ES2380060T3 - Composiciones farmacéuticas de un esteroide neuroactivo y usos de las mismas - Google Patents
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Abstract
Composición farmacéutica, que comprende 3α-hidroxi-3β-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5α-pregnan-20-ona o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, para ser usada en el tratamiento del trastorno obsesivo compulsivo, el trastorno de estrés postraumático, o el trastorno de ansiedad social en un sujeto humano, en donde la composición proporciona niveles de estado estacionario en plasma de 3α-hidroxi-3β-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5α-pregnan-20-ona en un intervalo de entre 5 ng/ml y 500 ng/ml por un espacio de entre 6 horas y 24 horas tras su administración.
Description
Composiciones farmacéuticas de un esteroide neuroactivo y usos de las mismas
Antecedentes de la invención
Campo de la invención
[0001] La presente invención se refiere al campo de la química médica y a composiciones farmacéuticas útiles para tratar trastornos del estado de ánimo según se especifica en las reivindicaciones. Más específicamente, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas de 3a-hidroxi-3�-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5a-pregnan-20-ona o de una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables de la misma, que proporcionan niveles terapéuticos sostenidos en plasma de 3a-hidroxi-3�-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5a-pregnan-20-ona. Se consideran también formas de tratar estos trastornos administrando las composiciones farmacéuticas.
Anterioridades
[0002] La 3a-hidroxi-3�-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5a-pregnan-20-ona es un esteroide neuroactivo sintético. Su diana molecular primaria es el receptor del ácido y-aminobutírico tipo A (GABAA), donde actúa como modulador alostérico positivo de la función de los canales. Como otras clases de moduladores GABAA, tales como las benzodiacepinas y otros ligandos de sitios de las benzodiacepinas, los esteroides neuroactivos presentan una serie de indicaciones potenciales, tales como para el tratamiento de trastornos del sueño (véanse, por ejemplo, Edgar, D.M. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 282:420-29 (1997), Friess, E., et al., Am. J. Physiol. 272 (Endocrin. Metab. 35):E885-91(1997)), de la ansiedad (véanse, por ejemplo, Purdy, R.H. et al., Proc. Natl. Acad Sci. 88:4553-57 (1991), Vanover, K.E. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 295:337-45 (2000), Ströhle, A. et al., Arch. Gen. Psychiatry 60:161-68 (2003)), de la depresión (véanse, por ejemplo, Dong, E., et al., Proc. Natl. Acad Sci. 98:2849-54 (2001), Rupprecht, R. y Holsboer, F., Trends Neurosci. 22:410-16 (1999), Uzunova, V., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 95:3239-44 (1998)), de la epilepsia (véanse, por ejemplo, Carter, R.B. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 280:1284-95 (1997), Laxer, K., et al., Epilepsia 41:1187-94 (2000), Kerrigan, J.F., et al., Epilepsy Res. 42:133-39 (2000)), y del síndrome premenstrual (PMS) y del trastorno disfórico premenstrual (PMDD) (véanse, por ejemplo, Rapkin, A.J., et al., Obs. Gyn. 90:709-14 (1997), Monteleone, P., et al., Eu.
J. Endocrinol. 142-269-73 (2000), Smith, M.J., et al., Biol. Psychiatry 54:757-62 (2003)).
[0003] Las patentes U.S. n.º 5.939.545 y 6.277.838 describen compuestos de fórmula:
como útiles en el tratamiento o la prevención del estrés o la ansiedad, o de trastornos del estado de ánimo entre los que se incluyen la depresión, el síndrome premenstrual o la depresión postnatal. Véase por ejemplo el documento '838, col. 60, línea 60, a col. 61, línea 65. Un compuesto de este tipo es la 3a-hidroxi-3�-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5a-pregnan
20-ona:
[0004] Véase Vanover, K.E. et al., Psychopharmacology 155:285-91 (2001).
Resumen de la invención
[0005] La presente invención trata sobre una composición farmacéutica para ser usada según se especifica en las reivindicaciones, que comprende 3a-hidroxi-3�-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5a-pregnan-20-ona o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, que proporciona niveles terapéuticos de estado estacionario en plasma de la 3a-hidroxi-3�-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5a-pregnan-20ona. Los niveles objetivo en plasma para tratar trastornos del estado de ánimo en humanos van desde aproximadamente 5 ng/ml hasta aproximadamente 500 ng/ml, en particular desde aproximadamente 50 ng/ml hasta aproximadamente 250 ng/ml. Se espera que aparezcan CNS y otros efectos secundarios a niveles en plasma de más de aproximadamente 500 ng/ml. La composición está destinada a ser usada en el tratamiento del trastorno obsesivo compulsivo, el trastorno de estrés postraumático, o el trastorno de ansiedad social.
[0006] Dicho tratamiento se beneficia de los niveles terapéuticos sostenidos en plasma de 3a-hidroxi-3� -metoximetil-21(1'-imidazolil)-5a-pregnan-20-ona. Las condiciones tratadas son trastornos del estado de ánimo.
Breve descripción de los dibujos
La Fig. 1 es una representación gráfica de los niveles de concentración en plasma con respecto al tiempo.
La Fig. 2 es una representación gráfica de los niveles de concentración semilogarítmica en plasma con respecto al tiempo.
La Fig. 3 es una representación gráfica de un registro gráfico, normalizado en relación con la dosis, de una concentración en plasma con respecto al tiempo.
Descripción detallada de la invención
[0008] La presente invención aporta una composición farmacéutica útil para el tratamiento de una o más condiciones o trastornos en un humano según se especifica en las reivindicaciones, proporcionando dicha composición un nivel terapéutico sostenido en plasma de 3a-hidroxi-3�-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5a-pregnan-20-ona tal como se especifica en las reivindicaciones. En una realización, la formulación farmacéutica es una forma de dosificación oral, sólida. Una condición o trastorno tratable con una composición farmacéutica de la presente invención se selecciona de entre trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de estrés postraumático, trastorno de ansiedad social. Estudios clínicos sugieren que la 3a-hidroxi-3�-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5a-pregnan-20-ona presenta las siguientes propiedades farmacocinéticas en humanos tras la dosificación oral: (1) absorción rápida con un Tmáx que va desde aproximadamente 1 a aproximadamente 3 horas; (2) niveles de Cmáx variables entre sujetos; (3) valores de Cmáx mayores que los proporcionales a la dosis; y (4) valores de T1/2 que promediaron aproximadamente 12 horas en cinco grupos de dosificación distintos. Véase la siguiente Tabla I. En el contexto de la presente invención, los parámetros farmacocinéticos tales como AUC, Cmáx y tmáx se refieren a valores medios. Los valores que se indican entre paréntesis se corresponden con desviaciones típicas.
Tabla I
- Dosis Oral (en ayuno)
- N Tmáx (h) Cmáx (ng/ml) AUC (0-24) (ng/ml*h) T1/2 (h) AUC (0-última) (ng/ml*h)
- 1 mg
- 4 3,1 (1,7) 1,3 (0,3) 16,9 (2,8) 13,8 (0,5) 22,4 (3,2)
- 3 mg
- 4 2,8 (1,0) 5,7 (1,7) 54,6 (23,5) 8,8 (2,7) 65,6 (34,7)
- 10 mg
- 8 1,7 (0,6) 26,5 (10,2) 213 (87,0) 13,1 (3,2) 254 (115)
- 30 mg
- 4 2,1 (1,3) 120 (27,8) 952 (142) 13,1 (1,0) 1.117 (185)
- 60 mg
- 4 1,8 (0,9) 330 (109) 2.330 (767) 12,5 (0,69) 2.608 (943)
[0009] Dadas estas propiedades farmacocinéticas, se cree que las composiciones capaces de proporcionar niveles en plasma de 3a-hidroxi-3�-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5a-pregnan-20-ona en un intervalo terapéutico definido serán beneficiosas para tratar trastornos que requieran niveles terapéuticos sostenidos del fármaco en plasma, tales como trastornos del estado de ánimo. Estos niveles sostenidos en plasma se pueden lograr usando tecnologías apropiadas, por ejemplo formulaciones de liberación controlada. Se cree que tales formulaciones proporcionarán, en comparación con las formulaciones de liberación inmediata, ventajas tales como una eficacia sostenida, efectos secundarios reducidos y una mayor facilidad de dosificación.
[0010] Los gradientes de concentración o las curvas de plasma sanguíneo se pueden describir por parámetros tales como la Cmáx, el tmáx y la AUC. Estos parámetros son importantes para describir las propiedades farmacocinéticas de una formulación farmacológica específica.
