ES2378139A1 - Familia de éteres de 3-indazolilo con propiedades cannabinoides y/o colinérgicas. - Google Patents
Familia de éteres de 3-indazolilo con propiedades cannabinoides y/o colinérgicas. Download PDFInfo
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Abstract
Familia de éteres de 3-indazolilo con propiedades cannabinoides y/o colinérgicas.La presente invención se refiere al uso de nuevos derivados de éteres de 3-indazolilo con propiedades cannabinoides y/o colinérgicas. Además, la invención se refiere a dichos compuestos para su uso como medicamento, preferiblemente para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, diabetes, arteriosclerosis, obesidad, enfermedades metabólicas o adicciones, para la reducción de nauseas y vómitos en la terapia anticancerosa o para la estimulación del apetito, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Hungtinton o enfermedad de Alzheimer, glaucoma, asma bronquial, bronquitis crónica, alergias tales como la dermatitis de contacto o la conjuntivitis alérgica, artritis, dolor, enfermedades asociadas a los transplantes de órganos, desórdenes motores asociados al síndrome de Tourette, gliomas malignos, esclerosis múltiple, efectos secundarios asociados a quimioterapia anticancerosa y esquizofrenia aguda.
Description
Familia de éteres de
3-indazolilo con propiedades cannabinoides y/o
colinérgicas.
La presente invención se refiere al uso de
nuevos derivados de éteres de 3-indazolilo con
propiedades cannabinoides que modifican, o modulan, la actividad del
sistema cannabinoide directa o indirectamente y pueden comportarse
como agonistas, antagonistas o agonistas inversos cannabinoides
dependiendo de los sustituyentes del sistema heterocíclico.
Adicionalmente, estos derivados de 3-indazolilo
pueden modificar o modular directa o indirectamente el sistema
colinérgico. Por tanto, la invención se engloba dentro del sector
farmacéutico.
\vskip1.000000\baselineskip
El sistema endocannabinoide es una organización
compleja que comprende los receptores transmembranales CB1 y CB2,
sus ligandos endógenos (conocidos como endocannabinoides), y los
mecanismos de síntesis, transporte e inactivación de los mismos. Los
ligandos cannabinoides exógenos (agonistas, antagonistas, agonistas
inversos), son aquellas estructuras naturales o sintéticas que
modifican a los receptores cannabinoides.
Hasta la fecha se han aislado y clonado dos
receptores cannabinoides (CBrs), el receptor CB1 clonado en 1990 que
se encuentra principalmente en el sistema nervioso central (SNC) y
el receptor CB2 clonado en 1993, localizado fundamentalmente a nivel
del sistema inmune. Ambos receptores pertenecen a la superfamilia de
receptores acoplados a proteínas G (GPCRs) caracterizados por la
existencia de siete hélices transmembranales. El porcentaje de
identidad de los CBRs es de un 68% a lo largo de toda su secuencia y
de un 44% en la región transmembranal. Inicialmente se creía que el
receptor CB1 principalmente estaba distribuido en el SNC mientras
que el receptor CB2 estaba localizado en sistema periférico. Sin
embargo, el receptor CB1 ha sido encontrado en tejidos periféricos
(sistema reproductivo, cardiovascular) y en cuanto al receptor CB2
hay diferentes estudios que demuestran su presencia a nivel del
sistema nervioso. (Campillo, N. y Páez, J. A. Cannabinoid System in
Neurodegeneration: New Perspectives in Alzheimer's Disease.
Mini-Rev. Med. Chem. 2009, 9,
539-559).
El sistema endocannabinoide (ECS) realiza
múltiples funciones en el cerebro y en el sistema periférico y por
tanto ha sido relacionado con una gran variedad de procesos
fisiológicos que incluyen la regulación del sistema inmune, el
sistema cardiovascular, los procesos reproductivos y el control del
metabolismo. En el cerebro el sistema endocannabinoide participa en
procesos como el control de movimiento, la memoria y aprendizaje,
nocicepción, procesos de recompensa, conocimiento, emotividad, miedo
y ansiedad.
Estudios más recientes han puesto de manifiesto
la influencia del ECS en neurogénesis y en procesos de
neuroprotección a través de la acción moduladora sobre diferentes
neurotransmisores relacionados con procesos neurodegenerativos, como
la enfermedad de Alzheimer (AD), la enfermedad de Huntington (HD) y
la esclerosis múltiple (MS). (Campillo, N. and Páez, J. A.
