ES2379800T3

ES2379800T3 - Compounds with organoselenium content use

Info

Publication number: ES2379800T3
Application number: ES05822319T
Authority: ES
Inventors: Jungyeob Ham; Jaeyoung Ko; Hoosang Hwang
Original assignee: Seoul National University Industry Foundation
Current assignee: Seoul National University Industry Foundation
Priority date: 2004-12-31
Filing date: 2005-12-30
Publication date: 2012-05-03
Anticipated expiration: 2025-12-30
Also published as: KR100753860B1; ATE539066T1; CN101146783B; CN101146783A; KR20060079134A

Abstract

Un compuesto de organoselenio representado por la fórmula I que figura más abajo: en donde A es B es hidrógeno o R1 es, independientemente, alquilo C1-C4, alquiloxi C1-C4, alquiltioxi C1-C4, alquil C1-C4-amina, flúor o cloro; R2 es, independientemente, alquilo C1-C4, alquilo C1-C4 sustituido con al menos un halógeno, o halógeno; R3 es hidrógeno, alquilo C1-C4 o R4 es hidrógeno, ion de metal alcalino o alquilo o arilo C1-C7; R5 es, independientemente, alquilo C1-C4, alquilo C1-C4 sustituido con al menos un halógeno, o halógeno; m es un número entero de 0 a 4; n es un número entero de 0 a 5; y p es un número entero de 0 a 5.An organoselenium compound represented by the formula I below: wherein A is B is hydrogen or R1 is independently C1-C4 alkyl, C1-C4 alkyloxy, C1-C4 alkyloxy, C1-C4 alkyl amine, fluorine or chlorine; R2 is independently C1-C4 alkyl, C1-C4 alkyl substituted with at least one halogen, or halogen; R3 is hydrogen, C1-C4 alkyl or R4 is hydrogen, alkali metal ion or C1-C7 alkyl or aryl; R5 is independently C1-C4 alkyl, C1-C4 alkyl substituted with at least one halogen, or halogen; m is an integer from 0 to 4; n is an integer from 0 to 5; and p is an integer from 0 to 5.

Description

Compuestos con contenido en organoselenio y su uso Compounds with organoselenium content and its use

Technical field

La presente invención se refiere a un nuevo compuesto de organoselenio, a un método de preparación del mismo y a un activador del receptor 5 activado por proliferadores de peroxisomas (PPAR5) que comprende el mismo. The present invention relates to a new organoselenium compound, a method of preparation thereof and a receptor activator 5 activated by peroxisome proliferators (PPAR5) comprising the same.

Background Technique

De los 48 receptores nucleares actualmente conocidos, se informa de tres subtipos de receptores activados por proliferadores de peroxisomas (PPARs). Éstos son PPARa, PPARy y PPAR5 (Nature, 1990, 347, págs. 645-650; Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1994, 91, págs. 7335-7359). PPARa, PPARy y PPAR5 muestran diferentes funciones biológicas y tienen diferentes sitios de expresión. PPARa se expresa principalmente en el corazón, riñón, músculo esquelético e intestino grueso (Mol. Pharmacol. 1998, 53, págs. 14-22; Toxicol. Lett. 1999, 110, págs. 119-127; J. Biol. Chem. 1998, 273, págs. 16710-16714) y está relacionado con la �-oxidación de peroxisomas y mitocondrias (Biol. Cell 1993, 77, págs. 67-76; J. Biol. Chem. 1997, 272, págs. 27307-27312). PPARy se expresa débilmente en el músculo esquelético, pero se expresa fuertemente en el tejido graso. Se sabe que toma parte en la diferenciación de células grasas, almacenando energía en forma de grasa y controlando la homeostasis de insulina-glucosa (Moll. Cell 1999, 4, págs. 585-594. págs. 597-609, págs. 611-617). Mientras que genes PPARa y PPARy muestran modelos de expresión específicos para el tejido, PPAR5 se expresa en casi todos los tejidos, aunque con diferentes niveles (J. Bio. Chem. 1995, 270, págs. 2367-2371; Endocrinology 1996, 137, págs. 354-366). De acuerdo con las investigaciones realizadas hasta la fecha, se sabe que PPAR5 juega un papel clave en la expresión de los gametos (Genes Dev. 1999, 13, págs. 1561-1574) y puede estar implicado en la diferenciación de células nerviosas en el sistema nervioso central (SNC) (J. Chem. Neuroanat 2000, 19, págs. 225-232) y en el tratamiento de heridas a través de la acción antiflogística (Genes Dev. 2001, 15, págs. 3263-3277; Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2003, 100, págs. 6295-6296). De acuerdo con una investigación reciente, se ha demostrado que PPAR5 está implicado en la diferenciación de células grasas y en el metabolismo de las grasas (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2002, 99, págs. 303308; Mol. Cell. Biol. 2000, 20, págs. 5119-5128). PPAR5 ha demostrado activar la expresión de las proteínas no acoplantes (UCPs), que son genes clave implicados en la �-oxidación de los ácidos grasos y en el metabolismo energético (Nature 2000, 406, págs. 415-418; Cell, 2003, 113, págs. 159-170; PLoS Biology 2004, 2, págs. 15321539). Por consiguiente, el control de UCP a través de PPAR5 puede ser un modo eficaz de tratar la obesidad. Of the 48 nuclear receptors currently known, three subtypes of peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs) are reported. These are PPARa, PPARy and PPAR5 (Nature, 1990, 347, pp. 645-650; Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1994, 91, pp. 7335-7359). PPARa, PPARy and PPAR5 show different biological functions and have different expression sites. PPARa is expressed primarily in the heart, kidney, skeletal muscle and large intestine (Mol. Pharmacol. 1998, 53, pp. 14-22; Toxicol. Lett. 1999, 110, pp. 119-127; J. Biol. Chem. 1998, 273, pp. 16710-16714) and is related to the �-oxidation of peroxisomes and mitochondria (Biol. Cell 1993, 77, pp. 67-76; J. Biol. Chem. 1997, 272, pp. 27307- 27312). PPARy is weakly expressed in skeletal muscle, but is strongly expressed in fatty tissue. It is known that it takes part in the differentiation of fat cells, storing energy in the form of fat and controlling insulin-glucose homeostasis (Moll. Cell 1999, 4, pp. 585-594. Pp. 597-609, pp. 611- 617). While PPARa and PPARy genes show tissue-specific expression models, PPAR5 is expressed in almost all tissues, although at different levels (J. Bio. Chem. 1995, 270, pp. 2367-2371; Endocrinology 1996, 137, pp. 354-366). According to the research carried out to date, PPAR5 is known to play a key role in the expression of gametes (Genes Dev. 1999, 13, pp. 1561-1574) and may be involved in the differentiation of nerve cells in the central nervous system (CNS) (J. Chem. Neuroanat 2000, 19, pp. 225-232) and in the treatment of wounds through antiphlogistic action (Genes Dev. 2001, 15, pp. 3263-3277; Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2003, 100, pp. 6295-6296). According to recent research, PPAR5 has been shown to be involved in fat cell differentiation and fat metabolism (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2002, 99, pp. 303308; Mol. Cell. Biol 2000, 20, pp. 5119-5128). PPAR5 has been shown to activate the expression of non-coupling proteins (PCUs), which are key genes involved in �-oxidation of fatty acids and energy metabolism (Nature 2000, 406, pp. 415-418; Cell, 2003, 113, pp. 159-170; PLoS Biology 2004, 2, pp. 15321539). Therefore, the control of PCU through PPAR5 can be an effective way to treat obesity.

La acción de PPAR5 ha sido descubierta no sólo por las investigaciones genéticas, sino también por el desarrollo de ligandos específicos de PPAR5. GW2433, el primer factor de activación sintetizado de PPAR5, ha sido propuesto por Glaxo Smith Kline como un material capaz de tratar la aterosclerosis (documento WO 92/10468). Y, L-165041 de Merck mostró el efecto de reducir el nivel de glucosa en sangre y triglicéridos (TG) (J. Biol. Chem. 1999, 274, págs. 6718-6725). Un ensayo con modelo de ratón (db/db) demostró que puede utilizarse para tratar la obesidad y diabetes, dado que el colesterol HDL podría aumentarse en cierta medida (FEBS Lett. 2000, 473, págs. 333-336; documento WO 97/28115). YM-16638, que fue desarrollado por Yamanouchi Pharma of Japan, mostró el efecto de reducir el nivel de colesterol y colesterol LDL en sangre (documento WO 99/04815). GW501516 (ácido [2-metil-4-[[[4metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-il]metil]sulfanil]fenoxi]acético), un ligando selectivo de PPAR5 recientemente desarrollado por Glaxo Smith Kline, demostró un efecto fisiológico mucho mejor que el ligando precedente. GW501516 mostró una excelente eficacia en el tratamiento de la obesidad en ratones (Cell 2003, 113, págs. 159-170) y demostró que era eficaz en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares en primates, aumentando eficazmente lipoproteínas de alta densidad (HDLs) y reduciendo lipoproteínas de baja densidad (LDLs) (Proc. Natl. Acad. USA 2001, 98, págs. 5306-5311, 2003, 100, págs. 1268-1273). El material y el método de preparación del mismo se describen en la publicación de patente internacional y en bibliografías (documento WO 01/00603; Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, págs. 1517-1521; J. Org. Chem. 2003, 68, págs. 9116-9118). Los compuestos de las patentes WO 01/00603, WO 02/50048 y WO 02/062774, relacionados con GW501516, están limitados a aquellos que tienen grupos éter, tioéter o alquilo ((CR10R11)n, n = 1 ó 2). Recientemente, hubo un informe de que a pesar de que la activación de PPAR5 no induce el cáncer de colon, puede al menos fomentar la proliferación de células cancerígenas en el colon existentes (Nat. Med. 2004, 10, págs. 245-247, págs. 481-483). Este informe sugiere que se requieren más investigaciones sobre la relación entre el cáncer y PPAR5 y el desarrollo de un compuesto más seguro. The action of PPAR5 has been discovered not only by genetic research, but also by the development of specific PPAR5 ligands. GW2433, the first synthesized activation factor of PPAR5, has been proposed by Glaxo Smith Kline as a material capable of treating atherosclerosis (WO 92/10468). And, Merck L-165041 showed the effect of reducing the level of blood glucose and triglycerides (TG) (J. Biol. Chem. 1999, 274, pp. 6718-6725). A mouse model trial (db / db) showed that it can be used to treat obesity and diabetes, since HDL cholesterol could be increased to some extent (FEBS Lett. 2000, 473, pp. 333-336; WO 97 / 28115). YM-16638, which was developed by Yamanouchi Pharma of Japan, showed the effect of reducing the level of LDL cholesterol and blood cholesterol (WO 99/04815). GW501516 ([2-methyl-4 - [[[4methyl-2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1,3-thiazol-5-yl] methyl] sulfanyl] phenoxy] acetic acid), a selective ligand of PPAR5 Recently developed by Glaxo Smith Kline, it demonstrated a much better physiological effect than the preceding ligand. GW501516 showed excellent efficacy in the treatment of obesity in mice (Cell 2003, 113, pp. 159-170) and demonstrated that it was effective in the treatment of cardiovascular diseases in primates, effectively increasing high density lipoproteins (HDLs) and reducing low density lipoproteins (LDLs) (Proc. Natl. Acad. USA 2001, 98, pp. 5306-5311, 2003, 100, pp. 1268-1273). The material and method of preparation thereof are described in the international patent publication and in bibliographies (WO 01/00603; Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, pp. 1517-1521; J. Org. Chem 2003, 68, pp. 9116-9118). The compounds of patents WO 01/00603, WO 02/50048 and WO 02/062774, related to GW501516, are limited to those having ether, thioether or alkyl groups ((CR10R11) n, n = 1 or 2). Recently, there was a report that although the activation of PPAR5 does not induce colon cancer, it can at least promote the proliferation of existing cancer cells in the colon (Nat. Med. 2004, 10, pp. 245-247, pp. 481-483). This report suggests that more research is needed on the relationship between cancer and PPAR5 and the development of a safer compound.

