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ES2382819T3 - Tratamiento de tumores resistentes a fármacos - Google Patents

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ES2382819T3
ES2382819T3 ES06830600T ES06830600T ES2382819T3 ES 2382819 T3 ES2382819 T3 ES 2382819T3 ES 06830600 T ES06830600 T ES 06830600T ES 06830600 T ES06830600 T ES 06830600T ES 2382819 T3 ES2382819 T3 ES 2382819T3
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ES
Spain
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tumor
topoisomerase
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drug
leukemia
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ES06830600T
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English (en)
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Claudio Pisano
Loredana Vesci
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Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Original Assignee
Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
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Abstract

Uso de un compuesto de Fórmula I, en el que R es hidrógeno o alquilo C1-C4, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de tumores resistentes a fármacos y/o para la administración a pacientes que padecen un cáncer asociado con un polimorfismo en el gen que codifica la ADN topoisomerasa I.

Description

Tratamiento de tumores resistentes a farmacos
CAMPO DE LA INVENCION
La presente invencion se refiere al uso de una subclase de derivados de camptotecina para la preparacion de un 5 medicamento para el tratamiento de tumores resistentes a farmacos y/o para la administracion a pacientes que muestran polimorfismos en el gen que codifica la ADN topoisomerasa I.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
Los derivados de camptotecina son inhibidores de la ADN topoisomerasa I que han surgido como una clase prominente de agentes anticancerosos. Junto con los taxanos, los inhibidores de la topoisomerasa I son presumiblemente la clase 10 nueva mas importante de farmacos anticancerosos introducida en la practica clinica. Los estudios pre-clinicos han demostrado una actividad significativa in vitro e in vivo de los inhibidores de la topoisomerasa I, tales como camptotecina y sus derivados, en un amplio rango de tumores. Los resultados de los ensayos clinicos fueron prometedores, como se muestra por el registro de dos inhibidores de la topoisomerasa, topotecan e irinotecan (tambien conocido como CPT-11), en muchos paises europeos y en los Estados Unidos, para el tratamiento de pacientes con cancer de ovario y
15 colorrectal, respectivamente. Otros derivados estan actualmente en diferentes estadios de desarrollo clinico. WO 97/31003 A se refiere a derivados de camptotecina y a su uso como ingredientes activos para la preparacion de medicamentos utiles en el tratamiento de tumores.
En la solicitud de patente EP1044977 y en J. Med. Chem. 2001. 44, 3264-3274, se describen derivados de camptotecina que presentan una alquiloxima O-sustituida en la posicion 7 y que estan dotados de una actividad antitumoral superior a
20 la del compuesto de referencia topotecan. Ademas, estos derivados de camptotecina que presentan un grupo imino en la posicion 7, tambien muestran un indice terapeutico mejorado. Entre estos compuestos se mostro que una de las moleculas preferidas era 7-t-butoxiiminometilcamptotecina (CPT 184, tambien conocida como ST1481 o gimatecan).
La propiedad principal de los analogos de camptotecina es su actividad frente a la ADN topoisomerasa I, pero mas alla de esta similitud los compuestos se diferencian ampliamente en terminos de actividad antitumoral, farmacologia y 25 metabolismo. A pesar de la buena tolerabilidad y eficacia de las camptotecinas en los modelos animales, su bajo indice terapeutico todavia permanece como una inconveniente importante para su uso clinico, junto con la reversibilidad de la interaccion de farmacos en el complejo ternario (farmaco-enzima-ADN) y la inestabilidad del anillo lactona, que descarta su eficacia frente a tumores de crecimiento lento. Por ultimo, los modelos experimentales han mostrado que la actividad antitumoral de la camptotecina dependen fuertemente del esquema de administracion del farmaco, de hecho requiere
30 bien un esquema prolongado de administracion a dosis bajas o esquemas de dosificacion frecuentes intermitentes.
Aunque se han desarrollado nuevos farmacos anticancerosos y consecuentemente algunas malignidades pueden curarse actualmente, la resistencia a farmacos en las quimioterapias, incluyendo los derivados de camptotecina, es una limitacion principal para la terapia en varios tumores humanos y todavia existen numerosos casos primarios y recurrentes refractarios. La ADN topoisomerasa I se ha investigado recientemente para definir el mecanismo en
35 resistencia de nuevas o adquirida a Topotecan o CPT-11 y se han identificado varias mutaciones que influyen en la resistencia a los derivados de camptotecina en varias regiones de la topoisomerasa I humana (Benedetti et al. 1993. Cancer Res 53. 4343; Fiorani et al. J Biol Chem. 2003; Oct 31; 278(44): 43268-75; Chrencik et al. 2004; JMB 339, 773784).
