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ES2392915A1 - Compuestos bioactivos polifenólicos conteniendo azufre o selenio y sus usos - Google Patents

Compuestos bioactivos polifenólicos conteniendo azufre o selenio y sus usos Download PDF

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ES2392915A1
ES2392915A1 ES201100639A ES201100639A ES2392915A1 ES 2392915 A1 ES2392915 A1 ES 2392915A1 ES 201100639 A ES201100639 A ES 201100639A ES 201100639 A ES201100639 A ES 201100639A ES 2392915 A1 ES2392915 A1 ES 2392915A1
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phenyl
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hydrogen
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Inés MAYA CASTILLA
Maria Angeles LÓPEZ GARCIA
Juan Fernández-Bolaños Guzmán
Guillermo RODRIGUEZ GURIÉRREZ
Antonio GÓMEZ CARRETERO
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Universidad de Sevilla
Instituto de la Grasa CSIC
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Universidad de Sevilla
Instituto de la Grasa CSIC
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Abstract

Compuestos bioactivos polifenólicos conteniendo azufre o selenio y sus uso.La invención se refiere a compuestos que contienen al menos un grupo polifenol y azufre o selenio y sus usos como antioxidantes y captadores de radicales libres. Además, se refiere a las composiciones farmacéuticas, nutracéuticas y cosméticas que los incluyen.

Description

COMPUESTOS BIOACTIVOS POLIFENÓLICOS CONTENIENDO AZUFRE O SELENIO Y SUS USOS
5
La presente invención se refiere a unos compuestos que contienen al menos un grupo polifenol y azufre o selenio y sus usos como potentes antioxidantes y captadores de radicales libres, y por tanto de aplicación en la industria alimentaria, industria cosmética e industria farmacéutica. Por tanto, la presente invención se enmarca en el campo químico-farmacéutico.
1 O
ESTADO DE LA TÉCNICA
15 20
Los polifenoles son una amplia familia de compuestos que se encuentran, entre otros alimentos, en la fruta, la verdura, el vino, el té, el cacao y el aceite de oliva virgen extra y que muestran una marcada actividad antioxidante. Uno de los polifenoles más abundantes y más efectivos como antioxidante y atrapador de radicales libres es el hidroxitirosol, 2-(3,4dihidroxifenil)etanol, un polifenol que predomina en el olivo (Olea europea), y que muestra una contrastada actividad en la prevención y tratamiento de enfermedades cardiovasculares, como la aterosclerosis, cáncer, enfermedades neurodegenerativas, diabetes u osteoporosis.
25
El hidroxitirosol muestra actividad anticancerígena, previene de la degeneración macular relacionado con la edad, actúa como fotoprotector evitando el daño inducido por la radiación ultravioleta, y presenta actividad como anti-inflamatorio. También presenta actividad antimicrobiana frente a patógenos, como el Helicobacter pylori y el Mycoplasma neumoide. También posee actividad anti-VIH.
30
Por otro lado, el azufre es un elemento químico esencial, ya que compuestos que contienen azufre como aminoácidos, proteínas, enzimas y micronutrientes poseen importantes funciones en la bioquímica celular. Los compuestos organosulfurados naturales se encuentran frecuentemente en
vegetales, particularmente en los vegetales Allium y Cruciferous. En especial ajo, cebolla, cebolleta, cebollinos y puerro son ricos en dialil sulfuro, dialil disulfuro, dialil trisulfuro, S-alii-L-cisteina sulfóxido y ajoeno. El brócoli, la col y las coles de Bruselas son ricas en sulforafano.
Además, se ha estudiado la influencia de los compuestos sulfurados en la prevención de enfermedades cardiovasculares, neurodegenerativas, inflamatorias y cáncer, habiéndose comprobado cómo ciertos compuestos organosulfurados presentan propiedades antioxidantes (Battin, Erin E.; Brumaghim, Julia L. Ce// Biochem. Biophys. 2009, 55, 1-23), antiaterosclerótica, antiproliferativa, antibacteriana, inhibición de la agregación plaquetaria, reducción de la presión sistólica de la sangre y reducción de los niveles de colesterol (Vazquez-Prieto, M. A.; Miatello, R. M. Mol. Aspects Med. 201 O, 31, 540-545). Por ejemplo, el sulfuro de bis[2-(3,4dihidroxifenil)etilo] ha sido descrito como un agente terapéutico útil para la nefritis.
En derivados organoselénicos, estudios epidemiológicos y clínicos en humanos, así como ensayos de laboratorio, apoyan el papel protector del selenio frente al desarrollo del cáncer. Los resultados han demostrado que un suplemento de selenio en la dieta inhibe la proliferación de células cancerígenas, induce la apoptosis de las células tumorales, suprime la metástasis en animales y reduce en humanos el riesgo de cáncer de próstata, de pulmón, de mama y colorrectal. Se ha demostrado que tanto la dosis, como la forma química en la que se administre el selenio, son factores críticos en la respuesta celular. Existen evidencias de que muchas de las numerosas actividades que tiene el selenio en los sistemas biológicos se deben a su capacidad de actuar como antioxidante (Naithani, R. Mini-Rev. Med. Chem. 2008, 8, 657-668). Los selenocompuestos han mostrado una mayor actividad anticancerígena en comparación con sus isósteros de azufre.
5
Las selenoureas son compuestos de interés tanto desde el punto de vista biológico como sintético. En relación con su actividad biológica, se ha descrito el uso de selenoureas como agentes despigmentantes, debido a su capacidad de inhibición de la tirosinasa, como atrapadores de radicales superóxido y como potenciales agentes radioprotectores. El método más utilizado para la obtención de selenoureas es la reacción de isoselenocianatos con aminas.
1o 15
Determinados selenuros y diselenuros han mostrado actividad antioxidante, antinociceptiva, antiinflamatoria y antidepresiva. En concreto, el diselenuro de difenilo (PhSe-SePh) inhibe la peroxidación lipídica, actúa como antinociceptivo, antiulceroso, ansiolítico, antiinflamatorio y antidepresivo, y tiene efecto neuroprotector e hipoglucémico. Dicho compuesto y otros análogos han exhibido actividad hemolítica y genotóxica en células del plasma humano.
20
El campo de aplicación de este tipo de compuestos con poder antioxidante, es tan amplio que puede ser de interés la búsqueda de compuestos alternativos o que tengan propiedades mejoradas a los anteriormente citados.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
25 30
La presente invención se refiere a compuestos cuya estructura resulta de la combinación de la función polifenólica (monohidroxi, dihidroxi o polihidroxi fenólicas, por ejemplo hidroxitirosilo) con grupos funcionales conteniendo azufre y/o selenio, dando lugar a estructuras tales como tiol, disulfuro, tioacetato, tiourea, selenuro, diselenuro, selenonio y selenourea, para la potenciación y mejora de la actividad biológica de polifenoles. Estos compuesto mejoran de forma notable las propiedades como antioxidante y secuestrante de radicales libres en distintos sistemas y matrices, por ejemplo en medio acuoso, medio lipófilo, en emulsión y en células microsomales.
Los compuestos de la presente invención también han mostrado actividad
como inhibidores de la tirosinasa, implicada en reacciones de pardeamiento
enzimático.
5
Los compuestos de la invención son potentes antioxidantes y captadores de
radicales
libres y de esta manera son útiles para su aplicación en los
siguientes sectores de actividad: industria alimentaria, industria cosmética e
industria farmacéutica. En concreto para la industria farmacéutica, el uso de
1o
estos compuestos irá encaminado a la obtención de nuevos fármacos o
formulaciones
que los contengan, y serían útiles en la prevención y
tratamiento
de enfermedades cardiovasculares, neurodegenerativas, y
tumorales; además como antiinflamatorios, antimicrobianos y antivirales.
15
Dentro de la industria alimentaria pueden ser útiles para la formulación de
alimentos funcionales o como aditivos para prevenir el deterioro del alimento
mejorando sus propiedades físico-químicas, organolépticas o nutricionales.
Y
en la industria cosmética, estos compuestos podrán utilizarse como
componentes de cremas solares y antienvejecimiento por su capacidad de
20
captación de radicales libres.
Por tanto, un primer aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula general (1) para la elaboración de una composición antioxidante o como oxidante:
25
(1)
donde:
R1 y R2 son iguales o diferentes y se seleccionan
independientemente
de entre hidrógeno (H}, alquilo (C1-C4) o acetilo
(-COCH3). Preferiblemente R1 y/o R2 son hidrógeno, metilo o acetilo y más
preferiblemente R1y R2son hidrógeno. R3
se selecciona de entre hidrógeno, alquilo (C1-C4), acetilo, -C(=Z)-NH-R7, el grupo de fórmula (11) o el grupo de fórmula (111):
\-v
(11) (111)
10 X se selecciona de entre S, Se, NH o X'-R4; donde X' es S o Se y R4 es el grupo de fórmula (111); R5y R6 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo (C1-C4) o acetilo. Preferiblemente R5 y/o R6 son hidrógeno, metilo o acetilo;
15 Y es S o Se; Z es S o Se; y R7 se selecciona de entre alquilo (C1-C1 8), fenilo (-CsH5), sustituido o sin sustituir o bencilo (-CH2-C6 H5), sustituido o sin sustituir.
20 El término "alquilo" se refiere en la presente invención a cadenas alifáticas, lineales o ramificadas, sustituidas o no sustituidas, en el caso de R1, R2, R3, R5y R6 tienen de 1 a 4 átomos de carbono, preferiblemente se selecciona de entre un alquilo C1-C2, más preferiblemente el grupo alquilo es un metilo y en el caso de R7 tienen de 1 a 18 átomos de carbono, preferiblemente se
25 selecciona de entre un alquilo C1-C9, más preferiblemente el grupo alquilo es un butilo. Ejemplos de grupos alquilo, pero sin limitarse, son metilo, etilo, npropilo, i-propilo, n-butilo, tert-butilo o sec-butilo. Opcionalmente el grupo alquilo puede estar sustituido.
Por "fenilo" se entiende al grupo -C6H5, que puede estar sustituido o sin sustituir. El grupo fenilo sustituido puede estar sustituido con al menos un sustituyente, preferiblemente está sustituido con un sustituyente y más preferiblemente el sustituyente estaría en posición para. Los sustituyentes pueden ser seleccionados de lista que comprende, pero no limita, hidrógeno, alquilo (C1-C4), sustituido o sin sustituir, hidroxilo, alcoxilo, amina, tiourea o selenourea, y estos sustituyentes a su vez pueden estar opcionalmente sustituidos. Preferiblemente los sustutiyentes son hidrógeno, alquilo como se ha definido anteriormente y alcoxilo.
Por "bencilo" se entiende el grupo (-CH2-C6Hs), que puede estar sustituido o sin sustituir. El grupo fenilo sustituido puede estar sustituido con al menos un sustituyente que se puede ser seleccionados de lista que comprende, pero no limita, hidrógeno, alquilo (C1-C4) sustituido o sin sustituir, hidroxilo, alcoxilo, amina, tiourea o selenourea, y estos sustituyentes a su vez pueden estar opcionalmente sustituidos. Preferiblemente el grupo bencilo no está sustituido.
Por "alcoxilo" se entiendo el grupo -ORa, donde Ra es un grupo alquilo(C1C4) como el descrito anteriormente. Preferiblemente el alcoxilo es metoxilo.
En una realización preferida X es S o Se, y más preferiblemente R3 es hidrógeno, acetilo.
En otra realización preferida X es S o Se y R3 es el grupo de fórmula (11), dando lugar al compuesto (la):
X-Y
(la)
donde: R1, R2, R5, R6 e Y se han definido anteriormente.
En otra realización preferida X es S o Se y R3 es el grupo de fórmula (111), dando lugar al compuesto (lb): X
5 (lb)
donde: R1, R2, R5, R6 se han definido anteriormente.
En otra realización preferida, X es X'-R4 y más preferiblemente R3 es el 10 grupo de fórmula (111), dando lugar al compuesto de fórmula (le):
OR5
(le) donde: X', R 1, R2, R5, R6 se han definido anteriormente, R5 y R6 pueden ser iguales o diferentes entre sí o entre los R3 y R4 a los que pertenecen. A es
15 un anión que preferiblemente es un halógeno y aun más preferiblemente el anión es de bromo. Aún más preferiblemente X' es Se.
En otra realización preferida X es NH, más preferiblemente R3 es el grupo C(=Z)-NH-R7 dando lugar a un compuesto de fórmula (Id): 20
(Id)
donde: Z, R1, R2 y R7 se han definido anteriormente. Preferiblemente cuando Z es S, R7 se selecciona de entre butilo, fenilo, fenilo sustituido por al menos un grupo alquilo (C1-C4) o bencilo, más preferiblemente R7 se selecciona de entre butilo, fenilo, fenilo sustituido por un metilo o bencilo. Cuando Z es Se,
R7
preferiblemente es un fenilo, sustituido o sin sustituir, más preferiblemente el grupo fenilo no está sustituido o está sustituido por un grupo alquilo (C1-C4) o un grupo alcoxilo, tal y como se han definido anteriormente.
