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ES2383003T3 - Composición para estabilizar ácido hialurónico - Google Patents

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ES2383003T3
ES2383003T3 ES02795068T ES02795068T ES2383003T3 ES 2383003 T3 ES2383003 T3 ES 2383003T3 ES 02795068 T ES02795068 T ES 02795068T ES 02795068 T ES02795068 T ES 02795068T ES 2383003 T3 ES2383003 T3 ES 2383003T3
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ES
Spain
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hydrochloride
hyaluronic acid
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group
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ES02795068T
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English (en)
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Fu-Pao Tsao
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis Pharma GmbH Austria
Carl Zeiss Meditec SAS
Ioltech SA
Original Assignee
Novartis Pharma GmbH Austria
Carl Zeiss Meditec SAS
Ioltech SA
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Abstract

Una solución estabilizada, que comprende a. mayor que alrededor de 0, 3 por ciento en peso de al menos acido hialurónico; y b. al menos un agente quelante fuerte y estable que tiene al menos un grupo acido fosfónico en una cantidad desde 0, 0001 hasta 0, 1 por ciento en peso; y c. agua.

Description

Composici6n para estabilizar acido hialur6nico
La presente invenci6n crea composiciones y metodos para reducir la velocidad de descomposici6n del acido hialur6nico a concentraciones por encima de 0,3%. Las composiciones incluyen al menos un agente quelante fuerte y estable, preferiblemente un compuesto organofosforoso, tal como dietilentriamina-penta(acido metilenfosf6nico). Estas composiciones biocompatibles son especialmente utiles en el ambito oftalmico.
Antecedentes de la invencion
Ambito de la invencion
Esta invenci6n se refiere ampliamente a composiciones y metodos para estabilizar acido hialur6nico o las sales del mismo a concentraciones por encima de 0,3%. En una realizaci6n preferida, la invenci6n se refiere a la estabilizaci6n de hialuronato s6dico en composiciones oftalmicas.
Descripcion de la tecnica relacionada
Los poli(acidos carboxflicos) y las sales de los mismos se conocen por ser utiles en gotas oculares para tratar el sfndrome del ojo seco. Por ejemplo, el acido hialur6nico se usa en soluciones o mezclas oftalmicas para este fin. Un ejemplo de un hialuronato s6dico disponible comercialmente es 8S5111, disponible de Fermentch.
Tfpicamente, los poli(acidos carboxflicos), tales como el hialuronato s6dico, se descomponen o se alteran de otra forma durante periodos de almacenamiento extensos. Por ejemplo, segun se degrada el hialuronato, disminuye la distribuci6n del peso molecular del polfmero. La descomposici6n de este ingrediente reduce la eficacia de la composici6n, finalmente hasta un punto en el que la composici6n ya no se considera suficientemente eficaz para su uso pretendido. Por lo tanto, existen problemas de vida util de almacenamiento con las composiciones, lo mas notablemente composiciones oftalmicas tamponadas que incluyen poli(acidos carboxflicos). De acuerdo con esto, hay una necesidad de reducir la velocidad de descomposici6n de los poli(acidos carboxflicos) y de aumentar la vida util de almacenamiento de composiciones que incluyen estos materiales.
La patente de Estados Unidos nO 5.576.028, expedida a Marlin el al., ensefa a reducir la velocidad de descomposici6n del per6xido de hidr6geno. Las composiciones incluyen al menos un agente quelante fuerte y estable, preferiblemente un compuesto organofosforoso, tal como dietilentriamina-penta(acido metilenfosf6nico). Estas composiciones biocompatibles estan descritas como que son especialmente utiles en el ambito oftalmico. Aunque se describen soluciones de per6xido de hidr6geno estabilizadas que contienen poli(acidos carboxflicos) a concentraciones mucho menores que 0,3%, no hay ensefanza o sugerencia de poli(acidos carboxflicos) a 0,3% o mayor ni de que tales poli(acidos carboxflicos) esten estabilizados.
La patente de Estados Unidos nO 5.858.996, expedida a Tsao, ensefa a reducir la velocidad de descomposici6n de aumentadores de la viscosidad, tales como poli(acidos acrflicos) - pero no poli(acidos carboxflicos). Las composiciones incluyen al menos un agente quelante fuerte y estable, preferiblemente un compuesto organofosforoso, tal como dietilentriamina-penta(acido metilenfosf6nico). Estas composiciones biocompatibles estan descritas como que son especialmente utiles en el ambito oftalmico.
