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ES2381507T3 - Envase medicinal - Google Patents

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ES2381507T3
ES2381507T3 ES07828870T ES07828870T ES2381507T3 ES 2381507 T3 ES2381507 T3 ES 2381507T3 ES 07828870 T ES07828870 T ES 07828870T ES 07828870 T ES07828870 T ES 07828870T ES 2381507 T3 ES2381507 T3 ES 2381507T3
Authority
ES
Spain
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desiccant
odors
methyl
oxo
chemical absorption
Prior art date
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Active
Application number
ES07828870T
Other languages
English (en)
Inventor
Koji Nonomura
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Takeda Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Takeda Pharmaceutical Co Ltd
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Publication of ES2381507T3 publication Critical patent/ES2381507T3/es
Active legal-status Critical Current
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    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
    • B65D—CONTAINERS FOR STORAGE OR TRANSPORT OF ARTICLES OR MATERIALS, e.g. BAGS, BARRELS, BOTTLES, BOXES, CANS, CARTONS, CRATES, DRUMS, JARS, TANKS, HOPPERS, FORWARDING CONTAINERS; ACCESSORIES, CLOSURES, OR FITTINGS THEREFOR; PACKAGING ELEMENTS; PACKAGES
    • B65D81/00—Containers, packaging elements, or packages, for contents presenting particular transport or storage problems, or adapted to be used for non-packaging purposes after removal of contents
    • B65D81/24—Adaptations for preventing deterioration or decay of contents; Applications to the container or packaging material of food preservatives, fungicides, pesticides or animal repellants
    • B65D81/26—Adaptations for preventing deterioration or decay of contents; Applications to the container or packaging material of food preservatives, fungicides, pesticides or animal repellants with provision for draining away, or absorbing, or removing by ventilation, fluids, e.g. exuded by contents; Applications of corrosion inhibitors or desiccators
    • B65D81/266—Adaptations for preventing deterioration or decay of contents; Applications to the container or packaging material of food preservatives, fungicides, pesticides or animal repellants with provision for draining away, or absorbing, or removing by ventilation, fluids, e.g. exuded by contents; Applications of corrosion inhibitors or desiccators for absorbing gases, e.g. oxygen absorbers or desiccants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
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Abstract

Un envase medicinal que comprende un preparado medicinal capaz de desprender olores, un componente de envase y un desecante del tipo de absorción química en donde el desecante del tipo de absorción química para reducir los olores de dicho preparado medicinal es un óxido metalico.

Description

Envase medicinal.
Campo tecnico
La invenci6n presente se refiere a un envase medicinal en donde se reducen olores desagradables.
Antecedentes de la invencion
Entre los compuestos medicinales, algunos compuestos pueden emanar olores desagradables. Por ejemplo, el captopril, que es un inhibidor ACE, y la fursultiamina, que es un remedio para la deficiencia de vitamina B1, producen olores que se originan a partir de compuestos de azufre. Asimismo, el rimatil, que es un antirreumatico y la L-cistefna, que es un potenciador de la funci6n hepatica, producen olores que se originan a partir de grupos sulfhidrilo dentro de sus moleculas. Y el olmesartan medoxomil, un antagonista del receptor de la angiotensina II, produce olores que se originan a partir de un compuesto de carbonilo de peso molecular bajo, el biacetilo. A diferencia de la aparici6n de efectos secundarios, el olor no es una propiedad letal en un medicamento, pero una sensaci6n desagradable al tomarlo perturba la aceptaci6n del medicamento. Especialmente, en caso de medicamentos que se toman durante un largo perfodo, como los farmacos antidiabeticos o antihipertensores, puesto que los pacientes pueden sentirse mal por su olor, puede ocurrir que los pacientes intenten evitar tomar la medicina debido al olor. Ademas, en los ensayos clfnicos, la eficacia de un candidato es evaluada comparando su eficacia con un placebo mediante la prueba asf llamada de doble ciego, pero si el compuesto que se prueba produce olores, puesto que resulta facil distinguir el compuesto del placebo, puede provocarse un problema en la prueba de doble ciego. Por lo tanto, en la preparaci6n de compuestos con olor como medicamentos se necesita reducir sus olores tanto como sea posible.