Ademas, las mutaciones en la topoisomerasa I que ocurrieron con CPT-11 en pacientes con NSCLC sugirieron que el
40 desarrollo de la resistencia a irinotecan en algunos pacientes puede implicar mutacion en la topoisomerasa I (Tsurutani et al. 2002 Lung cancer 35. 299-304).
Aunque la significancia de las mutaciones de la topoisomerasa I en la resistencia a CPT necesita investigarse mas, se considera de gran interes clinico tener un derivado de camptotecina que, ademas de su tipico perfil farmacologico, muestre una actividad en la topoisomerasa I mutada.
45 DESCRIPCION DE LA INVENCION
Usando topoisomerasa I de tipo salvaje y dos topoisomerasas I mutadas humanas, que confieren resistencia a los derivados de camptotecina (es decir, camptotecina, topotecan, SN-38), hemos descubierto sorprendentemente que algunos derivados de camptotecina (veanse los resultados para ST1968 y ST1969) son capaces de inhibir la Topoisomerasa I de tipo salvaje asi como las topoisomerasas I mutadas humanas.
50 Por lo tanto, el principal objeto de la presente invencion es el uso de un compuesto de Formula I,
en el que R es hidrogeno o alquilo C1-C4,
para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de tumores resistentes a farmacos y/o para la administracion a pacientes que padecen cancer asociado con un polimorfismo en el gen que codifica la ADN topoisomerasa I.
Dichos polimorfismos en el gen que codifica la ADN topoisomerasa I pueden ser nativos o pueden desarrollarse en algunos pacientes despues del tratamiento farmaceutico, por ejemplo despues del tratamiento con camptotecinas.
Los compuestos de Formula (I) tambien comprenden tautomeros, isomeros geometricos, formas opticamente activas como formas enantiomeras, diastereomeras y racematos, asi como sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos de Formula (I).
Las sales farmaceuticamente aceptables preferidas de la Formula (I) son sales de adicion a acidos formadas con acidos farmaceuticamente aceptables como sales hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato o bisulfato, fosfato o hidrogeno fosfato, acetato, benzoato, succinato, fumarato, maleato, lactato, citrato, tartrato, gluconato, metanosulfonato, bencenosulfonato y para-toluenosulfonato.
Preferiblemente, R es hidrogeno o metilo.
Los compuestos preferidos de Formula (I) son:
7-(2-amino)etoxiiminometilcamptotecina, (ST1968, tambien conocido como CPT188) y 7-(2-dimetilamino) etoxiiminometilcamptotecina, (ST1969).
La patologia tumoral resistente a farmacos que puede tratarse segun la presente invencion se selecciona del grupo que consiste en sarcoma, carcinoma de ovario, particularmente carcinoma de prostata, tumor de hueso carcinoide, tumor neuroendocrino, leucemia linfoide, leucemia promielocitica aguda, leucemia mieloide, leucemia monocitica, leucemia megacarioblastica y enfermedad de Hodgkin.
Los compuestos de Formula (I) pueden prepararse a partir de materiales de partida facilmente disponibles usando los metodos y procedimientos generales siguientes. Se apreciara que cuando se proporcionan condiciones experimentales tipicas o preferidas (es decir, temperaturas de reaccion, tiempo, moles de reactivos, disolventes, etc), tambien pueden usarse otras condiciones experimentales, a no ser que se indique otra cosa. Las condiciones optimas de reaccion pueden variar con los reactantes o disolventes particulares usados, pero dichas condiciones pueden ser determinadas por un experto en la tecnica por procedimientos de optimizacion rutinarios. Se hace una referencia especifica a los metodosdescritos en la solicitud depatente EP1044977 yen J. Med. Chem. 2001. 44,3264-3274.
Por lo tanto, un paciente que padece una patologia tumoral, que se ha demostrado que es resistente al tratamiento con farmacos antitumorales recetados comunmente, tales como camptotecinas (por ejemplo, irinotecan, topotecan, gimatecan), complejos de platino (por ejemplo, carboplatino) o taxanos (por ejemplo, paclitaxel, docetaxel) puede tratarse con exito con un compuesto de Formula (I).
