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ES2384121T3 - Compuestos de N-hidroxiacrilamida - Google Patents

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ES2384121T3
ES2384121T3 ES07708338T ES07708338T ES2384121T3 ES 2384121 T3 ES2384121 T3 ES 2384121T3 ES 07708338 T ES07708338 T ES 07708338T ES 07708338 T ES07708338 T ES 07708338T ES 2384121 T3 ES2384121 T3 ES 2384121T3
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ES
Spain
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pyrazinyl
amino
hydroxyacrylamide
ethyl
pyrrolidinyl
Prior art date
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Active
Application number
ES07708338T
Other languages
English (en)
Inventor
Fumiyuki Shirai
Hideo Tsutsumi
Hiromichi Itani
Yoshihiro Kozuki
Yoshiteru Eikyu
Taro Masunaga
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Astellas Pharma Inc
Original Assignee
Astellas Pharma Inc
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Publication date
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Abstract

Un compuesto que tiene la fórmula siguiente (I) : (I) seleccionada del grupo constituido por: - (2E) -3- (5-{[ (3R) -1- (ciclopentilmetil) -3-pirrolidinil] amino}-2-pirazinil) -N-hidroxiacrilamida, - (2E) -3-[5- ({ (3R) -1 -[2- (dimetilamino) bencil]-3-pirroIidinil}amino) -2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida, - (2E) -3- (5-{[ (3R) -1- (4-fluoro-3-metoxibencil) -3-pirrolidinil] amino}-2-pirazinil) -N-hidroxIacrilamida, diclorhidrato, - (2E) -3- (5-{[ (3R) -1- (5-fluoro-2-metoxibencil) -3-pirrolidinil] amino}-2-pirazinil) -N-hidroxIacrilamida, - (2E) -3- (5-{[ (3R) -1- (2-ciclopentilmetil) -3-pirrolidinil] amino}-2-pirazinil) -N-hidroxIacrilamida, - (2E) -3- (5-{[ (3R) -1- (2-ciclopentilmetil) -3-piperidinil] amino}-2-pirazinil) -N-hidroxIacrilamida, - (2E) -N-hidroxi-3- (5-{[ (3R) -1-{[1- (hidroximetil) ciclohexil]metil}-3-pirrolidinil]amina}-2-pirazinil) acrilamida, - (2E) -3- (5-{[ (3R) -1- (2-ciclohexilmetil) -3-pirrolidinil] amino}-2-pirazinil) -N-hidroxIacrilamida, - (2E) -3- (5-{[ (3R) -1- (2-ciclohexiletil) -3-piperidinil] amino}-2-pirazinil) -N-hidroxIacrilamida, - (2E) -3- (5-{[ (3R) -1- (3-ciclohexilpropil) -3-pirrolidinil] amino}-2-pirazinil) -N-hidroxIacrilamida, - (2 E) -3-[5- ({ (3 R) -1-[2- (3-fluorofenil) etil]-3-pirrolidinil}amino) -2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida, - (2 E) -3-[5- ({ (3 R) -1-[2- (3-fluorofenil) etil]-3-piperidinil}amino) -2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida, - (2 E) -3-[5- ({ (3 R) -1-[2- (2-fluorofenil) etil]-3-piperidinil}amino) -2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida, - (2 E) -3-[5- ({ (3 R) -1-[2- (2, 4-fluorofenil) etil]-3-pirrolidinil}amino) -2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida, - (2 E) -3-[5- ({ (3 R) -1-[2- (2, 6-fluorofenil) etil]-3-pirrolidinil}amino) -2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida, - (2 E) -3-[5- ({ (3 R) -1-[2- (3, 4-fluorofenil) etil]-3-pirrolidinil}amino) -2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida, - (2 E) -3-[5- ({ (3 R) -1-[2- (2, 4-fluorofenil) etil]-3-piperidinil}amino) -2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida, - (2 E) -3-[5- ({ (3 R) -1-[2- (3, 4-fluorofenil) etil]-3-piperidinil}amino) -2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida, - (2 E) -3-[5- ({ (3 R) -1-[2- (2-clorofenil) etil]-3-pirrolidinil}amino) -2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida, - (2 E) -3-[5- ({ (3 R) -1-[2- (4-clorofenil) etil]-3-pirrolidinil}amino) -2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida, - (2E) -3-[5- ({ (3R) -1 -[2- (2-clorofenil) etil]-3-piperidinil}amino) -2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida, - (2E) -3-[5- ({ (3R) -1 -[2- (4-clorofenil) etil]-3-piperidinil}amino) -2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida, - (2 E) -3-[5- ({ (3 R) -1-[2- (4-bromofenil) etil]-3-pirrolidinil}amino) -2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida, - (2E) -N-hidroxi-3-[5- ({ (3R) -1-[2- (4-metoxifenil) etil] -3-pirrolidinil}amino) -2-pirazinil]acrilamida, - (2E) -N-hidroxi-3- (5-{[ (3R) -1 - (3-fenilpropil) -3-piperidinil]amino }-2-pirazinil) acrilamida, - (2E) -N-hidroxi-3- (5-{[ (3R) -1 - (2-metil-2-fenilpropil) -3-pirrolidinil]amino}-2-pirazinil) acrilamida, - (2E) -N-hidroxi-3- (5-{[ (3R) -1 - (1-naftilmetil) -3-pirrolidinil]amino}-2-pirazinil) acrilamida, - (2E) -N-hidroxi-3-[5- ({ (3R) -1-[2- (2-tienil) etil] -3-pirrolidinil}amino) -2-pirazinil]acrilamida, - (2E) -N-hidroxi-3- (5-{[ (3R) -1- (7-oxabiciclo[2.2.1 ]hept-1-ilmetil) -3-pirrolidinil]amino}-2-pirazinil) acrilamida, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Description

Compuestos de N-hidroxiacrilamida
5 Campo de la técnica
La presente invención se refiere a un compuesto útil como medicamento y a una composición farmacéutica que comprende el mismo.
10 Técnica anterior
Se sabe que la histona desacetilasa (en lo sucesivo en el presente documento también denominada HDAC) desempeña un papel esencial en la maquinatia de la transcripción para regular la expresión génica, inducir la hiperacetilación de la histona y afecta a la expresión génica. Por tanto, es útil como agente terapéutico o profiláctico
15 para enfermedades causadas por expresión génica anormal, tales como trastornos inflamatorios, diabetes, complicaciones diabéticas, talasemia homocigota, fibrosis, cirrosis, leucemia promielocítica aguda (LPA), rechazos de transplantes de órganos, enfermedades autoinmunitarias, infecciones por protozoos, tumores etc.
Muchos compuestos que pueden inhibir las funciones de las enzimas (inhibidores dela HDAC) se ha estudiado 20 extensamente (véase, por ejemplo, los documentos W001/38322, W002l22577, W02004/024160, US2004/0087631, W02004/063169, US2004/0092558, W02005/086898 etc).
Por ejemplo, el documento WO 01/38322 divulga un inhibidor de la histona desacetilasa representad por la fórmula siguiente: 25 Cy-L1-Ar-Y1-C (O)-NH-Z
en la que Cy es cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido;
30 L1 es -(CH2)m-W-, en la que m es un número entero de 0 a 4 y W se selecciona del grupo consistente en -C (O)NH-, -S (O)2NH-, etc.; Ar es arileno opcionalmente sustitucio, que está opcionalmente condensado a un anillo arilo, heteroarilo, etc.; Y1 es un enlace químico o u alquileno saturado de cadena lineal o ramificada, en el que dicho alquileno está opcionalmente sustituido; y
35 Z se selecciona del grupo que consiste anilinilo, piridilo, tiadiazolilo y -O-M, en el que M es H o un catión farmacéuticamente aceptable.
El documento WO 02122577 divulga el siguiente compuesto hidroxamato como un inhibidor de la desacetilasa:
en la que R1 es H, halo o alquilo C1-C6 de cadena lineal; R2 se selecciona de H, alquilo C1-C10, cicloalquilo C4-C9, heterocicloalquilo C4-C9, C4-heterocicloalquilalquilo, arilo,
45 heteroarilo, etc. ; R3 y R4 son iguales o diferentes y, de forma independiente, H, alquilo C1-C6, acilo acilamino o R3 y R4, junto con el carbono al que están unidos representan C=O, C=S, etc., o R2 junto con el nitrógeno al que está unido y R3 junto con el carbono al que está unido para formar un heterocicloalquilo C4 -C9, un heteroarilo, un poliheteroarilo, un polihetericiclo no aromático o un anillo de
50 poliheterociclo arilo y no arilo mixto; R5 se selecciona de H, alquilo C1-C6, etc.; n, n1, n2 y n3 son iguales o diferentes y seleccionados de forma independiente de 0-6, en el que n1 es 1-6, cada átomo de carbono puede estar sustituido opcional e independientemente con R3 y/o R4; X e Y son iguales o diferentes y se seleccionan de forma independiente entre -H, halo, alquilo C1-C4 etc.;
55 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
El documento WO 2005/065681 A enseña inhibidores de la HDAC que comprenden la fórmula (I):
Z-Q-L-M-(I) en la que Z se selecciona del grupo consistente en (II) (III) (IV) (V) (VI) (VII) (VIII) (IX) (X) (XI)
En la que cada X se selecciona de forma independiente del grupo consistente en CR5 y N; cada Y se selecciona de forma independiente del grupo consistente en O, S y NR5; Q es un anillo aromático sustituido o no sustituido; M es un sustituyente capaz de formar un complejo con un sitio catalítico de la histona desacetilada y/o un ion metálico; y L
10 es un sustityente que comprende una cadena de 1-10 átomos que conectan el sustituyente M al sustituyente Q; los compuestos son útiles para el tratamiento del cáncer y las inflamaciones.
El documento WO 2006/016680 enseña un compuesto que tiene la fórmula (I) siguiente:
en la que R1 es hidrógeno, alquilo menor, alquenilo menor, alquinilo menor o mayor, cicloalquilo (menor), cicloalquilo (mayor), cicloalquilo (menor) alquilo (menor), cicloalquilo(superior) alquilo (menor), cicloalquenilo (menor) alquilo (menor),
20 cicloalquilo (menor) condensado con arilo, alcoxi menor, acilo, arilo, arilalcoxi (menor), arilalquilo (menor), heteroarilalquilo (menor), amino, heteroarilo, heterociclilo o heterociclilalquilo (menor), que pueden estar sustituidos con uno o más sustituyente(s), R2 es hidrógeno o alquilo menor, X es arileno, heteroarileno, cicloalquileno, heterocicloalquileno o cicloalquileno condensado con arilo, Y es arileno o heteroarileno, que pueden estar sustituidos con uno o más sustituyente(s) adecuados, Z es aluileno menor, que puede estar sustituido con alquilo menor o
25 halógeno, o una sal del mismo como inhibidores de la HDAC para el tratamiento del cáncer.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a un nuevo compuesto útil como medicamento y a una composición farmacéutica 30 que comprende el mismo.
Más particularmente, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene un potente efecto inhibidor sobre la actividad de la histona desacetilasa.
35 Los inventores de la presente invención también han descubierto que los inhibidores de la histona desacetilasa, tal como un compuesto de la fórmula (I) (en lo sucesivo compuesto (I)), tienen un potente efecto inmunosupresor y un potente efecto antitumoral. Por tanto, un inhibidor de la histona desacetilasa, tal como el compuesto (I), es útil como principio activo para un inmunosupresor y un agente antitumoral, y útil como principio activo para un agente terapéutico o profiláctico para enfermedades, tales como trastornos inflamatorios, diabetes, complicaciones
40 diabéticas, talasemia homocigota, fibrosis, cirrosis, leucemia promielocítica aguda (LPA), rechazos de transplantes de órganos, enfermedades autoinmunitarias, infecciones por protozoos, tumores etc.
De acuerdo con esto, un objeto de la presente invención es proporcionar un compuesto que tiene actividades biológicas para tratar o prevenir las enfermedades como se ha indicado anteriormente.
45 Otro objeto de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica que contiene el compuesto (I) como principio activo.
Otro objeto más de la presente invención es proporcionar el uso de los inhibidores de la histona desacetilasa, tal como el compuesto (I), para la fabricación de un medicamento para tratar y prevenir las enfermedades como se indica anteriormente. Otro objeto más de la presente invención es proporcionar un envase comercial que comprende la composición
5 farmacéutica que contiene el compuesto (I) y una materia escrita asociada con el mismo, indicando la materia escrita que la composición farmacéutica puede o debe usarse para tratar o prevenir las enfermedades como se ha indicado anteriormente.
Por tanto, la presente invención proporciona un compuesto que tiene la fórmula (I) siguiente: 10
seleccionada del grupo constituido por:
15 (2E)-3-(5-{[ (3R)-1-(ciclopentilmetil)-3-pirrolidinil] amino}-2-pirazinil)-N-hidroxIacrilamida, (2 E)-3-[5-({ (3 R)-1-[2-(dimetilamino)bencil]-3-pirrolidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hIdroxiacrilamida, (2E)-3-(5-{[ (3R)-1 -(4-fluro-3-metoxibenil)-3-pirroIidinil]amino}-2-pirazinil)-N-hidroxiacrilamida, (2E)-3-(5-{[ (3R)-1 -(5-fluro-3-metoxibenil)-3-pirroIidinil]amino}-2-pirazinil)-N-hidroxiacrilamida, (2E)-3-(5-{[ (3R)-1-(ciclopentiletil)-3-pirrolidinil] amina}-2-pirazinil)-N-hidroxiacrilamida,
20 (2E)-3-(5-{[ (3R)-1-(ciclopentiletil)-3-piperidinil] amino}-2-pirazinil)-N-hidroxiacrilamida, (2E)-N-hidroxi-3-(5-{[(3R)-1-{[1-(hidroximetil) ciclohexil]metil}-3-pirrolidinil]amina}-2-pirazinil) acrilamida, (2E)-3-(5-{[ (3R)-1-(ciclohexiletil)-3-pirrolidinil] amino}-2-pirazinil)-N-hidroxiacrilamida, (2E)-3-(5-{[ (3R)-1-(ciclohexiletil)-3-piperidinil] amino}-2-pirazinil)-N-hidroxiacrilamida, (2E)-3-(5-{[ (3R)-1-(ciclohexilpropil)-3-pirrolidinil] amino}-2-pirazinil)-N-hidroxiacrilamida,
25 (2E)-3-[5-({ (3R)-1 -[2-(3-fluorofenil)etil]-3-pirroIidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida, (2 E)-3-[5-({ (3 R)-1-[2-(3-fluorofenil)etil]-3-piperidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida, (2E)-3-[5-({ (3R)-1 -[2-(2-fluorofenil)etil]-3-piperidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida, (2E)-3-[5-({ (3R)-1 -[2-(2,4-difluorofenil)etil]-3-pirrolidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida, (2E)-3-[5-({ (3R)-1 -[2-(2,6-difluorofenil)etil]-3-pirrolidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida,
30 (2E)-3-[5-({ (3R)-1 -[2-(3,4-difluorofenil)etil]-3-pirrolidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida, (2 E)-3-[5-({ (3 R)-1-[2-(2,4-fluorofenil)etil]-3-piperidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida, (2E)-3-[5-({ (3R)-1 -[2-(3,4-difluorofenil)etil]-3-piperidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida, (2E)-3-[5-({ (3R)-1 -[2-(2-clorofenil)etil]-3-pirrolidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida, (2E)-3-[5-({ (3R)-1 -[2-(4-clorofenil)etil]-3-pirrolidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida,
35 (2E)-3-[5-({ (3R)-1 -[2-(2-clorofenil)etil]-3-piperidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida, (2 E)-3-[5-({ (3 R)-1-[2-(4-clorofenil)etil]-3-piperidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida, (2 E)-3-[5-({ (3 R)-1-[2-(4-bromofenil)etil]-3-pirrolidinil}amina)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida, (2E)-N-hidroxi-3-[5-({ (3R)-1-[2-(4-metoxifenil)etil] -3-pirrolidinil}amino)-2-pirazinil]acrilamida, (2E)-N-hidroxi-3-(5-{[ (3R)-1 -(3-fenilpropil)-3-piperidinil]amino }-2-pirazinil)acrilamida,
40 (2E)-N-hidroxi-3-(5-{[ (3R)-1 -(2-metil-2-fenilpropil)-3-pirrolidinil]amino}-2-pirazinil)acrilamida, (2 E)-N-hidroxi-3-(5-{[ (3R)-1-(1-naftilmetil)-3-pirrolidinil]amino}-2-pirazinil)acrilamida, (2E)-N-hidroxi-3-[5-({ (3R)-1-[2-(2-tienil)etil] -3-pirrolidinil}amino)-2-pirazinil]acrilamida, (2E)-N-hidroxi-3-(5-{[ (3R)-1-(7-oxabiciclo[2.2.1 ]hept-1-ilmetil)-3-pirrolidinil]amino}-2-pirazinil) acrilamida,
45 y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Además, la presente invención proporciona un compuesto como se ha descrito anteriormente mediante la fórmula (I) seleccionado del grupo que consiste en:
50 (2E)-3-[5-({ (3R)-1 -[2-(3-fluorofenil)etil]-3-pirroIidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida, (2E)-3-[5-({ (3R)-1 -[2-(3-fluorofenil)etil]-3-piperidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida, (2 E)-3-[5-({ (3 R)-1-[2-(2-fluorofenil)etil]-3-piperidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida, (2E)-3-[5-({ (3R)-1 -[2-(2,4-difluorofenil)etil]-3-pirrolidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida, (2E)-3-[5-({ (3R)-1 -[2-(2,6-difluorofenil)etil]-3-pirrolidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida,
55 (2E)-3-[5-({ (3R)-1 -[2-(3,4-difluorofenil)etil]-3-pirrolidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida, (2E)-3-[5-({ (3R)-1 -[2-(2,4-difluorofenil)etil]-3-piperidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida, (2E)-3-[5-({ (3R)-1 -[2-(3,4-difluorofenil)etil]-3-piperidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida, (2E)-3-[5-({ (3R)-1 -[2-(2-clorofenil)etil]-3-pirroIidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida, (2E)-3-[5-({ (3R)-1 -[2-(4-clorofenil)etil]-3-pirroIidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida, (2 E)-3-[5-({ (3 R)-1-[2-(2-clorofenil)etil]-3-piperidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida, (2 E)-3-[5-({ (3 R)-1-[2-(4-clorofenil)etil]-3-piperidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida,
5 y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
El compuesto mencionado anteriormente, o la sal del mismo farmacéuticamente aceptable, se pueden preparar mediante el procedimiento como se ilustra en el siguiente esquema de reacción o mediante los procedimientos divulgados en las Preparaciones y Ejemplos.
10 En las descripciones anteriores y posteriores de la presente especificación, los ejemplos adecudos y la ilustración de las diversas definiciones que la presente invención pretende incluir dentro del alcance de la misma se explican con detalle del siguiente modo. .
15 El compuesto (I) de la presente invención se obtiene a partir del compuesto (A), por ejemplo de acuerdo con el siguiente procedimiento o procedimientos divulgados en los Ejemplos.
Procedimiento 1
Reacción eliminación
en la que R1 y n son como se ha definido en el grupo anterior de compuestos enumerados y R2 es un grupo protector de hidroxi.
30 Procedimiento 1
El compuesto (I) se obtiene sometiendo el compuesto (A) a la reacción de eliminación del grupo protector de hidroxi en presencia de un ácido.