En una realización preferida, el compuesto se selecciona de la lista que comprende: 4-(2-Acetiltioetil)-1 ,2-diacetoxibenceno (8) 4-(2-Sulfaniletil)benceno-1 ,2-diol (1 O) Disulfuro de bis(3,4-dihidroxifenetilo) (11) Diselenuro de bis (3,4-dihidroxifenetilo) (13) Bromuro de tris(3,4-dihidroxifenetil)selenonio (17) 1-Butil-3-(3,4-dihidroxifenetil) tiourea (24) 1-(3,4-Dihidroxifenetil)-3-(p-tolil) tiourea (25) 1-Bencil-3-(3,4-dihidroxifenetil)tiourea (26) 1-Fenil-3-(3,4-dihidroxifenetil) tiourea (27) 1-(3,4-Dihidroxifenetil)-3-fenil selenourea (31) 1-(3,4-Dihidroxifenetil)-3-(p-tolil) selenourea (32) 1-(3,4-Dihidroxifenetil)-3-(p-metoxifenil) selenourea (33) Diselenuro de bis(3,4-diacetoxifenetilo) (12) Selenuro de bis (3,4-dimetoxifenetilo) (15) Diselenuro de bis(3,4-dimetoxifenetilo) (16) o
Bromuro de tris (3,4-diacetoxifenetil)selenonio (18).
5
Los compuestos de la invención descritos anteriormente al poseer propiedades antioxidantes se puede utilizar como aditivos para alimentos, para la elaboración de una composición farmacéutica, alimenticia, nutracéutica o cosmética. Además, debido a sus propiedades estos compuestos se pueden utilizar como bloqueadores de' radicales libres.
1o
Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso del compuesto de fórmula general (1) descrito anteriormente, para la elaboración de un medicamento.
15 20
Otro aspecto de la invención se refiere al uso del compuesto de fórmula general (1), descrito anteriormente para la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades inflamatorias, tumorales, neurodegenerativas, relacionadas con la coagulación sanguínea actuando como antiagregante plaquetarios, como por ejemplo pero sin limitarse trombosis o enfermedades cardiovasculares, como el infarto de miocardio, infecciosas, actuando como agente antimicrobianos o antivirales, o para su uso como inhibidor de tirosinasa.
Otro aspecto de la presente invención se refiere al compuesto de fórmula general (1):
25
R1 R2
donde: y son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de entre hidrógeno (H), alquilo (C1-C4) o acetilo
(-COCH3). Preferiblemente R1 y/o R2 son hidrógeno, metilo o acetilo y más preferiblemente R1 y R2 son hidrógeno. R3 se selecciona de entre -C(=Z)-NH-R7, el grupo de fórmula (11) o el grupo de fórmula (111): 5
--
Y
(11) (111)
10 X se selecciona de entre S, Se, NH o X'-R4; donde X' es S o Se y R4 es el grupo de fórmula (111);
R5 y R6 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo (C1-C4) o acetilo. Preferiblemente R5 y/o R6 son hidrógeno, metilo o acetilo;
15 Y es S o Se; Z es S o Se; y R7 se selecciona de entre alquilo (C1-C18), fenilo (-C6H5), sustituido o
sin sustituir o bencilo (-CH2-C6H5), sustituido o sin sustituir.
20 En una realización preferida el compuesto de la invención puede ser un compuesto de fórmula (la), (lb), (le) o (Id), tal y como se ha definido anteriormente.
En otra realización preferida, el compuesto de la invención se selecciona de
25 la lista que comprende: Disulfuro de bis(3,4-dihidroxifenetilo) (11) Diselenuro de bis (3,4-dihidroxifenetilo) (13) Bromuro de tris(3,4-dihidroxifenetil)selenonio (17) 1-Butil-3-(3,4-dihidroxifenetil) tio urea (24)
1-(3,4-Dihidroxifenetil)-3-(p-tolil) tiourea (25) 1-Bencil-3-(3,4-dihidroxifenetil)tiourea (26) 1-Fenil-3-(3,4-dihidroxifenetil) tiourea (27) 1-(3,4-Dihidroxifenetil)-3-fenil selenourea (31) 1-(3,4-Dihidroxifenetil)-3-(p-tolil) selenourea (32) 1-(3,4-Dihidroxifenetil)-3-(p-metoxifenil) selenourea (33) Diselenuro de bis(3,4-diacetoxifenetilo) (12) Selenuro de bis (3,4-dimetoxifenetilo) (15) Diselenuro de bis{3,4-dimetoxifenetilo) (16) o Bromuro de tris (3,4-diacetoxifenetil)selenonio (18).
Otro aspecto de la presente invención se refiere a una composición que comprende al menos un compuesto de fórmula (1) descrito anteriormente.
En una realización preferida la composición es una composición alimentaria, nutracéutica, cosmética o farmacéutica.
En la presente invención se entiende como "nutracéutica" o "alimento funcional", a aquellos alimentos que son elaborados no sólo por sus características nutricionales sino también por poseer un efecto beneficioso sobre la salud, es decir, que pueden cumplir una función específica como puede ser el mejorar la salud y reducir el riesgo de contraer enfermedades. Para ello se les agregan componentes biológicamente activos, como minerales, vitaminas, ácidos grasos, fibra alimenticia o antioxidantes, etc., en este caso concreto un antioxidante.
Por "alimento" entendemos cualquier composición líquida, sólida o semisólida apta para el consumo humano o animal.
Cuando tenemos una composición farmacéutica, está composición además puede comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable. Está composición también puede contener otro principio activo.
Los "vehículos farmacéuticamente aceptables" que pueden ser utilizados en
dichas composiciones son los vehículos conocidos por un experto en la
materia.
5
Como ejemplos de preparaciones farmacéuticas se incluye cualquier
composición sólida (comprimidos, píldoras, cápsulas, gránulos, etc.) o
líquida (geles, soluciones, suspensiones o emulsiones) apropiadas para su
administración oral, nasal, tópica o parenteral, preferiblemente oral, tópica o
1o
parenteral.
La presente invención también se refiere a un método de tratamiento y/o
prevención de las enfermedades descritas anteriormente en un mamífero,
preferiblemente un humano, que comprende la administración de una
15
cantidad terapéuticamente efectiva de una composición que comprende al
menos un compuesto de fórmula (1) de la invención. Preferiblemente, la
administración de la composición se puede realizar por vía oral, nasal, tópica
o parenteral, más preferiblemente por vía oral, tópica o parenteral.
20
En el sentido utilizado en esta descripción, el término "cantidad
terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad de la composición
calculada para producir el efecto deseado y, en general, vendrá
determinada, entre otras causas, por las características propias de la
composición, la edad, estado y antecedentes del paciente, la severidad de la
25
enfermedad, y de la ruta y frecuencia de administración.
A lo largo de la descripción y las reivindicaciones la palabra "comprende" y
sus variantes no pretenden excluir otras características técnicas, aditivos,
componentes o pasos. Para los expertos en la materia, otros objetos,
30
ventajas y características de la invención se desprenderán en parte de la
descripción y en parte de la práctica de la invención. Los siguientes ejemplos
y figuras se proporcionan a modo de ilustración, y no se pretende que sean
limitativos de la presente invención.
BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS
5 FIG. 1.-Representa el efecto inhibidor de la actividad tirosinasa del diselenuro, compuesto 13, utilizando tirosina como sustrato.
EJEMPLOS
Ejemplo 1.-Síntesis de los compuestos de la invención.
A continuación se muestran a modo de ejemplo ilustrativo y no limitativo, algunas rutas sintéticas para obtener los compuestos derivados del 15 hidroxitirosol.
Ejemplos de síntesis de tioderivados del hidroxitirosol (1 ).
Se han preparado los derivados 2, 3 y 4 por reacción de hidroxitirosol con CCI4 y PPh3, C8r4 y PPh3, y una mezcla de b, PPh3 e imidazol,
20 respectivamente (Esquema 1). Así mismo, se han preparado sus correspondientes derivados acetilados 5, 6 y 7, por tratamiento con Ac20 (Esquema 1 ).
,----C_CI4_·_PP_h3_ _.. HO~CI __A_c2_o__ AcO~CI HO~ 2 AcO~ 5
HO~OH __B_Br_4,_PP_h3__ HO~I AcO~Br
1 -----M~
HO~ HO~ AcO 6
1 3
3- AcO~I
'---12_,l_mH_,_PP_h_HO~I
-----M
HO~ 4 AcO 7
Esquema 1
Siendo Ph fenilo, Ac acetilo e lmH imidazol.
Se llevó a cabo la introducción del átomo de azufre por tratamiento con AcSK de los haloderivados 2-7 (Esquema 2).
_A_cS_K_ AcO~SAc 2-7 AcO~
Medio ácido o básico
.---M-ed_io_á_cid_o_ HO~SAc
HO~ 9
.___M_ed_io_á_cid_o_HO~SH HO~
~OH
HO~S,~
/ . S OH
_¿:.
HO 11
Esquema 2
La des-0-acilación de 4-(2-acetiltioetil)-1 ,2-diacetoxibenceno (8) en medio
10 ácido condujo, según las condiciones de reacción, al etanotioato de S-2-(3,4dihidroxifenil)etilo (9), al 4-(2-sulfaniletil)benceno-1 ,2-diol (10) y al disulfuro de bis(3,4-dihidroxifenetilo) (11) (Esquema 2).
Llevando a cabo la des-0-acilación de 8 en medio básico, se obtuvo el
15 disulfuro 11 (Esquema 2). Dado el interés que presenta el disulfuro de hidroxitirosolo 11, que incorpora dos fragmentos de catecol ydos átomos de azufre en su estructura y del que no existe ningún antecedente, se ha llevado a cabo su síntesis por tratamiento de 2-7 con NaSH, en solo dos pasos, con un rendimiento casi cuantitativo (Esquema 3).
~OH
NaHS
HT 2-7----
HO~S,~
l S OH
1
ó
HO 11
Esquema 3
Se ha llevado a cabo la primera síntesis de selenuros y diselenuros derivados de hidroxitirosol utilizando selenuro y diselenuro de sodio. Se ha generado in situ el selenuro por reacción de selenio elemental con
5 borohidruro de sodio bajo atmósfera inerte. Para la obtención del diselenuro Na2Se2 se hace reaccionar el Na2Se con un equivalente extra de Se elemental.
Las soluciones fuertemente básicas en las que se prepara el selenuro y el
10 diselenuro sódico se neutralizan añadiendo co2 sólido hasta formar un tampón carbónico/bicarbonato. Sobre estas soluciones se añade bajo atmósfera inerte 5, 6 o 7 formándose el diselenuro de bis(3,4diacetoxifenetilo) 12 tanto a partir del diselenuro sódico como del selenuro sódico. La desacetilación del diselenuro 12 dio lugar al diselenuro de bis(3,4
15 diacetoxifenetilo) (13) (Esquema 4).
AcO~,,x____
" Na2Sex AcO~SeSe~oAc
1 1 ~
AcO ó
AcO .-<' .-<' OAc
5X=CI 6X= Br 7X= 1
HO~SeSeuOH
1 1 ~
ó ó
HO OH
Esquema 4
La reacción de los haluros de 3,4-dimetoxifenetilo 14a-c con Se2-y con Se2220 permitió obtener el selenuro 15 y el diselenuro 16 (Esquema 5).
MeO~X MeO~Sex~OMe
MeO~ ~ lA
MeO 15x= 1 OMe 14a X= Cl
16 X= 2
14b X= Br
14c X= 1
Esquema 5
Estos mismos procedimientos se llevaron a cabo a partir de los haluros 2-4 para obtener directamente el diselenuro, pero los rendimientos de reacción fueron bajos, además de detectarse la presencia de impurezas.
5 En la desprotección del diselenuro 0-metilado 16 se obtuvo el diselenuro 13 (Esquema 6). Sin embargo, a partir del selenuro 15 se obtuvo el bromuro de selenonio 17 (Esquema 7).
MeO~Se·se~OMe HO~Se·Se~OH
1 ~ 1 BBr3• ~~ ~
ó ó
MeO OMe HO ó 13 ó OH
Esquema 6
HO~:
ló
Br +
MeO~Se~OMe__ss_r3__ HO~Se~OH
MeO~ ~OMe HO~ ~OH
15 17
Esquema 7
Con objeto de obtener selenoderivados más lipófilos y estables se procedió
15 a la acetilación del diselenuro 13 y del la sal de selenonio 17 obteniéndose 12 y 18, respectivamente (Esquema 8).
