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ES2392470T3 - Antagonistas del receptor de dopamina 2 que se disocian rápidamente - Google Patents

Antagonistas del receptor de dopamina 2 que se disocian rápidamente Download PDF

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ES2392470T3
ES2392470T3 ES08716791T ES08716791T ES2392470T3 ES 2392470 T3 ES2392470 T3 ES 2392470T3 ES 08716791 T ES08716791 T ES 08716791T ES 08716791 T ES08716791 T ES 08716791T ES 2392470 T3 ES2392470 T3 ES 2392470T3
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ES
Spain
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4alkyl
disorder
halo
phenyl
substituents
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ES08716791T
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English (en)
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Gregor James Macdonald
Xavier Jean Michel Langlois
José Manuel Bartolomé-Nebreda
Michiel Luc Maria Van Gool
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Janssen Pharmaceutica NV
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica NV
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Publication date
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Abstract

Un compuesto de fórmula I o uno de sus estereoisómeros, donde R1 es cloro, trifluorometilo o ciano; R2 es fenilo; fenilo sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, ciano, C1-4alquilo, C1-4alquiloxi, C1-4alquilsulfonilo, perfluoroC1-4alquilo, diC14alquilamino, hidroxilo y fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, C1-4alquilo y perfluoroC1-4alquilo; tienilo; tienilo sustituido con 1 o 2 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo y C1-4alquilo; naftilo; piridinilo; pirrolilo; benzotiazolilo; indolilo; quinolinilo; C3-8cicloalquilo; o C57cicloalquenilo; R3 es hidrógeno, C1-4alquilo, C1-4alquiloxi o halo; R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno o C1-4alquilo, o R4 y R5 juntos forman C1-4alcanodiilo ; n es 1 o 2; y R6 es hidrógeno, C1-4alquilo, hidroxiC2-4alquilo, C3-6cicloalquilo, C3-6cicloalquil-C1-4alquilo, piridinilmetilo o fenilmetilo opcionalmente sustituido en el fenilo con 1, 2 o 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, ciano, C1-4alquilo, C1-4alquiloxi, C1-4alquilsulfonilo, perfluoroC1-4alquilo, perfluoroC1-4alquiloxi y diC1-4alquilamino; o R5 y R6 juntos forman C2-5alcanodiilo; o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

Description

Antagonistas del receptor de dopamina 2 que se disocian rápidamente
Campo de la invención
La presente invención se refiera a 4-aril-6-piperazin-1-il-3-sustituidas-piridazinas que son antagonistas del receptor de dopamina 2 que se disocian rápidamente de éste, a procesos para preparar esos compuestos y a composiciones farmacéuticas que contienen esos compuestos como principios activos. Los compuestos son útiles como medicamentos para tratar o prevenir trastornos del sistema nervioso central, por ejemplo esquizofrenia, al ejercer un efecto antipsicótico sin los efectos secundarios motores.
Estado de la técnica
WO 99/09052 A2 (25 de febrero de 1999) da a conocer derivados de 2-(aril o heteroaril -heterociclil metil)-1H-indol, en particular 2-(4-(6-cloro-piridazin-3-il)-piperazin-1-ilmetil)-5-fluoro-1H-indol, como agonistas del receptor de dopamina D4.
Descripción de la invención
La esquizofrenia es una enfermedad mental severa y crónica que afecta aproximadamente al 1% de la población. Los síntomas clínicos se evidencian relativamente temprano en la vida, surgiendo generalmente durante la adolescencia o los primeros años de la edad adulta. Los síntomas de la esquizofrenia suelen dividirse en los descritos como positivos, por ejemplo alucinaciones, delirios y pensamientos desorganizados y los denominados negativos, como retraimiento social, insensibilidad emocional, pobreza del habla e incapacidad para experimentar placer. Además, los pacientes esquizofrénicos sufren déficits cognitivos, como el deterioro de la atención y la memoria. La etiología de la enfermedad es aún desconocida, pero se ha planteado la hipótesis de que acciones aberrantes de los neurotransmisores podrían ser la causa subyacente de los síntomas de la esquizofrenia. La hipótesis dopaminérgica es una de las consideradas con mayor frecuencia; propone que la hiperactividad de transmisión de la dopamina es responsable de los síntomas positivos observados en pacientes esquizofrénicos. Esta hipótesis se basa en la observación de que los fármacos que potencian la dopamina, como las anfetaminas o la cocaína, pueden inducir psicosis y la correlación existente entre las dosis clínicas de los antipsicóticos y su potencia en el bloqueo de los receptores de dopamina D2. La eficacia terapéutica contra los síntomas positivos de todos los antipsicóticos comercializados se basa en el bloqueo del receptor de dopamina D2. Aparte de la eficacia clínica, parece que los principales efectos secundarios de los antipsicóticos, como síntomas extrapiramidales (SEP) y discinesia tardía, también están relacionados con el antagonismo de la dopamina. Esos efectos secundarios debilitantes aparecen con más frecuencia con los antipsicóticos típicos o de primera generación (p. ej., haloperidol). Son menos pronunciados con los antipsicóticos atípicos o de segunda generación (p. ej., risperidona, olanzapina) e incluso están prácticamente ausentes con clozapina, que se considera el prototipo del antipsicótico atípico. Entre las diferentes teorías propuestas para explicar la menor incidencia de síntomas positivos de la esquizofrenia observados con los antipsicóticos atípicos, la que ha captado mucha atención durante los últimos quince años, es la hipótesis del multi receptor. Se desprende de los estudios de unión al receptor que muestran que muchos antipsicóticos atípicos interaccionan con otros varios receptores de neurotransmisores además de los receptores de dopamina D2, en particular con los receptores de serotonina 5-HT2, mientras que los antipsicóticos típicos como el haloperidol se unen más selectivamente a los receptores D2. Esta teoría ha sido cuestionada en los últimos años porque todos los antipsicóticos atípicos principales ocupan totalmente los receptores de serotonina 5-HT2 a dosis clínicamente significativas pero siguen difiriendo en la inducción de efectos secundarios motores. Como alternativa a la hipótesis del multi receptor, Kapur y Seeman ("Does fast dissociation from the dopamine D2 receptor explain the action of atypical antipsychotics?: A new hypothesis", Am. J. Psychiatry 2001, 158:3 p. 360-369) propusieron que los antipsicóticos atípicos pueden distinguirse de los antipsicóticos típicos por las velocidades a las cuales se disocian de los receptores de dopamina D2. La disociación rápida del receptor D2 correspondería a un antipsicótico más adaptable a la transmisión de dopamina fisiológica, permitiendo un efecto antipsicótico sin los efectos secundarios motores. Esta hipótesis es particularmente convincente cuando uno considera la clozapina y la quetiapina. Esos dos fármacos tienen la mayor velocidad de disociación de los receptores de dopamina D2 y son los de menor riesgo de inducir síntomas positivos de la esquizofrenia en los seres humanos. Por el contrario, los antipsicóticos típicos asociados con una alta prevalencia de síntomas positivos de la esquizofrenia, son los antagonistas de los receptores de dopamina D2 que se disocian más lentamente. Por tanto, identificar nuevos fármacos basándose en su velocidad de disociación del receptor D2 parece una estrategia válida para proporcionar nuevos antipsicóticos atípicos.
Como se indicó antes, los antipsicóticos atípicos actuales interaccionan con muchos receptores de neurotransmisores diferentes. Algunas de esas interacciones (como el bloqueo de los receptores de serotonina 5-HT6 y dopamina D3) pueden ser beneficiosos cuando se consideran el deterioro cognitivo y los síntomas negativos. De hecho, numerosos datos preclínicos han demostrado que el antagonismo del receptor 5-HT6 tiene efectos positivos sobre los procesos cognitivos en roedores (Mitchell y Neumaier, (2005) 5-HT6 receptors: a novel target for cognitive enhancement. Pharmacology & Therapeutics 108:320-333). El antagonismo de 5-HT6 también se ha relacionado con la supresión del apetito y de la ingesta de alimentos. Además, el antagonismo de los receptores D3 aumenta aún más, la interacción social en las ratas lo que sugiere un posible beneficio sobre los síntomas negativos
5 en pacientes esquizofrénicos (Joyce y Millan (2005) Dopamine D3 receptor antagonist as therapeutic agents. Drug Discovery Today 10: 917-925). Por otra parte, hay otras interacciones (como con los receptores adrenérgico a1, histamínico H1 y de serotonina 5-HT2C) implicadas en la mediación de los efectos secundarios, que incluyen hipotensión, sedación, trastornos metabólicos y aumento de peso. Por lo tanto, otro objetivo es combinar la propiedad de disociarse rápidamente del receptor D2 con la inhibición de los receptores de serotonina 5-HT6 y dopamina D3 en ausencia de interacciones con los receptores adrenérgico a1, histamínico H1 y de serotonina 5-HT2C. Se espera que dicho perfil proporcione nuevos compuestos eficaces contra los síntomas positivos, los síntomas negativos y los déficits cognitivos, y que simultáneamente presenten menos o ninguno de los principales efectos secundarios asociados con los antipsicóticos actuales.
15 Es un objetivo de la presente invención el proporcionar nuevos compuestos que sean antagonistas del receptor de dopamina 2 que se disocian rápidamente de éste así como antagonistas de los receptores de serotonina 5-HT6 y dopamina D3 que tengan un perfil farmacológico ventajoso como se explicó precedentemente, en particular menos efectos secundarios motores e interacciones moderadas o insignificantes con otros receptores, lo que resulta en la reducción del riesgo de desarrollar trastornos metabólicos.
Este objetivo se alcanza mediante los compuestos nuevos de la presente invención de acuerdo con la fórmula (I):
y sus estereoisómeros, donde
25 R1 es cloro, trifluorometilo o ciano;
R2 es fenilo; fenilo sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, ciano, C1-4alquilo, C1-4alquiloxi, C1-4alquilsulfonilo, perfluoroC1-4alquilo, perfluoroC1-4alquiloxi, diC14alquilamino, hidroxilo y fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, C1-4alquilo y perfluoroC1-4alquilo; tienilo; tienilo sustituido con 1
o 2 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo y C1-4alquilo; naftilo; piridinilo; pirrolilo; benzotiazolilo; indolilo; quinolinilo; C3-8cicloalquilo; o C5-7cicloalquenilo;
R3 es hidrógeno, C1-4alquilo, C1-4alquiloxi o halo;
35 R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno o C1-4alquilo, o R4 y R5 juntos forman C1-4alcanodiilo; n es 1 o 2; y
R6 es hidrógeno, C1-4alquilo, hidroxiC2-4alquilo, C3-6cicloalquilo, C3-6cicloalquil-C1-4alquilo, piridinilmetilo o fenilmetilo opcionalmente sustituido en el fenilo con 1, 2 o 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, ciano, C1-4alquilo, C1-4alquiloxi, C1-4alquilsulfonilo, perfluoroC1-4alquilo, perfluoroC1alquiloxi y diC1-4alquilamino; o R5 y R6 juntos forman C2-5alcanodiilo; y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
45 Los compuestos de acuerdo con la invención son antagonistas del receptor D2 que se disocian rápidamente. Además, los compuestos de la presente tienen aproximadamente la misma afinidad por los receptores de la dopamina D3 y de la serotonina 5-HT6 que por los receptores de la dopamina D2. En la medida en que se probaron, los compuestos son antagonistas en los tres subtipos de receptores. Esta propiedad torna a los compuestos de acuerdo con la invención especialmente aptos para usar como un medicamento en el tratamiento o la prevención de esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno delirante, trastorno psicótico breve, trastorno psicótico compartido, trastorno psicótico debido a una enfermedad general, trastorno psicótico inducido por sustancias, trastorno psicótico inespecífico; psicosis asociada con demencia; trastorno depresivo mayor, trastorno distímico, trastorno disfórico premenstrual, trastorno depresivo inespecífico, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II, trastorno ciclotímico, trastorno bipolar inespecífico, trastorno del estado de ánimo debido a una enfermedad general,
55 trastorno del estado de ánimo inducido por sustancias, trastorno del estado de ánimo inespecífico; trastorno de ansiedad generalizada, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico, trastorno de estrés agudo, trastorno de estrés postraumático; retraso mental; trastornos generalizados del desarrollo; trastornos de déficit de atención, trastorno de déficit de atención con hiperactividad, trastornos de comportamiento perturbador; trastorno de la personalidad de tipo paranoide, trastorno de la personalidad de tipo esquizoide, trastorno de la personalidad de tipo esquizotípico; trastornos de tic, síndrome de Tourette; dependencia de sustancias; abuso de sustancias adictivas; abstinencia de sustancias adictivas; tricotilomanía; y enfermedades donde la cognición está deteriorada; como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, demencia de cuerpos de Lewy, demencia por sida, demencia debida a enfermedad de Creutzfeldt -Jakob; trastornos amnésicos; deterioro cognitivo leve; y deterioro cognitivo relacionado con la edad; y trastornos de la alimentación como anorexia y bulimia; y obesidad.
Un experto puede hacer una selección de los compuestos basándose en los datos experimentales provistos en la parte experimental más adelante. Toda selección de compuestos está comprendida por esta invención.