[0011] Los parámetros que describen la curva de plasma sanguíneo se pueden obtener, por ejemplo, en ensayos clínicos, mediante la administración del agente activo tal como 3a-hidroxi-3�-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5a-pregnan20-ona a una serie de sujetos de prueba adecuados. A continuación, los valores en el plasma sanguíneo de las personas de prueba individuales se promedian, obteniéndose por ejemplo un valor medio de AUC, Cmáx y tmáx. En el contexto de la presente invención, los parámetros farmacocinéticos tales como AUC, Cmáx y tmáx se refieren a valores medios.
[0012] Si los parámetros farmacocinéticos tales como tmáx, Cmáx y AUC medios se miden para sujetos humanos sanos, los mismos se obtienen típicamente midiendo la evolución de los valores en el plasma sanguíneo a lo largo del tiempo en una población de prueba de sujetos humanos sanos adecuada.
[0013] Las muestras de sangre de los sujetos se pueden tomar en cualesquiera intervalos de tiempo adecuados, preferiblemente en uno cualquiera o una combinación de los siguientes instantes de tiempo: pre-dosis, 0,25, 0,5, 1,0, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 24, 30, 36, 48, 60, 72, 84 h post-dosificación, y en el Fin del Estudio, que puede ser por ejemplo a las 96 h después de la administración de la dosis.
[0014] La expresión sujeto humano "sano" en este contexto se refiere a un varón o mujer típico, de origen habitualmente caucásico, negro o asiático o de otro origen especificado, con valores medios con respecto a la altura, el peso y parámetros fisiológicos tales como la presión sanguínea, etc. Los sujetos humanos sanos a efectos de la presente invención se seleccionan según criterios de inclusión y exclusión que se basan en y de acuerdo con las recomendaciones de la Conferencia Internacional para la Armonización de Ensayos Clínicos (ICH). A efectos de la presente invención, los sujetos sanos se pueden identificar según los criterios de inclusión y exclusión tal como se expone en los Ejemplos.
[0015] Así, los criterios de inclusión comprenden una edad entre > 21 y < 45 años; un peso corporal que va de 40 a 100 kg para los varones y un índice de masa corporal (BMI) < 30 kg/m2; buena salud en general, evidenciada por una ausencia de hallazgos significativamente anómalos en la historia médica, el examen físico, los signos vitales, las evaluaciones de laboratorio, el electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones y el ECG ambulatorio usando un monitor Holter durante un periodo de 24 horas. Además, el sujeto preferiblemente duerme entre 6,5 y 8,5 horas cada noche en los 30 días anteriores a la aleatorización, preferiblemente dentro de un plazo de tiempo dado.
[0016] Los parámetros de exclusión típicos comprenden cualquier historial de anomalía del sueño clínicamente significativa durante los últimos 6 meses; cualquier irregularidad significativa del sueño en los 30 días anteriores a la aleatorización, incluyendo el trabajo nocturno o por turnos; viajes que pasan por � 3 husos horarios en los 30 días anteriores a la aleatorización; saturación de oxígeno (SpO2) : 94% según medición efectuada por oximetría del pulso; siestas diurnas rutinarias (� 15 minutos) en los 30 días anteriores a la aleatorización; cualquier historial de hipersensibilidad a fármacos psicotrópicos o hipnóticos; cualquier historial de trastornos psiquiátricos tales como psicosis, trastorno obsesivo-compulsivo, depresión mayor o trastornos de ansiedad/pánico; un historial o cualquier condición actual que pudiera interferir en la absorción, la distribución, el metabolismo o la excreción de fármacos; uso de cualesquiera adyuvantes hipnóticos o del sueño, incluyendo la melatonina, en los 30 días anteriores a la aleatorización; un historial de abuso de drogas o de alcohol; un historial de ataques, o una lesión cerrada de la cabeza en el último año; un historial de fumar o uso de productos con contenido de nicotina en los tres últimos meses; consumo de bebidas alcohólicas en las cuarenta y ocho (48) horas anteriores a la aleatorización; consumo rutinario de � 5 tazas de té, café o soda al día en los 30 días anteriores a la aleatorización; consumo de comestibles o bebidas con contenido de cafeína durante los 3 días anteriores a la dosificación; cualquier enfermedad clínicamente significativa durante los 30 días anteriores a la aleatorización; cualquier medicación, incluyendo medicaciones por prescripción facultativa y de venta libre, cualesquiera vitaminas y/o suplementos minerales que sobrepasen el 300% de los Valores Diarios, zumo de pomelo y hierba de San Juan durante los siete (7) días anteriores a la aleatorización; negativa a abstenerse de tomar alimentos durante las diez (10) horas anteriores a la dosificación y durante cuatro (4) horas tras la administración del fármaco de estudio y la negativa a abstenerse de tomar comestibles o bebidas con contenido de alcohol, cafeína o xantina durante todo el periodo de estudio; participación en un estudio clínico en los 30 días anteriores a la aleatorización; la donación de sangre o de productos de la sangre en los 30 días anteriores a la aleatorización; resultados positivos de un análisis farmacológico de orina, cotinina en orina, alcohol en sangre, HBsAg, HBsAb (a no ser que el sujeto haya sido inmunizado), anti-HCV o anti-HIV; latencia del sueño > 30 minutos, o eficacia del sueño : 85% o > 95%, según indique el diario de sueño desde el Día -7 al Día -1, o la actigrafía en la noche del Día -1 (la primera noche tras el ingreso).
[0017] Si en los sujetos se obtienen parámetros farmacocinéticos tales como los valores medios de tmáx, Cmáx y AUC, el grupo de sujetos comprenderá un número adecuado de sujetos. Un número razonable de sujetos será por ejemplo 4, 8, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 72 o incluso más pacientes. Los sujetos serán seleccionados según los síntomas de la condición a tratar. Los sujetos pueden ser agrupados en cohortes de tamaños adecuados, por ejemplo para el examen del escalonamiento de la dosis. A efectos de la presente invención, los sujetos pueden ser seleccionados según los criterios de inclusión y exclusión que se dan dentro de los Ejemplos.
[0018] Debe entenderse que los valores de parámetros farmacocinéticos según se ha indicado anteriormente y según se indica a continuación se han deducido sobre la base de los datos que se obtuvieron en el Ejemplo 7, refiriéndose todos ellos a estudios monodosis en sujetos humanos sanos. Sin embargo, se supone que se obtendrán resultados equiparables tras una administración en régimen de estado estacionario en sujetos humanos sanos o tras una administración monodosis y en régimen de estado estacionario en pacientes humanos.
[0019] La composición farmacéutica según la presente invención presenta un valor de Tmáx que está situado dentro del intervalo de aproximadamente 1,5 hasta aproximadamente 5 horas, preferiblemente dentro del intervalo de aproximadamente 1,3 hasta aproximadamente 3,5 h, y más preferiblemente dentro del intervalo de aproximadamente 1,6 hasta aproximadamente 3,2 h. Los estudios clínicos sugieren que las composiciones según la presente invención son absorbidas rápidamente, preferiblemente con independencia de la cantidad de agente activo, es decir, 3a-hidroxi3�-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5a-pregnan-20-ona presente en la composición farmacéutica según la presente invención.
[0020] El valor Cmáx de la composición farmacéutica de la presente invención está dentro del intervalo de aproximadamente 1,0 ng/ml hasta aproximadamente 1,8 ng/ml, preferiblemente dentro del intervalo de aproximadamente 1,2 ng/ml hasta aproximadamente 1,6 ng/ml para una forma de dosificación que comprenda 1 mg de 3a-hidroxi-3 -metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5a-pregnan-20-ona.
[0021] El valor Cmáx de la composición farmacéutica de la presente invención está situado del intervalo de aproximadamente 4,0 ng/ml hasta aproximadamente 8,0 ng/ml, preferiblemente dentro del intervalo de aproximadamente 4,0 ng/ml hasta aproximadamente 6,5 ng/ml, más preferiblemente de aproximadamente 5,0 ng/ml hasta aproximadamente 6,0 ng/ml para una forma de dosificación que comprenda 3 mg de 3a-hidroxi-3 �-metoximetil-21(1'-imidazolil)-5a-pregnan-20-ona.
[0022] El valor Cmáx de la composición farmacéutica de la presente invención está dentro del intervalo de aproximadamente 16,9 ng/ml hasta aproximadamente 46,3 ng/ml, preferiblemente dentro del intervalo de aproximadamente 21,0 ng/ml hasta aproximadamente 32,0 ng/ml, más preferiblemente de aproximadamente 25,0 ng/ml hasta aproximadamente 28,0 ng/ml para una forma de dosificación que comprenda 10 mg de 3a-hidroxi-3�-metoximetil21-(1'-imidazolil)-5a-pregnan-20-ona.