HO~Se·Se~OH AcO~Se·se~OAc
_A;,..;,:C:!"'-'0'---1 ~ 1
1 ~ 1
ó ó ó ó
HO OH AcO OAc
13 OH HO
-
Br +
HO~Se~OH
HO~ ~OH
OAc AcO
-
Br +
AcO~Se~OAc
AcO ~ 18 ~ OAc
Esquema 8
Tioureas y selenoureas derivadas de la dopamina
Se prepararon una serie de tioureas y selenoureas derivadas de la
dopamina. Para la síntesis de tioureas se hizo reaccionar la dopamina
hidrocloruro 19 con alquil y aril isotiociantos. Por ejemplo, las nuevas
tioureas 24-27 se obtuvieron por reacción de los isotiocianatos 20-23 con
dopamina hidrocloruro 19, utilizando trietilamina como base y metanol como
disolvente (Esquema 9).
R-NCS----
20: R =n-Bu
21: R =p-CH3CsH4
22: R = PhCH2
23: R = Ph-
Esquema 9
10 De manera similar, se describen las primeras selenoureas derivadas de la dopamina por reacción de aril isoselenocianatos con dopamina hidrocloruro. Los aril isoselenocianatos se prepararon a partir de las correspondientes formamidas según un procedimiento descrito (López O.; Maza, S.; Ulgar, V.;
15 Maya, 1.; Fernández-Bolaños, J. G. Tetrahedron 2009, 65, 2556-2566).
Se obtuvieron las selenoureas 31-33 por reacción de los correspondientes isoselenocianatos 28-30 con clorhidrato de dopamina con rendimientos casi
cuantitativos (Esquema 1 0).
HO~NH2.HCI
1 +
HO .ó
~Se
R 28 R =H 29 R =Me 30 R = OMe
Esquema 10
H H
HO~NI(N~ HO~ Se ~R
31 R = H 32 R =Me 33 R = OMe
ENSAYOS DE ACTIVIDAD ANTIOXIDANTE IN VITRO
A continuación se representan los resultados obtenidos en las pruebas de poder reductor, actividad antirradical DPPH, actividad antirradical ABTS, inhibición de la oxidación primaria e inhibición de la oxidación secundaria para los compuestos 8-11 (Tabla 1), el diselenuro 13, el selenonio 17, las selenoureas 31-33 (Tabla 2) y las tioureas 24-27 (Tabla 3).
Poder reductor del hierro. Este método se basa en la capacidad de los antioxidantes para facilitar la reducción del hierro. Se empleó de FeCb como oxidante. El ión Fe2 + formado en la reacción redox forma un complejo coloreado con el 2,2'-bipiridilo, el cual es medido espectrofotométricamente. El poder reductor (PR) se calculó de la ecuación obtenida por regresión linear para el Trolox, según la modificación del método de Psarra y coi.(Psarra, E.; Makris, D. P.; Kallithraka, S.; Kefalas, P. J. Seí. Food Agríe. 2002, 82, 1014-1020.) descrita por Jiménez y col., (Jiménez, A.; Rodríguez, R.; Jaramillo, S.; Rodríguez, G.; Espejo, J.A.; Guillén, R.; Fernández-Bolaños J.; Heredia, A. J. Agríe. And Food Chem. 2005, 53, 5212-5217) y se expresa como equivalentes Trolox (mM trolox): PR = 1932 x ~go-177.48
Actividad antirradical. Captación de radicales DPPH. La actividad antirradical expresada como EC50 frente al DPPH representa la cantidad de antioxidante necesario para disminuir la concentración de DPPH al 50%. Se utilizó el método de Sánchez-Moreno (Sánchez-Moreno, C.; Larrauri, J. A.; Saura-Calixto, F. J. Seí. Food Agríe. 1998, 76, 270-276) con las modificaciones de Jiménez y col. ((Jiménez, A.; Rodríguez, R.; Jaramillo, S.; Rodríguez, G.; Espejo, J.A.; Guillén, R.; Fernández-Bolaños J.; Heredia,
A. J. Agríe. And Food Chem. 2005, 53, 5212-5217).
Actividad antirradical. Captación de radicales ABTS. La actividad antirradical expresada como EC5o frente al ABTS representa la cantidad de antioxidante necesario para disminuir la concentración de ABTS al 50%. Se empleó una modificación de los métodos descritos por Re y col. (Re, R.; Pellegrini, N.; Proteggente, A.; Pannala, A.; Yang, M., Rice-Evans,
C. Free Radie. Biol. Med. 1999, 26, 1231-1237 y Gülgin. (Gülc;in, l. Chemieo-Biologieallnteraetions, 2009, 179, 71-80)
Inhibición de la oxidación primaria del ácido linoleico en emulsión. Método del tiocianato férrico.
Se empleó el método de Mitsuda y col. (Mitsuda, H.; Yasumoto, K.; lwami,
K. Eiyo to Shokuryo, 1966, 19, 210-214) con algunas modificaciones, basado en la oxidación del ácido linoleico en emulsión, inducida por ABAP y por calentamiento. Durante este proceso se forman radicales peróxido que oxidan el Fe2 + a Fe3 +, el cual forma un complejo de color rojo con el anión SCN-, el cual se mide espectrofotométricamente. La función de los antioxidantes consiste en reducir el Fe3+, con lo que se evita la formación de complejos coloreados.(Gülc;in, l. Lite Sei. 2006, 78, 803 -811) Los valores obtenidos se representaron en función del EC50, es decir, la concentración de oxidante a la cual la oxidación primaria desciende en un 50%, expresado en unidades mM.
Inhibición de la oxidación secundaria del ácido linoleico en emulsión. Método del ácido tiobarbitúrico (TBA).
Se utilizó el procedimiento descrito por Moon y coi.,(Moon, J.K.; Shinamoto,
T. J Agríe Food Chem. 2009, 57, 1655-1666) con algunas modificaciones, basado en la medida de la cantidad de malondialdehído formado por oxidación del ácido linoleico (inducida por ABAP y calentamiento prolongado), que reacciona con ácido tiobarbitúrico (TBA) formando un complejo coloreado. Con este método se mide la concentración de las especies reactivas al ácido tiobarbitúrico (TBARS). Los resultados obtenidos se expresaron en función del EC50 en unidades mM.
Tabla 1: Valores obtenidos para las pruebas de actividad biológica in vitro de 8, 9, 10, 11.
Compuesto
PR(mM Trolox) Actividad antirradical DPPH ECso~mM} Ox. Primaria ECso(mM) Ox. Secundaria TBARS2s ~mM}
8
6,74
9
0,84 1,87 2,37 1,61
10
2,76 0,98 1,34 0,80
11
2,58 1,18 0,33 0,71
HT
1'11 1,43 4,92 0,94
5 1o
En cuanto al poder reductor, el mejor resultado con diferencia se consiguió con el tiol 10, seguido del disulfuro 11 (2,76 mM y 2,58 mM, respectivamente, medido en equivalentes de Trolox), que han mostrado un incremento superior al 200% con respecto al poder reductor de 9 (0,85 mM), es decir, tres veces el del HT. El derivado 9 presenta un poder reductor similar al del HT (1, 11 mM), mientras que el compuesto 8 no muestra poder reductor.
15
En relación con la actividad antirradicalaria el mejor resultado se consiguió con el tiol 1O, seguido del disulfuro 11. La capacidad antirradicalaria de 9 no es destacable, mientras que el compuesto 8 es inactivo.
20
Respecto a la inhibición de la oxidación primaria, cabe destacar el elevado potencial del disulfuro 11, más de diez veces superior al del HT. También son destacables los datos obtenidos para el tiol 1O y el tioacetato 11, mejores que los del hidroxitirosol. Aunque el derivado 8 mostró inhibición, su valor no mejora al del HT, si bien es destacable al tratarse un derivado con su grupo catecol protegido.
25
Y respecto a la oxidación secundaria, son los que presentan de nuevo un mayor potencial con respecto al HT (hidroxitirosol).
De los datos de la tabla para la oxidación secundaria, se deduce el elevado poder inhibidor de los compuestos sulfurados, especialmente el tiol 10 y el disulfuro 11, con EC50 de 0,80 y 0,71 mM, respectivamente.
Tabla 2: Valores obtenidos para las pruebas de actividad biológica in vitro del selenuro 13, el selenonio 17, ~las selenoureas ~8 20 31-33.
Compuesto
PR (mM Trolox) Actividad antirradical DPPH ECso!mMl Actividad antirradical ABTS ECso!mMl Ox. Primaria ECso !mMl Ox. Secundaria ECso(mM)
13
5,61 0,64 0,031 0,43 0,26
17
6,02 0,51 0,021 0,42 0,17
31
2,78 0,77 0,055 1,34 0,40
32
2,03 0,72 0,059 1,09 0,38
33
2,29 0,80 0,028 1,99 0,22
HT
1'11 1,43 0,210 4,92 0,94
El poder reductor de las selenoureas es aproximadamente el doble que el del hidroxitirosol. Para el selenuro 13 y el selenonio 17 se obtuvieron valores 10 hasta más de 5 veces superiores, lo cual indica el elevado potencial reductor de los derivados del selenio.
Los valores de captación de radicales DPPH obtenidos para los selenocompuestos 13, 17 y 31-33 demuestran que todos los
15 selenocompuestos son buenos captadores de radicales a baja concentración, y en todos los casos esta capacidad es mayor que la del hidroxitirosol (HT). Especialmente significativo es el resultado obtenido para el selenonio 17, el cual presenta un potencial de captación de radicales libres casi tres veces mayor que el del HT.
20 De los datos obtenidos para la captación de radicales ABTS se deduce que al igual que en el caso del DPPH, el selenonio 17 es el que presenta menor EC50 , lo cual indica su elevada capacidad para secuestrar radicales libres, 1 O veces mayor que el hidroxitirosol. Los compuestos testados poseen todos un poder de captación de radicales ABTS mucho mayor que el del HT. Dentro de las selenoureas, el derivado 33 es el que presenta un valor superior a sus homólogos selenoureídos
Los resultados obtenidos muestran la elevada capacidad e inhibición de la oxidación primaria del diselenuro 13 y del selenonio 17, más de 10 veces superior al HT. También son destacables los datos obtenidos para las selenoureas 31-33. En todos los casos los valores obtenidos superan a los
10 del hidroxitirosol. Los selenoderivados 13 y 17 muestran un poder de reducción de la oxidación primaria superiores a las selenoureas.
De los datos de la tabla para la oxidación secundaria, se deduce el elevado poder inhibidor de los compuestos del selenio, especialmente el selenonio
15 17, cuyo ECs0 es tan sólo 0,17 mM. Las diferencias entre los valores de EC50 obtenidos para los organoselenoderivados 13 y 31-33 y el hidroxitirosol muestran el magnífico poder antioxidante en cuanto a oxidación secundaria, y por tanto de inhibición de formación de especies reactivas al ácido tiobarbitúrico (TBARS) de estos compuestos.
20 Tabla 3: Valores obtenidos para las pruebas de actividad biológica in vitro de las ti o ureas 24-27.
Compuesto
PR (mM Trolox) Actividad antirradical DPPH ECso!mM} Actividad antirradical ABTS ECso!mM} Ox. Primaria ECso !mM} Ox. Secundaria ECso(mM)
24
2,30 1 '12 0,050 2,50 0,55
25
2,38 1,01 0,040 1,20 0,30
26
1,43 1,00 0,029 1,32 0,36
27
2,86 1,20 0,057 1,01 0,32
HT
1'11 1,43 0,210 4,92 0,94
Para el poder reductor de los tioderivados, en todos los casos se obtuvieron valores superiores a los del hidroxitirosol. La tiourea 27 muestra un poder reductor unas 25 veces superior al del HT.
5
Los valores de EC50 (mM) obtenidos en la prueba de captación de radicales DPPH para las tioureas 24-27 indican que en todos los casos el poder antirradical es superior al del hidroxitirosol.
1o
Los resultados obtenidos para el EC50 (mM) en la prueba de captación de radicales libres ABTS superan con creces a los del HT, entre 3 y 7 veces mejores. La tiourea 26 es la que presenta un mejor valor.
15
En el ensayo de inhibición de la oxidación primaria para las tioureas 24-27, éstas muestran mejores valores que en el HT, entre 2 y 5 veces mejores que el HT.