Cannabinoid System in Neurodegeneration: New Perspectives in
Alzheimer's Disease. Mini-Rev. Med. Chem. 2009, 9,
539-559).
También se ha descrito aplicaciones terapéuticas
tanto para los agonista como para los antagonistas de sistema
canabinoide. Por ejemplo algunas aplicaciones terapéuticas de los
antagonistas cannabinoides son las enfermedades cardiovasculares,
diabetes, arteriosclerosis, obesidad y enfermedades metabólicas
(Janero and Makriyannis 2009), (Scheen 2009) (Mach, Montecucco et
al. 2009), o el tratamiento de adiciones (Parolara and Rubino
2008).
Por otro lado algunas de las aplicaciones
terapéuticas de los agonistas cannabinoides son la reducción de
nauseas y vómitos en la terapia anticancerosa y para la estimulación
del apetito, tratamiento del dolor (Pertwee 2009), enfermedad de
parkinson, enfermedad de Hungtinton (HD)
(Fernández-Ruiz 2009) y enfermedad de Alzheimer
(Campillo and Páez 2009).
El sistema colinérgico afecta a funciones
celulares que incluyen la neurotransmisión y las respuestas
inmunitarias. Los inhibidores de acetilcolinesterasa son compuestos
que bloquean este enzima inhibiendo la hidrólisis de la acetilcolina
lo que causa una estimulación del SN Parasimpático.
La acetilcolina esterasa es un enzima unido a la
membrana en su parte exterior, de características globulares que
puede estar formado por monómeros, dímeros, tetrámeros o estructuras
más complejas. La butirilcolinesterasa también puede hidrolizar la
acetilcolina, pero es menos eficaz.
Los inhibidores reversibles, sobretodo los de
acción intermedia, se usan para revertir los efectos de los
bloqueadores neuromusculares durante la anestesia. También se usan
para el tratamiento de la miastenia gravis y para el tratamiento del
glaucoma. Por otra parte, los inhibidores de acetilcolinesterasa
(AChEIs) es una de las familias de fármacos ensayados para el
tratamiento de la esclerosis múltiple.
Asimismo, los inhibidores de la
acetilcolinesterasa y butirilcolinesterasa han demostrado la
eficacia en el tratamiento de pacientes con diferentes tipos de
demencias, la enfermedad de Alzheimer, la demencia vascular,
demencia con cuerpos de Lewy, la enfermedad de Parkinson, la
esquizofrenia. Mas recientemente diferentes estudios han puesto de
manifiesto que la acetilcolinesterasa esta implicada en procesos
fisiológicos de regulación de la proliferación celular, la
diferenciación, la supervivencia. (Desai and Grossberg 2001; Musial,
Bajda et al. 2007; Relkin 2007; Brenner, Nizri et al.
2008; Christodoulou, MacAllister et al. 2008).
Existen numerosas evidencias que han sido
publicadas que ponen de manifiesto la relación del sistema
cannabinoide y el sistema colinérgico. De ahí, el interés que tienen
los compuestos multifuncionales con propiedades cannabinoides y
colinérgicas en procesos neurodegenerativos en la enfermedad de
Alzheimer y en otros procesos que cursen con amiloidosis como la EP
o la Demencia con Cuerpos de Lewy (DCL).
Si bien las estructuras químicas de los
compuestos que interaccionan con los receptores cannabinoides son
muy variadas e incluyen algunos compuestos heterocíclicos tales como
pirazoles, triazoles, indoles etc., (Campillo, N. et al.
Current Med. Chem. 2009, 9, 539-559. Marriott, K. S.
and Huffman, J. W. Curr Top Med Chem 2008, 8,
187-204. Pertwee, R. G. Life Sci. 2005, 76,
1307-24) hasta la fecha, no se ha descrito ninguna
estructura de éteres de 3-indazolilo con propiedades
cannabinoides.
\vskip1.000000\baselineskip
El presente invención trata de un compuesto de
formula general (I), a partir de ahora referidos como compuestos de
la invención;
donde:
R_{1} es un miembro del grupo formado por
hidrógeno, halógeno, nitro o amino.