[0023] El valor Cmáx de la composición farmacéutica de la presente invención está dentro del intervalo de aproximadamente 95,6 ng/ml hasta aproximadamente 154,0 ng/ml, preferiblemente dentro del intervalo de aproximadamente 108,0 ng/ml hasta aproximadamente 134,0 ng/ml, más preferiblemente dentro del intervalo de aproximadamente 115,0 ng/ml hasta aproximadamente 125,0 ng/ml para una forma de dosificación que comprenda 30 mg de 3a-hidroxi-3�-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5a-pregnan-20-ona.
[0024] El valor Cmáx de la composición farmacéutica de la presente invención está dentro del intervalo de aproximadamente 218,0 ng/ml hasta aproximadamente 479,0 ng/ml, preferiblemente dentro del intervalo de aproximadamente 275,0 ng/ml hasta aproximadamente 385,0 ng/ml, más preferiblemente de aproximadamente 300 ng/ml hasta aproximadamente 350 ng/ml para una forma de dosificación que comprenda 60 mg de 3a-hidroxi-3 metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5a-pregnan-20-ona.
[0025] Además, mediante la administración de las composiciones farmacéuticas según la presente invención pueden obtenerse valores de Cmáx mayores que los proporcionales a la dosis.
[0026] En el contexto de la presente invención, valor de Cmáx mayor que el proporcional a la dosis significa que el valor Cmáx normalizado para el agente activo no es constante. En otras palabras, la Cmáx normalizada para una cantidad 1, por ejemplo 10 mg, de agente activo es mayor que la Cmáx normalizada para una cantidad 2, por ejemplo 1 mg de agente activo. En la Fig. 3 se muestra también el comportamiento del agente activo 3a-hidroxi-3�-metoximetil-21-(1'-imidazolil)5a-pregnan-20-ona en lo relativo a la Cmáx mayor que la proporcional a la dosis. La Fig. 3 muestra un diagrama de la concentración plasmática normalizada para la dosis, con respecto al tiempo. Los valores Cmáx normalizados para la forma de dosificación de 3 mg, 10 mg, 30 mg y 60 mg, según la presente invención, que comprende 3a-hidroxi-3metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5a-pregnan-20-ona son mayores que la Cmáx obtenida para la forma de dosificación de 1 mg según la presente invención. Los valores Cmáx normalizados obtenidos para las formas de dosificación que comprenden más de 1 mg de agente activo pueden ser valores Cmáx normalizados que sean al menos aproximadamente 2, al menos aproximadamente 2,5, al menos aproximadamente 3, al menos aproximadamente 4, al menos aproximadamente 5 veces mayores que el valor Cmáx obtenido para la forma de dosificación de 1 mg según la presente invención. Puede suponerse que las formas de dosificación que comprenden más de 60 mg de 3a-hidroxi-3metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5a-pregnan-20-ona presentan valores Cmáx proporcionales a la dosis mayores que al menos aproximadamente 5. Sin ceñirse a teoría alguna, puede suponerse que con las formas de dosificación de la presente invención pueden alcanzarse valores Cmáx normalizados mayores que al menos aproximadamente 7, al menos aproximadamente 10, al menos aproximadamente 15 ó al menos aproximadamente 20 ó al menos aproximadamente 25 en comparación con el valor Cmáx de la forma de dosificación de 1 mg según la presente invención.
[0027] Los valores Cmáx mayores que los proporcionales a la dosis, de las composiciones farmacéuticas según la presente invención pueden permitir obtener un incremento significativo de Cmáx mientras que la cantidad de agente activo se hace variar únicamente de forma ligera o se mantiene casi al mismo nivel.
[0028] Los niveles terapéuticos en plasma de 3a-hidroxi-3 -metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5a-pregnan-20-ona pueden ir de 5 ng/ml a 500 ng/ml. Otros intervalos terapéuticos de 3a-hidroxi-3�-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5a-pregnan-20-ona incluyen desde 50 ng/ml hasta 500 ng/ml, desde 50 ng/ml hasta 400 ng/ml, desde 50 ng/ml hasta 325 ng/ml, desde 50 ng/ml hasta 250 ng/ml, desde 50 ng/ml hasta 100 ng/ml y desde 100 ng/ml hasta 250 ng/ml.
[0029] Estos niveles plasmáticos de estado estacionario pueden lograrse usando tecnologías apropiadas, por ejemplo formulaciones de liberación controlada que tengan un perfil de liberación apropiado. El perfil de liberación apropiado puede lograrse, por ejemplo, usando sistemas de aporte individual o multiparticulado. Los ejemplos de sistemas de aporte individual incluyen comprimidos de matriz de cera, comprimidos de matriz hidrófila y comprimidos con recubrimientos de liberación controlada. Los ejemplos de sistemas multiparticulados incluyen sistemas matriciales tales como Multiparticulados Extruidos por Fusión o sistemas basados en recubrimientos de liberación controlada, tales como perlas recubiertas.
[0030] Estas composiciones farmacéuticas de liberación controlada según la presente invención pueden incluir un material de liberación controlada que se incorpora a la matriz junto con el agente activo, o que se aplica como recubrimiento de liberación controlada sobre un sustrato que comprende el agente activo. El término "sustrato" puede incluir perlas, pellets, esferoides, comprimidos, núcleos de comprimidos, etc. El material de liberación controlada puede ser hidrófobo o hidrófilo, según se desee. Las formas de dosificación según la presente invención, preferiblemente formas de dosificación orales, pueden proporcionarse por ejemplo en forma de gránulos, esferoides, pellets, etc. Por otro lado, la forma de dosificación de la presente invención puede prepararse como un núcleo de comprimido recubierto con un recubrimiento de liberación controlada o como un comprimido que comprenda una matriz del agente activo, material de liberación controlada, y opcionalmente otros ingredientes farmacéuticamente aceptables tales como aglutinantes, diluyentes, colorantes, lubricantes.
[0031] Los ejemplos para la formulación de liberación controlada pueden incluir la formulación dada a conocer en los documentos WO01/32148, US 4.861.598, US 4.990.341, US 4.884.909, referencias citadas en los mismos y otras dadas a conocer en la técnica.
[0032] Las composiciones farmacéuticas de la presente invención proporcionan niveles plasmáticos terapéuticos de estado estacionario de 3a-hidroxi-3 -metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5a-pregnan-20-ona por espacio de un periodo de tiempo de 12 h a 24 h tras la administración. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención proporcionan niveles terapéuticos plasmáticos de estado estacionario de 3a-hidroxi-3 -metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5a-pregnan-20ona por espacio de un periodo de tiempo de 6 h a 12 h tras la administración. La 3a-hidroxi-3�-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5a-pregnan-20-ona puede existir en forma de isómeros ópticos (enantiómeros), y la invención incluye tanto mezclas racémicas como mezclas enriquecidas enantioméricamente de tales isómeros ópticos, así como los enantiómeros individuales que se pueden separar según métodos que son bien conocidos para aquellos con conocimientos habituales en la materia.
[0033] La 3a-hidroxi-3�-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5a-pregnan-20-ona puede existir en forma de hábitos cristalinos isomorfos tal como se describe en la solicitud de patente U.S. n.º 60/604.447 (solicitud con prioridad con respecto al documento US 11/211.784, publicado como US 2006-0074059A1).
[0034] Se incluyen también dentro del alcance de la presente invención composiciones destinadas a ser usadas según se especifica en las reivindicaciones, que proporcionan niveles terapéuticos de estado estacionario en plasma de 3ahidroxi-3�-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5a-pregnan-20-ona que comprenden formas solvatadas de 3a-hidroxi-3metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5a-pregnan-20-ona, especialmente formas hidratadas. La hidratación puede producirse durante la fabricación de la 3a-hidroxi-3�-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5a-pregnan-20-ona o de composiciones que comprendan 3a-hidroxi-3�-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5a-pregnan-20-ona, o la hidratación puede producirse a lo largo del tiempo debido a la naturaleza higroscópica de la 3a-hidroxi-3�-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5a-pregnan-20-ona. También se incluyen dentro del alcance de la presente invención composiciones destinadas a ser usadas según se especifica en las reivindicaciones, que proporcionan niveles terapéuticos de estado estacionario en plasma de 3ahidroxi-3�-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5a-pregnan-20-ona que comprenden sales farmacéuticamente aceptables de 3a-hidroxi-3 -metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5a-pregnan-20-ona. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables se forman mezclando una solución de 3a-hidroxi-3�-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5a-pregnan-20-ona con una solución de un ácido atóxico farmacéuticamente aceptable tal como ácido clorhídrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico, ácido fosfórico, ácido oxálico, ácido dicloroacético. Las sales básicas farmacéuticamente aceptables se forman mezclando una solución de 3a-hidroxi-3 metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5a-pregnan-20-ona con una solución de una base atóxica farmacéuticamente aceptable tal como hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido de colina, carbonato sódico.
