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ES2392705T3 - Composiciones farmacéuticas de liberación sostenida que contienen metformina y método para su producción - Google Patents

Composiciones farmacéuticas de liberación sostenida que contienen metformina y método para su producción Download PDF

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ES2392705T3
ES2392705T3 ES00960937T ES00960937T ES2392705T3 ES 2392705 T3 ES2392705 T3 ES 2392705T3 ES 00960937 T ES00960937 T ES 00960937T ES 00960937 T ES00960937 T ES 00960937T ES 2392705 T3 ES2392705 T3 ES 2392705T3
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ES
Spain
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metformin hydrochloride
tablets
composition according
sustained release
weight
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ES00960937T
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Suresh Kumar Gidwani
Purushottam Singnurkar
Prashant Kumar Tewari
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USV Pvt Ltd
Original Assignee
USV Pvt Ltd
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Publication date
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Abstract

Una composición farmacéutica monolítica de liberación sostenida en forma de comprimido, que comprende al menos 74% en peso de hidrocloruro de metformina basado en el peso total de la composición, 15 a 40% de un polímero hidrófobo y/u otro material hidrófobo basado en el peso de hidrocloruro de metformina, siendo el resto hasta 100% sustancias auxiliares, en la que cada comprimido contiene al menos 1000 mg de hidrocloruro de metformina como la sustancia activa.

Description

Composiciones farmacéuticas de liberación sostenida que contienen metformina y método para su producción
Campo de la invención
La presente invención se refiere a preparaciones farmacéuticas de liberación sostenida que contienen hidrocloruro de metformina, las cuales proporcionan la liberación sostenida de hidrocloruro de metformina en un período prolongado de tiempo, y a un método para producirlas.
El hidrocloruro de metformina (monohidrocloruro de dimetilbiguanida) es un derivado de biguanida bien conocido que se usa ampliamente como agente antihiperglucémico oral en la gestión de la diabetes mellitus no dependiente de la insulina (NIDDM).
Puesto que el hidrocloruro de metformina es un fármaco muy soluble en agua (> 300 mg/mL a 25ºC) es difícil fabricar una forma de dosificación de liberación sostenida.
Las preparaciones comercializadas disponibles previamente con una dosis de hidrocloruro de metformina de 850 mg que tienen la etiqueta de comprimidos de acción retardada (Glucophase RTM de acción retardada) no han sido capaces de demostrar ninguna ventaja en ensayos limitados con voluntarios. Probablemente, esto es atribuible a una mala selección de polímeros y a una baja dosificación, parámetros ambos importantes para una acción sostenida.
La patente de EE.UU. 5.955.106, de Moeckel J. et al., describe el procedimiento de fabricar comprimidos de acción retardada de 850 mg de hidrocloruro de metformina que contienen agentes de retardo que forman hidrocoloides, y un control adicional de la liberación proporcionado por un envoltorio en forma de película. Sin embargo, no proporciona ninguna justificación para usar dosis de hidrocloruro de metformina de 850 mg para la preparación de liberación retardada y para las velocidades de liberación esperadas de tales composiciones. Esta patente tampoco da ningún dato in vitro e in vivo que apoye sus reivindicaciones. Un examen de la bibliografía indica que el hidrocloruro de metformina sólo tiene una biodisponibilidad de 40% a 60% con una elevada depuración renal. Por lo tanto, la dosis de 850 mg puede ser insuficiente para conseguir una concentración terapéutica en el plasma, alrededor de 1 !g/mL durante un período de tiempo suficiente y podría requerirse la toma de tales comprimidos dos
o tres veces por día.
El documento WO 99/47128, de Timmins et al., describe un sistema bifásico de administración de liberación controlada de hidrocloruro de metformina con una fase interna de partículas sólidas y una fase externa sólida continua, que utiliza polímeros hidrófilos e hidrófobos. Estos comprimidos están hidrodinámicamente equilibrados y se hinchan hasta aproximadamente tres veces su tamaño seco tras su hidratación.