R_{2} es un miembro del grupo formado por
propilo, butilo, pentilo, ciclohexilmetilo, fenetilo, naftilmetilo o
bencilo sustituido en donde el grupo fenilo puede contener 1 o 2
sustituyentes del grupo formado por alquilo, hidroxi, metoxi, nitro,
amino o halógeno.
R_{3} es un miembro del grupo formado por
metilo, etilo, propilo, pentilo cicloalquilmetilo, cicloalquiletilo,
dialquilaminoetilo o heterocicloalquiletilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Sorprendentemente los compuestos de fórmula (I)
son capaces de modular los receptores cannabinoides y/o los
receptores colinérgicos, por lo que los presentes compuestos son
útiles para su uso como medicamentos.
En una realización particular los compuestos de
la invención son útiles para el tratamiento de una enfermedad donde
la modulación de los receptores cannabinoides es relevante.
En una realización particular los compuestos de
la invención son útiles para la preparación de un medicamento para
la reducción de nauseas y vómitos en la terapia anticancerosa o para
la estimulación del apetito.
En una realización particular los compuestos de
la invención son útiles, para la preparación de un medicamento para
enfermedad de parkinson, enfermedad de Hungtinton o enfermedad de
Alzheimer.
En una realización particular los compuestos de
la invención son útiles, para el tratamiento de una enfermedad donde
la modulación de los receptores colinérgicos es relevante.
A continuación se detalla la realización
preferida de los diferentes sustituyentes de los compuestos de la
invención.
Preferiblemente R_{2} es un miembro del grupo
formado por 4-metoxibencilo,
1-naftilmetilo o
2-naftilmetilo.
Preferiblemente R_{3} es un miembro del grupo
formado por piperidinoetilo, morfolinoetilo, pirrolidiniletilo o
diisopropilaminoetilo.
Los siguientes son compuestos preferidos:
3-(2-naftilmetoxi)-1-(2-piperidinoetil)indazol.
3-(1-naftilmetoxi)-1-(2-piperidinoetil)indazol.
1-(ciclohexilmetil)-3-(ciclohexilmetoxi)indazol.
1-metil-3-(2-naftilmetoxi)indazol.
1-(2-ciclohexiletil)-3-(2-naftilmetoxi)indazol.
1-metil-3-(3,4-dimetilbenciloxi)indazol.
3-(2-naftilmetoxi)-5-nitro-1-(2-piperidinoetil)indazol.
3-(2-naftilmetoxi)-5-nitro-1-pentilindazol.
1-metil-3-(2-naftilmetoxi)-5-nitroindazol.
1-metil-5-nitro-3-(fenetoxi)indazol.
5-nitro-1-pentil-3-(pentiloxi)indazol.
3-(3,4-dimetilbenciloxi)-1-(2-morfolinoetil)-5-nitroindazol.
1-metil-3-(1-naftilmetoxi)-5-nitroindazol.
1-(2-morfolinoetil)-3-(2-naftilmetoxi)-5-nitroindazol.
3-(3,4-dimetilbenciloxi)-1-metil-5-nitroindazol.
3-(1-naftilmetoxi)-1-(2-(1-pirrolidinil)etil)-5-nitroindazol.
1-(ciclohexilmetil)-3-(3,4-dimetilbenciloxi)-5-nitroindazol.
5-bromo-3-(2-naftilmetoxi)-1-(2-piperidinoetil)indazol.
1-(2-(diisopropilamino)etil)-3-(4-metoxibenciloxi)indazol.
5-amino-3-(2-naftilmetoxi)-1-(2-piperidinoetil)indazol.
3-(4-metoxibenciloxi)-5-nitro-1-pentilindazol.
3-(2-naftilmetoxi)-5-nitro-1-propilindazol.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención no se limita a los
compuestos per se si no que también abarca las sales
farmacéuticamente aceptables de cualquiera de ellos, y una
composición farmacéutica que comprenda o bien los compuestos de la
invención o bien las sales farmacéuticamente aceptable de ellos.
Los compuestos de la presente invención de
formula (I) pueden ser obtenidos o producidos mediante una vía
sintética química u obtenidos a partir de una materia natural de
distinto origen.
