ES2386740T3

ES2386740T3 - PIPERAZIN-ENAMINAS como agentes antivirales

Info

Publication number: ES2386740T3
Application number: ES07797569T
Authority: ES
Inventors: Tao Wang; John F. Kadow; Zhongxing Zhang; Zhiwei Yin; Nicholas A. Meanwell
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2006-06-08
Filing date: 2007-05-18
Publication date: 2012-08-28
Anticipated expiration: 2027-05-18
Also published as: WO2007146547A2; EP2029532A2; EP2029532B1; WO2007146547A3

Abstract

Un compuesto de Fórmula 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,en la que:A está seleccionada del grupo que consiste en:**Fórmula**R1 es hidrógeno o alquilo C1-C4;R2 es hidrógeno;R4 está seleccionada del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxilo y O(alquilo C1-C4);R5 10 es hidrógeno, halógeno, o (alquilo C1-C4);R6 está seleccionada del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno o (alquilo C1-C4);R7 está seleccionada independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno y B;R4N no existe;en la que -- representa un enlace carbono-carbono o no existe;U y V están seleccionados independientemente entre hidrógeno, ciano, COOH, fenilo o piridilo con la condiciónde que al menos uno debe ser ciano o COOH;Z se selecciona del grupo que consiste en CF3, alquilo C4-C7, fenilo, cicloalquilo C4-C7, cicloalquenilo C4-C7,piridinilo, alcoxilo C2-C5, un heteroarilo monocíclico de 5 miembros que contiene 1 a 2 nitrógenos, un N ligado aun heteroalicíclico de 6 miembros que contiene 1 ó 2 nitrógenos, una lactama C4-C6 unida por el nitrógeno de lalactama o un ciano, en el que dicho arilo o heteroarilo o lactama están independientemente opcionalmentesustituidos con uno a dos grupos seleccionados entre halógeno o alquilo C1-C3;B está seleccionada del grupo que consiste en cloro, metoxilo, tetrazolilo, -triazolilo, pirazolilo, imidazolilo,pirrolilo, pirazinilo y XR8a, en el que éstos están opcionalmente sustituidos con uno a tres halógenos iguales odiferentes o de uno a tres sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo F;F está seleccionada del grupo que consiste en alquilo (C1-3), heteroalicíclico, hidroximetilo, halógeno, -COOH,-COO-alquilo (C1-3), amino, -NHCH3, -N(CH3)2,

Description

Piperazin-enaminas como agentes antivirales

La presente solicitud reivindica la prioridad de la solicitud provisional estadounidense n.º 60/812.017 presentada el 8 de junio de 2006.

Campo de la divulgación

La presente divulgación proporciona compuestos que tienen propiedades farmacológicas y de efecto biológico, sus composiciones farmacéuticas y procedimiento de uso. En concreto, la divulgación se refiere a derivados de indol- o azaindol-piperazin-enamina que poseen una actividad antiviral única. Más particularmente, la presente divulgación se refiere a compuestos útiles para el tratamiento del VIH y del SIDA.

Antecedentes de la técnica

La infección por VIH-1 (virus de inmunodeficiencia humana 1) sigue siendo un problema médico muy importante, con una estimación, a finales de 2005, de 40 millones de personas infectadas en todo el mundo. El número de casos de VIH y SIDA (síndrome de inmunodeficiencia adquirida) ha crecido rápidamente. En 2005, se informó sobre aproximadamente 5,0 millones de nuevas infecciones, y 3,1 millones de personas fallecieron a causa del SIDA. Los fármacos actualmente disponibles para el tratamiento del VIH incluyen inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa (RT) o combinaciones aprobadas en una sola píldora: zidovudina (o AZT o Retrovir®), didanosina (o Videx®), estavudina (o Zerit®), lamivudina (o 3TC o Epivir®), zalcitabina (o DDC o Hivid®), succinato de abacavir (o Ziagen®), sal fumarato de Tenofovir disoproxil ( o Viread®), emtricitabina (o FTC), Combivir® (contiene -3TC más AZT), Trizivir® (contiene abacavir, lamivudina y zidovudina), Epzicom® (contiene abacavir y lamivudina), Truvada® (contiene Viread® y emtricitabina); inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa: nevirapina (o Viramune®), delavirdina (o Rescriptor®) y efavirenz (o Sustiva®) e inhibidores peptidomiméticos de la proteasa o formulaciones aprobadas: saquinavir, indinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, lopinavir y Kaletra® (lopinavir y Ritonavir). Cada uno de estos fármacos sólo puede frenar transitoriamente la replicación viral si se usan por separado. Sin embargo, cuando se usan en combinación, estos fármacos tienen un gran efecto en la viremia y la progresión de la enfermedad. De hecho, se han documento recientemente reducciones relevantes de las tasas de mortalidad entre los pacientes de SIDA como consecuencia de la aplicación generalizada de la terapia de combinación. En cualquiera caso, a pesar de estos impresionantes resultados, del 30 al 50% de los pacientes no obtienen finalmente los resultados pretendidos en las terapias de combinación de fármacos. Una potencia farmacológica insuficiente, el incumplimiento por parte del paciente, la penetración tisular restringida y las limitaciones de determinados fármacos en ciertos tipos de células (p. ej., la mayoría de los análogos de nucleósidos no puede fosforilarse en células en reposo) pueden explicar la inhibición incompleta de los virus sensibles. Además, la elevada tasa de replicación y la rápida renovación del VIH-1 junto con la frecuente incorporación de mutaciones conducen a la aparición de variantes de resistencia farmacológica y tratamientos fallidos cuando hay concentraciones de fármaco subóptimas. Por lo tanto, se necesitan nuevos agentes contra el VIH que presenten distintos patrones de resistencia y farmacocinética favorable, así como perfiles de seguridad para proporcionar más opciones de tratamiento. Los inhibidores de la fusión del VIH mejorados y los antagonistas de correceptores de la entrada del VIH son dos ejemplos de nuevas clases de agentes contra el VIH que se están estudiando en la actualidad por parte de una serie de investigadores.

Se han mejorado las propiedades de una clase de inhibidores de la entrada del VIH denominados inhibidores de la unión del VIH en un esfuerzo por obtener compuestos con una utilidad y eficacia maximizadas como agentes antivirales. Se ha descrito una revelación que describe indoles de los que es representativa la estructura mostrada a continuación para MBS-705 [Derivados antivirales de indoloxoacetil-piperazina]

Se han descrito otros dos compuestos, denominados en la bibliografía BMS-806 y BMS-043 tanto en la técnica académica como de patentes:

En la bibliografía, se han desvelado algunas descripciones de sus propiedades en ensayos clínicos en seres humanos.

Cabe señalar que, en estas tres estructuras, se encuentra presente una piperazinamida (en estas tres estructuras, una piperazinfenilamida), y que este grupo está unido directamente a un resto oxoacetilo. El grupo oxoacetilo está unido en la posición 3 del 4-fluoro-indol en BMS-705 y en la posición 3 de los azaindoles sustituidos en BMS-806 y BMS-043.

En un esfuerzo por obtener mejores compuestos contra el VIH, publicaciones posteriores han descrito patrones de sustitución modificados en parte de los indoles y los azaindoles. Los ejemplos de dicho esfuerzo incluyen: (1) nuevos derivados de piperazina indoloxoacética sustituida, (2) derivados de piperaziniloxoacetilindol sustituido y (3) derivados de piperazina azaindoloxoacética sustituida.

También se demostró la viabilidad de sustituir estos grupos con otros heteroaromáticos o heteroaromáticos sustituidos

o hidrocarburos bicíclicos. Los ejemplos incluyen: (1) indol, azaindol y derivados de amidopiperazina heterocíclica relacionados; (2) derivados antivirales de biciclo 4.4.0; y (3) derivados de diazaindol.

También se han descrito en la técnica unas cuantas sustituciones seleccionadas para la parte de piperazinamida de las moléculas, y entre estos ejemplos se encuentran (1) algunos piperidinalquenos; (2) algunas pirrolidinamidas; (3) algunas N-aril- o heteoraril-piperazinas; (4) algunas piperazinil-ureas; y (5) algunos compuestos que contienen carbolina.

El/los procedimiento/s para preparar profármacos para esta clase de compuestos se describen en “Prodrugs of Piperazine and Substituted Piperidine Antiviral Agents” (Ueda et al., publicación estadounidense no provisional n.º 11/066.745, presentada el 02/25/2005 o documentos US20050209246A1 o WO2005090367A1).

Una solicitud de patente PCT publicada WO2003103607A1 (11 de junio de 2003) describe un ensayo útil para analizar algunos inhibidores del VIH.

Varias solicitudes de patente publicadas describen estudios de combinaciones con inhibidores de piperazinbenzamida, por ejemplo, los documentos US20050215543 (WO2005102328A1), US20050215544 (WO2005102391A1), US20050215545 (WO2005102392A2) y WO 02/04440.

Ha aparecido una publicación sobre nuevos compuestos de esta clase de inhibidores de la unión (Jinsong Wang et. al. Org. Biol. Chem. 2005, 3, 1781-1786) y una solicitud de patente sobre algunos compuestos no tan estrechamente relacionados, el documento WO2005/016344 publicado el 24 de febrero de 2005.

Las solicitudes de patente publicadas WO2005/016344 y W02005/121094 también describen derivados de piperazina que son inhibidores del VIH. Los compuestos descritos en estas solicitudes son estructuralmente distintos de los compuestos de la presente revelación.

Nada en estas referencias puede interpretarse como descriptivo o sugerente de los nuevos compuestos de la presente revelación y su uso para inhibir la infección por VIH.

Resumen de la divulgación

La presente divulgación se refiere a compuestos de Fórmula I, a las sales y/o solvatos (p. ej., hidratos) farmacéuticamente aceptables de los mismos, a sus formulaciones farmacéuticas y a su uso en pacientes que padecen o son susceptibles a un virus tal como el VIH. Los compuestos de Fórmula I, y sus sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables son agentes antivirales eficaces, particularmente, como inhibidores del VIH. Son útiles para el tratamiento del VIH y del SIDA.