La invención se refiere a compuestos de fórmula (I) y a sus estereoisómeros, donde
R1 es cloro, trifluorometilo o ciano;
R2 es fenilo; fenilo sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, ciano, C1-4alquilo, C1-4alquiloxi, C1-4alquilsulfonilo, perfluoroC1-4alquilo, perfluoroC1-4alquiloxi, diC14alquilamino, hidroxilo y fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, C1-4alquilo y perfluoroC1-4alquilo; tienilo; tienilo sustituido con 1
o 2 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo y C1-4alquilo; naftilo; piridinilo; pirrolilo; benzotiazolilo; indolilo; quinolinilo; C3-8cicloalquilo; o C5-7cicloalquenilo;
R3 es hidrógeno, C1-4alquilo o halo;
R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno o C1-4alquilo, o R4 y R5 juntos forman C1-4alcanodiilo; n es 1 o 2; y
R6 es hidrógeno, C1-4alquilo, hidroxiC2-4alquilo, C3-6cicloalquilo, C3-6cicloalquil-C1-4alquilo, piridinilmetilo o fenilmetilo opcionalmente sustituido en el fenilo con 1, 2 o 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, ciano, C1-4alquilo, C1-4alquiloxi, C1-4alquilsulfonilo, perfluoroC1-4alquilo, perfluoroC14alquiloxi y diC1-4alquilamino; o R5 y R6 juntos forman C2-5alcanodiilo;
y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
Por ejemplo, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) y sus estereoisómeros, donde
R1 es trifluorometilo o ciano;
R2 es fenilo; fenilo sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, ciano, C1-4alquilo, C1-4alquiloxi, C1-4alquilsulfonilo, perfluoroC1-4alquilo, diC1-4alquilamino, hidroxilo y fenilo sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, C1-4alquilo y perfluoroC1-4alquilo; tienilo; tienilo sustituido con 1 o 2 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo y C1-4alquilo; naftilo; piridinilo; pirrolilo; benzotiazolilo; indolilo; quinolinilo; C3-8cicloalquilo; o C5-7cicloalquenilo; R3 es hidrógeno . R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno o C1-4alquilo;
n es 1;
R6 es hidrógeno, metilo, etilo, ciclopropilo o fenilmetilo sustituido en el fenilo con 1, 2 o 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, ciano, C1-4alquilo, C1-4alquiloxi, C1-4alquilsulfonilo, perfluoroC1-4alquilo y diC1-4alquilamino ; o R5 y R6 juntos forman C2-5alcanodiilo;
y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
Son de particular interés los compuestos de fórmula (I) y sus estereoisómeros, donde
R1 es trifluorometilo;
R2 es fenilo; fenilo sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, ciano, C1-4alquilo, C1-4alquiloxi, C1-4alquilsulfonilo, perfluoroC1-4alquilo, diC1-4alquilamino, hidroxilo y fenilo sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, C1-4alquilo y perfluoroC1-4alquilo; tienilo; tienilo sustituido con 1 o 2 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo y C1-4alquilo; naftilo; piridinilo; pirrolilo; benzotiazolilo; indolilo; quinolinilo; C3-8cicloalquilo; o C5-7cicloalquenilo;
R3 es hidrógeno.
R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno o metilo;
n es 1;
R6 es hidrógeno, etilo o (3,5-difluorofenil)metilo; o
R5 y R6 juntos forman 1,3-propanodiilo;
y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
Entre los compuestos de fórmula (I) y sus estereoisómeros, los más interesantes son, por ejemplo, 4-Fenil-6-piperazin-1-il-3-trifluorometil-piridazina (E1), 6-(4-Etilpiperazin-1-il)-4-fenil-3-trifluorometil-piridazina (E2), 6-[4-(3,5-Difluorobencil)piperazin-1-il]-4-fenil-3-trifluorometil-piridazina (E3), 6-(3,5-Dimetilpiperazin-1-il)-4-fenil-3-trifluorometil-piridazina (E4), 2-(5-Fenil-6-trifluorometil-piridazin-3-il)-octahidro-pirrolo[1,2-a]pirazina (E5), 4-(4-Fluorofenil)-6-piperazin-1-il-3-trifluorometil-piridazina (E6), 6-Piperazin-1-il-4-tiofen-3-il-3-trifluorometil-piridazina (E7), 6-Piperazin-1-il-4-o-tolil-3-trifluorometil-piridazina (E8), 4-(4'-Fluorobifenil-4-il)-6-piperazin-1-il-3-trifluorometilo-piridazina (E9) y 4-Fenil-6-piperazin-1-il-piridazina-3-carbonitrilo (E10) y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
En toda esta aplicación, el término "C1-4alquilo" cuando se usa sólo o cuando se usa en combinaciones como en "C14alquiloxi", "perfluoroC1-4alquilo", "diC1-4alquilamino", incluye, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, 1-metilpropilo, 1,1-dimetiletilo, el término; "perfluoroC1-4alquilo" incluye por ejemplo trifluorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo y nonafluorobutilo; C3-8cicloalquilo incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo; C5-7cicloalquenilo incluye ciclopentenilo, ciclohexenilo y cicloheptenilo. El término halo incluye fluoro, cloro, bromo y yodo.
Las sales farmacéuticamente aceptables están definidas para comprender las sales de adición de ácido no tóxicas, terapéuticamente activas, que los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) sean capaces de formar. Dichas sales se pueden obtener mediante tratamiento de la forma básica de los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) con ácidos adecuados, por ejemplo ácidos inorgánicos, como los hidrácidos, en particular ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico; ácidos orgánicos, por ejemplo ácido acético, ácido hidroxiacético, ácido propanoico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido ciclámico, ácido salicílico, ácido paminosalicílico, ácido pamoico y ácido mandélico. Por el contrario, dichas sales se pueden transformar en las formas libres por tratamiento con una base adecuada.
El término solvatos se refiere a los hidratos y alcoholatos que los compuestos de fórmula (I) puedan formar.
La frase “formas estereoquímicamente isoméricas” según se usa precedentemente define todos los isómeros posibles que los compuestos de fórmula (I) puedan poseer. A menos que se mencione o se indique lo contrario, la designación química de los compuestos indica la mezcla de todas las posibles formas estereoquímicamente isoméricas; dichas mezclas contienen todos los diastereoisómeros y enantiómeros de la estructura molecular básica. Más en particular, los centros estereogénicos pueden tener la configuración R o S; los sustituyentes en los radicales bivalentes cíclicos (parcialmente) saturados pueden tener la configuración cis o la configuración trans. Los compuestos que contienen dobles enlaces pueden tener estereoquímica E o Z en dichos dobles enlaces. Las formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de fórmula (I) están todas comprendidas por el alcance de esta invención.
Los compuestos de fórmula (I) según se los prepara en los procesos que se describen más adelante se pueden sintetizar en forma de mezclas racémicas de los enantiómeros que se pueden separar uno de otro siguiendo procedimientos de resolución conocidos en el área. Los compuestos racémicos de fórmula (I) se pueden convertir en las sales diastereoisómeras correspondientes mediante reacción con un ácido quiral adecuado. Dichas sales diastereoisómeras se separan después, por ejemplo, por cristalización selectiva o fraccionada y los enantiómeros se liberan de allí con álcali o ácido. Una manera alternativa de separar los enantiómeros de los compuestos de fórmula (I) involucra cromatografía líquida usando una fase estacionaría quiral. Dichas formas estereoquímicamente isoméricas puras también se pueden derivar de las correspondientes formas estereoquímicamente isoméricas puras de los materiales de partida adecuados, siempre que la reacción ocurra estereoespecíficamente. Preferentemente si se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto se sintetizará mediante métodos de preparación estereoespecíficos. Esos métodos emplearán ventajosamente materiales de partida enantioméricamente puros.
Farmacología
Para encontrar compuestos antipsicóticos activos contra los síntomas positivos y negativos y el deterioro cognitivo, y que tengan un mejor perfil de seguridad (baja incidencia de síntomas positivos de la esquizofrenia y sin trastornos metabólicos), hicimos un cribado de compuestos que interaccionan selectivamente con el receptor de la dopamina D2 y que se disocian rápidamente de este receptor, y que además tienen afinidad por el receptor de la dopamina D3 así como por el receptor de la serotonina 5-HT-6. En primer lugar se analizó la afinidad de los compuestos por el receptor D2 en un ensayo de unión usando [3H]espiperona y el receptor D2L de membranas celulares humanas. Los compuestos con una CI50 inferior a 10 µM se probaron en un ensayo indirecto, adaptado de un método publicado por Josee E. Leysen y Walter Gommeren, Journal of Receptor Research, 1984, 4(7), 817-845, para evaluar su velocidad de disociación.
Después los compuestos se probaron en un grupo de más de 50 receptores comunes acoplados a proteína G (CEREP) y se encontró que tenían un perfil claro, es decir que tienen baja afinidad por los receptores probados, con excepción del receptor de dopamina D3 y el receptor de serotonina 5-HT6.
Algunos de los compuestos se probaron después en modelos in vivo como “Antagonismo de la prueba de agitación inducida por la apomorfina en ratas” y se encontró que eran activos y estaban biodisponibles.
El compuesto E1 se encontró además que era activo en la prueba “Inversión del cambio de atención subcrónico inducido por PCP en ratas” (J.S. Rodefer et al., Neurospychopharmacology (2007), 1-10).
En vista de la farmacología mencionada precedentemente de los compuestos de fórmula (I), se entiende que son adecuados para usar como un medicamento, en particular para usar como un antipsicótico. Más especialmente los compuestos son adecuados para usar como un medicamento en el tratamiento o la prevención de esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno delirante, trastorno psicótico breve, trastorno psicótico compartido, trastorno psicótico debido a una enfermedad general, trastorno psicótico inducido por sustancias, trastorno psicótico inespecífico; psicosis asociada con demencia; trastorno depresivo mayor, trastorno distímico, trastorno disfórico premenstrual, trastorno depresivo inespecífico, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II, trastorno ciclotímico, trastorno bipolar inespecífico, trastorno del estado de ánimo debido a una enfermedad general, trastorno del estado de ánimo inducido por sustancias, trastorno del estado de ánimo inespecífico; trastorno de ansiedad generalizada, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico, trastorno de estrés agudo, trastorno de estrés postraumático; retraso mental; trastornos generalizados del desarrollo; trastornos de déficit de atención, trastorno de déficit de atención con hiperactividad, trastornos de comportamiento perturbador; trastorno de la personalidad de tipo paranoide, trastorno de la personalidad de tipo esquizoide, trastorno de la personalidad de tipo esquizotípico; trastornos de tics, síndrome de Tourette; dependencia de sustancias; abuso de sustancias adictivas; abstinencia de sustancias adictivas; tricotilomanía. En vista de su actividad antagonista de 5-HT6, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles además para el tratamiento o la profilaxis de afecciones donde existe un deterioro cognitivo como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, demencia de cuerpos de Lewy, demencia debida a sida, demencia debida a la enfermedad de Creutzfeldt -Jakob; trastornos amnésicos; deterioro cognitivo leve; y deterioro cognitivo relacionado con la edad.
Para optimizar el tratamiento de los pacientes que sufren un trastorno como los mencionados en el párrafo anterior, los compuestos de fórmula (I) se pueden administrar junto con otros compuestos psicotrópicos. De ese modo, en el caso de la esquizofrenia, los síntomas negativos y cognitivos pueden ser el objetivo.
La presente invención también se refiere al uso de compuestos de fórmula (I) como los definidos antes para la fabricación de un medicamento, en particular un medicamento antipsicótico, más especialmente un medicamento para el tratamiento o la prevención de esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno delirante, trastorno psicótico breve, trastorno psicótico compartido, trastorno psicótico debido a una enfermedad general, trastorno psicótico inducido por sustancias, trastorno psicótico inespecífico; psicosis asociada con demencia; trastorno depresivo mayor, trastorno distímico, trastorno disfórico premenstrual, trastorno depresivo inespecífico, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II, trastorno ciclotímico, trastorno bipolar inespecífico, trastorno del estado de ánimo debido a una enfermedad general, trastorno del estado de ánimo inducido por sustancias, trastorno del estado de ánimo inespecífico; trastorno de ansiedad generalizada, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico, trastorno de estrés agudo, trastorno de estrés postraumático; retraso mental; trastornos generalizados del desarrollo; trastornos de déficit de atención, trastorno de déficit de atención con hiperactividad, trastornos de comportamiento perturbador; trastorno de la personalidad de tipo paranoide, trastorno de la personalidad de tipo esquizoide, trastorno de la personalidad de tipo esquizotípico; trastornos de tic, síndrome de Tourette; dependencia de sustancias; abuso de sustancias adictivas; abstinencia de sustancias adictivas; tricotilomanía; y enfermedades donde la cognición está deteriorada; como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, demencia de cuerpos de Lewy, demencia por sida, demencia debida a enfermedad de Creutzfeldt -Jakob; trastornos amnésicos; deterioro cognitivo leve; y deterioro cognitivo relacionado con la edad.