20
Los datos obtenidos en las pruebas de inhibición de la oxidación secundaria del ácido linoleico para las tioureas 24-27 muestran que éstas son entre 1,7 y 3 veces mejores que el HT. ENSAYOS DE ACTIVIDAD ANTIOXIDANTE EX VIVO
25 30
Inhibición de peroxidación microsomal Los productos a ensayar se incubaron, siguiendo el protocolo de Mitchell y coi.(Mithchel, J.H.; Gardner, P.T.; McPhail, D.B.; Morrice, P.C.; Collilns, A.R.; Duthie, G.G. Archiv. Biochem. Biophys. 1998, 360, 142-148), con microsomas hepáticos (vesículas que resultan de la fragmentación del retículo endoplasmático de las células del hígado de ratas), tras 20 minutos de estrés oxidativo inducido por el quelato de Fe(II)-ADP y ascorbato. El daño oxidativo se midió entonces por la formación de TBARS (productos de la degradación oxidativa incluido el malonaldehído procedente de la peroxidación mediada por radicales libres de los ácidos grasos insaturados
de la membrana lipídica): cuanto menor sea la cantidad de TBARS formado, mayor efecto protector en la membrana. Los microsomas obtenidos de ratas deficientes en vitamina E (-VE) se emplearon para determinar el diferente efecto protector de los compuestos a testar, comparándolos con microsomas 5 obtenidos de ratas sometidas a una adecuada dieta en VE (+VE), y con la vitamina E, que es el principal antioxidante lipídico soluble en membranas biológicas (Duthie, G.G.; Gonzalez, B.M.; Morrice, P.C.; Arthur, J. R. Free Raci. Res. Commun. 1991, 15, 35-40), y finalmente microsomas -VE a los que se adicionó tocoferol en las mismas concentraciones que los
1 O compuestos a ensayar.
Los resultados obtenidos en los ensayos de inhibición de oxidación lipídica en microsomas para el tiohidroxitirosol 10, comparados con el HT y el atocoferol, utilizando como referencias microsomas de ratas con dieta
15 deficiente en vitamina E (-VE), y ratas con dieta adecuada en vitamina E (+VE), aparecen representados en la Tabla 4.
Tabla 4. Inhibición de la oxidación lipídica en células de microsomas con el tiohidroxitirosol10, HT y a-tocoferol. Compuesto Concentración % de inhibición a la oxidación (mM) lipídica en células de microsomas Control (-VE) O
(+VE) 72,60 10a 0,250 85,94 1o o' 100 84'84 10 0,050 39,72 HTb 0,250 -35,18 HT 0,100 -16,66 HT 0,050 25,8
a-Tocoferol 0,250 91,6 a-Tocoferol 0,100 89,51 a-Tocoferol 0,050 81,27 Disolventea 19,07 Disolventeb 27,31
20 a1 Odisuelto en EtOH/MeOH 1: 1. 6HT y a-tocoferol disueltos en EtOH.
El tioderivado 1 O muestra unos valores de inhibición extraordinarios,
prácticamente iguales a los del a-tocoferol, a concentraciones de 0,250 y
O, 100 mM. A concentración 0,050 mM los valores de inhibición siguen siendo
importantes, alcanzando casi el 40%. En todos los casos estos valores son
superiores a los del HT, que a concentraciones elevadas se comporta como
prooxidante, favoreciendo la oxidación en lugar de inhibirla.
Los datos obtenidos a partir de las pruebas de inhibición de la peroxidación
microsomal para el disulfuro 11 en un amplio rango de concentraciones,
1o comparado con el a-tocoferol se expresan en la Tabla 5.
Tabla 5. Inhibición de la oxidación lipídica en células de microsomas con el disulfuro 11 y a-tocoferol.
Compuesto Concentración % de inhibición a la oxidación (JJM) lipídica en células de microsomas Control (-VE) o (+VE) 89,25
11a 2000 81,23 11 1000 87,11 11 500 86,95 11 250 86,18 11 100 84,8 11 50 78,54 11 40 81,42 11 20 70,08 11 5 24,3 11 0,5 -4,82
a-Tocoferola 40 35,97 a-Tocoferol 20 31,85 a-Tocoferol 5 6,73 a-Tocoferol 0,5 3,91
a11 y a-tocoferol disueltos en EtOH
Los resultados fueron excelentes, ya que para bajas concentraciones el efecto del compuesto es incluso mejor que el del a-tocoferol. Para el rango de concentraciones entre 1000 y 100 IJM, los microsomas tratados con el tiohidroxitirosol muestran valores análogos a los microsomas +VE.
Los resultados obtenidos para el diselenuro 13 en concentraciones 0,250 mM, 0,100 mM y 0,050 mM, y el selenonio 17 en concentraciones finales de 152 mg/1, 60,8 mg/1 y 30,4 mg/1 se muestran en las Tabla 6.
Tabla 6. Inhibición de la oxidación lipídica en células de microsomas con el selenuro 13 y el selenonio 17. % de inhibición a la oxidación
Compuesto Concentración lipídica en células de microsomas
Control (-VE) (+VE)
13a 13 13
17a 17 17
a-Tocoferola a-Tocoferol a-Tocoferol Disolvente 0,250 mM 0,10mM 0,050 mM 0,250 mM 0,100 mM 0,050 mM 0,25 mM 0,100 mM 0,050 mM
o
76,36 90,95 85,69 84,56 43,67 -5,54 -75,93 92,31 89,63 90,37 -11,75
a13, 17 y a-tocoferol disueltos en EtOH
El selenonio 17 presenta una inhibición significativa a concentración ~
10 0,250 mM, y cuando es menor se convierte en prooxidante, es decir, favorece la oxidación en lugar de inhibirla. Sin embargo, el diselenuro 13 es un potentísimo inhibidor de la oxidación en microsomas a cualquiera de las concentraciones de ensayo, presentando valores análogos a los que proporcionan el a-tocoferol o los microsomas +VE, provenientes de ratas
15 que no han sido sometidas a estrés oxidativo debido a una deficiencia de vitamina E.
Los valores obtenidos para las selenoureas 31-33 aparecen representados en la Tabla 7.
20
Tabla 7. Inhibición de la oxidación lipídica en células de microsomas con las selenoureas 31-33.
Concentración % de inhibición a la oxidación
Compuesto
(mM) lipídica en células de microsomas
Control (-VE) (+VE) 31a 31 31 32a 32 32 33a 33 33 a-Tocoferola a-Tocoferol a-Tocoferol Disolventea
0,25 0,1 0,05 0,25 O, 1 0,05 0,25
O, 1
0,05 0,25 O, 1 0,05 o 78,66 88,58 77,85 66,76 88,42 87,55 78,98 89,11 73,57 64,24 91,94 93,52 93,05 33,11
a31-33 y a-tocoferol disueltos en EtOH.
5 Todas las selenoureas muestran una inhibición prácticamente total a una concentración 0,250 mM, casi idéntica a la que proporciona el tocoferol. A concentración O, 100 mM el efecto inhibidor, aunque menor, continúa siendo alto para las selenoureas 31 y 33, y total para 32. Para disoluciones de selenoureas 0,050 mM en microsomas, se sigue observando una importante
10 inhibición, algo mayor nuevamente para el selenoderivado 32.
En las pruebas realizadas con los microsomas hepáticos tratados con las tioureas 24-27, se utilizaron concentraciones finales de los mismos de 0,250, 0,100 y 0,050 mM. También se emplearon los controles con +VE, y a
15 tocoferol. Los resultados obtenidos se expresan en la Tabla 9.
Tabla 9. Inhibición de la oxidación de microsomas con las tioureas 24-27.
Concentración % de inhibición a la oxidación Compuesto
(mM) lipídica en células de microsomas Control (-VE) o
(+VE) 87,94 24a 0,25 59,77 24 O, 1 56,77
24 0,05 46,73 25a 0,25 34,97 25 O, 1 18,79 25 0,05 26,57 26a 0,25 65,59 26 O, 1 64,88 26 0,05 61,89 27a 0,25 44,54 27 O, 1 44,37 27 0,05 34,68
a-Tocoferola 0,25 96,22 a-Tocoferol 0,1 96,47 a-Tocoferol 0,05 95,79 Disolventea 17,51
a24-27 y a-tocoferol disueltos en EtOH.
Las cuatro tioureas ensayadas se comportan como buenos inhibidores de la oxidación microsomal a las concentraciones ensayadas, siendo el potencial 5 inhibidor 26>24>27>25, es decir, mayor con las tioureas preparadas a partir de aminas alifáticas que a partir de ami nas aromáticas.
Inhibición de la actividad tirosinasa Se estudiaron las características inhibidoras de los derivados
1o organoselénicos 13 y 17 sobre la tirosinasa de hongo y se compararon con las del hidroxitirosol. Este enzima cataliza las primeras dos reacciones de la síntesis de la melanina, la hidroxilación de la L-tirosina para dar 3,4dihidroxifenilalanina (L-DOPA) y la oxidación de la L-DOPA a dopaquinona. Esta quinona es altamente reactiva y puede polimerizar espontáneamente a
15 melanina.
Los efectos de los compuestos 13 y 17 sobre las actividades de monofenolasa, utilizando L-tirosina como sustrato y difenolasa sobre LDOPA, se siguieron mediane la inhibición de la formación del dopacromo
20 mediante medidas espectrofotométricas. Se comprueba que los compuestos ensayados incluido el hidroxitirosol ralentiza la formación de dopacromo
cuando L-tirosina se utiliza como sustrato, comportándose por tanto como
inhibidor de la actividad monofenolasa de la tirosinasa del hongo.
5
Cuando se estudia la actividad difenolasa, usando L-DOPA como sustrato en presencia de los compuestos también se confirma que todos producen una reducción de actividad difenolasa, siendo quizás el efecto sobre la actividad monofenolasa más importante que sobre la difenolasa.
1o
En la Figura 1 se representa el efecto inhibidor del diselenuro 13 utilizando tirosina como sustrato. Con los datos de la gráfica puede verse el efecto inhibidor del diselenuro 13 a diferentes concentraciones en el rango 8-55 IJM, cuando el estudio se realiza durante tiempo prolongado.
15
SINTESIS DE LOS COMPUESTOS
4-(2-Cioroetil)benceno-1 ,2-diol (2)
HO~CI HO~
20 25
A una disolución de hidroxitirosol (100 mg, 0.65 mmol) en CH3CN seco (5 mi) se añadió PPh3 (238.3 mg, 0.91 mmol) y CCI4 (171 !JI, 1.77 mmol) y se agitó a t. a. durante 1 O horas. A continuación, se evaporó el disolvente, el residuo se disolvió en CH2CI2 (8 mi) y se lavó con agua (15 mi). La fase acuosa se lavó con CH2Cb (3 x 7 mi) y el conjunto de las fracciones orgánicas se secó con MgS04 anhidro, se filtró y se concentró a sequedad, resultando un sirupo de color rojo vino que se purificó mediante cromatografía en columna (AcOEt-hexano 1 :5). Se obtuvo un sólido incoloro que corresponde al derivado clorado 2. Rendimiento: 67 mg, 60%; RF 0.39 (hexano-AcOEt 2:1); p.f.: 102-104 °C. IR Ymax 3448, 3321, 2953, 2924, 2865, 1617, 1531, 1451, 1378, 1280, 1273 cm1 .
1H-RMN (300 MHz, CD30D): 8 (ppm) 6.69 (d, 1 H, J5,6 = 8.0 Hz, H-6),
6.66 (d, 1 H, J3,5 = 2.0 Hz, H-3), 6.54 (dd, 1 H, H-5), 3.64 (t, 2H, J1',2' =7.5 Hz, CH2CI), 2.87 (t, 2H, CH2Ar). 13C-RMN (75.5 MHz, CD30D): 8 (ppm) 146.2, 145.1 (C-1, C-2), 131.3 (C5 4), 121.2 (C-5), 116.9 (C-3), 116.4 (C-6), 46.1 (CH2CI), 39.8
(CH2Ar). EIMS miz 172 ([M-H]", 54%).
HREIMS miz calculado para [Mt C8H9CI02: 172.0291. Encontrado: 172.0296.
4-(2-Bromoetil)benceno-1 ,2-diol (3)
HO~Br
HO~
Una disolución enfriada a O °C de hidroxitirosol (500 mg, 3.246 mmol), tetrabromuro de carbono (6.491 mmol, 1.958 g, 2 equiv.), trifenilfosfina
15 (9.737 mmol, 2.688 g, 3 equiv.) y ascorbato sódico (3.246 mmol, 642.8 mg, 1 equiv.) en DMF (1 Omi), bajo atmósfera de argón, se agitó una hora a O°C, y seguidamente otras 7 horas a t.a .. Se concentró a sequedad, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (AcOEt-hexano 1 :20 ---+ AcOEthexano 1 :5), obteniéndose el bromuro como un sólido.
20 Rendimiento 5.64 mg, 80 %; RF 0.28 AcOEt/Hex (1 :2); p.f.: 76-78 °C. IR (KBr): Vmax: 3439, 3323, 2926, 1617, 1531, 1449, 1375, 1269, 1210,
1122, 944, 863, 820, 790, 760 cm-1. (300 MHz, CDCb): 8 6.81 (d, J5,6 8.0 Hz, 1 H, H-6), 6.73 (d, J3,5 1.8 Hz, 1 H, H-3), 6.65 (dd, J5,6 8.0 Hz, J3,5 1.8 Hz, 1 H, H-5), 5.20 (s.a., 2H, OH), 3.51 (t, J1',2' 7.6 Hz, 2H, CH2Br), 3.04 (t, J1·,2· 7.6 Hz, 2H, CH2Ar), ppm.