Martin L. Smith et al. de la Universidad Estatal de Indiana, informaron que selenometionina, un aminoácido que contiene el elemento no metálico selenio (Se), induce la activación de p53, un gen supresor de tumores y, así, reduce el riesgo de cáncer (Proc. Natl. Acad. USA 2002, 99, págs. 14548-14553). La actividad antitumoral de selenio fue confirmada a través de experimentos que demostraron que la ingesta de la sustancia es muy importante. Selenio es un elemento traza no metálico esencial que pertenece al grupo VIA junto con oxígeno (O) y azufre (S) (Eur. J. Clin. Nutr. 2004, 58, págs. 391-402) y se sabe que protege a las células frente a los radicales libres generados por el Martin L. Smith et al. from Indiana State University, they reported that selenomethionine, an amino acid that contains the nonmetallic element selenium (Se), induces the activation of p53, a tumor suppressor gene and thus reduces the risk of cancer (Proc. Natl. Acad USA 2002, 99, pp. 14548-14553). The antitumor activity of selenium was confirmed through experiments that showed that the intake of the substance is very important. Selenium is an essential non-metallic trace element that belongs to the VIA group together with oxygen (O) and sulfur (S) (Eur. J. Clin. Nutr. 2004, 58, pp. 391-402) and is known to protect cells against free radicals generated by the

5 metabolismo normal del oxígeno en calidad de antioxidante (Regul. Toxicol. Pharm. 2003, 38, págs. 232-242) y ayuda a la función normal del sistema inmune y la glándula tiroides (Pharmacol. Ther. 1998, 79, págs. 179-192; Immunol, Today 1998, 19, págs. 342-245). 5 normal oxygen metabolism as an antioxidant (Regul. Toxicol. Pharm. 2003, 38, pp. 232-242) and aids in the normal function of the immune system and thyroid gland (Pharmacol. Ther. 1998, 79, p. 179-192; Immunol, Today 1998, 19, pp. 342-245).

Así, si selenio se utiliza para desarrollar un ligando que muestre actividad hacia PPAR5, es muy probable que se 10 puedan desarrollar tratamientos de enfermedades cardiovasculares, supresores del colesterol, tratamientos diabéticos y tratamientos de la obesidad sin efectos secundarios relacionados con el cáncer. Thus, if selenium is used to develop a ligand that shows activity towards PPAR5, it is very likely that treatments for cardiovascular diseases, cholesterol suppressants, diabetic treatments and obesity treatments can be developed without side effects related to cancer.

Description of the invention

15 Es un objeto de la presente invención proporcionar un nuevo compuesto de organoselenio, un nuevo ligando con actividad hacia PPAR5 y un método de preparación del mismo. It is an object of the present invention to provide a new organoselenium compound, a new ligand with activity towards PPAR5 and a method of preparing it.

Es otro objeto de la presente invención proporcionar un método de preparación conveniente del compuesto de organoselenio, que comprende las etapas de proteger el grupo fenol de un compuesto fenólico con un reactivo de 20 Grignard sin la introducción de un grupo protector especial, realizando una reacción con un reactivo organometálico sin un proceso de separación especial y, subsiguientemente, realizando una reacción con selenio (Se). It is another object of the present invention to provide a convenient method of preparing the organoselenium compound, which comprises the steps of protecting the phenol group from a phenolic compound with a Grignard reagent without the introduction of a special protecting group, performing a reaction with an organometallic reagent without a special separation process and subsequently performing a reaction with selenium (Se).

Best way to carry out the invention

25 La presente invención se refiere a un nuevo compuesto de organoselenio representado por la fórmula I que figura a continuación y un método de preparación del mismo: The present invention relates to a new organoselenium compound represented by the formula I below and a method of preparation thereof:

en donde where

B es hidrógeno o B is hydrogen or

35 R1 es, independientemente, alquilo C1-C4, alquiloxi C1-C4, alquiltioxi C1-C4, alquil C1-C4-amina, flúor o cloro; R2 es, independientemente, alquilo C 1-C4, alquilo C1-C4 sustituido con al menos un halógeno, o halógeno; R1 is independently C1-C4 alkyl, C1-C4 alkyloxy, C1-C4 alkylthioxy, C1-C4 alkyl amine, fluorine or chlorine; R2 is independently C alkyl 1-C4, C1-C4 alkyl substituted with at least one halogen, or halogen;

R3 es hidrógeno, alquilo C1-C4 o R4 es hidrógeno, ion de metal alcalino o alquilo o arilo C1-C7; R5 es, independientemente, alquilo C1-C4, alquilo C1-C4 sustituido con al menos un halógeno, o halógeno; R3 is hydrogen, C1-C4 alkyl or R4 is hydrogen, alkali metal ion or C1-C7 alkyl or aryl; R5 is independently C1-C4 alkyl, C1-C4 alkyl substituted with at least one halogen, or halogen;

40 m es un número entero de 0 a 4; n es un número entero de 0 a 5; y p es un número entero de 0 a 5. 40 m is an integer from 0 to 4; n is an integer from 0 to 5; and p is an integer from 0 to 5.

5 en donde R1 y m son como se han definido en la fórmula I; y X2 es cloro, bromo o yodo. 5 where R1 and m are as defined in formula I; Y X2 is chlorine, bromine or iodine.

El compuesto de organoselenio representado por la fórmula II o IIa es útil como un compuesto intermedio para 10 preparar diversos compuestos de organoselenio. The organoselenium compound represented by formula II or IIa is useful as an intermediate compound for preparing various organoselenium compounds.

La presente invención incluye también un compuesto de organoselenio representado por la fórmula III, que es un compuesto racémico o un isómero óptico preparado a partir del compuesto representado por la fórmula II o IIa, y un compuesto representado por la fórmula IV, que se puede preparar a partir del compuesto representado por la The present invention also includes an organoselenium compound represented by formula III, which is a racemic compound or an optical isomer prepared from the compound represented by formula II or IIa, and a compound represented by formula IV, which can be prepared from the compound represented by the

15 fórmula III: 15 formula III:

en que R1 a R3, m, n y p son como se han definido en la fórmula I. in which R1 to R3, m, n and p are as defined in formula I.

en que R1 a R4, m, n y p son como se han definido en la fórmula I. in which R1 to R4, m, n and p are as defined in formula I.

25 El compuesto de organoselenio representado por la fórmula IV se caracteriza porque tiene una actividad para el receptor 5 activado por proliferadores de peroxisomas (PPAR5). The organoselenium compound represented by formula IV is characterized in that it has an activity for the receptor 5 activated by peroxisome proliferators (PPAR5).

Del compuesto de organoselenio representado por la fórmula IV, aquellos en los que el R4 es un grupo metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, fenilo o bencilo para proteger el grupo carboxílico y está sustituido Of the organoselenium compound represented by formula IV, those in which R 4 is a methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, phenyl or benzyl group to protect the group carboxylic and is substituted

30 con alquilo o arilo C1-C7, son compuestos particularmente preferidos con una actividad para el receptor 5 activado por proliferadores de peroxisomas (PPAR5). En especial, se prefiere metilo, etilo o terc-butilo. El ion de metal alcalino es Li+, Na+, K+, Ca2+, etc., preferiblemente hidrógeno o Na+. 30 with C1-C7 alkyl or aryl, are particularly preferred compounds with an activity for the receptor 5 activated by peroxisome proliferators (PPAR5). Especially, methyl, ethyl or tert-butyl is preferred. The alkali metal ion is Li +, Na +, K +, Ca2 +, etc., preferably hydrogen or Na +.

Los nuevos compuestos de la presente invención se pueden preparar por el esquema 1 y el esquema 2 que figuran a 35 continuación. The new compounds of the present invention can be prepared by scheme 1 and scheme 2 below.

Tal como se observa en el esquema 1, el compuesto de 4-halógeno-fenol representado por la fórmula V se prepara para formar el compuesto representado por la fórmula Va después de proteger el grupo alcohol con un reactivo de Grignard. El grupo halógeno del compuesto representado por la fórmula Va está sustituido con litio y el compuesto se hace reaccionar con selenio para obtener el compuesto intermedio de metal selenio-alcohol representado por la fórmula IIa. Subsiguientemente, el compuesto se hace reaccionar con el compuesto representado por la fórmula VI As shown in Scheme 1, the 4-halogen-phenol compound represented by formula V is prepared to form the compound represented by formula Va after protecting the alcohol group with a Grignard reagent. The halogen group of the compound represented by the formula Va is substituted with lithium and the compound is reacted with selenium to obtain the intermediate metal selenium-alcohol compound represented by the formula IIa. Subsequently, the compound is reacted with the compound represented by formula VI

5 (en que X3 es cloro, bromo, yodo u otro grupo lábil con una buena reactividad para la sustitución nucleófila) sin separación ni purificación, para obtener el compuesto de éter de selenio representado por la fórmula IIIa. El compuesto se hace reaccionar con un halógeno-acetato de alquilo para preparar el compuesto representado por la fórmula IVb, el cual se hidroliza con un éster para obtener el compuesto representado por la fórmula IVc con una elevada pureza y un buen rendimiento. 5 (wherein X3 is chlorine, bromine, iodine or other labile group with good reactivity for nucleophilic substitution) without separation or purification, to obtain the selenium ether compound represented by formula IIIa. The compound is reacted with a halogen-alkyl acetate to prepare the compound represented by formula IVb, which is hydrolyzed with an ester to obtain the compound represented by formula IVc with high purity and good yield.

Esquema 1 Scheme 1

15 Alternativamente, en la posición a de selenio se puede introducir un bencilo. En este caso, el grupo hidroxilo del compuesto representado por la fórmula IIIa está protegido y el compuesto se hace reaccionar con el compuesto representado por la fórmula VII (en que X4 es cloro, bromo, yodo u otro grupo lábil con una buena reactividad para la sustitución nucleófila). Después, el grupo protector se separa para obtener el compuesto representado por la fórmula Alternatively, a benzyl can be introduced at position a of selenium. In this case, the hydroxyl group of the compound represented by the formula IIIa is protected and the compound is reacted with the compound represented by the formula VII (in which X4 is chlorine, bromine, iodine or other labile group with a good reactivity for nucleophilic substitution). Then, the protecting group is separated to obtain the compound represented by the formula

20 IIIb, el cual se hace reaccionar con un halógeno-acetato de alquilo, de manera similar al esquema 1, para obtener el compuesto representado por la fórmula IVd, que se hidroliza con un éster para obtener el compuesto representado por la fórmula IVe IIIb, which is reacted with a halogen-alkyl acetate, similar to scheme 1, to obtain the compound represented by formula IVd, which is hydrolyzed with an ester to obtain the compound represented by formula IVe

25 Esquema 2 25 Scheme 2

En lo que sigue, se proporciona una descripción detallada del método de preparación de acuerdo con la presente invención. In the following, a detailed description of the preparation method according to the present invention is provided.

Con el fin de obtener el compuesto representado por la fórmula IIIa, el grupo fenol del compuesto representado por la fórmula V se protege utilizando un reactivo de Grignard sin un proceso de separación especial, y el compuesto se hace reaccionar con un reactivo organometálico y selenio. En detalle, esta etapa comprende cuatro sub-etapas que prosiguen de una vez. In order to obtain the compound represented by formula IIIa, the phenol group of the compound represented by formula V is protected using a Grignard reagent without a special separation process, and the compound is reacted with an organometallic reagent and selenium. In detail, this stage comprises four sub-stages that proceed at once.