Sin embargo, está bien documentado que en posición supina, el comprimido escapa a través del píloro del estómago después de la administración, lo cual puede deteriorar la eficacia del comprimido in vivo. Asimismo, el volumen deseado para mantener flotando el comprimido nunca es suficiente en el estómago, excepto cuando se come.
Por lo tanto, la fabricación de tal sistema es dudosa con referencia a su eficacia. Otra limitación principal de esta patente es acerca de la dosificación del hidrocloruro de metformina y sobre la formulación. Por ejemplo, los ejemplos citados proporcionan una formulación de 500 mg de hidrocloruro de metformina con un peso de comprimido de aproximadamente 1,0 g. Por lo tanto, queda restringida al uso de comprimidos de liberación sostenida de baja dosis de 500 mg o sólo ligeramente más y obligan a tomar dos comprimidos de 500 mg cada uno para conseguir la acción sostenida.
El documento “Preparation and evaluation of metformin hydrochloride controlled-release tablets” publicado en la revista “Sciences, Techniques et Practiques Pharmaceutiques” en 1988, vol. 4, nº 1, páginas 15-20, por Abdallah et al., constituye técnica anterior relevante adicional.
La presente invención se basa en el cálculo científico de la dosis deseada de hidrocloruro de metformina, basada en los datos disponibles de estudios in vivo que están bien documentados en la bibliografía científica. El modelo usado en la presente memoria está basado en las ecuaciones matemáticas dadas por Dobrinska y Welling (1975) que dan cálculos bastantes exactos sobre la dosis de carga y la de mantenimiento para conseguir el efecto de liberación sostenida.
La dosis de hidrocloruro de metformina se calcula considerando los siguientes valores farmacocinéticos de la bibliografía:
Concentración en el plasma Cmax = 1,02 !g/mL.
Vida media de eliminación t1/2 = 6,2 horas.
Volumen de distribución Vd = 275 L. 2
Depuración renal = 552 ± 139 L/min.
Depuración total = 1300 mL/min.
Usando el modelo de Dobrinska y Welling, para conseguir un efecto de liberación sostenida durante 24 horas la dosis de carga calculada es 283 mg y la de mantenimiento es 759 mg y la dosis total es 1040 mg de hidrocloruro de metformina.
El objeto de la presente invención es preparar una preparación farmacéutica de buen gusto y tragable que contenga tanto como aproximadamente 1,0 g de metformina mediante una tecnología adecuada, que muestre una velocidad de liberación demostrable y facilite la absorción in vivo durante el período deseado. El énfasis es desarrollar un sistema monolítico simple compuesto de polímeros hidrófobos y otros excipientes, con mejor cinética de las formas de dosificación de liberación extendida y con el mayor contenido posible de sustancia activa y desarrollar el método más simple de producirlo.
En un primer aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica monolítica de liberación sostenida en forma de comprimido, que comprende al menos 74% en peso de hidrocloruro de metformina basado en el peso total de la composición, 15 a 40% de un polímero hidrófobo y/u otro material hidrófobo basado en el peso de hidrocloruro de metformina, siendo el resto hasta 100% sustancias auxiliares, en la que cada comprimido contiene al menos 1000 mg de hidrocloruro de metformina como la sustancia activa.
En un segundo aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para producir una composición farmacéutica monolítica de liberación sostenida según la reivindicación 1, que comprende:
(i)
Granular hidrocloruro de metformina con un polímero hidrófobo y/u otro material hidrófobo por granulación de la masa fundida en caliente para formar una masa granulada homogénea;
(ii)
Granular adicionalmente la masa con una disolución de un agente aglutinante y secar el producto granulado;
(iii) Comprimir el producto granulado secado para formar comprimidos que contienen, cada uno, al menos 1000 mg de hidrocloruro de metformina; y
(iv) Revestir opcionalmente los comprimidos con un envoltorio en forma de película para neutralizar el sabor.
En un tercer aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para producir una composición farmacéutica monolítica de liberación sostenida según la reivindicación 1, que comprende:
(i)
Mezclar hidrocloruro de metformina con un polímero hidrófobo y/u otro material hidrófobo y un agente aglutinante en una extrusora para formar una mezcla;
(ii)
Extruir la mezcla a una temperatura de 40ºC a 120ºC para formar una masa homogénea fundida y enfriar la masa fundida;
(iii) Moler y tamizar la masa fundida para formar gránulos tamizados;
(iv)
Prensar los gránulos tamizados para formar comprimidos que contienen, cada uno, al menos 1000 mg de hidrocloruro de metformina, y
(v)
Revestir opcionalmente los comprimidos con un envoltorio en forma de película para neutralizar el sabor.