13C-RMN (75.5 MHz, CDCb): 143.6 (C-2), 142.3 (C-1), 132.1 (C-4), 121.2 (C5), 115.8 (C-6), 115.5 (C-3), 38.7 (CH2Br), 33.2 (CH2Ar) ppm.
EIMS HREIMS
miz 346 ([Mt, 27%), 137 ([M-Brt, 23%). miz calculado para C8H9 79Br02 ([M+t): 215.9793. 215.9786. Encontrado:
4-(2-Yodoetil)benceno-1 ,2-diol (4)
HO~I
HO,v
5 1o 15 20
A una disolución de hidroxitirosol (300 mg, 1.95 mmol) en THF seco (5 mi) y atmósfera inerte, se añadió PPh3 (510 mg, 1.95 mmol), imidazol (265 mg, 3.89 mmol), l2 (741 mg, 2.92 mmol) y tamiz molecular 4A y se calentó a reflujo durante 3 horas. A continuación, se filtró la mezcla de reacción, se evaporó el disolvente, el residuo resultante se disolvió en AcOEt (20 mi) y se añadió una disolución saturada de NaHC03 (5 mi) y una disolución saturada de Na2S203 (5 mi), agitándose durante unos minutos hasta desaparición del color amarillento. La fase orgánica se separó de la acuosa y esta última se extrajo con AcOEt (3 x 15 mi). El volumen total de fase orgánica se secó con MgS04 anhidro, se filtró y se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (AcOEt-hexano 1 :5~1:3) y se obtuvo un sólido incoloro que corresponde al derivado yodado 4. Rendimiento: 356 mg, 69%; RF 0.42 (hexano-AcOEt 2:1 ); p.f.: 110-112 °C. IR Ymax 3486, 3332, 3033, 2949, 1732, 1601, 1515, 1454, 1346, 1275 cm·1 . 1H-RMN (300 MHz, CD30D): o (ppm) 6.69 (d, 1H, J5,6 = 8.0 Hz, H-6), 6.64 (d, 1H, J3,s =2.0 Hz, H-3), 6.52 (dd, 1 H, H-5), 3.30 (t, 2H, J1·.2· = 7.7 Hz, CH2I), 2.97 (t, 2H, CH2Ar). 13C-RMN (75.5 MHz, CD30D): o(ppm) 146.2, 145.0 (C-1, C-2), 133.9 (C4), 120.7 (C-5), 116.4 (C-3, C-6), 41.0 (CH2Ar), 39.8 (CH21). EIMS miz 264 ([Mt, 32%).
25
HREIMS miz calculado para [Mt C8H9102: 263.9647. 263.9648. Encontrado:
1 ,2-Diacetoxi-4-(2-cloroetil)benceno (5)
AcO~CI
AcO~
Una disolución de 2 (55 mg, 0.32 mmol) en Ac20-Py 1:1 (2.0 mi) se mantuvo a 5 °C durante 24 h. A continuación, se eliminó el disolvente a presión reducida, coevaporando con tolueno y EtOH. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (AcOEt-hexano 1 :5), aislándose 4 en forma de sirupo incoloro. Rendimiento: 65 mg, 79%; RF 0.46 (hexano-AcOEt 2:1).
IR Vmax 3369, 3220, 2962, 2919, 2380, 2346, 1764, 1502, 1428, 1
1371, 1259, 1201, 1177, 1104, 1007 cm·. (300 MHz, CDCb): 8 (ppm) 7.13 (d, 1H, Js.s= 8.2 Hz, H-6), 7.09 (dd, 1H, J3,s =2.1 Hz, H-5), 7.06 {d, 1H, H-3), 3.69 (t, 2H, J1·,2· =
7.4 Hz, CH2CI), 3.05 (t, 2H, CH2Ar), 2.28, 2.27 (2s, 6H,
2CH3CO). 13C-RMN (75.5 MHz, CDCI3): 8 (ppm) 168.4, 168.3 (2CH3CO), 142.1,
141.1 (C-1, C-2), 137.0 (C-4), 127.1 (C-5), 123.9 (C-3), 123.5
(C-6), 44.5 (CH2CI), 38.5 (CH2Ar), 20.7 (2CH3CO). EIMS miz 256 ([Mt, 5%).
HREIMS miz calculado para [Mt C12H13CI04: 256.0502. Encontrado: 256.0504.
1 ,2-Diacetoxi-4-(2-bromoetil)benceno (6)
AcO~Br
AcO~ A una disolución del4-(2-bromoetil)benceno-1 ,2-diol 2 (250 mg, 0.856 mmol) en piridina (2 mi) a O°C, se fue añadiendo gota a gota anhídrido acético (2 mi). Se agitó a O °C durante una hora, y se dejó en congelador toda la noche. Se concentró a sequedad a presión reducida. Se disolvió en agua destilada (40 mi) y se extrajo con 3 x 40 mi de diclorometano. La fracción orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (AcOEt-hexano 1 :20 __. AcOEthexano 1 :5), obteniéndose un aceite amarillento.
5 Rendimiento 237.1 mg, 92 %. RF: 0.42 AcOEt/Hex (1 :2).
IR Vmax: 2925, 2848, 1766, 1591, 1507, 1427, 1368, 1256, 1203, 1175, 1
1107, 1010,901 cm-.
1H-RMN (300 M Hz, CDCb): 8 7.14 (d, J5,6 8.1 Hz, 1H, H-5), 7.1 O (d, J3,5 1.7 Hz, 1H, H-3), 7.06 (dd, J3,s 1.7 Hz, Js,s 8.1 Hz, 1H, H-5), 3.54 (t, J1·.2·
7.6 Hz, 2H, CH2Br), 3.15 (t, J1',2-?.6 Hz, 2H, CH2Ar), 2.28 (2 s, 2 x 3H, OAc) ppm.
13C-RMN (75.5 MHz, CDCb): 168.2 y 168.1 (2 C=O, OAc) 142.0 (C-2), 140.9 (C-1), 137.6 (C-4), 126.7 (C-5), 123.6 y 123.4 (C-3 y C-6), 38.6 (CH2Br), 32.0, (CH2Ar) 20.6 (2 CH3, OAc) ppm.
FABMS miz 301 ([M+Hr, 45%), 221 ([M-Brr, 20%). HRFABMS Cale. para C12H1/9Br04 ([M+Hr): 301.0075. Encontrado: 301.0078.
1 ,2-Diacetoxi-4-(2-yodoetil)benceno (7)
AcO~I
AcO~
Una disolución de 5 (300 mg, 1.14 mmol) en Ac20-Py 1:1 (5.0 mi) se
10 mantuvo a 5 °C durante 24 h. A continuación, se eliminó el disolvente a presión reducida, coevaporando con tolueno y EtOH. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (AcOEt-hexano 1 :4), aislándose 7 en forma de sirupo amarillento. Rendimiento: 267 mg, 75%; RF 0.51 (hexano-AcOEt 2:1).
15 IR Vmax 3369, 3229, 2962, 2938, 2350, 1759, 1589, 1502, 1429, 1
1366,1255,1192,1113,1012 cm-.
(300 MHz, CDCb): 8 (ppm) 7.13 (d, 1H, J5,6 = 8.2 Hz, H-6), 7.07
(dd, 1 H, J3,s = 2.0 Hz, H-5), 7.03 (d, 1H, H-3), 3.34 (m, 2H, J1·.2·

= 7.7 Hz, CH2I), 3.17 (m, 2H, CH2Ar), 2.28, 2.28 (2s, 6H,
5
13C-RMN EIMS 2CH3CO). (75.5 MHz, CDCb): 8 (ppm) 168.3, 168.3 (2CH3CO), 142.1, 141.0 (C-1, C-2), 139.4 (C-4), 126.5 (C-5), 123.6 (C-6), 123.4 (C-3), 39.8 (CH2Ar), 20.7 (2CH3CO), 4.3 (CH2I). m/z 348 ([Mt, 9%).
HREIMS
m/z calculado para [Mt C12Hd04: 347.9859. 347.9865. Encontrado:
1o
4-(2-Acetiltioetil)-1 ,2-diacetoxibenceno (8)
AcO~SAc
AcO~
15
A una disolución de 7 (1 equiv.) en butanona se añadió tioacetato potásico (1.4 equiv.) y se calentó a reflujo durante 2 h. A continuación, se eliminó el disolvente a presión reducida, el residuo se disolvió en AcOEt y se lavó con agua. La fase acuosa se extrajo con AcOEt y el conjunto de los extractos orgánicos se secó con MgS04 anhidro, se filtró y se concentró a sequedad. El crudo se purificó mediante cromatografía en columna (AcOEt-hexano 1 :6), aislándose 6 en forma de sólido de color pardo rojizo. Rendimiento: 111 mg, 76%; RF 0.36 (hexano-AcOEt 2:1), p.f.: 39-41 °C.
20 25
IR 1H-RMN 13C-RMN EIMS Vmax 3374, 3316, 3239, 2977, 2919, 1774, 1682, 1502, 1424, 1366, 1264, 1192, 1133, 1104, 1012,896,623 cm·1 . (300 MHz, CDCb): 8 (ppm) 7.11-7.05 (m, 3H, H-3, H-5, H-6), 3.09 (m, 2H, CH2S), 2.85 (m, 2H, CH2Ar), 2.33 (s, 3H, CH3COS), 2.28, 2.27 (2s, 6H, 2CH3CO). (75.5 MHz, CDCI3): 8 (ppm) 195.6 (SCOCH3), 168.4, 168.3 (2CH3CO), 142.0, 140.7 (C-1, C-2), 138.9 (C-4), 126.8 (C-5), 123.6 (C-6), 123.4 (C-3), 35.4 (CH2S), 30.7 (CH2Ar), 20.7 (2CH3CO). miz 296 ([Mt, 1%).
HREIMS miz calculado para [Mt C12Hd04: 296.0718. Encontrado:
296.0714.
Etanotioato de S-2-(3,4-dihidroxifenil)etilo (9)
HO~SAc
HO~
A una disolución de 8 (1 00 mg, 0.34 m mol) en MeOH (2.0 mi) se añadió HCI 2N (1.0 mi) y, en atmósfera de argón, se agitó a t.a. durante 12 h en la oscuridad. A continuación, se neutralizó con una disolución saturada de NaHC03 hasta pH 5 y se eliminó el disolvente a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (AcOEt-hexano 1:5~1:3), aislándose 7 en forma de sirupo de color pardo rojizo. Rendimiento: 58 mg, 86%; RF 0.35 (hexano-AcOEt 2:1).
IR Vmax 3335, 2924, 2850, 2375, 2346, 1715, 1652, 1604, 1517, 1
1444, 1366, 1279, 1250, 1192, 1114, 1051 cm·. 1H-RMN (300 MHz, CDCb): o (ppm) 6.79 (d, 1H, J5·,6· = 8.1 Hz, H-5'),
6.74 (d, 1H, J2·.6·= 1.9 Hz, H-2'), 6.62 (dd, 1H, H-6'), 5.70 (s.a., 2H, 20H), 3.06 (m, 2H, CH2S), 2.71 (m, 2H, CH2Ar), 2.34 (s, 3H, CH3CO).
13C-RMN (75.5 MHz, CDCb): o(ppm) 197.3 (SCOCH3), 143.7, 142.4 (C3', C-4'), 133.0 (C-1'), 121.1 (C-6'), 123.6 (C-2'), 123.4 (C-5'),
35.0 (CH2S), 30.8 (CH2Ar), 30.8 (CH3CO). EIMS miz 212 ([Mt, 6%).
HREIMS miz calculado para [Mt C1oH1203S: 212.0507. Encontrado: 212.0506.
4-(2-Sulfaniletil)benceno-1 ,2-diol (1 O)
HO~SH
HO~
A una disolución del compuesto 8 (1 00 mg, 0.34 m mol) en MeOH (2.0 mi) se añadió HCI 2N (1.0 mi) y, en atmósfera de argón y en la oscuridad, se agitó calentando a 40 °C durante 34 h. A continuación, se neutralizó con una disolución saturada de NaHC03 hasta pH 5 y se eliminó el disolvente a
5 presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (AcOEt-hexano 1 :5), aislándose el compuesto 10 en forma de sólido amarillento.
Rendimiento: 57 mg, 100%; RF 0.30 (hexano-AcOEt 2:1), p.f.: 77-78 °C.
IR Vm~ 3466, 3347, 3132, 3030, 2962, 2928, 2904, 2850, 2568,
10 2360, 1658, 1609, 1517, 1438, 1352, 1273, 1250, 1187, 1134, 11 04, 958 cm·1.
1H-RMN (300 MHz, (CD3)2CO): o(ppm) 6.74 (d, 1H, Js,6 = 8.0 Hz, H-6),
6.71 (d, 1H, J3,5 = 2.0 Hz, H-3), 6.55 (dd, 1 H, H-5), 3.06 (2s.a.,
2H, 20H), 2.72 {m, 4H, CH2S, CH2Ar), 1.64 {t, 1H, J2',SH = 7.2 15 Hz, SH).
