ES2380491T3 - Formas cristalinas adicionales de la Rostafuroxina - Google Patents
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Abstract
Un metodo para preparar la Forma cristalina F de la rostafuroxina, que comprende disolver cualquier forma de rostafuroxina, amoría o cualquier otra forma cristalina, en etanol y despues anadir gota a gota dicha disolucion a agua a temperatura ambiente, seguido del aislamiento de la Forma cristalina F de la rostafuroxina.
Description
Formas cristalinas adicionales de la rostafuroxina
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a la preparación de la forma cristalina F de 17' -(3-furil)-5'-androstano-3',14',17atriol.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La síntesis y la actividad biológica del 17-(3-furil)-5'-androstano-3',14',17a-triol (INN: rostafuroxina, tambien
' denominado PST2238) han sido descritas en la Patente de EE.UU. 5.591.734. Esta patente describe una clase de derivados de 17-(3-furil) y (4-piridacinil)-5',14'-androstano, activos en el sistema cardiovascular y utiles en el campo farmaceutico para el tratamiento de trastornos cardiovasculares tales como la insuficiencia cardiaca y la hipertensión.
Se ha demostrado (vease Ferrari P. y col., J Pharmacol Exp Ther. Abril 1998; 285 (1): 83-94) que este compuesto actua como inhibidor selectivo del efecto presor de la ouabaina. In vitro, la rostafuroxina desplazo a la ouabaina de sus sitios de union en enzima purificada ATPasa sodio-potasio (Na-K ATPasa) (IC50 = 1,7 x 10-6 M) sin interaccionar con otros receptores implicados en la regulacion de la presion sanguinea o el control hormonal. En celulas renales cultivadas, la incubacion con ouabaina (10-10 a 10-8M) durante 5 días estimuló labombaNa-K a Vmax, mientras que la rostafuroxina demostró el mismo efecto a concentración micromolar. El aumento dependiente de oaubaína de la velocidad de la bomba Na-K fue suprimido por la rostafuroxina a concentraciones entre 10-14 y 10-9 M. En ratas a las que se habia inducido hipertension mediante infusion cronica de 50 microgramos/kg·dia de ouabaina, la rostafuroxina administrada oralmente a dosis muy bajas (0,1-1 Ig/kg·dia durante 4 semanas) suprimio el aumento de la presión sanguínea y de la actividad renal de Na-K ATPasa provocados por la ouabaina. Se ha demostrado que la rostafuroxina no afectó ni a la presión sanguínea ni a la actividad renal de Na-K ATPasa en ratas con tensión normal. En conclusion, se ha demostrado que la rostafuroxina es un compuesto muy potente que normaliza la presión sanguínea y las alteraciones de la bomba Na-K provocadas por la ouabaina. Por tanto, representa el prototipo de una nueva clase de farmacos antihipertensivos que podrian ser eficaces en formas de hipertension mantenidas por el aumento concomitante de niveles endógenos de ouabaína y alteraciones de la bomba Na-K.
La hipertension primaria es una condicion clinica que afecta al 25-30% de la población adulta en las sociedades industrializadas y, a traves de sus complicaciones cardiacas, cerebrales y renales, es responsable de una gran proporción de los costes sanitarios. Los fármacos anti-hipertensivos disponibles son capaces de reducir la incidencia de complicaciones en organos. Sin embargo, este exito tambien esta limitado debido a que la actual estrategia terapeutica ignora la enorme heterogeneidad de la hipertension en terminos de influencias ambientales, factores geneticos, complicaciones en organos y respuesta a la terapia.
Una serie de revisiones recientes han abordado el tema de la farmacocinetica de la hipertensión primaria y de complicaciones relacionadas considerando los datos sobre la relación genotipo-respuesta a fármaco.
El solicitante ha estado implicado durante mucho tiempo en la busqueda de dianas moleculares con un papel causal en la hipertensión y sus complicaciones. El resultado fue la detección de dos dianas moleculares para la hipertension y las complicaciones en organos que estan relacionadas reciprocamente: a) mutaciones en los genes que codifican lo diferente de la proteina citoesqueletal, aducina y b) aumento de los niveles en circulacion de ouabaina endogena (EO). La asociacion genetica entre el polimorfismo de la aducina y la hipertension ha sido documentado tanto en ratas como en humanos.