Los expertos en el tratamiento de dichas enfermedades podrán determinar la cantidad diaria terapéutica eficaz a partir de los resultados presentados más adelante. Una cantidad diaria terapéutica eficaz sería entre aproximadamente 0.01 mg/kg y aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal, más preferentemente entre aproximadamente 0.05 mg/kg y aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal.
La invención también se refiere a una composición farmacéutica que contiene un vehículo farmacéuticamente aceptable y, como principio activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I).
Para facilitar la administración, los compuestos de la invención se pueden formular en diversas formas farmacéuticas a efectos de su administración. Los compuestos de acuerdo con la invención, en particular los compuestos de acuerdo con la fórmula (I), una de sus sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptable, uno de sus isómeros estereoquímicos, uno de sus N-óxidos y uno de sus profármacos, o cualquier subgrupo o combinación de estos se puede formular en diversas formas farmacéuticas a efectos de su administración. Como composiciones adecuadas se pueden citar todas las composiciones que se emplean habitualmente para la administración sistémica de fármacos. Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, una cantidad eficaz del compuesto particular, opcionalmente en forma de sal de adición, como principio activo, se combina en mezcla íntima con un excipiente farmacéuticamente aceptable, el cual puede adoptar una amplia gama de formas dependiendo del modo de preparación deseado para la administración. Es deseable que esas composiciones farmacéuticas se encuentren en formas farmacéuticas unitarias adecuadas, en particular, para la administración oral, rectal, percutánea, mediante inyección parenteral o por inhalación. Por ejemplo, al preparar las composiciones en forma farmacéutica oral, se puede emplear cualquiera de los medios farmacéuticos habituales, como por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y análogos en el caso de preparaciones líquidas orales como suspensiones, jarabes, elixires, emulsiones y soluciones; o excipientes sólidos como almidones, azúcares, caolín, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, desintegrantes y análogos en el caso de polvos, pastillas, cápsulas y comprimidos. Debido a la facilidad de su administración, los comprimidos y las cápsulas representan las formas de dosificación oral más ventajosas, en cuyo caso se emplean obviamente excipientes farmacéuticos sólidos. Para las composiciones parenterales, el vehículo incluirá generalmente agua estéril, al menos en gran parte, aunque se pueden incluir otros ingredientes, por ejemplo, para facilitar la solubilidad. Se pueden preparar, por ejemplo, soluciones inyectables cuyo vehículo incluya solución salina, solución de glucosa o una mezcla de soluciones salina y de glucosa. Se pueden preparar, por ejemplo, soluciones inyectables cuyo vehículo incluya solución salina, solución de glucosa o una mezcla de soluciones salina y de glucosa. Las soluciones inyectables que contienen compuestos de fórmula (I) se pueden formular en un aceite para acción prolongada. Los aceites adecuados para este propósito son, por ejemplo, aceite de cacahuate, aceite de sésamo, aceite de semilla de algodón, aceite de maíz, aceite de soja, ésteres sintéticos de glicerol de ácidos grasos de cadena larga y mezclas de éstos y otros aceites. También se pueden preparar suspensiones inyectables en cuyo caso se pueden emplear vehículos líquidos, suspendentes y similares adecuados. También están incluidas las preparaciones en forma sólida que están destinadas a convertirse, poco antes de su uso, en preparaciones en forma líquida. En las composiciones adecuadas para administración percutánea, el excipiente comprende opcionalmente un agente para mejorar la penetración y/o un humectante adecuados, combinados opcionalmente con aditivos adecuados de cualquier naturaleza que no introduzcan un efecto perjudicial importante en la piel, en menores proporciones. Dichos aditivos pueden facilitar la administración cutánea y/o ser de ayuda en la preparación de las composiciones deseadas. Esas composiciones se pueden administrar de diversas maneras, por ejemplo, como un parche transdérmico, como un tratamiento cutáneo localizado o como una pomada. Las sales de adición de ácido o base de los compuestos de fórmula (I) debido a su mayor solubilidad en agua con respecto a la base o al ácido correspondiente, son más adecuadas en la preparación de composiciones acuosas.
Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas mencionadas antes en formas farmacéuticas unitarias para facilitar la administración y la uniformidad de dosis. La expresión formas farmacéuticas unitarias como se usa aquí se refiere a unidades físicamente diferenciadas adecuadas como unidades de dosificación, donde cada unidad contiene una cantidad predeterminada de principio activo, calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con el excipiente farmacéutico necesario. Son ejemplos de dichas formas farmacéuticas unitarias los comprimidos (incluidos los comprimidos ranurados y recubiertos), las cápsulas, las pastillas, las bolsitas de polvo, las obleas, los supositorios, las soluciones o suspensiones inyectables y análogos, y sus múltiplos separados.
Dado que los compuestos de acuerdo con la invención son compuestos potentes que se pueden administrar por vía oral, las composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos para administración oral son especialmente ventajosas.
Para aumentar la solubilidad y/o la estabilidad del compuesto de fórmula (I) en las composiciones farmacéuticas, puede ser ventajoso emplear a-, �-o y-ciclodextrina o sus derivados, en particular ciclodextrinas sustituidas con hidroxialquilo, por ejemplo 2-hidroxipropil-�-ciclodextrina. Asimismo cosolventes como alcoholes pueden mejorar la
5 solubilidad y/o la estabilidad de los compuestos de acuerdo con la invención en las composiciones farmacéuticas.
Preparación
Los compuestos de fórmula (I) en los que R1 es cloro o trifluorometilo y R2, R3, R4, R5, R6 y n son los definidos antes, 10 se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (II)
donde R1 es cloro o trifluorometilo y R2 y R3 son los definidos antes, con un compuesto de fórmula (III)
15 donde R4, R5, R6 y n son los definidos antes, en presencia de una base adecuada, como diisopropiletilamina, en un solvente adecuado como acetonitrilo y en condiciones de reacción adecuadas como a una temperatura conveniente, ya sea por calentamiento convencional o por irradiación con microondas durante un período que asegure que la reacción se completa. 20 Los compuestos de fórmula (II) en los que R1 es cloro y R2 y R3 son los definidos antes, se pueden preparar mediante procedimientos similares a los descritos en WO-2005/013907.
Los compuestos de fórmula (II) en los que R1 es trifluorometilo y R2 y R3 son los definidos antes, se pueden preparar 25 haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IV)
donde R1 es trifluorometilo y R2 y R3 son los definidos antes, con oxicloruro de fósforo, en un solvente adecuado como acetonitrilo, en condiciones de reacción adecuadas como a una temperatura conveniente, ya sea por
30 calentamiento convencional o por irradiación con microondas durante un período que asegure que la reacción se completa.
Los compuestos de fórmula (IV) en los que R1 es trifluorometilo y R2 y R3 son los definidos antes, se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (V)
donde R1 es trifluorometilo y R2 y R3 son los definidos antes, con hidrato de hidrazina, en presencia de un catalizador adecuado, por ejemplo ácido acético, en un solvente adecuado como acetonitrilo, en condiciones de reacción adecuadas como a una temperatura conveniente, ya sea por calentamiento convencional o por irradiación con
40 microondas durante un período que asegure que la reacción se completa.
Los compuestos de fórmula (V) en los que R1 es trifluorometilo y R2 y R3 son los definidos antes, se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VI)
5 donde R2 y R3 son los definidos antes, con CF3SiMe3 (VII), en presencia de un catalizador adecuado, por ejemplo fluoruro de cesio, en un solvente adecuado como acetonitrilo, en condiciones de reacción adecuadas como a baja temperatura, habitualmente en un rango de -78 °C a 0 °C.
Los compuestos de fórmula (VI) en los que R2 y R3 son los definidos antes, se pueden obtener comercialmente o 10 mediante procedimientos similares a los descritos en Dean, W. D.; Bum, D. M. J. Org. Chem. 1993, 58, 7916-7917.
Los compuestos de fórmula (I-a)
15 donde R6' es R6 según se definió antes pero no es hidrógeno, R1 es cloro o trifluorometilo y R2, R3, R4, R5 y n son los definidos antes, también se pueden preparar haciendo reaccionar compuestos de fórmula (I-b)
donde R1 es cloro o trifluorometilo y R2, R3, R4, R5 y n son los definidos antes, con un reactivo de R6'-W donde R6' es
20 R6 según se definió antes pero no es hidrógeno y W representa un grupo saliente como halo, por ej. cloro, bromo o yodo, o un grupo sulfoniloxi, por ej. metilsulfoniloxi, trifluorometilsulfoniloxi o metilfenilsulfoniloxi en presencia de una base como diisopropiletilamina, en un solvente adecuado como acetonitrilo y en condiciones de reacción adecuadas como a una temperatura conveniente, ya sea por calentamiento convencional o por irradiación con microondas durante un período que asegure que la reacción se completa.
25 Alternativamente, los compuestos de fórmula (I-a) en los que R6' es R6 según se definió antes pero no es hidrógeno, R1 es cloro o trifluorometilo y R2, R3, R4, R5 y n son los definidos antes, también se pueden preparar a partir de un compuesto de fórmula (I-b) donde R1 es cloro o trifluorometilo y R2, R3, R4, R5 y n son los definidos antes, mediante N-alquilación reductora con una cetona o un aldehído adecuados en presencia de un reductor adecuado como
30 triacetoxiborohidruro de sodio en un solvente adecuado como tetrahidrofurano.
Los compuestos de fórmula (I-b) en los que R1 es cloro o trifluorometilo y R2, R3, R4, R5 y n son los definidos antes, se pueden preparar mediante desprotección del grupo protector en un producto intermedio de fórmula (VIII)
35 donde L representa un grupo protector adecuado, como tert-butiloxicarbonilo, R1 es cloro o trifluorometilo y R2, R3, R4, R5 y n son los definidos antes, en condiciones adecuadas, como ácido trifluoroacético en diclorometano o resina de intercambio iónico Amberlyst® 15, forma ácida, en metanol, cuando L representa un grupo tert-butiloxicarbonilo.
40 Los compuestos de fórmula (VIII) en los que R1 es cloro o trifluorometilo y R2, R3, R4, R5 y n son los definidos antes, 9
se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (II) en el que R1 es cloro o trifluorometilo y R2 y R3 son los definidos antes, con un compuesto de fórmula (IX)
5 donde L representa un grupo protector adecuado, como tert-butiloxicarbonilo y R4, R5 y n son los definidos antes, en presencia de una base adecuada como diisopropiletilamina, en un solvente adecuado como acetonitrilo y en condiciones de reacción adecuadas como a una temperatura conveniente, ya sea por calentamiento convencional o por irradiación con microondas durante un período que asegure que la reacción se completa.
10 Los compuestos de fórmula (VIII) en los que R1 es trifluorometilo y R2, R3, R4, R5 y n son los definidos antes y L representa un grupo protector adecuado, como tert-butiloxicarbonilo, también se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (X)
15 donde R1 es trifluorometilo y R3, R4, R5 y n son los definidos antes y L representa un grupo protector adecuado como tert-butiloxicarbonilo, con un ácido arilborónico R2-B(OH)2 correspondiente, en presencia de un catalizador adecuado como dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno paladio(II), diclorometano en presencia de un ligando adecuado como 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno y una base como fosfato de potasio en un solvente inerte adecuado como dioxano, a temperatura elevada.
20 Los compuestos de fórmula (X) en los que R1 es trifluorometilo y R3, R4, R5 y n son los definidos antes y L representa un grupo protector adecuado, como tert-butiloxicarbonilo, se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XI)
25 donde R1 es trifluorometilo y, R3, R4, R5 y n son los definidos antes y L representa un grupo protector adecuado como tert-butiloxicarbonilo, con yodo en presencia de una base adecuada como una mezcla de butillitio y 2,2,6,6tetrametilpiperidina, en un solvente inerte adecuado como tetrahidrofurano, a baja temperatura, habitualmente en el rango de -78 °C a 0 °C.
30 Los compuestos de fórmula (XI) en los que R1 es trifluorometilo, R3, R4, R5 y n son los definidos antes y L representa un grupo protector adecuado, como tert-butiloxicarbonilo, se pueden preparar haciendo reaccionar 6-cloro-3trifluorometilpiridazina (preparada siguiendo el procedimiento descrito en Goodman, A.J.; Stanforth, S.P; Tarbit B. Tetrahedron 1999, 55, 15067-15070) con 1-piperazinacarboxilato de tert-butilo en presencia de una base adecuada
35 como diisopropiletilamina, en un solvente adecuado como acetonitrilo, a una temperatura de reacción conveniente, ya sea por calentamiento convencional o por irradiación con microondas durante un período que asegure que la reacción se completa.
Los compuestos de fórmula (I-c) en los que R6' es R6 según se definió antes pero no es hidrógeno, R1 es 40 trifluorometilo, R3, R4, R5, R7 y n son los definidos antes,
se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (I-d)
5 donde R1 es trifluorometilo, R3, R4, R5, R7 y n son los definidos antes, con un reactivo de fórmula R6'-W donde R6' es R6 según se definió antes pero no es hidrógeno y W representa un grupo saliente como halo, por ej. cloro, bromo o yodo, o un grupo sulfoniloxi, por ej, metilsulfoniloxi, trifluorometilsulfoniloxi o metilfenilsulfoniloxi en presencia de una base como diisopropiletilamina, en un solvente adecuado como acetonitrilo y en condiciones de reacción adecuadas como a una temperatura conveniente, ya sea por calentamiento tradicional o por irradiación con microondas durante
10 un período que asegure que la reacción se completa.