Los hialuronatos disponibles comercialmente para uso en cirugfa oftalmica son los siguientes:
a.
HEALON® - cada ml de HEALON contiene 10 mg de hialuronato s6dico, 8,5 mg de cloruro s6dico, 0,28 mg de dihidrogenofosfato dis6dico dihidrato, 0,04 mg de dihidrogenofosfato s6dico hidrato y c. s. de agua para inyecci6n USP.
b.
AMVISC® - cada ml de AMVISC contiene 10 mg de hialuronato s6dico ajustado para dar aproximadamente
40.000 centistokes, 9,0 mg de cloruro s6dico y agua esteril para inyecci6n USP c.s.
c. VISCOAT® - cada ml de soluci6n de VISCOAT contiene no mas de 40 mg de sulfato de condroitina s6dico, 30 mg de hialuronato s6dico, 0,45 mg de dihidrogenofosfato s6dico hidrato, 2,00 mg de hidrogenofosfato dis6dico, 4,3 mg de cloruro s6dico (con agua para inyecci6n de calidad USP, c.s.).
Ninguno de estos tres productos contiene un estabilizador, en particular un agente quelante fuerte. Sin estos estabilizadores existe el potencial para la degradaci6n del acido hialur6nico y la subsiguiente perdida de eficacia protectora.
Sumario de la invencion
Una realizaci6n de la invenci6n es una composici6n tamponada estabilizada que incluye al menos acido hialur6nico
o sal del mismo a una concentraci6n mayor que 0,3%, y al menos un agente quelante fuerte (por ejemplo, un agente quelante que contenga un acido fosf6nico) capaz de formar complejo con cantidades en trazas de iones metalicos catalfticos libres. Se cree que el agente quelante forma complejo con cantidades en trazas de iones metalicos, reduciendo por ello la concentraci6n de ion metalico libre. Esta reducci6n en la concentraci6n de ion metalico libre
reduce la velocidad de descomposici6n del poli(acido carboxflico). Las composiciones, que son especialmente utiles en el ambito oftalmico, exhiben vida util de almacenamiento aumentada.
De acuerdo con esto, en un aspecto, la presente invenci6n se refiere a una soluci6n estabilizada que comprende:
(a)
mayor que alrededor de 0,3 por ciento en peso de al menos acido hialur6nico y sales del mismo y mezclas del mismo; y
(b)
al menos un agente quelante fuerte y estable que tiene al menos un grupo acido fosf6nico en una cantidad desde 0,0001 hasta 0,1 por ciento en peso; y
(c)
agua.
Otra realizaci6n de la invenci6n es un metodo de estabilizar acido hialur6nico a una concentraci6n mayor que 0,3%. El metodo implica crear una composici6n oftalmicamente compatible que incluye acido hialur6nico, afadir un agente quelante fuerte (por ejemplo, uno que contenga acido fosf6nico) a la composici6n, y dejar que el agente quelante forme complejo con los iones metalicos catalfticos libres en la composici6n. La composici6n exhibe una velocidad de descomposici6n que es menor que la velocidad de descomposici6n de una composici6n que no incluya un agente quelante fuerte. Por lo tanto, la composici6n resultante tiene una vida util de almacenamiento mejorada.
Asf, en otro aspecto, la presente invenci6n se refiere a un metodo de estabilizar una composici6n de acido hialur6nico, que comprende la etapa de preparar dicha composici6n de acido hialur6nico que incluye alrededor de 1 hasta 10 por ciento en peso de acido hialur6nico o sales o mezcla del mismo y al menos un agente quelante fuerte y estable de amino-tri(acido alquilen-inferior-fosf6nico) en una cantidad desde 0,0001 hasta 0,1 por ciento en peso, en la que dicho agente quelante es capaz de formar complejo con iones metalicos catalfticos libres para producir una composici6n con complejos de ion metalico y por lo cual reduciendo la velocidad de descomposici6n del acido hialur6nico en dicha composici6n.
Aun otra realizaci6n de la presente invenci6n es una composici6n que tiene una concentraci6n de ion metalico libre menor que una cantidad que producira descomposici6n sustancial del acido hialur6nico durante un periodo de almacenamiento de un afo a temperatura ambiente.