El termino "cantidad terapeuticamente eficaz" tal y como se usa en la presente memoria se refiere a una cantidad de un agente terapeutico necesaria para tratar, mejorar una enfermedad o afeccion diana o para presentar un efecto terapeutico detectable.
Para cualquier compuesto, la dosis terapeuticamente eficaz puede estimarse inicialmente bien en ensayos de cultivo celular, por ejemplo, de celulas neoplasicas, o en modelos animales, habitualmente ratones o ratas.
El modelo animal tambien puede usarse para determinar el intervalo de concentracion apropiado y la ruta de administracion. Dicha informacion puede usarse para determinar las dosis y rutas utiles para la administracion a seres humanos.
La cantidad eficaz precisa para un sujeto humano dependera de la gravedad del estado patologico, salud general del sujeto, edad, peso y sexo del sujeto, dieta, tiempo y frecuencia de la administracion, combinacion o combinaciones de farmacos, sensibilidades de reaccion y tolerancia/respuesta a la terapia. Esta cantidad puede determinarse por experimentacion rutinaria y esta dentro del criterio del medico. Generalmente, una dosis eficaz sera de 0,01 mg/kg a 100 mg/kg, preferiblemente 0,05 mg/kg a 50 mg/kg. Las composiciones pueden administrarse individualmente a un paciente o pueden administrarse en combinacion con otros agentes, farmacos u hormonas.
El medicamento tambien puede contener un vehiculo farmaceuticamente aceptable, para la administracion de un agente terapeutico. Dichos vehiculos incluyen anticuerpos y otros polipeptidos, genes y otros agentes terapeuticos tales como liposomas, siempre que el vehiculo no induzca por si mismo la produccion de anticuerpos perjudiciales para el individuo que recibe la composicion y que puedan administrarse sin toxicidad excesiva.
Los vehiculos adecuados pueden ser macromoleculas grandes, que se metabolizan lentamente tales como proteinas, polisacaridos, acidos polilacticos, acidos poliglicolicos, aminoacidos polimericos, copolimeros de aminoacidos y particulas virales inactivas.
Una discusion minuciosa de los vehiculos farmaceuticamente aceptables esta disponible en Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Pub. Co., N.J. 1991).
Los vehiculos farmaceuticamente aceptables en las composiciones terapeuticas pueden contener adicionalmente liquidos tales como agua, disolucion salina, glicerol y etanol. Ademas, en dichas composiciones pueden estar presentes sustancias auxiliares, tales como agentes humectantes o emulsionantes, sustancias tamponadoras de pH, y semejantes. Dichos vehiculos permiten que las composiciones farmaceuticas se formulen como comprimidos, pastillas, grageas, capsulas, liquidos, geles, jarabes, suspensiones de solidos, suspensiones y semejantes, para la ingestion por el paciente.
Una vez formuladas, las composiciones de la invencion pueden administrarse directamente al sujeto. Los sujetos que se van a tratar pueden ser animales; en particular, pueden tratarse sujetos humanos.
El medicamento de esta invencion puede administrarse por varias rutas incluyendo, pero no limitadas a, aplicaciones oral, intravenosa, intramuscular, intra-arterial, intramedular, intratecal, intraventricular, transdermica o transcutanea, medios subcutaneos, intraperitoneales, intranasales, entericos, topicos, sublinguales, intravaginales, rectales o localmente en el tejido enfermo despues de una operacion quirurgica.
El tratamiento de dosificacion puede ser un esquema de una unica dosis o un esquema de multiples dosis.
La invencion se ilustrara ahora con mas detalle mediante Ejemplos y Figuras no limitantes.
DESCRIPCION DE LAS FIGURAS
La Figura 1 muestra el efecto in vivo de algunos derivados de camptotecina en la ADN topoisomerasa I humana de tipo salvaje o mutante expresada en la levadura Saccharomyces cerevisiae. Los cultivos de las celulas de levadura transformadas con YcpGal1hTOP1(WT), YcpGal1htop1K720E e YcpGal1 (vector vacio) se diluyeron de manera seriada (dilucion de 10 veces de izquierda a derecha) y se repartieron en placas de agar minimo sin uracilo que contienen 2% galactosa y 45 μM de camptotecina, ST1481, ST1968, ST1969, ST1600 y ST1976.