Un farmaco capaz de interferir en las alteraciones celulares y moleculares causadas por la aducina mutada y/o por el aumento de EO, a saber la regulacion al alza de la bomba de Na-K renal, puede por tanto representar la terapia hipertensiva apropiada para pacientes en los que se estan produciendo estos mecanismos. La rostafuroxina es el prototipo de un farmaco de este tipo (Bianchi G. y col., Pharmacogenomics. Mayo 2003; 4 (3): 279-96).
Multitud de farmacos, viejos y nuevos, fueron descubiertos y llevados rapidamente al mercado en sus formas cristalinas "adecuadas", aunque nunca fueron escrutados a fondo para determinar sus formas polimorficas potenciales. Con los recientes avances tecnologicos en la quimica de estado solido, es posible que se puedan descubrir nuevas formas polimorficas que no se han observado anteriormente. Las nuevas formas polimórficas a menudo son capaces de proporcionar ventajas terapeuticas y representan uno de los nuevos retos en la industria farmaceutica. De hecho, el polimorfismo, la capacidad de una molecula para cristalizar en mas de una disposicion cristalina, puede tener un profundo efecto sobre la caducidad, la solubilidad, las propiedades de formulacion y las propiedades de procesado de un fármaco.
Mas importante, la accion de un farmaco puede verse afectada por el polimorfismo de las moleculas del farmaco. Los diferentes polimorfismos pueden tener diferentes velocidades de captacion en el organismo, lo que conduce a una actividad menor o mayor a la deseada. En casos extremos, un polimorfismo no deseado puede llegar a ser tóxico. La aparición de una forma polimórfica desconocida durante la fabricación puede tener un impacto enorme en una compania farmaceutica.
Por lo tanto, es vital que los investigadores implicados en la formulacion de productos cristalinos sean capaces de seleccionar el polimorfo con las propiedades correctas y anticipar problemas tales como la cristalizacion no deseada de otros polimorfos.
Sorprendentemente, un numero muy grande de productos farmaceuticos exhiben el fenomeno del polimorfismo. El 70% de los barbituricos, el 60% de las sulfonamidas y el 23% de los esteroides existen en diferentes formas polimórficas.
La realizacion de un estudio de cristalizacion con rostafuroxina condujo a las siguientes observaciones, que han desembocado en la presente invención reivindicada.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
En primer lugar, se ha descubierto que la rostafuroxina obtenida durante el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 de la Patente de EE.UU. 5.591.734 es amorfa, mientras que los productos obtenidos siguiendo los procedimientos descritos en J. Med. Chem., 1997; 40 (11): 1561-1564 y su "supporting information” (vease en particular la pagina 2, lineas 14-18) proporcionan diferentes formas cristalinas (identificadas posteriormente en la presente memoria, caracterizadas y denominadas Forma cristalina A, Forma cristalina F y Forma cristalina G).
Tambien se ha descubierto que existen otras formas cristalinas de la rostafuroxina que muestran algunas ventajas con respecto a la forma amorfa.
La presente invención proporciona un metodo para preparar la Forma cristalina F de la rostafuroxina, que comprende disolver cualquier forma de rostafuroxina (amorfa o cualquier otra forma cristalina) en etanol y despues añadir gota a gota esta disolución a agua a temperatura ambiente, seguido del aislamiento de la Forma cristalina F de la rostafuroxina, que precipita. Preferiblemente, el aislamiento se lleva a cabo mediante filtracion, y despues del aislamiento el producto resultante se lava con agua y se seca a vacío. Con respecto a los otros metodos para obtener las otras formas cristalinas, este metodo para obtener la Forma F de la rostafuroxina ofrece la ventaja de que solo se emplea etanol y agua en la cristalizacion, y el producto final contiene solo agua sin trazas de disolventes organicos. Con respecto a los otros metodos para obtener la Forma F, este metodo proporciona la ventaja de ser facilmente escalable. Ademas, la adicion gota a gota de la disolucion de etanol a agua a temperatura ambiente evita el uso de altas temperaturas, que pueden descomponer el producto para producir el correspondiente derivado deshidratado.
Tambien existen otras formas cristalinas de la rostafuroxina seleccionadas del grupo que consiste en: Forma B, Forma C, Forma D, Forma E y Forma H.