Tambien se describe en esta un metodo de llevar a cabo cirugfa en un ojo que incluye emplear la composici6n de acido hialur6nico de la presente invenci6n durante la realizaci6n de dicha cirugfa.
Descripcion de las realizaciones preferidas
Las soluciones de la presente invenci6n incluyen acido hialur6nico a una concentraci6n mayor que 0,3%, un tamp6n y un estabilizador. Preferiblemente, la concentraci6n del acido hialur6nico es mayor que 0,8%. Un grupo preferido de soluciones son aquellas que son oftalmicamente aceptables, es decir, aquellas que no producen irritaci6n o dafo sustanciales cuando se ponen en contacto con el ojo, el tejido ocular o los fluidos circundantes. Las soluciones oftalmicas preferidas son aquellas que son acuosas.
"Peso molecular" de un material polimerico, como se usa en esta, se refiere al pesomolecular promedio numerico, a menos que se indique especfficamente de otra forma o a menos que las condiciones de ensayo indiquen otra forma.
Los estabilizadores preferidos de la presente invenci6n son un grupo de agentes quelantes que tienen grupos acido fosf6nico o fosfonato. Un grupo preferido de agentes quelantes es los organofosfonatos, particularmente amino tri(acidos alquilen-inferior-fosf6nicos). Una variedad de tales agentes quelantes esta disponible comercialmente de Monsanto Company, St. Louis, Mo., y se venden bajo la marca registrada DEQUEST®. Ejemplos de tales compuestos incluyen, sin limitaci6n, dietilentriamina-penta(acido metilenfosf6nico); hexametilendiamina-tetra(acido metilenfosf6nico); etilendiamina-tetra(acido metilenfosf6nico) y aminotrimetilenfosfonatos. Un agente quelante particularmente preferido es dietilentriamina-penta(acido metilenfosf6nico), vendido bajo la marca registrada DEQUEST® 2060.
Los poli(acidos carboxflicos) se seleccionan preferiblemente del grupo que consiste en acidos hialur6nicos, preferiblemente las sales de los mismos, y lo mas preferiblemente hialuronato s6dico.
El acido hialur6nico (AH) es un representante tfpico e importante de una clase de macromoleculas biol6gicas conocidas como glicosaminoglicanos (mucopolisacaridos). El AH es un polfmero biol6gico que esta presente, con estructura molecular identica, en todos los tejidos conjuntivos de los organismos vertebrados, donde juega un papel estructural y biol6gico en el sentido de que sus niveles locales se correlacionan estrictamente con el tono, trofismo y reparaci6n tisular en caso de herida. Una revisi6n del papel fisiol6gico de estas sustancias biol6gicas se dio en Phys. Rev. (Comper, Laurent: Physiological Function Of Connective Tissue Polysaccharides, Phys. Rev., 58, (1), 255-315, 1978). La naturaleza qufmico-ffsica del AH es la de un sacarido biopolfmero (acido D-glucur6nico y Nacetilglicosamina), polimerizado alternativamente, formando cadenas moleculares largas y no ramificadas que varfan de peso molecular hasta un maximo de 8.000.000 de daltones (Meyer; Chemical Structure of Hyaluronic Acid. Fed. Proceed. 17, 1075, 1958; Laurent; Chemistry and Molecular 8iology of Intracellular Matrix, 703-732, Academic Press,
N. Y., 1970). El comportamiento de este biopolfmero en soluci6n acuosa garantiza una viscosidad particular, llamada viscoelasticidad, que es tfpica de algunos fluidos biol6gicos, tales como el fluido sinovial y el fluido vftreo, donde el AH esta presente en una concentraci6n de 0,12 - 0,24% (8alzas, et al.: Hyaluronic acid and replacement of vitreous
and aqueous humor. Mod. Probl. Ophthal., 10, 3-21, 1972). Tambien se encontr6 que el humor acuoso, de origen humano, contenfa AH en una concentraci6n promedio de 1,14 mg/g (Laurent: Hyaluronate in Human Aqueous Humor, Arch. Ophthalmol., 101, 129-130, 1983).
Se ha acumulado un conjunto de datos publicados que muestra que el aporte local de AH ex6geno tiene distintos beneficios terapeuticos y protectores en una gran variedad de estados patol6gicos de tejidos conjuntivos y epiteliales, tales como:
•
regeneraci6n de tejido dafado en ulceras cutaneas que no curan;
•
degeneraci6n artr6sica del tejido conjuntivo articular;
•
cirugfa ocular.