Alternativamente, los compuestos de fórmula (I-c) en los que R6' es R6 según se definió antes pero no es hidrógeno, R1 es trifluorometilo, R3, R4, R5, R7 y n son los definidos antes, se pueden preparar a partir de un compuesto de fórmula (I-d) en el que R1 es trifluorometilo, R3, R4, R5, R7 y n son los definidos antes, mediante N-alquilación
15 reductora con una cetona o un aldehído adecuados en presencia de un reductor adecuado como triacetoxiborohidruro de sodio, en un solvente adecuado como tetrahidrofurano.
Los compuestos de fórmula (I-d) en los que R1 es trifluorometilo, R3, R4, R5, R7 y n son los definidos antes, se pueden preparar mediante desprotección del grupo protector en un producto intermedio de fórmula (XII)
donde R1 es trifluorometilo, R3, R4, R5, R7 y n son los definidos antes y L representa un grupo protector adecuado, como tert-butiloxicarbonilo, en condiciones adecuadas como ácido trifluoroacético en diclorometano o resina de intercambio iónico Amberlyst® 15, forma ácida, en metanol, cuando L representa un grupo tert-butiloxicarbonilo
25 Los compuestos de fórmula (XII) en los que R1 es trifluorometilo, R3, R4, R5, R7 y n son los definidos antes y L representa un grupo protector adecuado como tert-butiloxicarbonilo, se pueden preparar haciendo reaccionar compuesto de fórmula (XIII)
30 donde R1 es trifluorometilo, R3, R4, R5 y n son los definidos antes y L representa un grupo protector adecuado como tert-butiloxicarbonilo, con un ácido arilborónico correspondiente, en presencia de un catalizador adecuado como trans-Pd(OAc)2(Cy2NH)2 (preparado siguiendo el procedimiento descrito en Tao, B.; Boykin, D.W.Tetrahedron Lett.
2003, 44, 7993-7996) en presencia de una base adecuada como fosfato de potasio, en un solvente inerte adecuado como dioxano, en condiciones de reacción adecuadas como a una temperatura conveniente, ya sea por calentamiento convencional o por irradiación con microondas durante un período que asegure que la reacción se completa.
Los compuestos de fórmula (I) en los que R1 es ciano, R6 es según se definió antes pero no es hidrógeno, R2, R3, R4, R5 y n son los descritos antes, se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (I-e)
10 donde R2, R3, R4, R5 y n son los descritos antes, con un reactivo de fórmula R6'-W donde R6' es R6 según se definió antes pero no es hidrógeno y W representa un grupo saliente como halo, por ej. cloro, bromo o yodo, o un grupo sulfoniloxi, por ej. metilsulfoniloxi, trifluorometilsulfoniloxi o metilfenilsulfoniloxi, en presencia de una base como diisopropiletilamina, en un solvente adecuado como acetonitrilo y en condiciones de reacción adecuadas como a una temperatura conveniente, ya sea por calentamiento convencional o por irradiación con microondas durante un
15 período que asegure que la reacción se completa.
Alternativamente, los compuestos de fórmula (I) en los que R1 es ciano, R6' es R6 pero diferente de hidrógeno, y R2, R3, R4, R5 y n son los descritos antes, se pueden preparar a partir de un compuesto de fórmula (I-e) donde R1 es ciano, R6' es hidrógeno, y R2, R3, R4, R5 y n son los descritos antes, mediante N-alquilación reductora con una
20 cetona o un aldehído adecuados, en presencia de un reductor adecuado y en un solvente adecuado.
Los compuestos de fórmula (I) en los que R1 es ciano, R6 es según se definió antes, y R2, R3, R4, R5 y n son los descritos antes, se pueden preparar mediante desprotección del grupo protector de un producto intermedio de fórmula (XIV)
donde R2, R3, R4, R5 y n son los descritos antes y L representa un grupo protector adecuado como tertbutiloxicarbonilo, en condiciones adecuadas como ácido trifluoroacético en diclorometano o resina de intercambio iónico Amberlyst® 15, forma ácida, en metanol, cuando L representa un grupo tert-butiloxicarbonilo.
30 Los compuestos de fórmula (XIV) en los que R2, R3, R4, R5 y n son los descritos antes y L representa un grupo protector adecuado, como tert-butiloxicarbonilo, se prepararon haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VIII) donde R1 es cloro, y R2, R3, R4, R5 y n son los descritos antes y L representa un grupo protector adecuado como tertbutiloxicarbonilo, con cianuro de zinc en presencia de un catalizador adecuado como
35 tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0), en un solvente adecuado como N,N-dimetilformamida, en condiciones de reacción adecuadas como a una temperatura conveniente, ya sea por calentamiento tradicional o por irradiación con microondas durante un período que asegure que la reacción se completa.
Parte experimental 40 Química
Se llevaron a cabo reacciones asistidas con microondas en un reactor de un solo modo: Emrys™ Optimizer (Personal Chemistry A.B., actualmente Biotage).
45 La purificación final de los ejemplos (E1 -E 39) se realizó por cromatografía en columna en gel de sílice utilizando el eluyente descrito o por HPLC preparativa en fase reversa en una columna Hyperprep RP 18 BDS (Shandon) (8 µm, 200 mm, 250 g). Se usaron tres fases móviles (fase móvil A: 90% de acetato de amonio al 0,5% + 10% de acetonitrilo; fase móvil B: metanol y fase móvil C: acetonitrilo) para ejecutar un método de gradiente empezando con
50 75% de A y 25% de B con una velocidad de flujo de 40 ml/min, manteniendo durante 0.5 minutos en las mismas condiciones seguido de un aumento de la velocidad de flujo a 80 ml/min en 0.01 minutos a 50% de B y 50% de C en
41 minutos, a 100% de C en 20 minutos y manteniendo esas condiciones durante 4 minutos.
Los espectros 1H se registraron un espectrómetro Bruker DPX 360, DPX 400 o Bruker AV-500. Los desplazamientos químicos se expresan en ppm con respecto a tetrametilsilano.
La determinación del punto de fusión se realizó en un equipo Mettler FP62.
LCMS
Método general A de LCMS: La medición de HPLC se realizó utilizando un HP 1100 de Agilent Technologies, que contaba con una bomba cuaternaria con desgasificador, un automuestreador, un horno de columna (fijado en 40 °C, excepto para el método 4 donde la temperatura se fijó a 60 °C), un detector de arreglo de diodos (DAD) y una columna como la que se especifica en los respectivos métodos más adelante.´ El flujo de la columna se dividió y se envió a un detector de MS. El detector de MS se configuró con una fuente de ionización por electronebulización. Se usó nitrógeno como gas nebulizador. La fuente de temperatura se mantuvo a 140 °C. La obtención de datos se realizó con el programa informático MassLynx-Openlynx.
Método general B de LCMS: La medición de HPLC se realizó utilizando un módulo Agilent 1100 que contaba con una bomba, un detector de arreglo de diodos (DAD) (longitud de onda utilizada 220 nm), una columna de calefacción y una columna como la especificada en los métodos respectivo más adelante. El flujo de la columna se dividió y se envió a los equipos Agilent MSD Serie G1946C y G1956A. El detector MS se configuró con API-ES (ionización por electronebulización a presión atmosférica). Los espectros de masas se obtuvieron explorando desde 100 a 1000. El voltaje de la aguja capilar fue de 2500 V para el modo de ionización positiva y 3000 V para el modo de ionización negativa. La fragmentación del voltaje fue de 50 V. La temperatura del gas de secado se mantuvo a 350 °C a un flujo de 10 l/min.
Método 1 de LCMS Además del método general A de LCMS: se llevó a cabo una HPLC de fase reversa en una columna ACE-C18 (3.0 µm, 4.6 x 30 mm) de Advanced Chromatography Technologies, con una velocidad de flujo de 1.5 ml/min. Las condiciones de gradiente utilizadas fueron: 80% de A (solución de 0.5 g/l de acetato de amonio), 10% de B (acetonitrilo), 10% de C (metanol) a 50% de B y 50% de C en 6.5 minutos, a 100% de B a los 7 minutos y equilibrado a las condiciones iniciales a los 7.5 minutos hasta los 9.0 minutos. Volumen de inyección 5 µl. Los espectros de masas de alta resolución (tiempo de vuelo, TOF) se obtuvieron sólo en modo de ionización positiva mediante exploración de 100 a 750 en 0.5 segundos usando un tiempo de parada de 0.1 segundos. El voltaje de la aguja capilar fue de 2.5 kV para el modo de ionización positiva y el voltaje del cono fue de 20 V. La sustancia patrón utilizada para la calibración de las masas (lock mass) fue leucina-encefalina.
Método 2 de LCMS: Además del método general A de LCMS: se llevó a cabo una HPLC en fase reversa en una columna ACE-C18 (3.0 µm, 4.6 x 30 mm) de Advanced Chromatography Technologies, con una velocidad de flujo de 1.5 ml/min. Las condiciones de gradiente utilizadas fueron: 80% de A (solución de 0.5 g/l de acetato de amonio), 10% de B (acetonitrilo), 10% de C (metanol) a 50% de B y 50% de C en 6.5 minutos, a 100% de B a los 7 minutos y equilibrado a las condiciones iniciales a los 7.5 minutos hasta los 9.0 minutos. Volumen de inyección 5 µl. Los espectros de masas de alta resolución (tiempo de vuelo, TOF) se obtuvieron explorando de 100 a 750 en 0.5 segundos usando un tiempo de parada de 0.3 segundos. El voltaje de la aguja capilar fue de 2.5 kV para el modo de ionización positiva y de 2.9 kV para el modo de ionización negativa. El voltaje del cono fue de 20 V para ambos modos de ionización positiva y negativa. La sustancia patrón utilizada para la calibración de las masas (lock mass) fue leucina-encefalina.
Método 3 de LCMS Igual al método 1 de LCMS utilizando 10 µl de volumen de inyección.
Método 4 de LCMS Además del método general A de LCMS: se realizó una HPLC en fase reversa en un cartucho XDB-C18 (1.8 µm, 2.1 x 30 mm) de Agilent, con una velocidad de flujo de 1 ml/min. Las condiciones de gradiente utilizadas fueron: 90% de A (solución de 0.5 g/l de acetato de amonio), 5% de B (acetonitrilo), 5% de C (metanol) a 50% de B y 50% de C en
6.5 minutos, a 100% de B a los 7.0 minutos y equilibrado a las condiciones iniciales a los 7.5 minutos hasta los 9.0 minutos. Volumen de inyección 2 µl. Los espectros de masas de alta resolución (tiempo de vuelo, TOF) se obtuvieron sólo en modo de ionización positiva mediante exploración de 100 a 750 en 0.5 segundos usando un tiempo de parada de 0.1 segundos. El voltaje de la aguja capilar fue de 2.5 kV y el voltaje del cono fue de 20 V. La sustancia patrón utilizada para la calibración de las masas (lock mass) fue leucina-encefalina.
Método 5 de LCMS Además del método general A de LCMS: se realizó una HPLC en fase reversa en una columna ACE-C18 (3.0 µm,
4.6 x 30 mm) de Advanced Chromatography Technologies, con una velocidad de flujo de 1.5 ml/min. Las condiciones de gradiente utilizadas fueron: 80% de A (solución de 1 g/l de bicarbonato de amonio), 10% de B (acetonitrilo), 10% de C (metanol) a 50% de B y 50% de C en 6.5 minutos, a 100% de B a los 7.0 minutos y equilibrado a las condiciones iniciales a los 7.5 minutos hasta los 9.0 minutos. Volumen de inyección 5 µl. Los
5 espectros de masas de alta resolución (tiempo de vuelo, TOF) se obtuvieron sólo en modo de ionización positiva mediante exploración de 100 a 750 en 0.5 segundos usando un tiempo de parada de 0.1 segundos. El voltaje de la aguja capilar fue de 2.5 kV para el modo de ionización positiva y el voltaje del cono fue de 20 V. La sustancia patrón utilizada para la calibración de las masas (lock mass) fue leucina-encefalina.