Una primera realización de la divulgación son compuestos de Fórmula I, incluyendo sus sales farmacéuticamente aceptables,

en la que: A se selecciona del grupo que consiste en:

y

5 R1 hidrógeno o alquilo C1–C4; R2 hidrógeno; R4 selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxilo y O(alquilo C1–C4); R5 hidrógeno, halógeno o alquilo C1–C4; R6 selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno o alquilo C1–C4;

10 R7 selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno y B; R4N no existe; en la que -- representa un enlace carbono-carbono o no existe; U y V se seleccionan independientemente entre hidrógeno, ciano, COOH, fenilo o piridilo con la condición de que

al menos uno debe ser ciano o COOH;

15 Z se selecciona del grupo que consiste en CF3, alquilo C4-C7, fenilo, cicloalquilo C4-C7, cicloalquenilo C4-C7, piridinilo, alcoxilo C2-C5, un heteroarilo monocíclico de 5 miembros que contiene 1 a 2 nitrógenos, un N ligado a un heteroalicíclico de 6 miembros que contiene 1 ó 2 nitrógenos, una lactama C4-C6 unida por el nitrógeno de la lactama o un ciano, en el que dicho arilo o heteroarilo o lactama están independientemente opcionalmente sustituidos con uno a dos grupos seleccionados entre halógeno o alquilo C1-C3;

20 B se selecciona del grupo que consiste en cloro, metoxilo, tetrazolilo, -triazolilo, pirazolilo, imidazolilo, pirrolilo,

pirazinilo y XR8a, en el que éstos están opcionalmente sustituidos con uno a tres halógenos iguales o diferentes, o de uno a tres sustituyentes iguales o diferente seleccionados del grupo F; F se selecciona del grupo que consiste en alquilo (C1-3), heteroalicíclico, hidroximetilo, halógeno, -COOH,

-COO-alquilo (C1-3), amino, -NHCH3, -N(CH3)2, R8a es un miembro seleccionado del grupo que consiste en C(O)CH3, C(O)NH2, C(O)NHCH3 y C(O)N(CH3)2:

R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y metilo; con la condición de que no más de dos pueden ser metilo;

5 X se selecciona del grupo que consiste en NH y NCH3.

Otra realización de la presente revelación es un procedimiento para tratar mamíferos infectados con un virus, especialmente, en los que dicho virus es el VIH, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad antiviral eficaz de un compuesto de Fórmula I y uno o más vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables; opcionalmente, el compuesto de Fórmula I se puede administrar en combinación con una cantidad antiviral eficaz de

10 un agente de tratamiento del SIDA seleccionado del grupo que consiste en: (a) un agente contra el virus del SIDA; (b) un agente antiinfectivo; (c) un inmunodoculador; y (d) inhibidores de la entrada del VIH.

Otra realización de la presente revelación es una composición farmacéutica que comprende una cantidad antiviral eficaz de un compuesto de Fórmula I y uno o más vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables, opcionalmente, en combinación con una cantidad antiviral eficaz de un agente de tratamiento del SIDA seleccionado

15 del grupo que consiste en: (a) un agente contra el virus del SIDA; (b) un agente antiinfectivo; (c) un inmunodoculador; y (d) inhibidores de la entrada del VIH.

Descripción detallada de la divulgación

Puesto que los compuestos de la presente revelación pueden poseer centros asimétricos y, por tanto, aparecer como mezclas de diastereómeros y enantiómeros, la presente revelación incluye las formas diastereoisómeras y

20 enantiómeras individuales de los compuestos de Fórmula I además de sus mezclas.

Definiciones

El término “alquilo C1-6”, como se usa en la presente memoria y en las reivindicaciones (a no ser que se especifique lo contrario) significa grupos alquilo de cadena lineal o ramificada tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, amilo, hexilo y similares.

25 “Halógeno” se refiere a cloro, bromo, yodo o flúor.

Un grupo “arilo” se refiere a un grupo monocíclico con todos los carbonos o policíclico de anillo condensado (es decir, anillos que comparten pares adyacentes de átomos de carbono) que tiene un sistema de electrones pi completamente

conjugado. Los ejemplos, sin limitación, de grupos arilo son fenilo, naftalenilo y antracenilo. El grupo arilo puede estar sustituido o no sustituido. Cuando están sustituidos, el o los grupos sustituidos son preferentemente uno o más seleccionados entre alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, heteroalicicloxilo, tiohidroxilo, tioariloxilo, tioheteroariloxilo, tioheteroalicicloxilo, ciano, halógeno, nitro, carbonilo, O-carbamilo, N-carbamilo, C-amido, N-amido, C-carboxilo, O-carboxilo, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamido, trihalometilo, ureido, amino y -NRxRy, en el que Rx y Ry se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, carbonilo, C-carboxilo, sulfonilo, trihalometilo y anillo heteroalicíclico de cinco o seis miembros combinado.

Como se usa en la presente memoria, un grupo “heteroarilo” se refiere a un grupo monocíclico o de anillo condensado (es decir, anillos que comparten un par adyacente de átomos) que tiene en el anillo o anillos uno o más átomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre y, además, que tiene un sistema de electrones pi completamente conjugado. A no ser que se indique lo contrario, el grupo heteroarilo puede estar unido por cualquier átomo de carbono o de nitrógeno del grupo heteroarilo. Cabe señalar que el término heteroarilo pretende englobar un N-óxido del heteroarilo precursor si dicho N-óxido es químicamente viable según lo conocido en la técnica. Los ejemplos, sin limitación, de grupos heteroarilo son furilo, tienilo, benzotienilo, tiazolilo, imidazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, benzotiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, piranilo, tetrahidropiranilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, purinilo, carbazolilo, benzoxazolilo, benzimidazolilo, indolilo, isoindolilo, pirazinilo, diazinilo, pirazina, triazinilo, tetrazinilo y tetrazolilo. Cuando están sustituidos, el o los grupos sustituidos son preferentemente uno o más seleccionados entre alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, heteroalicicloxilo, tioalcoxilo, tiohidroxilo, tioariloxilo, tioheteroariloxilo, tioheteroalicicloxilo, ciano, halógeno, nitro, carbonilo, O-carbamilo, N-carbamilo, C-amido, N-amido, C-carboxilo, O-carboxilo, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamido, trihalometilo, ureido, amino y - NRxRy, en el que Rx y Ry son como se definen anteriormente.

Como se usa en la presente memoria, un grupo “heteroalicíclico” se refiere a un grupo monocíclico o de anillo condensado que tiene en el anillo o los anillos uno o más átomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. Los anillos se seleccionan entre aquéllos que proporcionan disposiciones estables de enlaces y no pretenden englobar sistemas que no existirían. Los anillos también pueden tener uno o más enlaces dobles. Sin embargo, los anillos no tienen un sistema de electrones pi completamente conjugado. Los ejemplos, sin limitación, de grupos heteroalicíclicos son azetidinilo, piperidilo, piperazinilo, imidazolinilo, tiazolidinilo, 3-pirrolidin-1-ilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y tetrahidropiranilo. Cuando están sustituidos, el o los grupos sustituidos son preferentemente uno o más seleccionados entre alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, heteroalicicloxilo, tiohidroxilo, tioalcoxilo, tioariloxilo, tioheteroariloxilo, tioheteroalicicloxilo, ciano, halógeno, nitro, carbonilo, tiocarbonilo, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, C-tioamido, N-amido, C-carboxilo, O-carboxilo, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamido, trihalometanosulfonamido, trihalometanosulfonilo, sililo, guanilo, guanidino, ureido, fosfonilo, amino y -NRxRy, en el que Rx y Ry son como se definen anteriormente.

Un grupo “alquilo” se refiere a un hidrocarburo alifático saturado que incluye grupos de cadena lineal y de cadena ramificada. Preferentemente, el grupo alquilo tiene de 1 a 20 átomos de carbono (cuando, en la presente memoria, se establece un intervalo numérico, p. ej., “1-20”, significa que el grupo, en este caso el grupo alquilo, puede contener 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc., hasta e incluyendo 20 átomos de carbono). Más preferentemente, se trata de un alquilo de tamaño medio que tiene de 1 a 10 átomos de carbono. Lo más preferente es que sea un alquilo inferior que tenga de 1 a 4 átomos de carbono. El grupo alquilo puede estar sustituido o no sustituido. Cuando están sustituidos, el o los grupos sustituyentes son preferentemente uno o más seleccionados entre trihaloalquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, heteroalicicloxilo, tiohidroxilo, tioalcoxilo, tioariloxilo, tioheteroariloxilo, tioheteroalicicloxilo, ciano, halo, nitro, carbonilo, tiocarbonilo, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tio-carbamilo, C-amido, C-tioamido, N-amido, C-carboxilo, O-carboxilo, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamido, trihalometanosulfonamido, trihalometanosulfonilo y, combinados, un anillo heteroalicíclico de cinco o seis miembros.

Un grupo “cicloalquilo” se refiere un grupo monocíclico con todos los carbonos o de anillo condensado (es decir, anillos que comparten un par adyacente de átomos de carbono) en el que uno o más anillos no tienen un sistema de electrones pi completamente conjugado. Los ejemplos, sin limitación, de grupos cicloalquilo son ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclopenteno, ciclohexano, ciclohexadieno, cicloheptano, cicloheptatrieno y adamantano. El grupo cicloalquilo puede estar sustituido o no sustituido. Cuando están sustituidos, el o los grupos sustituidos son preferentemente uno o más seleccionados individualmente entre alquilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, heteroalicicloxilo, tiohidroxilo, tioalcoxilo, tioariloxilo, tioheteroariloxilo, tioheteroalicicloxilo, ciano, halo, nitro, carbonilo, tiocarbonilo, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, C-tioamido, N-amido, C-carboxilo, O-carboxilo, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamido, trihalometanosulfonamido, trihalometanosulfonilo, sililo, guanilo, guanidino, ureido, fosfonilo, amino y -NRxRy, siendo Rx y Ry como se definen anteriormente.

Un grupo “alquenilo” se refiere a un grupo alquilo, según lo definido en la presente memoria, que tiene al menos dos átomos de carbono y al menos un enlace doble carbono-carbono.

Un grupo “alquinilo” se refiere a un grupo alquilo, según lo definido en la presente memoria, que tiene al menos dos

átomos de carbono y al menos un enlace triple carbono-carbono. Un grupo “hidroxilo” se refiere a un grupo –OH. Un grupo "alcoxilo” se refiere a un grupo -O-alquilo y un grupo –O-cicloalquilo según lo definido en la presente

memoria.

Un grupo “ariloxilo” se refiere tanto a un grupo –O-arilo como a un grupo –O-heteroarilo según lo definido en la presente memoria. Un grupo “heteroariloxilo” se refiere a un grupo heteroaril-O con un heteroarilo según lo definido en la presente

memoria.

Un grupo “heteroalicicloxilo” se refiere a un grupo heteroalicíclico-O con heteroalicíclico según lo definido en la presente memoria. Un grupo “tiohidroxilo” se refiere a un grupo -SH. Un grupo “tioalcoxilo” se refiere tanto a un grupo S-alquilo como a un grupo -S-cicloalquilo según lo definido en la

presente memoria.

Un grupo “tioariloxilo” se refiere tanto a un grupo -S-arilo como a un grupo -S-heteroarilo según lo definido en la presente memoria. Un grupo “tioheteroariloxilo” se refiere a un grupo heteroaril-S- con heteroarilo según lo definido en la presente

memoria.

Un grupo “tioheteroalicicloxilo” se refiere a un grupo heteroalicíclico-S- con heteroalicíclico según lo definido en la presente memoria. Un grupo”carbonilo” se refiere a un grupo –C(=O)-R’’, en el que R’’ se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno,

alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo (unido a través de un carbono del anillo) y heteroalicíclico (unido a través de un carbono del anillo), cada uno según lo definido en la presente memoria. Un grupo “aldehído” se refiere a un grupo carbonilo en el que R’’ es hidrógeno.

Un grupo “tiocarbonilo” se refiere a un grupo –C(=S)-R’’, siendo R’’ como se define en la presente memoria. Un grupo “ceto” se refiere a un grupo –CC(=O)C-, en el que el carbono de uno o ambos lados del C=O puede ser alquilo, cicloalquilo, arilo o un carbono de un grupo heteroarilo o heteroalicíclico.