Las sub-etapas son como sigue: The sub-stages are as follows:

[Sub-etapa A-1]. Como disolvente anhidro se utiliza al menos un disolvente seleccionado de dietil-éter, tetrahidrofurano, hexano, heptano, etc. Entre ellos, se prefiere dietil-éter, tetrahidrofurano o un disolvente mixto de dietil-éter y tetrahidrofurano. [Sub-stage A-1]. As an anhydrous solvent, at least one solvent selected from diethyl ether, tetrahydrofuran, hexane, heptane, etc. is used. Among them, diethyl ether, tetrahydrofuran or a mixed solvent of diethyl ether and tetrahydrofuran is preferred.

Para el reactivo de Grignard se utiliza cloruro de metil-, etil-, n-propil-, iso-propil-, n-butil-, sec-butil-magnesio (R2MgCl) o bromuro de alquilmagnesio (R2MgBr). Entre ellos, el más preferido es cloruro de iso-propilmagnesio. ((CH3)2CHMgCl). For the Grignard reagent, methyl-, ethyl-, n-propyl-, iso-propyl-, n-butyl-, sec-butyl-magnesium chloride (R2MgCl) or alkylmagnesium bromide (R2MgBr) is used. Among them, the most preferred is iso-propylmagnesium chloride. ((CH3) 2CHMgCl).

La temperatura de reacción puede ser diferente en función del disolvente particular utilizado. En general, la reacción se realiza en un intervalo de temperaturas de -20ºC a 40ºC, preferiblemente de 0ºC hasta la temperatura ambiente (25ºC). El tiempo de reacción puede ser diferente dependiendo de la temperatura de reacción y del disolvente particular utilizado. En general, la reacción se realiza durante 10-60 minutos, preferiblemente durante 10-30 minutos. The reaction temperature may be different depending on the particular solvent used. In general, the reaction is carried out in a temperature range of -20 ° C to 40 ° C, preferably 0 ° C to room temperature (25 ° C). The reaction time may be different depending on the reaction temperature and the particular solvent used. In general, the reaction is carried out for 10-60 minutes, preferably for 10-30 minutes.

(Sub-etapas A-2 y A-3): Para el reactivo organometálico para la sustitución halógeno-metal se puede utilizar n-butillitio, sec-butil-litio, terc-butil-litio, etc. Entre ellos, se prefiere terc-butil-litio. (Sub-stages A-2 and A-3): For the organometallic reagent for halogen-metal substitution, n-butyllithium, sec-butyllithium, tert-butyllithium, etc. can be used. Among them, tert-butyllithium is preferred.

Para el selenio es adecuado uno en forma de un polvo fino. El selenio se añade directamente al disolvente. For selenium one in the form of a fine powder is suitable. Selenium is added directly to the solvent.

La temperatura de reacción puede ser diferente en función del disolvente particular utilizado. En general, la reacción se realiza en el intervalo de temperaturas de -78 a 25ºC. Preferiblemente, la sustitución halógeno-metal se realiza a 75ºC, y la introducción de selenio comienza a -75ºC y se realiza al tiempo que se calienta hasta la temperatura ambiente (25ºC). La sustitución halógeno-metal se realiza durante 10-30 minutos, y la introducción de selenio se realiza durante 30-90 minutos. The reaction temperature may be different depending on the particular solvent used. In general, the reaction is carried out in the temperature range of -78 to 25 ° C. Preferably, the halogen-metal substitution is performed at 75 ° C, and the introduction of selenium begins at -75 ° C and is carried out while it is heated to room temperature (25 ° C). Halogen-metal substitution is performed for 10-30 minutes, and the introduction of selenium is carried out for 30-90 minutes.

(Sub-etapa A-4): Se añade un ácido al compuesto representado por la fórmula IIa para identificar la presencia de -SeH. Para la disolución ácida se prefiere una disolución de ácido clorhídrico 1-3 N. La reacción se realiza a 0-25ºC durante 5-20 minutos. (Sub-step A-4): An acid is added to the compound represented by formula IIa to identify the presence of -SeH. For the acid solution, a solution of 1-3 N hydrochloric acid is preferred. The reaction is carried out at 0-25 ° C for 5-20 minutes.

(Sub-etapa A-5): El compuesto representado por la fórmula VI, 5-halogenometil-4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]tiazol, se sintetiza de acuerdo con el método conocido (documento WO 03/106442). El halógeno (X) del compuesto representado por la fórmula VI puede ser cloro, bromo o yodo. Entre ellos, se prefiere cloro. (Sub-step A-5): The compound represented by the formula VI, 5-halogenomethyl-4-methyl-2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] thiazole, is synthesized according to the known method (WO 03 / 106442). The halogen (X) of the compound represented by formula VI may be chlorine, bromine or iodine. Among them, chlorine is preferred.

La temperatura de reacción puede ser diferente dependiendo del disolvente particular utilizado. En general, la reacción se realiza en el intervalo de temperaturas de -78 a 25ºC, preferiblemente de 0 a 10ºC. La reacción se realiza durante 10-120 minutos, preferiblemente durante 10-60 minutos. The reaction temperature may be different depending on the particular solvent used. In general, the reaction is carried out in the temperature range of -78 to 25 ° C, preferably 0 to 10 ° C. The reaction is carried out for 10-120 minutes, preferably for 10-60 minutes.

[Etapa B] Preparación del compuesto representado por la fórmula IVb [Stage B] Preparation of the compound represented by formula IVb

Con el fin de obtener el compuesto representado por la fórmula IVb, el compuesto representado por la fórmula IIIa se hace reaccionar con un éster haloacetato de alquilo en presencia de una base. In order to obtain the compound represented by formula IVb, the compound represented by formula IIIa is reacted with an alkyl haloacetate ester in the presence of a base.

El éster haloacetato de alquilo es un compuesto conocido y fácilmente disponible, y el halógeno puede ser cloro, bromo, yodo, etc. El éster bromoacetato de metilo y/o el éster bromoacetato de etilo son los ésteres haloacetato de alquilo más preferidos. The alkyl haloacetate ester is a known and readily available compound, and the halogen can be chlorine, bromine, iodine, etc. The methyl bromoacetate ester and / or the ethyl bromoacetate ester are the most preferred alkyl haloacetate esters.

Para el disolvente se utiliza un disolvente sencillo soluble en agua seleccionado de N,N-dimetilformamida, N,Ndimetilacetamida, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, acetona, etanol, metanol, etc., o un disolvente mixto con 1-10% de agua. Entre ellos, el más preferido es un disolvente mixto de acetona o dimetilsulfóxido con 1-5% de agua. For the solvent, a simple water-soluble solvent selected from N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, dimethylsulfoxide, acetonitrile, acetone, ethanol, methanol, etc., or a mixed solvent with 1-10% water is used. Among them, the most preferred is a mixed solvent of acetone or dimethylsulfoxide with 1-5% water.

Para la base se puede utilizar una base débil o una base fuerte, siempre que no afecte negativamente a la reacción. Por ejemplo, se puede utilizar un hidruro de metal alcalino tal como hidruro de sodio, hidruro de litio, un hidruro de metal alcalinotérreo tal como hidruro de potasio, una base fuerte de hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de sodio e hidróxido de potasio, o un carbonato de metal alcalino tal como carbonato de litio, carbonato de potasio, hidrocarbonato de potasio y carbonato de cesio. Se prefiere un carbonato de metal alcalino y se prefiere más carbonato de potasio. For the base a weak base or a strong base can be used, as long as it does not adversely affect the reaction. For example, an alkali metal hydride such as sodium hydride, lithium hydride, an alkaline earth metal hydride such as potassium hydride, a strong alkali metal hydroxide base such as sodium hydroxide and potassium hydroxide can be used, or an alkali metal carbonate such as lithium carbonate, potassium carbonate, potassium hydrocarbonate and cesium carbonate. An alkali metal carbonate is preferred and more potassium carbonate is preferred.

La reacción se puede realizar en cualquier intervalo de temperaturas, siempre que la temperatura se encuentre por debajo del punto de ebullición del disolvente. Sin embargo, no se prefiere una temperatura relativamente elevada, ya que puede producirse una reacción secundaria. En general, la reacción se realiza a 0-60ºC. El tiempo de reacción puede ser diferente, dependiendo de la temperatura de reacción. En general, la reacción se realiza durante 30 minutos a un día, preferiblemente durante 30-90 minutos. The reaction can be carried out at any temperature range, provided that the temperature is below the boiling point of the solvent. However, a relatively high temperature is not preferred, since a secondary reaction can occur. In general, the reaction is carried out at 0-60 ° C. The reaction time may be different, depending on the reaction temperature. In general, the reaction is carried out for 30 minutes to one day, preferably for 30-90 minutes.

[Etapa C] Preparación del compuesto representado por la formula IVc [Stage C] Preparation of the compound represented by formula IVc

El compuesto representado por la fórmula IVc se prepara a partir del compuesto representado por la fórmula IVb mediante hidrólisis con éster de ácido carboxílico en una disolución de una sal inorgánica soluble en agua y un alcohol. The compound represented by formula IVc is prepared from the compound represented by formula IVb by hydrolysis with carboxylic acid ester in a solution of a water-soluble inorganic salt and an alcohol.

Para el disolvente, se utiliza un alcohol miscible con agua, por ejemplo metanol y etanol. For the solvent, a water miscible alcohol is used, for example methanol and ethanol.

Una base de hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de litio, hidróxido de sodio e hidróxido de potasio se utiliza según se prepara en una disolución acuosa 0,1-3 N, dependiendo del carboxilato alcalino particular. Se utiliza ácido acético o una disolución de ácido clorhídrico 0,1-3 N para obtener la forma carboxilato del compuesto representado por la fórmula IVc. An alkali metal hydroxide base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide is used as prepared in a 0.1-3 N aqueous solution, depending on the particular alkaline carboxylate. Acetic acid or a solution of 0.1-3 N hydrochloric acid is used to obtain the carboxylate form of the compound represented by formula IVc.

Preferiblemente, la reacción se realiza a una temperatura relativamente baja con el fin de evitar cualquier reacción secundaria. En general, la reacción se realiza en el intervalo de temperaturas de 0ºC a la temperatura ambiente. El tiempo de reacción puede ser diferente en función de la temperatura de reacción. En general, la reacción se realiza durante 10 minutos a 3 horas, preferiblemente durante 30 minutos a 1 hora. Preferably, the reaction is carried out at a relatively low temperature in order to avoid any secondary reaction. In general, the reaction is carried out in the temperature range of 0 ° C to room temperature. The reaction time may be different depending on the reaction temperature. In general, the reaction is carried out for 10 minutes to 3 hours, preferably for 30 minutes to 1 hour.

El compuesto con contenido en selenio resultante, representado por la fórmula IVc, es un material importante como ligando de proteínas de tipo PPAR5. The resulting selenium-containing compound, represented by formula IVc, is an important material as a protein ligand of the PPAR5 type.

[Etapa D] Preparación del compuesto representado por la fórmula IIIb [Stage D] Preparation of the compound represented by formula IIIb

El compuesto representado por la fórmula IIIb, en el que la posición a de selenio está sustituida con un grupo bencilo, se puede preparar a partir del compuesto representado por la fórmula IIIa, preparado en la etapa A, protegiendo su grupo fenol con TMSCl o TBDMSCl, deshidrogenando el hidrógeno activo en la posición a de selenio con una base tal como LDA, añadiendo un derivado de haluro de bencilo y separando el grupo protector TMS o TBDMS. The compound represented by formula IIIb, in which the selenium position a is substituted with a benzyl group, can be prepared from the compound represented by formula IIIa, prepared in step A, protecting its phenol group with TMSCl or TBDMSCl , dehydrogenating the active hydrogen in the selenium position a with a base such as LDA, adding a benzyl halide derivative and separating the TMS or TBDMS protecting group.