EJEMPLOS
Ejemplo 1
Efecto in vivo de algunos derivados de camptotecina en la ADN topoisomerasa I humana de tipo salvaje o mutante expresada en Saccharomyces cerevisiae.
Metodos
La cepa de Saccharomyces cerevisiae usada para clonar la topoisomerasa I humana de tipo salvaje (hTOP1) y la topoisomerasa I mutada fue: EKY2 (MATα, ura3-52, his3A200, leu 2A1, trp1Aα63, top1::TPR1) como describen Bjornsti et al 1989 (Cancer Res. 49, 6318-6323). Los plasmidos usados para transformar las levaduras que portan la
Topoisomerasa I humana de longitud completa de tipo salvaje (YCpGAL1hTOP1) se describieron por Bjornsti et al 1989 (Cancer Res. 49, 6318-6323) y la Topoisomerasa I mutada YCpGAL1htop1K720E se genero por mutagenesis dirigida por oligonucleotido usando un metodo descrito por Fiorani et al. 1998 (J. Biol. Chem. 14, 8425-8433): En ambos plasmidos la expresion de la Topoisomerasa estaba bajo el control de un promotor inducible por galactosa de la levadura GAL1.
Antes de transformar las celulas de levadura con ADN (metodo del acetato de litio), la levadura se crecio en medio solido. Se sembro en estrias en placas de 90 mm que contienen medio solido esteril (YPDA) (10 g de levadura, 20 g de peptona, 20 g de dextrosa, 0,7 g de adenina, 20 g de glucosa, 20 g de agar por litro). Las colonias se crecieron despues 48 h a 300C. Un dia antes de la transformacion, una unica colonia de levadura de la cepa que se va a transformar se inoculo en 5 ml de YPDA liquido esteril (el medio mencionado anteriormente sin agar). La colonia se crecio hasta la saturacion toda la noche con agitacion a 300C. El dia despues, se diluyeron 5 ml de cultivo saturado en 100 ml de medio YPDA liquido y se crecieron a 300C para alcanzar una densidad optica de 1,0 a 600 nm. Las celulas se centrifugaron durante 5 min a 4.000 x g a temperatura ambiente y el sedimento se resuspendio en 25 ml de una disolucion (T/E) que contiene 10 mM Tris-EDTA pH 7,5, 1 mM EDTA y 100 mM acetato de litio. La suspension de levaduras se centrifugo durante 5 min a 4.000 x g a temperatura ambiente. El sedimento se resuspendio en una disolucion fresca descrita anteriormente (aproximadamente 500 μl) para obtener 2x109 celulas/ml. Para tener la transformacion, se mezclaron 200 μg de vehiculo de ADN con 1 μg de ADN transformante y 200 μl de celulas de levadura en un eppendorf. Posteriormente, se anadieron 1,2 ml de una disolucion TE/acetato de litio que contiene 40% PEG y la suspension de levaduras se mantuvo con agitacion durante 30 min a 300C. Se realizo un choque con calor manteniendo la suspension de levaduras a 420C durante 15 min. Posteriormente, se centrifugo 5 seg a temperatura ambiente. Las levaduras se resuspendieron en tampon TE y se extendieron en medio CM dropout (minimo completo) en placas. CM se preparo previamente con 1,3 g de polvo dropout que contiene diferentes aminoacidos sin uracilo, 1,7 g de base denitrogeno de levaduras sin aminoacidos ni sulfato de amonio, 5 g de sulfato de amonio, 20 g de glucosa y 20 g de agar por litro). Las placas se incubaron a 300C hasta que aparecieron los transformantes.
Para realizar el ensayo de la gota in vivo, los transformantes de inocularon en 5 ml de medio CM liquido esteril y se crecieron toda la noche con agitacion a 300C. El dia despues, se hizo una dilucion de las colonias de levadura para alcanzar una densidad optica a 600 nm de 0,3. Empezando a partir de esta primera dilucion, se realizaron otras diluciones seriadas (1:10, 1:100, 1:1.000) en placas de 96 pocillos. Se pusieron 5 μl de cada dilucion en placas de 90 mm que contienen medio CM solido. Para las muestras control, se anadio 2% de glucosa o 2% de galactosa; para las muestras tratadas con los derivados de camptotecina, se anadieron 2% de galactosa y los farmacos a una concentracion de 45 μM. Las colonias de levadura se incubaron a 300C durante 48-72 h y se analizaron macroscopicamente.