Un grupo “trihalometanocarbonilo” se refiere a un grupo Z3CC(=O)-, siendo dicho Z un halógeno. Un grupo “C-carboxilo” se refiere a un grupo –C(=O)O-R’’, siendo R’’ como se define en la presente memoria. Un grupo “O-carboxilo” se refiere a un grupo R’’C(=O)O-, siendo R’’ como se define en la presente memoria. Un grupo “ácido carboxílico” se refiere a un grupo C-carboxilo en el que R’’ es hidrógeno. Un grupo “trihalometilo” se refiere a un grupo -CZ3, en el que Z es un grupo halógeno según lo definido en la presente

memoria. Un grupo "trihalometanosulfonilo" se refiere a un grupo Z3CS(=O)2- en el que Z es como se define anteriormente. Un grupo "trihalometanosulfonamido" se refiere a un grupo Z3CS(=O)2NRx- en el que Z es según lo definido

anteriormente y R’’ es H o alquilo (C1-6). Un grupo “sulfinilo” se refiere a un grupo -S(=O)-R", siendo R’’ un alquilo (C1-6). Un grupo “sulfonilo” se refiere a un grupo -S(=O)2R", siendo R’’ un alquilo (C1-6). Un grupo "S-sulfonamido" se refiere a un -S(=O)2NRxRy, siendo Rx y Ry independientemente un H o alquilo (C1-6). Un grupo “N-sulfonamido" se refiere a un grupo R"S(=O)2NRx-, siendo Rx un H o alquilo (C1-6). Un grupo “O-carbamilo" se refiere a un grupo -OC(=O)NRxRy, siendo Rx y Ry independientemente H o alquilo (C1-6). Un grupo “N-carbamilo" se refiere a un grupo RxOC(=O)NRy, siendo Rx y Ry independientemente H o alquilo (C1-6). Un grupo "O-tiocarbamilo" se refiere a un grupo -OC(=S)NRxRy, siendo Rx y Ry independientemente H o alquilo (C1-6).

Un grupo "N-tiocarbamilo" se refiere a un grupo RxOC(=S)NRy-, siendo Rx y Ry independientemente H o alquilo (C1-6).

Un grupo "amino" se refiere a un grupo -NH2.

Un grupo “C-amido" se refiere a un grupo -C(=O)NRxRy, siendo Rx y Ry independientemente H o alquilo (C1-6).

Un grupo “C-tioamido" se refiere a un grupo -C(=S)NRxRy, siendo Rx y Ry independientemente H o alquilo (C1-6).

Un grupo “N-amido" se refiere a un grupo RxC(=O)NRy-, siendo Rx y Ry independientemente H o alquilo (C1-6).

Un grupo "ureido" se refiere a un grupo -NRxC(=O)NRxRy2, siendo Rx, Ry y Ry2 independientemente H o alquilo (C1-6).

Un grupo “guanidino" se refiere a un grupo -RxNC(=N)NRyRy2 , siendo Rx, Ry y Ry2 independientemente H o alquilo (C1-6).

Un grupo “guanilo" se refiere a un grupo RxRyNC(=N)-, siendo Rx y Ry independientemente H o alquilo (C1-6).

Un grupo “ciano" se refiere a un grupo -CN.

Un grupo “sililo" se refiere a un grupo -Si(R")3, siendo R" un alquilo (C1-6) o fenilo.

Un grupo “fosfonilo" se refiere a un grupo P(=O)(ORx)2, siendo Rx un alquilo (C1-6).

Un grupo “hidrazina" se refiere a un grupo -NRxNRyRy2, siendo Rx, Ry y Ry2 independientemente H o alquilo (C1-6).

Se pueden combinar dos grupos R adyacentes cualquiera, formándose un anillo arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocíclico adicional condensado con el anillo que inicialmente portaba esos grupos R.

Se sabe en la técnica que los átomos de nitrógeno de los sistemas heteroarilo pueden “participar en un enlace doble del anillo heteroarilo” y esto se refiere a la forma de los enlaces dobles en las dos estructuras tautómeras que comprenden los grupos heteroarilo del anillo de cinco miembros. Esto establece si los nitrógenos pueden estar sustituidos como es ampliamente conocido por los expertos químicos de la técnica. La revelación y las reivindicaciones de la presente memoria se basan en los principios generales conocidos de los enlaces químicos. Se entiende que las reivindicaciones no engloban estructuras que se sepa que son inestables o que no puedan existir en base a la bibliografía.

La expresión “sal farmacéuticamente aceptable”, como se usa en la presente memoria y en las reivindicaciones, pretende incluir sales no tóxicas de adición de base. Las sales adecuadas incluyen aquéllas derivadas de ácidos inorgánicos y orgánicos tales como, sin limitación, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido sulfínico, ácido cítrico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido sórbico, ácido aconítico, ácido salicílico, ácido ftálico y similares. La expresión “sal farmacéuticamente aceptable" como se usa en la presente memoria también pretende incluir sales de grupos ácidos, tales como un carboxilato, con contraiones tales como amonio, sales de metales alcalinos, particularmente, sodio o potasio, sales de metales alcalinotérreos, particularmente, calcio o magnesio, y sales con bases orgánicas adecuadas tales como alquilaminas inferiores (metilamina, etilamina, ciclohexilamina y similares) o con alquilaminas inferiores sustituidas (p. ej., alquilaminas hidroxil-sustituidas, tales como dietanolamina, trietanolamina o tris(hidroximetilo)-aminometano) o con bases tales como piperidina o morfolina.

En el procedimiento de la presente divulgación, la expresión “cantidad antiviral eficaz” significa la cantidad total de cada componente activo del procedimiento que es suficiente para mostrar un beneficio significativo en el paciente, i.e., curación de afecciones agudas caracterizada por la inhibición de la infección por VIH. Cuando se aplica a un ingrediente activo individual, administrado solo, la expresión se refiere sólo a ese ingrediente. Cuando se aplica a una combinación, la expresión se refiere a las cantidades combinadas de los ingredientes activos que producen el efecto terapéutico, bien administradas en combinación, en serie o simultáneamente. Los términos “tratar” y “tratamiento”, como se usan en la presente memoria y en las reivindicaciones, significan prevenir o mejorar enfermedades asociadas con la infección por VIH.

La presente divulgación también se refiere a combinaciones de los compuestos con uno o más agentes útiles para el tratamiento del SIDA. Por ejemplo, los compuestos de la presente revelación se pueden administrar eficazmente, bien en periodos previos y/o posteriores a la exposición, en combinación con cantidades eficaces de antivirales, inmunomoduladores, antiifectivos o vacunas contra el SIDA, como los expuestos en la siguiente tabla.

ANTIVIRALES

Nombre del fármaco: Fabricante Indicación

097: Hoechst/Bayer Infección por VIH, SIDA, ARC (inhibidor no

nucleósido de la transcriptasa inversa (RT))

Amprenavir 141 W94 GW 141: Glaxo Wellcome Infección por VIH, SIDA, ARC (inhibidor de la

proteasa)

Abacavir (1592U89) GW 1592: Glaxo Wellcome Infección por VIH, SIDA, ARC (inhibidor de la RT)

Acemannan: Carrington Labs (Irving TX) ARC

Aciclovir: Burroughs Wellcome Infección por VIH, SIDA, ARC en combinación

con AZT

AD-439: Tanox Biosystems Infección por VIH, SIDA, ARC

AD-519: Tanox Biosystems Infección por VIH, SIDA, ARC

Adefovir dipivoxil AL-721: Gilead Sciences Ethigen Infección por VIH, ARC, PGL VIH positivo, SIDA

(Los Angeles, CA)

Interferón alfa: Glaxo Wellcome Sarcoma de Kaposi, VIH en combinación con

Retrovir

Ansamicina LM 427: Adria Laboratories (Dublin, ARC

OH)

Erbamont (Stamford, CT)

Anticuerpo que neutraliza: Advanced Biotherapy SIDA, ARC

interferón aberrante alfa lábil al: Concepts (Rockville, MD)

pH

AR 177: Aronex Pharm Infección por VIH, SIDA, ARC

Beta-fluoro-ddA: Nat'l Cancer Institute Enfermedades asociadas con el SIDA

BMS-232623 (CGP-73547): Bristol-Myers Squibb/ Infección por VIH, SIDA, ARC (inhibidor de la

Novartis: proteasa)

BMS-234475 (CGP-61755): Bristol-Myers Squibb/ Infección por VIH, SIDA, ARC (inhibidor de la

Novartis: proteasa)

CI-1012: Warner-Lambert Infección por VIH-1

Cidofovir: Gilead Science Retinitis por CMV, herpes, papilomavirus

Sulfato de Curdlan: AJI Pharma USA Infección por VIH

Inmunoglobulina de: MedImmune Retinitis por CMV

citomegalovirus

Citovenc: Syntex Riesgo para la vista

Ganciclovir: Retinitis periférica por CMV

Delaviridina: Pharmacia-Upjohn Infección por VIH, SIDA, ARC (inhibidor de la RT)

Sulfato de dextrano: Ueno Fine Chem. Ind. Ltd. SIDA, ARC, VIH positivo asintomático

(Osaka, Japan)

Dideoxiciticina ddC: Hoffman-La Roche Infección por VIH, SIDA, ARC

Dideoxiinosina ddI: Bristol-Myers Squibb Infección por VIH, SIDA, ARC; combinación con

AZT/d4T

(Continuación)

ANTIVIRALES

Nombre del fármaco: Fabricante Indicación

DMP-450: AVID (Camden, NJ) Infección por VIH, SIDA, ARC (inhibidor de la proteasa)

Efavirenz (DMP 266, Sustiva®) (-)6-Cloro-4-(S)-ciclopropiletinil-4(S)-trifluorometil-1,4-dihidro-2H -3,1-benzoxazin-2-ona, STOCRINE: Bristol Myers Squibb Infección por VIH, SIDA, ARC (inhibidor no nucleósido de la RT)

EL10: Elan Corp, PLC (Gainesville, GA) Infección por VIH

Famciclovir: Smith Kline Herpes zóster, herpes simple

FTC: Emory University Infección por VIH, SIDA, ARC (inhibidor de la transcriptasa inversa)

GS 840: Gilead Infección por VIH, SIDA, ARC (inhibidor de la transcriptasa inversa)

HBY097: Hocchst Marion Roussel Infección por VIH, SIDA, ARC (inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa)

Hipericina: VIMRx Pharm. Infección por VIH, SIDA, ARC

Interferón recombinante: beta hum ano Triton Biosciences (Almeda, CA) SIDA, sarcoma de Kaposi, ARC

Interferón alfa-n3: Interferon Sciences ARC, SIDA

Indinavir: Merck Infección por VIH, SIDA, ARC, VIH positivo asintomático, también en combinación con AZT/ddl/ddC

ISIS 2922: ISIS Pharmaceuticals Retinitis por CMV

KNI-272: Nat’l Cancer Institute Enfermedades asociadas con el VIH

Lamivudina, 3TC: Glaxo Wellcome infección por VIH, SIDA, ARC (inhibidor de la transcriptasa inversa) también con AZT

Lobucavir: Bristol-Myers Squibb Infección por CMV

Nelfinavir: Agouron Pharmaceuticals Infección por VIH, SIDA, ARC (inhibidor de la proteasa)