35 El ácido incluye tales como solución de cloruro de hidrógeno (p. ej., cloruro de hidrógeno en disolvente tal como metanol, dioxano, acetato de etilo, éter dietílico etc.), ácido acético, ácido p-toluenosulfónico, ácido bórico etc.
Opcionalmente, se usa(n) uno o más disolvente(s) adecuado(s) para la desprotección. Dicho disolvente incluye tales como metanol, etanol, acetato de etilo, dioxano, éter dietílico, ácido acético etc.
40 La temperatura de la reacción no es crucial, y la reacción normalmente se lleva a cabo en enfriamiento a calentamiento.
El compuesto (I) puede ser una sal farmacéuticamente aceptable, que también está dentro del alcance de la
45 presente invención. Por ejemplo, cuando en una molécula está presente un grupo básico, tal como un grupo amino, la sal de ejemplo es una sal de adición de ácido (p. ej., sal con un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico etc., sal con un ácido orgánico, tal como ácido metanosulfónico o un enantiómero del mismo etc.), ácido fumárico, ácido maleico, ácido mandélico, ácido cítrico, ácido salicílico, ácido malónico, ácido glutámico, ácido succínico etc.) etc., y cuando hay un grupo ácido, tal como un grupo carboxilo, la sal de ejemplo es una sal básica (p. ej., sal con un metal tal como litio, sodio, potasio, calcio, magnesio, aluminio etc., una sal con aminoácido tal como lisina, etc.) etc.
Además, los solvatos (p. ej., hidrato, etanolato etc.), formas anhidras y otras formas polimórficas o sales 5 farmacéuticamente aceptables del compuesto (I) también entran dentro del alcance de la presente invención.
Cuando el compuesto (I) tiene estereoisómeros basados en un átomo(s) asimétricos o doble(s) enlace(s), tales como una forma ópticamente activa, un isómero geométrico y similares, dichos isómeros y mezclas de los mismos también entran dentro del alcance de la presente invención.
También cabe destacar que los profármacos farmacéuticos aceptables del comuesto (I) están incluidos dentro del alcance de la presente invención. Profármaco farmacéutico aceptable significa un compuesto que tiene grupos funcionales que se pueden convertir en COOH, -NH2, -OH etc, en condiciones fisiológicas para formar el compuesto
(I) de la presente invención.
15 La realización preferida de la presente invención se muestra del siguiente modo.
El compuesto que tiene la fórmula (I) se selecciona, preferentemente, del grupo constituido por:
(2E)-3-(5-{[ (3R)-1-(ciclopentilmetil)-3-pirrolidinil] amino}-2-pirazinil)-N-hidroxIacrilamida, diclorhidrato, (2E)-3-[5-({ (3R)-1 -[2-(dimetilamino)bencil]-3-pirroIidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida, triclorhidrato, (2E)-3-(5-{[ (3R)-1-(4-fluoro-3-metoxibencil)-3-pirrolidinil] amino}-2-pirazinil)-N-hidroxIacrilamida, diclorhidrato, y
25 (2E)-3-(5-{[ (3R)-1-(5-fluoro-2-metoxibencil)-3-pirrolidinil] amino}-2-pirazinil)-N-hidroxIacrilamida, diclorhidrato, (2E)-3-(5-{[ (3R)-1-(ciclopentiletil)-3-pirrolidinil] amino}-2-pirazinil)-N-hidroxIacrilamida, diclorhidrato, (2E)-3-(5-{[ (3R)-1-(ciclopentiletil)-3-piperidinil] amino}-2-pirazinil)-N-hidroxiacrilamida, diclorhidrato, (2E)-N-hidroxi-3-(5-{[(3R)-1-{[1-(hidroximetil) ciclohexil]metil}-3-pirrolidinil]amino}-2-pirazinil) acrilamida, diclorhidrato, (2E)-3-(5-{[ (3R)-1-(ciclohexiletil)-3-pirrolidinil] amino}-2-pirazinil)-N-hidroxiacrilamida, diclorhidrato, (2E)-3-(5-{[ (3R)-1-(ciclohexiletil)-3-piperidinil] amino}-2-pirazinil)-N-hidroxiacrilamida, diclorhidrato, (2E)-3-(5-{[ (3R)-1-(ciclohexilpropil)-3-pirrolidinil] amino}-2-pirazinil)-N-hidroxiacrilamida, diclorhidrato, (2E)-3-[5-({ (3R)-1 -[2-(3-fluorofenil)etil]-3-pirroIidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida, diclorhidrato,
35 (2E)-3-[5-({ (3R)-1 -[2-(3-fluorofenil)etil]-3-piperidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida, diclorhidrato, (2E)-3-[5-({ (3R)-1 -[2-(2-fluorofenil)etil]-3-piperidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida, diclorhidrato, (2E)-3-[5-({ (3R)-1 -[2-(2,4-difluorofenil)etil]-3-pirroIidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida, diclorhidrato, (2E)-3-[5-({ (3R)-1 -[2-(2,6-difluorofenil)etil]-3-pirroIidinil}amino}-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida, diclorhidrato, (2E)-3-[5-({ (3R)-1 -[2-(3,4-difluorofenil)etil]-3-pirroIidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida, diclorhidrato, (2E)-3-[5-({ (3R)-1 -[2-(2,4-difluorofenil)etil]-3-piperidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida, diclorhidrato, (2E)-3-[5-({ (3R)-1 -[2-(3,4-difluorofenil)etil]-3-piperidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida, diclorhidrato, (2E)-3-[5-({ (3R)-1 -[2-(2-clorofenil)etil]-3-pirroIidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida, diclorhidrato, (2E)-3-[5-({ (3R)-1 -[2-(4-clorofenil)etil]-3-pirroIidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida, diclorhidrato, (2E)-3-[5-({ (3R)-1 -[2-(2-clorofenil)etil]-3-piperidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida, diclorhidrato,
45 (2E)-3-[5-({ (3R)-1 -[2-(4-clorofenil)etil]-3-piperidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida, diclorhidrato, (2E)-3-[5-({ (3R)-1 -[2-(4-bromofenil)etil]-3-pirroIidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida, diclorhidrato, (2E)-N-hidroxi-3-[5-({ (3R)-1-[2-(4-metoxifenil)etil] -3-pirrolidinil}amino)-2-pirazinil]acrilamida, diclorhidrato, (2E)-N-hidroxi-3-(5-{[ (3R)-1 -(3-fenilpropil)-3-piperidinil]amino }-2-pirazinil)acrilamida, diclorhidrato, (2E)-N-hidroxi-3-(5-{[ (3R)-1 -(2-metil-2-fenilpropil)-3-pirrolidinil]amino}-2-pirazinil)acrilamida, diclorhidrato 2 E)-N-hidroxi-3-(5-{[ (3R)-1-(1-naftilmetil)-3-pirrolidinil]amino}-2-pirazinil)acrilamida, diclorhidrato (2E)-N-hidroxi-3-[5-({ (3R)-1-[2-(2-tienil)etil] -3-pirrolidinil}amino)-2-pirazinil]acrilamida, diclorhidrato y (2E)-N-hidroxi-3-(5-{[ (3R)-1-(7-oxabiciclo[2.2.1 ]hept-1-ilmetil)-3-pirrolidinil]amino}-2-pirazinil) acrilamida, diclorhidrato,
55 y, preferentemente, el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
(2 E)-3-[5-({ (3 R)-1-[2-(3-fluorofenil)etil]-3-pirrolidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida, diclorhidrato, (2 E)-3-[5-({ (3 R)-1-[2-(3-fluorofenil)etil]-3-piperidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida, diclorhidrato, (2 E)-3-[5-({ (3 R)-1-[2-(2-fluorofenil)etil]-3-piperidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida, diclorhidrato, (2 E)-3-[5-({ (3 R)-1-[2-(2,4-difluorofenil)etil]-3-pirrolidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida, diclorhidrato, (2 E)-3-[5-({ (3 R)-1-[2-(2,6-difluorofenil)etil]-3-pirrolidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida, diclorhidrato, diclorhidrato, (2 E)-3-[5-({ (3 R)-1-[2-(3,4-difluorofenil)etil]-3-pirrolidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida, diclorhidrato, diclorhidrato,
65 (2 E)-3-[5-({ (3 R)-1-[2-(2,4-difluorofenil)etil]-3-piperidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida, diclorhidrato, (2 E)-3-[5-({ (3 R)-1-[2-(3,4-difluorofenil)etil]-3-piperidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida, diclorhidrato, (2E)-3-[5-({ (3R)-1 -[2-(2-clorofenil)etil]-3-pirroIidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida, diclorhidrato, (2E)-3-[5-({ (3R)-1 -[2-(2-clorofenil)etil]-3-pirroIidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida, diclorhidrato, (2 E)-3-[5-({ (3 R)-1-[2-(2-clorofenil)etil]-3-piperidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida, diclorhidrato y (2E)-3-[5-({ (3R)-1 -[2-(4-clorofenil)etil]-3-piperidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida, diclorhidrato,
5 En la presente especificación también se usan las siguientes abreviaturas: HOBT o HOBt (1-hidroxibenzotriazol); NBS (N-bromosuccinimida); WSGD (1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil) carbodiimida); WSGD-HG1 o EDGI (1-etil-3-(3'dimetilaminopropil) carbodiimida clorhidrato); DMF (N,N-dimetilformamida); DMA (N,N-dimetilacetamida); ac. (solución acuosa); MeOH (metanol); MeGN (acetonitrilo) Et3N (trietilamina); EtOH (etanol); IPE (éter diisopropílico); tBu (t-butilo); AcOEt (acetato de etilo); DIEA (diisopropiletilamina); DIBAL (hidruro de diisobutilaluminio); THF (tetrahidrofurano) y NaH (hidruro sódico).
Procedimiento de prueba
15 Con el fin de mostrar la utilidad del compuesto (I) de la invención, el resultado del ensayo farmacológico del compuesto representativo de la presente invención se muestra a continuación.
Prueba 1 Determinación de la actividad del inhibidor de la histona desacetilasa
La purificación parcial de la histona desacetilasa humana, la preparación de [3H] acetilhistonas y el ensayo para la actividad de histona desacetilasa se realizaron básicamente de acuerdo con el procedimiento tal como han propuesto Yoshida y col., del siguiente modo.
Purificación parcial de la histona desacetilasa humana
25 La histona desacetilasa humana se purificó parcialmente de células Jurkat de leucemia de linfocitos T humanos. Las células Jurkat (células 5 x 108) se suspendieron en 40 ml del tampón HDA consistente en fosfato potásico 15 mM, pH 7,5, glicerol al 5 % y EDTA 0,2 Mm. Tras la homogeneización, los núcleos se recogieron mediante centrifugación
(35.000 x g, 10 min) y se homogeneizaron en 20 ml del mismo tampón suplementado con (NH4)2SO4 1M. el homogenizado viscoso se sonicó y alcaró mediante centrifugación (35.000 x g, 10 min) y la desacetilasa se precipitó aumentando la concentración de (NH4)2SO4 a 3,5M. La proteína precipitada se disolvió en 10 ml del tampón HDA y se dializó contra 4 litros del mismo tampón. Después, el dializado se cargó sobre una columna de DEAE-celulosa (Whatman DE52) (25 x 85 mm) equilibrada con el mismo tampón y se eluyó con 300 ml de un gradiente lineal ((0-0,6 M) of NaCI. Un único pico de actividad de histona desacetilasa apareció en NaCl entre 0,3 y 0,4M.
35 Preparación de [3H] acetil histona
Para obtener histona marcada con [3H] acetilo como sustrato para el ensayo de histona desacetilasa, 1 x 108 células de Jurkat en 20 ml de medio of RPMI-1640 (suplementado con FBS al 10 %, penicilina (50 unidades/ml) y estreptomicina (50 µg/ ml)) se incubaron con acetato sódico [3H] 300 MBq en presencia de butiraro sódico 5 mM durante 30 minutos en CO2 al 5 %-95 % de atmósfera en aire a 37 ºC en un matraz de 75 cm3, se recogió en un tubo de centrífuga (50 ml), se recogió mediante centrifugación a 1000 rmp durante 10 minutos y se lavó una vez con solución salina tamponada con fosfato.
45 Las células lavadas se suspendieron en 15 ml de tampón de lisis helado (Tris-HCI 10 mM, bisulfito sódico 50 mM, Triton X-100 al 1 %, MgCI2 10 mM, sacarosa al 8,6 %, pH 6,5). Tras homogeneización en Bounce (30 golpes), los núcleos se recogieron mediante centrifugación 100 rpm durante 10 minutos, se lavaron 3 veces con 15 ml del tampón de lisis y una vez con 15 ml de tampón de lavado helado (tris-HCl 10 mM, EDTA 13 mM, pH 7,4) El sedimento se suspendió en 6 ml de agua helada usando un mezclador y se añadieron 68 µl de H2S04 a la suspensión para dar una concentración de 0,4N. Tras la incubación a 4 ºC durante 1 hora, la suspensión se centrifugó durante 5 minutos a 15.000 rpm y el sobrenadante se tomó y se mezcló con 60 ml de acetona. Después de una incubación durante la noche a -20 ºC, el material coagulado se recogió mediante microcentrifugación, se secó al aire y se almacenó a -80 ºC.
55 Ensayo de actividad de histona desacetilasa
Para el ensayo estándar, a 90 µl de la fracción enzimática se añadieron 10 µl de histonas marcadas con [3H] acetilo y la mezcla se incubó a 25 ºC durante 30 minutos. La reacción se detuvo mediante la adición de 10 µl de HCI. El ácido acético [3H] liberado se extrajo con 1 ml de acetato de etilo y 0,9 ml de la capa disolvente se suspendieron en 10 ml de solución de centelleo con tolueno para determinar la radiactividad.
Prueba 2 Determinación de la actividad del inhibidor del crecimiento de los linfocitos T
Se realizó el ensayo de blastogénesis de linfocitos T en placas de microtitulación en las que cada pocillo contiene
65 1,5 x 105 células esplénicas de ratas de Lewis en 0,1 ml de medio RPMI-1640 suplementado con suero bovino fetal al 10 % (FBS), 2-mercaptoetanol 50 mM, penicilina (100 unidades/ml) y estreptomicina (100 µg/ ml), a los que se añadió concanavalina A (1 µg/ ml). Las células se incubaron a 37 ºC en atmósfera humidificada de CO2 al 5 % durante 72 horas. Después del periodo de cultivo, las actividades de supresión de los compuestos de ensayo en la blastogénesis de linfocitos T se cuantificaron mediante el ensayo Alamar Blue (marca). Las muestras de ensayo se disolvieron en DMSO y se diluyeron además con medio RPMI-1640 y se añadieron al cultivo. Las actividades de los
5 compuestos de ensayo se expresaron como CI50.
Los resultados de estos ensayos se muestran en la Tabla 1.
Tabla 1: Actividad inhibidora de HDAC y actividad inhibidora del crecimiento de linfocitos T del compuesto de la 10 presente invención
Prueba 1 Prueba 2
Ejemplos Actividad inhibidora de HDAC Actividad inhibidora del crecimiento de los linfocitos T
CI50 (nM) CI50 (nM)
Ejemplo 1 2,3 2,4 Ejemplo 2 1,5 2,3 Ejemplo 3 2,7 1,2 Ejemplo 4 3,6 1,2 Ejemplo 5 3,3 0,9 Ejemplo 6 1,7 0,7 Ejemplo 7 1,5 0,8 Ejemplo 8 1,7 1,1 Ejemplo 9 1,0 1,8 Ejemplo 10 3,0 3,2 Ejemplo 11 1,0 4,5 Ejemplo 12 0,6 2,0 Ejemplo 13 1,9 4,7 Ejemplo 14 3,8 1,2 Ejemplo 15 4,4 6,4 Ejemplo 16 6,6 4,1 Ejemplo 17 3,3 5,0 Ejemplo 18 2 2,2 Ejemplo 19 2 1,3 Ejemplo 20 1 2,1 Ejemplo 21 1 2,4 Ejemplo 22 1 1,3 Ejemplo 23 2 1,7 Ejemplo 24 1 2,4 Ejemplo 25 2 2,2 Ejemplo 26 1 0,44 Ejemplo 27 1 0,38 Ejemplo 28 4 11 Ejemplo 29 7 3,3
Prueba 3 Prueba de Ames
TA98 y TA100 de Salmonella typhimurium que son mutantes auxótrofos de histidina se tratan con una sustancia de
15 prueba en ausencia o presencia de un sistema de activación metabólica durante 20 minutos a 37 ºC con agitación y, después, la mezcla del tratamiento se extiende sobre una placa de agar y se incuba durante aproximadamente 48 horas a 37 ºC. El número de colonias revertidas en cada placa se cuenta y se evalúa un potencial para inducir mutación génica de la sustancia de prueba. El resultado de la prueba, todos los compuestos de ejemplo de la presente invención eran negativos en la prueba de Ames.
Prueba 4 Medición del índice de cambio de los corpúsculos sanguíneos
Los fármacos experimentales se administraron por vía oral a ratas (LEW macho) una vez al día durante 14 días continuos. La muestra de sangre con heparina y EDA se recogieron a las 24 horas de la última administración y el número de corpúsculos de sangre diferencial se midieron mediante autohemocitómetro (Sysmex).
Tabla 2: Los resultados del índice de cambio de los corpúsculos de sangre después de administrar el compuesto a 4 mg/kg
Ejemplos Tasa de disminución (%)
Plaquetas Corpúsculos sanguíneos blancos
Ejemplo 1 18,3 43,7 Ejemplo 5 9,4 40,3 Ejemplo 6 24,3 72,2 Ejemplo 18 3,4 31,7 Ejemplo 19 14,2 38,1 Ejemplo 23 18,6 64,6 Ejemplo 25 6,2 63,1
10 Por tanto, la tasa de disminución de la plaqueta del compuesto de esta invención fue menor que la tasa de disminución del corpúsculo de glóbulos blancos de acuerdo con el efecto medicinal.
Como resultado de estos análisis se demostró que los compuestos de la presente invención tenían actividad inhibidora de HDAC y pocos efectos secundarios.
15 La composición farmacéutica de la presente invención que comprende inhibidor de la histona desacetilasa, tal como el compuesto (I), es útil como agente terapéutico o profiláctico para enfermedades causadas por expresión génica anormal, tales como trastornos inflamatorios, diabetes, complicaciones diabéticas, talasemia homocigota, fibrosis, cirrosis, leucemia promielocítica aguda (LPA), infecciones por protozoos etc. Además, es útil como agente
20 antitumoral, o inmunosupresor que evita un rechazo de transplante de órganos y enfermedades autoinmunitarias, como se pone como ejemplo más adelante:
Reacciones de rechazo por transplante de órganos o tejidos, tales como el corazón, el riñón, el hígado, la médula ósea, la piel, la córnea, los pulmones, el páncreas, el intestino delgado, las extremidades, los
25 músculos, los nevrios, los discos intervertebrales, la tráquea, el mioblasto, el cartílago, etc.; reacciones injerto contra huésped tras transplante de médula ósea; enfermedades autoinmunitarias, tales como artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, tiroiditis de Hashimoto, esclerosis múltiple, miastenia gravis, diabetes de tipo I etc.; e infecciones producidas por microorganismos patógenos (p. ej., Aspergillus fumigatus, Fusarium oxysporum, Trichophyton
30 asteroides, etc.).
Además, las preparaciones farmacéuticas del inhibidor de la histona desacetilasa, tal como el compuesto (I), son útiles para la terapia o profilaxis de las enfermedades siguientes.