Los compuestos representados por las fórmulas IVd y IVe se preparan mediante las etapas E y F de una manera similar a la preparación de los compuestos representados por las fórmulas IVb y IVc, respectivamente. The compounds represented by formulas IVd and IVe are prepared by steps E and F in a manner similar to the preparation of the compounds represented by formulas IVb and IVc, respectively.

Tal como se describe en detalle anteriormente, el compuesto de organoselenio de la presente invención tiene ligandos con una actividad para PPAR5 y, así, son candidatos muy probables para tratamientos de enfermedades cardiovasculares, supresores de colesterol, tratamientos diabéticos y tratamientos de obesidad. El método de preparación de acuerdo con la presente invención es útil para la preparación de los compuestos de organoselenio. As described in detail above, the organoselenium compound of the present invention has ligands with an activity for PPAR5 and, thus, they are very likely candidates for cardiovascular disease treatments, cholesterol suppressants, diabetic treatments and obesity treatments. The preparation method according to the present invention is useful for the preparation of organoselenium compounds.

EXAMPLES

En lo que sigue, la presente invención se describe en detalle con referencia a los ejemplos preferidos. Sin embargo, los siguientes ejemplos son sólo para comprender la presente invención, y la presente invención no queda limitada a In the following, the present invention is described in detail with reference to the preferred examples. However, the following examples are only for understanding the present invention, and the present invention is not limited to

o por ellos. or for them.

Ejemplo 1: Preparación 4-hidroseleno-2-metilfenol (II) (ejemplo de referencia) Example 1: Preparation 4-Hydroselene-2-methylphenol (II) (reference example)

400 mg (1,7 mmol) de 4-yodo-2-metilfenol se disolvieron en 30 mL de tetrahidrofurano anhidro bajo atmósfera de nitrógeno, y la temperatura se mantuvo en 0ºC. Se añadieron lentamente 935 IL de cloruro de isopropilmagnesio (disolución en éter 2 M, 1,1 equivalentes), y la reacción se realizó durante 10 minutos. La disolución de reacción se enfrió hasta -78ºC y lentamente se añadieron, gota a gota, 2,2 mL de terc-butil-litio (disolución en heptano 1,7 M, 2,2 equivalentes) y la reacción se realizó durante 20 minutos. Se añadieron lentamente 134 mg de selenio (1,7 mmol, 1,0 equivalente), y la reacción se realizó hasta que la temperatura de la masa de la reacción alcanzó la temperatura ambiente. Se añadieron 30 mL de una disolución de cloruro de amonio y ácido clorhídrico 1 N. La capa orgánica se separó y la humedad se eliminó con sulfato de magnesio. Después de la filtración, el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. El residuo se purificó con hexano/acetato de etilo (v/v = 2/1) mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener 302 mg del compuesto objetivo (rendimiento: 95%). 400 mg (1.7 mmol) of 4-iodo-2-methylphenol were dissolved in 30 mL of anhydrous tetrahydrofuran under a nitrogen atmosphere, and the temperature was maintained at 0 ° C. 935 IL of isopropylmagnesium chloride (2M ether solution, 1.1 equivalents) was slowly added, and the reaction was carried out for 10 minutes. The reaction solution was cooled to -78 ° C and 2.2 mL of tert-butyllithium (1.7 M heptane solution, 2.2 equivalents) was slowly added dropwise and the reaction was carried out for 20 minutes . 134 mg of selenium (1.7 mmol, 1.0 equivalent) was added slowly, and the reaction was carried out until the temperature of the reaction mass reached room temperature. 30 mL of a solution of 1 N ammonium chloride and hydrochloric acid was added. The organic layer was separated and the moisture was removed with magnesium sulfate. After filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified with hexane / ethyl acetate (v / v = 2/1) by silica gel column chromatography to obtain 302 mg of the target compound (yield: 95%).

1H RMN (300 MHz, CDCl3) 5 7,35 (d, 1H, J = 1,3 Hz), 7,29 (dd, 1H, J = 8,2, 2,2 Hz), 6,67 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 4,84 (s ancho, 1H), 2,21 (s, 3H). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3) 5 7.35 (d, 1 H, J = 1.3 Hz), 7.29 (dd, 1 H, J = 8.2, 2.2 Hz), 6.67 (d , 1H, J = 8.2 Hz), 4.84 (wide s, 1H), 2.21 (s, 3H).

13C RMN (75,5 MHz, CDCl3) 5 154,8, 137,3, 133,6, 125,2, 122,4, 115,9, 16,0. 13C NMR (75.5 MHz, CDCl3) 5 154.8, 137.3, 133.6, 125.2, 122.4, 115.9, 16.0.

Ejemplo 2: Preparación de 4-[[2-[4-(trifluorometil)fenil]-4-metiltiazol-5-il]metilselanil]-2-metilfenol (IIIa) Example 2: Preparation of 4 - [[2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -4-methylthiazol-5-yl] methylselanyl] -2-methylphenol (IIIa)

1,17 g (5,0 mmol) de 4-yodo-2-metilfenol se disolvieron en 80 mL de tetrahidrofurano anhidro bajo atmósfera de nitrógeno, y la temperatura se mantuvo en 0ºC. Se añadieron lentamente 2,75 mL de cloruro de isopropilmagnesio (disolución en éter 2 M, 1,1 equivalentes), y la reacción se realizó durante 10 minutos. La disolución de reacción se enfrió hasta -78ºC y lentamente se añadieron, gota a gota, 6,47 mL de terc-butil-litio (disolución en heptano 1,7 M, 2,2 equivalentes) y la reacción se realizó durante 20 minutos. Se añadieron lentamente 395 mg de selenio (5,0 mmol, 1,0 equivalente), y la reacción se realizó hasta que la temperatura de la masa de la reacción alcanzó 15ºC. 40 minutos más tarde, 1,46 g del compuesto representado por la fórmula VI, 5-clorometil-4-metil-2-[(4trifluorometil)fenil]-tiazol, (5,0 mmol, 1,0 equivalente) disueltos en 5 mL de THF anhidro, se añadieron lentamente a la misma temperatura. Después de aproximadamente 30 minutos de reacción, se añadieron 100 mL de una disolución de cloruro de amonio para terminar la reacción. La capa orgánica se separó y la humedad se eliminó con sulfato de magnesio. Después de la filtración, el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida. El residuo se purificó con hexano/acetato de etilo (v/v = 3/1) mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener 2,05 g del compuesto objetivo (rendimiento: 93%). 1.17 g (5.0 mmol) of 4-iodo-2-methylphenol were dissolved in 80 mL of anhydrous tetrahydrofuran under a nitrogen atmosphere, and the temperature was maintained at 0 ° C. 2.75 mL of isopropyl magnesium chloride (2M ether solution, 1.1 equivalents) was added slowly, and the reaction was carried out for 10 minutes. The reaction solution was cooled to -78 ° C and slowly 6.47 mL of tert-butyllithium (1.7 M heptane solution, 2.2 equivalents) was added dropwise and the reaction was carried out for 20 minutes . 395 mg of selenium (5.0 mmol, 1.0 equivalent) was added slowly, and the reaction was carried out until the temperature of the reaction mass reached 15 ° C. 40 minutes later, 1.46 g of the compound represented by formula VI, 5-chloromethyl-4-methyl-2 - [(4trifluoromethyl) phenyl] -thiazole, (5.0 mmol, 1.0 equivalent) dissolved in 5 mL of anhydrous THF, were added slowly at the same temperature. After approximately 30 minutes of reaction, 100 mL of an ammonium chloride solution was added to terminate the reaction. The organic layer was separated and the moisture was removed with magnesium sulfate. After filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified with hexane / ethyl acetate (v / v = 3/1) by silica gel column chromatography to obtain 2.05 g of the target compound (yield: 93%).

1H RMN (300 MHz, CDCl3) 5 7,95 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,64 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,28 (d, 1H, J = 1,4 Hz), 7,09 (dd, 1H, J = 8,2, 1,9 Hz), 6,59 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 4,09 (s, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,05 (s, 3H). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3) 5 7.95 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.64 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.28 (d, 1H, J = 1.4 Hz), 7.09 (dd, 1H, J = 8.2, 1.9 Hz), 6.59 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 4.09 (s, 2H ), 2.19 (s, 3H), 2.05 (s, 3H).

13C RMN (75,5 MHz, CDCl3) 5 163,7, 155,4, 151,5, 139,3, 135,5, 135,3 (q, J = 33 Hz), 132,5, 126,8, 126,3 (m), 125,7, 118,5, 115,9, 23,3, 16,1, 14,9. 13C NMR (75.5 MHz, CDCl3) 5 163.7, 155.4, 151.5, 139.3, 135.5, 135.3 (q, J = 33 Hz), 132.5, 126.8 , 126.3 (m), 125.7, 118.5, 115.9, 23.3, 16.1, 14.9.

Ejemplo 3: Preparación de 2-[4-[[2-[4-(trifluorometil)fenil]-4-metiltiazol-5-il]metilselanil]-2-metilfenoxi]acetato de etilo (IVb) Example 3: Preparation of 2- [4 - [[2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -4-methylthiazol-5-yl] methylselanyl] -2-methylphenoxy] ethyl acetate (IVb)

1,0 g de 4-[[2-[4-(trifluorometil)fenil]-4-metiltiazol-5-il]metilselanil]-2-metilfenol (2,26 mmol) preparado en el Ejemplo 2 se mezcló bien con 50 mL de acetona que contenía 5% de agua y 719 mg de carbonato de potasio (5,2 mmol, 2,3 equivalentes) a la temperatura ambiente. Se añadieron 376 IL de éster etílico de ácido bromoacético (3,4 mmol, 1,5 equivalentes) y la mezcla se agitó fuertemente durante 4 horas. Después de haberse completado la reacción, la extracción se realizó utilizando salmuera y acetato de etilo y la humedad se eliminó con sulfato de magnesio. Después de la filtración, el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida, y el residuo se purificó con hexano/acetato de etilo (v/v = 5:1) mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener 1,19 g del compuesto objetivo (rendimiento: 99%). 1.0 g of 4 - [[2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -4-methylthiazol-5-yl] methylselanyl] -2-methylphenol (2.26 mmol) prepared in Example 2 was mixed well with 50 mL of acetone containing 5% water and 719 mg of potassium carbonate (5.2 mmol, 2.3 equivalents) at room temperature. 376 IL of bromoacetic acid ethyl ester (3.4 mmol, 1.5 equivalents) was added and the mixture was stirred vigorously for 4 hours. After the reaction was completed, the extraction was performed using brine and ethyl acetate and the moisture was removed with magnesium sulfate. After filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified with hexane / ethyl acetate (v / v = 5: 1) by silica gel column chromatography to obtain 1.19 g of the target compound (yield: 99%).

1H-RMN (300 MHz, CDCl3) 5 7,96 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,65 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,29 (d, 1H, J = 1,4 Hz), 7,23 (dd, 1H, J = 8,4, 2,1 Hz), 6,56 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 4,62 (s, 2H), 4,25 (q, 2H, J = 14,3, 7,1 Hz), 4,12 (s, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,14(s, 3H), 1,28 (t, 3H, J = 7,1 Hz). 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) 5 7.96 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.65 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.29 (d, 1H, J = 1.4 Hz), 7.23 (dd, 1H, J = 8.4, 2.1 Hz), 6.56 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.62 (s, 2H), 4.25 (q, 2H, J = 14.3, 7.1 Hz), 4.12 (s, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.28 (t, 3H, J = 7.1 Hz).