Nevirapina: Boeheringer Ingleheim Infección por VIH, SIDA, ARC (inhibidor de la RT)

Novapren: Novaferon Labs, Inc. (Akron, OH) Inhibidor del VIH

Secuencia péptido T: octapeptídica de Peninsula CA) Labs (Belmont, SIDA

Fosfonoformiato trisódico: Astra Pharm. Products, Inc. Retinitis por CMV, infección por VIH,infecciones por CMV otras

PNU-140690: Pharmacia-Upjohn Infección por VIH, SIDA, ARC (inhibidor de la proteasa)

Probucol: Vyrex Infección por VIH, SIDA

(Continuación)

ANTIVIRALES

Nombre del fármaco: Fabricante Indicación

RBC-CD4: Sheffield Med. Tech Infección por VIH, SIDA, ARC

(Houston, TX)

Ritonavir: Abbott Infección por VIH, SIDA, ARC (inhibidor de la

proteasa)

Saquinavir: Hoffmann-LaRoche Infección por VIH, SIDA, ARC (inhibidor de la

proteasa)

Estavudina; d4T: Bristol-Myers Squibb Infección por VIH, SIDA, ARC

Dideshidrodesoxitimidina

Valaciclovir: Glaxo Wellcome VHS genital e infecciones por CMV

Virazol Ribavirina: Viratek/ICN (Costa Mesa, VIH positivo asintomático, LAS, ARC

CA)

VX-478: Vertex Infección por VIH, SIDA, ARC

Zalcitabina: Hoffmann-LaRoche Infección por VIH, SIDA, ARC con AZT

Zidovudina, AZT: Glaxo Wellcome Infección por VIH, SIDA, ARC, sarcoma de

Kaposi en combinación con otras terapias

Tenofovir disoproxil, sal: Gilead Infección por VIH, SIDA (inhibidor de la

fumarato (Viread®): transcriptasa inversa)

Emtriva® (Emtricitabina): Gilead Infección por VIH, SIDA (inhibidor de la

transcriptasa inversa)

Combivir®: GSK Infección por VIH, SIDA (inhibidor de la

transcriptasa inversa)

Succinato de abacavir (o: GSK Infección por VIH, SIDA (inhibidor de la

Ziagen®): transcriptasa inversa)

Reyataz® (o atazanavir): Bristol-Myers Squibb Infección por VIH, SIDA, inhibidor de la proteasa

Fuzeon® (o T-20): Roche / Trimeris Infección por VIH, SIDA, inhibidor de la fusión

viral

Lexiva® (o Fosamprenavir: GSK/Vertex Infección por VIH, SIDA, inhibidor de la proteasa

calcio): viral

Maraviroc (UK 427857): Pfizer Infección por VIH, SIDA (antagonista de CCR5 en

desarrollo)

Trizivir®: GSK Infección por VIH, SIDA, (combinación de triple

fármaco)

PA-457: Panacos Infección por VIH, SIDA, ARC (inhibidor de la

maduración en desarrollo)

Sch-417690 (vicriviroc): Schering-Plough Infección por VIH, SIDA (antagonista de CCR5 en

desarrollo)

TAK-652: Takeda Infección por VIH, SIDA (antagonista de CCR5 en

desarrollo)

GSK 873140 ONO-4128): GSK/ONO Infección por VIH, SIDA (antagonista de CCR5 en

desarrollo)

BMS-707035: Bristol-Myers Squibb infección por VIH, SIDA, (inhibidor de la integrasa

viral)

(Continuación)

ANTIVIRALES Nombre del fármaco Fabricante Indicación

Inhibidor de la integrasa Merck infección por VIH, SIDA, inhibidor de la integrasa MK-0518 viral en desarrollo

Truvada® Gilead Combinación de sal fumarato de Tenofovir disoproxil (Viread®) y Emtriva® (Emtricitabina)

Inhibidor de la integrasa Gilead/Japan Tobacco Infección por VIH, SIDA, inhibidor de la integrasa GS917/JTK-303 viral en desarrollo

Combinación de triple fármaco Gilead/Bristol-Myers Squibb Combination de sal fumarato de Tenofovir disoproxil (Viread®), Emtriva® (Emtricitabina) y Sustiva® (Efavirenz)

INMUNOMODULADORES Nombre del fármaco Fabricante Indicación

AS-101 Wyeth-Ayerst SIDA Bropirimina Pharmacia Upjohn SIDA avanzado Acemannan Carrington Labs, Inc. SIDA, ARC

(Irving, TX) CL246,73 8 American Cyanamid SIDA, sarcoma de Kaposi Lederle Labs FP-21399 Fuki ImmunoPharm Bloquea la fusión del VIH con células CD4+

Nombre del fármaco Fabricante Indicación

Interferón gamma Genentech ARC, en combinación con TNF (factor

de necrosis tumoral) Factor estimulante de colonias de granulocitos Genetics Institute Sandoz SIDA y macrófagos

Factor estimulante de colonias de granulocitos Hoechst-Roussel Immunex SIDA

y macrófagos Factor estimulante de colonias de granulocitos Schering-Plough SIDA, combinación con AZT y macrófagos

Inmunoestimulante de partícula central del VIH Rorer VIH seropositivo Interleucina-2 IL-2 Cetus SIDA, en combinación con AZT Interleucina-2 IL-2 Hoffman-LaRoche SIDA, ARC, VIH, en combinación con

Immunex AZT Interleucina-2 IL-2 (aldesleucina) Chiron SIDA, aumento del recuento de células CD4 Inmunoglobulina intravenosa (humana) Cutter Biological (Berkeley, SIDA pediátrico, en combinación con

CA) AZT IMREG-1 Imreg (Nueva Orleans, LA) SIDA, sarcoma de Kaposi, ARC, PGL IMREG-2 Imreg (Nueva Orleans, LA) SIDA, sarcoma de Kaposi, ARC, PGL Imutiol-dietil-ditio-carbamato Merieux Institute SIDA, ARC Interferón alfa 2 Schering Plough Sarcoma de Kaposi con AZT, SIDA

(Continuación)

INMUNOMODULADORES Nombre del fármaco Fabricante Indicación

Metionina-Encefalina TNI Pharmaceutical (Chicago, IL) SIDA, ARC MTP-PE Muramil-tripéptido Ciba-Geigy Corp. Sarcoma de Kaposi Factor estimulante de colonias de Amgen SIDA, en combinación con AZT

granulocitos Retune Immune Response Corp. Inmunoterapéutico CD4 humano soluble recombinante Genentech SIDA, ARC

rCD4 Híbridos de rCD4-IgG SIDA, ARC CD4 humano soluble recombinante Biogen SIDA, ARC Interferón alfa-2a Hoffman-La Roche Sarcoma de Kaposi, SIDA, ARC, en

combinación con AZT T4 soluble SK y F106528 Smith Kline Infección por VIH Timopentina Immunobiology Research Institute Infección por VIH

(Annandale, NJ) Factor de necrosis tumoral Genentech ARC en combinación con interferón gamma TNF

ANTIINFECTIVOS Nombre del fármaco Fabricante Indicación

Clindamicina con primaquina Pharmacia Upjohn PCP Fluconazol Pfizer Meningitis por criptococos, candidiasis Pastilla de Nistatina Squibb Corp. Prevención de la candidiasis oral Ornidil Eflornitina Merrell Dow PCP Isetionato de pentamidina (IM y IV) LyphoMed (Rosemont, IL) Tratamiento del PCP Trimetoprim Antibacteriano Trimetoprim/sulfa Antibacteriano Piritrexim Burroughs Wellcome Tratamiento del PCP Isetionato de pentamidina para inhalación Fisons Corporation Profilaxis del PCP Espiramicina Rhone-Poulenc diarrhea Criptoesporidial Intraconazol-R51211 Janssen-Pharm. Histoplasmosis, meningitis por criptococos Trimetrexato Warner-Lambert PCP Daunorrubicina NeXstar, Sequus Sarcoma de Kaposi

(Continuación)

ANTIINFECTIVOS

Nombre del fármaco: Fabricante Indicación

Eritropoyetina humana recombinante: Ortho Pharm. Corp. Anemia grave asociada con la terapia con

AZT

Hormona del crecimiento humana: Serono Debilitamiento relacionado con el SIDA,

recombinante: caquexia

Acetato de megestrol: Bristol-Myers Squibb Tratamiento de la anorexia asociada con el

SIDA

Testosterona: Alza, Smith Kline Debilitamiento relacionado con el SIDA

Nutrición enteral total: Norwich Eaton Diarrea y absorción deficiente relacionada

Pharmaceuticals: con el SIDA

Además, los compuestos de la revelación de la presente memoria se pueden usar en combinación con otra clase de agentes para tratar el SIDA que se denominan inhibidores de la entrada del VIH. Los ejemplos de dichos inhibidores de la entrada del VIH se describen en “DRUGS OF THE FUTURE” 1999, 24(12), pp. 1355-1362; CELL, Vol. 9, pp. 243-246, 29 de octubre de 1999; y “DRUG DISCOVERY TODAY”, Vol. 5, n.º 5, mayo de 2000, pp. 183-194 y “Inhibitors of the entry of HIV into host cells”, Meanwell, Nicholas A.; Kadow, John F. Current Opinion in Drug Discovery & Development (2003), 6(4), 451-461. Los compuestos se pueden utilizar específicamente en combinación con otros inhibidores de la unión, inhibidores de la fusión y antagonistas del receptor de quimiocinas dirigidos bien al correceptor CCR5 o al receptor CXCR4.

Las combinaciones preferidas son tratamientos simultáneos o alternos con un compuesto de la presente revelación y un inhibidor de la proteasa del VIH proteasa y/o un inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa del VIH. Un cuarto componente opcional en la combinación es un inhibidor nucleósido de la transcriptasa inversa del VIH, tal como AZT, 3TC, ddC o ddl. Un inhibidor preferido de la proteasa del VIH es Reyataz® (ingrediente activo Atazanavir). Comúnmente, se administra una dosis de 300 a 600 mg una vez al día. Esta se puede coadministrar con una dosis baja de Ritonavir (50 a 500 mg). Otro inhibidor preferido de la proteasa del VIH es Kaletra®. Otro inhibidor útil de la proteasa del VIH es indinavir, que es la sal sulfato de etanolato de N-(2(R)-hidroxi1-(S)-indanil)-2(R)-fenilmetil-4-(S)-hidroxi-5-(1-(4-(3-piridil-metil)-2(S)-N'-(t-butilcarboxamido)-piperazinil))-pentan- amida, y se sintetiza según el documento US 5.413.999. El indinavir se administra generalmente a una dosis de 800 mg tres veces al día. Otros inhibidores de la proteasa preferidos son nelfinavir y Ritonavir. Otro inhibidor preferido de la proteasa del VIH es saquinovir, que se administra a una dosis de 600 a 1.200 mg tres veces al día. Los inhibidores no nucleósidos preferidos de la transcriptasa inversa del VIH incluyen efavirenz. La preparación de ddC, ddI y AZT también se describe en el documento EPO 0.484.071. Estas combinaciones pueden tener efectos inesperados en la contención de la propagación y el grado de infección por VIH. Las combinaciones preferidas incluyen aquéllas con los siguientes fármacos: (1) indinavir con efavirenz y, opcionalmente, AZT y/o 3TC y/o ddI y/o ddC; (2) indinavir y cualquiera entre AZT y/o ddI y/o ddC y/o 3TC, en particular, indinavir y AZT y 3TC; (3) estavudina y 3TC y/o zidovudina; (4) zidovudina y lamivudina y 141 W94 y 1592U89; (5) zidovudina y lamivudina.