El sistema monolítico de liberación sostenida de la invención es un sistema homogéneo compuesto de un fármaco activo en una cantidad dentro del intervalo de 60 a 90% en peso, preferiblemente 70 a 80% en peso, y uno o más polímeros hidrófobos o uno o más de otros tipos de materiales hidrófobos. En una cantidad dentro del intervalo de aproximadamente 15 a 40% en peso, preferiblemente 20 a 30% en peso, basada en el peso de la sustancia activa.
Los polímeros hidrófobos que pueden emplearse en el sistema monolítico de liberación sostenida de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, ácido esteárico, monoestearato de glicerilo, behenato de glicerilo, monooleato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, cera microcristalina, alcohol estearílico, alcohol cetílico, alcohol cetoestearílico, aceite de ricino hidrogenado, triestearina, ceras, polvo de polietileno, poli(cloruro de vinilo), goma laca, colofonia, y semejantes. Las mezclas del polímero hidrófobo se emplearán en una relación en peso al otro material hidrófobo dentro del intervalo de aproximadamente 1:0,01 a 1:5, preferiblemente aproximadamente 1:0,3.
Las composiciones farmacéuticas según la presente invención pueden usarse para producir comprimidos prensados de cualquier forma, preferiblemente de forma oval, y se les puede adicionalmente dotar con un revestimiento en forma de película para neutralizar el sabor al cual puede añadirse adicionalmente un colorante para mejorar su aspecto. La proporción en peso del envoltorio en forma de película relativa al comprimido final está en el intervalo usual de 0,5 a 4,0% en peso, preferiblemente 1,0 a 1,5% en peso. Pueden usarse agentes formadores de películas tales como hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, almidón, derivados de celulosa y semejantes.
La composición monolítica según la presente invención puede también usarse para producir tabloides prensados introducidos en cápsulas.
5 Las sustancias auxiliares empleadas para el sistema monolítico de liberación sostenida de la presente invención incluyen un agente aglutinante, como polivinilpirrolidona, gelatina, goma acacia, Klucel EF (hidroxipropilcelulosa), carboximetilcelulosa de sodio, etc.; agentes deslizantes que incluyen, pero no se limitan a, dióxido de silicio coloidal, talco, almidón y semejantes; lubricantes que incluyen, pero no se limitan a, estearato de magnesio, estearato de cinc y semejantes.
10 La forma de dosificación farmacéutica según la presente invención, tal como un comprimido, aparte del fármaco activo y de polímeros hidrófobos y/o materiales hidrófobos, puede contener 1,0 a 15% en peso de un agente aglutinante, preferiblemente 3,0 a 10% en peso; y hasta 2,0% en peso de un agente deslizante, preferiblemente 0,5 a 1,0% en peso; y hasta 2,0% en peso de lubricantes, preferiblemente 0,5 a 1,0% en peso; cada uno en relación al peso del comprimido.
15 En la presente invención, la composición farmacéutica, tal como un comprimido, se produce mezclando en seco la sustancia activa y opcionalmente una sustancia auxiliar adicional, y granulando esta mezcla con polímeros hidrófobos y/u otros materiales hidrófobos mediante la técnica de granulación de la masa fundida en caliente usando un granulador-mezclador rápido encamisado a una temperatura de 40 a 120ºC, preferiblemente 60 a 80ºC. Esto es seguido por enfriamiento gradual de la masa granulada hasta la temperatura ambiente con mezclado continuo. La
20 masa resultante se granula adicionalmente con una disolución acuosa u orgánica del agente aglutinante seguido por secado y conversión en gránulos de 30 !m a 2,0 mm, preferiblemente 100 !m a 1,0 mm por molienda y tamizado. Subsiguientemente se mezclan con los gránulos tamizados otras sustancias farmacéuticas auxiliares apropiadas.