Es particularmente apreciada la posibilidad, proporcionada por la naturaleza viscoelastica del AH, para revestir los tejidos expuestos a riesgo de dafo durante la manipulaci6n quirurgica. Segun todos los cirujanos que han usado AH, la presencia de una capa viscosa de AH ex6geno sobre los tejidos que estan mas expuestos a contactos accidentales traumatizantes, tales como la c6rnea, ejerce una influencia protectora eficaz que se refleja hasta un grado muy positivo en el resultado exitoso de la operaci6n.
El efecto protector y la influencia facilitadora en la reparaci6n del tejido ejercidos por el AH ex6geno sobre la c6rnea se ha mostrado tanto en animales experimentales (Miller, et al.: Use Of Na-Hyaluronate During Intraocular Lens Implantation in Rabbits. Ophthalmic Surgery, 8, (6), 58-61, 1977; Miller et al.: Use Of Na-Hyaluronate in Autocorneal Transplantation in Rabbits. Ophthalmic Surgery, 11, (1), 19-21, 1980; Graue et al.: The protective effect of Nahyaluronate to corneal endothelium. Exp. Eye Res., 31, 119-127, 1980; Ozaki, et al.: Protective Effect Of Healon-Coated Intraocular Lens On The Corneal Endothelium, Folia Ophthalmologica Japonica, 32, 1301-1305, 1981) como en el hombre (Norm.: Preoperative Protection Of Cornea And Conjunctiva. Acta Ophthalmologica, 59, 587-594, 1981; Polack F. M. et al.: Sodium hyaluronate (Healon) in keratoplasty and IOL implantation, Ophthalmology, 88, 425-431, 1981). Durante la cirugfa ocular, el acido hialur6nico proporciona protecci6n eficaz a los tejidos expuestos, tales como el endotelio corneal, y permite la reconstrucci6n de la forma anat6mica del sitio de operaci6n.
El acido hialur6nico ex6geno introducido en la camara anterior o posterior del ojo no ejerce ningun efecto negativo sobre la presi6n intraocular posquirurgica ni provoca ninguna secuela inflamatoria en el entorno intraocular. Ademas, al contrario que otros productos viscoelesticos, el acido hialur6nico se puede dejar en el ojo puesto que se elimina rapidamente por mecanismos fisiol6gicos. Esta propiedad es muy util, especialmente durante la queratoplastia perforante u otras lesiones del ojo, donde la eliminaci6n de la sustancia inyectada es tecnicamente impracticable.
No obstante, el acido hialur6nico se descompondra tfpicamente, o se volvera alterado de otra forma, durante extensos periodos de almacenamiento, particularmente a las mas altas concentraciones. Un efecto de la descomposici6n del AH es una marcada reducci6n en el peso molecular. El peso molecular de una fracci6n particular de AH es de especial importancia clfnica en los usos contemplados. La actividad biol6gica de las soluciones de AH depende generalmente de una combinaci6n del peso molecular y la conformaci6n de las moleculas de AH y la concentraci6n de estas moleculas en la soluci6n. Hay una relaci6n inversa entre el peso molecular y la concentraci6n del AH, de forma que se requieren mayores concentraciones de moleculas de AH mas pequefas para alcanzar un nivel dado de actividad biol6gica. Ademas, la reducci6n en el peso molecular conduce a una menor viscosidad de la composici6n, finalmente hasta un punto en el que la composici6n ya no se considera suficientemente eficaz para usos tales como cirugfa oftalmica.
Con el fin de tener actividad terapeutica, la concentraci6n de AH en la soluci6n terapeuticamente activa deberfa ser al menos de la misma magnitud que la que se encuentra en los fluidos tisulares normales, a saber 0,1-0,3%. No obstante, es preferible que la concentraci6n de AH en la soluci6n terapeutica sea mayor que en los fluidos tisulares normales, es decir, mayor que alrededor de 0,3%, mas preferible mayor que alrededor de 0,5%, y lo mas preferiblemente mayor que alrededor de 0,8%. La composici6n preferida segun la invenci6n es un peso molecular del AH de al menos alrededor de 750.000, preferiblemente al menos alrededor de 1.200.000 y una concentraci6n mayor que alrededor de 1%, mas preferiblemente mayor que alrededor de 1,5%.