En dichas combinaciones, el compuesto de la presente revelación y otros agentes activos se pueden administrar por separado o en combinación. Además, la administración de un elemento puede ser anterior, simultánea o posterior a la administración del o de los otros agentes.

Las combinaciones preferidas son tratamientos simultáneos o alternos con un compuesto de la presente revelación y un inhibidor de la proteasa del VIH y/o un inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa del VIH. Un cuarto componente opcional en la combinación es un inhibidor nucleósido de la transcriptasa inversa del VIH, tal como AZT, 3TC, ddC o ddl. Un inhibidor preferido de la proteasa del VIH es indinavir, que es la sal sulfato de etanolato de N-(2(R)-hidroxi-1-(S)-indanil)-2(R)-fenil-metil-4-(S)-hidroxi-5-(1-(4-(3-piridil-metil)-2(S)-N'-(t-butilcarboxamido)-piperazinil))-pentanoamida, y se sintetiza según el documento U.S. 5.413.999. El Indinavir se administra generalmente a una dosis de 800 mg tres veces al día. Otros inhibidores de la proteasa preferidos son nelfinavir y ritonavir. Otro inhibidor preferido de la proteasa del VIH es saquinovir, que se administra a una dosis de 600 a 1.200 mg tres veces al día. Los inhibidores no nucleósidos preferidos de la transcriptasa inversa del VIH incluyen efavirenz. La preparación de ddC, ddI y AZT también se describe en el documento EPO 0.484.071. Estas combinaciones pueden tener efectos inesperados en la contención de la propagación y el grado de infección por VIH. Las combinaciones preferidas incluyen aquéllas con los siguientes fármacos: (1) indinavir con efavirenz y, opcionalmente, AZT y/o 3TC y/o ddI y/o ddC; (2) indinavir y cualquiera entre AZT y/o ddI y/o ddC y/o 3TC, en particular, indinavir y AZT y 3TC; (3) estavudina y 3TC y/o zidovudina; (4) zidovudina y lamivudina y 141 W94 y 1592U89; (5) zidovudina y lamivudina.

En dichas combinaciones, el compuesto de la presente divulgación y otros agentes activos se pueden administrar por separado o en combinación. Además, la administración de un elemento puede ser anterior, simultánea o posterior a la administración del o de los agentes.

Abreviaturas

En la descripción de la divulgación y en los ejemplos, se usan las siguientes abreviaturas, la mayoría de las cuales son abreviaturas convencionales ampliamente conocidas por los expertos en la técnica. Algunas de las abreviaturas usadas son las siguientes:

h = hora/s

t.a. = temperatura ambiente mol = mol/es mmol = milimol/es g = gramo/s mg = milligramo/s ml = mililitro/s TFA = ácido trifluoroacético DCE = 1,2-dicloroetano CH2Cl2 = diclorometano TPAP = Perrutenato de tetrapropilamonio THF = tetrahidrofurano DEPBT = 3-(dietoxifosforiloxi)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-ona DMAP = 4-dimetilaminopiridina P-EDC = 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida soportada en polímero EDC = 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida DMF = N,N-dimetilformamida Base de Hunig =N,N-diisopropiletilamina MCPBA = ácido meta-cloroperbenzoico azaindol = 1H-pirrolo-piridina 4-azaindol = 1H-pirrolo[3,2-b]piridina 5-azaindol = 1H-pirrolo[3,2-c]piridina 6-azaindol = 1H-pirrolo[2,3-c]piridina 7-azaindol = 1H-pirrolo[2,3-b]piridina PMB = 4-metoxibencilo DDQ = 2, 3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona OTf = trifluorometanosulfonoxilo NMM = 4-metilmorfolina PIP-COPh = 1-benzoilpiperazina NaHMDS = hexametildisilazida de sodio EDAC = 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida TMS = trimetilsililo DCM = diclorometano DCE = dicloroctano MeOH metanol THF = tetrahidrofurano EtOAc acetato de etilo LDA = diisopropilamida de litio TMP-Li = 2,2,6,6-tetrametilpiperidinil-litio DME = dimetoxietano DIBALH = hidruro de diisobutilaluminio HOBT = 1-hidroxibenzotriazol CBZ = benciloxicarbonilo PCC = clorocromato de piridinio

Los compuestos de la presente divulgación se pueden administrar oralmente, parenteralmente (incluyendo inyecciones subcutáneas, y técnicas de inyección o infusión intravenosa, intramuscular e intrasternal), por pulverizado de inhalación o rectalmente, en formulaciones de dosis unitarias que contienen vehículos, adyuvantes y diluyentes farmacéuticamente aceptables no tóxicos convencionales.

Así pues, según la presente divulgación, se proporciona además un compuesto de Fórmula I para su uso en el tratamiento y una composición farmacéutica para tratar infecciones virales tales como la infección por VIH y el SIDA. El tratamiento implica administrar a un paciente en necesidad de dicho tratamiento una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéutico y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente revelación.

La composición farmacéutica puede estar en forma de suspensiones o comprimidos administrables oralmente; pulverizados nasales, preparaciones inyectables estériles, por ejemplo, en forma de suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles, o supositorios.

Cuando se administran oralmente en forma de suspensión, estas composiciones se preparan según técnicas ampliamente conocidas en la materia de la formulación farmacéutica y pueden contener celulosa microcristalina para conferir carga, ácido algínico o alginato de sodio como agente de suspensión, metilcelulosa como potenciador de la viscosidad y agentes edulcorantes/aromatizantes conocidos en la técnica. Como comprimidos de liberación inmediata, estas composiciones pueden contener celulosa microcristalina, fosfato dicálcico, almidón, estearato de magnesio y lactosa y/o otros excipientes, aglutinantes, extendedores, desintegrantes y lubricantes conocidos en la técnica.

Las soluciones o suspensiones inyectables se pueden formular según la técnica conocida usando diluyentes o disolventes parenteralmente aceptables no tóxicos adecuados tales como manitol, 1,3-butanodiol, agua, solución de Ringer o solución isotónica de cloruro sódico, u otros agentes dispersantes o humectantes y de suspensión adecuados tales como aceite fijos estériles suaves que incluyen mono- o di-glicéridos sintéticos y ácidos grasos, incluyendo ácido oleico.

Los compuestos de la presente divulgación se pueden administrar oralmente a seres humanos a un intervalo de dosis de 1 a 100 mg/kg de peso corporal en dosis divididas. Un intervalo de dosis preferido es de 1 a 10 mg/kg de peso corporal oralmente en dosis divididas. Otro intervalo de dosis preferido es de 1 a 20 mg/kg de peso corporal en dosis divididas. Sin embargo, se entenderá que es posible variar el nivel de dosis específico y la frecuencia de dosificación para cualquier sujeto en particular, y dependerá de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y la duración de la acción de ese compuesto, la edad, el peso corporal, el estado general de salud, el sexo, la dieta, el modo y el momento de la administración, la tasa de eliminación, la combinación de fármacos, la gravedad de la afección en particular y el huésped sometido a terapia.

QUÍMICA

La presente divulgación comprende compuestos de Fórmula I, sus formulaciones farmacéuticas y su uso en pacientes que padecen o son susceptibles a la infección por VIH. Los compuestos de fórmula I incluyen sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En lo siguientes esquemas, se describen procedimientos generales para elaborar los compuestos de Fórmula I y los compuestos intermedios útiles para su síntesis.

Preparación de los compuestos de Fórmula I

Cabe señalar que, en muchos casos, las reacciones se describen sólo para una posición de un compuesto intermedio, tal como, por ejemplo, la posición C-7 del indol o el azaindol. Cabe señalar que dichas reacciones se podrían usar en otras posiciones tales como la posición C-2, C-4, C-5 y C-6 del indol o el azaindol de los diversos compuestos intermedios. Las condiciones de reacción y los procedimientos dados en los ejemplos específicos son ampliamente aplicables a los compuestos con otra sustitución y a otras transformaciones de la presente solicitud.

La preparación del molde A-CO-CO-Cl y A-CO-CO-OH se ha descrito detalladamente en los documentos WO-00076521, WO-00162255, WO-00204440, WO-02062423, WO-02085301, WO-03068221 y US-2004/0063744.

Se pueden usar condiciones estándar tales como hacer reaccionar amina con acilhaluro (Esquema 1) y ácido carboxílico (Esquema II) para convertir la cetona en los productos de amida deseados. En "Comprehensive OrganicTransformation" por Richard C. Larock, Wiley-VCH, Nueva York, 1989, 972 (Ácidos carboxílicos en amidas), 979 (haluros ácidos en amidas), se encuentran algunas referencias generales a estas metodologías e instrucciones de uso.

Esquema I

El Esquema I representa un procedimiento general para formar una amida a partir de piperazin-enamina y cloruro de acilo. Se añadió una base apropiada (de una cantidad catalítica a una cantidad en exceso) seleccionada entre hidruro de sodio, carbonato de potasio, trietilamina, DBU, piridina, DMAP o diisopropiletilamina a una solución de amina y cloruro de acilo en un disolvente apropiado seleccionado entre diclorometano, cloroformo, benceno, tolueno, THF, dietiléter, dioxano, acetona, N,N-dimetilformamida o piridina a temperatura ambiente. Luego se llevó a cabo la acción bien a temperatura ambiente o a la temperatura evaluada de hasta 150ºC durante un período de tiempo (30 minutos a 16 horas), proporcionándose la estructura de Fórmula I. Algunas de las referencias seleccionadas que implican dichas reacciones incluyen a) Indian J. Chem., Apdo. B 1990, 29, 1077; 2) Chem. Sci. 1998, 53, 1216; 3) Chem. Pharm. Bull. 1992, 40, 1481; 4) Chem. Heterocycl. Compd. 2002. 38, 539.

Esquema II

Alternativamente, como se muestra en el Esquema II, se puede acoplar una piperazin-enamina con un ácido mediante reactivos estándar de acoplamiento que forman enlaces de tipo amida o enlaces peptídicos. Los expertos en la técnica de la Química orgánica conocen muchos reactivos para los acoplamientos de enlaces de tipo amida, siendo casi todos aplicables en la generación de productos de amida acoplados. La más frecuentemente utilizada es la combinación de 10 EDAC y trietilamina en tetrahidrofurano o BOPCl y diisopropiletilamina en cloroformo, pero se podrían utilizar DEPBT u otros reactivos de acoplamiento tales como PyBop. Otra condición de acoplamiento útil emplea HATU ((a) J. Chem. Soc. Chem Comm. 1994, 201; (b) J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 11580). Además, DEPBT (3-(dietoxifosforiloxi)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-ona) y N,N-diisopropiletilamina, comúnmente conocida como base de Hunig, representa otro procedimiento eficaz para formar un enlace de tipo amida y proporcionar los compuestos de la

15 reivindicación 1. La DEPBT bien se adquiere comercialmente en Adrich o se prepara según el procedimiento descrito en Organic Lett., 1999, 1, 91. Comúnmente, se usa un disolvente inerte tal como DMF o THF, pero se podrían usar otros disolventes apróticos.