13C-RMN (75.5 MHz, CDCl3) 5 13C-NMR (75.5 MHz, CDCl3) 5

169,1, 162,9, 157,1, 151,6, 138,8, 137,3, 134,8, 131,9, 131,6 (q, J = 33 Hz), 128,9, 126,2 (m), 120,0, 112,1, 65,9, 61,8, 23,3, 16,4, 15,2, 14,6. 169.1, 162.9, 157.1, 151.6, 138.8, 137.3, 134.8, 131.9, 131.6 (q, J = 33 Hz), 128.9, 126, 2 (m), 120.0, 112.1, 65.9, 61.8, 23.3, 16.4, 15.2, 14.6.

Ejemplo 4: Preparación de ácido 2-[4-[[2-[4-(trifluorometil)fenil]-4-metiltiazol-5-il]metilselanil]-2-metilfenoxi]acético (IVb, HK101225) Example 4: Preparation of 2- [4 - [[2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -4-methylthiazol-5-yl] methylselanyl] -2-methylphenoxy] acetic acid (IVb, HK101225)

500 mg de 2-[4-[[2-[4-(trifluorometil)fenil]-4-metiltiazol-5-il]metilselanil]-2-metilfenoxi]acetato de etilo (1,0 mmol), preparado en el Ejemplo 3, se mezclaron bien con 50 mL de etanol y se añadieron 3,5 mL de una disolución de hidróxido de sodio 3 N. La agitación se realizó durante 30 minutos a la temperatura ambiente. Cuando se completó la reacción, el pH se ajustó a 2,0 con HCl 2 N. Aproximadamente 80% de etanol se separó mediante destilación a presión reducida. Después de la extracción utilizando salmuera y acetato de etilo y de la filtración, el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna LH-20 para obtener 495 mg del compuesto objetivo (rendimiento: 99%). 500 mg of 2- [4 - [[2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -4-methylthiazol-5-yl] methylselanyl] -2-methylphenoxy] ethyl acetate (1.0 mmol), prepared in the Example 3, mixed well with 50 mL of ethanol and 3.5 mL of a 3 N solution of sodium hydroxide was added. Stirring was carried out for 30 minutes at room temperature. When the reaction was completed, the pH was adjusted to 2.0 with 2N HCl. Approximately 80% ethanol was distilled off under reduced pressure. After extraction using brine and ethyl acetate and filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by LH-20 column chromatography to obtain 495 mg of the objective compound (yield: 99%) .

1H-RMN (300 MHz, CDCl3) 5 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) 5

9,92 (s ancho, 1H), 7,93 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,65 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,29 (d, 1H, J = 1,4 Hz), 7,19 (dd, 1H, J = 8,4, 2,1 Hz), 6,58 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 4,66 (s, 2H), 4,10 (s, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,07 (s, 3H). 9.92 (wide s, 1H), 7.93 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.65 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.29 (d, 1H, J = 1.4 Hz), 7.19 (dd, 1H, J = 8.4, 2.1 Hz), 6.58 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.66 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.07 (s, 3H).

13C-RMN (150,9 MHz, CDCl3) 5 173,2, 163,5, 156,8, 151,5, 138,9, 136,8, 134,9, 132,3, 131,8 (q, J = 33 Hz), 128,9, 126,9, 126,3 (m), 120,1, 112,0, 65,4, 23,1, 16,4, 14,8. 13C-NMR (150.9 MHz, CDCl3) 5 173.2, 163.5, 156.8, 151.5, 138.9, 136.8, 134.9, 132.3, 131.8 (q, J = 33 Hz), 128.9, 126.9, 126.3 (m), 120.1, 112.0, 65.4, 23.1, 16.4, 14.8.

Ejemplo 5: Preparación de 4-[1-[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-il]-2-feniletilselanil]-2-metil-fenol (IIIb) Example 5: Preparation of 4- [1- [4-methyl-2- (4-trifluoromethylphenyl) -thiazol-5-yl] -2-phenylethylselanyl] -2-methyl-phenol (IIIb)

A: Preparación de 5-[4-(terc-butildimetilsilaniloxi)-3-metil-fenilselanilmetil]-4-metil-2-[(4-trifluorometil)fenil]-tiazol A: Preparation of 5- [4- (tert-butyldimethylsilyloxy) -3-methyl-phenylselanylmethyl] -4-methyl-2 - [(4-trifluoromethyl) phenyl] -thiazole

200 mg de 4-[[2-[4-(trifluorometil)fenil]-4-metiltiazol-5-il]metilselanil]-2-metilfenol (0,45 mmol) preparado en el Ejemplo 2 y 77 mg de imidazol (1,13 mmol, 2,5 equivalentes) se disolvieron por completo en dimetilformamida anhidra (5 mL). Se añadieron lentamente 102 mg de cloruro de terc-butilmetilsililo (0,67 mmol, 1,5 equivalentes), y la mezcla se agitó durante 4 horas a la temperatura ambiente. Después de completarse la reacción, la capa orgánica se extrajo con agua (20 mL) y etil-éter (15 mL) y se lavó con agua (20 mL). La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio y se obtuvieron 238 mg de 5-[4-(terc-butildimetilsilaniloxi)-3-metil-fenilselanilmetil]-4-metil-2-[(4-trifluorometil)fenil]-tiazol, con el grupo fenol protegido, mediante cromatografía en gel de sílice (rendimiento: 95%). 200 mg of 4 - [[2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -4-methylthiazol-5-yl] methylselanyl] -2-methylphenol (0.45 mmol) prepared in Example 2 and 77 mg of imidazole (1 , 13 mmol, 2.5 equivalents) were completely dissolved in anhydrous dimethylformamide (5 mL). 102 mg of tert-butylmethylsilyl chloride (0.67 mmol, 1.5 equivalents) was added slowly, and the mixture was stirred for 4 hours at room temperature. After completion of the reaction, the organic layer was extracted with water (20 mL) and ethyl ether (15 mL) and washed with water (20 mL). The organic layer was dried with magnesium sulfate and 238 mg of 5- [4- (tert-butyldimethylsilyloxy) -3-methyl-phenylselanylmethyl] -4-methyl-2 - [(4-trifluoromethyl) phenyl] -thiazole were obtained, with the protected phenol group, by silica gel chromatography (yield: 95%).

B. Preparación de 5-[1-[4-(terc-butildimetilsililoxi)-3-metil-fenilselanil]-2-feniletil]-4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-tiazol B. Preparation of 5- [1- [4- (tert-butyldimethylsilyloxy) -3-methyl-phenylselanyl] -2-phenylethyl] -4-methyl-2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -thiazole

150 mg de 5-{4-(terc-butildimetilsilaniloxi)-3-metil-fenilselanilmetil]-4-metil-2-[(4-trifluorometil)fenil]-tiazol (0,27 mmol) preparado en A se disolvieron en tetrahidrofurano anhidro (5 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno. La disolución de reacción se enfrió hasta -78ºC y se añadieron lentamente 240 IL de diisopropilamiduro de litio (diisopropilamiduro de litio, disolución en heptano/tetrahidrofurano/etilbenceno 2 M, 2,0 equivalentes). La reacción se realizó durante 30 minutos a la misma temperatura, al que tiempo que se añadían 32 IL de bromuro de bencilo (0,27 mmol, 1,0 equivalente), manteniendo la disolución de reacción un color azul oscuro. A la disolución de reacción se añadió una disolución saturada de cloruro de amonio (10 mL). Después de extracción con acetato de etilo (10 mL), la capa orgánica se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio y el residuo concentrado se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para obtener 141 mg del compuesto objetivo (rendimiento: 81%). 150 mg of 5- {4- (tert-butyldimethylsilyloxy) -3-methyl-phenylselanylmethyl] -4-methyl-2 - [(4-trifluoromethyl) phenyl] -thiazole (0.27 mmol) prepared in A dissolved in tetrahydrofuran anhydrous (5 mL) under a nitrogen atmosphere. The reaction solution was cooled to -78 ° C and 240 IL of lithium diisopropylamide (lithium diisopropylamide, solution in heptane / tetrahydrofuran / 2 M ethylbenzene, 2.0 equivalents) were slowly added. The reaction was carried out for 30 minutes at the same temperature, at which time 32 IL of benzyl bromide (0.27 mmol, 1.0 equivalent) was added, keeping the reaction solution a dark blue color. To the reaction solution was added a saturated solution of ammonium chloride (10 mL). After extraction with ethyl acetate (10 mL), the organic layer was washed with brine. The organic layer was dried with magnesium sulfate and the concentrated residue was purified by silica gel chromatography to obtain 141 mg of the objective compound (yield: 81%).

1H-RMN (600 MHz, CDCl3) 5 7,99 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,12-7,26 (m, 7H), 6,64 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 4,73 (dd, 1H, J = 9,8, 5,6 Hz), 3,44 (dd, 1H, J = 14,0, 5,6 Hz), 3,25 (dd, 1H, J = 14,0, 9,8 Hz), 2,12 (s, 3H), 1,91 (s, 3H), 1,03 (s, 9H), 0,21 (s, 6H). 1H-NMR (600 MHz, CDCl3) 5 7.99 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.12-7.26 (m, 7H), 6.64 (d, 2H, J = 8 , 2 Hz), 4.73 (dd, 1H, J = 9.8, 5.6 Hz), 3.44 (dd, 1H, J = 14.0, 5.6 Hz), 3.25 (dd , 1H, J = 14.0, 9.8 Hz), 2.12 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.03 (s, 9H), 0.21 (s, 6H) .

C: Preparación de 4-[1-[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-il]-2-feniletilselanil]-2-metilfenol C: Preparation of 4- [1- [4-methyl-2- (4-trifluoromethylphenyl) -thiazol-5-yl] -2-phenylethylselanyl] -2-methylphenol

100 mg de 5-[1-[4-(terc-butildimetilsililoxi)-3-metil-fenilselanil]-2-feniletil]-4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-tiazol (0,15 mmol) preparado en B se disolvieron por completo en tetrahidrofurano (10 mL) a la temperatura ambiente. 180 IL de fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF) (0,18 mmol, disolución de tetrahidrofurano 1M, 1,2 equivalentes) se añadió lentamente a la misma temperatura. Después de 1 hora de reacción, la capa orgánica se extrajo con una disolución saturada de cloruro de amonio (10 mL) y acetato de etilo (10 mL) y se secó con sulfato de magnesio. Después de la filtración, el disolvente se separó mediante destilación a presión reducida, y el residuo concentrado se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para obtener 79 mg del compuesto objetivo (rendimiento: 99%). 100 mg of 5- [1- [4- (tert-butyldimethylsilyloxy) -3-methyl-phenylselanyl] -2-phenylethyl] -4-methyl-2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -thiazole (0.15 mmol ) prepared in B were completely dissolved in tetrahydrofuran (10 mL) at room temperature. 180 IL of tetrabutylammonium fluoride (TBAF) (0.18 mmol, 1M tetrahydrofuran solution, 1.2 equivalents) was added slowly at the same temperature. After 1 hour of reaction, the organic layer was extracted with a saturated solution of ammonium chloride (10 mL) and ethyl acetate (10 mL) and dried with magnesium sulfate. After filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the concentrated residue was purified by silica gel chromatography to obtain 79 mg of the target compound (yield: 99%).