35 Enfermedades cutáneas inflamatorias o hiperproliferativas o manifestaciones cutáneas de enfermedades mediadas por el sistema inmunitario (p. ej., psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis por contacto, dermatitis eccematoide, dermatitis seborreica, liquen plano, pénfigo, penfigoide ampolloso, epidermólisis ampollosa, urticaria, angioedema, vasculitidis, eritema, eosinofilia dérmica, lupus eritematoso, acné, alopecia areata etc.);
40 enfermedades autoinmunitarias del ojo (p. ej., queratoconjuntivitis, conjuntivitis vernal, uveítis asociada con la enfermedad de Behcet, queratitis, queratitis herpética, queratitis cónica, distrofila epitelial corneana, queratoleucoma, pénfigo ocular, úlcera de Mooren, escleritis, oftalmología de Grave, síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada, queratoconjuntivitis seca (ojo seco), flicténula, iridociclitis, sarcoidosis, oftalmopatía endocrina etc.); enfermedades obstructivas respiratorias reversibles (asma (p.ej., asma bronquial, asma alérgico, asma intrínseco,
45 asma extrínseco, asma al polvo, etc.), en particular asma crónica o inveterada (p. ej., asma tardía, hiperrespuesta de las vías aéreas etc.), bronquitis etc.]; Inflamación mucosa o vascular (p. ej., úlcera gástrica, lesión vascular isquémica o trombótica, enfermedades intestinales isquémicas, enteritis, enterocolitis necrotizante, daños intestinales asociados con quemaduras térmicas, enfermedades mediadas por el leucotrienos B4 etc.); inflamaciones intestinales/alergias (p. ej., enfermedades
50 celíacas, proctitis, gastroenteritis eosinófila, mastocitosis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa etc.); enfermedades alérgicas relacionadas con alimentos con manifestación sintomática remota del tracto gastrointestinal
(p. ej., migraña, rinitis, eccema etc.); enfermedades renales (p. ej., nefritis intersticial, síndrome de Goodpasture, síndrome urémico hemolítico, nefropatía diabética etc.); enfermedades nerviosas (p. ej., miositis múltiple, síndrome de Guillain-Barre, enfermedad de Meniere, neuritis
5 múltiple, neuritis solitaria, infarto cerebral, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), radiculopatía etc.); enfermedades isquémicas cerebrales (p. ej., lesión cerebral, hemorragia cerebral (p. ej., hemorragia subaracnoidea, hemorragia intracerebral etc.), trombosis cerebral, embolia cerebral, parada cardíaca, ictus, ataque isquémico transitorio (TIA), encefalopatía hipertensa etc.); enfermedades endocrinas (p. ej., hipertiroidismo, enfermedad de Basedow etc.); enfermedades hemáticas (p. ej., aplasia pura de glóbulos rojos, anemia aplásica, anemia hipoplásica, púrpura trombocitopénica idiopática, anemia hemolítica autoinmunitaria, agranulocitosis, anemia perniciosa, anemia megaloblástica, aneritroplasia etc.); enfermedades óseas (p. ej., osteoporosis, etc.);
15 enfermedades respiratorias (p. ej., sarcoidosis, fibrosis pulmonar, neumonía intersticial idiopática etc.); enfermedades cutáneas (p. ej., dermatomiositis, leucoderma vulgar, ictiosis vulgar, fotosensibilidad, linfoma cutáneo de células T, etc.); enfermedades circulatorias (p. ej., arteriosclerosis, aterosclerosis, síndrome de aortitis, poliarteritis nodosa, miocardosis, etc.); enfermedades del colágeno (p. ej., esclerodermia, granuloma de Wegener, síndrome de Sjogren etc.); adiposis; fascitis eosinófila; Enfermedades periodontales (p. ej., daños en la encía, periodontio, hueso alveolar o sustancia ósea del diente etc.); síndrome nefrótico (p. ej., glomerulonefritis, etc.);
25 alopecia de patrón masculino, alopecia senil; distrofia muscular; pioderma y síndrome de Sezary; Enfermedades asociadas con anomalías cromosómicas (p. ej., sindrome de Down etc.); enfermedad de Addison; enfermedades mediadas por oxígeno activo (p. ej., lesión orgánica [p. ej., trastornos orgánicos de la circulación isquémica (p. ej., corazón, hígado, riñón, tracto digestivo etc.) asociadas con la conservación, transplante, enfermedades isquémicas (p. ej., trombosis, infarto de miocardio etc.), etc.[; enfermedades intestinales (p. ej., shock enditóxico, colitis seudomembranosa, colitis inducida por fármacos o radiación etc.);
35 enfermedades renales (p. ej., insuficiencia renal aguda isquémica, insuficiencia renal crónica etc.); enfermedades pulmonares (p. ej., toxicosis causada por oxígeno pulmoníar o fármacos (p. ej., paracort, bleomicina etc.), cáncer pulmonar, enfisema pulmonar etc.); enfermedades oculares (p. ej., catararas, enfermedad por almacenamiento de hierro (siderosos bulbi), retinitis, pigmentosa, placas seniles, cicatrización vítrea, quemaduras corneales por álcali etc.); dermatitis (p.ej. eritema multiforme, dermattis amplollosa lineal por inmunoglobulina A dermatitis de cemento etc.); y otras enfermedades (p. ej., gingivitis, periodontitis, sepsis, pancreatitis, enfermedades causadas por contaminación ambiental (p. ej., contaminación del aire etc.), envejecimiento, carcinógeno, metástasis del carcinoma, hipobaropatía, etc.)}; enfermedades causadas por la liberación de histamina o la liberación de leucotrienos C4; restenosis de la arteria
45 coronaria tras angioplastia y prevención de adherencias posquirúrgicas; enfermedades autoinmunitarias y afecciones inflamatorias (p. ej., edema mucoso primario, gastritis atrófica autoinmunitaria, menopausa precoz, esterilidad masculina, diabetes juvenil, pénfigo vulgar, penfigoide, oftalmitis simpática, uveítis inducida por lentillas, leucopenia, hepatitis crónica activa, cirrosis idiopática, luous eritematoso discoide, orquitis autoinmunitaria, artritis (p. ej., artritis deformante etc.), policondritis, etc.); infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), SIDA; conjuntivitis alérgica, cicatriz hipertrófica, queloide por traumatismo, quemaduras o cirugía, hiperplasia íntima vascular etc.
Además, como agente antiproliferativo, el inhibidor de HDAC puede tener el potencial en el tratamiento de la 55 enfermedad de las arterias coronarias, en particular en la prevención d ela restenosis en pacientes sometidos a angiografía coronaria transluminal percutánea (PTCA).
Por tanto, la composición farmacéutica de la presente invención es útil para la terapia y profilaxis de enfermedades hepáticas (p. ej., enfermedades inmunoigénicas (p. ej., enfermedades hepáticas autoinmunitarias crónicas, tales como enfermedades hepáticas autoinmunitarias, cirrisus biliar primaria, colangitis esclerosante etc.), resección hepática parcial, necrosis hepática aguda (p. ej., necrosis causada por toxinas, hepatitis vírica, shock, anoxia etc.), hepatitis B, hepatitis noAnoB, hepatocirrosis, insuficiencia hepática (p.ej., hepatitis fulminante, hepatitis de inicio tardío, insuficiencia hepática "aguda en crónica" (insuficiencia hepática aguda en enfermedades hepáticas crónicas, etc.), etc.), etc.].
65 La composición farmacéutica de la presente invención se puede usar en forma de preparación farmacéutica, por ejemplo en una forma sólida, semisólida o líquida, que contiene el inhibidor de la histona desacetilasa, tal como el compuesto (I), como principio activo en mezcla con un vehículo o excipiente orgánico o inorgánico adecuado para administraciones externas, enterales o parenterales. El ingrediente activo puede mezclarse con, por ejemplo, los portadores habituales farmacéuticamente no tóxicos para comprimidos, píldoras, cápsulas, supositorios, soluciones, emulsiones, suspensiones, inyecciones, pomadas, linimentos, gotas oculares, loción, gel, crema y cualquier otra
5 forma adecuada para usar.
Los vehículos que se pueden usar para la presente invención incluyen agua, glucosa, lactosa, goma arábiga, gelatina, manitol, pasta de almidón, trisilicato de magnesio, talco, almidón de maíz, queratina, sílice coloidal, almidón de patata, urea y otros portadores adecuados para usar en la fabricación de preparaciones en forma sólida,
10 semisólida o licuada. Además, se pueden usar agentes auxiliares estabilizantes, espesantes, solubilizantes y colorantes y perfumes.
Para aplicar la composición al ser humano, es preferible aplicarla mediante administración intravenosa, intramuscular, tópica u oral, o mediante stent vascular impregnado con el compuesto (I). Aunque la dosificación de la 15 cantidad terapéuticamente eficaz del inhibidor de la histona desacetilasa, tal como el compuesto (I), varíe y también depende de la edad y la afección de cada paciente individual que se va a tratar, cuando un paciente individual se va a tratar, generalmente se administra para tratamiento, en el caso de la administración intravenosa, una dosis diaria de 0,01-1,0 mg del inhibidor de la histona desacetilasa, tal como el compuesto (I), por kg de peso del ser humano, en el caso de administración intramuscular, una dosis diaria de 0,1-1,0 mg del inhibidor de la histona desacetilasa,
20 tal como el compuesto (I), por kg de peso del ser humano y en el caso de administración oral, tal como el compuesto (I), por kg de peso del ser humano.
Durante la preparación de las formas de administración farmacéutica mencionadas anteriormente, el compuesto (I) o una sal del mismo también se puede combinar junto con otras sustancias inmunosupresoras, por ejemplo 25 rapamicina, ácido micofenólico, ciclosporina A, tacrolimus o sodio brequinar.
En lo sucesivo en el presente documento, en cada Preparación y Ejemplos para preparar el compuesto (I) de la presente invención se explican con más detalle.
30 Preparación 1
A un ácido (3-fluorofenil)acético (5 g) y N,O-dimetilhidroxilamina clorhidrato (3,48 g) y HOBT (4,82 g) y WSCD-HCI (6,84g) en DMF (50 ml) se añadió Et3N (9,5 ml). La mezcla se agitó durante 16 horas, se añadió agua y se extrajo con AcoEt. La capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre MgSO4, se evaporó al vacío para dar 2-(3
35 fluorofenil)-N-metoxi-N-metilacetamida (3,92 g) como un aceite. ESI-EM; 198 (M+H)+
Los siguientes compuestos se obtuvieron de un modo similar al de la Preparación 1.
40 Preparación 2
2-(2-fluorofenil)-N-metoxi-N-metilacetamida
ESI-EM; 198 (M+H)+ 45 Preparación 3
2-(2,4-difluorofenil)-N-metoxi-N-metilacetamida
50 ESI-EM; 216 (M+H)+
Preparación 4
2-(2,6-difluorofenil)-N-metoxi-N-metilacetamida 55 ESI-EM; 216 (M+H)+
Preparación 5
60 N-metoxi-N-metil-2-(2-tienil)acetamida ESI-EM; 186 (M+H)+
Preparación 6 2-(3,4-difluorofenil)-N-metoxi-N-metilacetamida
5 RMN 1H (DMSO-d6, δ): 3,11 (3H, s), 3,70 (3H, s), 3,76 (2H, s), 7,06 – 77,09 (1H, m), 7,27 – 7,38 (2H, m) Preparación 7 A una solución enfriada de (3-fluorofenil)-N-metoxi-N-metilacetamida (613 mg) en de THF (10 ml a -40 ºC) se añadió,
gota a gota, una solución de DIBAL 0,99M de hexano (3,14 ml) a -20 ºC en atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 0,5 horas, se añadió HCI acuoso 1 N (20 ml) a la solución de reacción y la mezcla se agitó durante 5 minutos. A la mezcla se añadió IPE. La capa orgánica se lavó con HCl acuoso 1N (20 ml) y se secó sobre MgSO4 y se evaporó al vacío. A una solución del residuo y (2E)-3-{5-[ (3R)-3-pirrolidinilamino]-2-pirazinil}acrilato de metilo,
15 diclorhidrato (500 mg) en CH2CI2 (10 mI) se añadió NaBH (OAc)3 y DlEA. La mezcla se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente y se añadió NaHCO3 acuoso y CH2CI2. Después de agitar durante 0,5 horas, la capa orgánica se evaporó al vacío. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice usando una mezcla de CHCl3-MeOH (20:1). Las fracciones deseadas se recogieron y evaporaron al vacío, para dar (2E)-3-[5-({ (3R)-1 -[2-(3fluorofenil)etil]-3-pirroIidinil}amino)2-pirazinil]-acrilato de metilo (242 mg) como un sólido,
ESI-EM; 371 (M+H)+ Los siguientes compuestos se obtuvieron de un modo similar al de la Preparación 7.
25 Preparación 8 (2E)-3-[5-({ (3R)-1 -[2-(2,4-difluorofenil)etil]-3-pirroIidinil}amino)-2-pirazinil]-acrilato de metilo ESI-EM; 389 (M+H)+ Preparación 9 (2E)-3-[5-({ (3R)-1 -[2-(2,6-difluorofenil)etil]-3-pirroIidinil}amino)-2-pirazinil]-acrilato de metilo
35 ESI-EM; 389 (M+H)+ Preparación 10 (2E)-3-[5-({ (3R)-1 -[2-(2-tienil)etil]-3-pirroIidinil}amino)-2-pirazinil]-acrilato de metilo ESI-EM; 359 (M+H)+ Preparación 11
45 (2E)-3-[5-({ (3R)-1 -[2-(3,4-difluorofenil)etil]-3-pirroIidinil}amino)-2-pirazinil]-acrilato de metilo ESI-EM; 389 (M+H)+ Preparación 12 (2E)-3-[5-({ (3R)-1 -[2-(3-fluorofenil)etil]-3-piperidinil}amino)-2-pirazinil]-acrilato de metilo ESI-EM; 385 (M+H)+
55 Preparación 13 (2E)-3-[5-({ (3R)-1 -[2-(2-fluorofenil)etil]-3-piperidinil}amino)-2-pirazinil]-acrilato de metilo ESI-EM; 385 (M+H)+ Preparación 14 (2E)-3-[5-({ (3R)-1 -[2-(2,4-difluorofenil)etil]-3-piperidinil}amino)-2-pirazinil]-acrilato de metilo
65 ESI-EM; 403 (M+H)+
Preparación 15 (2E)-3-[5-({ (3R)-1 -[2-(3,4-difluorofenil)etil]-3-piperidinil}amino)-2-pirazinil]-acrilato de metilo
5 ESI-EM; 403 (M+H)+ Preparación 16 Una mezcla de (2E)-3-[5-({ (3R)-1 -[2-(3-fluorofenil)etil]-3-pirrolidinil}amino)-2-pirazinil]-acrilato de metilo (235 mg) y
10 NaOH acuoso 1N (1,3 ml) en MeOH (4,7 ml) se calentó a 50 °C durante 3 horas. Después de enfriar a la solución se añadió HCl 1N (1,37 ml). La mezcla se evaporó y sometió a azeotropismo con dioxanos y tolueno, para dar ácido (2E)-3-[5-({ (3R)-1 -[2-(3-fluorofenil)etil]-3-pirroIidinil}amino)-2-pirazinil]-acrilílico (226 mg) bruto.
ESI-EM; 357 (M+H)+ 15 Los siguientes compuestos se obtuvieron de un modo similar al de la Preparación 16. Preparación 17 20 Ácido (2E)-3-[5-({ (3R)-1 -[2-(2,4-difluorofenil)etil]-3-pirroIidinil}amino)-2-pirazinil]-acrílico ESI-EM; 375 (M+H)+ Preparación 18 25 Ácido (2E)-3-[5-({ (3R)-1 -[2-(2,6-difluorofenil)etil]-3-pirroIidinil}amino)-2-pirazinil]-acrílico ESI-EM; 375 (M+H)+ 30 Preparación 19 Ácido (2E)-3-[5-({ (3R)-1 -[2-(2-tiernil)etil]-3-pirroIidinil}amino)-2-pirazinil]-acrílico ESI-EM; 345 (M+H)+ 35 Preparación 20 Ácido (2E)-3-[5-({ (3R)-1 -[2-(3,4-difluorofenil)etil]-3-pirroIidinil}amino)-2-pirazinil]-acrílico 40 ESI-EM; 375 (M+H)+ Preparación 21 Ácido (2E)-3-[5-({ (3R)-1 -[2-(3-fluorofenil)etil]-3-piperidinil}amino)-2-pirazinil]-acrílico 45 ESI-EM; 371 (M+H)+ Preparación 22 50 Ácido (2E)-3-[5-({ (3R)-1 -[2-(2-fluorofenil)etil]-3-piperidinil}amino)-2-pirazinil]-acrílico ESI-EM; 371 (M+H)+ Preparación 23 55 Ácido (2E)-3-[5-({ (3R)-1 -[2-(2,4-difluorofenil)etil]-3-piperidinil}amino)-2-pirazinil]-acrílico ESI-EM; 389 (M+H)+ 60 Preparación 24 Ácido (2E)-3-[5-({ (3R)-1 -[2-(3,4-difluorofenil)etil]-3-piperidinil}amino)-2-pirazinil]-acrílico ESI-EM; 389 (M+H)+ 65
Preparación 25 Una mezcla de ácido (2E)-3-[5-({ (3R)-1 -[2-(3-fluorofenil)etil]-3-pirrolidinil}amino)-2-pirazinil]-acrílico (226 mg) y 2(aminooxi) tetrahidro-2H-pirano y WSCD-HCI se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. A la mezcla se 5 añadió CH2CI2. La capa CH2CI2 se lavó con agua y se evaporó al vacío. El residuo se sometió a cromatografía en
gel de sílice usando una mezcla de CHCl3-MeOH (10: 1) para dar (2E)-3-[5-({ (3R)-1 -[2-(3-fluorofenil)etil]-3pirroIidinil}amino)-2-pirazinil]-N-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)acrilamida (160 mg) en forma de un sólido, ESI-EM; 456 (M+H)+ Los siguientes compuestos se obtuvieron de un modo similar al de la Preparación 25. Preparación 26
15 (2E)-3-[5-({ (3R)-1 -[2-(2,4-difluorofenil)etil]-3-pirroIidinil}amino)-2-pirazinil]-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)acrilamida ESI-EM; 474 (M+H)+ Preparación 27 (2E)-N-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)-3-[5-({ (3R)-1 -[2-(2-tienil)etil]-3-pirroIidinil}amino)-2-pirazinil]acrilamida ESI-EM; 444 (M+H)+
25 Preparación 28 (2E)-3-[5-({ (3R)-1 -[2-(2,6-difluorofenil)etil]-3-pirroIidinil}amino)-2-pirazinil]-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)acrilamida ESI-EM; 474’ (M+H)+ Preparación 29 (2E)-3-[5-({ (3R)-1 -[2-(3,4-difluorofenil)etil]-3-pirroIidinil}amino)-2-pirazinil]-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)acrilamida
35 ESI-EM; 474 (M+H)+ Preparación 30 (2E)-3-[5-({ (3R)-1 -[2-(3-fluorofenil)etil]-3-piperidinil}amino)-2-pirazinil]-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)acrilamida ESI-EM; 470 (M+H)+ Preparación 31
45 (2E)-3-[5-({ (3R)-1 -[2-(2-fluorofenil)etil]-3-piperidinil}amino)-2-pirazinil]-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)acrilamida ESI-EM; 470 (M+H)+ Preparación 32 (2E)-3-[5-({ (3R)-1 -[2-(2,4-difluorofenil)etil]-3-piperidinil}amino)-2-pirazinil]-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)acrilamida ESI-EM; 488 (M+H)+
55 Preparación 33 (2E)-3-[5-({ (3R)-1 -[2-(3,4-difluorofenil)etil]-3-piperidinil}amino)-2-pirazinil]-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)acrilamida ESI-EM; 488 (M+H)+ Preparación 34 A una suspensión de (2E)-3-{5-[ (3R)-3-pirrolidinilamino]-2-pirazinil}acrilato de metilo, diclorhidrato (240 mg) en
CH2CI2 (2,4 mI) se añadió DIEA (260 µl), 2-(dimetilamino)benzaldehído (122,6 mg) y triacetoxiborohidruro sódico 65 (319 mg), que se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. Al resultante se añadió NaHCO3 acuoso saturado, que se agitó durante 20 minutos. La mezcla se extrajo con CH2CI2. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó
sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se lavó con hexano para dar ((2E)3-[5-({ (3R)-1-[2(dimetilamino)bencil]-3-pIrrolidinil}amino)-2-pirazinil] acrilato (242 mg) como un polvo beige. ESI-EM; 382 (M+H)+ 5 Los siguientes compuestos se obtuvieron de un modo similar al de la Preparación 34. Preparación 35 (2E)-3-[5-({ [(3R)-1 –(4-fluoro-3-metoxibencil)-3-pirroIidinil]amino}-2-pirazinil)-acrilato de metilo ESI-EM; 387 (M+H)+ Preparación 36 15 (2E)-3-(5-{[ (3R)-1-(ciclopentilmetil)-3-pirrolidinil] amino}-2-pirazinil)-acrilato de metilo ESI-EM; 331 (M+H)+ Preparación 37 (2E)-3-(5-{[ (3R)-1-{[1-(hidroximetil)ciclohexil] metil}-3-pirrolidinil]amino}-2-pirazinil)acrilato de metilo ESI-EM; 375 (M+H)+ 25 Preparación 38 (2E)-3-[5-({ [(3R)-1 –(5-fluoro-2-metoxibencil)-3-pirroIidinil]amino}-2-pirazinil)-acrilato de metilo ESI-EM; 387 (M+H)+ Preparación 39 A una solución de (2E)-3-[5-({ (3R)-1 -[2-(dimetilamino)bencil]-3-pirrolidinil}amino)-2-pirazinil]-acrilato de metilo (235 35 mg) en MeOH (1,9 ml) se añadió NaOH acuoso 1N. (1,2 ml), que se agitó a 55ºC durante 1 hora. A la mezcla de
reacción se añadió HCI acuoso 1N. (1,2 ml) y se evaporó al vacío para dar el ácido (2E)-3-[5-({ (3R)-1 -[2
(dimetilamino)bencil]-3-pirroIidinil}amino)-2-pirazinil]-acrílico como un sólido marrón (310 mg). Este material se usó
en la reacción siguiente sin purificar.