[0035] La composición farmacéutica según la presente invención está destinada a usarse en el tratamiento de una condición o trastorno, beneficiándose dicho tratamiento de niveles terapéuticos sostenidos en plasma de 3a-hidroxi-3 metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5a-pregnan-20-ona según se especifica en las reivindicaciones. El uso comprende administrar a un sujeto que tenga necesidad de dicho tratamiento una composición farmacéutica que proporcione niveles terapéuticos de estado estacionario en plasma de 3a-hidroxi-3�-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5a-pregnan-20ona de acuerdo con la presente invención.
[0036] Dichas condiciones y trastornos son trastornos del estado de ánimo seleccionados de entre trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de estrés postraumático, trastorno de ansiedad social.
Definiciones
[0037] En el sentido en el que se utiliza en la presente, el término "tratar" o "tratamiento" de una condición o trastorno se refiere a (i) inhibir la condición o trastorno, es decir, detener la evolución de la condición o trastorno o sus síntomas clínicos, y/o (ii) aliviar la condición o trastorno, es decir, ocasionar una regresión temporal o permanente de la condición
o trastorno o de sus síntomas clínicos.
[0038] La expresión "centro quiral" se refiere a un átomo de carbono al cual están unidos cuatro grupos distintos, o a un átomo de azufre al cual están unidos tres grupos distintos, donde el átomo de azufre y sus grupos unidos forman un sulfóxido, un éster sulfínico, una sal de sulfonio o un sulfito.
[0039] El término "enantiómero" o "enantiomérico" se refiere a una molécula que es no superponible sobre su imagen especular y por consiguiente ópticamente activa, en donde el enantiómero hace girar el plano de luz polarizada en una dirección y su imagen especular hace girar el plano de luz polarizada en la dirección opuesta.
[0040] El término "racémica" se refiere a una mezcla de partes iguales de enantiómeros que es ópticamente inactiva.
[0041] El término "resolución" se refiere a la separación o concentración o depleción de una de las dos formas enantioméricas de una molécula. La expresión "enantioméricamente enriquecida" se refiere a una mezcla en la cual un enantiómero está presente en una concentración mayor que la de la molécula de su imagen especular.
[0042] El valor Cmáx indica la máxima concentración en plasma sanguíneo de los agentes activos, es decir, 3a-hidroxi3�-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5a-pregnan-20-ona.
[0043] El valor tmáx indica el instante de tiempo en el cual se alcanza el valor Cmáx. En otras palabras, tmáx es el instante de tiempo de la máxima concentración observada en plasma.
[0044] El valor AUC (�?rea Bajo la Curva) se corresponde con el área de la curva de concentración. El valor AUC es proporcional a la cantidad de agentes activos, es decir, 3a-hidroxi-3� -metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5a-pregnan-20-ona absorbida en la circulación sanguínea en total y es por consiguiente una medida de la biodisponibilidad.
[0045] El valor AUC (0-24) es el valor del área bajo la curva de la concentración plasmática-tiempo desde el tiempo de la administración hasta 24 h después de la administración.
[0046] El valor AUC (0 hasta última) es el valor del área bajo la curva de la concentración plasmática-tiempo desde el tiempo de la administración hasta la última concentración medible.
[0047] La expresión "Cmáx normalizada" se refiere a una relación del valor Cmáx de una dosificación específica del agente activo y la cantidad de agente activo.
[0048] El término "biodisponibilidad" se define a efectos de la presente invención como el grado en el que los agentes activos tales como la 3a-hidroxi-3�-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5a-pregnan-20-ona son absorbidos desde las formas de dosificación.
[0049] El término "medio" en el contexto de la presente invención se refiere a la media de los datos de al menos dos sujetos.
[0050] La expresión "liberación sostenida" se define a efectos de la presente invención como la liberación de 3a-hidroxi3�-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5a-pregnan-20-ona a una velocidad tal que los niveles en sangre se mantienen dentro del intervalo terapéutico pero por debajo de niveles tóxicos a lo largo de un periodo de tiempo de aproximadamente 6 horas o aproximadamente 12 horas o aproximadamente 24 horas o incluso más. La expresión "liberación sostenida" diferencia las preparaciones según la invención de las preparaciones de "liberación inmediata". Las expresiones "liberación sostenida" y "liberación controlada" se usan de manera intercambiable.
[0051] El término t1/2 se define a efectos de la presente invención como la cantidad de tiempo necesaria para que la mitad de la dosis absorbible de 3a-hidroxi-3�-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5a-pregnan-20-ona sea transferida al plasma. Este valor se puede calcular como un valor "real" (que tendría en cuenta el efecto de los procesos de eliminación), en lugar de una vida media de absorción "aparente".
[0052] La expresión "estado estacionario" significa que se ha alcanzado un nivel en plasma para un fármaco determinado y que dicho nivel se mantiene, con dosis posteriores del fármaco, en un nivel que está a la altura del mínimo nivel terapéutico eficaz o superior al mismo y es inferior al mínimo nivel tóxico en plasma para la 3a-hidroxi-3� metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5a-pregnan-20-ona.
[0053] El mínimo nivel terapéutico eficaz vendrá parcialmente determinado por el alcance de efecto deseado que se logra en un paciente determinado. Comprenderán claramente los expertos en la técnica médica que está medición es altamente subjetiva y que pueden darse grandes variaciones individuales entre sujetos. Es evidente que tras la administración de cada dosis la concentración pasa a través un máximo y a continuación desciende de nuevo hasta un mínimo.
[0054] El estado estacionario puede describirse de la manera siguiente: En el tiempo t = 0, el tiempo en el que se administra la primera dosis, la concentración C es también 0. La concentración pasa a continuación por un primer máximo y seguidamente desciende hasta un primer mínimo. Antes de que la concentración descienda hasta 0, se administra otra dosis, de manera que el segundo incremento de la concentración no comienza en 0. Fundamentándose en este primer mínimo de la concentración, la curva pasa por un segundo máximo tras haberse administrado la segunda dosis, el cual está por encima del primer máximo, y desciende hasta un segundo mínimo, el cual está por encima del primer mínimo. Así, la curva del plasma sanguíneo aumenta escalonadamente debido a las dosis repetidas y a la acumulación paso a paso asociada de agente activo, hasta nivelarse en un punto en el que la absorción y la eliminación están en equilibrio. A este estado, en el cual la absorción y la eliminación están en equilibrio y la concentración oscila constantemente entre un mínimo definido y un máximo definido, se le denomina estado estacionario.
[0055] Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden administrar por cualesquiera medios que alcancen su finalidad perseguida. Por ejemplo, la administración puede ser por vía subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, bucal u ocular, rectalmente, parenteralmente, intrasistémicamente, intravaginalmente, tópicamente (tal como mediante polvos, pomadas, gotas o parche transdérmico), o en forma de pulverización oral o nasal. Como alternativa, o simultáneamente, la administración puede ser por vía oral. Actualmente la administración de las composiciones farmacéuticas de la presente invención se prefiere por vía oral.
[0056] La frecuencia de administración debe ser apropiada para la duración de la acción que se prevea para la composición administrada. Por ejemplo, para una composición que proporcione niveles terapéuticos en plasma de 3ahidroxi-3�-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5a-pregnan-20-ona por espacio de un periodo de tiempo de entre 12 h y 24 h tras la administración, la composición puede administrarse una vez al día. Análogamente, para una composición que proporcione niveles terapéuticos en plasma de 3a-hidroxi-3�-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5a-pregnan-20-ona por espacio de un periodo de tiempo de entre 6 h y 12 h tras la administración, la composición puede administrarse dos veces al día.
[0057] Los ejemplos siguientes ilustran las composiciones y los usos de la presente invención.
Ejemplos
[0058] La 3a-hidroxi-3�-metoximetil-5a-pregnan-20-ona puede prepararse a partir de (3R)-espiro[oxirano-2a,5apregnan]-20-ona y metóxido sódico según describen Hogenkamp et al., "Synthesis and in Vitro Activity of 3 Substituted-3�-hydroxypregnan-20-ones: Allosteric Modulators of the GABAA Receptor," J. Med Chem. 40:61-72 (1997).
[0059] Sobre la base de ensayos monodosis de 3a-hidroxi-3�-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5a-pregnan-20-ona, donde la dosificación se realizó con suspensiones de liberación inmediata, se espera que una dosis de aproximadamente 30 mg (sobre la base del compuesto libre) administrada una vez al día sea apropiada para una composición que proporcione niveles terapéuticos en plasma de 3a-hidroxi-3�-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5a-pregnan-20-ona por espacio de un periodo de tiempo de 12 h a 24 h tras la administración. Esta cantidad se usa en los ejemplos siguientes, pero se entiende que la dosis necesaria podría ir desde 20 mg/día hasta 40 mg/día. Si la 3a-hidroxi-3�-metoximetil-21(1'-imidazolil)-5a-pregnan-20-ona está en forma de una sal, pueden realizarse ajustes apropiados de la cantidad. Tales modificaciones se sitúan claramente dentro de los conocimientos y las capacidades de los expertos en la materia.