La composici6n descrita en esta esta tamponada. El tamp6n mantiene el pH preferiblemente en el intervalo deseado, por ejemplo, en un intervalo fisiol6gicamente aceptable de alrededor de 4 o alrededor de 5 o alrededor de 6 hasta alrededor de 8 o alrededor de 9 o alrededor de 10. En particular, la soluci6n tiene preferiblemente un pH en el intervalo de alrededor de 5,5 hasta alrededor de 8. El tamp6n se selecciona de bases inorganicas u organicas, preferiblemente acetatos, fosfatos, boratos, citratos, nitratos, sulfatos, tartratos, lactatos, carbonatos, bicarbonatos basicos y sus mezclas, mas preferiblemente fosfatos, boratos, citratos, tartratos, carbonatos, bicarbonatos basicos y sus mezclas. Tfpicamente, esta presente en una cantidad de 0,001% hasta 2%, preferiblemente 0,01% hasta 1%, lo mas preferiblemente desde alrededor de 0,05% hasta alrededor de 0,30%.
El componente tamp6n incluye preferiblemente uno o mas tampones de fosfato, por ejemplo, combinaciones de fosfatos monobasicos, fosfatos dibasicos y los similares. Los tampones de fosfato particularmente utiles son los seleccionados de sales de fosfato de metales alcalinos y/o alcalino-terreos. Ejemplos de tampones de fosfato
apropiados incluyen uno o mas de fosfato dibasico s6dico (Na2HPO4), fosfato monobasico s6dico (NaH2PO4) y fosfato monobasico potasico (KH2PO4).
Las soluciones descritas en esta incluyen preferiblemente una cantidad eficaz de un componente de tonicidad para proveer al medio lfquido de la tonicidad deseada. Tales componentes de tonicidad pueden estar presentes en la soluci6n y/o se pueden introducir en la soluci6n. Entre los componentes apropiados para ajustar la tonicidad que se pueden emplear estan los convencionalmente usados en productos para el cuidado de lentes de contacto, tales como diversas sales inorganicas. El cloruro s6dico y/o el cloruro potasico y los similares son componentes de tonicidad muy utiles. La cantidad de componente de tonicidad incluida es eficaz para proporcionar el grado de tonicidad deseado a la soluci6n. Tal cantidad puede estar, por ejemplo, en el intervalo de alrededor de 0,4% hasta alrededor de 1,5% (p/v). Si se emplea una combinaci6n de cloruro s6dico y cloruro potasico, se prefiere que la relaci6n en peso de cloruro s6dico a cloruro potasico este en el intervalo de alrededor de 3 hasta alrededor de 6 o alrededor de 8. El componente de tonicidad preferido es cloruro s6dico presente en el intervalo de 0,50% hasta 0,90%.
Los mejoradores de tonicidad tfpicos para uso en la invenci6n incluyen sales solubles en agua apropiadas compatibles con el tejido ocular, preferiblemente haluros, sulfatos, nitratos, carbonatos, boratos y fosfatos de metal alcalino o alcalino-terreo, mas preferiblemente cloruro s6dico o potasico. El mejorador de tonicidad esta presente en una cantidad suficiente para dar una tonicidad del regimen de dosificaci6n de 50 hasta 400 mosmol/kg, lo mas preferiblemente 250 hasta 350 mosmol/kg.
Asf, en una realizaci6n particularmente preferida, la soluci6n oftalmica es una soluci6n salina tamponada que comprende:
(a)
mayor que alrededor de 1 por ciento en peso de acido hialur6nico; y
(b)
alrededor de 0,0001 hasta 0,1 por ciento en peso de un agente quelante que tiene al menos un grupo acido fosf6nico.
El presente metodo de estabilizar una soluci6n tamponada de poli(acido carboxflico) a una concentraci6n de 0,3 o mayor, incluye generalmente crear una composici6n tamponada oftalmicamente compatible que incluya un poli(acido carboxflico); afadir al menos un agente quelante fuerte y estable, que incluya preferiblemente al menos un grupo acido fosf6nico, a la soluci6n; y dejar que el agente quelante forme complejo con los iones metalicos libres presentes en la soluci6n, los cuales iones metalicos libres pueden degradar el poli(acido carboxflico), es decir, "iones metalicos catalfticos". Se cree que este metodo permite la formaci6n de una formulaci6n de complejo de ion metalico y poli(acido carboxflico) que tiene una velocidad de descomposici6n que es menor que la velocidad de descomposici6n de la soluci6n que contiene cantidades en traza de iones metalicos catalfticos libres.