Resultados
La actividad de los derivados de camptotecina se evaluo en la viabilidad de las celulas de levadura transformadas con ADN topoisomerasa I humana de tipo salvaje (YCpGAL1hTOP1) o ADN topoisomerasa I humana mutante YCpGAL1htop1K720E en terminos de numero de colonias de levadura que crecian en el agar. Se mostro que ST1968, ST1969, ST1481 (gimatecan), ST1600 (7-[2-(4-morfolinil)etoxijiminometilcamptotecina) y ST1976 (7-(4amino)benciloxiiminometilcamptotecina) y la camptotecina (CPT) inhibian el crecimiento de las levaduras transformadas con la ADN topoisomerasa I de tipo salvaje (Figura 1). Sorprendentemente, solo ST1968 y ST1969 fueron capaces de inhibir el crecimiento del mutante transformado YCpGAL1htop1K720E (vease la Figura 1).
Los cultivos de las celulas de levadura transformadas con YcpGAL1hTOP1(WT), YcpGal1htop1K720E e YcpGal1 (vector vacio) se diluyeron de manera seriada (dilucion de 10 veces de izquierda a derecha) y se repartieron en placas de agar minimo sin uracilo que contienen 2% de galactosa y 45 μM de camptotecina, ST1481, ST1968, ST1969, ST1600 y ST1976.
Ejemplo 2
Actividad antitumoral in vivo en modelos de xenoinjerto de tumor resistente a farmacos
ST1968 mostro un amplio espectro de eficacia frente a diferentes modelos de tumor de xenoinjerto resistentes. Usando un programa de dosificacion q4d repetido durante 3-5 dosis, ST1968 se comparo con irinotecan u otros agentes quimioterapeuticos conocidos frente a diferentes modelos de tumor humano (Tabla 2), incluyendo carcinoma de ovario resistente a multiples farmacos A2780/ADR que sobreexpresa la glicoproteina PgP, carcinoma de ovario resistente a platino A2780/DDP y carcinoma de prostata resistente a camptotecina DU145RC1 que se habia seleccionado previamente por exposicion continua del parental sensible DU145 a 9-nitro-camptotecina (Urasaki Y et al., 2001, Cancer Res 61, 1964-9). En esta linea celular tumoral seleccionada, se encontro una mutacion en la Topoisomerasa I que cambia el codon de la arginina 364 a histidina (R364H). La mutacion puntual 364H estaba localizada en el nucleo altamente conservado, una region de la Topoisomerasa I en los residuos de aminoacidos de la Topoisomerasa I 361-364
critica para la resistencia a camptotecina. Ademas, este sitio de mutacion esta cerca de la tirosina catalitica. La resistencia de la Topoisomerasa I/R364H se puede atribuir probablemente a la perdida de un enlace de H critico entre R364 y el resto del anillo de lactona E de la camptotecina.
Metodos
Se inyectaron s.c. celulas tumorales que crecen exponencialmente a ratones atimicos desnudos. El numero de celulas tumorales se eligio previamente por una curva de crecimiento. Los ratones se estabularon en jaulas de makrolon (33,2 x 15 x 13 cm) con alimentador con cubierta de acero inoxidable y lechos de maiz esterilizados y sin polvo. Los animales se estabularon bajo un ciclo de luz-oscuridad, manteniendo la temperatura y humedad constantes. Los parametros de las habitaciones de los animales se evaluaron como sigue: temperatura 22±20C, humedad relativa 55±10%, aproximadamente 15-20 cambios de aire filtrado/hora y ciclo circadiano de 12 horas de luz artificial (7 a.m., 7 p.m.). A peticion, las condiciones medioambientales se monitorizaron y los datos se retienen en Animal Housing Archives. El agua de bebida se suministro ad libitum. Se ofrecio a cada raton diariamente una dieta completa de pienso (GLP 4RF21, Mucedola) a lo largo del estudio. Los certificados analiticos del alimento y agua de los animales se retienen en instalaciones de Sigma-Tau. Todos los animales se pesaron antes de empezar el experimento y se subdividieron en los diferentes grupos de dosificacion. Cada jaula se identifico con una etiqueta de papel que indicaba: numero de jaula, grupo, fecha de la inyeccion del tumor, fecha del inicio del tratamiento, nombre del parametro de ensayo, dosis y ruta de administracion, fecha del sacrificio.