\newpage
En una realización preferida de la presente
invención el procedimiento de obtención de los compuestos de la
invención de fórmula (I) o un isómero, sal farmacéuticamente
aceptable y/o solvato del mismo, comprende los siguientes pasos de
reacción, según el esquema 1:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
La ruta sintética descrita en el esquema 1
comprende diferentes etapas:
La primera consiste en la protección del
nitrógeno de la posición 1 de los derivados de indazol mediante la
reacción de cloroformiato de etilo con
1H-3-indazololes de fórmula general (II)
para dar los compuestos de formula general (III), donde R_{1}
tiene la significación antes mencionada.
El segundo paso consiste en la preparación de
compuestos de fórmula general (IV) a partir de los derivados de
N-1-etoxicarbonil-3-indazolol
de fórmula general (III), por reacción con los correspondientes
haluros de fórmula general (V), donde R_{1} y R_{2} tienen la
significación antes mencionada.
El tercer paso consiste en la desprotección del
nitrógeno de la posición 1 de los derivados de indazol de fórmula
general IV, para dar los compuestos de formula general VI
(corresponde a los compuestos de fórmula general I, cuando R_{3} =
H), donde R_{1} y R_{2} tienen la significación antes
mencionada.
El cuarto paso consiste en la preparación de los
éteres de 3-indazolilo de fórmula general (I) a
partir de los derivados de fórmula general (VI), por reacción con
los correspondientes haluros de fórmula general (VII), donde
R_{1}, R_{2} y R_{3} tienen la significación antes
mencionada.
\newpage
Un procedimiento sintético alternativo para la
preparación de indazoles de fórmula general I se recoge en el
esquema sintético 2 y comprende las siguientes etapas.
Esquema
2
La preparación de los derivados
N-1 sustituidos de formula general (VIII) consiste
en la reacción del 1H-3-indazolol de fórmula
general (II) con haluros de fórmula general (VII), donde R_{1} y
R_{3} tienen la significación antes mencionada.
La preparación de los derivados de éteres de
3-indazolilo de fórmula general (I) consiste en la
reacción de los derivados de fórmula general (VIII), por reacción
con los correspondientes haluros de fórmula general (V), en donde
R_{1}, R_{2} y R_{3} tienen la significación antes
mencionada.
La preparación de los derivados con el mismo
sustituyente en el nitrógeno de la posición 1 y en el grupo hidoxi
de la posición 3 de fórmula general (I) en donde R_{2} es idéntico
a R_{3}, puede llevarse a cabo mediante la reacción de los
derivados de 1H-3-indazolol de fórmula (II)
con haluros de fórmula general (V), en donde R_{2} es idéntico a
R_{3} y R_{1}, R_{2} y R_{3} tienen la significación antes
mencionada.
Por otra parte, la preparación de éteres de
3-indazolilo de fórmula general (I) con un halógeno
en posición 5 (R_{1}) puede realizarse a partir del
correspondiente derivado de fórmula general (I) en el que R_{1} =
H mediante la reacción con N-cloro o
N-bromosuccinimida. La preparación de amino
derivados de éteres de 3-indazolilo
1-sustituidos de fórmula general I (R_{1}=
NH_{2}) se puede realizar mediante la reducción de los
correspondientes nitroderivados de fórmula I (R_{1} =
NO_{2}).
Gracias a sus propiedades cannabinoides y/o
colinérgicas, los compuestos según la invención pueden utilizarse
como principios activos de medicamentos destinados a la profilaxis o
al tratamiento de trastornos en los que están implicados los
receptores cannabinoides y/o receptores colinérgicos.
Los compuestos de la presente invención podrían
utilizarse, por ejemplo para el tratamiento, la prevención o la
mejora del glaucoma, del asma bronquial y bronquitis crónica, de las
alergias tales como la dermatitis de contacto o la conjuntivitis
alérgica, de la artritis, del dolor, de las enfermedades asociadas a
los transplantes de órganos, de los desórdenes motores asociados al
síndrome de Tourette, a la enfermedad de Parkinson o a la corea de
Huntington, de los gliomas malignos, de la esclerosis múltiple, de
la emesis y otros efectos tóxicos o indeseables asociados a
quimioterapia anticancerosa y del apetito.