El orden de mezclar los componentes no se cree que sea crftico. Asf, cada uno de los componentes de la soluci6n oftalmica puede ser afadido, separadamente o en serie, a un recipiente que contenga agua, o todos los componentes se pueden afadir simultaneamente. Preferiblemente, los componentes se afaden separadamente, siendo alcanzada la dispersi6n o disoluci6n de cada componente separado antes de la adici6n del siguiente componente. No obstante, el presente metodo de estabilizaci6n no esta limitado por el orden de adici6n o contacto de los componentes. Debido a que las soluciones de la presente invenci6n estan contempladas para ser usadas, inler alia, en cirugfa oftalmica, es importante en tales casos que las composiciones sean no irritantes al ambiente interno del ojo. Asf, se prefiere que las composiciones de la presente invenci6n esten sustancialmente libres de per6xido de hidr6geno o compuestos que generen per6xido de hidr6geno, tal como perborato s6dico.
Ademas, la composici6n de la presente invenci6n puede incluir un agente farmaceuticamente activo. Para claridad de la presentaci6n, y no a modo de limitaci6n, los agentes farmaceuticamente activos para uso en la presente invenci6n se dividen en las siguientes secciones: (1) agentes mi6ticos; (2) agentes midriaticos; y (3) agentes anestesicos.
Los agentes mi6ticos apropiados incluyen, pero no se limitan a, pilocarpina, isopilocarpina, hidrocloruro de pilocarpina, nitrato de pilocarpina, hidrocloruro de isopilocarpina, nitrato de isopilocarpina, carbacol, fisostigmina, sulfato de fisostigmina, sulfito de fisostigmina, bromuro de demecario, yoduro de ecotiofato y cloruro de acetilcolina. Los agentes mi6ticos preferidos son miembros de la familia de compuestos de pilocarpina e isopilocarpina.
Los agentes midriaticos apropiados incluyen, pero no se limitan a, atropina, sulfato de atropina, hidrocloruro de atropina, metilbromuro de atropina, metilnitrato de atropina, atropina Hyperduric, N-6xido de atropina, fenilefrina, hidrocloruro de fenilefrina , hidroxianfetamina, hidrobromuro de hidroxianfetamina, hidrocloruro de hidroxianfetamina, yoduro de hidroxianfetamina, ciclopentolato, hidrocloruro de ciclopentolato, homatropina, hidrobromuro de homatropina, hidrocloruro de homatropina, metilbromuro de homatropina, escopolamina, hidrobromuro de escopolamina, hidrocloruro de escopolamina, metilbromuro de escopolamina, metilnitrato de escopolamina, N-oxido de escopolamina, tropicamida, hidrobromuro de tropicamida e hidrocloruro de tropicamida. Los agentes midriaticos preferidos son miembros de la familia de la atropina y la familia de compuestos de la fenilefrina.
Los agentes anestesicos apropiados incluyen aquellos que son de carga cati6nica (sales de amina cati6nicas) o de carga potencialmente cati6nica (grupos amino no cargados), comprendiendo tales agentes lidocafna, proparacafna,
tetracafna, fenacafna, naepafna, cocafna, betoxicafna, bupivacafna, butacafna, butanilicafna, butoxicafna, carticafna, ciclometicafna, dibucafna, dimetocafna, etidocafna, formcafna, hexilcafna, hidroxitetracafna, leucinocafna, mepivacafna, meprilcafna, metabutoxicafna, mirtecafna, octacafna, ortocafna, oxetazina, paretoxicafna, piperocafna, piridocafna, pfilocafna, procafna, propanocafna, propipocafna, propoxicafna, pseudocafna, pirrocafna, ropivacafna, tolilcafna, tricafna y trimecafna. Los agentes anestesicos preferidos son lidocafna, proparacafna, y tetracafna. Los agentes anestesicos de la invenci6n se pueden usar en su forma neutra, no cargada, o su forma cati6nica, cargada.
Aunque la concentraci6n ideal del agente farmaceuticamente activo dependera de varios factores, la concentraci6n estara generalmente entre 0,001 y 10 por ciento en peso. Preferiblemente, el agente farmaceuticamente activo esta presente en una cantidad desde alrededor de 0,01 hasta 2,0 por ciento en peso. Mas preferiblemente, la concentraci6n de agente farmaceuticamente activo es alrededor de 0,1 hasta 1,5 por ciento en peso. El agente farmaceuticamente activo preferido es un anestesico; lo mas preferiblemente, lidocafna.