Los metodos para reducir los olores desagradables, por lo general, incluyen el metodo de descomposici6n, el metodo de absorci6n y el metodo de enmascaramiento. El metodo de descomposici6n, que es un metodo donde se descomponen materiales con olor, incluye la descomposici6n por el ozono, descomposici6n por un catalizador y descomposici6n por un agente qufmico. El metodo de absorci6n, que es un metodo donde materiales con olor son absorbidos ffsicamente, incluye la absorci6n por una zeolita sintetica, gel de sflice, sflice-alumina, o carb6n activo o mezclas de mas de dos tipos de los mismos, y la absorci6n a un campo electrico al que se aplica un alto voltaje. El metodo de enmascaramiento es un metodo que hace los olores desagradables menos sensibles utilizando un compuesto aromatico y similares. Desde la perspectiva de la aplicaci6n a la preparaci6n de medicamentos, para reducir olores se utiliza normalmente una eliminaci6n por absorci6n de los materiales con olor por embalaje de zeolita sintetica, gel de sflice, sflice-alumina, o carb6n activo juntos en una botella. El documento de patente europea EP 0370 755 A1 describe un empaquetamiento de farmacos con un agente desodorante.
Mientras tanto, ya que algunos compuestos medicinales son inestables a la humedad, para preparar una medicina que comprende tales compuestos, puede utilizarse como desecante una zeolita sintetica, gel de sflice, sflicealumina, o carb6n activo asf como un 6xido metalico tal como el 6xido de calcio. Se considera que la desecaci6n por un 6xido metalico es causada por una reacci6n qufmica del 6xido metalico con la humedad.
Divulgacion de la invencion
La absorci6n de humedad o de materiales con olor con desecantes tales como una zeolita sintetica, gel de sflice, sflice-alumina, o carb6n activo es una reacci6n reversible. Como resultado, el nivel de concentraci6n de humedad u olor en el empaquetamiento esta en equilibrio entre el espacio en la parte superior del empaquetamiento y la desorci6n-absorci6n por el desecante. En otras palabras, por el cambio del entorno de conservaci6n durante el transporte o almacenamiento, la eliminaci6n de los olores puede ser insuficiente debido a la desorci6n del material con olor del desecante. Por ejemplo, en un entorno que supera aproximadamente 50° C, o por el cambio de temperatura durante su transporte por tierra o por aire, la humedad o los olores, que han sido previamente absorbidos, pueden ser desorbidos del desecante, debido a una disminuci6n de la capacidad de absorci6n del desecante, que previamente absorbi6 la humedad que existfa en el empaquetamiento originalmente. Ademas, la mayorfa de los olores insuficientemente eliminados son transportados a la cavidad nasal por la humedad en el espacio en la parte superior del empaquetamiento cuando el paquete se abre, con lo que la persona nota los olores.
El inventor de la invenci6n presente investig6 con dedicaci6n para conseguir la reducci6n continua y eficaz de los olores en los preparados de farmacos que comprenden compuestos que desprenden olores desagradables. Como resultado, el inventor descubri6 que un desecante de tipo de absorci6n qufmica tal como un 6xido metalico reduce eficazmente los olores en un preparado medicinal, y ha completado la invenci6n presente.
Mas especfficamente, la invenci6n presente se refiere a
(1) un envase medicinal que comprende un preparado medicinal capaz de desprender olores, un componente de envase y un desecante del tipo de absorci6n qufmica en donde el desecante del tipo de absorci6n qufmica es un 6xido metalico;
(2)
el envase del (1) mencionado anteriormente, en donde el 6xido metalico es un 6xido metalico alcalinoterreo;
(3)
el envase del (2) mencionado anteriormente, en donde el 6xido metalico alcalinoterreo es el 6xido de calcio;
(4)
el envase del (2) mencionado anteriormente, en donde el desecante del tipo de absorci6n qufmica esta contenido en el material que compone el componente de envase;
(5)
el envase del (1) mencionado anteriormente, en donde el desecante del tipo de absorci6n qufmica esta contenido en el espacio interno formado por el componente de envase;
(6)
el envase del (1) mencionado anteriormente, en donde el preparado medicinal capaz de desprender olores comprende un compuesto que tiene un grupo (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilo;
(7)
el envase del (6) mencionado anteriormente, en donde el compuesto que tiene un grupo (5-metil-2-oxo-1,3dioxol-4-il)metilo es el 2-etoxi-1{[2'-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4il]metil}-1H-bencimidazol-7carboxilato de (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilo (de aquf en adelante en ocasiones abreviado como el compuesto A) o 2-ciclopropil-1-{[2'-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-1H-bencimidazol-7-carboxilato de (5metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilo (de aquf en adelante en ocasiones abreviado como el compuesto B), o una sal de los mismos;
(9)
un metodo para reducir los olores de un preparado medicinal capaz de desprender olores, que comprende usar un desecante del tipo de absorci6n qufmica, en donde el desecante del tipo de absorci6n qufmica es un 6xido metalico;
(10)
el metodo del (9) mencionado anteriormente, en donde el preparado medicinal capaz de desprender olores se conserva en un componente de envase, y el desecante del tipo de absorci6n qufmica esta contenido en el material que compone el componente de envase;
(11)
el metodo del (9) mencionado anteriormente, en donde el preparado medicinal capaz de desprender olores se conserva en un componente de envase, y el desecante del tipo de absorci6n qufmica se coloca en el espacio interior formado por el componentede envase; etc..