Método 6 de LCMS Además del método general B de LCMS: se realizó una HPLC en fase reversa en una columna de 5 µm YMC-Pack ODS-AQ, 50 x 2.0 mm con una velocidad de flujo de 0.8 ml/min. Se utilizaron 2 fases móviles (fase móvil A: agua con 0.1% de TFA; fase móvil B: acetonitrilo con 0.05% de TFA). Primero, se mantuvo 100% de A durante 1 minuto. Después se aplicó un gradiente a 40% de A y 60% de B en 4 minutos y se mantuvo durante 2.5 minutos. Los
15 volúmenes de inyección típicos utilizados fueron de 2 µl. La temperatura del horno fue de 50 °C. (Polaridad de MS: positiva)
Método 7 de LCMS Además del método general B de LCMS: se realizó una HPLC en fase reversa en una columna de 5 µm YMC-Pack ODS-AQ, 50 x 2.0 mm con una velocidad de flujo de 0.8 ml/min. Se utilizaron 2 fases móviles (fase móvil A: agua con 0.1% de TFA; fase móvil B: acetonitrilo con 0.05% de TFA). Primero, 90% de A y 10% de B se mantuvo durante
0.8 minutos. Después se aplicó un gradiente a 20% de A y 80% de B en 3.7 minutos y se mantuvo durante 3 minutos. Los volúmenes de inyección típicos utilizados fueron de 2 µl. La temperatura del horno fue de 50 °C. (Polaridad de MS: positiva)
25 Descripción 1Ácido 5,5,5-trifluoro-4-oxo-3-fenil-pent-2-enoico (D1)
A una solución en agitación de anhídrido fenilmaleico (18.7 g, 0.107 mol) en acetonitrilo (180 ml) a 0 °C (baño de hielo/agua/cloruro de sodio -temperatura del baño -10 °C), se le agregó CsF (18.6 g, 0.127 mol), seguido de la adición gota a gota de CF3SiMe3 (18.58 ml, 0.127 mol), en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h, después se diluyó con éter dietílico y se extrajo con hidróxido de sodio 2 M (200 ml). La capa acuosa 35 separada se acidificó a pH = 1 mediante adición de ácido clorhídrico concentrado. Esta mezcla se extrajo con diclorometano. La capa orgánica separada se secó (Na2SO4), y el solvente se evaporó al vacío para producir D1
(22.6 g, 86%) como una mezcla de isómeros (relación 80/11 por LCMS). C11H7F3O3 requiere 244; encontrado 243 (M-H-).
Descripción 2
5-Fenil-6-trifluorometil-2H-piridazina-3-ona (D2)
45 A una solución en agitación de ácido 5,5,5-trifluoro-4-oxo-3-fenil-pent-2-enoico (D1) (22.6 g, 0.084 mol) en una mezcla de acetonitrilo (150 ml) y ácido acético (15 ml), se le agregó hidrato de hidrazina (7.75 ml, 0.148 mol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 h, se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con diclorometano y después se extrajo con ácido clorhídrico 0.5 M (150 ml). La capa orgánica se separó, se secó (Na2SO4) y el solvente se evaporó al vacío para producir D2 (20.7 g, 100%) como una mezcla de isómeros (relación 75/5 por LCMS). C11H7F3N2O requiere 240; encontrado 239 (M-H)-.
Descripción 3
6-Cloro-4-fenil-3-trifluorometil-piridazina (D3)
A una solución en agitación de 5-fenil-6-trifluorometil-2H-piridazina-3-ona (D2) (20.66 g, 0.086 mol) en acetonitrilo (150 ml) se le agregó oxicloruro de fósforo (20 ml, 0.215 mmol) y la reacción se calentó a reflujo durante 1 h. 5 Después de este período, la mezcla de reacción se vertió en solución saturada de carbonato ácido de sodio, hielo y diclorometano. Después se agregó más carbonato ácido de sodio sólido hasta que cesó el desprendimiento de gas. La capa orgánica se separó, se secó (Na2SO4) y los solventes se evaporaron al vacío. Después el residuo crudo se filtró a través de gel de sílice, eluyendo con diclorometano, para eliminar al isómero en menor proporción. Luego de la evaporación del solvente, el producto crudo se volvió a purificar mediante cromatografía en columna (sílice; 0
10 25% de acetato de etilo/heptano) para producir D3 (7.1 g, 32%). C11H6ClF3N2 requiere 258; encontrado 259 (MH+).
Descripción 4 Éster tert-butílico del ácido 4-(5-fenil-6-trifluorometil-piridazin-3-il)-piperazina-1-carboxílico (D4)
A una solución en agitación de 6-cloro-4-fenil-3-trifluorometil-piridazina (D3) (7.1 g, 0.0274 mol) y N-Boc-piperazina
(5.62 g, 0.0302 mol) en acetonitrilo (150 ml) se le agregó diisopropiletilamina (5.1 ml, 0.0302 mol) y la mezcla se calentó a 150 °C durante 20 min, bajo irradiación de microondas. Luego de este período, la mezcla de reacción se
20 diluyó con diclorometano y se extrajo con agua. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4) y los solventes se evaporaron al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (sílice; 20% de acetato de etilo en heptano, seguido de 10% de acetato de etilo en diclorometano). Después de la evaporación del solvente, el producto bruto se cristalizó de heptano para producir D4 (10.4 g, 93%). C20H23F3N4O2 requiere 408; encontrado 409 (MH+).
25 Descripción 5 Ácido 5,5,5-trifluoro-3-(4-fluorofenil)-4-oxo-pent-2-enoico (D5)
30 A una solución en agitación de anhídrido 4-fluorofenilmaleico (1,42 g, 7.39 mmol) (preparado por procedimientos similares a los descritos en Dean, W. D.; Bum, D. M. J. Org. Chem 1993, 58, 7916-7917) en acetonitrilo (15 ml) a 0 °C (baño de hielo/agua/cloruro de sodio -temperatura del baño -10 °C), se le agregó CsF (1.1 g, 7.39 mmol), seguido de la adición gota a gota de CF3SiMe3 (1 ml, 7.39 mmol), en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h, luego se diluyó con éter dietílico y se extrajo con hidróxido de sodio 2 M (200 ml). La capa
35 orgánica se eliminó y la capa acuosa se acidificó a pH = 1 mediante adición de ácido clorhídrico concentrado. La mezcla se extrajo con diclorometano y la capa orgánica se separó, se secó (Na2SO4), y el solvente se evaporó al vacío para producir D5 (1.4 g, 72%) como una mezcla de isómeros. C11H6F4O3 requiere 262; encontrado 261 (M-H)-.
Descripción 6 40 5-(4-Fluorofenil)-6-trifluorometil-2H-piridazina-3-ona (D6) A una solución en agitación de ácido 5,5,5-trifluoro-3-(4-fluorofenil)-4-oxo-pent-2-enoico (D5) (1.4 g, 5.3 mmol) en una mezcla de etanol (10 ml) y ácido acético (1 ml), se le agregó hidrato de hidrazina (0.49 ml, 9.33 mmol). La
5 mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 h, se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con diclorometano y después se extrajo con ácido clorhídrico 0.5 M (150 ml). La capa orgánica se separó, se secó (Na2SO4) y el solvente se evaporó al vacío para dar D6 (0.96 g, 70%) como una mezcla de isómeros. C11H6F4N2O requiere 258; encontrado 259 (MH+).
10 Descripción 7 6-Cloro-4-(4-fluorofenil)-3-trifluorometil-piridazina (D7)
15 A una solución en agitación de 5-(4-fluorofenil)-6-trifluorometil-2H-piridazina-3-ona (D6) (0.96 g, 3.7 mmol) en acetonitrilo (10 ml) se le agregó oxicloruro de fósforo (0.866 ml, 9.3 mmol) y la reacción se agitó a 180 °C durante 30 min., bajo irradiación de microondas. Después de este período, la mezcla de reacción se vertió en solución saturada de carbonato ácido de sodio, hielo y diclorometano. Después se agregó más carbonato ácido de sodio sólido hasta que cesó el desprendimiento de gas. Después la capa orgánica se separó, se secó (Na2SO4) y los solventes se
20 evaporaron al vacío para producir D7 (0.81 g, 79%). Se detectaron sólo trazas del isómero no deseado después del desarrollo C11H5ClF4N2 requiere 276; encontrado 277 (MH+).
Descripción 8Éster tert-butílico del ácido 4-[5-(4-fluorofenil)-6-trifluorometil-piridazin-3-il-piperazina-1-carboxílico (D8) 25
A una solución en agitación de 6-cloro-4-(4-fluorofenil)-3-trifluorometil-piridazina (D7) (0.81 g, 2.93 mmol) y N-Bocpiperazina (0.818 g, 4.39 mmol) en acetonitrilo (10 ml) se le agregó diisopropiletilamina (1 ml, 5.9 mmol) y la mezcla
30 se agitó a 80 °C durante 30 min, bajo irradiación de microondas. Luego de este período, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se extrajo con agua. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4) y los solventes se evaporaron al vacío para dar D8 (1.27 g, 62%). C20H22F4N4O2 requiere 426; encontrado 427 (MH+).
Descripción 935 Éster tert-butílico del ácido 4-(6-trifluorometil-piridazin-3-il)-piperazina-1-carboxílico (D9)
Una mezcla de 6-cloro-3-trifluorometilpiridazina (0.666 g, 5.09 mmol) (preparada siguiendo el procedimiento descrito 40 en Goodman, A.J.; Stanforth, S.P; Tarbit B. Tetrahedron 1999, 55, 15067-15070), N-Boc-piperazina (1.138 g, 6.11 mmol) y diisopropiletilamina (1.95 ml, 1.12 mmol) en acetonitrilo (10 ml) se agitó a 180 °C durante 30 min, bajo
irradiación de microondas. El solvente se evaporó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano/acetato de etilo) para producir D9 (1.67 g, 99%) como un sólido amarillo. C14H19F3N4O2 requiere 332; encontrado 333 (MH+).
Descripción 10 Éster tert-butílico del ácido 4-(5-yodo-6-trifluorometil-piridazin-3-ill)-piperazina-1-carboxílico (D10)
10 A una mezcla de butillitio (2.5 M en hexanos) (6.31 ml, 15.79 mmol) en tetrahidrofurano (125 ml) a 0 °C, se le agregó 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (3.808 ml, 22.56 mmol). La mezcla de reacción se agitó después a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se enfrió a -78 °C y después se le agregó una solución de éster tert-butílico del ácido 4-(6trifluorometil-piridazin-3-il)-piperazina-1-carboxílico (D9) (2.5 g, 7.52 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml). La mezcla se agitó durante 1 h a -78 °C antes de agregar una solución de yodo (2.29 g, 9.024 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml).
15 La mezcla se agitó a -78 °C durante 1 h y después se diluyó con una solución al 10% de ácido acético en tetrahidrofurano. Después se permitió que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente y el solvente se evaporó al vacío. El residuo se diluyó con diclorometano y se extrajo con agua. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y el solvente se evaporó al vacío. El residuo se precipitó de éter dietílico para producir D10 (2.81 g, 82%) como un sólido amarillo claro. C14H18F3IN4O2 requiere 458; encontrado 459 (MH+).
20 Descripción 11Éster tert-butílico del ácido 4-[5-(2-tolil)-6-trifluorometil-piridazin-3-il]-piperazina-1-carboxílico (D11)
25 Una mezcla del éster tert-butílico del ácido 4-(5-yodo-6-trifluorometil-piridazin-3-il)-piperazina-1-carboxílico (D10)
(0.20 g, 0.436 mmol), ácido o-tolilborónico (0.071 g, 0.523 mmol), dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno paladio(II), diclorometano (0.022 g, 0.026 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (0.015 g, 0.026 mmol) y fosfato de potasio (0.138 g, 0.654 mmol) en dioxano (8.5 ml) se agitó a 80 °C durante 16 h y después a 110 °C durante 2 días.
30 Después la mezcla se filtró a través de una almohadilla de tierras diatomeas y el solvente se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; diclorometano/metanol 70/30) para producir D11
(0.089 g, 48%) como un sólido amarillo. C21H25F3N4O2 requiere 422; encontrado 423 (MH+).
Descripción 1235 Éster tert-butílico del ácido 4-[5-(4'-fluorobifenil-4-il)-6-trifluorometil-piridazin-3-il]-piperazina-1-carboxílico (D12)
Una mezcla de éster tert-butílico del ácido 4-[5-(4-bromofenil)-6-trifluorometil-piridazin-3-il]-piperazina-1-carboxílico 40 (0.2 g, 0.41 mmol) (preparado por procedimientos similares a los descritos para D8), ácido 4-fluorobencenoborónico
(0.069 g, 0.49 mmol), trans-Pd(OAc)2(Cy2NH)2 (0.015 g, 0.026 mmol), preparado por el procedimiento siguiente descrito en Tao, B.; Boykin, D.W. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 7993-7996, y fosfato de potasio (0.261 g, 1.23 mmol) en dioxano (3 ml) se agitó a 80 °C durante toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó después con diclorometano y se extrajo con una solución saturada de carbonato de sodio. Las capas orgánicas se separaron, se secaron (Na2SO4), se filtraron y el solvente se evaporó al vacío. Después el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; diclorometano/heptano 3:7 a 10:0). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporaron al vacío para producir D12 (0.115 g, 56%). C26H26F4N4O2 requiere 502; encontrado 503 (MH+).