La piperazin-enamina se puede preparar mediante procedimientos descritos en el Esquema III, Esquema IV, Esquema V y Esquema VI.

20 El Esquema III presenta una ruta general para la obtención del compuesto intermedio de piperazin-enamina, ejemplificado mediante el uso de N-Boc-piperazina como material inicial. En un disolvente aprótico (p. ej., THF, DMF, DMSO, benceno) o disolvente prótico (p. ej., MeOH, EtOH, PrOH, BuOH) a temperatura de la temperatura ambiente a 150ºC en ausencia o presencia de una base, tal como NaH, piridina, Et3N, di-Pr2NEt, Na2CO3, K2CO3, se puede hacer reaccionar la N-Boc-piperazina con un vinilhaluro, ofreciéndose N-Boc-piperazin-enamina. La siguiente desprotección

25 ampliamente usada del grupo Boc en una solución ácida proporcionaría piperazin-enamina. El TFA y HCl son los disolventes típicos, mientras que los disolventes más comúnmente usados son éter y diclorometano, pero se podrían usar otros agentes ácidos y disolventes. Algunas referencias seleccionadas que implican dichas reacciones incluyen 1) Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6, 2777; 2) Zh. Org. Khim. 1996, 32, 1010; 3) J. Fluorine Chem. 1996, 76, 177; 4) Synth. Commun. 1996, 26, 3549; 5) J. Heterocycl. Chem. 1994, 31, 841; 6) J. Org. Chem. 1964, 29, 794.

Se puede hacer reaccionar piperazina desprotegida con vinilhaluro directamente, ofreciéndose piperazin-enamina como se muestra en el Esquema IV. Las condiciones descritas en el Esquema III se pueden aplicar al Esquema IV.

En un disolvente aprótico (p. ej., THF, DMF, DMSO, benceno) o disolvente prótico (p. ej., MeOH, EtOH, PrOH, BuOH) a una temperatura de la temperatura ambiente a 150ºC en ausencia o presencia de una base, tal como NaH, piridina, Et3N, di-Pr2NEt, Na2CO3, K2CO3, se puede hacer reaccionar el derivado de piperazina con un vinilhaluro, proporcionándose piperazin-enamina. Algunas referencias seleccionadas que implican dichas reacciones incluyen 1) Farmaco 1995, 50, 703; 2) Eur. J. Med. Chem. 1993, 28, 647; 3) “Heterocycles” 1990, 31, 1967; 4) J. Heterocycl. Chem. 2003, 40, 617.

En el siguiente Esquema V, se muestra un procedimiento alternativo para preparar compuestos de piperazin-enamina. La reacción de un derivado de cetona conocido o sintetizado con un derivado de N-Boc-piperazina en condiciones 10 usando ácido, tal como TsOH o TiCl4 en benceno o tolueno, proporcionará el compuesto intermedio de N-Boc-piperazin-enamina deseado. Se podría aislar el compuesto intermedio, y la posterior desprotección estándar del grupo Boc en condiciones ácidas, tales como TFA o HCl en cloruro de metileno o éter o alcohol, proporcionaría la piperazin-enamina deseada. La desprotección del grupo Boc también podría ocurrir in situ, ofreciéndose una piperazin-enamina como se muestra en el Esquema V. Algunas referencias seleccionadas que implican la

15 condensación de la piperazina con cetona incluyen 1) Tetrahedron Lett. 2003, 44, 1067; 2) Synthesis 2002, 355.

De igual manera, como se muestra en el Esquema VI, la reacción de un derivado de cetona conocido o sintetizado con un derivado de piperazina desprotegido en condiciones en las que se use ácido, tal como TsOH o TiCl4, en benceno o tolueno proporcionará la piperazin-enamina deseada.

Según lo descrito en el Esquema I-VI, se podría preparar el compuesto de Fórmula I siguiendo la secuencia de a) preparar la piperazin-enamina y luego b) acoplar ácidos de 2-ceto-acilo o acilhaluros con la piperazin-enamina. Esta 5

secuencia se podría intercambiar, lo que implicaría la reacción consecutiva de los ácidos de 2-ceto-acilo o acilhaluros con derivados de piperazina protegidos o no protegidos con nitrógeno, seguida de la desprotección del átomo de N en los casos de N protegido y la formación de la piperazin-enamina como se muestra en el Esquema VII y el Esquema IX.

El Esquema VII presenta una ruta general para la obtención de la estructura de Fórmula I, ejemplificada mediante el uso de N-Boc-piperazina y cloruro de 2-ceto-acilo como materiales iniciales. Se añadió una base apropiada (de una cantidad catalítica a una cantidad en exceso) seleccionada entre hidruro de sodio, carbonato de potasio, trietilamina, DBU, piridina, DMAP o diisopropiletilamina a una solución de N-Boc y cloruro de acilo en un disolvente apropiado seleccionado entre diclorometano, cloroformo, benceno, tolueno, THF, dietiléter, dioxano, acetona, N,N-dimetilformamida o piridina a temperatura ambiente. Luego se llevó a cabo la reacción bien a temperatura ambiente o a la temperatura evaluada de hasta 150ºC durante un período de tiempo (30 minutos a 16 horas), proporcionándose el derivado de piperazin-2-ceto-amida. Se puede retirar el grupo Boc en una solución ácida, proporcionándose el compuesto intermedio de 2-ceto-piperazin-amida. El TFA y HCl son los disolventes típicos, aunque que los disolventes más comúnmente usados son éter y diclorometano, pero se podrían usar otros agentes ácidos y disolventes. Finalmente, con el uso de las condiciones descritas en los Esquemas III-VI, el compuesto intermedio de 2-ceto-piperazin-amida reacciona con un vinilhaluro o un derivado de cetona, formándose el compuesto de Fórmula I.

El Esquema IX describe una ruta general para la obtención de la estructura de Fórmula I, ejemplificada mediante el uso de N-Boc-piperazina y ácido 2-ceto como materiales iniciales. La N-Boc-piperazina se acopla con un ácido 2-ceto usando reactivos estándar de acoplamiento que forman enlaces de tipo amida o enlaces peptídicos. Los expertos en la técnica de la Química orgánica conocen muchos reactivos para los acoplamientos de enlaces de tipo amida, siendo casi todos aplicables a la formación de productos de amida acoplados. La más frecuentemente utilizada es la combinación de EDAC y trietilamina en tetrahidrofurano o BOPCl y diisopropiletilamina en cloroformo, pero se podrían utilizar DEPBT u otros reactivos de acoplamiento tales como PyBop. Otra condición de acoplamiento útil emplea HATU ((a) J. Chem. Soc. Chem Comm. 1994, 201; (b) J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 11580). Además, DEPBT (3-(dietoxifosforiloxi)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-ona) y N,N-diisopropiletilamina, comúnmente conocida como base de Hunig, representa otro procedimiento eficaz para formar el enlace de tipo amida y proporcionar los compuestos de la reivindicación 1. El DEPBT bien se adquiere comercialmente en Adrich o se prepara según el procedimiento descrito en Organic Lett., 1999, 1, 91. Comúnmente, se usa un disolvente inerte tal como DMF o THF, pero se podrían usar otros disolventes apróticos. Se puede retirar el grupo Boc en una solución ácida, proporcionándose el compuesto intermedio de 2-ceto-piperazin-amida. El TFA y HCl son los disolventes típicos, aunque que los disolventes más comúnmente usados son éter y diclorometano, pero se podrían usar otros agentes ácidos y disolventes. Finalmente, con el uso de las condiciones descritas en los Esquemas III-VI, el compuesto intermedio de 2-ceto-piperazin-amida reacciona con un vinilhaluro o un derivado de cetona, formándose el compuesto de Fórmula I.

Cabe señalar que las reacciones anteriores sólo se representan para la posición C-& de un sistema indol inicial. Se entenderá que dichas reacciones se podrían usar en otras posiciones de una variedad de sistemas de indol o azaindol en la elaboración de los compuestos de Fórmula I. Las condiciones de reacción y los procedimientos dados en los

5 ejemplos específicos son ampliamente aplicables a los compuestos con otra sustitución y a otras transformaciones de la presente solicitud.

PROCEDIMIENTOS EXPERIMENTALES

Los siguientes ejemplos representan las síntesis más comunes de los compuestos de Fórmula I según lo descrito anteriormente de manera general. Cualquier experto habitual en la técnica puede obtener fácilmente los reactivos y los 10 materiales iniciales.

Química

Procedimientos típicos y caracterización de los ejemplos seleccionados:

A no ser que se indique lo contrario, los disolventes y reactivos se usaron directamente como se obtuvieron de las fuentes comerciales, y las reacciones se realizaron bajo una atmósfera de nitrógeno. La cromatografía por desorción 15 súbita se realizó sobre gel de sílice 60 (tamaño de partícula de 0,040-0,063; suministro de EM Science). Los espectros de RMN de 1H se registraron en Bruker DRX-500f a 500 MHz (o Bruker DPX-300B o Varian Gemini 300 a 300 MHz según lo indicado). Los desplazamientos químicos se presentaron en ppm en la escala o con respecto a oTMS = 0. Se usaron las siguientes referencias internas para los protones residuales en los siguientes disolventes: CDCl3 (oH 7,26), CD3OD (oH 3,30), y DMSO-d6 (oH 2,50). Para describir los patrones de multiplicidad, se emplearon los acrónimos

20 estándar: s (singlete), d (doblete), t (triplete), c (cuadruplete), m (multiplete), a (ancho), ap. (aparente). La constante de acoplamiento (J) está en Hercios. Todos los datos de cromatografía en fase líquida (CL) se registraron en un cromatógrafo líquido Shimadzu LC-10AS usando un detector UV-Vis SPD-10AV, siendo los datos de espectrometría de masas (EM) determinados con una plataforma Micromass Platform para CL en modo de electronebulización.

Todos los datos de cromatografía en fase líquida (CL) se registraron en un cromatógrafo de líquidos LC-10AS de 25 Shimadzu usando un detector SPD-10AV UV-Vis, siendo los datos de espectrometría de masas (EM) determinados con una plataforma Micromass Platform para CL en modo de electronebulización.

Procedimientos de EM-CL (i.e., identificación de compuestos)

Columna A: columna Xterra MS de 4,6 x 30 mm 5 um C18 Columna B: columna Phenomenex de 4,6 x 30 mm 5u C18

30 Columna C: columna Xterra MS de 4,6 x 30 mm C18 Columna D: columna Phenomenex de 4,5 x 50 mm 5 um C18 Columna E: columna Xterra de 4,6 x 30 mm S5 Columna F: columna Phenomenex de 3,0 x 5,0 mm 10u Columna G: columna Xterra de 3,0 x 50 mm S7 C18

35 Gradiente: Disolvente A al 100%/Disolvente B al 0% a Disolvente A al 0%/Disolvente B al 100%.

Duración del gradiente: 2 minutos

Tiempo mantenido: 1 minuto 5

Caudal: 5 ml/min Longitud de onda del detector: 220 nm

Sistema de disolventes I

Disolvente A:: MeOH al 10%/H2O al 90%/ácido trifluoroacético al 0,1%

Disolvente B:: H2Oal 10%/MeOH al 90%/ácido trifluoroacético al 0,1%

Sistema de disolventes II

Disolvente A:: MeCN al 5%; H2O al 95%/acetato de amonio 10mm

Disolvente B:: MeCN al 95%; H2O al 5%/acetato de amonio 10mm

Todas las EM-CL de los siguientes apartados, a excepción en las que se especifica que usan el sistema de disolventes II, se obtuvieron usando el sistema de disolventes I

Los compuestos purificados mediante CLAR preparativa se diluyeron en metanol (1,2 ml) y se purificaron usando los siguientes procedimientos en el sistema automático de CLAR preparativa LC-10A de Shimadzu.