Un metodo para preparar la Forma B de la rostafuroxina comprende suspender y calentar cualquier forma de rostafuroxina (amorfa o cualquier otra forma cristalina) en p-xileno, seguido del aislamiento de la Forma cristalina B de la rostafuroxina.
Un metodo para preparar la Forma C de la rostafuroxina comprende disolver cualquier forma de rostafuroxina (amorfa o cualquier otra forma cristalina) en dietil eter o tolueno, seguido del aislamiento de la Forma cristalina C de la rostafuroxina.
Un metodo para preparar la Forma D de la rostafuroxina comprende disolver cualquier forma de rostafuroxina (amorfa o cualquier otra forma cristalina) en acetato de etilo o acetato de etilo/diisopropil eter, seguido del aislamiento de la Forma cristalina D de la rostafuroxina.
Un metodo para preparar la Forma E de la rostafuroxina comprende disolver cualquier forma de rostafuroxina (amorfa o cualquier otra forma cristalina) en isopropanol o isopropanol/diisopropil eter, seguido del aislamiento de la Forma cristalina E de la rostafuroxina.
Un metodo para fabricar la Forma H de la rostafuroxina comprende disolver cualquier forma de rostafuroxina (amorfa
o cualquier otra forma cristalina) en m-xileno, seguido del aislamiento de la Forma cristalina H de la rostafuroxina. La Forma cristalina C de la rostafuroxina ofrece la ventaja de que no contiene ninguna cantidad de agua ni ninguna cantidad de los otros disolventes empleados durante la preparación.
El metodo descrito para obtener la Forma cristalina D de la rostafuroxina proporciona una cristalizacion con un elevado rendimiento y ofrece la ventaja de que se emplean pequenas cantidades de disolventes organicos.
El metodo descrito para obtener la Forma cristalina E de la rostafuroxina ofrece la ventaja de que se emplean pocas cantidades de disolventes organicos. La cristalizacion proporciona un producto que tiene un tamano de particula grande, que puede ser filtrado facilmente y recuperado con un elevado rendimiento.
El metodo descrito para obtener la Forma H de la rostafuroxina proporciona la recuperación del producto con un elevado rendimiento.
La Forma cristalina B presenta en difracción de rayos-X un pico a un ángulo de refracción 2 theta (�) de 17,7 ± 0,2 grados; preferiblemente incluye cinco picos más a ángulos de refracción 2 theta (
- �)
- seleccionados del grupo que consiste en 13,56, 15,55, 15,91, 14,37 y 8,92 ± 0,02 grados.
La Forma cristalina C presenta en difracción de rayos-X un pico a un ángulo de refracción 2 theta (�) de 16,5 ± 0,2 grados; preferiblemente incluye cinco picos más a ángulos de refracción 2 theta (
- �)
- seleccionados del grupo que consiste en 8,33, 14,49, 14,96, 10,84, 13,95 ± 0,02 grados.
La Forma cristalina D presenta en difracción de rayos-X un pico a un ángulo de refracción 2 theta (�) de 17,1 ± 0,2 grados; preferiblemente incluye cinco picos más a ángulos de refracción 2 theta (
- �)
- seleccionados del grupo que consiste en 15,23, 16,92, 13,32, 14,27, 23,14 ± 0,02 grados.
La Forma cristalina E presenta en difracción de rayos-X un pico a un ángulo de refracción 2 theta (�) de 13,3 ± 0,2 grados; preferiblemente incluye cinco picos más a ángulos de refracción 2 theta (l grupo que
�) seleccionados de
consiste en 20,57, 14,07, 6,98, 3,60, 16,43 ± 0,02 grados.
La Forma cristalina H presenta en difraccion de rayos-X un pico a un ángulo de refracción 2 theta (�) de 13,5 ± 0,2
grados; preferiblemente incluye cinco picos más a ángulos de refracción 2 theta (�) seleccionados del grupo que
consiste en 15,97, 15,54, 16,34, 14,34, 16,96 ± 0,02 grados.
Una forma cristalina de la rostafuroxina que se selecciona del grupo que consiste en: Forma B, Forma C, Forma D,
Forma E y Forma H puede estar contenida en una composicion farmaceutica junto con un vehiculo o diluyente o
excipientes farmaceuticamente aceptables.