En la presente invención, la composición farmacéutica, tal como un comprimido, también se produce mezclando en seco la sustancia activa, opcionalmente otras sustancias auxiliares adicionales, polímeros hidrófobos y/u otros
25 materiales hidrófobos mediante y un agente aglutinante en una extrusora. La mezcla se extruye a una temperatura de 40 a 120ºC, preferiblemente 60 a 90ºC en una extrusora simple usada para el moldeo por inyección de plásticos, seguido por extrusión de la masa homogénea fundida con enfriamiento gradual a temperatura ambiente y conversión en gránulos de 30 !m a 2,0 mm, preferiblemente 100 !m a 1,0 mm por molienda y tamizado. Subsiguientemente se mezclan con los gránulos tamizados otras sustancias farmacéuticas auxiliares apropiadas.
30 La composición producida de esta manera se procesa subsiguientemente de la manera usual para producir formas de dosificación farmacéutica, tales como, por ejemplo, prensadas en comprimidos o el llenado de trozos prensados en una cápsula. Los comprimidos pueden revestirse con una película usando procedimientos y métodos estándares de revestimiento tales como un procedimiento convencional de cuba de revestimiento o revestimiento con un fluido.
Los comprimidos de liberación sostenida según la presente invención liberan hidrocloruro de metformina de una
35 manera controlada que se supone proporciona un efecto en un período de tiempo de hasta 24 horas, preferiblemente en 18 horas, como de deduce de los cálculos.
Las formulaciones útiles de metformina de liberación sostenida según la invención muestran las siguientes características de liberación de fármacos in vitro cuando se ensayan en un fluido gástrico a pH 1,2 durante la primera hora y luego en un tampón fosfatos pH 6,8 USP.
Tiempo (horas)
Liberación (%)
1
38-45 %
2
50-55 %
3
62-68 %
4
70-75 %
5
80-85 %
6
85-90 %
7
91-95 %
8
96-100 %
Ejemplo 1
Se fundieron 225 g de ácido esteárico a una temperatura de 70ºC. Se calentaron 1000 g de hidrocloruro de metformina a 70ºC en un granulador-mezclador rápido encamisado y se granularon con el ácido esteárico fundido 4
anteriormente a una temperatura de 70ºC. Después de la granulación, la masa de granulado se mezcló continuamente con enfriamiento gradual a temperatura ambiente.
Se disolvieron 60 g de goma laca y 25 g de polivinilpirrolidona en 150 g de alcohol isopropílico. Esta disolución se añadió gradualmente al granulado anterior de metformina y ácido esteárico y se mezclaron hasta que se formó una masa pastosa. La masa pastosa resultante se secó a 45ºC durante 2 horas y a continuación se tamizó a través de un tamiz de 2,4 mm para romper los aglomerados. Estos gránulos tamizados (1310 g) se mezclaron con 4,0 g de dióxido de silicio coloidal y 8,0 g de estearato de magnesio y se prensaron en comprimidos ovales con forma de cápsula que contenían, cada uno, 1000 mg de hidrocloruro de metformina.
La liberación in vitro de hidrocloruro de metformina desde estos comprimidos fue como sigue.
Tiempo (horas)
Liberación (%)
1
40%
2
55%
3
65%
4
75%
5
82%
6
89%
7
95%
8
99,5%
Ejemplo 2
Se mezclaron en una extrusora a 70ºC, 225 g de ácido esteárico, 1000 g de hidrocloruro de metformina, 60 g de goma laca y 25 g de polivinilpirrolidona y se extruyeron y luego se enfrió gradualmente a temperatura ambiente. Los aglomerados resultantes se tamizaron a través de un tamiz de 2,4 mm. Estos gránulos tamizados (1310 g) se
15 mezclaron con 4,0 g de dióxido de silicio coloidal y 8,0 g de estearato de magnesio y se prensaron en comprimidos ovales con forma de cápsula que contenían, cada uno, 1000 mg de hidrocloruro de metformina.
La liberación in vitro de hidrocloruro de metformina desde estos comprimidos fue como sigue.