Procedimientos para la CLAR preparativa (i.e., purificación de compuestos):

Procedimiento de purificación: el gradiente inicial (B al 40%, A al 60%) varía hasta un gradiente final (B al 100%, A al 0%) durante 20 minutos manteniendo durante 3 minutos (B al 100%, A al 0%).

Disolvente A: MeOH al 10%/H2O al 90%/ácido trifluoroacético al 0,1% Disolvente B: H2O al 10%/MeOH al 90%/ácido trifluoroacético al 0,1% Columna: columna YMC de 20 x 100 mm S5 C18 Longitud de onda del detector: 220 nm

Procedimientos típicos y caracterización de los ejemplos seleccionados: Procedimiento típico para preparar derivados de amida a partir de los precursores de amino-indol Procedimientos generales: Preparación de piperazin-enamina

Preparación de 2-(fenil(piperazin-1-il)metilen)malononitrilo:

Etapa a: se añadió trietilamina (1 ml) a una solución de N-Boc-piperazina (1 g) y 2-(cloro(fenil)metilen)malononitrilo (1 g) en EtOH (20 ml). Tras 16 horas a 115ºC, se enfrió la mezcla de reacción, y parte del producto deseado, 4-(2,2-diciano-1-fenilvinil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo, precipitó en la solución. Tras filtrar, se concentró la solución madre, ofreciéndose un residuo que se purificó mediante cromatografía de gel de sílice, proporcionándose más 4-(2,2-diciano-1-fenilvinil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo. RMN de 1H (500 MHz, DM- SO-d6) o7,53 (m, 5H), 3,93 (a, 2H), 3,61 (a, 2H), 3,36 (a, 2H), 3,15 (a, 2H), 1,39(s, 9H); RMN de 13C (125 MHz, DMSO-d6) o170,9; 153,6; 132,6; 131,7; 129,1; 129,0; 117,4; 116,7; 79,4; 51,5; 50,33; 42,9; 27,9; EM m/z: (M+H)+ calc. para C19H23N4O2: 339,18; encontrada: 339,17. Tiempo de retención: 1,46 min (columna A).

Etapa b: se disolvió 4-(2,2-diciano-1-fenilvinil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (2 g) en una solución al 33,3% de TFA en cloruro de metileno (20 ml). Tras 16 horas a temperatura ambiente, se eliminaron los disolventes al vacío, ofreciéndose un residuo que se purificó usando cromatografía sobre gel de sílice, dándose 2-(fenil(piperazin-1-il)metilen)malononitrilo (1 g). RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) o7,62 (m, 5H), 3,70 (a, 4H), 3,47 (a, 4H); RMN de 13C (125 MHz, CD3OD) o 172,9; 132,7; 132,5; 129,6; 116,6; 116,0; 55,2; 43,4: EM m/z: (M+H)+ calc. para C14H15N4: 239,13; encontrada: 239,13. Tiempo de retención: 0,56 min (columna A).

Preparación de 3-fenil-3-(piperazin-1-il)acrilonitrilo:

Etapa a: se añadió TsOH-H2O (1 g) a una solución de N-Boc-piperazina (50 g) y 3-oxo-3-fenilpropanonitrilo (19,49 g) en benceno (200 ml). Se calentó la mezcla de reacción hasta 115ºC durante 16 horas y se recogió el

5 agua resultante con una trampa de Dean-Stark. Tras concentrar la solución, se obtuvo un residuo y otra purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice proporcionó 4-(2-cian-1-fenilvinil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) o7,91 (m, 5H), 5,24 (s, 1H), 3,89-3,50 (m, 8H), 1,88 (s, 9H); RMN de 13C (125 MHz, CD3OD) o167,6; 155,7; 135,4; 130,6; 129,4; 121,8; 81,1; 67,1; 45,4; 28,0; EM m/z: (M+H)+ calc. para C18H24N3O2: 314,19; encontrada: 314,25. Tiempo de retención: 1,81 min (columna D).

10 Etapa b: se disolvió 4-(2-diciano-1-fenilvinil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (600 g) en una solución al 10% de TFA en cloruro de metileno (11 ml). Tras una hora a temperatura ambiente, se dividió la mezcla de reacción entre NaHCO3 saturado (20 ml) y EtOAc (20 ml), y se extrajo la fase acuosa con EtOAc (3 x 20 ml). Luego se secó la capa orgánica combinada sobre MgSO4 y se concentró, ofreciéndose un residuo que se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, dándose 3-fenil-3-(piperazin-1-il)acrilonitrilo. EM m/z: (M+H)+ calc. para

15 C13H16N3: 214,13; encontrada: 214,15. Tiempo de retención: 0,91 min (columna E).

El ácido 3-fenil-3-(piperazin-1-il)acrílico se preparó mediante el mismo procedimiento a partir de 3-oxo-3-fenilpropanoato de etilo. EM m/z: (M+H)+ calc. para C13H17N2O2: 233,13; encontrada: 233,07. Tiempo de retención: 0,64 min (columna A).

20 Preparación del compuesto de Fórmula I:

Preparación de 2-((4-(2-(4-fluoro-1H-indol-3-il)-2-oxoacetil)piperazin-1-il)(fenil)metilen)malononitrilo:

Se añadió trietilamina (2 ml) a una solución de cloruro de 2-(4-fluoro-1H-indol-3-il)-2-oxoacetilo (284 mg) y 2-(fenil(piperazin-1-il)metilen)malononitrilo (300 mg) en THF seco (20 ml). Tras 16 horas, se dividió la mezcla de

25 reacción entre NaHCO3 saturado (20 ml) y EtOAc (20 ml), y se extrajo la fase acuosa con EtOAc (3 x 20 ml). Luego se secó la capa orgánica combinada sobre MgSO4 y se concentró, ofreciéndose el residuo que se purificó mediante un sistema automático de CLAR preparativa de Shimadzu, proporcionándose 2-((4-(2-(4-fluoro-1H-indol-3-il)-2-oxoacetil)piperazin-1-il)(fenil)metilen)malononitrilo.

Preparación de 2- ((4-(2-(4-fluoro- 7-(1H-1,1,3-tiazol-1-il) -1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il) -2-oxoacetil) piperazin-1-il) (fenil)metilen) malono- nitrilo: Se combinaron ácido 2- (4-fluoro-7- (1H-1,2,3-triazol-1-il)-1H-pirrolo [2,3-c]piridin-3-il)-2 -oxoacético (70 mg), 2-(fenil(piperazin-1-il)metilen) malononitrilo (55 mg), 3-(dietoxifosforiloxi)- 1,2,35 benzotriazin-4(3H)- ona (DEPBT) (200 mg) y base de Hunig (0,1 ml) en 1,5 ml de DMF. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 horas. Luego, se retiró el THF mediante evaporación bajo una presión reducida y se dividió el residuo entre acetato de etilo (10 ml) y agua (10 ml). Se lavó la capa orgánica con solución saturada de NaHCO2 ( 3 x 100 ml) y salmuera (10 ml). Se secó la fase orgánica sobre MgSO4 anhidro. La concentración al vacío proporcionó un producto en bruto que se purificó mediante un sistema automático de CLAR preparativa de Shimadzu,

10 proporcionándose 2-((4-(2-(4-fluoro-7-(1H-1,2,3-triazol-1-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-2-oxoacetil)piperazin-1-il)(fenil)metilen)malono- nitrilo.

Preparación de 2-((4-(2-(1H-indol-3-il)-2-oxoacetil)piperazin-1-il)(fenil)metilen)malononitrilo:

15 Se añadió trietilamina (1ml) a una solución de 1-(1H-indol-3-il)-2-(piperazin-1-il)etano-1,2-diona (150 mg) y 2-(cloro(fenil)metilen)malononitrilo (110 mg) en EtOH (20 ml). Tras 16 horas a 115ºC, se enfrió la mezcla de reacción. Luego se eliminaron los disolventes, ofreciéndose un residuo que se purificó con un sistema de automático de CLAR preparativa de Shimadzu, proporcionándose 2- ((4- (2- (1H-indol-3-il)- 2-oxoacetil) piperazin-1-il) (fenil)metilen) malononitrilo.

20 Caracterización de los compuestos de fórmula I: Tabla A

N.º compuesto: de Estructura del producto EMCalc. (M+H)+ EM (M+H)+ Observ. y tiempo de retención y RMN Procedimiento usado

EN-01: 385,17 385,27; Tr = 1,48 min (columna A) Procedimiento A

(continuación)

N.º de compuesto: Estructura del producto EMCalc. (M+H)+ EM (M+H)+ Observ. y tiempo de retención y RMN Procedimiento usado

EN-02: 410,16 410,24; Tr = 1,43 min (columna A) Procedimiento C

EN-03: 481,07 481,22; Tr = 1,70 min (columna A) RMN de 1H (500 MHz, CD3OD y CDCl3): o8,177,39 (m, 8H), 6,90 (m, 1H), 3,97 (m, 2H), 3,76 (m, 2H), 3,33 (m, 2H), 3,25 (m, 2H). Procedimiento A

EN-04: 493,09 493,25; Tr = 1,67 min (columna A) Procedimiento A

EN-05: 497,21 497,20; Tr = 1,57 min (columna G) Procedimiento B

(continuación)

N.º de compuesto: Estructura del producto EM (M+H)+ Calc. EM (M+H)+ Observ. y tiempo de retención y RMN Procedimiento usado

EN-06: 483,19 483,02; Tr = 1,43 min (columna A). RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6): o12,6 (a, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,97(s,1H), 7,49 (a, 5H), 7,43 (s, 1H), 4,01 (s, 3H), 5,66 (a, 2H), 3,44 (a,2H), 3,21 (a, 2H), 3,12 (a, 2H). Procedimiento B Procedimiento C

EN-07: 508,18 508,00; Tr = 1,33 min (columna A); RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6): o12,65 (a, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,98 (s,1H), 7,58 (a, 5H), 4,20-3,20 (m, 8H); RMN de 13H (125 MHz, DMSO-d6): o185,0; 171,3; 166,1; 149,8; 139,4; 133,8; 132,5; 129,2; 124,5; 122,9; 122,4; 121,2; 117,4; 116,7; 114,2; 56,9; 51,9; 50,4; 44,4. Procedimiento C

EN-08: 496,16 496,22; Tr = 1,17 min (columna B, Sistema de disolventes II) Procedimiento B

EN-09: Mp (M + Na)+ = 444,13 444,03; Tr = 1,52 min (columna A) Procedimiento A

(continuación)

EN-10: 475,13 475,11; Tr = 2,63 min (columna F); Duración del gradiente = 3 min; Caudal = 4 ml/min. Procedimiento B

EN-11: 428,15 428,18; Tr = 1,93 min (columna E); RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6): o12,62 (a, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,57 (a, 5H), 7,36 (m, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,00 (m, 1H), 4,11-3,44 (m, 8H); RMN de 13H (125 MHz, DMSO-d6): o184,1; 171,4; 166,4; 156,6; 154,6; 140,1; 138,4; 132,5; 131,9; 129,2; 124,6; 117,3; 116,6; 112,5; 112,4; 109,1; 108,1; 107,9; 107,0; 52,0; 50,6; 48,6. Procedimiento A

EN-12: 403,16 403,12; Tr = 1,97 min (columna E) Procedimiento A

(continuación)

EN-13: 450,13 450,11; Tr = 2,74 min (columna F); Duración del gradiente = 3 min; Caudal = 4 ml/min. Procedimiento B

Biología

• “1M” significa micromolar,

5 • “ml” significa mililitro,

•: “1l” significa microlitro,

•: “mg” significa miligramo.