Breve descripcion de los dibujos
La Fig. 1 muestra la estructura de capas de un laminado configurable en frfo para la fabricaci6n de las piezas de la base del blfster que se muestra en la figura 5, correspondiente a la lfnea de secci6n II-II en la Fig. 5.
La Fig. 2 muestra la composici6n en capas de una pelfcula de tapa -que puede ser abierta por rotura aplicando presi6n -para las piezas de la base del blfster que se muestra en la figura 5, a lo largo de la lfnea de secci6n III-III en la Fig. 5.
La Fig. 3 muestra la composici6n en capas de una tapa de pelfcula desprendible para las piezas de la base del blfster.
La Fig. 4 muestra una vista del plano de una pieza de base del blfster, hecha por formaci6n en frfo del laminado de la Fig. 1.
La Fig. 5 muestra una secci6n a traves de la pieza de base del blfster de la Fig. 4 a lo largo de la lfnea I-I.
La Fig. 6 muestra una parte de la base del blfster de la Fig. 5 con pelfcula de sellado de rotura por presi6n de la Fig. 2 o pelfcula de tapa desprendible de la Fig. 3.
Descripcion detallada de la invencion
El desecante del tipo de absorci6n qufmica usado en la presente invenci6n puede ser cualquier 6xido metalico que pueda producir efectos de secado por reacci6n qufmica con la humedad, tal como un 6xido metalico alcalinoterreo (por ejemplo, 6xido de calcio (CaO), etc.), un hidr6xido metalico alcalinoterreo (por ejemplo, hidr6xido de calcio etc.), sulfato de un metal alcalinoterreo (por ejemplo, sulfato magnesico etc.) y similares.
En la invenci6n presente, el desecante del tipo de absorci6n qufmica puede estar contenido en el material que compone el envase medicinal, o estar colocado en el espacio interno del envase medicinal. Cuando el desecante del tipo de absorci6n qufmica esta contenido en el material que compone el envase medicinal, el contenido del desecante del tipo de absorci6n qufmica en el material que compone el envase medicinal es de 0,5% a 60% en peso, preferentemente de 5% a 50% en peso, mas preferiblemente de 10% a 40% en peso. Cuando el desecante del tipo de absorci6n qufmica se coloca en el espacio interior del envase medicinal, la cantidad del desecante del tipo de absorci6n qufmica en el espacio interno del envase medicinal no tiene ningun lfmite determinado, siempre que la cantidad sea suficiente para eliminar el material con olor, es decir, suficiente para suprimir o reducir el olor. La cantidad del desecante del tipo de absorci6n qufmica puede variar segun el tipo o forma del desecante, la distancia del preparado medicinal capaz de desprender los olores, la cantidad del compuesto que desprende los olores, en
que consiste la formulaci6n, el volumen del espacio donde se situan el preparado medicinal y el desecante, la cantidad del material con olores existente o producido, y el estado de conservaci6n del envase medicinal. Por ejemplo, cuando el espacio interno del envase utilizado en la presente invenci6n tiene un volumen de aproximadamente 200 ml, la cantidad del desecante es de unos 50 mg a alrededor de 100 g, preferentemente alrededor de 300 mg a unos 50 g, mas preferiblemente de unos 500 mg a unos 20 g.
En la invenci6n presente, como componente de envase que almacena un preparado medicinal que puede desprender olores, en la medida en que el componente de envase es algo que puede almacenar el preparado medicinal que puede desprender olores en un espacio hermetico, el componente de envase no debe limitarse a algo especffico, sino que pueden utilizarse botellas tales como una botella de vidrio, botella de plastico y similares, bolsas de envase, tales como bolsas de plastico (incluidas las depositadas con aluminio y di6xido de silicio (sflice), una bolsa laminada de aluminio y similares, un envase tira, una lata de metal y una composici6n de los mismos y un paquete de blfster y similares.