Las aplicaciones terapéuticas principales de los
compuestos según la invención de naturaleza antagonista son la
supresión del apetito, la reducción de disquinesia provocada por
L-DOPA en enfermos de Parkinson, el tratamiento de
esquizofrenia aguda y una mejora de las disfunciones cognitivas y de
memoria asociadas a la enfermedad de Alzheimer, demencia vascular y
demencia con cuerpos de Levy.
Además, los compuestos de la presente invención
como agonistas o antagonistas de receptores cannabinoides pueden
utilizarse como herramientas farmacológicas para la caracterización
farmacológica del receptor y la confirmación de actividades de
agonistas y antagonistas.
\vskip1.000000\baselineskip
En la presente descripción, se designan como
compuestos con "propiedades cannabinoides" aquellos que
mimetizan (directa o indirectamente) los efectos de los
cannabinoides (agonistas) o que son capaces de bloquear o modular
(directa o indirectamente) el efecto de cannabinoides bien conocidos
(antagonistas). Estos efectos se han estudiado en ensayos en órganos
aislados clásicamente utilizados para evaluar agonistas y
antagonistas cannabinoides (R.G Pertwee et al. Br. J.
Pharmacol. 1992, 105(4), 980-984; A.
Thomas et al. Methods Mol. Med. 2006,
123,191-207).
El término "alquilo" comprende
preferiblemente alquilos ramificados y no ramificados como por
ejemplo metilo, etilo, n-propilo,
iso-propilo, n-butilo,
iso-butilo, tert-butilo,
sec-butilo, pentilo, iso-pentilo,
hexilo, heptilo, octilo, nonilo y decilo y sus correspondientes
isómeros.
El término "cicloalquilo" comprende
preferiblemente un grupo C_{3}-C_{10},
cicloalquilo, más particularmente un grupo cicloalquilo saturado con
la medida indicada del anillo, por ejemplo; ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, cicloroctilo,
ciclononilo, o ciclodecilo y también comprenden cicloalquilos
insaturados que contengan uno o más dobles enlaces en la cadena
carbonada por ejemplo grupos cicloalquenilo
C_{3}-C_{10} como ciclopropenilo, ciclobutenilo,
ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, cicloctenilo,
ciclononenilo, o ciclodecenilo.
El término "heterocicloalquilo" comprende
preferiblemente un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{10}, definido anteriormente, donde
alguno de los átomos del anillo es un heteroátomo como NH, NR^{3},
O, S o grupos como C(O), S(O),
S(O)_{2}, o bien un grupo
C_{n}-ciclo alquilo (donde n es un número
entero seleccionado entre 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 y 10) donde uno o más
átomos de carbono están sustituidos por los heteroátomos o grupos
anteriormente citados para dar un grupo
C_{n}-ciclo heteroalquilo.
De éste modo el grupo
C_{n}-cicloheteroalquilo se refiere por ejemplo a
heterociclos de tres miembros expresados como
C_{3}-heterocicloalquilo llamados Oxiranilos.
Otros ejemplos de heterocicloalquilos son los
oxetanilos (C_{4}), aziridinilos (C_{3}), azetidinilos
(C_{4}), tetrahidrofuranilos (C_{5}), pirrolidinilos (C_{5}),
mofolinilos (C_{6}), ditianilos (C_{6}), tiomofolinilos
(C_{6}), piperidinilos (C_{6}), tetrahidropiranilos (C_{6}),
piperazinilos (C_{6}), tritianilos (C_{6}), homomofolinilos
(C_{7}), homopiperazinilos (C_{7}) y chinuclidinilos (C_{8}).
Ejemplos a los grupos cicloheteroalquilo anteriormente citados son
los compuestos, 4-metilpiperazinilo,
3-metil-4-metilpiperazine,
3-fluoro-4-metilpiperazine,
4-dimetilaminopiperidinilo,
4-metilaminopiperidinilo,
4-aminopiperidinilo,
3-dimetilaminopiperidinilo,
3-metilaminopiperidinilo,
3-aminopiperidinilo,
4-hidroxipiperidinilo,
3-hidroxipiperidinilo,
2-hidroxipiperidinilo,
4-metilpiperidinilo,
3-metilpiperidinilo,
3-dimetilaminopirrolidinilo,
3-metilaminopirrolidinilo,
3-aminopirrolidinilo o metilomofolinilo.