13C-RMN (75.5 MHz, (CD3)2CO): o(ppm) 145.8, 144.4 (C-1, C-2), 132.8 (C-4), 120.7 (C-5), 116.5 (C-6), 116.0 (C-3), 40.5 (CH2S), 26.7
(CH2Ar). EIMS miz 170 ([Mt, 37%).
20 HREIMS miz calculado para [Mt CaH1o02S: 170.0402. Encontrado: 170.0396.
Disulfuro de bis(3,4-dihidroxifenetilo) (11)
~OH
HO~S,S~OH HO~
25 A una suspensión de NaHS (170 mg, 3.03 mmol) en DMF y en atmósfera de argón, se añadió una disolución de 3 (200 mg, 0.76 mmol) en DMF y se calentó a 55 °C en la oscuridad durante 5 h. Posteriormente, se concentró a sequedad y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (CHzCiz-MeOH 20:1), aislándose 9 en forma de sirupo de color pardo-rojizo. Rendimiento: 128 mg, 90%; RF 0.37 (CH2CI2-MeOH 10:1).
IR Ymax 3335, 2924, 2850, 2375, 2346, 1715, 1653, 1605, 1517, 1
1444, 1366, 1279, 1250, 1192, 1114, 1051 cm-.
1H-RMN (300 MHz, (CD30D): ú (ppm) 6.68 (d, 2H, J5,6 = 8.0 Hz, H-6),
6.64 (d, 2H, J3,5 =2.0 Hz, H-3), 6.51 (dd, 2H, H-5), 4.93 (s.a., 4H, 40H), 2.84 (m, 8H, 2CH2S, 2CH2Ar).
13C-RMN (75.5 MHz, (CD30D): ú (ppm) 146.2, 144.7 (C-1, C-2), 133.2 (C-4), 120.9 (C-5), 116.7 (C-6), 116.4 (C-3), 41.6 (CHzS), 36.1
EIMS miz 338 ([Mt, 16%).
HREIMS miz calculado para [Mt C1sH1a04Sz: 338.0647. Encontrado: 338.0651.
Diselenuro de bis(3,4-diacetoxifenetilo) (12)
AcO~Se-Se~OAc
1~ ~
AcO ,¿; ,¿; OAc
A una disolución de selenio negro (150 mg, 1.901 mmol) en etanol (11 mi), bajo atmósfera de argón, se fue añadiendo borohidruro sódico, en pequeñas porciones, hasta que el color de la disolución cambió a blanco y además persistió. El exceso de basicidad se neutralizó con COz sólido, y a continuación se adicionó 4-(2-bromoetil)benceno-1 ,2-diacetoxi 6 (520.2 mg, 1.728mmol) disuelto en tetrahidrofurano (11 mi) y se agitó en oscuridad a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón durante 2.5 horas. Se concentró a sequedad. Se disolvió en agua destilada (75 mi) y diclorometano (75 mi). Se separó la capa orgánica y la acuosa se extrajo con 2x75 mi de diclorometano. La fracción orgánica se lavó con 2x75 mi de cloruro sódico saturado, se secó sobre MgS04 y se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (AcOEt-hexano 1 :20~Ac0Ethexano 1 :3), obteniéndose un sólido amarillo.
Rendimiento 265 mg, 51 %; RF: 0.22 AcOEt-Hex (1 :2); p.f.: 98-100 °C.
IR Ymax: 1768, 2914, 2851, 1502, 1427, 1368, 1258, 1192, 1124, 10107, 894, 825,669 cm-1.
1H-RMN (300 MHz, CDCb): ó 7.11 (d, Js,6 8.1 Hz, 2H, H-5), 7.09 (d, J2,6 1.6 Hz, 2H, H-2), 7.05 (dd, J5,6 8.1 Hz, J2,6 1.7 Hz, 2H, H-6), 3.12 (m, 4H, CH2Se), 3.03 (t, 4H, CH2Ar), 2.28 (2 s, 2x3H, OAc) ppm.
13C-RMN (75.5 MHz, CDCb): 168.3 y 168.2 (2 C=O, OAc) 142.0 (C-3), 140.5 (C-4), 139.6 (C-1), 126.6 (C-6), 123.3 (C-2 y C-5), 36.9 (CH2Se), 29.9, (CH2Ar), 20.6 (4 CH3, OAc) ppm.
FABMS miz 521 ([M-Ht, 12%), 545 ([M+Nat, 5%). HRFABMS Cale. para C24H26 0280SeNa ([M+Nat): 545.0688 Encontrado: 545.0691.
Diselenuro de bis (3,4-dihidroxifenetilo) (13)
HO~Se·Se~OH
1~ ~
HO ó ó OH
5 Procedimiento A: A una disolución de diselenuro de bis (3,4-diacetoxifenetilo) 12 (150 mg, 0.25 mmol) en diclorometano-metanol 1:1 (7 mi) se añadió una cantidad catalítica de K2C03, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente, en 10 oscuridad y en atmósfera de argón durante 1h. Se neutralizó el medio de reacción con ácido acético diluido hasta pH 6 y se concentró a sequedad. Rendimiento 55 mg, 51 %. Procedimiento B: A una disolución enfriada a -78 °C de diselenuro de bis{3,415 dimetoxifenetilo) 16 (250 mg, 0.512 mmol), en diclorometano seco (8.5 mi), en atmósfera de argón y con tamiz molecular de 4 A, se añadió tribromuro de boro (2.046 mmol, 193 IJL) y la mezcla se agitó en oscuridad a -78 oc durante 30 minutos, y una hora a temperatura ambiente. Se adiciónó entonces 1 mi de agua y se agitó 15 minutos más. Se concentró a sequedad.
El residuo obtenido se disolvió en metano! y se filtró sobre celita, evaporando posteriormente el disolvente en el rotavapor. Rendimiento 122 mg, 55%.
El residuo obtenido por cualquiera de los dos métodos se purificó mediante cromatografía en columna (CH2CI2----+CH2CI2-MeOH 25:1), 5 obteniéndose un sólido amarillento. RF 0.39. CH2Cb-MeOH (10:1). p.f.: 104
108 °C.
IR Ymax: 1281, 3451, 3249, 2918, 1605, 1524, 1439, 1374, 1253, 1179, 1119,927,864,812,786,656 cm-1. 1H-RMN (300 MHz, MeOH-d4): 8 6.68 (d, Js,6 8.0 Hz, 2H, H-6), 6.64 (d, J3,s
2.0 Hz, 2H, H-3), 6.51 (dd, J3,s 2.0 Hz, Js,6 8.0 Hz, 2H, H-5), 3.09 (m, 4H, CH2Se), 2.87 (m, 4H, CH2Ar), ppm. 13C-RMN (75.5 MHz, MeOH-d4): 146.3 (C-2), 144.8 (C-1), 134.0 (C-4), 120.6
(C-5), 111.6 y 111.4 (C-6, C-3), 38.0 (CH2Se), 32.3, (CH2Ar) ppm. CIMS miz 435 ([M+ Ht, 2%, 217 ([M/2t, 30%). HRCIMS Cale. para C8H90 280Se ([M/2t): 216.9776. Encontrado: 216.9768.
Selenuro de bis (3,4-dimetoxifenetilo) (15)
MeO~Se~OMe
10 MeO~ ~OMe
A una disolución de selenio negro (150 mg, 1 ,90 mmol), en etanol (12 mi) se añadió borohidruro sódico poco a poco hasta que persistió la tonalidad incolora. Se adicionó bromuro de 3,4-dimetoxifenetilo 14 (1 ,726 mmol, 436,4 mg) y la reacción se agitó en oscuridad a temperatura ambiente en 15 atmósfera de argón durante 3 horas. Se concentró a sequedad, se disolvió en agua (75 mi) y diclorometano (75 mi). Se separó la capa orgánica, y la acuosa se extrajo con 2x75 mi de CH2CI2. La fracción orgánica se lavó con 75 mi de cloruro sódico saturado, se secó con sulfato magnésico y se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en
20 columna (AcOEt-hexano 1 :20 7 AcOEt-hexano 1 :3), obteniéndose un sólido amarillento.
Rendimiento339 mg, 98 %. RF 0.22 AcOEt-Hex (1 :3). p.f.: 69-72 °C.
IR Ymax: 1024, 2926, 2838, 1587, 1510, 1441, 1240, 1138, 1024, 857, 807, 765 cm-1.
1H-RMN (300 MHz, CDCb): 8 6.80 (d, J5,6 8.1 Hz, 2H, H-5), 6.73 (m, 4H, H-2 y H-6), 3.87 y 3.85 (2 s, 4x3H, OMe), 2.90 (m, 4H, CH2Se), 2.78 (m, 4H, CH2Ar), ppm.
13C-RMN (75.5 MHz, CDCb): 148.9 (C-3), 147.6 (C-4), 133.9 (C-1), 120.2 (C6), 111.7 y 111.3 (C-5 y C-2), 55.9 (OMe), 36.8 (CH2Se), 25.4, (CH2Ar) ppm.
EIMS miz 409 ([M-Ht, 10%), 433 ([M+Nat, 30%).
HREIMS Cale. para C2oH2604Se ([M+Nat): 433.0888. Encontrado: 433.0894.
Diselenuro de bis(3,4-dimetoxifenetilo) (16)
MeO~Se·se~OMe
,~ V
MeO ó ó OMe
A una suspensión enfriada a Ooc de selenio negro (300 mg, 3.800 mmol) y Na OH (8.360 m mol, 334.4 mg) en tetrahidrofurano-agua 100:1 (13.Q mi), bajo atmósfera de argón, se fue añadiendo borohidruro sódico (8.360 mmol,
316.2 mg) en pequeñas porciones. Finalizada la adición se agitó a O oc
10 durante 30 minutos, y otros 30 minutos a temperatura ambiente. Se agregó selenio negro (3.800 mmol, 300 mg), y se continuó la agitación en oscuridad durante 3 horas. Se añadió el bromuro de 3,4-dimetoxifenetilo 14 (1.902 mmol, 480.1 mg) disuelto en tetrahidrofurano (9 mi) y se agitó a temperatura ambiente en oscuridad y atmósfera inerte 2 horas más. Se concentró a
15 sequedad, se disolvió en agua (75 mi) y diclorometano (75 mi). Se separó la capa orgánica, y la acuosa se extrajo con 2x75 mi de CH2CI2. La fracción orgánica se lavó con 75 mi de cloruro sódico saturado, se secó con sulfato magnésico y se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (AcOEt-hexano 1:20-AcOEt-hexano 1 :3),
20 obteniéndose un sólido amarillento.
Rendimiento 437 mg, 94 %. RF: 0.22 AcOEt-hexano (1 :3). p.f.: 74-76 °C.
IR Ymax: 1025, 2938, 2838, 1587, 1515, 1451, 1418, 1233, 1140, 852, 814, 766 cm-1.
1H-RMN (300 MHz, CDCb): 3 6.80 (d, J5,6 7.9 Hz, 2H, H-5), 6.74 (m, 4H, H-2 y H6), 3.87 y 3.85 (2s, 4x3H, OMe), 3.15 (m, 4H, CH2Se), 2.99 (m, 4H, CH2Ar), ppm.
13C-RMN (75.5 MHz, CDCb): 148.9 (C-3), 147.6 (C-4), 133.4 (C-1), 120.4 (C6), 111.8 y 111.3 (C-2 y C-5), 55.9 (OMe), 37.2 (CH2Se), 31.1, (CH2Ar) ppm.
FABMS miz 491 ([M+Ht, 5%), 513 ([M+Nat, 18%). HRFABMS Cale. para C24H2sOa80Se2Na ([M+Nat): 513.0054. Encontrado: 513.0059.
Bromuro de tris(3,4-dihidroxifenetil)selenonio (17)
OH
HO
Br
+
HO~Se~OH
5 HO~ ~OH
A una disolución enfriada a -78 oc de selenuro de bis (3,4-dimetoxifenetilo) 15 (250 mg, 0.623 mmol) en diclorometano seco (8.5 mi), en atmósfera de argón y con tamiz molecular de 4 A, se añadió tribromuro de boro (2.489 mmol, 235 ~L) y la mezcla se agitó en oscuridad a -78 °C durante 30
1o minutos, y una hora a temperatura ambiente. Se adiciónó entonces 1 mi de agua y se agitó 15 miuntos más. Se concentró a sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna (CH2CI2-+CH2CI2MeOH 25:1). Rendimiento 238 mg, 67 %. RF: 0.39 CH2CI2-MeOH (10:1).
IR Ymax: 1182,3325,2928,2825, 1701, 1604, 1507, 1438, 1347, 1278,
1104, 1012,783 cm-1.