Una forma cristalina de la rostafuroxina que se selecciona del grupo que consiste en: Forma B, Forma C, Forma D,
Forma E y Forma H puede usarse para la preparación de un agente farmacológico para el tratamiento de una
enfermedad cardiovascular; preferiblemente para el tratamiento de insuficiencia cardíaca o hipertensión.
DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
Figura 1: muestra el espectro de difracción de rayos-X de la Forma A de la rostafuroxina.
Figura 2: muestra el espectro de difracción de rayos-X de la Forma B de la rostafuroxina.
Figura 3: muestra el espectro de difracción de rayos-X de la Forma C de la rostafuroxina.
Figura 4: muestra el espectro de difracción de rayos-X de la Forma D de la rostafuroxina.
Figura 5: muestra el espectro de difracción de rayos-X de la Forma E de la rostafuroxina.
Figura 6: muestra el espectro de difracción de rayos-X de la Forma F de la rostafuroxina.
Figura 7: muestra el espectro de difracción de rayos-X de la Forma G de la rostafuroxina.
Figura 8: muestra el espectro de difracción de rayos-X de la Forma H de la rostafuroxina.
Figura 9: muestra el espectro de difracción de rayos-X de la rostafuroxina amorfa.
EJEMPLOS
La difracción de rayos-X en polvo se realizo mediante los metodos conocidos en la tecnica usando un difractometro
Philips PW1800.
El sistema emplea una fuente de rayos-X de cobre mantenida a 50 kV y 30 mA para proporcionar una emisión CuKa
de 1,54056 Angstrom y un detector de enfriamiento por efecto peltier de estado solido. Se tomaron datos entre 2° y
40° dos-theta usando un paso de escaneo de 0,02°/punto con un segundo/punto de tiempo de conteo.
De los siguientes ejemplos, solo el ejemplo b se refiere a la materia objeto de la presente invencion.
Ejemplo Comparativo 1
Preparación de la Forma A de la rostafuroxina
Se sometió a reflujo una mezcla de 5,00 g de rostafuroxina (amorfa o cualquier otra forma cristalina) y 30 mL de
metanol, se enfrio a temperatura ambiente y se agito durante 40 horas. El precipitado obtenido se filtro y se seco a vacio a 40°C durante 16 horas. El producto contenia un 50% molar (0,5 de cantidad molar) de metanol. Rendimiento: 33%.
Ejemplo Comparativo 2
Preparación de la Forma A de la rostafuroxina
Se sometio a reflujo una mezcla de 5,50 g de rostafuroxina (amorfa o cualquier otra forma cristalina) y 33 mL de metanol hasta obtener una disolucion transparente; a continuacion se anadieron 11 mL de diisopropil eter a la disolucion caliente. Tras enfriar, la disolucion se dejo a temperatura ambiente durante 96 horas. El precipitado obtenido se filtro, se lavo con diisopropil eter y se seco a temperatura ambiente a vacio durante 16 horas. El producto contenia un 50% molar (0,5 de cantidad molar) de metanol. Rendimiento: 44%.
Ejemplo Comparativo 3
Preparación de la Forma A de la rostafuroxina
Se sometió a reflujo una mezcla de 5,00 g de rostafuroxina (amorfa o cualquier otra forma cristalina) y 30 mL de metanol hasta obtener una disolución transparente. Se añadió 1 mL de agua y 10 mL de metanol a la temperatura de reflujo. La disolución transparente se enfrío hasta temperatura ambiente y se agitó durante 72 horas. El precipitado obtenido se filtro y se seco a vacio a 40°C durante 24 horas. El producto contenia un 50% molar (0,5 de cantidad molar) de metanol. Rendimiento: 60%.
Ejemplo 1
Preparación de la Forma B de la rostafuroxina
Se suspendieron 5,00 g de rostafuroxina (amorfa o de cualquier forma cristalina) en 150 mL de p-xileno y se calentaron a 110°C. La disolucion se enfrio hasta temperatura ambiente y se agito durante 3 horas. El precipitado obtenido se filtró y se secó a vacío a temperatura ambiente. El producto contenía una cantidad 100% molar de pxileno. Rendimiento: 85%.