1H-RMN (300 MHz, CDCl3) 57,94 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,63 (d, 2H, J = 8,3), 7,00-7,26 (m, 7H), 6,50 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,32 (ancho, 1H), 4,67 (dd, 1H, J = 9,8, 5,7 Hz), 3,42 (dd, 1H, J = 13,9, 5,7 Hz), 3,22 (dd, 1H, J = 13,9, 9,8 Hz), 2,13 (s, 3H), 1,78 (s, 3H). 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3) 57.94 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.63 (d, 2H, J = 8.3), 7.00-7.26 (m, 7H), 6.50 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.32 (width, 1H), 4.67 (dd, 1H, J = 9.8, 5.7 Hz), 3, 42 (dd, 1H, J = 13.9, 5.7 Hz), 3.22 (dd, 1H, J = 13.9, 9.8 Hz), 2.13 (s, 3H), 1.78 (s, 3H).

Ejemplo 6: Preparación de [4-[1-[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-il]-2-feniletilselanil]-2-metil-fenoxi]-acetato de etilo (IVd) Example 6: Preparation of [4- [1- [4-methyl-2- (4-trifluoromethylphenyl) -thiazol-5-yl] -2-phenylethylselanyl] -2-methyl-phenoxy] -ethyl acetate (IVd)

100 mg de 4-[1-[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-il]-2-feniletilselanil]-2-metilfenol (0,19 mmol) preparado en el Ejemplo 5 se disolvieron por completo en acetona (10 mL) que contenía 5% de agua y se añadieron 66 mg de carbonato de potasio (0,475 mmol, 2,5 equivalentes) a la temperatura ambiente. 28 IL de éster etílico de ácido bromoacético (0,25 mmol, 3 equivalentes) se añadieron a la misma temperatura, y la mezcla se agitó durante 4 horas. Después de haberse completado la reacción, la capa orgánica se extrajo con salmuera (10 mL) y acetato de etilo (10 mL). Luego, la capa orgánica se secó con sulfato de magnesio. El disolvente se separó mediante destilación a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para obtener 103 mg (rendimiento: 88%) del compuesto objetivo. 100 mg of 4- [1- [4-methyl-2- (4-trifluoromethylphenyl) -thiazol-5-yl] -2-phenylethylselanyl] -2-methylphenol (0.19 mmol) prepared in Example 5 was dissolved by complete in acetone (10 mL) containing 5% water and 66 mg of potassium carbonate (0.475 mmol, 2.5 equivalents) was added at room temperature. 28 IL of bromoacetic acid ethyl ester (0.25 mmol, 3 equivalents) were added at the same temperature, and the mixture was stirred for 4 hours. After the reaction was completed, the organic layer was extracted with brine (10 mL) and ethyl acetate (10 mL). Then, the organic layer was dried with magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography to obtain 103 mg (yield: 88%) of the objective compound.

1H-RMN (300 MHz, CDCl3) 5 7,97 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,65 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,07-7,25 (m, 7H), 6,53 (d, 2H, J = 8,1 Hz)), 4,69 (dd, 1H, J = 9,8, 6,0 Hz), 4,59 (s, 2H), 4,23 (q, 1H, J = 14,2, 7,1Hz), 3,40 (dd, 1H, J = 13,8, 6,0 Hz), 3,20 (dd, 1H, J = 13,8, 9,8 Hz), 2,26 (s, 3H), 1,85 (s, 3H), 1,28 (t, 3H, J = 7,0 Hz). 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3) 5 7.97 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.65 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.07-7.25 ( m, 7H), 6.53 (d, 2H, J = 8.1 Hz)), 4.69 (dd, 1H, J = 9.8, 6.0 Hz), 4.59 (s, 2H) , 4.23 (q, 1H, J = 14.2, 7.1Hz), 3.40 (dd, 1H, J = 13.8, 6.0 Hz), 3.20 (dd, 1H, J = 13.8, 9.8 Hz), 2.26 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.28 (t, 3H, J = 7.0 Hz).

Ejemplo 7: Preparación de ácido [4-[1-[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-il]-2-feniletilselanil]-2-metilfenoxi]acético (IVe) Example 7: Preparation of [4- [1- [4-methyl-2- (4-trifluoromethylphenyl) -thiazol-5-yl] -2-phenylethylselanyl] -2-methylphenoxy] acetic acid (IVe)

100 mg de [4-[1-[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-il]-2-feniletilselanil]-2-metil-fenoxi]-acetato de etilo (0,16 mmol) preparado en el Ejemplo 6 se disolvieron por completo en etanol (10 mL) y se añadieron 200 IL de una disolución de hidróxido de sodio 1 N. Después de agitar durante 30 minutos a la temperatura ambiente, cuando se completó la reacción, el pH se ajustó a 3,0 con una disolución de HCl 2 N. El disolvente de reacción se separó a presión reducida, y la capa orgánica se extrajo con salmuera y acetato de etilo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de resina LH-20 para obtener 71 mg del compuesto objetivo (rendimiento: 75%). 100 mg of [4- [1- [4-methyl-2- (4-trifluoromethylphenyl) -thiazol-5-yl] -2-phenylethylselanyl] -2-methyl-phenoxy] -ethyl acetate (0.16 mmol) prepared in Example 6 were completely dissolved in ethanol (10 mL) and 200 IL of a 1 N sodium hydroxide solution was added. After stirring for 30 minutes at room temperature, when the reaction was complete, the pH was adjusted to 3.0 with a 2N HCl solution. The reaction solvent was removed under reduced pressure, and the organic layer was extracted with brine and ethyl acetate. The residue was purified by LH-20 resin column chromatography to obtain 71 mg of the target compound (yield: 75%).

1H-RMN (300 MHz, CDCl3) 5 7,97 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,65 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,07-7,25 (m, 7H), 6,53 (d, 2H, J = 8,1 Hz)), 4,69 (dd, 1H, J = 9,8, 6,0 Hz), 4,59 (s, 2H), 3,40 (dd, 1H, J = 13,8, 6,0 Hz), 3,20 (dd, 1H, J = 13,8, 9,8 Hz), 2,26 (s, 3H), 1,85 (s, 3H). 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3) 5 7.97 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.65 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.07-7.25 ( m, 7H), 6.53 (d, 2H, J = 8.1 Hz)), 4.69 (dd, 1H, J = 9.8, 6.0 Hz), 4.59 (s, 2H) , 3.40 (dd, 1H, J = 13.8, 6.0 Hz), 3.20 (dd, 1H, J = 13.8, 9.8 Hz), 2.26 (s, 3H), 1.85 (s, 3 H).

Ejemplos 7 a 22 Examples 7 to 22

Los compuestos de organoselenio que se presentan en la Tabla 1 y en la Tabla 2 que figuran más abajo se prepararon de una manera similar a la de los Ejemplos 1 a 6. The organoselenium compounds presented in Table 1 and Table 2 below were prepared in a manner similar to that of Examples 1 to 6.

Tabla 1 Table 1

R1 R1: 1H RMN (300 MHz, CDCl3) 1H NMR (300 MHz, CDCl3)

7,97 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,65 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,07-7,25(m, 7H), 6,53(d, 2H, J = 8,1 Hz)), 4,69 (dd, 1H, J = 9,8, 6,0 Hz), 4,59 (s, 2H), 3,40 (dd, 1H, J = 13,8, 6,0 Hz), 3,20 (dd, 1H, J = 13,8, 9,8 Hz), 2,26 (s, 3H), 1,85 (s, 3H) 7.97 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.65 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.07-7.25 (m, 7H), 6.53 (d , 2H, J = 8.1 Hz)), 4.69 (dd, 1H, J = 9.8, 6.0 Hz), 4.59 (s, 2H), 3.40 (dd, 1H, J = 13.8, 6.0 Hz), 3.20 (dd, 1H, J = 13.8, 9.8 Hz), 2.26 (s, 3H), 1.85 (s, 3H)

7,97 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,65 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,11-7,27 (m, 4H), 6,90 (m, 1H), 6,53 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 4,92 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 4,59 (s, 2H), 3,45 (d, 2H, J = 7,9 Hz), 2,19 (s, 3H), 1,91 (s, 3H) 7.97 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.65 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.11-7.27 (m, 4H), 6.90 (m , 1H), 6.53 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 4.92 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 4.59 (s, 2H), 3.45 (d , 2H, J = 7.9 Hz), 2.19 (s, 3H), 1.91 (s, 3H)

7,97 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,65 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,11-7,26 (m, 3H), 6,79 (m, 2H), 6,53 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 4,85 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 4,62 (s, 2H), 3,45 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 2,19 (s, 3H), 1,97 (s, 3H) 7.97 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.65 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.11-7.26 (m, 3H), 6.79 (m , 2H), 6.53 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 4.85 (t, 1H, J = 8.2 Hz), 4.62 (s, 2H), 3.45 (d , 2H, J = 8.2 Hz), 2.19 (s, 3H), 1.97 (s, 3H)

7,9 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,65 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,14-7,46 (m, 5H), 6,53 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 4,84 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 4,62 (s, 2H), 3,50 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 2,18 (s, 3H), 1,83 (s, 3H) 7.9 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.65 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.14-7.46 (m, 5H), 6.53 (d , 1H, J = 8.0 Hz), 4.84 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 4.62 (s, 2H), 3.50 (d, 2H, J = 7.8 Hz ), 2.18 (s, 3H), 1.83 (s, 3H)

7,98 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,65 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,07-7,27 (m, 5H), 6,52 (d, 1H, J = 8,1Hz), 4,98 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 4,58 (s, 2H), 3,50 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 1,84 (s, 3H) 7.98 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.65 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.07-7.27 (m, 5H), 6.52 (d , 1H, J = 8.1Hz), 4.98 (t, 1H, J = 7.8Hz), 4.58 (s, 2H), 3.50 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.84 (s, 3H)

7,97 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,67 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,18-7,26 (m, 2H), 6,69-6,76 (m, 2H), 6,54 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 4,60 (m, 3H), 3,31 (dd, 1H, J = 14,2, 5,9 Hz), 3,15 (dd, 1H, J = 14,2, 9,7 Hz), 2,19 (s, 3H), 1,95 (s, 3H) 7.97 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.67 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.18-7.26 (m, 2H), 6.69-6 , 76 (m, 2H), 6.54 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 4.60 (m, 3H), 3.31 (dd, 1H, J = 14.2, 5.9 Hz), 3.15 (dd, 1H, J = 14.2, 9.7 Hz), 2.19 (s, 3H), 1.95 (s, 3H)

7,97 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,65 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,18-7,26 (m, 2H), 7,03 (m, 1H), 6,72 (m, 1H), 6,53 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 4,74 (dd, 1H, J = 9,5, 6,2 Hz) 4,59 (s, 2H), 3,43 (dd, 1H, J = 14,1, 6,2 Hz), 3,18 (dd, 1H, J = 14,1, 9,5 Hz), 2,19 (s, 3H), 1,93 (s, 3H) 7.97 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.65 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.18-7.26 (m, 2H), 7.03 (m , 1H), 6.72 (m, 1H), 6.53 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 4.74 (dd, 1H, J = 9.5, 6.2 Hz) 4, 59 (s, 2H), 3.43 (dd, 1H, J = 14.1, 6.2 Hz), 3.18 (dd, 1H, J = 14.1, 9.5 Hz), 2.19 (s, 3H), 1.93 (s, 3H)

7,98 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,65 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,08-7,26 (m, 3H), 6,90 (m, 1H), 6,53 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 4,93 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 4,59 (s, 2H), 3,44 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 2,19 (s, 3H), 1,91 (s, 3H) 7.98 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.65 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.08-7.26 (m, 3H), 6.90 (m , 1H), 6.53 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 4.93 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 4.59 (s, 2H), 3.44 (d , 1H, J = 7.9 Hz), 2.19 (s, 3H), 1.91 (s, 3H)

Tabla 2 Table 2

R1 R1: 1H RMN (8) 1 H NMR (8)

