ES2397570T3 - Un procedimiento para la producción de la forma V de HCI de lercanidipina - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento para obtener la forma V cristalina del HCl de lercanidipina, que comprende suspender HCl delercanidipina en iPrOAc.
Description
Un procedimiento para la producción de la forma V del HCl de lercanidipina
La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento para obtener la forma V cristalina del HCl de lercanidipina. El procedimiento incluye (i) la cristalización en una mezcla de iPrOAc y un disolvente orgánico polar 5 aprótico tal como ACN, Me2CO, DMF o DMA o (ii) suspender el HCl de lercanidipina en iPrOAc.
CLAR Cromatografía en fase Líquida de Alta Resolución
CDB Calorimetría Diferencial de Barrido
DRXP Difracción de Rayos X en Polvo
10 RMN Resonancia Magnética Nuclear DMF Dimetilformamida DMA Dimetilacetamida iPrOAc Acetato de isopropilo Me2CO Acetona
15 EtOH Etanol MeOH Metanol ACN Acetonitrilo
T.A. Temperatura ambiente (es decir, preferentemente, de 15 a 30ºC, más preferentemente, de 20 a 25ºC) FI Forma I del HCl de lercanidipina
20 FII Forma II del HCl de lercanidipina FV Forma V del HCl de lercanidipina T Temperatura Antecedentes de la invención La lercanidipina (1,1,N-trimetil-N-(3,3-difenilpropil)-2-aminoetil-1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)piridin-3,5
25 dicarboxilato de metilo) es un antagonista del calcio de la dihidropiridina muy lipófilo con una acción de larga duración y una alta selectividad vascular. La actividad biológica de la lercanidipina se debe a su capacidad para antagonizar competitivamente la subunidad de dihidropiridina del canal del calcio de tipo L.
La lercanidipina es útil como antihipertensivo. La lercanidipina hace descender la presión arterial bloqueando los canales del calcio del músculo liso arterial, disminuyendo así la resistencia vascular periférica. La lercanidipina no
30 produce inotropismo cardiaco negativo y sólo produce, ocasionalmente, taquicardia refleja leve que, generalmente, es de corta duración. La lercanidipina se ha probado para tratar la hipertensión y se comercializa desde hace mucho tiempo en varios países europeos con la marca comercial Zanidip™.
La sal clorhidrato de lercanidipina se puede adquirir comercialmente en Recordati S.p.A (Milán, Italia). Los procedimientos para preparar HCl de lercanidipina, así como los procedimientos para resolver la lercanidipina en
35 enantiómeros individuales se describen en los documentos US 4705797, US 5767136, US 4968832, US 5912351, US 5696139, US 2003/0069285 y US 2003/0083355.
El documento WO 2006/046830 revela lercanidipina amorfa con una mejor solubilidad y biodisponibilidad, y procedimientos para preparar la misma.
El documento WO 2006/089787 revela HCl de lercanidipina amorfo y procedimientos para preparar el mismo.
El documento US 6852737 revela las formas I y II cristalinas del HCl de lercanidipina, y procedimientos para sus preparaciones.
El documento WO2007/031865 revela la forma V cristalina del HCl de lercanidipina y un procedimiento para la 5 preparación de la misma; más detalladamente, la forma V cristalina del HCl de lercanidipina se obtiene mediante recristalización en MeOH/iPrOAc.
El objeto de la presente invención es un procedimiento para obtener una forma V cristalina del HCl de lercanidipina distinta de la revelada en el documento WO2007/031865, concretamente, mediante la recristalización en 10 MeOH/iPrOAc.
Con este propósito, se ha llevado a cabo la determinación de la solubilidad a T.A. de FI, FII y FV en agua, HCl 0,1M y algunos disolventes orgánicos según lo descrito en el apartado experimental.
Se ha realizado otro rastreo manteniendo iPrOAc como antidisolvente y usando disolventes orgánicos polares apróticos como DMF, DMA, ACN y acetona. Los resultados de dicho rastreo se resumen en la Tabla 1.
15 Tabla 1
- Ej.
- Disolventes T Resultado Disolventes residuales (% molar)
- I
- DMF T.A. FV iPrOAc al 5,3%
- 1
- 0ºC FV iPrOAc al 3,3%
- 2
- DMA T.A. FV iPrOAc al 2%
- 3
- ACN T.A. FV iPrOAc al 4%
- 3
- 0ºC FV iPrOAc al 4%
- 4
- Acetona T.A. FV iPrOAc al 13%
- 4
- DOC FV iPrOAc al 3%
Como se apreciará, al menos a pequeña escala, la formación de la forma V parece beneficiarse sorprendentemente de trabajar a T.A. Como se apreciará a partir del apartado experimental, la forma V también se ha obtenido suspendiendo HCl de lercanidipina en iPrOAc a T.A. El término “suspender” tiene el mismo significado normalmente
20 extendido entre los expertos en la técnica de este campo, que es mantener un producto dado (en este caso, preferentemente, HCl de lercanidipina amorfo) en agitación en un disolvente en el que dicho producto no es o es muy poco soluble. Por tanto, el objeto de la presente invención está representado por un procedimiento para obtener la forma V cristalina del HCl de lercanidipina, que comprende: suspender el HCl de lercanidipina en iPrOAc.