La presente invención también comprende los
isómeros, isómeros constitucionales y estereoisómeros de los
compuestos de formula (I).
El término isómeros se entiende como compuestos
químicos con el mismo número y tipo de átomos como otra especie
química. Existen dos grandes clases de isómeros, isómeros
constitucionales y esteroisómeros.
El término isómeros constitucionales se entiende
con un significado químico donde los compuestos químicos tienen el
mismo número y tipo de átomos pero están conectados por diferentes
secuencias. Éstos son isómeros funcionales, isómeros estructurales,
tautómeros o isómeros de valencia.
Los estereoisómeros, son aquellos que tienen sus
átomos conectados secuencialmente de la misma manera, por tanto las
dos fórmulas condensadas de los isómeros son idénticas. Los isómeros
difieren en la manera en que los átomos están orientados en el
espacio. Existen dos grandes subclases de esteroisómeros;
conformacionales, los cuales se pueden interconvertir por rotación
de enlaces sencillos y configuracionales, los cuales no pueden
interconver-
tirse.
tirse.
En los isómeros configuracionales están
comprendidos los enantiómeros y diastereómeros. Los enantiómeros que
están relacionados con los demás ya que son como las imágenes de un
espejo a partir de ahora imagen especular. Los Enantiómeros deben
contener algún número de centros esterogénicos, y cada estereocentro
es la imagen especular que corresponde al centro de la otra
molécula. Si uno o más de estos centros difiere en la configuración,
las dos moléculas no son imágenes especulares. Los estereoisómeros
que no son enantiómeros, son llamados diastereómeros o
diasteroisómeros.
\vskip1.000000\baselineskip
Figura 1, muestra el % de inhibición de la
respuesta contráctil inducida por concentraciones crecientes del
compuesto utilizado como ejemplo de actividad agonista
3-(2-naftilmetoxi)-1-(2-piperidinoetil)indazol
(VIC 1). El efecto de este compuesto se antagoniza parcialmente por
la adición conjunta en el baño de órganos de los antagonistas de los
receptores CB1 AM251 (10^{-6} M) y del CB2 AM 630 (10^{-6} M).
***p<0.001: ANOVA de 2 vías, Bonferroni.
Figura 2, muestra el efecto de
1-metil-3-(2-naftilmetoxi)-5-nitroindazol
(VIC 4), compuesto utilizado para mostrar la actividad antagonista a
tres concentraciones distintas. La gráfica muestra la inhibición
inducida por WIN 55,212-2 en tejidos control y en
tejidos incubados con el antagonista CB1 de referencia AM 251
(10^{-6} M) o con el compuesto de nueva síntesis (10^{-7}, 5 x
10^{-7} y 10^{-6} M). *p<0.05, **p<0.01,
***p<0.001 vs. control (ANOVA de 2 vías,
Bonferroni).
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión del derivado
1-etoxicarbonil-1H-3-indazolol
de fórmula general III en el disolvente adecuado, se le añaden
K_{2}CO_{3}, el haluro correspondiente de fórmula general IV y
una cantidad catalítica de KI. La suspensión resultante se lleva a
reflujo y se mantiene con agitación hasta fin de reacción. El crudo
de reacción se lleva a sequedad, se añade agua y extrae con
cloroformo. La fase orgánica se lleva a sequedad y se añade una
disolución de KOH en etanol 0,4 M. Se agita durante 2 horas a
temperatura ambiente. Transcurrido el tiempo la disolución se lleva
a sequedad y se purifica el producto mediante columna cromatográfica
usando como eluyente una mezcla cloroformo:metanol (100:0 a 50:1).
Los tiempos de reacción, así como las condiciones y tratamientos
específicos se describen a nivel individual para cada compuesto.
Ejemplo
1A
A partir de una suspensión de 1,962 g (7,81
mmol) de
1-etoxicarbonil-5-nitroindazol,
1,76 g (7,96 mmol) de bromuro de 2-naftilmetilo y
3,5 g (25,3 mmol) de K_{2}CO_{3} en 60 mL de acetona. Tiempo de
Reacción: 23 h. Rendimiento: 0,896 g (36%). P.f. =
131-134ºC. ^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta: 9,27 (s, 1H, N1-H); 8,75 (d,
1H, 4-H); 8,27 (dd, 1H, 6-H); 7,50
(d, 1H, 7-H); 7,98-7,33 (7H, Nf);
5,63 (s, 2H, O-CH_{2}).