En el caso donde el componente de envase es una botella, la botella puede ser de uni-capa o multicapa. Cuando la botella es de uni-capa, es preferible que la botella este moldeada de una resina integrada con un desecante del tipo de absorci6n qufmica. Cuando la botella es de multicapa, es preferible que la capa exterior sea una que tenga propiedades de alta barrera, y la capa que contiene el desecante del tipo de absorci6n qufmica este formada por revestimiento, laminado o integraci6n (por ejemplo, por mezcla) del desecante del tipo de absorci6n qufmica en la resina.
En el caso donde el componente de envase es un paquete de blfster, es deseable que el desecante del tipo de absorci6n qufmica este contenido en el material que compone el componente de envase por inserci6n de una resina integrada con el desecante del tipo de absorci6n qufmica en la resina de material de blfster. Tambien es deseable que la capa exterior sea una que tenga propiedades de alta barrera, y que un desecante del tipo de absorci6n qufmica este contenido en los materiales para el componente de envase por medio de estar recubierto o laminado en el interior de la resina del material de blfster o estando integrado directamente (por ejemplo, mezclado) con el material de blfster.
Ademas, en el caso donde el componente de envase es una bolsa de envase o un paquete de tira, es deseable que el desecante del tipo de absorci6n qufmica este contenido en el material que compone el componente de envase insertando una resina integrada con el desecante del tipo de absorci6n qufmica en la resina del material de la bolsa
o paquete de tira. Es tambien deseable que la capa exterior sea una que tenga propiedades de alta barrera, y que el desecante del tipo de absorci6n qufmica este contenido en el material para el componente de envase por medio de estar recubierto o laminado en el interior de la resina del material de envase de la bolsa o paquete de tira, o estando integrado directamente (por ejemplo, mezclado) con el material para la bolsa o paquete de tira.
El preparado medicinal capaz de desprender olores de la invenci6n presente puede comprender compuestos que desprenden olores ellos mismos, o puede comprender compuestos que desprenden olores por su descomposici6n. Hay muchos compuestos en los que es diffcil de distinguir si son "compuestos que desprenden olores ellos mismos"
o "compuestos que desprenden olores por su descomposici6n", y tal distinci6n no tienen un significado especial en la invenci6n presente (en lo sucesivo, "compuestos que desprenden olores ellos mismos" y "compuestos que desprenden olores por su descomposici6n" colectivamente se llamaran "compuestos que desprenden olores").
Los compuestos que desprenden olores son, por ejemplo, compuestos que tienen un grupo (5-metil-2-oxo-1,3dioxol-4-il)metilo (llamado un grupo medoxomilo) en sus moleculas (por ejemplo, olmesartan medoxomilo, compuesto A, compuesto B y similares). Los compuestos con un grupo medoxomilo en sus moleculas generan un compuesto de peso molecular bajo, 2,3-butanodiona (tambien llamado biacetilo o diacetilo), cuando su ester de medoxomilo es escindido gradualmente, y se considera que la 2,3-butanodiona es el material causante del olor peculiar.
Ya que hay tautomerismo en el grupo 5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-ilo del compuesto A, el compuesto A esta tambien representado como el (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metil 2-etoxi-1-{[2'-(5-oxo-2,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3il)bifenil-4-il]metil}-1H-bencimidazol-7-carboxilato. De igual manera, el compuesto B esta tambien representado como el (5-metil-2oxo-1,3-dioxol-4-il)metil 2-ciclopropil-1-{[2'-(5-oxo-2,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-1Hbencimidazol-7-carboxilato.
El compuesto A y el compuesto B pueden ser fabricados por un metodo divulgado en las publicaciones internacionales N° 2005/080384 o 2006/107062, o por un metodo similar al mismo.