Según otra realización, la mezcla se obtiene tras mantener la suspensión con iPrOAc en agitación, preferentemente,
25 durante 12 a 36 horas, más preferentemente, durante 20 a 28 horas; la temperatura de agitación es normalmente de -5 a 30ºC, preferentemente, de 15 a 30ºC, más preferentemente, de 20 a 25ºC.
Según una realización preferida, se usan de 5 a 50 litros de iPrOAc por mol de HCl de lercanidipina; preferentemente, de 6,5 a 32 litros de iPrOAc.
Según otra realización preferida, se suspende un mol de HCl de lercanidipina en de 5 a 10 litros de iPrOAc; 30 preferentemente, de 6 a 7 litros de iPrOAc.
Según las pruebas preliminares, parece que la forma V cristalina del HCl de lercanidipina que se puede obtener según el procedimiento de la presente invención puede tener mejores propiedades con respecto a la obtenida según el procedimiento revelado en el documento WO2007/031865.
Los ejemplos presentados en el apartado experimental son ilustrativos de los diversos aspectos de la presente 5 invención.
Apartado experimental
Se dejaron en agitación magnética a T.A. 2 ml de una suspensión de 100 mg/ml de HCl de lercanidipina amorfo durante 24 h. Se recogió el sólido resultante mediante succión y se secó en un horno a 50ºC durante 10 aproximadamente 48 horas.
Ejemplo 2: Solubilidad
Se agitaron las suspensiones en diferentes disolventes, variando la concentración de 20 mg/ml a 400 mg/ml, en función de la solubilidad, con un termomezclador a 25ºC, rpm = 9.000 durante 24 h. Se extrajo una alícuota, se centrifugó durante 5 minutos a 13.000 rpm, se transfirió el sobrenadante a viales de CLAR, oportunamente diluidos y
15 analizados. Para el disolvente acuoso, se volvió a filtrar el sobrenadante con un filtro de PVDF de 0,2 !m y se centrifugó durante 5 minutos a 8.000 rpm.
En la Tabla 2, se reúnen los datos de solubilidad (mg/ml) obtenidos.
Tabla 2: solubilidad
- Disolvente
- FI FII FV
- H2O
- 1,6 0,30 0,96
- HCl 0,1M
- 0,20 0,009 0,07
- MeOH
- 263,9 83,9 221,9
- EtOH
- 28,2 10,5 46,72
- ACN
- 13,8 4,8 26,1
- Acetona
- 9,4 2,7 18,5
Termogramas de Mettler: se analizaron 10 mg de material en una bandeja de aluminio abierta, usando un instrumento DSC20 Mettler con una rampa de temperatura de 10ºC/min de 25ºC a 250ºC, a menos que se mencione lo contrario.
25 Termogramas de Perkin Elmer: se analizaron 2 mg de material en una bandeja de aluminio abierta, usando un instrumento Diamond de Mettler con una rampa de temperatura de 10ºC/min de 25ºC a 250ºC, a menos que se mencione lo contrario.
CLAR con detección por diodos en serie: módulo de separación HP 1050 controlado por el programa HP Chem30 station.
Procedimiento:
- Columna
- Xterra RP 18 5 !m 4,6 x 50 mm
- Temperatura
- Temperatura ambiente
- Fase móvil
- A: Acetonitrilo B: NH4HCO3 20mM pH 8
- Caudal
- 1,8 ml/min
- Gradiente
- TIEMPO (min) % A % B
- 0
- 10 90
- 4
- 100 0
- 4,5
- 100 0
- 4,6
- 10 90
- 6
- 10 90
- Detector
- A: 280 nm
Patrón y calibración: calibración automática de tres puntos (0,5 mg/ml; 1,0 mg/ml; 1,5 mg/ml), incluyendo el cero, usando el programa HP Chem-station.
Claims (8)
- REIVINDICACIONES1. Un procedimiento para obtener la forma V cristalina del HCl de lercanidipina, que comprende suspender HCl de lercanidipina en iPrOAc.
- 2. El procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque el HCl de lercanidipina amorfo se suspende en 5 iPrOAc.
-
- 3.
- El procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque la mezcla obtenida tras mezclar con iPrOAc se mantiene en agitación.
-
- 4.
- El procedimiento según la reivindicación 3, caracterizado porque la agitación se realiza durante 12 a 36 horas.
-
- 5.
- El procedimiento según la reivindicación 4, caracterizado porque la agitación se realiza durante 20 a 28 horas.
10 6. El procedimiento según la reivindicación 3, caracterizado porque la agitación se realiza de -5 a 30ºC. -
- 7.
- El procedimiento según la reivindicación 6, caracterizado porque la agitación se realiza de 15 a 30ºC.
-
- 8.
- El procedimiento según la reivindicación 7, caracterizado porque la agitación se realiza de 20 a 25ºC.
-
- 9.
- El procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque se suspende un mol de HCl de lercanidipina en de 5 a 10 litros de iPrOAc.
15 10. El procedimiento según la reivindicación 9, caracterizado porque se suspende un mol de HCl de lercanidipina en de 6 a 7 litros de iPrOAc.Figura 2
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