7,62-7,74 (m, 3H), 7,07-7,25 (m, 7H), 6,53 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 4,69 (dd, 1H, J = 9,8, 5,7 Hz), 4,62 (s, 2H), 3,40 (dd, 1H, J = 13,9 5,7 Hz), 3,23(dd, 1H, J = 13,9, 9,8 Hz), 2,24 (s, 3H), 1,85 (s, 3H) 7.62-7.74 (m, 3H), 7.07-7.25 (m, 7H), 6.53 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 4.69 (dd, 1H, J = 9.8, 5.7 Hz), 4.62 (s, 2H), 3.40 (dd, 1H, J = 13.9 5.7 Hz), 3.23 (dd, 1H, J = 13.9, 9.8 Hz), 2.24 (s, 3H), 1.85 (s, 3H)

7,60-7,76 (m, 3H), 7,08-7,27 (m, 4H), 6,89 (m, 1H), 6,53 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 4,91 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 4,62 (s, 2H), 3,46 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 2,22 (s 3H), 1,91 (s, 3H) 7.60-7.76 (m, 3H), 7.08-7.27 (m, 4H), 6.89 (m, 1H), 6.53 (d, 1H, J = 8.1 Hz) , 4.91 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 4.62 (s, 2H), 3.46 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 2.22 (s 3H), 1.91 (s, 3H)

7,59-7,75 (m, 3H), 7,10-7,29 (m, 4H), 6,80 (m, 1H), 6,53 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 4,91 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 4,59 (s, 2H), 3,35 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,96 (s, 3H) 7.59-7.75 (m, 3H), 7.10-7.29 (m, 4H), 6.80 (m, 1H), 6.53 (d, 1H, J = 8.1 Hz) , 4.91 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 4.59 (s, 2H), 3.35 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.96 (s, 3H)

7,60-7,77 (m, 3H), 7,15-7,47 (m, 5H), 6,52 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 4,82 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 4,59 (s, 2H), 3,48 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 1,83 (s, 3H) 7.60-7.77 (m, 3H), 7.15-7.47 (m, 5H), 6.52 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 4.82 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 4.59 (s, 2H), 3.48 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.83 (s, 3H)

7,60-7,76 (m, 3H), 7,07-7,26 (m, 5H), 6,52 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 4,82( t, 1H, J = 7,4 Hz), 4,59 (s, 2H), 3,59 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,83 (s, 3H) 7.60-7.76 (m, 3H), 7.07-7.26 (m, 5H), 6.52 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 4.82 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 4.59 (s, 2H), 3.59 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.83 (s, 3H)

7,61-7,74 (m, 3H), 7,17-7,26 (m, 2H), 6,71 (m, 2H), 6,54 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 4,59 (m, 3H), 3,32 (dd, 1H, J = 14,2, 5,9 Hz), 3,16 (dd, 1H, J = 14,2, 9,6 Hz), 2,19 (s, 3H), 1,96 (s, 3H) 7.61-7.74 (m, 3H), 7.17-7.26 (m, 2H), 6.71 (m, 2H), 6.54 (d, 1H, J = 8.1 Hz) , 4.59 (m, 3H), 3.32 (dd, 1H, J = 14.2, 5.9 Hz), 3.16 (dd, 1H, J = 14.2, 9.6 Hz), 2.19 (s, 3H), 1.96 (s, 3H)

7,60-7,75 (m, 3H), 7,18-7,21 (m, 2H), 6,98-7,07 (m, 1H), 6,69-6,78 (m, 2H), 6,53 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 4,74 (dd, 1H, J = 9,5, 6,2 Hz), 4,60 (s, 2H), 3,42 (dd, 1H, J = 14,1, 6,3 Hz), 3,23 (dd, 1H, J = 14,1, 9,5 Hz), 2,23 (s, 3H), 1,94 (s, 3H) 7.60-7.75 (m, 3H), 7.18-7.21 (m, 2H), 6.98-7.07 (m, 1H), 6.69-6.78 (m, 2H ), 6.53 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 4.74 (dd, 1H, J = 9.5, 6.2 Hz), 4.60 (s, 2H), 3.42 (dd, 1H, J = 14.1, 6.3 Hz), 3.23 (dd, 1H, J = 14.1, 9.5 Hz), 2.23 (s, 3H), 1.94 ( s, 3H)

7,59-7,76 (m, 3H), 7,11-7,27 (m, 4H), 6,89 (m, 1H), 6,53 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 4,91 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 4,59 (s, 2H), 3,45 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 2,19 (s, 3H), 1,91 (s, 3H) 7.59-7.76 (m, 3H), 7.11-7.27 (m, 4H), 6.89 (m, 1H), 6.53 (d, 1H, J = 8.1 Hz) , 4.91 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 4.59 (s, 2H), 3.45 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 2.19 (s, 3H) , 1.91 (s, 3H)

Ejemplo de ensayo 1: Ensayo de actividad y toxicidad Test example 1: Activity and toxicity test

5 La actividad de HK101225 para PPAR5 se sometió a ensayo mediante el ensayo de transfección. Además, se sometió a ensayo la selectividad para los subtipos PPARa y PPARy. El ensayo de toxicidad se realizó mediante el ensayo MTT, y la actividad in vivo se confirmó mediante ensayo con animales. 5 The activity of HK101225 for PPAR5 was tested by transfection assay. In addition, selectivity for the PPARa and PPARy subtypes was tested. The toxicity test was performed by the MTT test, and the in vivo activity was confirmed by animal testing.

Ensayo de transfección Transfection test

10 El ensayo de transfección se realizó utilizando células CV-1. Las células se cultivaron con un medio DMEM que contenía FBS al 10%, DBS (desprovisto de lípidos) y penicilina/estreptomicina al 1% a 37ºC de un sistema de cultivo de ensayo de transfección que contenía 5% de dióxido de carbono en una placa de 96 pocillos. El ensayo se realizó en cuatro fases – inoculación de las células, transfección, tratamiento con el compuesto de la presente invención y 10 The transfection assay was performed using CV-1 cells. The cells were cultured with a DMEM medium containing 10% FBS, DBS (devoid of lipids) and 1% penicillin / streptomycin at 37 ° C of a transfection assay culture system containing 5% carbon dioxide in a plate 96 wells The assay was performed in four phases - cell inoculation, transfection, treatment with the compound of the present invention and

15 confirmación. Las células CV-1 se inocularon en la placa de 96 pocillos, a razón de 5.000 células/pocillo. La transfección se realizó 24 horas más tarde. Se utilizaron ADN del plásmido de PPARs de longitud completa, ADN informador que tiene actividad de luciferasa y que, así, permite la confirmación de la actividad para PPARs y ADN de �-galactosidasa que ofrece una información efectiva sobre la transfección. HK101225 preparado en el Ejemplo 4 se 15 confirmation. CV-1 cells were inoculated into the 96-well plate, at the rate of 5,000 cells / well. The transfection was performed 24 hours later. Full-length PPARs plasmid DNA, reporter DNA that has luciferase activity and, thus, allows confirmation of activity for PPARs and �-galactosidase DNA that provides effective information on transfection were used. HK101225 prepared in Example 4 is

disolvió en dimetilsulfóxido (DMSO) y se trató con las células a diversas concentraciones. Después de 24 horas de cultivo en una incubadora, las células se lisaron con un tampón de lisis y se midió la actividad de luciferasa y la actividad de �-galactosidasa utilizando un luminómetro y un lector de microplacas. La actividad de luciferasa medida se calibró con la actividad de �-galactosidasa. El resultado se representó en una gráfica y se determinó la CE50. dissolved in dimethylsulfoxide (DMSO) and treated with the cells at various concentrations. After 24 hours of culture in an incubator, the cells were lysed with a lysis buffer and luciferase activity and �-galactosidase activity were measured using a luminometer and a microplate reader. The measured luciferase activity was calibrated with the �-galactosidase activity. The result was plotted and the EC50 was determined.

Tabla 3 Table 3

Compuesto Compound: CE50 para PPARa CE50 para PPARy CE50 para PPAR5 CE50 for PPARa CE50 for PPARy CE50 for PPAR5

HK101225 HK101225: > 10000 nM > 10000 nM 1,87 nM > 10000 nM > 10000 nM 1.87 nM

(Ejemplo 4) (Example 4)

Como se observa en la Tabla 3, el compuesto de organoselenio de la presente invención era muy selectivo para CE50 para PPAR5. As seen in Table 3, the organoselenium compound of the present invention was very selective for EC50 for PPAR5.

Los compuestos que se presentan en las Tablas 1 y 2 y ésteres etílicos de los mismos mostraron una selectividad de al menos 10.000 veces para PPARa y PPARy y la CE50 para PPAR5 estaba en el intervalo de 500 pM a 10 nM. The compounds presented in Tables 1 and 2 and ethyl esters thereof showed a selectivity of at least 10,000 times for PPARa and PPARy and the EC50 for PPAR5 was in the range of 500 pM to 10 nM.

Ensayo MTT MTT test

La toxicidad se sometió a ensayo mediante en ensayo MTT para HK101225 preparado en el Ejemplo 4. MTT es una sustancia amarilla, soluble en agua. Sin embargo, cuando se introduce en una célula viva, se transforma en un cristal púrpura insoluble en agua mediante la deshidrogenasa mitocondrial. La toxicidad de las células se puede someter a ensayo disolviendo esta sustancia en dimetilsulfóxido y midiendo la absorbancia de la luz a 550 nm. El ensayo se realizó como sigue. The toxicity was tested by MTT test for HK101225 prepared in Example 4. MTT is a yellow, water soluble substance. However, when it is introduced into a living cell, it is transformed into a purple crystal insoluble in water by mitochondrial dehydrogenase. The toxicity of the cells can be tested by dissolving this substance in dimethylsulfoxide and measuring the absorbance of light at 550 nm. The test was performed as follows.

Células CV-1 se inocularon en una placa de 96 pocillos, a razón de 5.000 células/pocillo. Después de cultivar durante 24 horas en un sistema de cultivo humidificado de 37ºC que contenía 5% de dióxido de carbono, las células se trataron con HK101225 a diversas concentraciones. Reactivo de MTT se añadió después de 24 horas de cultivo. Después de cultivar durante aproximadamente 15 minutos, el cristal púrpura se disolvió en dimetilsulfóxido y la absorbancia se midió con un lector de microplacas para confirmar la toxicidad de las células. CV-1 cells were inoculated in a 96-well plate, at a rate of 5,000 cells / well. After culturing for 24 hours in a humidified culture system of 37 ° C containing 5% carbon dioxide, the cells were treated with HK101225 at various concentrations. MTT reagent was added after 24 hours of culture. After culturing for approximately 15 minutes, the purple crystal was dissolved in dimethylsulfoxide and the absorbance was measured with a microplate reader to confirm the toxicity of the cells.

HK101225 no mostró toxicidad alguna incluso a una concentración de 50.000 veces el valor de CE50 (1,87 nM). Otros compuestos que se presentan en las Tablas 1 y 2 y ésteres etílicos de los mismos no mostraron toxicidad alguna a la concentración de 10.000 veces el valor de CE50. HK101225 showed no toxicity even at a concentration of 50,000 times the value of EC50 (1.87 nM). Other compounds presented in Tables 1 and 2 and ethyl esters thereof showed no toxicity at the concentration of 10,000 times the EC50 value.