Los compuestos que desprenden olores tambien pueden estar como sus sales farmaceuticamente aceptables. Por ejemplo, en el caso en que el compuesto tenga un grupo funcional acido, pueden utilizarse sus sales con una base inorganica (por ejemplo metales alcalinos tales como sodio, potasio y similares, metales alcalinoterreos, tales como calcio, magnesio y similares y metales de transici6n tales como zinc, hierro, cobre y similares) o con una base organica (por ejemplo aminas organicas tales como la trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, trometamina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina, t-butilamina, N,N'-dibenciletilenodiamina y similares, y aminoacidos basicos tales como arginina, lisina, ornitina y similares). Tambien, en el caso en que un grupo funcional
basico este incluido en el compuesto, por ejemplo, pueden utilizarse sus sales con acidos inorganicos. tales como el acido clorhfdrico, acido bromhfdrico, acido nftrico, acido sulfurico, acido fosf6rico y similares, o sus sales con acidos organicos tales como el acido acetico, acido ftalico, acido fumarico, acido oxalico, acido tartarico, acido maleico, acido cftrico, acido succfnico, acido metanosulf6nico, acido p-toluensulf6nico y similares.
Los preparados de farmacos capaces de desprender olores son, por ejemplo, preparaciones s6lidas, que son apropiadas para tomar oralmente, tales como comprimidos, capsulas, pfldoras y similares.
Las preparaciones s6lidas pueden ser fabricadas por un metodo conocido per se (por ejemplo, un metodo escrito en las normas generales de fabricaci6n de medicinas de la revisi6n 14 de la farmacopea japonesa). Por ejemplo, en el caso de los comprimidos, ingredientes eficaces y diluyentes (por ejemplo, lactosa, azucar blanco, glucosa, almid6n, almid6n de mafz, sacarosa, celulosa microcristalina, regaliz en polvo, manitol, sorbitol, bicarbonato de sodio, fosfato de calcio, sulfato de calcio y similares) y agentes de desintegraci6n (por ejemplo, aminoacidos, almid6n, almid6n de mafz, carbonato de calcio, carmelosa s6dica, croscarmelosa de calcio, croscarmelosa de sodio, hidroxipropilcelulosa de baja sustituci6n, crospovidona, almid6n de carboximetilo s6dico y similares) se agregan como agentes de mezcla y aglutinaci6n, (por ejemplo, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona, gelatina, almid6n, goma arabica, tragacanto, carboximetilcelulosa, alginato s6dico, pululano, glicerol y similares) se anaden para hacer granulos, y lubricantes (por ejemplo estearato de magnesio, estearato de calcio, talco refinado y similares) se anaden para hacer comprimidos. Los granulos y granulos finos son tambien granulados en una forma casi igual a la de hacer comprimidos, o el nonpareil (nombre del producto, granulos esfericos que contienen 75% (p/p) de sacarosa y 25% (p/p) de almid6n de mafz, es recubierto mientras que es pulverizado con agua o una soluci6n de un agente de uni6n tal como azucar blanco, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y similares (concentraci6n: alrededor de 0,5-70% (p/v)), con un polvo de pulverizaci6n que contiene un ingrediente eficaz y aditivos (por ejemplo azucar blanco, almid6n de mafz, celulosa cristalina, hidroxipropil celulosa, metilcelulosa, polivinilpirrolidona, y similares) para dar granulos. En caso de capsulas, los granulos y granulos finos se rellenan en capsulas tales como de gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa y similares. O un ingrediente eficaz se rellena en capsulas tales como de gelatina, hidroxipropilmetilcelulosa y similares junto con diluyentes (por ejemplo, lactosa, azucar blanco, glucosa, almid6n, sacarosa, celulosa microcristalina, regaliz en polvo, manitol, bicarbonato de sodio, fosfato de calcio, sulfato de calcio y similares).
Las preparaciones s6lidas pueden ser recubiertas con materiales de revestimiento para enmascarar, o hacer un recubrimiento enterico o de liberaci6n sostenida. Los materiales de revestimiento son, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, polioxietilenglicol, tteen 80, plur6nico F68, ftalato de acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, succinato de acetato de hidroximetilcelulosa, eudragit (Rohm Co., Ltd., Alemania, copolfmeros de acido metacrflico-acido acrflico) y similares, pero, si es necesario se puede utilizar agentes de protecci6n a la luz tales como di6xido de titanio, 6xido de hierro rojo y similares.
Lo anterior y otros objetos y caracterfsticas de la invenci6n presente seran evidentes a partir de la siguiente descripci6n considerada conjuntamente con las realizaciones preferidas de las mismas con referencia a los dibujos que se acompanan, en los que:
Fig. 1: la estructura de capas de un laminado configurable en frfo para la fabricaci6n de las piezas de la base del blfster que se muestra en la figura 5, correspondiente a la lfnea de secci6n II-II en la Fig. 5.