Descripción 13 Éster tert-butílico del ácido 4-(6-cloro-5-fenil-piridazin-3-il)-piperazina-1-carboxílico (D13)
10 Una mezcla de 3,6-dicloro-4-fenil-piridazina (0.41 g, 1.82 mmol), preparada siguiendo el procedimiento descrito en WO-2005/013907, N-Boc-piperazina (0.509 g, 2,73 mmol) y diisopropiletilamina (0.634 ml, 3.64 mmol) en acetonitrilo
(7.5 ml) se agitó a 180 °C durante 40 min, bajo irradiación de microondas y después durante otros 30 min. Luego de este período, se agregaron cantidades adicionales de diisopropiletilamina (0.1 ml, 0.57 mmol) y N-Boc-piperazina 15 (0.1 g, 0.54 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 180 °C durante 40 min. El solvente se evaporó al vacío y luego se agregaron diclorometano y una solución saturada de cloruro de amonio. La capa orgánica se separó, se secó (Na2SO4), se filtró y el solvente se evaporó al vacío. Después el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; diclorometano y heptano/acetato de etilo 8:2 a 7:3). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporaron al vacío para producir D13 (0.137 g, 20%) como un sólido blanco. C19H23ClN4O2 requiere 374;
20 encontrado 375 (MH+).
Descripción 14 Éster tert-butílico del ácido 4-(6-ciano-5-fenil-piridazin-3-il)-piperazina-1-carboxílico (D14)
A una mezcla de cianuro de zinc (0.077 g, 0.66 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0.1 g, 0.09 mmol) se le agregó una solución de éster tert-butílico del ácido 4-(6-cloro-5-fenil-piridazin3-il)-piperazina-1-carboxílico (D13)
(0.137 g, 0.36 mmol) en N,N-dimetilformamida (3.5 ml). La mezcla resultante se agitó a 160 °C durante 30 min, bajo
30 irradiación de microondas. El solvente se evaporó al vacío para producir D14 (0.133 g, cuant.). C20H23N5O2 requiere 365; encontrado 366 (MH+).
Descripción 15Éster tert-butílico del ácido 4-[5-(5-cloro-tiofen-2-il)-6-trifluorometil-piridazin-3-il-piperazina-1-carboxílico (D15) 35
Una mezcla de éster tert-butílico del ácido 4-(5-yodo-6-trifluorometil-piridazin-3-il)-piperazina-1-carboxílico (D10)
(0.20 g, 0.436 mmol), acido 5-clorotiofeno-2-borónico (0.082 g, 0.51 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0.024 g,
40 0.021 mmol) y carbonato de sodio (0.103 g, 0.96 mmol) en dimetoxietano (3 ml) y agua (0.75 ml) se agitó en un tubo sellado a 110 °C durante 16 h. Después la mezcla se filtró a través de una almohadilla de tierras diatomeas y el solvente se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; diclorometano/amoníaco al 10% en metanol (7 M) en diclorometano 97/3) para producir D15 (0.152 g, 67%) como un jarabe amarillo. C18H20ClF3N4O2S requiere 448; encontrado 449 (MH+).
Ejemplos
Ejemplo 1 4-Fenil-6-piperazin-1-il-3-trifluorometil-piridazina (E1)
A una solución de éster tert-butílico del ácido 4-(5-fenil-6-trifluorometil-piridazin-3-il)-piperazina-1-carboxílico (D4)
(1.8 g, 0.0044 mol) en metanol (125 ml) se le agregó resina de intercambio iónico Amberlyst® 15, forma ácida (4.1
10 mmol/g) (5.3 g, 0.022 mol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Luego de este período, la mezcla se filtró y después se le agregó una solución saturada de amoníaco en metanol. La mezcla se agitó durante 1 h, se filtró y el filtrado se evaporó al vacío. El producto crudo se cristalizó de éter/heptano para producir E1 (1.3 g, 96%). C15H15F3N4 requiere 308; encontrado 309 (MH+).
15 Punto de fusión (éter/heptano): 130.7 °C
1H NMR (500 MHz, cloroformo-d) 5 ppm: 1.71 (bs, 1 H), 3.01 (t, J=5.20 Hz, 4 H), 3.77 (t, J=5.20 Hz, 4 H), 6.71 (s, 1 H), 7.29 -7.37 (m, 2 H), 7.42 -7.49 (m, 3 H).
20 13C NMR (126 MHz, cloroformo-d) 5 ppm: 45.72 (s, 2 CH2), 45.76 (s, 2 CH2), 112.73 (s, CH), 122.48 (q, J = 581 Hz, C), 128.19 (s, CH), 128.36 (s, 2 CH), 129.01 (s, CH), 135.66 (s, C), 140.55 (s, C), 141.03 (s, C), 160.22 (s, C).
Ejemplo 2 6-(4-Etilpiperazin-1-il)-4-fenil-3-trifluorometil-piridazina (E2) 25
A una mezcla de 4-fenil-6-piperazin-1-il-3-trifluorometil-piridazina (E1) (0.15 g, 0.49 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml), se le agregó acetaldehido (55 ml, 0.97 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30
30 min, y después se le agregó triacetoxiborohidruro de sodio (0.154 g, 0.73 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Después, se le agregaron más acetaldehido (55 ml, 0.97 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (0.154 g, 0.73 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Luego se le agregó diclorometano y la mezcla se extrajo con una solución saturada de cloruro de amonio. La fase orgánica se separó, se secó (Na2SO4), se filtró y el solvente se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en
35 columna (gel de sílice; acetato de etilo/amoníaco al 10% en metanol (7 M) en diclorometano 10:0 a 8:2). Se recogieron las fracciones deseadas, el solvente se evaporó al vacío, el residuo se disolvió en acetonitrilo y se convirtió en su sal del ácido clorhídrico mediante adición de una solución saturada de ácido clorhídrico en éter dietílico. El sólido blanco obtenido se filtró y se secó produciéndose E2 (0.039 g, 21%). C17H19F3N4·HCl ; la base libre requiere 336; encontrado 337 (MH+).
40 Punto de fusión: 281.9 °C
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 1.28 (t, J=7.22 Hz, 3 H), 2.98 -3.22 (m, 4 H), 3.48 -3.64 (m, 4 H), 4.73 (d, J=113.58 Hz, 2 H), 7.32 -7.46 (m, 3 H), 7.46 -7.60 (m, 3 H), 11.26 (br. s., 1H).
45 Ejemplo 3 6-[4-(3,5-Difluorobencil)piperazin-1-il]-4-fenil-3-trifluorometil-piridazina (E3)
Una mezcla de 4-fenil-6-piperazin-1-il-3-trifluorometil-piridazina (E1) (0.050 g, 0.16 mmol), bromuro de 3,5difluorobencilo (0.031 ml, 0.24 mmol) y diisopropiletilamina (0.056 ml, 0.32 mmol) en acetonitrilo (2 ml) se agitó a 100 5 °C durante 10 min, bajo irradiación de microondas. El solvente se evaporó al vacío y después, se le agregaron diclorometano y cloruro de amonio (solución acuosa al 10%). La mezcla se filtró a través de un cartucho de tierras diatomeas. Después el solvente se evaporó al vacío y el residuo se purificó por CC-TLC (cromatografía en capa fina circular centrífuga) en un chromatotron (una cromatografía en capa fina preparativa, radial, acelerada centrífugamente). El producto crudo se cristalizó de éter dietílico/heptano para producir E3 (0.037 g, 52%) como un
10 sólido. C22H19F5N4 requiere 434; encontrado 435 (MH+).
Punto de fusión: 138.8 °C
1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 5 ppm: 2.56 -2.62 (m, 4 H), 3.54 (s, 2 H), 3.78 -3.85 (m, 4 H), 6.72 (tt, J=8.91,
15 2.28 Hz, 1 H), 6.71 (s, 1 H), 6.86 -6.95 (m, 2 H), 7.28-7.35 (m, 2 H), 7.41 -7.51 (m, 3 H)Ejemplo 5
Ejemplo 4
cis-6-(3,5-Dimetilpiperazin-1-il)-4-fenil-3-trifluorometil-piridazina (E4)
Una mezcla de 6-cloro-4-fenil-3-trifluorometil-piridazina (D3) (0.15 g, 0.58 mmol), 2,6-cis-dimetilpiperazina (0.097 g,
0.87 mmol) y diisopropiletilamina (0.202 ml, 1.16 mmol) en acetonitrilo (3 ml) se agitó a 180 °C durante 30 min, bajo irradiación de microondas. El solvente se evaporó al vacío y después se le agregaron diclorometano y una solución
25 saturada de cloruro de amonio. La mezcla se filtró y el solvente se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; amoníaco al 1-3% en metanol (7 M)/diclorometano). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporaron al vacío.work-up. El producto así obtenido se trató con una solución de ácido clorhídrico en éter dietílico (2 M) para producir la sal correspondiente E4 (0.058 g, 27%; cis) como un sólido marrón pálido. C17H19F3N4.HCl ; la base libre requiere 336; encontrado 337 (MH+).
30 Punto de fusión (éter): 285.4 °C
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 1.32 (d, J=6.63 Hz, 6 H), 3.08 (dd, J=13.99 11.51 Hz, 2 H), 3.30 -3.41 (m, 2 H), 4.76 (d, J=13.27 Hz, 2 H), 7.36 -7.43 (m, 3 H), 7.49 -7.55 (m, 3 H), 9.16 -9.27 (m, 1 H), 9.60 (d, J=9.74 Hz, 1 H)
Ejemplo 5 2-(5-Fenil-6-trifluorometil-piridazin-3-il)-octahidro-pirrolo[1,2-a]pirazina (E5)
Una mezcla de 6-cloro-4-fenil-3-trifluorometil-piridazina (D3) (0.10 g, 0.39 mmol), octahidro-pirrolo(1,2-a)pirazina, mezcla racémica, (0.053 g, 0.42 mmol) y diisopropiletilamina (0.103 ml, 0.585 mmol) en acetonitrilo (3 ml) se agitó a 150 °C durante 30 min, bajo irradiación de microondas. Después la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (25 ml) y se extrajo con una solución saturada de carbonato de sodio (12 ml). Las capas orgánicas se separaron, se secaron (Na2SO4), se filtraron y el solvente se evaporó al vacío. Después el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; amoniaco al 0-2.5% en metanol (7 M)/diclorometano). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporaron al vacío.work-up. El residuo se precipitó de acetonitrilo/heptano. El producto obtenido se trató con
5 una solución de ácido clorhídrico en éter dietílico (2 M) para producir la sal correspondiente E5 (0.0 81 g, 54%) como un sólido blanco. C18H19F3N4.HCl; la base libre requiere 348; encontrado 349 (MH+).
Punto de fusión: 104.2 °C
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 1.71 -2.25 (m, 3.5 H), 2.88 -3.01 (m, 0.5 H), 3.06 -3.19 (m, 0.5 H), 3.19
3.60 (m, 4.5 H), 3.65 (d, J=11.85 Hz, 0.5 H), 3.83 -3.98 (m, 2 H), 4.26 -4.37 (m, 0.5 H), 4.86 (d, J=14.16 Hz, 0.5 H),
5.00 (d, J=13.29 Hz, 0.5 H), 7.28 (s, 0.5 H), 7.37 -7.46 (m, 2.5 H), 7.47 -7.57 (m, 3 H), 11.74 (s, 0.5 H), 11.87 (s, 0.5 H).
15 Ejemplo 6 4-(4-Fluorofenil)-6-piperazin-1-il-3-trifluorometil-piridazina (E6)
A una solución de éster tert-butílico del ácido 4-[5-(4-fluorofenil)-6-trifluorometil-piridazin-3-il]-piperazina-1-carboxílico (D8) (1.25 g, 2.93 mmol) en metanol (50 ml) se le agregó resina de intercambio iónico Amberlyst® 15, forma ácida
(4.1 mmol/g) (3.6 g, 14.64 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Luego de este período, la mezcla se filtró y después se le agregó una solución saturada de amoníaco en metanol. La mezcla se agitó durante 1 h, se filtró y el filtrado se evaporó al vacío. El producto crudo se purificó por HPLC. Se recogieron
25 las fracciones deseadas y se evaporaron al vacío para producir E6 (0.507 g, 53%). C15H14F4N4 requiere 326; encontrado 327 (MH+).
Punto de fusión: 137.4 °C
1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 5 ppm: 1.67 (b�. s., 1 H), 2.�� -3.05 (m, 4 H), 3.74 -3.82 (m, 4 H), 6.68 (s, 1 H),
7.15 (t, J=8.71 Hz, 2 H), 7.31 (dd, J=8.50, 5.39 Hz, 2 H).
Ejemplo 7 6-Piperazin-1-il-4-tiofen-3-il-3-trifluorometil-piridazina (E7) 35
A una solución de éster tert-butílico del ácido 4-[5-(3-tienil)-6-trifluorometil-piridazin-3-il]-piperazina-1-carboxílico
(0.074 g, 0.18 mmol), preparada por procedimientos similares a los descritos para D8, en metanol (5 ml) se le agregó resina de intercambio iónico Amberlyst® 15, forma ácida (4.1 mmol/g) (0.218 g, 0.89 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Luego de este período, la mezcla se filtró y después se le agregó una solución saturada de amoníaco en metanol. La mezcla se agitó durante 1 h, se filtró y el filtrado se evaporó al vacío. El producto crudo se cristalizó de éter/heptano para producir E7 (0.049 g, 87%). C13H13F3N4S requiere 314; encontrado 315 (MH+).