ESI-EM; 368 (M+H)+
Los siguientes compuestos se obtuvieron de un modo similar al de la Preparación 39.
Preparación 40
Ácido (2E)-3-[5-({ [(3R)-1 –(4-fluoro-3-metoxibencil)-3-pirroIidinil]amino}-2-pirazinil)-acrílico
ESI-EM; 373 (M+H)+
Preparación 41
Ácido (2E)-3-(5-{[ (3R)-1-(ciclopentilmetil)-3-pirrolidinil] amino}-2-pirazinil)-acrílico
ESI-EM; 317 (M+H)+ 55
Preparación 42
Ácido (2E)-3-(5-{[ (3R)-1-{[1-(hidroximetil)ciclohexil] metil}-3-pirrolidinil]amino}-2-pirazinil)acrílico
ESI-EM; 361 (M+H)+
Preparación 43
Ácido (2E)-3-(5-{[ (3R)-1-(7-oxabiciclo[2.2.1 ]hept-1-ilmetil)-3-pirrolidinil]amino}-2-pirazinil) acrílico 65
ESI-EM; 345 (M+H)+
Preparación 44 Ácido (2E)-3-[5-({ [(3R)-1 –(5-fluoro-2-metoxibencil)-3-pirroIidinil]amino}-2-pirazinil)-acrílico
5 ESI-EM; 373 (M+H)+ Preparación 45 A una mezcla de ácido (2E)-3-[5-({ (3R)-1 -[2-(dimetilamino)bencil]-3-pirrolidinil}amino)-2-pirazinil]-acrílico (311 mg),
O-(tetrahydro-2H-piran-2-il)hidroxilamina (108 mg) y HOST (125 mg) en DMF (2,4 ml) se añadió WSCD (164 µl), que se agitó durante 17 horas a temperatura ambiente. A la mezcla resultante se añadió NaHCO3 acuoso saturado. La mezcla se extrajo con AcOEt. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó al vacío. El resiudo s epurificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para dar (2E)-3-[5-({ (3R)1 -[2(dimetilamino)bencil]-3-pirroIidinil}amino)-2-pirazinil]-N-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)acrilamida (195 mg) en forma de
15 un amorfo amarillo. ESI-EM; 467 (M+H)+ Los siguientes compuestos se obtuvieron de un modo similar al de la Preparación 45. Preparación 46 (2E)-3-(5-{[ (3R)-1-(4-fluoro-3-metoxibencil)-3-pirrolidinil] amino}-2-pirazinil)-N-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)
acrilamida 25 ESI-EM; 472 (M+H)+ Preparación 47 (2E)-3-(5-{[ (3R)-1-(ciclopentilmetil)-3-pirrolidinil] amino}-2-pirazinil)-N-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida ESI-EM; 416 (M+H)+ Preparación 48
35 (2E)-3-(5-{[ (3R)-1-(hidroxymetil)ciclohexil]metil}-3-pirrolidinil] amino}-2-pirazinil)-N-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida
ESI-EM; 460 (M+H)+ Preparación 49 (2E)-3-(5-{[ (3R)-1-(7-oxabiciclo[2.2.1 ]hept-1-ilmetil)-3-pirrolidinil]amino}-2-pirazinil)-N-(tetrahidro-2H-piran2
iloxi)acrilamida 45 ESI-EM; 444 (M+H)+
Preparación 50 (2E)-3-(5-{[ (3R)-1-(5-fluoro-2-metoxibencil)-3-pirrolidinil] amino}-2-pirazinil)-N-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida
ESI-EM; 472 (M+H)+ 55 Preparación 51 A una solución de [ (3R)-1-(7-oxabiciclo[2.2.1 ]hept -1-ilmetil)-3-pirrolidinil]carbamato de terc-butilo (377 mg) en AcOEt (3,8 ml) se añadió HCI-AcOEt 4N (3,2 ml), que se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente. El
disolvente se evaporó. El residuo se secó para dar (3R)-1-(7-oxabiciclo[2.2.1 ]hept-1-ilmetil)-3-pirrolidinamina clorhidrator (370 mg) como un amorfo naranja, ESI-EM; 197 (M+H)+ Preparación 52
65 A una mezcla de (2E)-3-(5-cloropirazin-1-il)acrilato (242,8mg) en DMA (1M9 ml) se añadió (3R)-1-(7-oxabiciclo [2.2.1 ]hept-1-ilmetil)pirrolidin-3-amina diclorhidrato (370 mg) y Et3N (796 µl), que se agitó a 100 ºC durante 24 horas. Al resultante se añadió H2O, que se extrajo con AcOEt. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice, para dar Ácido (2E)-3-(5-{[ (3R)-1-(7-oxabiciclo[2.2.1 ]hept-1-ilmetil)-3-pirrolidinil]amino}-2-pirazinil) acrílico 2E)-3-(5
5 {[ (3R)-1-(7-oxabiciclo[2.2.1 ]hept-1-ilmetil)-3-pirrolidinil]amino}-2-pirazinil)acrilato de etilo (425 mg) como un sólido marrón.
ESI-EM; 373 (M+H)+
Preparación 53
A una solución de 4-metilenciclohexanol (1,88g) en CH2Cl2 (37,6 ml) se añadió N-yodosuccinimida (4,5 g) en atmósfera de nitrógeno, que se agitó a temperatua ambiente durante 3 horas. El resultante se lavó con Na2S2O3 acuoso, H2O y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se
15 purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para dar 1-(yodometil)-7-oxabiciclo[2.2.1 ]heptano (1,5 g) en forma de un aceite incoloro.
RMN 1H (CDCl3,δ) 1,60 -1,81 (6H, m), 1,85 -1,97 (2H, m), 3,55 (2H, s), 4,65 (1H, t, J = 5,2 Hz).
Preparación 54
La mezcla de (3R)-3-pirrolidinilcarbamato de terc-butilo (500 mg), 1-(yodometil)-7-oxabiciclo[2.2.1 ]heptano (639 mg) y K2CO3 (742 mg) en DMF (5 ml) se agitó a 75 ºC durante 32 horas. Al resultante se añadió H2O, se extrajo con AcOEt. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se
25 purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice, para dar ([ (3R)-1-(7-oxabiciclo[2.2.1 ]hept-1-ilmetil)-3pirrolidinil]carbamato de terc-butilo (416 mg) como un aceite naranja.
ESI-EM; 297 (M+H)+
Preparación 55
Una mezcla de 1-naftaldehído (143 µl), (2E)-3-{5-[ (3R)-3-pirrolidinilamino]-2-pirazinil}acrilato de metilo, diclorhidrato (260 mg) y DIEA (282 µl) en diclorometano (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después, se añadió triacetoxiborohdruro (515 mg) y se agitó durante la noche. A la mezcla de reacción se añadieron agua y
35 cloroformo y se separó la capa orgánica. La capa acuosa se extrajo dos veces con cloroformo y las capas orgánicas combinadas se lavaron dos veces con agua, se secaron con sulfato magnésico, se filtraron y se evaporaron. Elresiduo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice, para dar Ácido (2E)-3-(5-{[ (3R)-1-(1nafilmetil)-3-pirrolidinil]amino}-2-pirazinil) acrílico 2E)-3-(5-{[ (3R)-1-(7-oxabiciclo[2.2.1 ]hept-1-ilmetil)-3pirrolidinil]amino}-2-pirazinil)acrilato de metilo (480 mg).
ESI-EM; 389 (M+H)+ RMN H1 (CDCl3,δ):8 1,65 – 1,75 (1H, m), 2,32 – 2,51 (2H, m), 2,68 – 2,78 (2H, m), 2,98 (1H, dt, J = 4, 8,7 Hz), 3,79 (3H, s), 4,05 (1H, d, J = 13 Hz), 4,12 (1H, d, J = 13 Hz ), 4,44 – 4,52 (1H, m), 5,27 (1H, d, J= 7,2 Hz), 6,67 (1H, d, J= 15,8 Hz), 7,339, -7,58 (5H, m), 7,56 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,77 -7,9 (2H, m), 7,82 (1H, d, J = 1,4 Hz), 8,02 (1H, d, J =
45 1,4 Hz), 8,26 (1H, d, J= 8 Hz).
Los siguientes compuestos se obtuvieron de un modo similar al de la Preparación 55.
Preparación 56
(2E)-3-[5-({ (3R)-1 -[2-(1-naftil)etil]-3-pirroIidinil}amino)-2-pirazinil]-acrilato de metilo
ESI-EM; 403 (M+H)+ RMN H1 (CDCl3,δ):1,72 -1,82 (1H, m), 2,37 -2,50 (2H, m), 2,71 -2,77 (1H, m), 2,81 -2,93 (2H, m), 3,08 -3,14 (1H,
55 m), 3,31 (2H, t, J= 8,2 Hz), 3,80 (3H, s), 4,48 -4,56 (1H, m), 5,35 (1H, d, J= 7,6 Hz), 6,70 (1H, d, J= 15,5 Hz), 7,36 7,42 (2H, m), 7,46 -7,54 (2H, m), 7, 59 (1H, d, J= 15,5 Hz), 7,73 (1H, d, J= 8,0 Hz), 7, 86 (1H, dd, J= 7,8 and 1,6 Hz), 7,89 (1H, d, J= 1,2 Hz), 8,04 -8,07 (1H, m), 8,06 (1H, d, J= 1,2 Hz).
Preparación 57
(2E)-3-(5-{[ (3R)-1-(1-naftilmetil)-3-pirrolidinil] amino}-2-pirazinil)-N-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida
RMN1H (CDCl3, δ): 1,50 -1,94 (7H, m), 2,34 -2,6 (2H, m), 2,75 -2,85 (2H, m), 3 -3,13 (2H, m), 3,61 -3,7 (1H, m), 3,96 (1H, t, J = 8,2 Hz), 4,12 (1H, d, J = 12,9 Hz), 4,19 (1H, d, J = 12,9 Hz), 4,48 -4,57 (1H, m), 5,99 (1H, br,s),
65 7,4 -7,64 (6H, m), 7,81 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,82 (1H, s), 7,88 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8 (1H, s), 8,25 (1H, d, J = 8,6 Hz), ESI -MS; 474 (M+H)+.
Preparación 58
Una mezcla de ((2E)-3-(5-cloro-2-pirazinil)acrilato de metilo (10,00 g), (3R)-3-amino-1-pirrolidincarboxilato de tercbutilo (14,01 g) y fosfato potásico (21,30 g) en DMA (25 ml) se agitó a 90-95 ºC durante 6 horas en atmósfera de
5 nitrógeno. Tras la adición de agua, la mezcla de reacicón se extrajo con AcOEt. A la capa orgánica se añadió agua y la mezcla se ajustó hasta un pH 8 con HCL acuoso 1N, se lavó con agua, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante gel de sílice (chromatorex NH) (hexano:AcOEt 60: 40 v/v), para dar ácido (3R)-3-({5-[ (1 E)-3-metoxi -3-oxo-1-propen-1-il]-2-pirazinil}amino)-1pirrolidincarboxilato de terc-butilo en forma de un sólido (10,64 g).
P.f.: 138 -140°C IR (KBr): 3319, 1718, 1676, 1635,1591, 1525 cm-1 ESI-EM; 719 (2M+Na) +, 371 (M+Na)+ RMN 1H (DMSO-d6, δ): 1,47 (9H, s), 3,80 (3H, s), 6,71 (1H, d), 7,59 (1H, d), 7,95 (1H, s), 8,08 (1H, s)
15 Los siguientes compuestos se obtuvieron de un modo similar al de la Preparación 58.
Preparación 59
(3R)-3-({5-[ (1 E)-3-metoxi -3-oxo-1-propen-1-il]-2-pirazinil}amino)-1-pirrolidincarboxilato de terc-butilo
P.f.: 153 -155°C IR (KBr): 3342, 1695, 1631, 1593, 1.531 cm-1 ESI-EM; 747 (2M+Na)+, 385 (M+Na)+ ESI-EM; 361 (M-H) RMN 1H (DMSO-d6, δ): 3,70 (3H, s) ; 6,53 (1H, d, J= 15,49
25 Hz), 7,58 (1H, d, J= 15,49 Hz), 7,71 (1H, d, J= 6,86 Hz), 8,04 (1H, s), 8,25 (1H, s)
Preparación 60
En enfriamiento con hielo, a una meszcla de ácido (2-clorofenil)acético (3,41 g) y WSCD (2.05 g) se añadió n,Odimetilhidroxilamina clorhidrato (3,42 g) en diclorometano (30 ml). La mezcla se agitó a 0-10 ºC durante una hora y a 20-25 ºC durante 20 horas, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante gel de sílice (chromatorex NH) (hexano:AcOEt 50: 50 v/v) para dar 2-(2-fluorofenil)N-metoxi-N-metilacetamida como un aceite (3,99 g).
35 ESI-EM; 238 y 236 (M+Na)+, 216 y 214 (M+H)+ RMN 1H (CDCI3, δ):3,23 (3H, s), 3,70 (3H, s), 3,92 (2H, s), 7,18 – 7,41 (4H, m)
Los siguientes compuestos se obtuvieron de un modo similar al de la Preparación 60.
Preparación 61
N-metoxi-2-(4-metoxifenil)-N-metilacetamida ESI-EM; 232 (M+Na) +, 210 (M+H) +
45 RMN 1H (CDCI3, δ ): 3,9 (3H, s), 3,62 (3H,s), 3,71 (2H,s), 3,79 (3H, s), 6,82 -6,88 (2H, m), 7,18 -7,25 (2H, m).
Preparación 62
2-(4-clorofenil)-N-metoxi-N-metilacetamida p.f.: 47 -49°C
IR (KBr): 1672 cm-1 ESI-EM; 238 y 236 (M+Na)+, 216 y 214 (M+H)+ RMN 1H (CDCI3, δ):3,19 (3H, s), 3,63 (3H, s), 3,74 (2H, s), 7,09 – 7,31 (4H, m)
55 Preparación 63
2-(4-bromofenil)-N-metoxi-N-metilacetamida p.f.: 64-66°C.
IR (KBr): 1.670 cm-1 ESI-EM; 282 y 280 (M+Na)+, 260 y 258 (M+H)+ RMN 1H (CDCI3, δ):3,19 (3H, s), 3,63 (3H, s), 3,72 (2H, s), 7,14 – 7,22 (2H, m), 7,40-7,47 (2H, m)
Preparación 64
65 A una suspensión de (R)-3-Boc-aminopiperidina (1,01 g), 3-fenilpropanal (817 mg) y DIEA (1,31 g) en CH2CI2 (5 ml) se añadió triacetoxiborohidruro sódico (2,15 g), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Al resultante se añadió NaHCO3 acuoso saturado (15 ml). Después de agitar durante 30 minutos, la mezcla se extrajo con CH2CI2. La fase orgánica se lavó con agua y se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice, para dar ([ (3R)-1-(3-fenilpropil)-3piperidinil]carbamato de terc-butilo (1,47g) como un cristal blanco.
5 P.f.: 73-74,5ºC IR (KBr): 3361, 1684, 1531 cm-1 ESI-MS; 341 (M+Na)+, 319 (M+H)+ 1H-NMR (CDCl3,δ):1,49 (9H, s), 7,14-7,33 (5H, m)
Preparación 65
A una solución de 40 (3R)-3-({5-[ (1 E)-3-metoxi -3-oxo-1-propen-1-il]-2-pirazinil}amino)-1-pirrolidincarboxilato (10,50 g) en 1,2-dicloroetano (100 ml) se añadió HCl 4N en dioxano (100 ml) y la mezcla se agitó a 20-25 ºC durante 2 horas en atmósfera de nitrógeno para dar un sólido. El sólido se recogió mediante filtración, para dar (2E)-3{5-[ (3R)
15 3-pirrolidinilamino] -2-pirazinil}acrilato de metilo, diclorhidrato (9,73 g).
ESI-EM; 249 (M+H)+ RMN 1H (DMSO-d6, δ): 1,92 -2,06 (1H, m), 2,05 -2,29 (1H, m), 3,06 -3,50 (4H, m), 3,71 (3H, s), 4,43 -4,52 (1H, m), 6,57 (1H, d, J= 15,53 Hz), 7,60 (1H, d, J= 15,53 Hz), 8,11 (1H, s), 8,29 (1H, s), 8,47 (1H, br,s), 9,59 (1H, br,s).
Los siguientes compuestos se obtuvieron de un modo similar al de la Preparación 65.