Fig. 2: la composici6n en capas de una pelfcula de tapa -que puede ser abierta por rotura aplicando presi6n -para las piezas de la base del blfster segun la figura 5, a lo largo de la lfnea de secci6n III-III en la Fig. 5.
Fig. 3: la composici6n en capas de una tapa de pelfcula desprendible para las piezas de la base del blfster.
Fig. 4: una vista del plano de una pieza de la base del blfster, hecha por formaci6n en frfo del laminado de la Fig. 1.
Fig. 5: una secci6n a traves de la pieza de la base del blfster de la Fig. 4 a lo largo de la lfnea I-I.
Fig. 6: una parte de la base del blfster de la Fig. 5 con pelfcula de sellado de rotura por presi6n de la Fig. 2 o pelfcula de tapa desprendible de la Fig. 3.
Un laminado configurable en frio 10 para la producci6n de partes de la base del blister para empaquetar un preparado medicinal capaces de desprender olores, exhibe como se muestra en la figura 1, la siguiente estructura:
12
pelfcula de poliamida orientada (oPA) de 25 Im de espesor,
14
capa adhesiva,
16
hoja de aluminio de 45 Im de espesor,
18
agente de uni6n (EAA),
21
primera capa de polietileno de alta densidad (PEAD) de 7 Im de espesor,
20
segunda capa de polietileno (PE) de 45 Im de espesor, con
24
30% partfculas de CaO como absorbente de humedad, oxfgeno y acidos,
22
tercera capa de polietileno de alta densidad (PEAD) de 7 Im de espesor.
La pelfcula de oPA 12 constituye el lado exterior de la capa de un blister hecho del laminado 10; las capas de PE 20,
21, 22 como capas de sellado forman el lado interno. Una pelfcula de tapa 30 en la forma de una pelfcula de rotura por presi6n para un blfster fabricado con el laminado 10 exhibe, como se muestra en la fig.2, la siguiente estructura por capas:
32 laca selladora en caliente o recubrimiento de sellado 34 hoja de aluminio 36 prelaca de impresi6n 38 impresi6n 40 laca de exterior de impresi6n
La impresi6n 38 con laca exterior forma el lado externo de la pelfcula de capa 30 mas tarde, la laca de sellado en caliente o el recubrimiento de sellado 32 sirve para sellar la pelfcula de tapa 30 a la capa de sellado 22 de una parte de la base del blister hecha del laminado 10.
Una pelfcula de tapa 50, en la forma de una pelfcula desprendible, para una parte de la base del blister hecha del laminado 10 exhibe, como se muestra en la Fig. 3, la siguiente estructura de capas.
52 laca de sellado en caliente o recubrimiento de sellado
54 hoja de aluminio
56 capa adhesiva
58 pelfcula de tereftalato de polietileno (PET)
60 capa adhesiva
62 papel
64 impresi6n
66 laca de exterior de impresi6n La impresi6n 64 con la capa de laca exterior 66 forma el lado externo de la pelfcula de tapa desprendible 50 mas tarde, la laca de sellado en caliente o el recubrimiento de sellado 52 sirven para sellar la pelfcula de la tapa 50 a la capa 22 de PE de una parte de la base del blister hecho del laminado 10.
Una parte de la base del blister 70 que se muestra en la Fig. 4 se hace del laminado 10, en donde a las copas 72, para acomodar por ejemplo comprimidos, se les da forma en el laminado 10 en frio por ejemplo utilizando el molde y troquel para profundizar.
Como se muestra en las Figs. 5 y 6, despues de que las copas 72 se hayan llenado, una pelfcula de tapa de rotura por presi6n 30 o una pelfcula de tapa desprendible 50 se sella en la parte de la base del blister 70 para fabricar un paquete de blfster 80.
La parte de la base del blister y el paquete de blfster descrito en el documento de solicitud de patente europea N°
05405383 pueden utilizarse preferiblemente para la invenci6n presente. La capa interna de la pieza de la base del blister esta preferentemente hecha de poliolefina y contiene como material absorbente, preferentemente, un 6xido del grupo de metales alcalinos y alcalinoterreos. El 6xido de calcio (CaO) es sobre todo preferido como material absorbente. El contenido de CaO preferido de la capa interior de poliolefina es de 0,5 a 50 % en peso, en particular de 10 a 30 % en peso de CaO.