1H-RMN (300 MHz, MeOD): ó 6.67 (d, J5,6 8.0 Hz, 2H, H-6 y H-6'), 6.63 (d,
J3,5 2.0 Hz, 2H, H-3, H-3'), 6.50 (dd, J3,s 2.0 Hz, Js,6 8.0 Hz, 2H, H5 y H-5'), 2.76 (m, 4H, CH2Se), 2.68 (m, 4H, CHzAr), ppm. 13C-RMN (75.5 MHz, MeOD): 146.1 (C-2 y C-2'), 144.6 (C-1 y C-1'), 134.6 (C4 y C-4'), 120.7 (C-5 y C-5'), 116.6 y 116.3 (C-6, C6', C-3 y C-3'),
37.9 (CHzSe), 26.1, (CHz-Ar) ppm. CIMS miz 491 ([M+], 10%).
HRFABMS Cale. para Cz4Hz10680Se ([Mt): 491.0967. Encontrado: 491.0973.
Bromuro de tris (3,4-diacetoxifenetil)selenonio (18)
AcO
Br
AcO~se+~OAc
1~ 1~ AcO ~ ~ OAc
A una disolución de bromuro de tris(3,4-diacetoxifenetil)selenonio 17 (50 mg, 0.0877 mmol) y en piridina (1 mi), enfriada a O °C se añadió anhídrido
5 acético (1 mi) y la mezcla se agitó en oscuridad a durante 15 minutos. Se mantuvo en el congelador durante toda la noche. Se añadió 1 mi de HzO y se concentró a sequedad. Se purificó por cromatografía en columna (Hexano-AcOEt/Hexano 1 :3), obteniéndose 18 como un aceite viscoso amarillento.
10 Rendimiento 55 mg, 76%. RF.: 0.50 AcOEt-hexano (1:1).
IR Ymax: 1173,2928,2851, 1763, 1502, 1426, 1370, 1254, 1203, 1173,
1104, 1008, 828 cm-1.
1H-RMN (300 MHz, CDCb): ó 7.09 (m, 6H, H-5 y H-2), 7.02 (m, 3H, H-6),
2.94 (m, 6H, CH2Se), 2,78 (m, 6H, CHzAr), 2.28 (s, 3x3H, OAc) ppm.
13C-RMN (75.5 MHz, CDCb): 168.3 y 168.2 (2 C=O, OAc) 141.9 (C-3), 140.5 (C-4), 140 (C-1), 126.6 (C-6), 123.3 (C-2 y C-5), 36.5 (CH2Se), 24.6, (CH2Ar) 20.6 (4 CH3, OAc) ppm.
CIBMS m/z 743 ([Mr, 10%).
HREIMS Cale. para C3sH3901280Se ([Mr): 743.1607. Encontrado: 743.1660
Procedimiento general para la obtención de tioureas derivadas del
hidroxitirosol.
A una disolución de clorhidrato de dopamina (300 mg, 1.582 mmol) y del
5 isotiocianato correspondiente (1.898 mmol, 1.2 equivalentes) y en metano! (20 mi) se añadió trietilamina (1.582 mmol, 220 !JL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente y bajo atmósfera de argón durante una hora. Se concentró a sequedad, y el bruto de reacción se purificó por cromatografía en columna.
1 O 1-Butil-3-(3,4-dihidroxifenetil) tio urea (24)
H H
1 1
HO~NI(N~ HO~ S
Se obtuvo a partir del butilisotiocianato. Se purificó por cromatografía en columna (CH2CI2--+CH2CI2/MeOH 25:1), obteniéndose 24 como un sólido blanco.
15 Rendimiento 177 mg, 42 %. RF: 0.16 CH2Cb-MeOH (20:1). p.f.: 95-96 °C.
IR Ymax: 1514, 3220, 3055, 2959, 2923, 2866, 1607, 1571, 1514, 1455, 1
1347, 1278, 1199, 966,781 cm-.
1H-RMN (300 MHz, MeOH-d4): 8 6.68 (m, 2H, H-2 y H-5), 6.54 (dd, J2,s 2.0 Hz, J5,6 8.0 Hz, 1 H, H-6), 3.62 (m, 2H, ArCH2CH2NH), 3.38 (m, 2H, CH3(CH2)2CH2), 2.71 (t, JcH2,CH2 7.2 Hz, 2H, CH2Ar), 1.51 (m, 2H,
CH3CHzCH2, 1.34 (m, 2H, CH3-CH2.:), 0.94 (t, 3H, JcH3,CH2 7.3 Hz,
13C-RMN
CIMS HRCIMS
CH3) ppm.
(75.5 MHz, Me0H-d4): 182.8 (C=S), 146.3 (C-3), 144.8 (C-4), 132.0 (C-1), 121.1 (C-6), 116.9 y 116.4 (C-2 y C-5), 46.9 (ArCHzCH2NH),
44.9 (NHCHz-Aiifático), 35.7 (CHzAr), 32.9 (CHz-CHz-CH3), 21.1 (CHz-CH3) ppm.
m/z 269 ([M+Hr, 100%), 211 ([M-sur, 3%). Cale. para C13H21 NzOzS ([M+Nar): 269.1324. Encontrado: 269.1324
1-(3,4-Dihidroxifenetil)-3-(p-tolil) tiourea (25)
Se obtuvo a partir del p-tolilisotiocianato. Se purificó por cromatografía en
5 columna (CH2CI2~CHzCiz-MeOH 25:1 ), obteniéndose 25 como un sólido blanco.
Rendimiento 354 mg, 74%. RF.: 0.25 CH2Ciz-MeOH (20:1). p.f.: 151-153 °C.
IR (KBr): Ymax: 1509, 3351, 3190, 2971, 2922, 2870, 1598, 1542, 1448, 1
1349,1276,1188,781 cm-.
1H-RMN (300 MHz, MeOH-d4): <5 7.13 (m, 2H, H-3'y H-5'), 6.99 (m, 2H, H-2'y
H-6'), 6.67 (d, J5,6 8.0 Hz, 1H, H-5), 6.65 (d, Jz,6 2.0 Hz, 1H, H-2),
6.50 (d, J2,6 2.0 Hz, Js,6 8.0 Hz, 1H, H-6), 3.72 (t, JcH2,CH2 7.0 Hz, 2H, CH2NH), 2.74 (t, JcH2,CH2 7.0 Hz, 2H, CHzAr), 2.31 (s, 3H, CH3) ppm.
13C-RMN (75.5 MHz, MeOD): 181.7 (C=Se), 146.4 (C-3), 144.9 (C-4), 137.3 (C-1'), 136.2 (C-4'), 131.8 (C-1), 131.0 (C-3' y C-5'), 126.0 (C-2' y C6'), 121.1 (C-6), 116.9 y 116.5 (C-2 y C-5), 47.2 (CHzNH), 35.2
CIMS m/z 303 [M+Ht, 18%. HRCIMS Cale. para C1sH19N202S ([M+Ht): 303.1167. Encontrado: 303.1156
1-Bencil-3-(3,4-dihidroxifenetil)tiourea (26)
Se obtuvo a partir del bencilisotiocianato. Se purificó por cromatografía en columna (CH2CI2-+CH2CI2-MeOH 25:1), obteniéndose 26 como un sólido blanco.
Rendimiento 297 mg, 62%. RF: 0.25 CH2CI2-MeOH (20:1). p.f.: 136-138 °C.
IR
Ymax: 1510, 3319, 3267, 2929, 2860, 1599, 1572, 1510, 1450, 1337, 1281, 1107, 1013, 804 cm-1 .
(300 MHz, MeOH-d4): o 7.28 (m, 5H, Ph), 6.68 (m, 2H, H-2 y H-5), 6.52 (dd, J2,6 1.8 Hz, J5,s 8.0 Hz, 1 H, H-6), 4.66 (sa, 2H, ArCH2NH) 3.66 (sa, 2H, CH2NH), 2.71 (t, JcH2,CH2 7.2 Hz, 2H, CH2Ar), ppm.
13C-RMN
(75.5 MHz, MeOH-d4): 183.4 (C=S), 146.3 (C-3), 144.8 (C-4) 139.9 (C-1'), 131.9 (C-1), 129.5 y 128.4 (C-2', C-3', C-5' y C-6'), 128.2 (C4'), 121.1 (C-6), 116.9 y 116.4 (C-2 y C-5), 48.2 (ArCH2NH), 46.9 (CH2NH), 35.7 (CH2Ar) ppm.
CIMS
miz 303 ([M+Ht, 27%)
HRCIMS
Cale. para C1 6H19N202S ([M+Ht): 303.1167. Encontrado: 303.1167
1-Fenil-3-(3,4-dihidroxifenetil) tiourea (27)
Se obtuvo a partir del fenilisotiocianato. Se purificó por cromatografía en columna (CH2CI2~CH2Cb-MeOH 40:1), obteniéndose 27 como un sólido blanco.
Rendimiento 420 mg, 92 %. RF: 0.30 CH2Cb-MeOH (20:1). p.f.: 98-100 °C.
IR Ymax: 1517, 3340, 3220, 2938, 1706, 1599, 1493, 1444, 1351, 1279, 1
1177, 1109, 1022, 809 cm-.
1H-RMN (300 MHz, MeOD): 8 7.31 (m, 2H, H-3'y H-5'), 7.16 (m, 3H, H-2', H4' y H-6'), 6.68 (m, 2H, H-2 y H-5), 6.53 (dd, J2,6 2.0 Hz, Js,6 8.0 Hz, 1H, H-6), 3.74 (t, JcH2,CH2 7.0 Hz, 2H, CH2NH), 2.76 (t, JcH2,CH2 7.0 Hz, 2H, CH2Ar), ppm.
13C-RMN (75.5 MHz, MeOD): 181.8 (C=Se), 146.4 (C-3), 144.9 (C-4), 139.2 (C-1'), 131.9 (C-1), 130.4 (C-3' y C-5'), 126.9 (C-2' y C-6'), 125.7 (C4'), 121.1 (C-6), 117.0 y 116.5 (C-2 y C-5), 47.3 (CH2NH), 35.2 (CH2Ar) ppm.
CIMS miz 289 ([M+Ht, 14%), 271 ([M-OHt, 2%).
HRCIMS Cale. para C1sH11N202S ([M+Ht): 289.1011. Encontrado: 289.1008
Procedimiento general para la obtención de selenoureas derivadas del hidroxitirosol.
A una disolución de clorhidrato de dopamina (300 mg, 1,582 mmol) y del isoselenocianato correspondiente (1 ,898 m mol, 1,2 equivalentes) y en metanol (20 mi) se añadió trietilamina (1 ,582 mmol, 220 !JI) y la mezcla se agitó en oscuridad a temperatura ambiente y bajo atmósfera de argón durante una hora. Se concentró a sequedad, y el bruto de reacción se purificó por cromatografía en columna.
1-(3,4-Dihidroxifenetil)-3-fenil selenourea (31)
H H
1 1
HO~NI(N~
1 .ó Se
HO V
Se obtuvo a partir de fenilisoselenocianato. Se purificó por cromatografía en columna (CH2CI2~CH2Cb-MeOH 40:1), obteniéndose 31 como un sólido amarillento. Rendimiento 493 mg, 93%. RF: 0.32 CH2Cb-MeOH (20:1). p.f.: 106-108 °C.
IR (KBr): Ymax: 1549,3215,2362, 1597, 1510, 1447, 1348, 1281, 1187, 1113,810 cm-1. (300 MHz, MeOH-d4): 8 7.35 (m, 2H, H-3'y H-5'), 7.23 (m, 1 H, H-4'),
7.08 (m, 2H, 7.6 Hz H-2'y H-6'), 6.68 (m, 2H, H-2 y H-5), 6.53 (d, Js,s
7.8 Hz, 1 H, H-6), 3.81 (t, JcH2,CH2 7.2 Hz, 2H, CH2NH), 2.78 (t, JcH2,CH2 7.2 Hz, 2H, CH2Ar), ppm.
13C-RMN (75.5 MHz, MeOH-d4): 178.8 (C=Se), 146.4 (C-3), 144.9 (C-4 y C1'), 131.6 (C-1), 130.8 (C-3' y C-5'), 127.1 (C-4'), 126.1 (C-2' y C-6'),
121.1 (C-6), 117.0 y 116.5 (C-2 y C-5), 49.9 (CH2NH), 35.2 (CH2Ar)
ppm. FABMS miz 337 ([M+Ht, 22%), 359 ([M+Nat, 25%). HRFABMS Cale. para C15H16N20l0SeNa ([M+Nat): 359.0285. Encontrado:
359.0275.
1-(3,4-Dihidroxifenetil)-3-(p-tolil) selenourea (32)
H H
HO~NI(N~
~ Se 1 .ó
HO e
Se obtuvo a partir de p-tolilisoselenocianato. Se purificó por cromatografía en
columna (CHzCiz~CHzCiz-MeOH 30:1 ), obteniéndose 32 como un sólido amarillento. Rendimiento 530 mg, 96 %. RF: 0.28 CH2CI2-MeOH (20:1). p.f.: 142-148 °C.