[0060] La dosificación se puede ajustar para alcanzar una duración de acción deseada. Por ejemplo, se espera que una
dosis de aproximadamente 15 mg (sobre la base del compuesto libre) administrada dos veces al día sea apropiada para una composición que proporcione niveles terapéuticos en plasma de 3a-hidroxi-3�-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5apregnan-20-ona por espacio de un periodo de tiempo de entre aproximadamente 6 h y aproximadamente 12 h tras la administración.
Ejemplo 1
Preparación de 3a-hidroxi-3�-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5a-pregnan-20-ona
[0061] El compuesto del título y su sal clorhidrato pueden prepararse de la manera siguiente.
a) 21-Bromo-3a-hidroxi-3{-metoximetil-5a-pregnan-10-ona. A una solución de 3a-hidroxi-3�-metoximetil-5a-pregnan20-ona (30,0 g, 82,9 mmoles) en aproximadamente 900 ml de metanol en agitación a temperatura ambiente se le adicionan 3 gotas de una solución acuosa de HBr al 48%. A continuación se adiciona bromo (13,9 g, 87,1 mmoles) gota a gota en forma de una solución en aproximadamente 200 ml de metanol a lo largo de aproximadamente 2 h durante las cuales la reacción se protege de la luz. Puede usarse una TLC (1% acetona/CH2Cl2) para indicar la ausencia de material de partida y la formación de un producto menos polar (tras aproximadamente 30 min. adicionales). Se concentra la reacción a aproximadamente 300 ml. Se adiciona CH2Cl2 (aproximadamente 400 ml) y la reacción se vierte en un embudo de separación que contiene aproximadamente 200 ml de agua. Se separan las fases y se somete la fase acuosa a extracción con CH2Cl2 (aproximadamente 100 ml, 3x). Las fases orgánicas se combinan, se lavan con aproximadamente 200 ml de una solución acuosa saturada de NaHCO3, se secan sobre Na2SO4 y se concentran bajo presión reducida para obtener el bromuro en forma de una espuma de color amarillo pálido. El producto se puede usar en la etapa siguiente sin ninguna purificación adicional.
b) 3a-Hidroxi-3{-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5a-pregnan-20-ona. A una suspensión del bromuro preparado como se ha indicado anteriormente (36,7 g, 82,9 mmoles) en aproximadamente 800 ml de CH3CN se le adiciona imidazol (28,2 g, 415 mmoles), y la reacción se calienta a reflujo bajo Ar. Puede usarse una TLC (95:4,5:0,5 CH2Cl2:MeOH:trietilamina) para indicar la consumación de la reacción (tras aproximadamente 1 hora en reflujo). La reacción se enfría hasta temperatura ambiente y se concentra in vacuo. El aceite resultante se disuelve en aproximadamente 600 ml de CH2Cl2, se lava con una solución diluida de NaHCO3 (aproximadamente 200 ml, 4x), se seca sobre Na2SO4 y se concentra in vacuo. La purificación mediante cromatografía flash en gel de sílice eluyendo con CH2Cl2:MeOH:trietilamina 95:4,5:0,5 produce aproximadamente 18 g del compuesto del título en forma de un sólido blanco, m.p. (punto de fusión) 185-187ºC (aprox.). Análisis calculado para C26R40N2O3: C, 72,86; H, 9,41; N, 6,54. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 5 (aprox.) 7,40 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,72 (d, 1H, J = 17,7 Hz), 4,64 (d, 1H, J = 18 Hz), 3,39 (s, 3H), 3,18 (s, 2H), 2,57 (t, 1H, J = 8,7 Hz), 0,76 (s, 3H), 0,66 (s, 3H).
c) 3a-Hidroxi-3{-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5a-pregnan-20-ona, sal clorhidrato. Se hace burbujear gas clorhídrico a través de una solución de 3a-hidroxi-3� -metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5a-pregnan-20-ona (1,00 g, 2,33 mmoles disueltos en aproximadamente 35 ml de CH2Cl2) por espacio de aproximadamente 7 min. Se forma un precipitado blanco. Se elimina el solvente in vacuo para obtener aproximadamente 1,10 g de la sal clorhidrato en forma de un sólido blanco, m.p. (punto de fusión) 230-233ºC (aprox.). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 5 (aprox.) 9,66 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 5,45 (d, 1H, J = 18 Hz), 5,26 (d, 1H, J = 18 Hz), 3,39 (s, 3H), 3,19 (s, 2H), 2,72 (t, 1H, J = 8,7 Hz), 0,76 (s, 3H), 0,70 (s, 3H).
Ejemplo 2
Comprimido de matriz hidrófila que comprende 3a-hidroxi-3� -metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5a-pregnan-20-ona
[0062] 3a-Hidroxi-3�-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5a-pregnan-20-ona 30 mg Hidroxipropilmetilcelulosa 30 mg Lactosa secada por atomización 88,9 mg Dióxido de silicio coloidal 0,15 mg Estearato de magnesio 1 mg Total 150 mg
[0063] Mezclar el dióxido de silicio coloidal y una fracción de la lactosa. Tamizar la mezcla. Adicionar la 3a-hidroxi-3 metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5a-pregnan-20-ona, hidroxipropilmetilcelulosa y la lactosa restante a la mezcla y mezclar. Adicionar el estearato de magnesio y mezclar. Comprimir la mezcla final hasta un peso objetivo de 150 mg.
Ejemplo 3
Multiparticulados Extruidos por Fusión (MEMs) encapsulados que comprenden 3a-hidroxi-3 -metoximetil-21-(1'imidazolil)-5a-pregnan-20-ona 5
3a-Hidroxi-3�-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5a-pregnan-20-ona 30 mg Eudragit RLPO 50 mg Eudragit RSPO 132 mg Alcohol estearílico 28 mg Behenato de glicerilo 10 mg Total 250 mg
[0065] Cubierta de Cápsula de Gelatina Dura de Tamaño Nº 1.
10 [0066] Mezclar la 3a-hidroxi-3�-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5a-pregnan-20-ona, Eudragit RSPO, Eudragit RLPO, alcohol estearílico y behenato de glicerilo. Extruir usando una extrusora de fusión en caliente para formar cordones de aproximadamente 1 mm de diámetro, y cortar los cordones en tramos de aproximadamente 1 mm para crear los MEMs. Encapsular los MEMs en cápsulas de gelatina dura con un peso de llenado objetivo de 250 mg.
15 Ejemplo 4
Comprimido de matriz hidrófoba que comprende 3a-hidroxi-3�-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5a-pregnan-20-ona
3a-Hidroxi-3�-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5a-pregnan-20-ona 30 mg Lactosa secada por atomización 70 mg Hidroxietilcelulosa 10 mg Alcohol cetoestearílico 25 mg Talco 3 mg Estearato de magnesio 2 mg Total 140 mg
[0068] Granular por vía húmeda la 3a-hidroxi-3 -metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5a-pregnan-20-ona, lactosa y alcohol cetoestearílico usando la hidroxietilcelulosa como aglutinante. Mezclar la granulación secada y tamizada con el talco.
25 Adicionar el estearato de magnesio y mezclar. Comprimir hasta un peso objetivo de 140 mg.
Ejemplo 5
Comprimido de Granulación Extruida por Fusión (MEG) que comprende 3a-hidroxi-3�-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5a30 pregnan-20-ona
3a-Hidroxi-3�-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5a-pregnan-20-ona 30 mg Alcohol estearílico 20 mg Behenato de glicerilo 10 mg Fosfato Cálcico Dibásico 29 mg Celulosa Microcristalina 30 mg Estearato de magnesio 1 mg Total 120 mg
35 [0070] Mezclar la 3a-hidroxi-3�-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5a-pregnan-20-ona, alcohol estearílico, behenato de glicerilo y aproximadamente la mitad del fosfato cálcico dibásico. Extruir la mezcla en forma de cordones de varios mm de diámetro, a una temperatura suficiente para fundir el alcohol estearílico y el behenato de glicerilo. Cortar los cordones en tramos de varios mm de longitud. Moler las secciones resultantes de masa extruida usando un molino de alta velocidad. Mezclar la masa extruida molida con el fosfato cálcico dibásico restante y la celulosa microcristalina.