Tiempo (horas)
Liberación (%)
1
42%
2
57%
3
68%
4
77%
5
84%
6
90%
7
96%
8
100%
Ejemplo 3
20 Se fundieron 250 g de monoestearato de glicerilo a 70ºC. Se calentaron a 70ºC 1000 g de hidrocloruro de metformina en un granulador-mezclador rápido encamisado y se granularon con ácido esteárico fundido antes a una temperatura de 80ºC. Después de la granulación, la masa de granulado se mezcló continuamente con enfriamiento gradual a temperatura ambiente.
Se disolvieron 60 g de goma laca y 25 g de polivinilpirrolidona en 150 g de alcohol isopropílico. Esta disolución se
25 añadió gradualmente al granulado anterior de metformina y ácido esteárico y se mezclaron hasta que se formó una masa pastosa. La masa pastosa resultante se secó a 45ºC durante 2 horas y a continuación se tamizó a través de un tamiz de 2,4 mm para romper los aglomerados. Estos gránulos tamizados (1335 g) se mezclaron con 4,0 g de dióxido de silicio coloidal y 8,0 g de estearato de magnesio y se prensaron en comprimidos ovales con forma de cápsula que contenían, cada uno, 1000 mg de hidrocloruro de metformina.
30 La liberación in vitro de hidrocloruro de metformina desde estos comprimidos fue como sigue.
Tiempo (horas)
Liberación (%)
1
39%
2
52%
3
61%
4
72%
5
80%
6
98%
7
94%
8
98%
Ejemplo 4
5 Se mezclaron en la extrusora a 70ºC, 175 g de polvo de polietileno, 1000 g de hidrocloruro de metformina y 25 g de polivinilpirrolidona y se extruyeron y luego se enfrió gradualmente a temperatura ambiente. Los aglomerados resultantes se tamizaron a través de un tamiz de 2,4 mm. Estos gránulos tamizados (1200 g) se mezclaron con 4,0 g de dióxido de silicio coloidal y 8,0 g de estearato de magnesio y se prensaron en comprimidos ovales con forma de cápsula, conteniendo cada uno 1000 mg de hidrocloruro de metformina.
10 La liberación in vitro de hidrocloruro de metformina desde estos comprimidos fue como sigue.
Tiempo (horas)
Liberación (%)
1
48%
2
54,2%
3
64%
4
73,4%
5
82%
6
90,3%
7
96%
8
99,7%
Ejemplo 5
Se mezclaron en la extrusora a 70ºC, 160 g de polvo de poli(cloruro de vinilo), 1000 g de hidrocloruro de metformina y 25 g de polivinilpirrolidona y se extruyeron y luego se enfrió gradualmente a temperatura ambiente. Los
15 aglomerados resultantes se tamizaron a través de un tamiz de 2,4 mm. Estos gránulos tamizados (1185 g) se mezclaron con 4,0 g de dióxido de silicio coloidal y 8,0 g de estearato de magnesio y se prensaron en comprimidos ovales con forma de cápsula que contenían, cada uno, 1000 mg de hidrocloruro de metformina.
La liberación in vitro de hidrocloruro de metformina desde estos comprimidos fue como sigue.
Tiempo (horas)
Liberación (%)
1
42%
2
53,1%
3
62,5%
4
72%
5
80%
6
85%
7
94%
8
98,8%
Ejemplo 6
Se fundieron 230 g de ácido esteárico a una temperatura de 70ºC. Se calentaron 1000 g de hidrocloruro de metformina a 70ºC en un granulador-mezclador rápido encamisado y se granularon con el ácido esteárico fundido anteriormente a una temperatura de 70ºC. Después de la granulación, la masa de granulado se mezcló
5 continuamente con enfriamiento gradual a temperatura ambiente.
Se disolvieron 60 g de goma laca y 25 g de polivinilpirrolidona en 150 g de alcohol isopropílico. Esta disolución se añadió gradualmente al granulado anterior de metformina y ácido esteárico y se mezclaron hasta que se formó una masa pastosa. La masa pastosa resultante se secó a 45ºC durante 2 horas y a continuación se tamizó a través de un tamiz de 2,4 mm para romper los aglomerados. Estos gránulos tamizados (1315 g) se mezclaron con 4,0 g de
10 dióxido de silicio coloidal y 8,0 g de estearato de magnesio y se prensaron en comprimidos ovales con forma de cápsula, conteniendo cada uno 1000 mg de hidrocloruro de metformina.