Preparación 66
25 (2E)-3-(5-{[ (3R)-3-piperidinilamino]-2-pirazinil)-acrilato de metilo diclorhidrato
ESI-EM; 263 (M+H)+ RMN 1H (DMSO-d6, δ):1,50 -1,96 (4H, m), 2,70 -3, 60 (4H, m), 3,71 (3H, s), 4,10 -4,25 (1H, m), 6,56 (1H, d, J= 15,53 Hz), 7,60 (1H, d, J= 15,53 Hz), 8,10 (1H, s), 8,20 (1H, br,s), 8,28 (1H, s), 9,35 (1H, br,s)
Preparación 67
A una solución de [ (3R)-1-(3-fenilpropil)-3-piperidinil]carbamato de terc-butilo (880mg) en AcOEt (1,3 ml) se añadió HCI-AcOEt 4N (8,8 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El disolvente se evaporó. Se
35 añadió diclorometano (10 ml) y bicarbonato sódico saturado (15 ml). Se separó la capa acuosa y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se evaporó al vacío, para dar (3R)-1-(3-fenilpropil)-3-piperidinamina (586 mg) en forma de un aceite amarillo.
ESI-EM; 241 (M+Na) +, 219 (M+H) +
RMN1H (CDCl3, δ): 1,05 -2,90 (15H, m), 7,02 -7,32 (5H, m)
Preparación 68
A una mezcla de (2E)-3-(5-cloropirazin-2-il)acrilato de metilo (300 mg) en OMA (1,9 ml) se añadió (3R)-1-(3
45 fenilpropil)-3-piperidinamina (495 mg) y fosfato potásico (642 mg).. La mezcla de reacción se agitó a 90-95 °C durante 2 horas. Al resultante se añadió H2O (7,5 ml), y el pH se ajustó hasta 8,0 con HCI ac. 1N, y la mezcla se extrajo dos veces con AcOEt (3 ml , dos veces). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice y las fracciones purificadas se evaporaron. Al residuo se añadió acetona e IPE. El sólido resultante se recogió mediante filtración, para dar (2E)-3{5-[ (3R)-1-(3-fenilpropil)-3-piperidionol]]amino -2-pirazinil}acrilato de metilo, (202mg), como un sólido amarillo claro.
P.f.: 122 -123,5°C
IR (KBr): 3230, 2939, 1714, 1637, 1595, 1527 cm-1
55 ESI-EM; 403 (M+Na) +, 381 (M+H) + RMN1H (CDCl3, δ): 1,50 -2,70 (14H, m), 3,79 (3H, s), 4,1 0 -4,20 (1H, m), 5,60 (1H, br,s), 6,68 (1H, d, J= 15,54 Hz), 7,14 -7,34 (5H, m), 7,58 (1H, d, J= 15,54 Hz), 7,92 (1H, s), 8,04 (1H, s)
Preparación 69
A una suspensión de (2E)-3-{5-[ (3R)-3-pirrolidinilamino]-2-pirazinil}acrilato de metilo (335 mg) en diclorometano (5 mI) se añadió DIEA (870 µl), 3-metilpropanal (157 ul) y triacetoxiborohidruro sódico (424 mg), y la mezcla de reacción agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Al resultante se añadió NaHCO3 acuoso saturado, que se agitó durante 30 minutos. La mezcla se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó
65 sobre MgSO4, se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se cristalizó en acetona e IPE, para dar (2E)-3{5-[ (3R)-1-(3fenilpropil)-3-piperidionol]]amino -2-pirazinil}acrilato de metilo, (183 mg), como un cristal de color amarillo claro. El
filtrado se evaporó y el residuo se pasó por cromatografía en columna en gel de sílice (hexano:AcOEt=25:75), para dar 84 mg del producto. P.f.: 122-123,5°C IR (KBr): 3230, 2939,1714,1637,1595,1527 cm-1 ESI-EM; 403 (M+Na)+, 381 (M+H)+ RMN 1H-(CDCl3,δ) : 1,50-2,70 (14H, m), 3,79 (3H, s), 4,0-4,20 (1H, m), 5,60 (1H, br,s), 6,68 (1H, d, J= 15,54 Hz), 7,14-7,34 (5H, m),
5 7,58 (1H, d, J= 15,54 Hz), 7,92 (1H, s), 8,04 (1H, s)
Preparación 70
A una solución de (2E)-3-[5-({ (3R)-1 –(3-fenilpropil)-3-piperidinil}amino)-2-pirazinil]-acrilato de metilo (365 mg) en MeOH (7,2 ml) se añadió NaOH acuoso 1N. (2,4 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 50-55°C durante 3 horas. Se añadió HCI acuoso 1N (1,5 ml) y la mezcla se evaporó al vacío y se co-evaporó con dioxanos, dioxanos-tolueno y tolueno, para dar un ácido (2E)-3-[5-({ (3R)-1 -(3-fenilpropil)-3-piperidinil}amino)-2-pirazinil]-acrílico como un sólido amarillo (365 mg).
15 ESI-EM; 367 (M+H)+ RMN de 1H (DMSO-d6, δ):6,45 (1H, d, J= 15,50 Hz), 7,13 -7,28 (5H, m), 7,47 (1H, d, J= 15,50 Hz), 7,63 (1H, d, J= 7,60 Hz), 8,03 (1H, s), 8,18 (1H, s).
Los siguientes compuestos se obtuvieron de un modo similar al de la Preparación 70.
Preparación 71
Ácido (2 E)-3-[5-({ (3 R)-1-[2-(2-clorofenil)etil]-3-pirrolidinil}amino)-2-pirazinil]-acrílico
25 ESI-EM; 397 y 395 (M+Na)+, 375 y 373 (M+H)+
RMN 1H (DMSO-d6, δ):1,60 -1,72 (1H, m), 2,15 -2,28 (1H, m), 2,45 -2,94 (8H, m), 4,30 -4,35 (1H, m), 6,46 (1H, d, J= 15,44 Hz), 7,21 -7,30 (2H, m), 7,36 -7,42 (2H, m), 7,47 (1H, d, J= 15,44 Hz), 7,94 (1H, d, J= 6,40 Hz), 8,02 (1H, s), 8,19 (1H, s).
Preparación 72
Ácido (2E)-3-[5-({ (3R)-1 -[2-(4-clorofenil)etil]-3-pirroIidinil}amino)-2-pirazinil]-acrílico
35 ESI-EM; 397 y 395 (M+Na)+, 375 y 373 (M+H)+ RMN 1H (DMSO-d6, δ): 1,60 -1,1,70 (1H, m), 2,13 -2,25 (1H, m), 2,42 -2,85 (8H, m), 4,25 -4,37 (1H, m), 6,47 (1H, d, J= 15,48 Hz), 7,22 -7,35 (4H, m), 7,45 (1H, d, J= 15,48 Hz), 7,95 (1H, d, J= 6, 48 Hz), 8,02 (1H, s), 8,17 (1H, s)
Preparación 73
Ácido (2E)-3-[5-({ (3R)-1 -[2-(4-metoxifenil)etil]-3-pirroIidinil}amino)-2-pirazinil]-acrílico
ESI-EM; 369 (M+H)+ RMN 1H (DMSO-d6, δ): 1,60 -1,70 (1H, m), 2,15 -2,25 (1H, m), 2,45 -2,86 (8H, m), 3,71 (3H, s), 4,28 -4,35 (1H, m), 45 6,47 (1H, d, J= 15,50 Hz), 6,81 -6,85 (2H, m), 7,11 -7,15 (2H, m), 7,46 (1H, d, J= 15,50 Hz), 7,97 (1H, d, J= 6,67 Hz), 8,02 (1H, d), 8,18 (1H, d)
Preparación 74
Ácido (2 E)-3-[5-({ (3 R)-1-[2-(4-bromofenil)etil]-3-pirrolidinil}amino)-2-pirazinil]-acrílico
ESI-EM; 441 y 439 (M+Na)+, 419 y 417 (M+H)+ RMN 1H (DMSO-d6, δ): 1,60 -1,70 (1H, m), 2,15 -2,25 (1H, m), 2,45 -2,86 (8H, m), 3,71 (3H, s), 4,28 -4,35 (1H, m), 6,47 (1H, d, J= 15,50 Hz), 6,81 -6,85 (2H, m), 7,11 -7,15 (2H, m), 7,46 (1H, d, J= 15,50 Hz), 7,97 (1H, d, J= 6,67
55 Hz), 8,02 (1H, d), 8,18 (1H, d)
Preparación 75
Ácido (2E)-3-(5-{[ (3R)-1-(ciclopentiletil)-3-pirrolidinil] amino}-2-pirazinil)-acrílico
ESI-EM; 369 (M+K) +,353 (M+Na) +, 331 (M+H) + RMN 1H (DMSO-d6, δ): 6,46 (1H, d, J= 15,4 Hz), 7,44 (1H, d, J= 15,48 Hz), 7,91 (1H, d, J= 6,68 Hz), 8,00 (1H, s), 8,17 (1H, s)
65 Preparación 76
Ácido (2E)-3-(5-{[ (3R)-1-(ciclohexiletil)-3-pirrolidinil] amino}-2-pirazinil)-acrílico
ESI-EM; 383 (M+K) +367 (M+Na) +, 345 (M+H) + RMN 1H (DMSO-d6, δ): 5 6,46 (1H, d, J= 15,50 Hz), 7,47 (1H, d, J= 15,50 Hz), 7,97 (1H, d, J= 6,32 Hz), 8,02 (1H, s), 8,18 (1H, s)
Preparación 77
Ácido (2E)-3-(5-{[ (3R)-1-(ciclopentiletil)-3-piperidinil] amino}-2-pirazinil)-acrílico
ESI-EM; 3,83 (M+K) +367 (M+Na) +, 345 (M+H) + RMN 1H (DMSO-d6, δ): 6,46 (1H, d, J= 15,48 Hz), 7,43 (1H, d, J= 15,48 Hz), 7,63 (1H, d, J= 7,60 Hz), 8,03 (1H, s), 8,16 (1H, s)
15 Preparación 78
Ácido (2E)-3-(5-{[ (3R)-1-(ciclohexiletil)-3-piperidinil] amino}-2-pirazinil)-acrílico
ESI-EM; 397 (M+K) +381 (M+Na) +, 359 (M+H) + RMN 1H (DMSO-d6, δ): 6,45 (1H, d, J= 15,50 Hz), 7,43 (1H, d, J= 15,50 Hz), 7,56 (1H, d, J= 7,72 Hz), 8,01 (1H, s), 8,16 (1H, s)
Preparación 79
25 Ácido (2E)-3-[5-({ [(3R)-1 –(2-metil-2-fenilpropil)-3-pirroIidinil]amino}-2-pirazinil)-acrílico
ESI-EM; 399 (M+Na) +, 367 (M+H) + RMN 1H (DMSO-d6, δ): 1,29 (6H, s), 6,45 (1H, d, J= 15,46 Hz), 7,47 (1H, d, J= 15,46 Hz), 7,99 (1H, s), 8,14 (1H, s)
Preparación 80
Ácido (2E)-3-[5-({ (3R)-1 -[2-(2-clorofenil)etil]-3-piperidinil}amino)-2-pirazinil]-acrílico
ESI-EM; 411 y 409 (M+Na)+, 389 y 387 (M+H)+ 35 RMN de 1H (DMSO-d6, δ):6,46 (1H, d, J= 15,50 Hz), 7,16 -7,41 (4H, m), 7,45 (1H, d, J= 15,50 Hz), 7,64 (1H, d, J= 7,72 Hz), 8,03 (1H, s), 8,18 (1H, s).
Preparación 81
Ácido (2E)-3-[5-({ (3R)-1 -[2-(4-clorofenil)etil]-3-piperidinil}amino)-2-pirazinil]-acrílico
ESI-EM; 411 y 409 (M+Na)+, 389 y 387 (M+H)+ RMN 1H (DMSO-d6, δ): 6,45 (1H, d, J= 15,50 Hz), 7,23 -7,33 (4H, m), 7,48 (1H, d, J= 15,50 Hz), 7,63 (1H, d, J= 7,58 Hz), 8,01 (1H, s), 8,18 (1H, s)
45 Preparación 82
Ácido (2E)-3-(5-{[ (3R)-1-(ciclohexilpropil)-3-pirrolidinil] amino}-2-pirazinil)-acrílico
ESI-EM; 381 (M+Na) +, 359 (M+H) + RMN 1H (DMSO-d6, δ): 6,46 (1H, d, J= 15,50 Hz), 7,47 (1H, d, J= 15,50 Hz), 7,97 (1H, d, J= 6,56 Hz), 8,02 (1H, s), 8,18 (1H, s)
Preparación 83
55 A una mezcla de ácido (2E)-3-[5-({ (3R)-1 -[3-fenilpropil]-3-piperidinil}amino)-2-pirazinil]-acrílico (345 mg), O(tetrahydro-2H-piran-2-il)hidroxilamina (166 mg) y HOST en diclorometano (8,6 ml) se añadió WSCD (271 mg), que se agitó durante 17 horas a temperatura ambiente. A la mezcla resultante se añadió agua. La capa orgánica se extrajo y se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice gel [chromatorexNH, 5g, hexano: AcOEt = 25:75) para dar (2E)-3-[5-({ (3R)-1 -[2-(3fenilpropil]-3-piperidinil}amino)-2-pirazinil]-N-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)acrilamida (277 mg) en forma de un sólido amarillo.
ESI-EM; 953 (2M+Na) +, 488 (M+Na)+, 466 (M+H)+ 65 RMN 1H (CDCI3, δ ): 0,81 -0,88 (2H, m), 1,23 -1,35 (2H, m), 1,50 -2,10 (11H, m), 2,28 (2H, t, J= 7,24 Hz), 2,155 2,60 (3H, m), 2,80 -2,85 (1H, m), 3,87 -4,00 (2H, m), 4,90 (1H, s), 6,60 (1H, d, J= 15,20 Hz), 7,13 -7,19 (3H, m),
7,23 -7,28 (2H, m), 7,39 (1H, d, J= 15,20 Hz), 7,46 (1H, d, J= 7,44 Hz), 7,99 (1H, s), 8,11 (1H, s)
Los siguientes compuestos se obtuvieron de un modo similar al de la Preparación 83.
5 Preparación 84
(2E)-3-[5-({ (3R)-1 -[2-(2-clorofenil)etil]-3-pirroIidinil}amino)-2-pirazinil]-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)acrilamida
P.f.: 146 -148°C ESI-EM; 967 and 965 (2M+Na) +, 496 and 494 (M+Na) +, 474 and 472 (M+H) + RMN 1H (DMSO-d6, δ):11,48 -1,72 (7H, m), 2,18 -2,29 (1H, m), 2,42 -2,92 (8H, m), 3,50 -3,58 (1H, m), 3,92 -4,00 (1H, m), 4,28 -4,36 (1H, m), 4,90 (1H, s), 6,60 (1H, d, J= 15,20 Hz), 7,21 -7,29 (2H, m), 7,36 -7,42 (3H, m), 7,78 (1H, d, J= 6,56 Hz), 7,98 (1H, s), 8,12 (1H, s), 11,18 (1H, s)).
15 Preparación 85
(2E)-3-[5-({ (3R)-1 -[2-(4-clorofenil)etil]-3-pirroIidinil}amino)-2-pirazinil]-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)acrilamida
P.f.: 178 -180°C ESI-EM; 967 and 965 (2M+Na) +, 496 and 494 (M+Na) +, 474 and 472 (M+H) + RMN 1H ((DMSO-d6, δ):2,48 -2,77 (lH, m), 2,14 -2,25 (1H, m), 2,42 -2,82 (8H, m), 3,50 -3,57 (1H, m), 3,90 -4,00 (1H, m), 4,25 -4,35 (1H, m), 4,90 (1H, s), 6,60 (1H, d, J= 15,22 Hz), 7,24 -7,34 (4H, ),7,39 (1H, d, J= 15,22 Hz), 7,75 (1H, d, J= 6,60 Hz), 7,97 (1H, s), 8,11 (1H, s), 11,18 (1H, s)
25 Preparación 86
(2E)-3-[5-({ (3R)-1 -[2-(4-metoxifenil)etil]-3-pirroIidinil}amino)-2-pirazinil]-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)acrilamida
P.f.: 167 -169°C ESI-EM; 490 (M+Na) +, 468 (M+H) + RMN 1H (DMSO-d6, δ): 2,48 -2,77 (7H, m), 2,17 -2,28 (1H, m), 2,42 -2,84 (8H, m), 3,48 -3,60 (1H, m), 3,71 (3H, s), 3,90 -4,00 (1H, m), 4,25 -4,36 (1H, m), 4,90 (1H, s), 6,60 (1H, d, J= 15,20 Hz), 6,80 -6,85 (2H, m), 7,11 -7,15 (2H, m), 7,39 (1H, d, J= 15,20 Hz), 7,76 (1H, d, J= 6,52 Hz), 7,98 (1H, s), 8,11 (1H, s), 11,18 (1H, s)
35 Preparación 87
(2E)-3-[5-({ (3R)-1 -[2-(4-bromofenil)etil]-3-pirroIidinil}amino)-2-pirazinil]-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)acrilamida
P.f.: 183 -185°C ESI-EM; 540 y 538 (M+Na)+, 518 y 516 (M+H)+ RMN 1H (DMSO-d6, δ):2,48 -2,77 (lH, m), 2,11 -2,25 (1H, m), 2,40 -2,85 (8H, m), 2,47 -2,55 (1H, m), 2,88 -4,00 (1H, m), 4,25 -4,34 (1H, m), 4,90 (1H, s), 6,60 (1H, d, J= 15,22 Hz), 7,20 (2H, d, J= 8,26 Hz), 7,39 (1H, d, J= 15,22 Hz), 7,45 (2H, d, J= 8,26 Hz), 7,75 (1H, d, J= 6,28 Hz), 7,97 (1H, s), 8,11 (1H, s), 11,18 (1H, s).
45 Preparación 88
(2E)-3-(5-{[ (3R)-1-(2-ciclopentiletil)-3-pirrolidinil] amino}-2-pirazinil)-N-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida
ESI-EM; 468 (M+K) 452 (M+Na) +, 430 (M+H) + RMN 1H (DMSO-d6, δ): 0,98 -1,1,12 (2H, m), 1,38 -1,82 (16H, m), 2,10 -2,22 (1H, m), 2,28 -2,45 (4H, m), 2,60 2,74 (2H, m), 3,50 -3,54 (1H, m), 3,91 -4,03 (1H, m), 4,23 -4,32 (1H, m), 4,90 (1H, s), 6,60 (1H, d, J= 15,20 Hz), 7,38 (1H, d, J= 15,20 Hz), 7,75 (1H, d, J= 6,42 Hz), 7,97 (1H, s), 8,11 (1H, s), 11,18 (1H, s).