40 Adicionar el estearato de magnesio y mezclar. Comprimir hasta un peso objetivo de 120 mg.
Ejemplo 6 Perlas de liberación controlada que comprenden 3a-hidroxi-3�-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5a-pregnan-20-ona
[0071]
- Fórmula
- Ingredientes Cant./Unidad (mg) Cant./Lote (g)
- Etapa 1. Aplicación de capas del fármaco
- 3a-Hidroxi-3�-metoximetil-21-(1'imidazolil)-5a-pregnan-20-ona 30,0 112,5
- Perlas Non Pareil
- 150,0 562,5
- Opadry Transparente
- 1,5 5,6
- Agua
- qs (cantidad suficiente) 563 ml
- Etapa 2. Recubrimiento entérico
- Eudragit L30D-55 (sólido) 20 75
- Citrato de Trietilo
- 4 15
- Talco
- 4,5 16,9
- Agua
- qs (cantidad suficiente) 240 ml
- Total
- 210 mg 787,5 g
[0072] Etapa 1. Disolver la 3a-hidroxi-3 -metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5a-pregnan-20-ona en 563 ml de agua en un recipiente usando un mezclador. Disolver a continuación el Opadry Transparente en esta solución. En un lecho fluido de 10 1 kg, aplicar por pulverización la solución anterior sobre las perlas Non Pareil a razón de aproximadamente 10 ml/minuto a una temperatura de entrada de aproximadamente 40ºC.
[0073] Etapa 2. Dispersar el citrato de trietilo y el talco en el agua, y a continuación adicionar la dispersión de Eudragit L30D usando un mezclador. Una vez realizada la dispersión, aplicar por pulverización esta dispersión sobre las perlas 15 cargadas con fármaco de la Etapa 1 en un lecho fluido de 1 kg a razón de aproximadamente 10 ml/minuto a una temperatura de entrada de aproximadamente 40ºC.
Ejemplo 7
20 [0074] Para determinar el efecto global y los parámetros farmacocinéticos de la composición farmacéutica según la invención, se ha llevado a cabo un estudio doble ciego, aleatorizado, monodosis con escalonamiento y controlado con placebo en sujetos varones sanos. La composición farmacéutica según la presente invención ha sido administrada en forma de suspensión oral.
25 [0075] La secuencia de escalonamiento prevista de la dosis inicial es: 1, 3, 10, 30, 100, 300, 600 y 1.000 mg. Además se ha sometido a prueba una dosis de 60 mg del agente activo.
Población de Ensayo, Criterios de Inclusión y Exclusión
30 [0076] Se trataba de inscribir en el estudio clínico de fase I en los EE.UU. un número total de hasta 72 sujetos en grupos de 6 sujetos.
[0077] Los participantes en el estudio fueron seleccionados según los criterios de inclusión y exclusión que se detallan a continuación. En general, son sujetos adecuados para el presente estudio los sujetos varones sanos, de edad en el 35 intervalo de 21 a 45 años, que presentaron un historial de sueño normal.
[0078] En particular, los sujetos fueron seleccionados según los siguientes criterios de inclusión:
Sujetos varones de 21 a 45 años de edad. 40
- •
- Con un peso corporal de entre 40 y 100 kg y un �?ndice de Masa Corporal (BMI) < 30 kg/m2.
- •
- Que están sanos según queda determinado por un historial médico común, por examen físico, por los signos vitales, por evaluaciones de laboratorio, por electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones y por un ECG ambulatorio usando un monitor Holter por espacio de un periodo de 24 horas.
45 • Que duermen de 6,5 a 8,5 horas cada noche en los 30 días anteriores a la aleatorización. La rutina para acostarse cada noche se sitúa entre las 9:30 PM y las 12:00 AM por espacio de un mínimo de una semana antes de entrar en el estudio.
- •
- Que firman el consentimiento informado antes de comenzar los procedimientos específicos del protocolo.
- •
- Con cualquier historial de anomalía del sueño clínicamente significativa durante los últimos 6 meses.
- •
- Con cualquier irregularidad del sueño significativa en los 30 días anteriores a la aleatorización, incluyendo trabajo nocturno o por turnos.
- •
- Que viajaron a través de � 3 husos horarios en los 30 días anteriores a la aleatorización.
- •
- Con saturación de oxígeno (SpO2) < 94% según medición efectuada por oximetría del pulso.
- •
- Que se echaron rutinariamente siestas diurnas (� 15 minutos) en los 30 días anteriores a la aleatorización.
- •
- Que presentaban cualquier historial de hipersensibilidad a fármacos psicotrópicos o hipnóticos.
- •
- Que presentaban cualquier historial de trastornos psiquiátricos tales como psicosis, trastorno obsesivo-compulsivo, depresión mayor o trastornos de ansiedad/pánico.
- •
- Que presentaban un historial o cualquier condición actual que pudiese interferir con la absorción, la distribución, el metabolismo o la excreción de fármacos.
- •
- Que usaron cualesquiera adyuvantes hipnóticos o del sueño, incluyendo la melatonina, dentro de los 30 días anteriores a la aleatorización.
- •
- Que presentaban un historial de abuso de drogas o de alcohol.
- •
- Que presentaban un historial de ataques o una lesión cerrada en la cabeza en el último año.
- •
- Que presentaban un historial de fumar o de uso de productos con contenido de nicotina dentro de los tres últimos meses.
- •
- Que consumieron bebidas alcohólicas dentro de las cuarenta y ocho (48 horas) anteriores a la aleatorización.
- •
- Que consumieron rutinariamente � 5 tazas de té, café o soda al día en los 30 días anteriores a la aleatorización.
- •
- Que consumieron comestibles o bebidas con contenido de cafeína durante los 3 días anteriores a la dosificación.
- •
- Que tuvieron cualquier enfermedad clínicamente significativa durante los 30 días anteriores a la aleatorización.
- •
- Que usaron cualquier medicación, incluyendo medicaciones de prescripción facultativa y de venta libre, cualesquiera vitaminas y/o suplementos minerales que sobrepasasen el 300% de los Valores Diarios, zumo de pomelo y hierba de San Juan durante los siete (7) días anteriores a la aleatorización.
- •
- Que se negaron a abstenerse de tomar alimentos diez (10) horas antes de la dosificación y por espacio de cuatro (4) horas tras la administración del fármaco del estudio y se negaron a abstenerse de tomar comestibles o bebidas con contenido de alcohol, cafeína o xantina durante toda la duración del estudio.
- •
- Que participaron en un estudio clínico en los 30 días anteriores a la aleatorización.
- •
- Que donaron sangre o productos de la sangre en los 30 días anteriores a la aleatorización.
- •
- Que dieron resultados positivos de análisis farmacológico en orina, cotinina en orina, alcohol en sangre, HBsAg, HBsAb (a no ser que el sujeto haya sido inmunizado), anti-HCV o anti-HIV.
- •
- Que presentaban una latencia del sueño > 30 minutos o una eficacia del sueño < 85% o > 95%, según lo indicado por el diario de sueño del Día -7 al Día -1, o por la actigrafía en la noche del Día -1 (la primera noche tras el ingreso).
50 [0079] Los sujetos que fueron excluidos del presente estudio fueron aquellos: [0080] Se permitieron pequeñas desviaciones con respecto a los criterios de inclusión o exclusión tan solo con permiso especial del supervisor médico del Patrocinador antes de la entrada del sujeto en el estudio.
Diseño del Estudio:
[0081] El estudio está diseñado como un estudio doble ciego, aleatorizado, monodosis con escalonamiento y controlado con placebo en sujetos varones adultos sanos.
[0082] El estudio será llevado a cabo en cohortes de 6 sujetos, de los cuales 4 serán aleatorizados para recibir fármaco activo y de los cuales 2 recibirán placebo. Pueden estudiarse hasta 12 grupos.
[0083] La secuencia de escalonamiento prevista de la dosis inicial es: 1, 3, 10, 30, 100, 300, 600 y 1.000 mg. Si ello está indicado, esta secuencia se puede cambiar, sobre la base de los principios siguientes: 1) Puede estudiarse un grupo adicional de sujetos en un nivel de dosis previo para mejorar la observación clínica; 2) Reducir la proporción de escalonamiento para una cohorte subsiguiente, incluyendo el estudio de una dosis más baja que la dosis máxima precedente; y 3) Un nivel de dosis se puede administrar con alimentos (por ejemplo una comida rica en grasas) para determinar la influencia de los alimentos en la biodisponibilidad. Cuando se administre con alimentos, la dosis no será mayor que 1/10 de la dosis previamente administrada, bien tolerada, en condiciones de ayuno. Los criterios para el escalonamiento de la dosis son la seguridad, la tolerabilidad y los datos farmacocinéticos disponibles tras la administración del fármaco del estudio a cada cohorte.
[0084] El escalonamiento de la dosis continuará hasta que se encuentre una toxicidad limitadora de la dosis o hasta que se alcance la dosis máxima.