Ejemplo 2
Preparación de la Forma C de la rostafuroxina
Se sometio a reflujo una mezcla de 2,50 g de rostafuroxina (amorfa o cualquier otra forma cristalina) y 100 mL de dietil eter hasta que la disolucion fue transparente, se enfrio hasta temperatura ambiente y se agito durante 16 horas. El precipitado obtenido se filtró y se secó a vacío a temperatura ambiente. El producto obtenido era anhidro. Rendimiento: 15%.
Ejemplo 3
Preparación de la Forma C de la rostafuroxina
Se suspendieron 5,00 g de rostafuroxina (amorfa o cualquier otra forma cristalina) en 250 mL de tolueno y se calentaron hasta la temperatura de reflujo. La disolución se enfrió a temperatura ambiente y, tras 2 horas, el precipitado obtenido se filtro y se seco a vacio a 40°C durante 40 horas. El producto obtenido era anhidro. Rendimiento: 42%.
Ejemplo 4
Preparación de la Forma D de la rostafuroxina
Se sometio a reflujo una mezcla de 4,00 g de rostafuroxina (amorfa o cualquier otra forma cristalina) y 20 mL de acetato de etilo hasta que la disolucion fue transparente. Se anadieron lentamente 30 mL de diisopropil eter. La disolución se enfrió hasta temperatura ambiente y se agitó durante 72 horas. El precipitado obtenido se filtró y se seco a vacio a 35°C durante 2 horas. El producto obtenido era anhidro. Rendimiento: 82%.
Ejemplo 5
Preparación de la Forma E de la rostafuroxina
Se sometio a reflujo una mezcla de 4,00 g de rostafuroxina (amorfa o cualquier otra forma cristalina) y 30 mL de isopropanol hasta que la disolucion fue transparente. Se anadieron lentamente 15 mL de diisopropil eter a la misma temperatura. La disolución se enfrió hasta temperatura ambiente y se agitó durante 65 horas. El precipitado obtenido se filtro, se lavo con diisopropil eter y se seco a vacio a 25°C. El producto contenia una cantidad molar del 30% de alcohol isopropílico. Rendimiento: 78%.
Ejemplo 6
Preparación de la Forma F de la rostafuroxina
Se agitó una mezcla de 5,00 gramos de rostafuroxina (amorfa o cualquier otra forma cristalina) y 50 mL de etanol absoluto hasta que fue transparente. A continuacion la disolucion se anadio gota a gota a 250 mL de agua a temperatura ambiente con fuerte agitación a temperatura ambiente. Al final de la adicion, la mezcla se filtro y se lavo con agua desionizada. El producto se seco a vacio a 40°C durante 16 horas. El producto contenia un 10,6% de agua, correspondiente a aproximadamente 2,5 moles de agua por mol de rostafuroxina (rostafuroxina · 2,5 H2O). Rendimiento: 55%. Debido a la baja solubilidad de esta forma cristalina en agua, se ha descubierto que se puede aumentar el rendimiento hasta aproximadamente el 90% aumentando la cantidad de agua a la que se anade gota a gota la disolución de etanol. El difractograma de rayos-X de este producto se presenta en la Figura 6.
Ejemplo Comparativo 4
Preparación de la Forma F de la rostafuroxina
Se sometio a reflujo una mezcla de 5,00 g de rostafuroxina (amorfa o cualquier otra forma cristalina) y 30 mL de etanol absoluto hasta que la disolucion fue transparente. Se anadio 1 mL de agua y la disolucion se mantuvo a reflujo hasta ser transparente, se enfrio a temperatura ambiente y se agito a dicha temperatura durante aproximadamente 16 horas. El precipitado se filtro, se lavo con etanol y se seco a vacio a 40°C durante 16 horas. El producto contenia un 5,34% de agua. A pesar de la diferencia en el contenido de agua, el difractograma de rayos-X obtenido con este producto fue esencialmente igual al presentado en la Figura 6, es decir la posicion y la intensidad relativa de los picos fue la misma. Rendimiento: 58%.