55 Preparación 89
(2E)-3-[5-({ (3R)-1 -[2-(2-ciclohexil)etil]-3-pirroIidinil}amino)-2-pirazinil]-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)acrilamida
ESI-EM; 482 (M+K) 466 (M+Na) +, 444 (M+H) + RMN 1H (DMSO-d6, δ): 0,80 -1,95 (2H, m), 1,05 -1,38 (6H, m), 1,50 -1,80 (1,2H, m), 2,10 -2,24 (1H, m), 2,30 -2,45 (4H, m), 2,50 -2,75 (2H, m), 3,50 -3,54 (1H, m), 3,98 -4,00 (1H, m), 4,22 -4,34 (1H, m), 4,89 (1H, s), 6,58 (1H, d, J= 15,26 Hz), 7,38 (1H, d, J= 15,28 Hz), 7,75 (1H, d, J= 6,36 Hz), 7,97 (1H, s), 8,11 (1H, s), 11,81 (1H, s)
Preparación 90 65 (2E)-3-(5-{[ (3R)-1-(2-ciclopentiletil)-3-piperidinil]amino}-2-pirazinil)-N-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida
ESI-EM; 482 (M+K) 446 (M+Na) +, 444 (M+H) + RMN 1H (DMSO-d6, δ): 0,95 -2,30 (25H, m), 2,60 -2,68 (1H, m), 2,80 -2,90 (1H, m), 3,50 -3,58 (1H, m), 3,85 -4,00 (2H, m), 4,90 (1H, s), 6,59 (1H, d, J= 15,28 Hz), 7,38 (1H, d, J= 15,28 Hz), 7,44 (1H, d, J= 7,60 Hz), 7,98 (1H, s), 8,10 (1H, s), 11,18 (1H, s)
5 Preparación 91
(2E)-3-(-5-{[ (3R)-1-(2-ciclohexiletil)-3-piperidinil] amino}-2-pirazinil)-N-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida
ESI-EM; 480 (M+Na) +, 458 (M+H) + RMN 1H (DMSO-d6, δ): 0,80 -0,90 (2H, m), 1,08 -2,00 (23H, m), 2,25 -2,30 (2H, m), 2,58 -2,67 (1H, m), 2,84 -2,89 (1H, m), 3,48 -3,58 (1H, m), 3,85 -4,00 (2H, m), 4,90 (1H, s), 6,59 (1H, d, J= 15,32 Hz), 7,38 (1H, d, J= 15,32 Hz), 7,44 (1H, d, J= 7,58 Hz), 7,98 (1H, s), 8,10 (1H, s), 11,17 (1H, s)
15 Preparación 92
(2E)-3-(5-{[ (3R)-1-(2-metil-2-fenilpropil)-3-pirrolidinil] amino}-2-pirazinil)-N-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida
ESI-EM; 466 (M+H)+ RMN 1H (DMSO-d6, δ): 1,5 -2,7 (14H, m), 3,5 -4,9 (4H, m), 6,59 (1H, d, J= 15,44 Hz), 7,1 -7,4 (6H, m), 7,59 (1H, d, J= 6,60 Hz), 7,94 (1H, s), 8,06 (1H, s), 11,17 (1H, br,s)
Preparación 93
25 (2E)-3-[5-({ (3R)-1 -[2-(2-clorofenil)etil]-3-piperidinil}amino)-2-pirazinil]-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)acrilamida
ESI-EM; 510 y 508 (M+Na)+, 488 y 486 (M+H)+ RMN 1H (DMSO-d6, δ): 4,90 (1H, s), 6,60 (1H, d, J= 15,28 Hz), 7,22 -7,41 (5H, m), 7,47 (1H, d, J= 7,56 Hz), 8,00 (1H, s), 8,12 (1H, s), 11,18 (1H, br,s)
Preparación 94
(2E)-3-[5-({ (3R)-1 -[2-(4-clorofenil)etil]-3-piperidinil}amino)-2-pirazinil]-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)acrilamida
35 ESI-EM; 510 y 508 (M+Na)+, 488 y 486 (M+H).+ RMN de 1H (DMSO-d6, δ):4,90 (1H, s), 6,60 (1H, d, J= 15,26 Hz), 7,23 -7,33 (4H, m), 7,39 (1H,d, J= 15,26 Hz), 7,45 (1H, d, J= 7,52 Hz), 7,98 (1H, s), 8,12 (1H, s), 11,17 (1H; br,s).
Preparación 95
(2E)-3-(5-{[ (3R)-1-(3-ciclohexiletil)-3-pirrolidinil] amino}-2-pirazinil)-N-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) acrilamida
ESI-EM; 480 (M+Na) +, 458 (M+H) + RMN 1H (DMSO-d6, δ): 0,81 -0,85 (2H, m), 1,04 -2,09 (20H, m), 2,12 -2,72 (7H, m), 3,50 -3,54 (1H, m), 3,94 -3,97 45 (1H, m), 4,27 -4,30 (1H, m), 4,90 (1H, s), 6,60 (1H, d, J= 15,20 Hz), 7,38 (1H, d, J= 15,20 Hz), 7,74 (1H, d, J= 6,48 Hz), 7,97 (1H, s), 8,11 (1H, s), 11,17 (1H, br,s).
Preparación 96
Una solución de DIBAL 1M de tolueno (1,65 ml) se añadió, gota a gota, a una solución de 2-(2-clorofenil)-N-metoxiN-metilacetamida (320 mg) en THF (6 ml) a -40 ºC y se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Después de añadir HCI acuoso 1 N (10 ml), la mezcla se agitó a 20-25 ºC durante 30 minutos, se extrajo con IPE, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró a presión reducida para dar un residuo. A una solución del residuo en diclorometano (6 ml), se añadió (2E)-3-{5-[ (3R)-3-pirrolidinilamino]-2-pirazinil}acrilato de metilo, diclorhidrato (322
55 mg), DIEA (0,35 ml) y triacetoxiborohidruro (424 mg) y la mezcla se agitó a 20-25 ºC durante 3 horas. Tras la adición de hidrógeno carbonato sódico acuoso saturado, la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Una capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró a presión reducida para dar (2E)-3-[5-({ (3R)-1 -[2-(2-clorofenil)etil]-3-pirroIidinil}amino)-2-pirazinil]-acrilato de metilo.
P.f.: 113 -114,5°C ESI-EM; 411 y 409 (M+Na)+, 389 y 387 (M+H)+ RMN 1H (DMSO-d6, δ): 1,60 -1,70 (1H, m), 2,18 -2,28 (1H, m), 2,45 -2,92 (8H, m), 3,70 (3H, s), 4,31 -4,35 (1H, m), 6,52 (1H, d, J= 15,52 Hz), 7,20 -7,30 (2H, m), 7,36 -7,42 (2H, m), 7,57 (1H, d, J= 15,52 Hz), 7,95 (1H, d, J= 6,64 Hz), 8,01 (1H, s), 8,23 (1H, s).
65 Los siguientes compuestos se obtuvieron de un modo similar al de la Preparación 96.
Preparación 97
(2E)-3-[5-({ (3R)-1 -[2-(4-clorofenil)etil]-3-pirroIidinil}amino)-2-pirazinil]-acrilato de metilo
5 P.f.: 123 -124,5°C ESI-EM; 411 y 409 (M+Na)+, 389 y 387 (M+H)+ RMN 1H (DMSO-d6, δ): 1,58 -2,69 (1H, m), 2,15 -2,25 (1H, m), 2,40 -2,85 (8H, m), 3,70 (3H, s), 4,28 -4,35 (1H, m), 6,52 (1H, d, J= 15,52 Hz), 7,24 -7,27 (2H, m), 7,30 -7,34 (2H; m), 7,57 (1H, d), 7,93 (1H, d, J= 6,68 Hz), 8,00 (1H, s), 8,22 (1H, s).
Preparación 98
(2E)-3-[5-({ (3R)-1 -[2-(4-metoxifenil)etil]-3-pirroIidinil}amino)-2-pirazinil]-acrilato de metilo
15 P.f.: 138,5 -140,5°C ESI-EM; 405 (M+Na) +, 383 (M+H) + RMN 1H (DMSO-d6, δ): 1,60 -1,70 (1H, m), 2,15 -2,25 (1H, m), 2,40 -2,80 (8H, m), 3,70 (3H, s), 3,71 (3H, s), 4,25 4,35 (1H, m), 6,52 (1H, d, J= 15,50 Hz), 6,81 -6,84 (2H, m), 7,1 0 -7,14 (2H, m), 7,57 (1H, d, J= 15,50 Hz), 7,93 (1H, d, J= 6,66 Hz), 8,00 (1H, s), 8,22 (1H, s)
Preparación 99
(2E)-3-[5-({ (3R)-1 -[2-(4-bromofenil)etil]-3-pirroIidinil}amino)-2-pirazinil]-acrilato de metilo
25 P.f.: 129 -130,5°C ESI-EM; 433 y 431 (M+H)+ RMN 1H (DMSO-d6, δ): 1,60 -1,70 (1H, m), 2,15 -2,25 (1H, m), 2,42 -2,82 (8H, m), 3,70 (3H, s), 4,27 -4,38 (1H, m), 6,52 (1H, d, J= 15,52 Hz), 7,18 -7,22 (2H, m), 7,43 -7,47 (2H, m), 7,57 (1H, d, J= 15,52 Hz), 7,93 (1H, d, J= 6,64 Hz), 8,00 (1H, s), 8,22 (1H, s).
Preparación 100
Una solución de DIBAL 1M de tolueno (2,31 ml) se añadió, gota a gota, a una solución de ciclopentilacetato de metilo (299 mg) en éter dietílico (8,4 ml) a -30 ºC y se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. Después de
35 añadir HCI acuoso 1 N (15 ml), la mezcla se agitó a 20-25 ºC durante 30 minutos, se extrajo con éter dietílico, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró a presión reducida para dar un residuo. A una solución del residuo en diclorometano (5,6 ml), se añadió (2E)-3-{5-[ (3R)-3-pirrolidinilamino]-2-pirazinil}acrilato de metilo, diclorhidrato (450 mg), DIEA (0,49 ml) y triacetoxiborohidruro (594 mg) y la mezcla se agitó a 20-25 ºC durante 3 horas. Tras la adición de hidrógeno carbonato sódico acuoso saturado, la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Una capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre MgSO4 y se concentró a presión reducida para dar un sólido. El sólido se purificó mediante gel de sílice (chromatorex NH) (hexano:AcOEt 70: 30 v/v) para dar un sólido (429 mg). El sólido se trituró con acetona, IPE y se recogió mediante filtración, para dar ((2E) -3-(5-{[ (3R)1-(2-ciclopentiletil)-3pirrolidinil]amino}-2-pirazinil)acrilato de metilo (365 mg).
45 ESI-EM; 345 (M+H)+ RMN 1H (DMSO-d6, δ): 0,97 -1,14 (2H, m), 1,40 -1,80 (1 OH, m), 2,15 -2,25 (1H, m), 2,29 -2,45 (4H, m), 2,60 2,72 (2H, m), 3,70 (3H, s), 4,23 -4,32 (1H,m), 6,51 (1H,d, J= 15,50 Hz), 7,56 (1H,d, J= 15,50 Hz), 7,91 (1H, d, J= 6,68 Hz), 8,00 (1H, s), 8,21 (1H, s)
Los siguientes compuestos se obtuvieron de un modo similar al de la Preparación 100.
Preparación 101
(2E)-3-(5-{[ (3R)-1-(ciclohexilmetil)-3-pirrolidinil] amino}-2-pirazinil)-acrilato de metilo
55 ESI-EM; 381 (M+Na) +, 359 (M+H) + RMN 1H (DMSO-d6, δ): 1,31 -1,42 (1H, m), 1,01 -1,35 (6H, m), 1,57 -1,73 (6H, m), 2,14 -2,24 (1H, m), 2,30 -2,45 (4H, m), 2,60 -2,74 (2H, m), 3,70 (3H, s), 4,25 -4,34 (1H, m), 6,51 (1H, d, J= 15,50 Hz), 7,56 (1H, d, J= 15,50 Hz), 7,92 (1H, d, J= 6,64 Hz), 7,99 (1H, s), 8,22 (1H, s).
Preparación 102
(2E)-3-(5-{[ (3R)-1-(ciclopentiletil)-3-piperidinil] amino}-2-pirazinil)-acrilato de metilo
65 ESI-EM; 359 (M+H)+ RMN 1H (DMSO-d6, δ): 0,99 -1,11 (2H, m), 1,22 -1,32 (1H, m), 1,40 -1,51 (7H, m), 1,62 -2,10 (7H, m), 2,25 -2,29 (2H, m), 2,58 -2,67 (1H, m), 2,81 -2,86 (1H, m), 3,70 (3H, s), 3,88 -3,97 (1H, m), 6,50 (1H, d, J= 15,50 Hz), 7,56 (1H, d, J= 15,50 Hz), 7,61 (1H, d, J= 7,72 Hz), 8,01 (1H, s), 8,21 (1H, s)
Preparación 103 5 (2E)-3-(5-{[ (3R)-1-(ciclohexilmetil)-3-piperidinil] amino}-2-pirazinil)-acrilato de metilo
ESI-EM; 395 (M+Na) +, 373 (M+H) + RMN 1H (DMSO-d6, δ): 0,80 -1,95 (2H, m), 1,02 -2,08 (17H, m), 2,25 -2,30 (2H, m), 2,55 -2,65 (1H, m), 2,76 -2,85 (1H, m), 3,70 (3H, s), 3,85 -3,98 (1H, m), 6,51 (1H, d, J= 15,48 Hz), 7,56 (1H, d, J= 15,48 Hz), 7,61 (1H, d, J= 7,64 Hz), 8,01 (1H, S), 8,21 (1H, s)
Preparación 104
15 (2E)-3-(5-{[ (3R)-1-(2-metil-2-fenilpropil)-3-pirrolidinil] amino}-2-pirazinil)-acrilato de metilo
ESI-EM; 381 (M+H)+ RMN 1H (DMSO-d6, δ): 1,28 (6H, s), 1,43 -1,58 (1H, m), 1,98 -2,10 (1H, m), 2,20 -2,32 (2H, m), 2,42 -2,53 (1H, m), 2,S8 -2,70 (3H, m), 3,69 (3H, s), 4,12 -4,22 (1H, m), 6,50 (1H, d, J= 15,56 Hz), 7,10 -7 -15 (1H, m), 7,22 -7,27 (2H, m), 7,35 -7,39 (2H, m), 7,55 (1H, d, J= 15,56 Hz), 7,78 (1H, d, J= 6,72 Hz), 7,96 (1H, s), 8,17 (1H, s)
Preparación 105
(2E)-3-(5-{[ (3R)-1-(ciclohexilpropil)-3-pirrolidinil] amino}-2-pirazinil)-acrilato de metilo
25 ESI-EM; 373 (M+H)+ RMN 1H (DMSO-d6, δ): 0,78 -0,88 (2H, m), 1,50 -2,22 (6H, m), 1,37 -1,46 (2H, m), 1,56 -1,70 (6H, m), 2,15 -2,23 (1H, m), 2,30 -2,44 (4H, m), 2,61 -2,71 (2H, m), 3,70 (3H, s), 4,26 -4,33 (1H, m), 6,51 (1H, d, J= 15,50 Hz), 7,56 (1H, d, J= 15,50 Hz), 7,91 (1H, d, J= 6,68 Hz), 8,00 (1H, s), 8,21 (1H, s).
Preparación 106
A una solución enfriada de 2-clorofenilacetato de metilo (388 mg) en THF (8,4 ml a -40 ºC se añadió, gota a gota, una solución de DIBAL 1,0 M en hexano (2,34 ml) a menos de -30 ºC en atmósfera de nitrógeno. Después de agitar
35 durante 3 horas a -30 ºC, se añadió HCI acuoso 1 N (15 ml) a la mezcla de reacción. Después de agitar durante 30 minutos a temperatura ambiente se añadió IPE (15 ml). La capa orgánica se recogió, se lavó con agua (15 ml), se secó sobre MgSO4 y se evaporó al vacío. A una solución del residuo y (2E)-3-{5-[ (3R)-3-piperidinilamino]-2pirazinil}acrilato de metilo, diclorhidrato (470 mg) en diclorometano (5,6 mI) se añadió NaBH (OAc)3 (594 mg) y DlEA (0,49 ml). La mezcla se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente y se añadió NaHCO3 y CH2CI2. Después de agitar durante 0,5 horas, la capa orgánica se separó, se lavó con agua, se secó sobre MgSO4 y se evaporó al vacío. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice (hexano: AcOEt = 75:25). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron al vacío. La cristalización en IPE y hexano dio dar (2E)-3{5-[ (3R)-1-(2-clorofenil)etil)-3piperidionol]]amino -2-pirazinil}acrilato de metilo, (310 mg), como un cristal amarillo claro.
45 ESI-EM; 403 y 401 (M+H)+ RMN 1H (DMSO-d6, δ): 1,28 -1,34 (1H, m), 1,47 -1,58 (1H, m), 1,68 -1,78 (1H, m), 1,80 -1,90 (1H, m), 2,02 -2,10 (1H, m), 2,10 -2,20 (1H, m), 2,50 -2,55 (2H, m), 2,70 -2,78 (1H, m), 2,82 -2,90 (2H, m), 2,90 -3,00 (1H, m), 3,70 (3H, s), 3,90 -4,01 (1H, m), 6,51 (1H, d, J= 15, 54 Hz), 7,20 -7,28 (2H, m), 7,35 -7,41 (2H, m), 7,578 (1H, d, J= 15,54 Hz), 7,64 (1H, d, J= 7,74 Hz), 8,02 (1H, s), 8,23 (1H, s).
Los siguientes compuestos se obtuvieron de un modo similar al de la Preparación 106.
Preparación 107
55 (2E)-3-[5-({ (3R)-1 -[2-(4-clorofenil)etil]-3-piperidinil}amino)-2-pirazinil]-acrilato de metilo
ESI-EM; 403 y 401 (M+H)+ RMN 1H (DMSO-d6, δ): 1,27 -1,35 (1H, m), 1,44 -1,55 (1H, m), 1,68 -1,75 (1H, m), 1,79 -1,87 (1H, m), 1,95 -2,04 (1H, m), 2,07 -2,15 (1H, m), 2,50 -2,54 (2H, m), 2,69 -2,74 (3H, m), 2,90 -2,97 (1H, m), 3,70 (3H, s), 3,90 -3,99 (1H, m), 6,51 (1H, d, J= 15,44 Hz), 7,23 -7,26 (2H, m), 7,29 -7,33 (2H, m), 7,57 (1H, d, J= 15,44 Hz), 7,62 (1H, d, J= 7,72 Hz), 8,01 (1H, s), 8,23 (1H, s)
Ejemplo 1,1
65 Una solución de (2E)-3-[5-({ (3R)-1 -[2-(3-fluorofenil)etil]-3-pirrolidinil}amino)-2-pirazinil]-acrílico (160mg) y -2(aminooxi) tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)acrilamida (160 mg) en EtOH (1,6 ml) se añadió una solución de HCl 2N en EtOH (0,9 ml) y se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó al vacío. Al residuo se añadió IPE. El sólido resultante se recogió mediante filtración, para dar (2E)-3-[5-({ (3R)-1 -[2-(3-fluorofenil)etil]-3pirroIidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida diclorhidrato (116 mg).
5 ESI-EM; 372 (M+H)+ RMN de 1H (DMSO-d6, δ); 2,01 -3,93 (11 H, m), 6,64 (1H, d, J = 15 Hz), 7,09 -7,42 (6H, m), 8,05 -8,16 (3H, m), 11,08 -11,16 (1H, m).
Los siguientes compuestos se obtuvieron de un modo similar al del Ejemplo 1. Ejemplo 2 (2E)-3-[5-({ (3R)-1 -[2-(2,4-difluorofenil)etil]-3-pirroIidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida, diclorhidrato.
15 ESI-EM; 390 (M+H)+ RMN 1H ((DMSO-d6, δ):1,9 -4,18 (11 H, m), 6,61 -8,26 (8H, m), 11,22 -11,34 (1H, m). Ejemplo 3
(2E)-3-[5-({ (3R)-1 -[2-(2,6-difluorofenil)etil]-3-pirrolidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida, diclorhidrato, ESI-EM; 390 (M+H)+ RMN 1H (DMSO-d6, δ);2,0 -4,58 (11H, m), 6,62 -6,66 (1H, m), 7,11 -7,15 (2H,m), 7,36 -7,44 (2H,m), 8,06 (1H,s), 8,16 (1H, s), 11,24 -11,39 (1H, m).
25 Ejemplo 4
(2E)-N-hidroxi-3-[5-({ (3R)-1-[2-(2-tienil)etil] -3-pirrolidinil}amino)-2-pirazinil]acrilamida, diclorhidrato ESI-EM; 360 (M+H)+ RMN 1H ((DMSO-d6, δ):2,0 -4,57 (11 H, m), 6,61 -8,23 (9H, m), 11,15 -11,26 (1H, m).