La poliolefina de la capa interna es preferentemente un polietileno de alta densidad (HPDE) y/o un polietileno lineal de baja densidad (LLDPE) y/o un polietileno de baja densidad (LDPE) y/o polipropileno (PP). Puede tambien contener componentes de poliolefinas modificadas por acido como ion6meros por ejemplo, Surlyn ®, EAA o PP
MSA. Estas poliolefinas modificadas por acido actuan como agentes de uni6n asf que en ciertos casos una imprimaci6n separada puede eliminarse. La poliolefina de la capa interna puede ser de una sola capa o varias capas.
Especialmente preferentemente utilizado en la invenci6n presente es una pieza de la base de un laminado en la que la poliolefina de la capa interna comprende al menos dos capas, en donde la capa mas externa, la capa mas alejada de la hoja de aluminio, no contiene esencialmente ningun material absorbente. Esto permite que se obtenga una superficie lisa, con el resultado de que el coeficiente de fricci6n del laminado segun la invenci6n corresponde a la de laminados convencionales. Debido a la ausencia de un aditivo tal como CaO en la capa mas externa no hay, en comparaci6n con laminados convencionales, abrasi6n de las herramientas de conformaci6n u otros componentes de maquina durante el procesamiento. Especialmente preferentemente utilizada en la invenci6n presente es una pieza de la base hecha de un laminado en el que la poliolefina de la capa interna es una capa coextruida de al menos dos capas, en donde la capa mas exterior, mas alejada de la hoja de aluminio, no contiene esencialmente ningun material absorbente.
En el caso del laminado de la pieza de la base, la capa de barrera es preferiblemente una hoja de aluminio y esta recubierta en la cara hacia la poliolefina con un agente de uni6n, en particular con una imprimaci6n basada en agua
o disolvente o con un agente polimerico de uni6n.
La capa mas interna, situada junto a la capa de barrera, preferentemente no contiene esencialmente ningun material absorbente. Como resultado, durante el proceso de conformaci6n en frfo compresivo, las partfculas de material absorbente no pueden ser presionadas en la hoja de aluminio que actua como capa de barrera. En consecuencia, no pueden crearse puntos potencialmente debiles en la hoja de aluminio y, por tanto, tambien el conformado libre de poros no se reduce.
La capa externa es preferentemente una pelfcula plastica de poliamida orientada (oPA), polipropileno orientado (oPP) o poliester orientado, que se une a la lamina de aluminio a traves de una capa adhesiva.
El paquete de blfster utilizado en la invenci6n presente tiene una pelfcula de tapa que esta sellada sobre la cara interna de la pieza de base del blister y presenta una capa de barrera como una barrera contra el vapor de agua y gases y una capa interna sellable en una primera parte de la capa de barrera.
La poliolefina de la capa interna preferiblemente comprende una sola capa. La capa interna sellable comprende un medio de sellado en forma de laca, en particular una laca de sellado en caliente, una pelfcula o un recubrimiento de sellado y sirve para sellar la pelfcula de la tapa al lado interior de la pieza de la base del blister, mediante lo cual el sellado puede ser un sello permanente o un sello con menos fuerza de uni6n para formar una apertura desprendible.
La capa de barrera es preferentemente una hoja de aluminio.
En primer lugar, a fin de fabricar un paquete de blfster con el prop6sito de empaquetar un preparado medicinal capaz de desprender olores, se hace una pieza de la base del blister de laminado mediante la laminaci6n en frfo. Despues de llenar la parte de la base del blister, una pelfcula de tapa que contiene una capa de barrera contra el vapor de agua y gases se sella en la cara interna de la pieza de la base del blister.
EJEMPLOS
En el siguiente ejemplo, ejemplo comparativo y ejemplo experimental, se us6 la sal potasica de (5-metil-2-oxo-1,3dioxol-4-il)metil 2-etoxi -1-{[2'-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-1H-bencimidazol-7-carboxilato (en lo sucesivo sera abreviado como compuesto a).
Ejemplo.
En el siguiente ejemplo, pueden usarse como componentes (aditivos) otros que el compuesto aquellos listados en la Farmacopea Japonesa, la Farmacopea Japonesa de casi-farmacos o el estandar de aditivos de productos
farmaceuticos, y similares Formulaci6n A
(1) Compuesto a (2) Lactosa granulada (3) Acido silfcico anhidro ligero (4) Estearato magnesico
21,34 mg 135,1 mg 0,320 mg 3,200 mg
El compuesto a, la lactosa granulada, el acido silfcico anhidro ligero, y el estearato magnesico se mezclaron y las capsulas se llenaron para dar una preparaci6n (Formulaci6n A) que contenfa la f6rmula mencionada anteriormente en cada capsula.