El crecimiento tumoral se siguio mediante medidas bisemanales de los diametros tumorales con un calibrador Vernier. El volumen tumoral (TV, mm3) se calculo como: [longitud (mm) x anchura (mm2)j/2, en el que la anchura y la longitud son el diametro mas corto y mas largo de cada tumor, respectivamente.
La eficacia del tratamiento del farmaco se evaluo como: a) Inhibicion del volumen tumoral (TVI%) en ratones tratados frente a control, calculado como: 100-[(volumen tumoral medio de los animales tratados/volumen tumoral medio de los animales control)x100j; b) LCK (log10 de la muerte celular) calculado con la formula LCK= (T-C)/3,32 x DT, en la que T y C son los tiempos medios (dias) requeridos para que el tumor tratado (T) y control (C), respectivamente, alcance
1.000 mm3 y DT es el tiempo de duplicacion de los tumores control; significando CR sin evidencia de tumor que dura durante al menos 10 dias.
La toxicidad de los tratamiento con el farmaco se determino como: porcentaje de perdida de peso corporal (%BWL max) = 100 -(BWdia x medio/BWdia 1 medio x 100), en la que BWxes el BW medio en el dia de perdida maxima durante el tratamiento y BW1es el BW medio en el 1er dia de tratamiento.
Resultados
La eficacia de ST1968 en terminos de inhibicion del volumen tumoral (TVI%) o log de muerte celular (LCK) o respuesta completa (CR) frente a tres modelos diferentes de xenoinjerto de tumor resistentes se mejoro sustancialmente comparado con irinotecan o topotecan o agentes quimioterapeuticos tales como paclitaxel y carboplatino (vease la Tabla 2). En particular, ST1968 mostro un efecto antitumoral mayor en terminos de numero de respuestas completas al menos 10 dias despues del ultimo tratamiento. Ademas, ST1968 revelo una persistencia de accion mayor en el crecimiento tumoral despues de la finalizacion del tratamiento, ya que LCK fue mayor que el encontrado con los demas farmacos.
Sorprendentemente, la eficacia de ST1968 en terminos de inhibicion del volumen tumoral (TVI%) o log de muerte celular (LCK) frente a la Topoisomerasa I mutada DU145RC.1 se incremento respecto a la observada frente al carcinoma de prostata sensible DU145.
Tabla�2.Actividad antitumoral de ST1968 en modelos de xenoinjerto de tumores humanos resistentes
Tumor
Linea Compuesto Dosis (mg/kg) Metodo�de administ. Resultados
TVI%
LCK CR
Ca. Ovario
A2780/ADR ST1968 30 q4dx4 100 1,9 8/8
ST1968
15 q4dx4 99 2,2 6/8
topotecan
10 q4dx4 85 1,1 1/6
paclitaxel
16 q4dx4 16 0,1 0/8
carboplatino
33,3 q4dx4 62 0,6 0/7
A2780/DDP
ST1968 30 q4dx3 100 »»6,3 7/7
ST1968
15 q4dx3 100 6,3 8/8
topotecan
10 q4dx3 93 1,2 1/8
paclitaxel
15 q4dx3 94 1,4 6/6
carboplatino
25 q4dx3 26 0,5 0/8
Ca. Prostata
DU145 RC1 ST1968 30 q4dx5 65 1,3 0/8
irinotecan
60 q4dx5 45 0,8 0/8
DU145
ST1968 35 iv q4dx4 66 0,65

Claims (4)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Uso de un compuesto de Formula I,
    en el que R es hidrogeno o alquilo C1-C4, 5 para la preparacion de un medicamentoparaeltratamientode tumoresresistentesa farmacos y/o para la administracion a pacientes que padecen un cancer asociado con un polimorfismo en el gen que codifica la ADN topoisomerasa I.
  2. 2.
    El uso segun la reivindicacion 1, en el que R es hidrogeno o metilo.
  3. 3.
    El uso segun la reivindicacion 1 o 2, en el que el tumor resistente a farmacos se selecciona del grupo que comprende
    10 sarcoma, carcinoma, tumor de hueso carcinoide, tumor endocrino, leucemia linfoide, leucemia promielocitica aguda, leucemia mieloide, leucemia monocitica, leucemia megacarioblastica y enfermedad de Hodgkin.
  4. 4. El uso segun las reivindicaciones 1-2, en el que el tumor es carcinoma de prostata.
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