A continuación, se describen los materiales y procedimientos experimentales usados para obtener los resultados presentados en las Tablas 1-2.

10 Células:

•: Producción de virus: se propagó línea celular renal embrionaria humana 293T en Medio de Eagle Modificado por Dulbecco (Invitrogen, Carlsbad, CA) que contenía suero bovino fetal al 10% (SBF, Sigma, St. Louis, MO).

•: Infección por virus: se propagó línea celular epitelial humana HeLa que expresaba el receptor CD4 del VIH-1 en

Medio de Eagle Modificado por Dulbecco (Invitrogen, Carlsbad, CA) que contenía suero bovino fetal al 10% (SBF, 15 Sigma, St. Louis, MO) complementado con 0,2 mg/ml de geneticina (Invitrogen, Carlsbad, CA).

Se produjo virus indicador infeccioso de ciclo sencillo mediante la cotransfección de las células 293 renales embrionaria humanas con vector de expresión de ADN de la envoltura del VIH-1 y un ADNc proviral que contenía una mutación deletérea de la envoltura y el gen indicador de la luciferasa insertado en lugar de las secuencias nef del VIH-1 (Chen et al., Ref. 41). Las transfecciones se realizaron con reactivo lipofectAMINE PLUS según lo descrito por el

20 fabricante (Invitrogen, Carlsbad, CA).

Apartado experimental

1. Se sembraron las células CD4 HeLa en placas de 96 pocillos a una densidad celular de 1 x 104 células por pocillo en 100 1l de Medio de Eagle Modificado por Dulbecco que contenía suero bovino fetal al 10% y se incubaron durante una noche.

: 25 2. Se añadió el compuesto a una solución de 2 1l de dimetilsulfóxido, de manera que la concentración final del análisis fuera de �101M.

3. Luego se añadieron 100 1l de virus indicador infeccioso de ciclo sencillo en Medio de Eagle Modificado por Dulbecco a las células sembradas y compuesto a una multiplicidad de infección (MdI) aproximada de 0,01, dando como resultado un volumen final de 200 1l por pocillo.

: 30 4. Se incubaron las células infectadas viralmente a 37 grados Celsius en una incubadora de CO2 y se cosecharon 72 h después de la infección.

5. Se controló la infección viral midiendo la expresión de la luciferasa del ADN viral en células infectadas usando el kit de análisis de gen indicador de la luciferasa según lo descrito por el fabricante (Roche Molecular Biochemicals, Indianápolis, IN). Se retiraron los sobrenadantes celulares infectados y se añadieron 50 1l de tampón de lisis por

35 pocillo. Tras 15 minutos, se añadieron 50 1l de reactivo de análisis de la luciferasa recién reconstituido por pocillo. Luego se cuantificó la actividad de la luciferasa midiendo la luminiscencia con un contador de centelleo microbeta de Wallac.

6.: Se calculó el porcentaje de inhibición para cada compuesto cuantificando el nivel de expresión de la luciferasa en células infectadas en presencia de cada compuesto como el porcentaje de la observada para las células infectadas en ausencia de compuesto y restando dicho valor determinado a 100.

7.: Una CE50 proporciona un procedimiento para comparar la potencia antiviral de los compuestos de la presente

5 revelación. Se calculó la concentración eficaz para el cincuenta por ciento de inhibición (CE50) con el programa informático de ajuste de curvas Xlfit de Microsoft Excel. Para cada compuesto, se generaron curvas a partir del porcentaje de inhibición calculado a 10 concentraciones diferentes usando un modelo logístico de cuatro parámetros (modelo 205). En la Tabla 2, se muestran los datos de CE50 para los compuestos. La Tabla 1 es la clave para los datos de la Tabla 2.

10 RESULTADOS

Tabla 1. Clave de los datos biológicos para las CE50

Compuestos con CE50 > 51M: Compuestos con CE50 > 11M pero < 51M Compuestos con CE50< 11M

Grupo C: Grupo B Grupo A

Tabla 2

N.º de compuesto: Estructura Grupo de CE50 de la Tabla 1

EN-01: A

EN-02: A

EN-03: A

(continuación)

N.º de compuesto: Estructura Grupo de CE50 de la Tabla 1

EN-05: A

EN-06: A

EN-07: A

EN-08: A

EN-09: A

(continuación)

N.º de compuesto: Estructura Grupo de CE50 de la Tabla 1

EN-10: A

EN-11: A

EN-13: A

Los compuestos de la presente divulgación se pueden administrar oralmente, parenteralmente (incluyendo inyecciones subcutáneas, y técnicas de inyección o infusión intravenosa, intramuscular e intrasternal), por pulverizado 5 de inhalación o rectalmente, en formulaciones de dosis unitarias que contienen vehículos, adyuvantes y diluyentes farmacéuticamente aceptables no tóxicos convencionales.

Así pues, según la presente divulgación, se proporciona además un compuesto de fórmula I para su uso en el tratamiento y una composición farmacéutica para tratar infecciones virales tales como la infección por VIH y el SIDA. El tratamiento implica administrar a un paciente en necesidad de dicho tratamiento una composición farmacéutica que

10 comprende un vehículo farmacéutico y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente revelación.

15 Cuando se administran oralmente en forma de suspensión, estas composiciones se preparan según técnicas ampliamente conocidas en la materia de la formulación farmacéutica, y pueden contener celulosa microcristalina para conferir carga, ácido algínico o alginato de sodio como agente de suspensión, metilcelulosa como potenciador de la viscosidad y agentes edulcorantes/aromatizantes conocidos en la técnica. Como comprimidos de liberación inmediata, estas composiciones pueden contener celulosa microcristalina, fosfato dicálcico, almidón, estearato de magnesio y

20 lactosa y/o otros excipientes, aglutinantes, extendedores, desintegrantes y lubricantes conocidos en la técnica.

Las soluciones o suspensiones inyectables se pueden formular según la técnica conocida usando diluyentes o disolventes parenteralmente aceptables no tóxicos adecuados, tales como manitol, 1,3-butanodiol, agua, solución de Ringer o solución isotónica de cloruro sódico, u otros agentes dispersantes, humectantes y de suspensión adecuados, tales como aceite fijos estériles suaves que incluyen mono- o di-glicéridos sintéticos y ácidos grasos, incluyendo ácido

25 oleico.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de Fórmula 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,

en la que:

5 A está seleccionada del grupo que consiste en:

y

R1 es hidrógeno o alquilo C1-C4; R2 es hidrógeno; R4 está seleccionada del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxilo y O(alquilo C1-C4);

10 R5 es hidrógeno, halógeno, o (alquilo C1-C4); R6 está seleccionada del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno o (alquilo C1-C4); R7 está seleccionada independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno y B; R4N no existe; en la que -- representa un enlace carbono-carbono o no existe;

15 U y V están seleccionados independientemente entre hidrógeno, ciano, COOH, fenilo o piridilo con la condición de que al menos uno debe ser ciano o COOH; Z se selecciona del grupo que consiste en CF3, alquilo C4-C7, fenilo, cicloalquilo C4-C7, cicloalquenilo C4-C7, piridinilo, alcoxilo C2-C5, un heteroarilo monocíclico de 5 miembros que contiene 1 a 2 nitrógenos, un N ligado a un heteroalicíclico de 6 miembros que contiene 1 ó 2 nitrógenos, una lactama C4-C6 unida por el nitrógeno de la

20 lactama o un ciano, en el que dicho arilo o heteroarilo o lactama están independientemente opcionalmente sustituidos con uno a dos grupos seleccionados entre halógeno o alquilo C1-C3; B está seleccionada del grupo que consiste en cloro, metoxilo, tetrazolilo, -triazolilo, pirazolilo, imidazolilo, pirrolilo, pirazinilo y XR8a, en el que éstos están opcionalmente sustituidos con uno a tres halógenos iguales o diferentes o de uno a tres sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo F;

25 F está seleccionada del grupo que consiste en alquilo (C1-3), heteroalicíclico, hidroximetilo, halógeno, -COOH, -COO-alquilo (C1-3), amino, -NHCH3, -N(CH3)2, R8a es un miembro seleccionado del grupo que consiste en C(O)CH3, C(O)NH2, C(O)NHCH3 y C(O)N(CH3)2; R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16 están seleccionadas cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y metilo; con la condición de que no más de dos pueden ser metilo;

5 X está seleccionada del grupo que consiste en NH y NCH3.
2.

El compuesto de la reivindicación 1, en el que

uno entre U o V es ciano y el otro es bien hidrógeno o ciano; y Z es fenilo.
3.

El compuesto de la reivindicación 2, en el que

10 B está seleccionada del grupo que consiste en metoxilo o -triazolilo, en el que éstos están opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado del grupo F.
4. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad antiviral eficaz de un compuesto de Fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, según lo reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, y uno o más vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables.

15 5. La composición de la reivindicación 4 que comprende además un segundo compuesto que tiene actividad contra el VIH.
6. La composición farmacéutica de la reivindicación 4, útil para el tratamiento de la infección por VIH, que comprende además una cantidad antiviral eficaz de un agente de tratamiento del SIDA seleccionado del grupo que consiste en:

(a)

un agente contra el virus del SIDA; 20 (b) un agente anti-infectivo;

(c)

un inmunomodulador; y

(d)

inhibidores de la entrada del VIH.
7. Un compuesto de Fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, según lo reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para su uso en el tratamiento de un mamífero infectado con un virus.

25 8. Un compuesto de Fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, según lo reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para su uso en combinación con una cantidad antiviral eficaz de un agente de tratamiento del SIDA seleccionado del grupo que consiste en: un agente contra el virus del SIDA; un agente antiinfectivo; un inmunomodulador; y un inhibidor de la entrada del VIH, para su uso en el tratamiento de un mamífero infectado con un virus.

30 9. El compuesto para su uso según la reivindicación 7 o la reivindicación 8, en el que dicho virus es VIH.
10.

Uso de un compuesto de Fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, según lo reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de un mamífero infectado con un virus.
11.

Uso según la reivindicación 10, en el que el virus es el VIH.