La formulaci6n A se empaquet6 en el espacio del paquete del blfster que contenfa CaO descrito anteriormente (como se muestra en las figs. 1, 2 y 4-6).
Ejemplo comparativo
La formulaci6n A se empaquet6 en el espacio de un paquete del blfster sin desecante en donde una pelfcula de 5 embalaje impermeable a la humedad fue sellada por calor sobre un material de sellado impermeable a la humedad.
Ejemplo experimental
Despues de que los envases de farmacos obtenidos en el ejemplo y el ejemplo comparativo fueron conservados bajo la condici6n de 25° C-60% HR durante seis meses, o 40° C-75% HR durante uno, tres o seis meses, la concentraci6n de biacetilo, que es uno de los componentes del olor, se midi6 en los paquetes de blfster por
10 cromatograffa de gases.
Parametros de la medici6n por cromatograffa de gases
Equipo
cromat6grafo de gases SHIMAZU GC-2010
Detector:
detector de ionizaci6n de llama
columna:
SPB-5 (hecha por SUPELCO; 0,53 mm d.i. x 30 m; espesor de membrana 5,0 Im)
Temperatura de la columna:
80° C
Gas portador:
Helio
Caudal:
4,5 ml/min
Temperatura de inyecci6n:
200° C
Temperatura del detector:
260° C
Volumen de inyecci6n
0,2 ml
Los resultados de la concentraci6n (Ig/ml) de biacetilo en los paquetes de blister se muestran en la Tabla 1 y Tabla
2. Tabla 1. 25° C-60% HR
Inicial
6 meses
Ejemplo
0 0
Ejemplo comparativo
0,00312 0,00285
Tabla 2. 40° C 75%HR
Inicial
1 mes 3 meses 6 meses
Ejemplo
0 0 0 0
Ejemplo comparativo
0,00312 0,00298 0 0
APLICABILIDAD INDUSTRIAL
El envase medicinal de la invenci6n presente redujo notablemente la concentraci6n de biacetilo en las condiciones 20 que se usan comunmente para una prueba de estabilidad de medicamentos y mantuvo las actividades desodorizantes.
Por lo tanto, la invenci6n presente es util para mejorar el valor del producto de preparados de farmacos capaces de producir olores.
Esta aplicaci6n se basa en la solicitud del documento de patente de los Estados Unidos U.S. N° 60/846.732.

Claims (8)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un envase medicinal que comprende un preparado medicinal capaz de desprender olores, un componente de envase y un desecante del tipo de absorci6n qufmica en donde el desecante del tipo de absorci6n qufmica para reducir los olores de dicho preparado medicinal es un 6xido metalico.
    5 2. El envase segun la reivindicaci6n 1, en donde el 6xido metalico es un 6xido metalico alcalinoterreo.
  2. 3.
    El envase segun la reivindicaci6n 2, en donde el 6xido metalico alcalinoterreo es el 6xido de calcio.
  3. 4.
    El envase segun la reivindicaci6n 1, en donde el desecante del tipo de absorci6n qufmica esta contenido en el material que compone el componente de envase.
  4. 5. El envase segun la reivindicaci6n 1, en donde el desecante del tipo de absorci6n qufmica esta contenido en 10 el espacio interno formado por el componente de envase.
  5. 6.
    El envase segun la reivindicaci6n 1, en donde el preparado medicinal capaz de desprender olores comprende un compuesto que tiene un grupo (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilo.
  6. 7.
    El envase segun la reivindicaci6n 6, en donde el compuesto que tiene un grupo (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4il)metilo es el 2-etoxi-1{[2'-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4il]metil}-1H-bencimidazol-7-carboxilato de
    15 (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilo o el 2-ciclopropil-1-{[2'-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-1Hbencimidazol-7-carboxilato de (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilo, o una sal de los mismos.
  7. 8.
    El envase segun la reivindicaci6n 4, en donde el contenido del desecante del tipo de absorci6n qufmica es de 0,5% en peso a 60% en peso.
  8. 9.
    Un metodo para reducir los olores de un preparado medicinal capaz de desprender olores, que comprende
    20 usar un desecante del tipo de absorci6n qufmica, en donde el desecante del tipo de absorci6n qufmica es un 6xido metalico.
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