Ensayo con animales Animal testing

Prevención de la obesidad Obesity Prevention

El ensayo con animales se realizó con ratones con el fin de confirmar el efecto in vivo de HK101225. Se utilizaron ratones C57BL/6 de 14 semanas de edad (SLC Co.) y, con el fin de inducir la obesidad, se les administró un pienso que contenía 35% de grasa. Un vehículo, GW501516 (10 mg/kg/día) y HK101225 (10 mg/kg/día) se administraron por vía oral a lo largo de un período de 78 días de una dieta con alto contenido en grasas. Los ratones a los que se administró el vehículo mostraron un incremento de 102% en el peso corporal, pero el peso corporal de los ratones a los que se administraron GW501516 y HK101225 aumentaba en sólo un 21%, aproximadamente 1/5 del aumento del peso corporal del grupo al que se administró el vehículo. Así, se confirmó que HK101225 tiene un fuerte efecto preventivo frente a la obesidad. The animal test was performed with mice in order to confirm the in vivo effect of HK101225. C57BL / 6 mice of 14 weeks of age (SLC Co.) were used and, in order to induce obesity, a feed containing 35% fat was administered. One vehicle, GW501516 (10 mg / kg / day) and HK101225 (10 mg / kg / day) were administered orally over a 78-day period of a high-fat diet. The mice to which the vehicle was administered showed a 102% increase in body weight, but the body weight of the mice to which GW501516 and HK101225 were administered increased by only 21%, approximately 1/5 of the weight gain. body of the group to which the vehicle was administered. Thus, it was confirmed that HK101225 has a strong preventive effect against obesity.

Mejora de la diabetes Diabetes improvement

Se realizó un GTT (ensayo de tolerancia a la glucosa) con el fin de confirmar el efecto de mejora diabético del compuesto de la presente invención. Un vehículo GW501516 y HK101225 fueron administrados oralmente a ratones a lo largo de un período de 78 días. Después, se administró por vía abdominal glucosa (1,5 g/kg) y se verificó un cambio del nivel de azúcar en sangre con el tiempo. El grupo al que se administró HK101225 mostró un nivel de azúcar en sangre en ayunas menor que los grupos a los que se administraron el vehículo y GW501516. El grupo al que se administró HK101225 mostró un rápido descenso del nivel de azúcar en sangre entre 20 y 40 minutos y mostró un aclaramiento completo de glucosa al cabo de 100 minutos. En contraposición, el grupo al que se administró el vehículo no mantenía un nivel de azúcar en sangre normal, incluso después de 120 minutos. El grupo al que se administró GW501516 mostró un nivel de azúcar en sangre menor que el del grupo del vehículo, pero no se restableció al nivel normal. Así, se confirmó que HK101225 es más eficaz para mejorar la diabetes que GW501516. A GTT (glucose tolerance test) was performed in order to confirm the effect of diabetic improvement of the compound of the present invention. A vehicle GW501516 and HK101225 were administered orally to mice over a period of 78 days. Then, glucose (1.5 g / kg) was administered abdominally and a change in blood sugar level was verified over time. The group to which HK101225 was administered showed a fasting blood sugar level lower than the groups to which the vehicle was administered and GW501516. The group to which HK101225 was administered showed a rapid decrease in blood sugar level between 20 and 40 minutes and showed a complete glucose clearance after 100 minutes. In contrast, the group to which the vehicle was administered did not maintain a normal blood sugar level, even after 120 minutes. The group to which GW501516 was administered showed a lower blood sugar level than that of the vehicle group, but was not restored to the normal level. Thus, it was confirmed that HK101225 is more effective in improving diabetes than GW501516.

El compuesto con contenido en selenio representado por la fórmula IV o una sal farmacéuticamente disponible del compuesto es útil como una composición activadora para el receptor 5 activado por proliferadores de peroxisomas (PPAR5). También, el compuesto con contenido en selenio representado por la fórmula IV o una sal farmacéuticamente disponible del compuesto es útil como una composición médica de enfermedades cardiovasculares, supresor de colesterol, tratamiento diabético o tratamiento de la obesidad, suplemento alimenticio sano, bebidas sanas, ingredientes alimenticios y cosmético funcional para el tratamiento. The selenium-containing compound represented by formula IV or a pharmaceutically available salt of the compound is useful as an activating composition for the peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR5). Also, the selenium-containing compound represented by formula IV or a pharmaceutically available salt of the compound is useful as a medical composition of cardiovascular diseases, cholesterol suppressant, diabetic treatment or treatment of obesity, healthy dietary supplement, healthy drinks, ingredients. Food and cosmetic functional for treatment.

La sal farmacéuticamente disponible del compuesto representado por la fórmula IV puede ser un carboxilato o cualquiera otra sal farmacéuticamente disponible, siendo el ion del metal alcalino un metal alcalinotérreo tal como Li+, Na+, K+ y Ca2+. The pharmaceutically available salt of the compound represented by formula IV may be a carboxylate or any other pharmaceutically available salt, the alkali metal ion being an alkaline earth metal such as Li +, Na +, K + and Ca2 +.

La dosis terapéutica del compuesto representado por la fórmula IV o la sal farmacéuticamente disponible del mismo puede variar en función del compuesto particular, del método de administración, del paciente particular y de la enfermedad particular a tratar. El compuesto se puede administrar por vía oral o local en función del tipo de preparación. En el caso de la administración oral, el compuesto se puede preparar de cualquier forma, incluidos comprimido, polvo, jarabe seco, comprimido masticable, gránulo, goma de mascar, cápsula, cápsula blanda, píldora, bebida y comprimido sublingual. El comprimido que comprende el compuesto de la presente invención se puede administrar a un paciente mediante cualquier tipo o método que sea biológicamente aceptable, es decir, a través de una vía oral. Alternativamente, se puede administrar por otro tipo o método, dependiendo de las características de la enfermedad a tratar o prevenir, del progreso de la enfermedad o de otras circunstancias. En el caso de que la composición que comprende el compuesto de la presente invención sea un comprimido, éste puede comprender al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. La proporción y propiedades del excipiente se puede determinar considerando la solubilidad u otras propiedades químicas del comprimido, vía de administración y otros patrones farmacéuticos. The therapeutic dose of the compound represented by formula IV or the pharmaceutically available salt thereof may vary depending on the particular compound, the method of administration, the particular patient and the particular disease to be treated. The compound can be administered orally or locally depending on the type of preparation. In the case of oral administration, the compound can be prepared in any way, including tablet, powder, dry syrup, chewable tablet, granule, chewing gum, capsule, soft capsule, pill, beverage and sublingual tablet. The tablet comprising the compound of the present invention can be administered to a patient by any type or method that is biologically acceptable, that is, through an oral route. Alternatively, it can be administered by another type or method, depending on the characteristics of the disease to be treated or prevented, the progress of the disease or other circumstances. In the event that the composition comprising the compound of the present invention is a tablet, it may comprise at least one pharmaceutically acceptable excipient. The proportion and properties of the excipient can be determined by considering the solubility or other chemical properties of the tablet, route of administration and other pharmaceutical standards.

La presente invención proporciona un nuevo compuesto de organoselenio que es útil como ligando con actividad para la actividad de PPAR5, y un método de preparación del mismo. The present invention provides a new organoselenium compound that is useful as a ligand with activity for PPAR5 activity, and a method of preparing it.

La presente invención proporciona un modo conveniente de preparar el compuesto de organoselenio protegiendo el grupo fenol de un compuesto fenólico con un reactivo de Grignard, sin introducción de un grupo protector especial, haciéndolo reaccionar con un reactivo organometálico sin separación y, subsiguientemente, haciéndolo reaccionar con selenio (Se). The present invention provides a convenient way of preparing the organoselenium compound by protecting the phenol group of a phenolic compound with a Grignard reagent, without introducing a special protecting group, reacting it with an organometallic reagent without separation and subsequently reacting it with Selenium (Se).

Aunque la presente invención ha sido descrita en detalle con referencia a las realizaciones preferidas, los expertos en la técnica apreciarán que se pueden realizar diversas modificaciones y sustituciones en la misma sin apartarse del alcance de la presente invención según se recoge en las reivindicaciones adjuntas. Although the present invention has been described in detail with reference to the preferred embodiments, those skilled in the art will appreciate that various modifications and substitutions can be made therein without departing from the scope of the present invention as set forth in the appended claims.

Claims

1.-An organoselenium compound represented by the formula I below:

where

A is

R1 is independently C1-C4 alkyl, C1-C4 alkyloxy, C1-C4 alkylthioxy, C1-C4 alkyl amine, fluorine or chlorine; R2 is independently C alkyl 1-C4, C1-C4 alkyl substituted with at least one halogen, or halogen;

R3 is hydrogen, C1-C4 alkyl or R4 is hydrogen, alkali metal ion or C1-C7 alkyl or aryl;

R5 is independently C1-C4 alkyl, C1-C4 alkyl substituted with at least one halogen, or halogen; m is an integer from 0 to 4; n is an integer from 0 to 5; and p is an integer from 0 to 5.

2. The organoselenium compound of claim 1, which is a racemic compound or an optical isomer represented by the formula III below:

where R1 to R3, R5, m, n and p are as defined in formula I.

3. The organoselenium compound of claim 1, which is a racemic compound or an optical isomer represented by the formula IV below:

where R1 to R5, m, n and p are as defined in formula I. 4. The organoselenium compound of claim 1, which is a racemic compound or an optical isomer

where R1 to R3, R5, m, n and p are as defined in formula I.

5. The organoselenium compound of claim 5, wherein: R1 is independently methyl or ethyl;

R3 is hydrogen or R5 is, independently, CF3, F or Cl;

15 m is an integer from 0 to 2; n is an integer from 0 to 3; and p is an integer from 0 to 3.

6. A preparation method for preparing the organoselenium compound of claim 1, comprising the steps of:

a) reacting the compound represented by the formula V below with a Grignard reagent, and reacting it with an organometallic reagent to obtain the organometallic compound represented by the formula Vb below;

b) subsequently, reacting the organometallic compound 25 represented by the formula Vb with selenium (Se) to obtain the selenium metal compound represented by the formula IIa below; and c) subsequently, reacting the selenium compound represented by formula IIa with the thiazole compound represented by formula VI set forth below to

5 in which X1 is bromine or iodine, X2 is chlorine, bromine or iodine, X3 is chlorine, bromine, iodine or other labile group with good reactivity for nucleophilic substitution and other substituents are as defined in formula I.

7. The method of preparation of claim 6, further comprising the steps of

E) reacting the compound represented by the formula IIIa below with an halogen-alkyl acetate, to obtain the ester compound represented by the formula IVb below; Y

f) hydrolyze the ester compound represented by formula IVb to obtain

where R1 to R3, m, n and p are as defined in formula I, and R4 is C1-C7 alkyl or aryl. 8. The method of preparation of claim 6, further comprising the steps of: g) protecting the hydroxyl group of the compound represented by the formula IIIa below, reacting the compound with the compound represented by the formula VII contained

below under basic conditions and separate the hydroxyl protecting group to obtain the compound represented by the formula IIIb below; h) reacting the compound represented by the formula IIIb with a halogen-alkyl acetate, to obtain the ester compound represented by the formula IVd below; 5 and i) hydrolyze the ester compound represented by formula IVd to obtain

wherein R1 to R3, R5, m, n and p are as defined in formula I, R4 is C1-C7 alkyl or aryl and X4 is chlorine, bromine, iodine or other labile group with good reactivity for nucleophilic substitution .

9. A medical composition for use in the treatment of cardiovascular diseases, diabetes or obesity, or for use as a cholesterol suppressant, comprising the compound containing selenium represented by formula IV of claim 3, or a pharmaceutically available salt of the compound as an ingredient

20 active.

10. A healthy food supplement, healthy drinks, functional food or cosmetic ingredient comprising the selenium-containing compound represented by formula IV of claim 3, or a pharmaceutically available salt of the compound as active ingredient.

11. A peroxisome proliferator-activated receptor 5 activator composition (PPAR5) comprising the selenium-containing compound represented by formula IV of claim 3, or a pharmaceutically available salt of the compound as active ingredient.