Ejemplo 5 35 (2E)-3-[5-({ (3R)-1 -[2-(3,4-difluorofenil)etil]-3-pirrolidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida, diclorhidrato, ESI-EM; 390 (M+H)+
RMN de 1H (DMSO-d6, δ); 1,9 -4,18 (11 H, m), 6,63 (1H, d, J = 15 Hz), 7,14 -7,43 (4H, m), 8,05 -8,28 (3H, m), 11,16 -11,24 (1H, m). Ejemplo 6 (2E)-3-[5-({ (3R)-1 -[2-(3-fluorofenil)etil]-3-piperidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida, diclorhidrato,
45 ESI-EM; 386 (M+H)+ RMN de 1H (DMSO-d6, δ):1,9 -4,18 (13H, m), 6,64 (1H, d, J = 15,3 Hz), 7,06 -7,18 (5H, m), 7,4 (1H, d, J = 15,3 Hz), 8,05 (1H, s), 8,17 (1H, s), 10,92 (1H, br,s)
Ejemplo 7 (2E)-3-[5-({ (3R)-1 -[2-(2-fluorofenil)etil]-3-piperidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida, diclorhidrato, ESI-EM; 386 (M+H)+
RMN 1H ((DMSO-d6, δ):1,9 -4,18 (13H), 6,63 (1H, d, J = 15 Hz), 7,17 -8,16 (9H, m) 55 Ejemplo 8
(2E)-3-[5-({ (3R)-1 -[2-(2,4-difluorofenil)etil]-3-piperidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida, diclorhidrato, ESI-EM; 404 (M+H)+ RMN 1H (DMSO-d6, δ): 1,98 -4,18 (13H,m), 6,5 -11 (8H,m)
Ejemplo 9 65 (2 E)-3-[5-({ (3 R)-1-[2-(3,4-difluorofenil)etil]-3-piperidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida, diclorhidrato
ESI-EM; 404 (M+H)+ RMN 1H (DMSO-d6, δ);1,9 -4,18 (13H, m), 6,6 -6,67 (1H, m), 7,1 -7,2 (1H, m), 7,3 -7,4 (3H, m), 8,0 -8,1 (2H, m), 10,5 -10,9 (1H, m).
5 Ejemplo 10
A una solución de (2E)-3-[5-({ (3R)-1 -[2-(dimetilamino)bencil]-3-pirrolidinil}amino)-2-pirazinil]-acrílico (236 mg) y -2(aminooxi) tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)acrilamida (236 mg) en MeOH (3,5 ml) se añadió una solución de HCl 2N en EtOH (1,27 ml), que se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se añadió, gota a
10 gota, IPE (9,4 ml), que se agitó durante 1 hora más. El precipitado se filtró para dar ((2E)3-[5-({ (3R)-1-[2(dimetilamino)bencil]-3-pIrrolidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida triclorhidrato como un polvo amarillo (241 mg).
RMN 1H (DMSO-d6, δ): 2,01 -2,14 (1H, m), 2,36 -2,52 (1H, m), 2,93 (6H, br), 3,28 (1H, br), 3,47 (1H, br), 3,57 (1H,
15 br), 3,66 -4,92 (4H, m), 6,63 (1H, d, J = 15,1 Hz), 7,39 (1H, d, J = 15,1, Hz), 7,35 -7,45 (1H, b), 7,51 -7,73 (2H, m), 7,80 -7,90 (1H, br, m), 8,01 -8,34 (3H, m), 11,16 (1H, br). ESI-EM; 383 (M+H)+
Los siguientes compuestos se obtuvieron de un modo similar al del Ejemplo 10. 20 Ejemplo 11
(2E)-3-(5-{[ (3R)-1-(4-fluoro-3-metoxibencil)3-pirrolidinil] amino}-2-pirazinil)-N-hidroxIacrilamida, diclorhidrato,
25 RMN 1H (DMSO-d6, δ): 1,94 -2,14 (1H, m), 2,24 -2,57 (1H, m), 2,98 -4,80 (1 OH, m), 6,62 (1H, dd, J = 2,0, 15,1 Hz), 7,11 -7,18 (1H, m), 7,23 -7,31 (1H, m), 7,39 (1H, d, J = 15,1 Hz), 7,61 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,99 -8,39 (3H, m), 11,45 (1H, br), ESI-EM; 388 (M+H)+
30 Ejemplo 12
(2E)-3-(5-{[ (3R)-1-(ciclopentilmetil)-3-pirrolidinil] amino}-2-pirazinil)-N-hidroxIacrilamida, diclorhidrato
35 RMN 1H (DMSO-d6, δ):1,18 -1,32 (2H, m), 1,42 -1,66 (4H, m), 1,75 -1,88 (2H, m), 1,96 -2,09 (1H, m), 2,12 -2,57 (2H, m), 2,94 -5,13 (7H, m), 6,63 (1H, d, J = 15,6 Hz), 7,39 (1H, d, J = 15,6 Hz), 8,01 -8,56 (3H, m), 10,65 (1H, br). ESI-EM; 332 (M+H)+
Ejemplo 13 40 (2E)-N-hidroxi-3-(5-{[(3R)-1-{[1-(hidroximetil) ciclohexil]metil}-3-pirrolidinil]amina}-2-pirazinil) acrilamida, diclorhidrato
RMN 1H (DMSO-d6, δ):1,27 -1,52 (1 OH, m), 1,98 -2,10 (1H, m), 2,30 -2,52 (1H, m), 3,10 -4,11 (9H, m), 4,47 -4,64 (1H, m), 6,64 (1H, d, J = 15,3 Hz), 7,39 (1H, dd, J =2,0, 15,3 Hz), 8,02 -8,46 (3H, m), 9,81 (1H, br), 45 ESI-EM; 376 (M+H)+
Ejemplo 14
(2E)-N-hidroxi-3-(5-{[ (3R)-1-(7-oxabiciclo[2.2.1 ]hept-1-ilmetil)-3-pirrolidinil]amino}-2-pirazinil) acrilamida, 50 diclorhidrato,
RMN 1H (DMSO-d6, δ):1,48 -1,83 (8H, m), 1,99 -2,11 (1H, m), 2,30 -2,57 (1H, m), 3,09 -4,06 (7H, m), 4,48 -4, 66 (2H,m), 6,65 (1H,d, J = 15,3 Hz), 7,40 (1H, d, J = 15,3 Hz), 8,02 -8,52 (3H, m), 10,68 -10,91 (1H, m) ESI-EM; 360 (M+H)+
55 Ejemplo 15
(2E)-3-(5-{[ (3R)-1-(5-fluoro-2-metoxibencil)-3-pirrolidinil] amino}-2-pirazinil)-N-hidroxIacrilamida, diclorhidrat
60 RMN 1H (DMSO-d6, δ): 1,96 -2,15 (1H, m), 2,26 -2,55 (1H, m), 3,07 -3,81 (4H, m), 3,78 -3,85 (3H, m), 4,33 -4,66 (3H, m), 6, 64 (1H, dd, J = 3,1, 15,3 Hz), 7,07 -7,17 (1H, m), 7,23 -7,33 (1H, m), 7,39 (1H, d, J = 15,3 Hz), 7,55 (1H, dd, J = 3,1, 9,2 Hz), 8,00 -8,43 (3H, m), 11,02 (1H, br) ESI-EM; 388 (M+H)+
65 Ejemplo 16
Una solución de (2E)-3-[5-({ (3R)-1 -[1-(1-naftilmetil)-3-piperidinil}amino)-2-pirazinil]-N-(tetrahidro-2H-piran-2iloxi)acrilamida (350 mg) y una solución de HCl 2N en EtOH (1,0 ml) y se agitó durante 2 horas a temperatura
5 ambiente. A la mezcla de reacción se añadió AcOEt (10 ml) e IPE (50 ml). El sólido resultante se recogió mediante filtración, para dar (2E)-N-Hidrosi-3-[5-({ (3R)-1 -[1-(3-naftilmetil)-3-pirroIidinil}amino)-2-pirazinil]-acrilamida diclorhidrato (275 mg).
RMN 1H (DMSO-d6, δ):1,96 -2,17 (2H, m), 2,26 -2,62 (2H, m), 3,16 -3,41 (2H, m), 4,42 -4,67 (1H, m), 4,94 (1H, d, J = 2, 7 Hz), 5 (1H, d, J = 2,7 Hz), 6,63 ( 1H, dd, J = 3,6, 7,6 Hz), 7,38 ( 1H, d, J = 7,6 Hz ), 7,57 -7,7 ( 3H, m), 7,9 ( 1H, t, J= 3,1 Hz), 8 -8,12 (5H, m), 8,38 (1H,t, J= 4,1 Hz). ESI-EM; 390 (M+H)+
Ejemplo 17
15 A una solución de (2E)-3-[5-({ (3R)-1 -[3-fenilpropil)-3-piperidinil}amino)-2-pirazinil]-N-(tetrahidro-2H-piran-2iloxi)acrilamida (265mg) en EtOH (1,5 ml) se añadió y una solución de HCl 2N en EtOH (1,5 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. A la mezcla se añadió IPE (1,5 ml). El sólido resultante se recogió mediante filtración para dar (2E)-N-hidroxi-3-[5-[{ (3R)-1-(3-fenilpropil)-3-piperidinil} amino]-2pirazinil]acrilamida diclorhidrato (148 mg).
RMN de 1H (DMSO-d6, δ):6,62 (1H, d, J= 15,24 Hz), 7,39 (1H, d, J= 15,24 Hz), 8,03 (1H, s), 8,15 (1H, s)
ESI-EM; 382 (M+H)+
25 Los siguientes compuestos se obtuvieron de un modo similar al del Ejemplo 17.
Ejemplo 18
(2E)-N-hidroxi-3-[5-({ (3R)-1-[2-(4-metoxifenil)etil] -3-pirrolidinil}amino)-2-pirazinil]acrilamida,
RMN 1H (DMSO-d6, δ): 1,94 -2,12 (1H, m), 2,21 -2,54 (1H, m), 3,73 (3H, s), 2,91 -4,3 (8H, m), 4,44 -4,61 (1H, m), 6,64 (1H, d, J = 15,2 Hz), 6,88 -6,92 (2H, m), 7,17 -7,23 (2H, m), 7,4 (1H, d, J = 15,2 Hz), 8,05 -8,25 (3H, m), 10,94 -11,13 (1H, m) ESI-EM; 384 (M+H)+
35 Ejemplo 19
(2E)-3-[5-({ (3R)-1 -[2-(4-bromofenil)etil]-3-pirroIidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida, diclorhidrato,
RMN 1H (DMSO-d6, δ):6,64 (1H, d, J= 15,24 Hz), 7,25 -7,29 (2H, m), 6,64 (1H, d, J= 15,24 Hz), 7,25 -7,55 (2H, m), 8,05 -8,25 (3H, m), 11,05 -11,25 (1H, br,pico) ESI-EM; 434 y 432 (M+H)+
Ejemplo 20
45 (2E)-3-(5-{[ (3R)-1-(ciclopentiletil)-3-pirrolidinil] amino}-2-pirazinil)-N-hidroxiacrilamida, diclorhidrato,
RMN de 1H (DMSO-d6, δ):6,64 (1H, d, J= 15,28 Hz), 7,40 (1H, d, J= 15,28 Hz), 8,04 (1H, s), 8,16 (1H, s)
ESI-EM; 346 (M+H)+
Ejemplo 21
(2E)-3-(5-{[ (3R)-1-(ciclohexiletil)-3-pirrolidinil] amino}-2-pirazinil)-N-hidroxiacrilamida, diclorhidrato,
55 RMN de 1H (DMSO-d6, δ):6,64 (1H, d, J= 15,26 Hz), 7,40 (1H, d, J= 15,26 Hz), 8,04 (1H, s), 8,16 (1H, s) ESI-EM; 360 (M+H)+
Ejemplo 22
A una solución de (2E)-3-[5-({ (3R)-1 -[2-(2-clorofenil)etil]-3-pirrolidinil}amino)-2-pirazinil]-N-tetrahidro-2H-piran-2iloxi)acrilamida (95 mg) en EtOH (1 ml) se añadió una solución de HCl 2N en EtOH (0,5 ml) y la mezcla se agitó durante 2 horas a 20-25 ºC. Tras la eliminación de EtOH mediante evaporación se añadió IPE (3 m) a la mezcla, para dar un sólido. El sólido se recogió mediante filtración y se secó a presión reducida, para dar (2E)-3-[5-({ (3R)-1 -[2-(2-clorofenil)etil]-3-pirroIidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida, diclorhidrato (86 mg).
65 RMN 1H (DMSO-d6, δ): 1,97 -2,16 (1H, m), 2,24 -2,56 (1H, m), 3,06 -4,03 (8H, m), 4,45 -4,65 (1H, m), 6,65 (1H,
d, J= 15,2 Hz), 7,29 -7,49 (5H, m), 8,06 -8,40 (3H, m), 11,30 -11,60 (1H, m) ESI-EM; 390 y 388 (M+H)+ Los siguientes compuestos se obtuvieron de un modo similar al del Ejemplo 22.
5 Ejemplo 23
(2E)-3-[5-({ (3R)-1 -[2-(4-clorofenil)etil]-3-pirroIidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida, diclorhidrato,
RMN 1H (DMSO-d6, δ): 1,95 -2,15 (1H, m), 2,2 -2,56 (1H, m), 3 -4 (8H, m), 4,45 -4,63 (1H, m), 6,65 (1H, d, J = 10 15,2 Hz), 7,31 -7,35 (2H, m), 7,38 -7,43 (3H, m), 8, 04 -8,40 (3H, m), 11,20 -11,40 (1H, m). ESI-EM; 390 y 388 (M+H)+
Ejemplo 24
15 (2E)-3-(5-{[ (3R)-1-(ciclopentiletil)-3-piperidinil] amino}-2-pirazinil)-N-hidroxiacrilamida, diclorhidrato,
RMN de 1H (DMSO-d6, δ):6,62 (1H, d, J= 15,24 Hz), 7,38 (1H, d, J= 15,24 Hz), 8,04 (1H, s), 8,14 (1H, s) ESI-EM; 360 (M+H)+
20 Ejemplo 25
(2E)-3-(5-{[ (3R)-1-(ciclohexiletil)-3-piperidinil] amino}-2-pirazinil)-N-hidroxiacrilamida, diclorhidrato,
RMN de 1H (DMSO-d6, δ):6,63 (1H, d, J= 15,26 Hz), 7,40 (1H, d, J= 15,26 Hz), 8,03 (1H, s), 8,15 (1H, s) 25 ESI-EM; 374 (M+H)+
Ejemplo 26
(2E)-3-[5-({ (3R)-1 -[2-(2-clorofenil)etil]-3-piperidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida, diclorhidrato,
30 RMN 1H (DMSO-d6, δ): 1,45 -1,57 (1H, m), 1,78 -2,17 (3H, m), 2,66 -4,50 (9H, m), 6,63 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,30 -7,49 (5H, m), 7,86 (1H, b,s), 8,04 (1H, s), 8,17 (1H, s), 10,94 (1H, b,s) ESI-EM; 404 y 402 (M+H)+
35 Ejemplo 27
(2E)-3-[5-({ (3R)-1 -[2-(4-clorofenil)etil]-3-piperidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida, diclorhidrato,
RMN 1H (DMSO-d6, δ): 1,42 -1,57 (1H, m), 1,75 -2,18 (3H, m), 2,65 -4,46 (9H, m), 6,63 ( 1H, d, J = 1502 Hz), 7 40 ,29 -7,34 (2H, m), 7,37 -7,43 (2H, m), 7,40 (1H, d, J = 15,2 Hz), 7,88 (1H, b,s), 8,05 (1H, s), 8,17 (1H, s), 10,92 (1H, b,s) ESI-MS; 404 and 402 (M+H)+
Ejemplo 28
45 A una solución de (2E)-3-[5-({ (3R)-1 -[2-metil-2-fenilpropil]-3-pirrolidinil}amino)-2-pirazinil]-N-tetrahidro-2H-piran-2iloxi)acrilamida (130 mg) en EtOH (0,7 ml) se añadió una solución de HCl 2N en EtOH (0,7 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. A la mezcla se añadió acetona y se filtró. El filtrado se evaporó y se secó, para dar (2E)-N-hidroxi-3-(5-{[ (3R)-1 -(2-metil-2-fenilpropil)-3-pirrolidinil]amino}-2pirazinil)acrilamida, diclorhidrato (108 mg).
50 RMN 1H ((DMSO-d6, δ):1,47 (3H, s), 1,48 (3H, s), 6,63 (1H, d, J= 15,24 Hz) ESI-EM; 382 (M+H)+
Ejemplo 29
55 A una solución de (2E)-3-[5-({ (3R)-1 –(3-ciclohexilpropil)-3-pirrolidinil}amino)-2-pirazinil]-N-tetrahidro-2H-piran-2iloxi)acrilamida (151 mg) en EtOH (0,75 ml) se añadió una solución de HCl 2N en EtOH (0,75 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla se evaporó y se añadió acetona. El sólido resultante se recogió mediante filtración, para dar (2E)-3-[5-({ (3R)-1 -[2-(3-ciclohexilpropil)-3-pirroIidinil}amino)-2
60 pirazinil]-N-hidroxiacrilamida diclorhidrato (117 mg).