Punto de fusión (éter/heptano): 244.3 °C
1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 5 ppm: 1.68 (b�. s., 1 H), 2.�8 -3.05 (m, 4 H), 3.73 -3.81 (m, 4 H), 6.78 (s, 1 H),
7.14 -7.21 (m, 1 H), 7.36 -7.45 (m, 2 H).
Ejemplo 8 6-Piperazin-1-il-4-o-tolil-3-trifluorometil-piridazina (E8)
A una solución de éster tert-butílico del ácido 4-[5-(2-tolil)-6-trifluorometil-piridazin-3-il]-piperazina-1-carboxílico (D11)
5 (0.089 g, 0.21 mmol) en metanol (7 ml) se le agregó resina de intercambio iónico Amberlyst® 15, forma ácida (4.1 mmol/g) (0.257 g, 1.05 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Luego de este período, la mezcla se filtró y después se le agregó una solución saturada de amoníaco en metanol. La mezcla se agitó durante 1 h, se filtró y el filtrado se evaporó al vacío. El residuo se purificó por HPLC y las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron al vacío para producir E8 (0.026 g, 50%) como un sólido blanco. C16H17F3N4 requiere
10 322; encontrado 323 (MH+).
[0118] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 2.05 (s, 3 H), 2.74 -2.83 (m, 4 H), 3.37 (br. s., 1 H), 3.62 -3.72 (m, 4 H), 7.15 (t, J = 3.63 Hz, 2 H), 7.26 (td, J = 7.26, 1.66 Hz, 1 H), 7.31 -7.38 (m, 2 H).
15 Ejemplo 9 4-(4'-Fluorobifenill-4-il)-6-piperazin-1-il-3-trifluorometil-piridazina (E9)
20 Una mezcla de éster tert-butílico del ácido 4-[5-(4'-fluorobifenil-4-il)-6-trifluorometil-piridazin-3-il]-piperazina-1carboxílico (D12) (0.115 g, 0.23 mmol) y ácido trifluoroacético (2 ml) en diclorometano (8 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El solvente se evaporó al vacío y después se le agregaron diclorometano y una solución saturada de carbonato de sodio. Las capas orgánicas se separaron, se secaron (Na2SO4), se filtraron y el solvente se evaporó al vacío. Después el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; amoniaco al 1-3%
25 en metanol (7 M)/diclorometano). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporaron al vacío para producir E9
(0.084 g, 91%). C21H18F4N4 requiere 402; encontrado 403 (MH+).
Punto de fusión: 161.9 °C
30 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 5 ppm: 1.72 (br. s., 1 H), 2.99 -3.05 (m, 4 H), 3.75 -3.82 (m, 4 H), 6.74 (s, 1 H),
7.13 -7.20 (m, 2 H), 7.40 (d, J=8.29 Hz, 2 H), 7.57 -7.64 (m, 4H).
A una solución de éster tert-butílico del ácido 4-(6-ciano-5-fenil-piridazin-3-il)-piperazina-1-carboxílico (D14) (0.133 g,
0.37 mmol) en metanol (10 ml) se le agregó resina de intercambio iónico Amberlyst® 15, forma ácida (4.1 mmol/g)
40 (1.3 g, 5.3 mmol), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Luego de este período, la mezcla se filtró y después se le agregó una solución saturada de amoníaco en metanol. La mezcla se agitó durante 1 h, se filtró y el filtrado se evaporó al vacío. El residuo se purificó por HPLC. Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporaron al vacío para producir E10 (0.06989 g, 72%) como un sólido blanco. C15H15N5 requiere 265; encontrado 266 (MH+).
Punto de fusión: 271.6 °C
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 2.77 -2.84 (m, 4 H), 3.34 (br. s., 1 H), 3.71 -3.80 (m, 4 H), 7.29 (s, 1 H), 7.5Ejemplo 27m, 3 H), 7.66 -7.72 (m, 2 H).
A una solución de éster tert-butílico del ácido 4-[5-(5-cloro-tiofen-2-il)-6-trifluorometil-piridazin-3-il]-piperazina-1
carboxílico (D15) (0.114 g, 0.25 mmol) en metanol (10 ml) se le agregó resina de intercambio iónico Amberlyst® 15,
forma ácida (4.1 mmol/g) (0.305 g, 1.25 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 15 h. Luego de este período, la mezcla se filtró y después se le agregó una solución saturada de amoníaco en metanol.
La mezcla se agitó durante 1 h, se filtró y el filtrado se evaporó al vacío. Después el residuo se purificó por
cromatografía en columna (gel de sílice; amoníaco al 3% en metanol (7 M)/diclorometano). Se recogieron las
fracciones deseadas y se evaporaron al vacío.work-up. El producto crudo se disolvió en una solución 2 M de ácido
clorhídrico en éter dietílico y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El solvente se evaporó al 20 vacío. El sólido obtenido se trituró en éter dietílico para producir E27 (0.062 g, 87%). C13H12ClF3N4S requiere 348;
encontrado 349 (MH+).
Punto de fusión: se descompone
25 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 3.24 (b�. s., 4 H) 4.07 (d, J=5.2 Hz, 4 H) 7.23 (d, J=3.8 Hz, 1 H) 7.26 (d, J=3.8 Hz 1 H) 7.41 (s, 1 H) 9.45 (br. s., 2 H).
Ejemplo 40
Monoclorhidrato de 4-fenil-6-piperazin-1-il-3-trifluorometil-piridazina (E40) 30
A una solución de E1 (16 g, 51.90 mmol) en 2-butanona (400 ml) calentada a 50 °C se le agregó gota a gota ácido clorhídrico en 2-propanol (6 N, 51.90 mmol). La mezcla se calentó a temperatura de reflujo durante 90 minutos y 35 después se agitó durante 2 horas a 50 °C y luego toda la noche a temperatura ambiente. Los cristales precipitados se separaron por filtración y se secaron al vacío a 45 °C, para producir E40 (10.4 g, 58%).
Punto de fusión: >185 °C (se descompone)
40 Los ejemplos siguientes (E11 -E19) se prepararon por procedimientos similares a los descritos para el ejemplo (E6). El ejemplo (E20) se preparó mediante desprotección de la descripción (D13) según un procedimiento análogo al
informado para el ejemplo (E1). El ejemplo (E28) se preparó análogamente a (E27) pero usando carbonato de potasio como base y 1,4-dioxano como solvente. Los ejemplos (E29) (tolueno/etanol/H2O), (E30)
45 (tolueno/etanol/H2O), (E31) (1,4-dioxano/H2O), (E32) (1,4-dioxano/H2O), (E33) (1,4-dioxano/H2O), (E34) (1,4dioxano/H2O) y (E35) (1,4-dioxano/H2O) se prepararon según procedimientos similares a los descritos para el ejemplo (E27) pero usando los solventes especificados para cada caso, respectivamente. Los ejemplos (E18, E27, E28, E31, E32, E33 y E34) se aislaron como sales de ácido clorhídrico.
50 El valor de la columna PM de la base libre, es la masa exacta calculada usando las masas exactas de los isótopos más abundantes.
Ej.
Punto de fusión (°C) Fórmula molecular PM de la base libre MH+ TR (min) Método de LCMS
E1
CF3 130.7 C15H15F3N4 308 309 3.13 1
E6
CF3 137.4 C15H14F4N4 326 327 3.39 1
E7
CF3 244.3 C13H13F3N4S 314 315 2.92 1
E8
CF3 ND C16H17F3N4 322 323 3.37 2
E9
CF3 161.9 C21H18F4N4 402 403 4.65 1
E10
CN 271.6 C15H15N5 265 266 2.07 1
E11
CF3 110.6 C16H17F3N4 322 323 3.67 1
E12
CF3 198.2 C15H14ClF3N4 342 343 3.74 1
E13
CF3 ND C15H15F3N4O 324 325 2.26 1
E14
CF3 138.2 C15H14BrF3N4 386 387 3.99 1
Ej.
Punto de fusión (°C) Fórmula molecular PM de la base libre MH+ TR (min) Método de LCMS
E15
CF3 144.7 C15H14F4N4 326 327 3.32 3
E16
CF3 178.8 C15H14ClF3N4 342 343 3.66 1
E17
CF3 128.1 C19H17F3N4 358 359 4.01 1
E18
CF3 281.8 C19H17F3N4·HCl 358 359 3.75 1
E19
CF3 112.6 C13H13F3N4S 314 315 2.83 1
E20
Cl 173.9 C14H15ClN4 274 275 2.29 4
E27
CF3 se descompone C13H12ClF3N4S·HCl 348 349 3.55 4
E28
CF3 se descompone C16H16F 4N4·HCl 340 341 3.39 4
E29
CF3 101.0 C14H15F3N4S 328 329 3.07 4
E30
CF3 98.1 C14H15F3N4S 328 329 3.30 4
E31
CF3 287.7 C16H17F3N4O·HCl 338 339 4.39 6
Ej.
Punto de fusión (°C) Fórmula molecular PM de la base libre MH+ TR (min) Método de LCMS
E32
CF3 198.7 C17H20F3N5·HCl 351 352 4.13 6
E33
CF3 se descompone C15H14F4N4·HCl 326 327 4.41 6
E34
CF3 286.3 C15H13Cl2F3N4·HCl 376 377 4.83 6
E35
CF3 199.1 C21H19F3N4 384 385 4.00 7
El ejemplo (E21) se preparó por un procedimiento similar al descrito para (E3), los ejemplos (E22, E24 y E25) se prepararon por procedimientos similares a los descritos para (E2), (E23) se preparó a partir de (E1) por aminación 5 reductora con (1-etoxiciclopropoxi)trimetilsilano siguiendo el procedimiento descrito en Gillaspy, M.L.; Lefker, B.A; Hada, W.A.; Hoover, D.J. Tetrahedron Letters 1995, 36, 7399-7402, E(26) se preparó por un procedimiento similar al descrito para (E4) y los ejemplos (E36, E37, E38 y E39) se prepararon por procedimientos similares a (E2) pero usando la sal de ácido clorhídrico de E1 como material de partida, diclorometano como solvente y trietilamina, respectivamente. Los ejemplos (E2), (E4), (E5), (E22) y (E26) se aislaron como sales de ácido clorhídrico. Los
10 ejemplos (E5) y (E26) (trans) se obtuvieron como mezclas racémicas.
Ej.
Punto de fusión (°C) Fórmula molecular PM de base libre la MH+ TR (min) Método de LCMS
E2
281.9 C17H19F3N4·HCl 336 337 4.23 1
E3
138.8 C22H19F5N4 434 435 5.57 1
Ej.
Punto de fusión (°C) Fórmula molecular PM de base libre la MH+ TR (min) Método de LCMS
E4
285.4 C17H19F3N4·HCl 336 337 4.05 5
E5
104.2 C18H19F3N4·HCl 348 349 4.38 1
E21
185.1 C22H19F5N4 434 435 5.49 1
E22
163.3 C16H17F3N4·HCl 322 323 3.95 1
E23
152.0 C18H19F3N4 348 349 4.75 1
E24
129.8 C18H21F3N4 350 351 4.64 4
E25
162.9 C19H23F3N4 364 365 5.05 4
E26
273.0 C17H19F3N4·HCl 336 337 3.99 5
E36
ND C12H21F3N4 398 399 3.83 7
E37
ND C21H20F3N5 399 400 4.49 6
Ej.
Punto de fusión (°C) Fórmula molecular PM de base libre la MH+ TR (min) Método de LCMS
E38
ND C21H20F3N5 399 400 4.77 6
E39
ND C19H21F3N4 362 363 4.69 6
Farmacología
Ensayo in vitro de afinidad de unión al receptor D2L humano.
5 Se descongelaron membranas congeladas de células CHO transinfectadas con el receptor de dopamina D2L humano, se homogeneizaron brevemente utilizando un homogeneizador Ultra-Turrax T25 y se diluyeron en tampón de ensayo Tris-HCl que contenía NaCl, CaCl2, MgCl2, KCl (50, 120, 2, 1 y 5 mM respectivamente, ajustado a pH 7.7 con HCl) hasta una concentración de proteína adecuada, optimizada para unión específica y no específica. El radioligando [3H]espiperona (NEN, actividad específica �70 Ci/mmol) se diluyó en tampón de ensayo hasta una
10 concentración de 2 nmol/L. El radioligando preparado (50 µl), junto con 50 µl de DMSO al 10% de control, butaclamol (concentración final de 10-6 mol/l) o compuesto de interés, se incubaron después (30 min, 37 °C) con 400 µl de la solución de membranas preparada. La actividad de unión a la membrana se filtró a través de una recolectora Packard Filtermate en placas GF/B Unifilter y se lavó con tampón Tris-HCl (50 mM, pH 7.7; 6 x 0.5 ml) helado. Se permitió que los filtros se secaran antes de agregar el líquido de centelleo y realizar el recuento en un contador de
15 centelleo Topcount. El porcentaje de unión específica y las curvas de competición de unión se calcularon usando el programa informático S-Plus (Insightful). La mayoría de los compuestos tuvo un valor de pCI50 >5.0.