[0085] Básicamente, el estudio está diseñado en las fases siguientes:
- •
- Selección
- •
- Periodo de Línea Basal
- •
- Periodo de Tratamiento
[0086] El periodo de selección puede durar hasta 28 días antes de la aleatorización. Durante este periodo los sujetos serán valorados con respecto a su eligibilidad para el estudio y mantendrán un diario de sueño por espacio de 6 noches consecutivas antes de su admisión en la unidad de estudio.
[0087] Se llevarán a cabo las evaluaciones siguientes en el Periodo de Selección tras haber firmado el sujeto un consentimiento informado en el Día -7 ó antes del mismo.
- •
- Historial médico
- •
- Examen físico
- •
- Signos vitales
- •
- Saturación de oxígeno medida por oximetría del pulso en el dedo
- •
- Evaluaciones de laboratorio
- •
- ECG de 12 derivaciones convencional
- •
- ECG de 24 h con un monitor Holter o un Registrador Digital H-12
Criterios de inclusión y exclusión
[0088] Durante el periodo de 24 h en el que los sujetos están llevando el monitor Holter o el Registrador Digital H-12, los mismos deben abstenerse de realizar actividades o ejercicios físicos vigorosos.
[0089] Las evaluaciones de laboratorio anteriormente mencionadas incluyen: Hematología, química del suero, pruebas de la función hepática, serología para HBsAg, HBsAb, anti-HCV y anti-HIV, urianálisis, alcohol en sangre y análisis de fármacos/cotinina en orina.
[0090] Se llevará a cabo una evaluación preliminar de la eligibilidad del sujeto sobre la base de criterios de inclusión y exclusión anteriormente especificados y de los resultados de los exámenes anteriormente indicados.
[0091] El Periodo de Línea basal es desde el ingreso en la tarde-noche del Día -2 hasta inmediatamente antes de la primera medición pre-dosis el Día 1. Durante este periodo los sujetos permanecerán en las instalaciones del estudio y se evaluaran adicionalmente con respecto a su eligibilidad por medio de un historial médico actualizado, examen físico, signos vitales, oximetría del pulso, pruebas de laboratorio, análisis de drogas, ECG de 24 h, EEG de 24 h, actigrafía nocturna y entrenamiento CCT (Prueba Cognitiva por Ordenador) y SSS (Escala de Somnolencia de Stanford). Su diario de sueño desde el Día -1 se completará y revisará la mañana del Día 1. Los sujetos que satisfagan los criterios de entrada serán aleatorizados al final del Periodo de Línea basal.
[0092] El Periodo de Línea basal comenzará en la admisión a la unidad de estudio la tarde-noche del Día -2 y terminará inmediatamente antes de la primera medición pre-dosis el Día 1.
[0093] Los sujetos serán admitidos en la unidad de estudio el Día -2 y quedarán confinados en las instalaciones hasta el Día 3 del estudio (4 noches y 5 días). Las comidas y los tentempiés los proporcionará el centro de estudio. No está permitido que los sujetos lleven alimentos o bebidas a las instalaciones del estudio. No se permitirán durante toda la estancia el pomelo, el zumo de pomelo ni alimentos o bebidas con contenido de alcohol, cafeína o xantina (incluyendo el chocolate). No estará permitido fumar ni ninguna medicación aparte del fármaco del estudio, incluyendo medicaciones de venta libre y de herbolario, tales como la hierba de San Juan. Si se usa cualquier medicación durante el periodo de línea basal, incluso para tratar un acontecimiento adverso, se suspenderá la participación del sujeto en el estudio.
[0094] La SpO2 y los signos vitales de línea basal se medirán en posición supina aproximadamente a las -24, -23,75, 23,5, -23, -22,5, -22, -21, -20, -19, -18, -16, -14 y -12 h pre-dosis tras haber estado los sujetos en reposo en una posición supina por espacio de 3 minutos.
[0095] Adicionalmente se llevarán a cabo ECGs de 12 derivaciones, convencionales, y EEG con SpO2 de línea basal.
[0096] Se llevarán a cabo análisis de alcohol en sangre y de fármacos/cotinina en orina y pruebas de laboratorio (hematología, química del suero, pruebas de la función hepática y urianálisis, etc.). Se estudiará en relación con la eligibilidad el diario de sueño de los sujetos durante los 6 últimos días.
[0097] El periodo de tratamiento tendrá una duración de hasta 5 días. La mañana del día de dosificación, los sujetos se aleatorizarán para recibir una dosis oral o bien del fármaco de estudio activo o bien de placebo. Los sujetos se monitorizarán estrechamente en relación con su seguridad y se someterán a pruebas usando varias mediciones farmacodinámicas durante esta fase. Por ejemplo se tomarán muestras de sangre y de orina para la determinación de la concentración del agente activo y de sus metabolitos.
[0098] La Fase Doble Ciego comienza con la toma de la primera medición pre-dosis el Día 1 y continúa hasta el Fin del Estudio el Día 5.
[0099] Se llevarán a cabo mediciones de los signos vitales, oximetría del pulso y ECG pre-dosis en el orden anteriormente indicado dentro de los 30 minutos anteriores a la dosificación. Además se tomarán muestras de sangre pre-dosis y se realizarán pruebas de laboratorio (hematología, química del suero, pruebas de la función hepática y urianálisis) tras haberse medido los signos vitales, la SpO2 y el ECG.
[0100] Posteriormente se realizarán una SSS (escala de somnolencia de Stanford) y CCT (Pruebas Cognitivas por Ordenador) pre-dosificación tras la toma de muestras de sangre pre-dosis. En primer lugar se realizará la SSS, y a continuación se llevarán a cabo las CCT en la secuencia siguiente: Tiempo de Reacción Simple, Tiempo de Reacción de Elección, y a continuación Vigilancia Digital.
[0101] Tras la administración, se tomarán los signos vitales y la SpO2 a las 0,25, 0,5, 1,0, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 24, 30, 36, 48, 60, 72, 84 h después de la dosificación, y al Fin del Estudio, lo cual se produce a las 96 h después de la dosificación.
[0102] Se analizarán muestras farmacocinéticas después de cada cohorte para examinar el grado de exposición al fármaco. Se tomarán muestras de sangre para la determinación del agente activo, de sus metabolitos y de las sustancias relacionadas, en los siguientes instantes de tiempo: 0,25, 0,5, 1,0, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 24, 30, 36, 48, 60, 72, 84 h después de la dosificación, y al Fin del Estudio. Pueden llevarse a cabo hasta 5 muestreo(s) adicional(es) de sangre post-dosificación, y/o la programación en el tiempo de las obtenciones de los parámetros farmacocinéticos puede variar, si ello estuviera indicado, después de los análisis de muestras de sangre de cohorte(s) anterior(es). Las muestras se tomarán tras haber sido obtenidos los signos vitales, la oximetría del pulso y el ECG.
[0103] Se han tomado muestras farmacocinéticas de la composición farmacéutica según la presente invención, que comprenden 1 mg, 3 mg, 10 mg, 30 mg y 60 mg de 3a-hidroxi-3 -metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5a-pregnan-20-ona. En la Tabla II se proporciona la concentración media en plasma de los sujetos analizados.
Tabla II
- Tiempo (h)
- composición de 1 mg composición de 3 mg composición de 10 mg composición de 30 mg composición de 60 mg
- 0
- 0
- 0
- 0
- 0
- 0
- 0,25
- 0 0 0 0,26625 0,6355
- 0,5
- 0,02525 0,17275 2,447625 9,185 65,435
- 1
- 0,463 3,04025 20,22625 82,2 250,125
- 1,5
- 0,69675 3,8775 26,2125 111 267
- 2
- 0,97825 5,2975 25,375 106,1 251,5
- 3
- 1,1315 5,2625 21,9875 94,4 243,75
- 4
- 1,2125 4,7125 17,8 84,35 210,75
- 5
- 1,125 4,325 15,19875 70,375 176,25
- 6
- 1,12 3,58 13,5175 63,575 153
- 8
- 0,93075 2,925 10,2675 48,55 115,675
- 10
- 0,807 2,195 7,875 39 85,8
- 12
- 0,667 1,687 6,205 29,55 68,25
- 24
- 0,3755 0,90475 2,405 7,585 20,225
- 30
- 0,2835 0,53375 1,248625 9,445 12,625
- 36
- 0,2155 0,34175 1,21175 4,1225 7,25
- 48
- 0,119 0,155 0,685 2,145 3,2875
- 60
- 0 0,0545 0,3655 1,04125 1,4215
- 72
- 0 0,03225 0,198875 0,62375 0,7625
- 84
- 0 0 0,105 0,32025 0,417
- 96
- 0 0 0,022625 0,08175 0,21375
[0104] Adicionalmente se realizarán pruebas de laboratorio (hematología, química del suero, pruebas de la función hepática y urianálisis) a las 24 y 48 horas después de la dosificación y al Fin del Estudio.