Ejemplo Comparativo 5
Preparación de la Forma F de la rostafuroxina
Se calento a 50°C una mezcla de 4,00 g de rostafuroxina (amorfa o cualquier otra forma cristalina) y 20 mL de agua. Esta suspension se agito a dicha temperatura durante 2 horas. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, se filtro el solido y se seco a vacio a 25°C durante 16 horas. El producto contenia un 5,11% de agua. A pesar de la diferencia en el contenido de agua, el difractograma de rayos-X obtenido para este producto fue esencialmente igual al presentado en la Figura 6, es decir la posicion y la intensidad relativa de los picos fue la misma. Rendimiento: 90%.
Ejemplo Comparativo 6
Preparación de la Forma F de la rostafuroxina
Se sometio a reflujo una mezcla de 4,00 g de rostafuroxina (amorfa o cualquier otra forma cristalina) y 1 litro de agua hasta que la disolucion fue transparente, se enfrio hasta temperatura ambiente y se agitó a dicha temperatura durante 24 horas. El precipitado obtenido se filtro, se lavo con agua y se seco a vacio a 40°C durante 16 horas. El producto contenia un 6,44% de agua. A pesar de la diferencia en el contenido de agua, el difractograma de rayos-X obtenido para este producto fue esencialmente igual al presentado en la Figura 6, es decir la posicion y la intensidad relativa de los picos fue la misma. Rendimiento 70%.
Ejemplo Comparativo 7
Preparación de la Forma F de la rostafuroxina
Se disolvieron 5,00 g de rostafuroxina (amorfa o cualquier otra forma cristalina) en etanol y el disolvente se elimino a presion reducida. Se permitio que el solido obtenido absorbiera agua en una atmosfera saturada en humedad hasta pesada constante, y contenia al final entre 9,77 y 10,97% de agua. A pesar de la diferencia en el contenido de agua, el difractograma de rayos-X obtenido para este producto fue esencialmente igual al presentado en la Figura 6, es decir la posición y la intensidad relativa de los picos fue la misma. Rendimiento 70%.
Ejemplo Comparativo 8
Preparación de la Forma G de la rostafuroxina
Se llevaron a suspension 4,40 g de rostafuroxina (amorfa o cualquier otra forma cristalina) en 50 mL de una mezcla acetona/agua 9/1 y se calentó a temperatura de reflujo hasta ser transparente. La disolución se enfrió hasta temperatura ambiente y, tras 30 minutos, el precipitado obtenido se filtro y se seco a vacio a 40°C durante 6 horas. El producto contenia un 50% molar (cantidad molar de 0,5) de acetona. Rendimiento: 64%.
Ejemplo 7
Preparacion de la Forma H de la rostafuroxina
Se llevo a reflujo una mezcla de 5,00 g de rostafuroxina (amorfa o cualquier otra forma cristalina) y 150 mL de mxileno hasta que la disolucion fue transparente, se enfrio hasta temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. El precipitado obtenido se filtro y se seco a vacio a 40°C durante 16 horas. El producto obtenido era anhidro. Rendimiento: 72%.
Ejemplo Comparativo 9
Preparación de rostafuroxina amorfa
Se llevaron a suspension 2 g de rostafuroxina en 50 mL de una mezcla de diclorometano/acetato de etilo 8/2 y se calento a reflujo hasta que fue transparente. Los disolventes se eliminaron a presion reducida y el solido se seco a vacio a 40°C durante 16 horas.