IR (KB~: Ym~: 1509, 3446, 3307, 2950, 1599, 1510, 1460, 1281, 1184, 1
1106, 1021, 810 cm-.
1H-RMN (300 MHz, MeOH-d4): 8 7.15 (m, 2H, H-3'y H-5'), 6.94 (m, H-2'y H6'), 6.67 (m, 2H, H-2 y H-5), 6.51 (d, Js,s 7.9 Hz, 1H, H-6), 3.79 (t, JcH2,CH2 7.0 Hz, 2H, CHzNH), 2.76 (t, JcH2,CH2 7.0 Hz, 2H, CHzAr),
2.31 (s, 3H, CH3) ppm. 13C-RMN (75.5 MHz, MeOH-d4): 178.5 (C=Se), 146.4 (C-3), 144.9 (C-4),
138.1 (C-1'), 135.6 (C-3' y C-5'), 131.6 (C-1 y C-4'), 126.2 (C-2' y C6'), 121.5 (C-6), 117.0 y 116.5 (C-2 y C-5), 56.0 (Me), 49.9 (CH2NH),
35.2 (CHzAr) ppm. FABMS miz 351 ([M+Ht, 43%), 373 ([M+Nat, 39%). HRFABMS Cale. para C1sH1aNzOz80SeNa ([M+Nat): 373.0421. Encontrado:
359.0431
5 1-{3,4-Dihidroxifenetil)-3-(p-metoxifenil) selenourea (33)
H H
1 1
HO~NI(N~
HO~ ~OMe
Se
Se obtuvo a partir de p-metoxifenilisoselenocianato. Se purificó por cromatografía en columna (CH2CI2~CH2CI2-MeOH 20:1 ), obteniéndose 33 como un sólido amarillento.
10 Rendimiento 561 mg, 97%. RF: 0.42 CH2Ciz-MeOH (10:1). p.f.: 144-146 °C.
IR (KBr): Ymax: 1508, 3309, 3061, 2843, 1590, 1547, 1466, 1342, 1275, 1
1238, 1170, 1104, 1024, 828 cm-
1H-RMN (300 MHz, MeOH-d4): 8 6.98 (m, 2H, H-3'y H-5'), 6.88 (m, H-2'y H6'), 6.67 (m, 2H, H-2 y H-5), 6.50 (d, Js,s 7.9 Hz, 1H, H-6), 3.77 (m, 13C-RMN
FABMS HRFABMS 5H, CH2NH y OMe), 2.75 (t, JcH2,CH2 7.1 Hz, 2H, CH2Ar) ppm.
(75.5 MHz, MeOH-d4): 178.7 (C=Se), 146.4 (C-3), 144.9 (C-4),
160.1 (C-4'), 131.6 (C-1), 130.7 (C-1'), 128.6 (C-2' y C-6'), 121.1 (C6), 117.0 y 116.5 (C-2 y C-5), 116.0 (C-3' y C-5'), 56.0 (OMe), 49.9 (CH2NH), 35.3 (CH2Ar) ppm. m/z 367 ([M+Ht, 20%), 389 ([M+Nat, 39%) Cale. para C1 6H1aN20l0SeNa ([M+Nat): 389.0394. Encontrado: 389.0380

Claims (23)

  1. REIVINDICACIONES
    1.-Uso de un compuesto de fórmula general (1):
    5 R1 R2
    donde: y son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de entre hidrógeno (H), alquilo (C1-C4) o acetilo (-COCH3).
    R3
    se selecciona de entre hidrógeno, alquilo (C1-C4), acetilo, 10 -C(=Z)-NH-R7, el grupo de fórmula (11) o el grupo de fórmula (111):
    \-v
    (11) (111) 15 X se selecciona de entre S, Se, NH o X'-R4; donde X' es S o Se y R4 es el grupo de fórmula (111); R5 y R6 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo (C1-C4) o acetilo; 20 Y es S o Se;
    Z es S o Se; y R7
    se selecciona de entre alquilo (C1-C1a), fenilo, sustituido o sin sustituir o bencilo, sustituido o sin sustituir,
    25 para la elaboración de una composición antioxidante.
  2. 2.-Uso según la reivindicación anterior, donde R1 y/o R2 metilo o acetilo.
    son hidrógeno,
    5
    3.-Uso según la reivindicación anterior, donde R1 y R2 son hidrógeno. 4.-Uso del compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde X es S o Se.
    1o
    5.Uso según cualquiera hidrógeno o acetilo. de las reivindicaciones 1 a 4, donde R3 es
  3. 6.-Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde R3 es el grupo de fórmula (11).
    15
    7.-Uso según la reivindicación anterior, donde Y es S o Se y los radicales R5 y/o R6 son hidrógeno, metilo o acetilo.
    20
    8.-Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde R3 es el grupo de fórmula (111). 9.-Uso según la reivindicación anterior, donde R5 y/o R6 son hidrógeno, metilo o acetilo.
    25
    1 0.-Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde X es X'-R4 . 11.-Uso según la reivindicación anterior, donde X' es Se y R3 es el grupo de fórmula (111).
    30
    12.-Uso según la reivindicación 11, donde R5 y/o R6 son hidrógeno, metilo o acetilo.
  4. 13.-Uso según cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, donde la sal formada es un halogenuro. 14.-Uso según la reivindicación anterior, donde la sal es de bromuro. 15.-Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde X es NH. 16.-Uso según la reivindicación anterior, donde R3 es el grupo -C(=Z)-NH
    R?.
  5. 17.-Uso según la reivindicación anterior, donde Z es S.
  6. 18.-Uso según cualquiera de las reivindicaciones 16 o 17, donde R7 se selecciona de entre butilo, fenilo, fenilo sustituido por al menos un grupo alquilo (C1-C4) o bencilo.
  7. 19.-Uso según la reivindicación anterior, donde R7 se selecciona de entre butilo, fenilo, fenilo sustituido por un metilo o bencilo.
  8. 20.-Uso según la reivindicación 16, donde Z es Se.
  9. 21.-Uso según la reivindicación anterior, donde R7 es un fenilo, sustituido o sin sustituir.
  10. 22.-Uso según la reivindicación anterior, donde el grupo fenilo no está sustituido o está sustituido por un grupo alquilo (C1-C4) o un grupo alcoxilo.
  11. 23.-Uso según la reivindicación 1, donde el compuesto se selecciona de la lista que comprende: 4-(2-Acetiltioetil)-1 ,2-diacetoxibenceno (8) 4-(2-Sulfaniletil)benceno-1 ,2-diol (1 O) Disulfuro de bis{3,4-dihidroxifenetilo) (11)
    Diselenuro de bis (3,4-dihidroxifenetilo) (13) Bromuro de tris(3,4-dihidroxifenetil)selenonio (17) 1-Butil-3-(3,4-dihidroxifenetil) tio urea (24) 1-(3,4-Dihidroxifenetil)-3-(p-tolil) tiourea (25) 5 1-Bencil-3-(3,4-dihidroxifenetil)tiourea (26) 1-Fenil-3-(3,4-dihidroxifenetil) tiourea (27) 1-(3,4-Dihidroxifenetil)-3-fenil selenourea (31) 1-(3,4-Dihidroxifenetil)-3-(p-tolil) selenourea (32) 1-(3,4-Dihidroxifenetil)-3-(p-metoxifenil) selenourea (33) 10 Diselenuro de bis(3,4-diacetoxifenetilo) (12) Selenuro de bis (3,4-dimetoxifenetilo) (15) Diselenuro de bis(3,4-dimetoxifenetilo) (16) o Bromuro de tris (3,4-diacetoxifenetil)selenonio (18).
    15 24.-Uso del compuesto de fórmula general (1) según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para la elaboración de un medicamento.
  12. 25.-Uso del compuesto de fórmula general (1), según cualquiera de las reivindicaciones anteriores para la elaboración de un medicamento para el 20 tratamiento y/o la prevención de enfermedades inflamatorias, tumorales, neurodegenerativas, trombosis, cardiovasculares o infecciosas.
  13. 26.-Compuesto de fórmula general (1):
    R1 R2
    donde: y son iguales o diferentes y se seleccionan
    independientemente de entre hidrógeno (H), alquilo (C1-C4) o acetilo
    (-COCH3).
    R3 se selecciona de entre -C(=Z)-NH-R7, el grupo de fórmula (11) o el grupo de fórmula (111):
    --
    Y
    (11) (111) 10 X se selecciona de entre S, Se, NH o X'-R4; donde X' es S o Se y R4 es el grupo de fórmula (111); R5 y R6 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo (C1-C4) o acetilo; 15 Y es S o Se;
    Z es S o Se; y R7 se selecciona de entre alquilo (C1-C18), fenilo, sustituido o sin sustituir o bencilo, sustituido o sin sustituir.
    20 27.-Compuesto según la reivindicación anterior, donde R1 y/o R2 son hidrógeno, metilo o acetilo.
    R1 R2
  14. 28.-Compuesto según la reivindicación anterior, donde y son hidrógeno.
  15. 29.-Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 26 a 28, donde X es S o Se.
  16. 30.-Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 26 a 29, donde R3 es el grupo de fórmula (11).
    5
    31.-Compuesto según la reivindicación anterior, donde Y es S o Se y los radicales R5 y/o R6 son hidrógeno, metilo o acetilo.
  17. 32.-Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 26 a 29, donde R3 es el grupo de fórmula (111).
    1o
    33.-Compuesto según la hidrógeno, metilo o acetilo. reivindicación anterior, donde R5 y/o R6 son
    15
    34.-Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 26 a 28, donde X es X'-R4 . 35.-Compuesto según la reivindicación anterior, donde X' es Se y R3 es el grupo de fórmula (111).
    20
    36.-Compuesto según la hidrógeno, metilo o acetilo. reivindicación anterior, donde R5 y/o R6 son
  18. 37.-Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 34 a 36, donde la sal formada es un halogenuro.
    25
    38.-Compuesto según la reivindicación anterior, donde la sal es de bromuro.
  19. 39.-Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 26 a 28, donde X es NH.
    30
    40.-Compuesto según la reivindicación anterior, donde R3 C(=Z)-NH-R7 . es el grupo -
  20. 41.-Compuesto según la reivindicación anterior, donde Z es S.
    5
    42.-Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 40 o 41, donde R7 se selecciona de entre butilo, fenilo, fenilo sustituido por al menos un grupo alquilo (C1-C4) o bencilo.
  21. 43.-Compuesto según la reivindicación anterior, donde R7 se selecciona de entre butilo, fenilo, fenilo sustituido por un metilo o bencilo.
    1 O
    44.-Compuesto según la reivindicación 40, donde Z es Se.
  22. 45.-Compuesto según la sustituido o sin sustituir.
    reivindicación anterior, donde R7 es un fenilo,
    15
    46.-Compuesto según la reivindicación anterior, donde el grupo fenilo no está sustituido o está sustituido por un grupo alquilo (C1-C4) o un grupo alcoxilo.
    20 25 30
    47.Compuesto según la reivindicación 26, donde selecciona de la lista que comprende: Disulfuro de bis(3,4-dihidroxifenetilo) (11) Diselenuro de bis (3,4-dihidroxifenetilo) (13) Bromuro de tris(3,4-dihidroxifenetil)selenonio (17) 1-Butil-3-(3,4-dihidroxifenetil) tiourea (24) 1-(3,4-Dihidroxifenetil)-3-(p-tolil) tiourea (25) 1-Bencil-3-(3,4-dihidroxifenetil)tiourea (26) 1-Fenil-3-(3,4-dihidroxifenetil) tiourea (27) 1-(3,4-Dihidroxifenetil)-3-fenil selenourea (31) 1-(3,4-Dihidroxifenetil)-3-(p-tolil) selenourea (32) 1-(3,4-Dihidroxifenetil)-3-(p-metoxifenil) selenourea (33) Diselenuro de bis(3,4-diacetoxifenetilo) (12) Selenuro de bis (3,4-dimetoxifenetilo) (15) el compuesto se
    Diselenuro de bis(3,4-dimetoxifenetilo) (16) o Bromuro de tris (3,4-diacetoxifenetil)selenonio (18)
    5
    48.-Composición que comprende al menos un compuesto de fórmula (1) descrito según cualquiera de las reivindicaciones 26 a 44.
  23. 49.-Composición según la reivindicación anterior, donde dicha composición es alimentaria, nutracéutica, cosmética o farmacéutica.
    1o
    50.-Composición según la reivindicación 49 que además comprende vehículo farmacéuticamente aceptable. un
    15
    51.-Composición según cualquiera de las reivindicaciones 49 o 50, donde además comprende otro principio activo. 52.-Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde dicha composición se encuentra en una forma adecuada para su administración tópica, oral o parenteral.
    20
    53.-Composición según cualquiera de las reivindicaciones 48 a 51, donde dichas composición están en forma de emulsión, complejo o capsulada.
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