[0105] Se llevará a cabo una valoración farmacodinámica usando una SSS y una CCT (con el mismo orden que la predosificación) a las 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10 y 12 h post-dosificación, tras haberse tomado los signos vitales, haberse efectuado la valoración de la oximetría del pulso y haberse tomado las muestras farmacocinéticas. La SSS se llevará a cabo antes quee la CCT.
[0106] Durante el estudio las comidas se proporcionarán a horas predeterminadas, y, de ser necesario, el investigador puede decidir prescindir de cierta(s) comida(s) para un sujeto en función del grado de sedación en el momento de dicha comida.
[0107] Los sujetos pueden abandonar las instalaciones tras haberse concluido los procedimientos de 48 horas, y pueden regresar a las instalaciones para someterse a procedimientos posteriores (mediciones de los signos vitales y extracciones de sangre) en tiempos especificados. Puede pedirse a los sujetos que permanezcan confinados en el sitio
5 del estudio a discreción del Investigador debido a cualesquiera acontecimientos adversos o por otras razones relacionadas con la seguridad.
[0108] Se llevarán a cabo valoraciones de Fin de Estudio a las 96 h post-dosificación o en el momento de una suspensión prematura. Esto incluirá signos vitales (presiones sanguíneas, frecuencia del pulso, frecuencia respiratoria y 10 temperatura), oximetría del pulso, examen físico, ECG, pruebas de laboratorio (hematología, química del suero, pruebas de la función hepática y urianálisis) y muestreo sanguíneo farmacocinético.
Claims (7)
- REIVINDICACIONES1. Composición farmacéutica, que comprende 3a-hidroxi-3 -metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5a-pregnan-20-ona o una salo un solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, para ser usada en el tratamiento del trastorno obsesivo compulsivo, el trastorno de estrés postraumático, o el trastorno de ansiedad social en un sujeto humano, en donde la composición proporciona niveles de estado estacionario en plasma de 3a-hidroxi-3 -metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5a-pregnan-20-ona en un intervalo de entre 5 ng/ml y 500 ng/ml por un espacio de entre 6 horas y 24 horas tras su administración.
-
- 2.
- Composición farmacéutica para ser usada según la reivindicación 1, en la que la composición proporciona niveles de estado estacionario en plasma de 3a-hidroxi-3�-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5a-pregnan-20-ona en un intervalo de entre 5 ng/ml y 500 ng/ml por un espacio de entre 12 horas y 24 horas tras su administración.
-
- 3.
- Composición farmacéutica para ser usada según la reivindicación 1 ó 2, en la que la composición proporciona niveles de estado estacionario en plasma de 3a-hidroxi-3�-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5a-pregnan-20-ona en un intervalo de entre 50 ng/ml y 500 ng/ml, entre 50 ng/ml y 400 ng/ml, entre 50 ng/ml y 325 ng/ml, entre 50 ng/ml y 100 ng/ml o entre 100 ng/ml y 250 ng/ml.
-
- 4.
- Composición farmacéutica para ser usada según la reivindicación 1 ó 2, en la que la composición proporciona niveles de estado estacionario en plasma de 3a-hidroxi-3�-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5a-pregnan-20-ona en un intervalo de entre 50 ng/ml y 250 ng/ml.
-
- 5.
- Composición farmacéutica para ser usada según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que la composición farmacéutica comprende entre 20 mg y 40 mg, preferiblemente 30 mg, de 3a-hidroxi-3 -metoximetil-21-(1'imidazolil)-5a-pregnan-20-ona.
-
- 6.
- Composición farmacéutica para ser usada según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que la composición farmacéutica es adecuada para administración oral.
-
- 7.
- Composición farmacéutica para ser usada según la reivindicación 5, en la que la composición farmacéutica está en forma de un comprimido de matriz hidrófila, un multiparticulado extruido por fusión, encapsulado, un comprimido de matriz hidrófoba, granulación extruida por fusión o perlas de liberación controlada.
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| AU2017296295B2 (en) | 2016-07-11 | 2022-02-24 | Sage Therapeutics, Inc. | C7, C12, and C16 substituted neuroactive steroids and their methods of use |
| EP3678670A1 (en) * | 2017-09-07 | 2020-07-15 | Sage Therapeutics, Inc. | Neuroactive steroids and their methods of use |
| US10562930B1 (en) * | 2018-08-31 | 2020-02-18 | Praxis Precision Medicines, Inc. | Salts and crystal forms of GABAA positive allosteric modulator |
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| EP3934655A4 (en) * | 2019-03-04 | 2022-12-21 | Praxis Precision Medicines, Inc. | PERIMENOPAUSE AND MENOPAUSE TREATMENT METHODS |
| AR119047A1 (es) | 2019-05-31 | 2021-11-17 | Sage Therapeutics Inc | Esteroides neuroactivos como moduladores de gabaa y su uso en el tratamiento de trastornos del snc |
| MX2022004022A (es) * | 2019-10-02 | 2022-05-18 | Praxis Prec Medicines Inc | Combinaciones de moduladores alostericos positivos del receptor de gaba-a y antagonistas de nmda, moduladores alostericos negativos de nmda o agonistas parciales de nmda. |
| WO2021168106A1 (en) * | 2020-02-18 | 2021-08-26 | Praxis Precision Medicines, Inc. | Deuterated neurosteroid |
| US20240148756A1 (en) | 2021-02-18 | 2024-05-09 | Sage Therapeutics, Inc. | Use of neuroactive steroid for treatment of sexual dysfunction |
| EP4294819A4 (en) | 2021-02-18 | 2024-12-18 | Praxis Precision Medicines, Inc. | GABA-A POSITIVE ALLOSTERIC MODULATOR HEMI-CITRATE SALTS AND CORRESPONDING CRYSTALLINE FORM |
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| WO2023159094A2 (en) * | 2022-02-16 | 2023-08-24 | Praxis Precision Medicines, Inc. | PROCESS OF MAKING 3α-HYDROXY-3β-METHOXYMETHYL-21-(1'- IMIDAZOLYL)-5α-PREGNAN-20-ONE |
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| JP2024115533A (ja) * | 2023-02-14 | 2024-08-26 | 沢井製薬株式会社 | コーティング顆粒、コーティング顆粒を含む製剤及びそれらの製造方法 |
| WO2025059464A1 (en) * | 2023-09-15 | 2025-03-20 | Praxis Precision Medicines, Inc. | Determining effect of a drug based on brain activity and a trained machine learning model |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2535202B1 (fr) * | 1982-11-03 | 1985-08-09 | Fabre Sa Pierre | Comprimes de theophylline a liberation controlee et leur procede de fabrication |
| US4861598A (en) * | 1986-07-18 | 1989-08-29 | Euroceltique, S.A. | Controlled release bases for pharmaceuticals |
| GB8626098D0 (en) | 1986-10-31 | 1986-12-03 | Euro Celtique Sa | Controlled release hydromorphone composition |
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| DK1038880T3 (da) * | 1994-02-14 | 2008-03-03 | Euro Celtique Sa | Androstaner og pregnaner til allosterisk modulering af GABA-receptor |
| US5939545A (en) * | 1994-02-14 | 1999-08-17 | Cocensys, Inc. | Method, compositions, and compounds for allosteric modulation of the gaba receptor by members of the androstane and pregnane series |
| US5478572A (en) * | 1994-09-06 | 1995-12-26 | Bristol-Myers Squibb Co. | Gepirone dosage form |
| US5965161A (en) * | 1994-11-04 | 1999-10-12 | Euro-Celtique, S.A. | Extruded multi-particulates |
| US7083808B2 (en) * | 1998-12-17 | 2006-08-01 | Euro-Celtique S.A. | Controlled/modified release oral methylphenidate formulations |
| HUP0201818A3 (en) * | 1999-04-29 | 2004-04-28 | Euro Celtique Sa | 3alpha-hydroxy-3beta-methoxymethyl-21-heterocycle substituted steroids with anesthetic activity and pharmaceutical compositions containing the same |
| US6387403B1 (en) * | 1999-09-15 | 2002-05-14 | Alza Corporation | Dosage forms and methods for providing effective reboxetine therapy with once-a-day dosing |
| US6080736A (en) * | 1999-10-27 | 2000-06-27 | Janus Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for treating and preventing anxiety and anxiety disorders using optically pure (R) tofisopam |
| GB0218876D0 (en) * | 2002-08-13 | 2002-09-25 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| US20060074059A1 (en) * | 2004-08-26 | 2006-04-06 | Goliber Philip A | Isomorphic crystalline habits of 3alpha-hydroxy-21-(1'-imidazolyl)-3beta-methoxymethyl-5alpha-pregnane-20-one |
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