La liberación in vitro de hidrocloruro de metformina desde estos comprimidos fue como sigue.
Tiempo (horas)
Liberación (%)
1
41%
2
53%
3
66%
4
74,9%
5
83%
6
91%
7
96,2%
8
100%
Referencias
15 1. Moeckel, J., Gabel, R., Woog, H., [1997], Patente de EE.UU. 5.955.106.
2.
Timmins, O., Vyas, K., [1999], WO 99/47128.
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Claims (4)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Una composición farmacéutica monolítica de liberación sostenida en forma de comprimido, que comprende al menos 74% en peso de hidrocloruro de metformina basado en el peso total de la composición, 15 a 40% de un
    5 polímero hidrófobo y/u otro material hidrófobo basado en el peso de hidrocloruro de metformina, siendo el resto hasta 100% sustancias auxiliares, en la que cada comprimido contiene al menos 1000 mg de hidrocloruro de metformina como la sustancia activa.
  2. 2. La composición según la reivindicación 1, en la que las características de liberación de fármacos in vitro de
    dichos comprimidos cuando se ensayan en un fluido gástrico de pH 1,2 durante la primera hora y luego en un 10 tampón fosfatos de pH 6.8 USP durante las siguientes 7 horas, son como sigue:
    Tiempo (horas)
    Liberación (%)
    1
    38-45 %
    2
    50-55 %
    3
    62-68 %
    4
    70-75 %
    5
    80-85 %
    6
    85-90 %
    7
    91-95 %
    8
    96-100 %
  3. 3. La composición según la reivindicación 1, en la que el polímero hidrófobo y/o el material hidrófobo se seleccionan del grupo que consiste en ácidos grasos, alcoholes grasos, ésteres de ácidos grasos, aceites hidrogenados, ceras y resinas naturales.
    15 4. La composición según la reivindicación 3, en la que el polímero hidrófobo y/o el material hidrófobo se seleccionan del grupo que consiste en ácido esteárico, monoestearato de glicerilo, behenato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, monooleato de glicerilo, cera microcristalina, alcohol estearílico, alcohol cetílico, alcohol cetoestearílico, aceite de ricino hidrogenado, triestearina, goma laca, colofonia, polvo de poli(cloruro de vinilo) y polvo de polietileno.
    20 5. Procedimiento para producir una composición farmacéutica monolítica de liberación sostenida según la reivindicación 1, que comprende:
    (i) Granular hidrocloruro de metformina con un polímero hidrófobo y/u otro material hidrófobo por granulación de la masa fundida en caliente para formar una masa granulada homogénea;
    (ii)
    Granular adicionalmente la masa con una disolución de un agente aglutinante y secar el producto 25 granulado;
    (iii) Comprimir el producto granulado secado para formar comprimidos que contienen, cada uno, al menos 1000 mg de hidrocloruro de metformina; y
    (iv) Revestir opcionalmente los comprimidos con un envoltorio en forma de película para neutralizar el sabor.
    30 6. Procedimiento para producir una composición farmacéutica monolítica de liberación sostenida según la reivindicación 1, que comprende:
    (i) Mezclar hidrocloruro de metformina con un polímero hidrófobo y/u otro material hidrófobo y un agente aglutinante en una extrusora para formar una mezcla;
    (ii)
    Extruir la mezcla a una temperatura de 40ºC a 120ºC para formar una masa homogénea fundida y 35 enfriar la masa fundida;
    (iii) Moler y tamizar la masa fundida para formar gránulos tamizados;
    (iv)
    Prensar los gránulos tamizados para formar comprimidos que contienen, cada uno, al menos 1000 mg de hidrocloruro de metformina;
    (v)
    Revestir opcionalmente los comprimidos con un envoltorio en forma de película para neutralizar el sabor.
  4. 7. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, para tratar la diabetes mellitus no dependiente de la insulina (NIDDM).
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