La descripci6n previa permitira a alguien que tenga experiencia normal en la tecnica practicar la invenci6n. Con el fin de capacitar mejor al lector para entender las realizaciones especfficas y sus ventajas, se sugiere la referencia a los siguientes ejemplos no limitativos.
Ejemplo 1
Se prepar6 una soluci6n afadiendo hialuronato s6dico 8S5111 (Fermentech Medical Limited, lote nO 4916) a agua purificada en cantidades suficientes para producir una soluci6n de hialuronato s6dico al 1%. El pH de la soluci6n fue 7,384.
Ejemplo 2
Se prepar6 una soluci6n de la misma manera que en el ejemplo 1, pero con 180 ppm de DEQUEST 2060. El pH de la soluci6n fue 7,451.
Ejemplo 3
Se prepar6 una soluci6n afadiendo hialuronato s6dico 8S5111 a agua purificada en cantidades suficientes para producir una soluci6n de hialuronato s6dico al 0,8%. El pH de la soluci6n fue 7,190.
Ejemplo 4
Se prepar6 una soluci6n de la misma manera que en el ejemplo 3, pero con 120 ppm de DEQUEST 2060. El pH de la soluci6n fue 7,289.
Ejemplo 5
Para todas las soluciones, se midi6 la viscosidad de la soluci6n de hialuronato s6dico inicialmente y despues de la exposici6n a una temperatura de alrededor de 100°C durante alrededor de 4 horas para calcular una recuperaci6n relativa de hialuronato s6dico tras el calentamiento. Se usa una temperatura elevada con el fin de acelerar el ensayo de estabilidad. Los resultados se muestran en la Tabla 1 siguiente y demuestran la eficacia del DEQUEST para estabilizar el hialuronato s6dico.
Muestra (con/sin DEQUEST)
Viscosidad antes de calentada (mPa.s) Viscosidad despues de calentada (mPa.s) Recuperaci6n de la viscosidad (%)
Ejemplo 1 (sin)
29180 5222, 5376 18,2
Ejemplo 2 (con)
26420 9676 36,6
Ejemplo 3 (sin)
14590 1075 7,36
Ejemplo 4 (con)
11830, 11980 4608 38,7

Claims (21)

  1. REIVINDICACIONES
    1.-Una soluci6n estabilizada, que comprende
    a.
    mayor que alrededor de 0,3 por ciento en peso de al menos acido hialur6nico; y
    b.
    al menos un agente quelante fuerte y estable que tiene al menos un grupo acido fosf6nico en una cantidad desde 0,0001 hasta 0,1 por ciento en peso; y
    c.
    agua.
  2. 2.-Una composici6n de la reivindicaci6n 1, en la que dicha composici6n es oftalmicamente compatible.
  3. 3.-Una composici6n de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que dicha soluci6n esta sustancialmente libre de per6xido de hidr6geno y fuentes de per6xido de hidr6geno.
  4. 4.-Una composici6n de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la concentraci6n de dicho acido hialur6nico es al menos 0,8%.
  5. 5.-Una composici6n de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la concentraci6n de dicho acido hialur6nico es al menos 1%.
  6. 6.-Una composici6n de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que dicho agente quelante se selecciona del grupo que consiste en dietilentriamina-penta(acido metilenfosf6nico); hexametilendiamina-tetra(acido metilenfosf6nico); etilendiamina-tetra(acido metilenfosf6nico); aminotrimetilenfosfonatos; y sus mezclas.
  7. 7.-Una composici6n de la reivindicaci6n 6, en la que dicho agente quelante es dietilentriamina-penta(acido metilenfosf6nico).
  8. 8.-Una composici6n de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende ademas hasta alrededor de 2 por ciento en peso de un tamp6n.
  9. 9.-Una composici6n de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende ademas 0,6 hasta 1,2 por ciento en peso de un aumentador de la tonicidad.
  10. 10.-Una composici6n de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la que dicho acido hialur6nico tiene un peso molecular promedio de al menos 750.000.
  11. 11.-Una composici6n de la reivindicaci6n 10, en la que dicho acido hialur6nico tiene un peso molecular promedio de al menos 1.200.000.
  12. 12.-Una composici6n de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende ademas un agente farmaceuticamente activo.