Los espectros de difracción de rayos-X de los productos cristalinos obtenidos de acuerdo con los ejemplos son los siguientes:
Anticátodo: Cu K Filtro: Ni Voltaje: 50 kV Corriente: 30 mA �?ngulo (° 28) Intensidad relativa 6,52 8,4 12,83 100,0 13,03 61,6 14,54 56,1 17,01 9,6 17,44 25,5 19,37 19,9 19,56 5,1 21,04 8,0 22,21 11,2 25,90 5,8 26,06 5,0 29,05 4,9 32,95 11,5
Anticátodo: Cu K Filtro: Ni Voltaje: 50 kV Corriente: 30 mA �?ngulo (° 28) Intensidad relativa 8,92 20,2 11,17 8,7 13,56 41,1 14,37 22,6 15,55 23,6 15,91 22,7 16,29 18,0 17,70 100,0 19,74 9,9 20,38 11,8 21,71 9,8 23,09 9,2 23,61 8,9 24,30 10,3 26,56 16,4 27,16 11,8 27,73 8,6
Anticátodo: Cu K Filtro: Ni Voltaje: 50 kV Corriente: 30 mA �?ngulo (° 28) Intensidad relativa 2,05 12,7 5,47 7,1 7,23 16,5 8,33 56,1 10,84 42,7 11,56 17,6 12,04 33,0 13,41 35,2 13,95 41,6 14,49 55,8 14,96 51,8 16,02 77,0 16,53 100,0 17,59 38,5 19,46 23,6 21,72 37,7 23,11 27,1 24,41 17,7 25,45 14,3 26,51 15,1 27,17 9,3 27,99 6,8
Anticátodo: Cu K Filtro: Ni Voltaje: 50 kV Corriente: 30 mA �?ngulo (° 28) Intensidad relativa 8,21 30,9 13,16 35,5 13,32 42,7 14,27 39,3 14,46 32,4 15,23 72,8 15,97 30,0 16,08 32,9 16,92 61,9 17,11 100,0 18,13 26,9 18,88 17,6 18,97 16,2 19,38 13,1 19,56 15,3 20,28 19,4 21,17 16,1 22,18 24,3 22,32 27,3 22,55 28,4 23,14 36,2 23,68 22,5 23,99 13,6 24,41 15,8 25,79 16,2 26,63 15,6 27,54 23,0 27,80 16,1 28,23 12,2 29,04 21,5 30,64 14,5 31,67 18,0 34,37 15,9 36,47 27,3 39,18 16,6 39,43 15,9
Anticátodo: Cu K Filtro: Ni Voltaje: 50 kV Corriente: 30 mA �?ngulo (° 28) Intensidad relativa 3,60 47,9 6,98 51,7 10,33 27,1 13,26 100,0 14,07 52,3 14,65 15,7 15,61 21,4 16,43 42,4 17,65 16,2 18,83 11,8 20,57 60,7 21,42 13,4 21,68 13,8 22,99 13,7 23,97 19,2 24,38 15,2 27,43 28,4 28,90 9,2
Anticátodo: Cu K Filtro: Ni Voltaje: 50 kV Corriente: 30 mA �?ngulo (° 28) Intensidad relativa 3,56 6,7 6,98 12,2 10,36 5,7 13,60 100,0 14,44 39,1 15,66 76,0 16,01 73,5 16,47 54,1 17,09 28,8 17,80 31,0 20,56 22,9 21,73 16,8 21,97 14,4 23,21 19,2 24,48 33,1 25,18 12,8 25,53 13,9 26,11 19,4 26,70 11,3 27,11 18,4 27,46 18,1 27,80 20,2 28,23 15,1 29,11 9,5 30,06 8,4 31,41 7,3 32,47 7,2 36,78 12,4 37,92 6,4 38,20 6,1 38,71 6,9
Anticátodo: Cu K Filtro: Ni Voltaje: 50 kV Corriente: 30 mA �?ngulo (° 28) Intensidad relativa 9,56 24,4 10,24 87,5 13,11 64,6 13,66 100,0 13,77 96,3 14,29 69,1 14,89 35,8 15,52 34,7 15,94 47,7 16,64 61,3 17,73 25,3 18,68 30,0 19,39 48,0 20,20 37,2 20,85 34,1 21,17 34,4 21,82 27,5 22,61 35,5 24,46 25,8 25,41 19,9 26,73 23,5 27,59 18,9 28,67 14,0 29,61 9,7
Anticátodo: Cu K Filtro: Ni Voltaje: 50 kV Corriente: 30 mA �?ngulo (° 28) Intensidad relativa 6,88 10,5 10,29 5,3 13,50 100,0 14,34 42,8 15,54 58,3 15,97 61,2 16,34 55,0 16,96 32,8 17,73 27,5 20,47 31,4 21,68 27,0 23,08 28,8 24,43 31,4 25,97 22,6 27,13 25,2 27,72 21,1 28,21 14,6 29,00 11,3 29,99 7,6 36,64 8,4
Claims (1)
- REIVINDICACIONES1.- Un metodo para preparar la Forma cristalina F de la rostafuroxina, que comprende disolver cualquier forma de rostafuroxina, amorfa o cualquier otra forma cristalina, en etanol y despues anadir gota a gota dicha disolucion a agua a temperatura ambiente, seguido del aislamiento de la Forma cristalina F de la rostafuroxina.
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