RMN 1H (DMSO-d6, δ): 6,64 (1H, d, J= 15,3 Hz), 7,40 (1H, d, J= 15,3 Hz) ESI-EM; 374 (M+H)+

Claims (13)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto que tiene la fórmula siguiente (I):
    (I)
    seleccionada del grupo constituido por:
    10 -(2E)-3-(5-{[ (3R)-1-(ciclopentilmetil)-3-pirrolidinil] amino}-2-pirazinil)-N-hidroxiacrilamida, -(2E)-3-[5-({ (3R)-1 -[2-(dimetilamino)bencil]-3-pirroIidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida, -(2E)-3-(5-{[ (3R)-1-(4-fluoro-3-metoxibencil)-3-pirrolidinil] amino}-2-pirazinil)-N-hidroxIacrilamida, diclorhidrato, -(2E)-3-(5-{[ (3R)-1-(5-fluoro-2-metoxibencil)-3-pirrolidinil] amino}-2-pirazinil)-N-hidroxIacrilamida, -(2E)-3-(5-{[ (3R)-1-(2-ciclopentilmetil)-3-pirrolidinil] amino}-2-pirazinil)-N-hidroxIacrilamida,
    15 -(2E)-3-(5-{[ (3R)-1-(2-ciclopentilmetil)-3-piperidinil] amino}-2-pirazinil)-N-hidroxIacrilamida, -(2E)-N-hidroxi-3-(5-{[(3R)-1-{[1-(hidroximetil) ciclohexil]metil}-3-pirrolidinil]amina}-2-pirazinil) acrilamida, -(2E)-3-(5-{[ (3R)-1-(2-ciclohexilmetil)-3-pirrolidinil] amino}-2-pirazinil)-N-hidroxIacrilamida, -(2E)-3-(5-{[ (3R)-1-(2-ciclohexiletil)-3-piperidinil] amino}-2-pirazinil)-N-hidroxIacrilamida, -(2E)-3-(5-{[ (3R)-1-(3-ciclohexilpropil)-3-pirrolidinil] amino}-2-pirazinil)-N-hidroxIacrilamida,
    20 -(2 E)-3-[5-({ (3 R)-1-[2-(3-fluorofenil)etil]-3-pirrolidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida, -(2 E)-3-[5-({ (3 R)-1-[2-(3-fluorofenil)etil]-3-piperidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida, -(2 E)-3-[5-({ (3 R)-1-[2-(2-fluorofenil)etil]-3-piperidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida, -(2 E)-3-[5-({ (3 R)-1-[2-(2,4-fluorofenil)etil]-3-pirrolidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida, -(2 E)-3-[5-({ (3 R)-1-[2-(2,6-fluorofenil)etil]-3-pirrolidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida,
    25 -(2 E)-3-[5-({ (3 R)-1-[2-(3,4-fluorofenil)etil]-3-pirrolidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida, -(2 E)-3-[5-({ (3 R)-1-[2-(2,4-fluorofenil)etil]-3-piperidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida, -(2 E)-3-[5-({ (3 R)-1-[2-(3,4-fluorofenil)etil]-3-piperidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida, -(2 E)-3-[5-({ (3 R)-1-[2-(2-clorofenil)etil]-3-pirrolidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida, -(2 E)-3-[5-({ (3 R)-1-[2-(4-clorofenil)etil]-3-pirrolidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida,
    30 -(2E)-3-[5-({ (3R)-1 -[2-(2-clorofenil)etil]-3-piperidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida, -(2E)-3-[5-({ (3R)-1 -[2-(4-clorofenil)etil]-3-piperidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida, -(2 E)-3-[5-({ (3 R)-1-[2-(4-bromofenil)etil]-3-pirrolidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida, -(2E)-N-hidroxi-3-[5-({ (3R)-1-[2-(4-metoxifenil)etil] -3-pirrolidinil}amino)-2-pirazinil]acrilamida, -(2E)-N-hidroxi-3-(5-{[ (3R)-1 -(3-fenilpropil)-3-piperidinil]amino }-2-pirazinil)acrilamida,
    35 -(2E)-N-hidroxi-3-(5-{[ (3R)-1 -(2-metil-2-fenilpropil)-3-pirrolidinil]amino}-2-pirazinil)acrilamida, -(2E)-N-hidroxi-3-(5-{[ (3R)-1 -(1-naftilmetil)-3-pirrolidinil]amino}-2-pirazinil)acrilamida, -(2E)-N-hidroxi-3-[5-({ (3R)-1-[2-(2-tienil)etil] -3-pirrolidinil}amino)-2-pirazinil]acrilamida, -(2E)-N-hidroxi-3-(5-{[ (3R)-1-(7-oxabiciclo[2.2.1 ]hept-1-ilmetil)-3-pirrolidinil]amino}-2-pirazinil) acrilamida,
    40 y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  2. 2. El compuesto según la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en:
    -
    (2 E)-3-[5-({ (3 R)-1-[2-(3-fluorofenil)etil]-3-pirrolidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida,
    45 -(2 E)-3-[5-({ (3 R)-1-[2-(3-fluorofenil)etil]-3-piperidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida, -(2 E)-3-[5-({ (3 R)-1-[2-(2-fluorofenil)etil]-3-piperidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida, -(2 E)-3-[5-({ (3 R)-1-[2-(2,4-fluorofenil)etil]-3-pirrolidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida, -(2 E)-3-[5-({ (3 R)-1-[2-(2,6-fluorofenil)etil]-3-pirrolidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida, -(2 E)-3-[5-({ (3 R)-1-[2-(3,4-fluorofenil)etil]-3-pirrolidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida,
    50 -(2 E)-3-[5-({ (3 R)-1-[2-(2,4-fluorofenil)etil]-3-piperidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida, -(2 E)-3-[5-({ (3 R)-1-[2-(3,4-fluorofenil)etil]-3-piperidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida, -(2 E)-3-[5-({ (3 R)-1-[2-(2-clorofenil)etil]-3-pirrolidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida, -(2 E)-3-[5-({ (3 R)-1-[2-(4-clorofenil)etil]-3-pirrolidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida, -(2E)-3-[5-({ (3R)-1 -[2-(2-clorofenil)etil]-3-piperidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida,
    55 -(2E)-3-[5-({ (3R)-1 -[2-(4-clorofenil)etil]-3-piperidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  3. 3. El compuesto según la reivindicación 2, que es (2E)-3-[5-({ (3R)-1 -[2-(3-fluorofenil)etil]-3-piperidinil}amino)-2
    pirazinil]-N-hidroxiacrilamida, o sus sales farmacéuticamente aceptables. 5
  4. 4.
    El compuesto según la reivindicación 2, que es (2E)-3-[5-({ (3R)-1 -[2-(2-fluorofenil)etil]-3-piperidinil}amino)-2pirazinil]-N-hidroxiacrilamida, o sus sales farmacéuticamente aceptables.
  5. 5.
    Un compuesto según la reivindicación 1, que se selecciona del grupo constituido por:
    -
    (2E)-3-(5-{[ (3R)-1-(ciclopentilmetil)-3-pirrolidinil] amino}-2-pirazinil)-N-hidroxIacrilamida, diclorhidrato -(2E)-3-[5-({ (3R)-1 -[2-(dimetilamino)bencil]-3-pirroIidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida, triclorhidrato, -(2E)-3-(5-{[ (3R)-1-(4-fluoro-3-metoxibencil)-3-pirrolidinil] amino}-2-pirazinil)-N-hidroxIacrilamida, diclorhidrato y -(2E)-3-(5-{[ (3R)-1-(5-fluoro-2-metoxibencil)-3-pirrolidinil] amino}-2-pirazinil)-N-hidroxIacrilamida, diclorhidrato,
    15 -(2E)-3-(5-{[ (3R)-1-(2-ciclopentilmetil)-3-pirrolidinil] amino}-2-pirazinil)-N-hidroxIacrilamida, diclorhidrato, -(2E)-3-(5-{[ (3R)-1-(2-ciclopentilmetil)-3-piperidinil] amino}-2-pirazinil)-N-hidroxIacrilamida, diclorhidrato, -(2E)-N-hidroxi-3-(5-{[(3R)-1-{[1-(hidroximetil) ciclohexil]metil}-3-pirrolidinil]amina}-2-pirazinil) acrilamida, diclorhidrato, -(2E)-3-(5-{[ (3R)-1-(2-ciclohexilmetil)-3-pirrolidinil] amino}-2-pirazinil)-N-hidroxIacrilamida, dclorhidrato, -(2E)-3-(5-{[ (3R)-1-(2-ciclohexilmetil)-3-piperidinil] amino}-2-pirazinil)-N-hidroxIacrilamida, diclorhidrato, -(2E)-3-(5-{[ (3R)-1-(3-ciclohexilpropil)-3-pirrolidinil] amino}-2-pirazinil)-N-hidroxIacrilamida, diclorhidrato, -(2E)-3-[5-({ (3R)-1 -[2-(3-fluorofenil)etil]-3-pirroIidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida, diclorhidrato, -(2E)-3-[5-({ (3R)-1 -[2-(3-fluorofenil)etil]-3-piperidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida, diclorhidrato, -(2E)-3-[5-({ (3R)-1 -[2-(2-fluorofenil)etil]-3-piperidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida, diclorhidrato,
    25 -(2E)-3-[5-({ (3R)-1 -[2-(2,4-difluorofenil)etil]-3-pirrolidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida, diclorhidrato, -(2E)-3-[5-({ (3R)-1 -[2-(2,6-difluorofenil)etil]-3-pirrolidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida, diclorhidrato, -(2E)-3-[5-({ (3R)-1 -[2-(3,4-difluorofenil)etil]-3-pirrolidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida, diclorhidrato, -(2E)-3-[5-({ (3R)-1 -[2-(2,4-fluorofenil)etil]-3-piperidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida, diclorhidrato, -(2E)-3-[5-({ (3R)-1 -[2-(3,4-fluorofenil)etil]-3-piperidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida, diclorhidrato, -(2E)-3-[5-({ (3R)-1 -[2-(2-clorofenil)etil]-3-pirrolidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida, diclorhidrato, -(2E)-3-[5-({ (3R)-1 -[2-(4-clorofenil)etil]-3-pirrolidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida, diclorhidrato, -(2E)-3-[5-({ (3R)-1 -[2-(2-clorofenil)etil]-3-piperidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida, diclorhidrato, -(2E)-3-[5-({ (3R)-1 -[2-(4-clorofenil)etil]-3-piperidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida, diclorhidrato, -(2E)-3-[5-({ (3R)-1 -[2-(4-bromofenil)etil]-3-pirrolidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida, diclorhidrato,
    35 -(2E)-N-hidroxi-3-[5-({ (3R)-1-[2-(4-metoxifenil)etil] -3-pirrolidinil}amino)-2-pirazinil]acrilamida, diclorhidrato -(2E)-N-hidroxi-3-(5-{[ (3R)-1 -(3-fenilpropil)-3-piperidinil]amino }-2-pirazinil)acrilamida, diclorhidrato, -(2E)-N-hidroxi-3-(5-{[ (3R)-1 -(2-metil-2-fenilpropil)-3-pirrolidinil]amino}-2-pirazinil)acrilamida, diclorhidrato, -(2E)-N-hidroxi-3-(5-{[ (3R)-1 -(1-naftilmetil)-3-pirrolidinil]amino}-2-pirazinil)acrilamida, diclorhidrato, -(2E)-N-hidroxi-3-[5-({ (3R)-1-[2-(2-metoxifenil)etil] -3-pirrolidinil}amino)-2-pirazinil]acrilamida, diclorhidrato, y -(2E)-N-hidroxi-3-(5-{[ (3R)-1-(7-oxabiciclo[2.2.1 ]hept-1-ilmetil)-3-pirrolidinil]amino}-2-pirazinil) acrilamida, diclorhidrato.
  6. 6. El compuesto según la reivindicación 5, seleccionado del grupo que consiste en:
    45 -(2E)-3-[5-({ (3R)-1 -[2-(3-fluorofenil)etil]-3-pirroIidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida, diclorhidrato, -(2E)-3-[5-({ (3R)-1 -[2-(3-fluorofenil)etil]-3-piperidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida, diclorhidrato, -(2E)-3-[5-({ (3R)-1 -[2-(2-fluorofenil)etil]-3-piperidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida, diclorhidrato, -(2E)-3-[5-({ (3R)-1 -[2-(2,4-difluorofenil)etil]-3-pirrolidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida, diclorhidrato, -(2E)-3-[5-({ (3R)-1 -[2-(2,6-difluorofenil)etil]-3-pirrolidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida, diclorhidrato, -(2E)-3-[5-({ (3R)-1 -[2-(3,4-difluorofenil)etil]-3-pirrolidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida, diclorhidrato, -(2E)-3-[5-({ (3R)-1 -[2-(2,4-difluorofenil)etil]-3-piperidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida, diclorhidrato, -(2E)-3-[5-({ (3R)-1 -[2-(3,4-difluorofenil)etil]-3-piperidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida, diclorhidrato, -(2E)-3-[5-({ (3R)-1 -[2-(2-clorofenil)etil]-3-pirrolidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida, diclorhidrato, -(2E)-3-[5-({ (3R)-1 -[2-(4-clorofenil)etil]-3-pirrolidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida, diclorhidrato,
    55 -(2E)-3-[5-({ (3R)-1 -[2-(2-clorofenil)etil]-3-piperidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida, diclorhidrato, y -(2E)-3-[5-({ (3R)-1 -[2-(4-clorofenil)etil]-3-piperidinil}amino)-2-pirazinil]-N-hidroxiacrilamida, diclorhidrato, y
  7. 7.
    El compuesto según la reivindicación 6, que es (2E)-3-[5-({ (3R)-1 -[2-(3-fluorofenil)etil]-3-piperidinil}amino)-2pirazinil]-N-hidroxiacrilamida, diclorhidrato.
  8. 8.
    El compuesto según la reivindicación 6, que es (2E)-3-[5-({ (3R)-1 -[2-(2-fluorofenil)etil]-3-piperidinil}amino)-2pirazinil]-N-hidroxiacrilamida, diclorhidrato.
  9. 9. Un inhibidor de la histona desacetilasa que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8. 65
  10. 10. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para tratar o prevenir trastornos inflamatorios, diabetes, complicaciones diabéticas, talasemia homocigota, fibrosis, cirrosis, leucemia promielocítica aguda (LPA), rechazos de transplantes de órganos, enfermedades autoinmunitarias, infecciones por protozoos o tumores.
    5 11. Una composición farmacéutica que contiene el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8; como principio activo en asociación con un vehículo o excipiente sustancialmente no tóxico farmacéuticamente aceptable.
  11. 12. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para usar como medicamento.
    10 13. El uso del compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para la fabricación de un medicamento para einhibir la histona desacetilasa.
  12. 14. El uso del compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir trastornos inflamatorios, diabetes, complicaciones diabéticas, talasemia homocigota, fibrosis,
    15 cirrosis, leucemia promielocítica aguda (LPA), rechazos de transplantes de órganos, enfermedades autoinmunitarias, infecciones por protozoos o tumores.
  13. 15. Un envase comercial que comprende la composición farmacéutica de la reivindicación 10 u 11 y una materia escrita asociada con el mismo, indicando la materia escrita que la composición farmacéutica principal debería usarse
    20 para tratar o prevenir trastornos inflamatorios, diabetes, complicaciones diabéticas, talasemia homocigota, fibrosis, cirrosis, leucemia promielocítica aguda (LPA), rechazos de transplantes de órganos, enfermedades autoinmunitarias, infecciones por protozoos o tumores.
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Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0909159A2 (pt) * 2008-03-26 2015-11-24 Novartis Ag inibidores baseados em hidroxamato de desacetilases b
AU2009228931B2 (en) 2008-03-27 2013-05-23 Janssen Pharmaceutica Nv Aza-bicyclohexyl substituted indolyl alkyl amino derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
WO2011017448A1 (en) * 2009-08-05 2011-02-10 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Use of histone deacetylase inhibitors for treatment of autoimmune diseases
EP3067346A1 (en) 2010-11-16 2016-09-14 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine hydroxy amide compounds as protein deacetylase inhibitors and methods of use thereof
ES2929576T3 (es) 2013-10-08 2022-11-30 Acetylon Pharmaceuticals Inc Combinaciones de inhibidores de histona deacetilasa 6 y el inhibidor de Her2 lapatinib para el uso en el tratamiento del cáncer de mama
ES2862126T3 (es) 2013-10-10 2021-10-07 Acetylon Pharmaceuticals Inc Compuestos de pirimidín-hidroxiamida como inhibidores de histona desacetilasa
EP3060217B1 (en) 2013-10-24 2022-06-08 Mayo Foundation for Medical Education and Research Treatment of polycystic diseases with an hdac6 inhibitor
MX2016007251A (es) 2013-12-03 2016-09-07 Acetylon Pharmaceuticals Inc Combinaciones de inhibidores de histona deacetilasa y farmacos inmunomoduladores.
US9464073B2 (en) 2014-02-26 2016-10-11 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine hydroxy amide compounds as HDAC6 selective inhibitors
EA201790142A1 (ru) 2014-07-07 2017-07-31 Эситайлон Фармасьютикалз, Инк. Лечение лейкоза ингибиторами гистондеацетилазы
AU2015356779A1 (en) 2014-12-05 2017-07-13 University of Modena and Reggio Emilia Combinations of histone deacetylase inhibitors and bendamustine for use in the treatment of lymphoma
US10272084B2 (en) 2015-06-01 2019-04-30 Regenacy Pharmaceuticals, Llc Histone deacetylase 6 selective inhibitors for the treatment of cisplatin-induced peripheral neuropathy
EP3445364A4 (en) 2016-04-19 2019-11-27 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. HDAC INHIBITORS, ONLY OR IN COMBINATION WITH BTK INHIBITORS, FOR THE TREATMENT OF CHRONIC LYMPHOCYTIC LEUKEMIA
MX2020006587A (es) 2017-12-22 2020-12-10 Ravenna Pharmaceuticals Inc Derivados de aminopiridina como inhibidores de fosfatidilinositol fosfato cinasa.
TW202112767A (zh) 2019-06-17 2021-04-01 美商佩特拉製藥公司 作為磷脂酸肌醇磷酸激酶抑制劑之胺基吡啶衍生物

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69221290T2 (de) 1991-12-10 1998-01-15 Shionogi & Co Auf aromatischen sulfonamiden basierende hydroxamsäurederivate
WO1995013264A1 (en) 1993-11-08 1995-05-18 Terumo Kabushiki Kaisha Hydroxamic acid derivative and medicinal preparation containing the same
WO1997024117A1 (en) 1996-01-02 1997-07-10 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Substituted (aryl, heteroaryl, arylmethyl or heteroarylmethyl) hydroxamic acid compounds
US6593322B1 (en) 1999-03-17 2003-07-15 Signal Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for modulation of estrogen receptors
HUP0202707A3 (en) * 1999-09-08 2003-11-28 Univ Columbia Novel class of cytodifferentiating agents and histone deacetylase inhibitors, and pharmaceutical compositions containing them and use thereof
WO2001038322A1 (en) 1999-11-23 2001-05-31 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
CA2423733A1 (en) 2000-08-31 2003-02-14 Terukage Hirata Novel propenohydroxamic acid derivatives
PE20020354A1 (es) * 2000-09-01 2002-06-12 Novartis Ag Compuestos de hidroxamato como inhibidores de histona-desacetilasa (hda)
AU9424601A (en) 2000-10-12 2002-04-22 Maruha Corp Novel aliphatic compounds, process for their preparation and their usage
BR0007130A (pt) * 2000-12-22 2002-08-13 Olivier Marie Marcel Autran Método de envio e coleta de dados através de sistema de comunicação móvel
WO2002074298A1 (en) 2001-03-21 2002-09-26 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Il-6 production inhibitors
US7148257B2 (en) 2002-03-04 2006-12-12 Merck Hdac Research, Llc Methods of treating mesothelioma with suberoylanilide hydroxamic acid
NZ536116A (en) 2002-04-03 2007-01-26 Topotarget Uk Ltd Carbamic acid compounds comprising a piperazine linkage as HDAC inhibitors
AU2003219595A1 (en) 2002-04-11 2003-10-27 In2Gen Co., Ltd. Alpha,Beta-UNSATURATED HYDROXAMIC ACID DERIVATIVES AND THEIR USE AS HISTONE DEACETYLASE INHIBITORS
CN1681505A (zh) 2002-09-13 2005-10-12 弗吉尼亚州立大学 用于治疗白血病的а ) N－{ 5－[ 4－( 4－甲基－哌嗪－1－基－甲基)－苯甲酰氨基]－2－甲基苯基}－4－( 3－吡啶基 ) －2－嘧啶－胺和b )组蛋白脱乙酰基酶抑制剂的组合
JP2006512318A (ja) * 2002-11-12 2006-04-13 アルコン，インコーポレイテッド 眼の血管新生もしくは水腫状の疾患および障害を処置するためのヒストンデアセチラーゼインヒビター
US7135493B2 (en) * 2003-01-13 2006-11-14 Astellas Pharma Inc. HDAC inhibitor
US20050159470A1 (en) * 2003-12-19 2005-07-21 Syrrx, Inc. Histone deacetylase inhibitors
US20050197336A1 (en) 2004-03-08 2005-09-08 Miikana Therapeutics Corporation Inhibitors of histone deacetylase
JP4946861B2 (ja) * 2004-08-09 2012-06-06 アステラス製薬株式会社 ヒストンデアセチラーゼ（ｈｄａｃ）の阻害活性を有するヒドロキシアミド化合物

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Publication number Publication date
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