Disociación rápida Los compuestos con una CI50 menor de 10 µM se probaron en un ensayo indirecto, adaptado de un método
20 publicado por Josee E. Leysen y Walter Gommeren, Journal of Receptor Research, 1984, 4(7), 817-845, para evaluar su velocidad de disociación. Se incubaron los compuestos a una concentración de 4 veces su CI50 primero durante una hora con membranas celulares con receptor D2L humano en un volumen de 2 ml a 25 °C, luego se filtraron a través de un filtro de fibra de vidrio con aspiración mediante un multividor de 40 pocillos. Inmediatamente después, se liberó el vacío. Se agregó 0.4 ml del tampón precalentado (25 °C) que contenía [3H]espiperona 1 nM
25 sobre el filtro en el transcurso de 5 minutos. La incubación se detuvo por iniciación de vacío y enjuague inmediato con 2 × 5 ml de tampón helado. Se midió la radioactividad unida al filtro en un espectrómetro de centelleo líquido. El principio del ensayo se basa en la suposición de que cuanto más rápido se disocia un compuesto del receptor D2, más rápido se une la [3H]espiperona al receptor D2. Por ejemplo, cuando se incuban los receptores D2 con clozapina a una concentración de 1850 nM (4 x CI50), la unión de la [3H]espiperona es equivalente a 60-70% de su
30 capacidad de unión total (medida en ausencia de fármaco) luego de 5 min de incubación en el filtro. Cuando se incuba con otros antipsicóticos, la unión de la [3H]espiperona varía entre 20 y 50%. Puesto que la clozapina se incluyó en cada corrida de filtración, los compuestos de prueba se consideraron antagonistas de D2 que se disocian rápidamente de éste si se disociaban tanto o más rápido que la clozapina. La mayoría de los compuestos probados tuvo una velocidad de disociación mayor que la de la clozapina, es decir >50%.
35 Ensayo in vitro de afinidad de unión al receptor D3 humano. Se descongelaron membranas congeladas de células CHO transinfectadas con el receptor de dopamina D3 humano, se homogeneizaron brevemente utilizando un homogeneizador Ultra-Turrax T25 y se diluyeron en tampón de ensayo Tris-HCl 50 mM que contenía NaCl 120 mM, CaCl2 2 mM, MgCl2 1 mM, KCl 5 mM y BSA al 0.1%
40 (ajustado a pH 7.4 con HCl) hasta una concentración de proteína adecuada, optimizada para unión específica y no específica. El radioligando [125I]Yodosulprida (Amersham, actividad específica ~2000 Ci/mmol) se diluyó en tampón de ensayo hasta una concentración de 2 nM. El radioligando preparado (20 µl), junto con 40 µl de DMSO al 10% de control, risperidona (concentración final de 10-6 M) o compuesto de interés, se incubaron después con 70 µl de la solución de membranas preparada y 70 µl de perlas de PVT recubiertas con WGA (concentración final 0.25
45 mg/pocillo). Después de agitar durante 24 horas a TA las placas se contaron en un contador de centelleo Topcount™. El porcentaje de unión específica y las curvas de competición de unión se calcularon usando el programa informático S-Plus (Insightful).
Afinidad de unión al receptor 5HT6 humano, in vitro
50 Se descongelaron membranas congeladas de células HEK transinfectadas con el receptor de serotonina 5HT6 humano, se homogeneizaron brevemente utilizando un homogeneizador Ultra-Turrax T25 y se diluyeron en tampón de ensayo Tris-HCl 50 mM que contenía MgCl2 10 mM, EDTA 1mM y Pargilina 10 µM (ajustado a pH 7.4 con HCl) hasta una concentración de proteína adecuada, optimizada para unión específica y no específica. El radioligando [3H]ácido lisérgico dietilamida (Perkin Elmer, actividad específica ~80 Ci/mmol) se diluyó en tampón de ensayo hasta una concentración de 20 nM. El radioligando (20 µl), junto con 40 µl de DMSO al 10% de control, metiotepina
5 (concentración final de 10-5 M) o compuesto de interés, se incubaron después con 70 µl de la solución de membranas preparada y 70 µl de perlas de PVT recubiertas con WGA (concentración final 0.25 mg/pocillo). Después de agitar durante 24 horas a TA las placas se contaron en un contador de centelleo Topcount™. El porcentaje de unión específica y las curvas de competición de unión se calcularon usando el programa informático S-Plus (Insightful).
Ej.
Unión a D2L pCI50 Disociación de D2 Unión a 5-HT6 pCI50 Unión a D3 pCI50
E20
5.85 N/D 5.36 6.82
E21
5.70 N/D >5 5.83
E1
5.96 75% 6.23 7.18
E3
6.21 N/D >5 <5
E6
6.43 55% 6.67 7.44
E13
5.29 N/D 5.45 <5
E4
5.42 N/D 5.07 < 5
E26
5.22 N/D 5.64 <5
E14
5.39 N/D 5.37 < 5
E11
5.90 N/D 6.13 7.05
E7
6.06 81% 5.81 < 5
E10
5.25 86% 5.34 < 5
E15
5.24 N/D 5.81 6.2
E22
6.11 79% 5.90 7.41
E2
6.69 80.5% 5.50 7.60
E12
5.44 N/D 5.76 6.46
E23
5.73 N/D <5 6.56
E16
5.32 N/D 6.61 6.26
E17
5.10 N/D 6.36 6.40
E19
5.86 N/D 5.71 6.83
E18
5.11 N/D 6.80 <5
E8
6.00 78.5% 6.58 < 5
E9
6.10 48% 5.74 7.32
E5
5.90 84% 5.99 <5
E25
7.16 47% 5.57 8.58
E24
7.17 N/D 5.27 <5
E27
5.82 N/D 6.10 <5
E28
6.43 N/D 6.61 7.32
E29
5.45 N/D 6.27 <5
E30
6.12 82% 6.25 7.27
E36
7.48 N/D 5.18 <5
E37
6.25 N/D < 5 6.75
E38
6.55 N/D <5 7.06
E39
7.22 N/D 5.41 <5
E31
< 5 N/D 5.95 6.32
Ej.
Unión a D2L pCI50 Disociación de D2 Unión a 5-HT6 pCI50 Unión a D3 pCI50
E32
< 5 N/D 6.01 5.89
E33
5.91 N/D 5.89 7.28
E34
5.33 N/D 6.10 7.06
E35
5.57 N/D 5.82 6.97
n.d.: no se determinó

Claims (9)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula I
    o uno de sus estereoisómeros, donde
    R1 es cloro, trifluorometilo o ciano;
    10 R2 es fenilo; fenilo sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, ciano, C1-4alquilo, C1-4alquiloxi, C1-4alquilsulfonilo, perfluoroC1-4alquilo, diC14alquilamino, hidroxilo y fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, C1-4alquilo y perfluoroC1-4alquilo; tienilo; tienilo sustituido con 1 o 2 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en
    15 halo y C1-4alquilo; naftilo; piridinilo; pirrolilo; benzotiazolilo; indolilo; quinolinilo; C3-8cicloalquilo; o C57cicloalquenilo; R3 es hidrógeno, C1-4alquilo, C1-4alquiloxi o halo;
    R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno o C1-4alquilo, o R4 y R5 juntos forman C1-4alcanodiilo
    20 ; n es 1 o 2; y
    R6 es hidrógeno, C1-4alquilo, hidroxiC2-4alquilo, C3-6cicloalquilo, C3-6cicloalquil-C1-4alquilo, piridinilmetilo o fenilmetilo opcionalmente sustituido en el fenilo con 1, 2 o 3 sustituyentes cada uno seleccionado
    25 independientemente del grupo que consiste en halo, ciano, C1-4alquilo, C1-4alquiloxi, C1-4alquilsulfonilo, perfluoroC1-4alquilo, perfluoroC1-4alquiloxi y diC1-4alquilamino; o R5 y R6 juntos forman C2-5alcanodiilo;
    o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
    30 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde
    R1 es cloro, trifluorometilo o ciano;
    R2 es fenilo; fenilo sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del
    35 grupo que consiste en halo, ciano, C1-4alquilo, C1-4alquiloxi, C1-4alquilsulfonilo, perfluoroC1-4alquilo, perfluoroC1-4alquiloxi, diC1-4alquilamino, hidroxilo y fenilo sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, C1-4alquilo y perfluoroC1-4alquilo; tienilo; tienilo sustituido con 1 o 2 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo y C1-4alquilo; naftilo; piridinilo; pirrolilo; benzotiazolilo; indolilo; quinolinilo; C3-8cicloalquilo; o C5
    40 7cicloalquenilo; R3 es hidrógeno, C1-4alquilo o halo;
    R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno o C1-4alquilo, o R4 y R5 juntos forman C1-4alcanodiilo;
    45 n es 1 o 2; y
    R6 es hidrógeno, C1-4alquilo, hidroxiC2-4alquilo, C3-6cicloalquilo, C3-6cicloalquil-C1-4alquilo, o fenilmetilo sustituido en el fenilo con 1, 2 o 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, ciano, C1-4alquilo, C1-4alquiloxi, C1-4alquilsulfonilo, perfluoroC1-4alquilo, perfluoroC1-4alquiloxi y diC1-4alquilamino; o R5 y R6
    50 juntos forman C2-5alcanodiilo;
    o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
  2. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde
    55 R1 es trifluorometilo o ciano; R2 es fenilo; fenilo sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, ciano, C1-4alquilo, C1-4alquiloxi, C1-4alquilsulfonilo, perfluoroC1-4alquilo, diC1-4alquilamino, hidroxilo y fenilo sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, C1-4alquilo y perfluoroC1-4alquilo; tienilo; tienilo sustituido con 1 o 2 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo y C1-4alquilo; naftilo; piridinilo; pirrolilo; benzotiazolilo; indolilo; quinolinilo; C3-8cicloalquilo; o C5-7cicloalquenilo;
    R3 es hidrógeno.
    R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno o C1-4alquilo;
    n es 1;
    R6 es hidrógeno, metilo, etilo, ciclopropilo o fenilmetilo sustituido en el fenilo con 1, 2 o 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, ciano, C1-4alquilo, C1-4alquiloxi, C14alquilsulfonilo, perfluoroC1-4alquilo y diC1-4alquilamino ; o R5 y R6 juntos forman C2-5alcanodiilo;
    o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
  3. 4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde
    R1 es trifluorometilo;
    R2 es fenilo; fenilo sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, ciano, C1-4alquilo, C1-4alquiloxi, C1-4alquilsulfonilo, perfluoroC1-4alquilo, diC1-4alquilamino, hidroxilo y fenilo sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, C1-4alquilo y perfluoroC1-4alquilo; tienilo; tienilo sustituido con 1 o 2 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo y C1-4alquilo; naftilo; piridinilo; pirrolilo; benzotiazolilo; indolilo; quinolinilo; C3-8cicloalquilo; o C5-7cicloalquenilo;
    R3 es hidrógeno
    . R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno o metilo;
    n es 1;
    R6 es hidrógeno, etilo o (3,5-difluorofenil)metilo; o
    R5 y R6 juntos forman 1,3-propanodiilo;
    o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
  4. 5.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 donde el compuesto es 4-fenil-6-piperazin-1-il-3-trifluorometilpiridazina.
  5. 6.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 donde el compuesto es monoclorhidrato de 4-fenil-6-piperazin1-il-3-trifluorometil-piridazina.
  6. 7.
    Una composición farmacéutica que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como el definido en la reivindicación 1.
  7. 8.
    Un compuesto como el definido en la reivindicación 1 para usar como un medicamento.
  8. 9.
    Un compuesto como el definido en la reivindicación 8 para usar como un antipsicótico.
  9. 10.
    Un compuesto como el definido en la reivindicación 8 para usar como un medicamento en el tratamiento o la prevención de esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno delirante, trastorno psicótico breve, trastorno psicótico compartido, trastorno psicótico debido a una enfermedad general, trastorno psicótico inducido por sustancias, trastorno psicótico inespecífico; psicosis asociada con demencia; trastorno depresivo mayor, trastorno distímico, trastorno disfórico premenstrual, trastorno depresivo inespecífico, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II, trastorno ciclotímico, trastorno bipolar inespecífico, trastorno del estado de ánimo debido a una enfermedad general, trastorno del estado de ánimo inducido por sustancias, trastorno del estado de ánimo inespecífico; trastorno de ansiedad generalizada, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico, trastorno de estrés agudo, trastorno de estrés postraumático; retraso mental; trastornos generalizados del desarrollo; trastornos de déficit de atención, trastorno de déficit de atención con hiperactividad, trastornos de comportamiento
    perturbador; trastorno de la personalidad de tipo paranoide, trastorno de la personalidad de tipo esquizoide, trastorno de la personalidad de tipo esquizotípico; trastornos de tic, síndrome de Tourette; dependencia de sustancias; abuso de sustancias adictivas; abstinencia de sustancias adictivas; tricotilomanía; y enfermedades donde la cognición está deteriorada; como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, demencia de cuerpos de Lewy, demencia por sida, demencia debida a enfermedad de Creutzfeldt -Jakob; trastornos amnésicos; deterioro cognitivo leve; y deterioro cognitivo relacionado con la edad; y trastornos de la alimentación como anorexia y bulimia; y obesidad.
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