  13. 13.-Una composici6n de la reivindicaci6n 12, en la que dicho agente farmaceuticamente activo se selecciona del grupo que consiste en agentes mi6ticos, agentes midrfaticos y agentes anestesicos.
  14. 14.-Una composici6n de la reivindicaci6n 13, en la que dicho agente farmaceuticamente activo es un agente mi6tico seleccionado del grupo queconsiste en pilocarpina, isopilocarpina, hidrocloruro de pilocarpina, nitrato de pilocarpina, hidrocloruro de isopilocarpina, nitrato de isopilocarpina, carbacol, fisostigmina, sulfato de fisostigmina, sulfito de fisostigmina, bromuro de demecario, yoduro de ecotiofato y cloruro de acetilcolina.
  15. 15.-Una composici6n de la reivindicaci6n 13 o 14, en la que dicho agente mi6tico se selecciona del grupo que consiste en miembros de la familia de compuestos de pilocarpina e isopilocarpina.
  16. 16.-Una composici6n de la reivindicaci6n 13, en la que dicho agente farmaceuticamente activo es un agente midriatico seleccionado del grupo que consiste en atropina, sulfato de atropina, hidrocloruro de atropina, metilbromuro de atropina, metilnitrato de atropina, atropina Hyperduric, N-6xido de atropina, fenilefrina, hidrocloruro de fenilefrina , hidroxianfetamina, hidrobromuro de hidroxianfetamina, hidrocloruro de hidroxianfetamina, yoduro de hidroxianfetamina, ciclopentolato, hidrocloruro de ciclopentolato, homatropina, hidrobromuro de homatropina, hidrocloruro de homatropina, metilbromuro de homatropina, escopolamina, hidrobromuro de escopolamina, hidrocloruro de escopolamina, metilbromuro de escopolamina, metilnitrato de escopolamina, N-oxido de escopolamina, tropicamida, hidrobromuro de tropicamida e hidrocloruro de tropicamida.
  17. 17.-Una composici6n de la reivindicaci6n 16, en la que dicho agente midriatico se selecciona del grupo que consiste en miembros de la familia la atropina y la familia de compuestos de fenilefrina.
  18. 18.-Una composici6n de la reivindicaci6n 13, en la que dicho agente farmaceuticamente activo es un agente anestesico seleccionado del grupo que consiste en lidocafna, proparacafna, tetracafna, fenacafna, naepafna, cocafna, betoxicafna, bupivacafna, butacafna, butanillcafna, butoxicafna, carticafna, ciclometicafna, dibucafna, dimetocafna, etidocafna, formcafna, hexilcafna, hidroxitetracafna, leucinocafna, mepivacafna, meprilcafna, metabutoxicafna, mirtecafna, octacafna, ortocafna, oxetazina, paretoxicafna, piperocafna, piridocafna, pfilocafna,
    procafna, propanocafna, propipocafna, propoxicafna, pseudocafna, pirrocafna, ropivacafna, tolilcafna, tricafna y trimecafna.
  19. 19.-Una composici6n de la reivindicaci6n 18, en la que dicho agente anestesico se selecciona del grupo que consiste en lidocafna, proparacafna y tetracafna.
    5 20.-Un metodo de estabilizar una composici6n de acido hialur6nico, que comprende la etapa de preparar dicha composici6n de acido hialur6nico que incluye alrededor de 1 hasta 10 por ciento en peso de acido hialur6nico o sales o mezcla del mismo y al menos un agente quelante fuerte y estable de amina-tri(acido alquilen-inferiorfosf6nico) en una cantidad desde 0,0001 hasta 0,1 por ciento en peso, en la que dicho agente quelante es capaz de formar complejos con iones metalicos catalfticos libres para producir una composici6n con complejos de ion metalico
    10 y por ello reduciendo la velocidad de descomposici6n del acido hialur6nico en dicha composici6n.
  20. 21.-Un metodo de la reivindicaci6n 20, en la que dicho agente quelante se selecciona del grupo que consiste en dietilentriamina-penta(acido metilenfosf6nico); hexametilendiamina-tetra(acido metilenfosf6nico); etilendiamina-tetra(acido metilenfosf6nico); aminotrimetilenfosfonatos; y sus mezclas.
  21. 22.-Un metodo de la reivindicaci6n 21, en la que dicho agente quelante es dietilentriamina-penta(acido 15 metilenfosf6nico).
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