^{13}C-RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 158,8
(C-3); 143,7 (C-5); 141,7
(C-7a); 123,1 (C-6); 118,4
(C-4); 112,3 (C-3a); 109,8
(C-7); 70,9 (C-1''); 133,5; 133,2;
128,4; 128,0; 127,8; 127,1; 126,3; 125,6. Anal.
(C_{18}H_{17}N_{3}O_{3}) % calculado (% experimental) C:
67,71 (67,53); H: 4,10 (4,34); N: 13,16 (12,98).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1B
A partir de una suspensión de 1,913 g (9,28
mmol) de
1-etoxicarbonil-3-indazolol,
1,7 g (9,6 mmol) de cloruro de 1-naftilmetilo y 3,5
g (25,3 mmol) de K_{2}CO_{3} en 150 mL de dioxano. Tiempo de
Reacción: 1 día. Rendimiento: 1,691 g (70%).
P.f. = 100-103ºC.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6})
\delta: 12,00 (s, 1H, NH); 7,72 (d, 1H, 4-H); 7,52
(d, 1H, 7-H); 7,35 (t, 1H, 5-H);
6,98 (t, 1H, 6-H); 8,15-7,30 (m, 7H,
Nf); 5,85 (s, 2H, O-CH_{2}).
^{13}C-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6})
\delta: 155,6 (C-3); 141,8 (C-7a);
127,1 (C-6); 119,0 (2C, C-4,
C-5); 111,1 (C-7); 110,1
(C-3a); 68,3 (C-1''); 133,3; 132,5;
131,3; 128,8; 128,5; 127,0; 126,5; 126,0; 125,4; 123,7. Anal.
(C_{18}H_{17}N_{2}O) % calculado (% experimental) C: 78,81
(79,07); H: 5,14 (5,35); N: 10,21 (10,43).
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión del derivado de éter de
1H-indazolilo correspondiente y K_{2}CO_{3} en butanona
se le añade el haluro correspondiente de fórmula general VII. Una
vez finalizada la reacción, se deja enfriar y se filtra para
eliminar las sales inorgánicas existentes en el medio. Se evapora el
disolvente y se purifica el producto mediante columna cromatográfica
utilizando el eluyente adecuado. Los tiempos de reacción, así como
las condiciones y tratamientos específicos se describen a nivel
individual para cada compuesto.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2a
A partir de 0,304 g (1,11 mmol) de
3-(2-naftilmetoxi)indazol, 1,162 g de
K_{2}CO_{3} (8,4 mmol), 0,202 g (3,4 mmol) de
1-(2-cloroetil)piperidina hidrocloruro y 60
ml de butanona. La elución del producto en la columna cromatográfica
se realizó con la mezcla de disolventes cloruro de metileno:metanol
(100:0 a 30:1) Tiempo de Reacción: 1 día. Rendimiento: 0,272 g
(64%); Aceite. ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3})
\delta: 7,68 (dd, 1H, 4-H); 7,35 (t, 1H,
5-H); 7,27 (dd, 1H, 7-H); 7,02 (t,
1H, 6-H); 7,98-7,25 (m, 7H, Nf);
5,59 (s, 2H, O-CH_{2}); 4,35 (t, 2H,
N1-CH_{2}); 2,79 (t, 2H, 3'-H);
2,46 (d, 4H, 5'-H); 1,55 (d, 4H,
6'-H); 1,41 (d, 2H, 7'-H).
^{13}C-RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 155,6
(C-3); 141,6 (C-7a); 127,0
(C-6); 120,1 (C-5); 119,0
(C-4); 112,6 (C-3a); 108,7
(C-7); 70,7 (C''-1); 57,7
(C'-1); 54,7 (2C, C'-4); 46,3
(C'-2); 25,8 (2C, C'-5); 24,1
(C'-6); 134,6; 133,3; 133,1; 128,1; 128,0; 127,7;
127,2; 126,1; 126,0; 125,9. Anal. (C_{25}H_{27}N_{3}O) %
calculado (% experimental) C: 77,89 (77,68); H: 7,06 (7,00); N:
10,90 (11,08).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2b
A partir de 0,191 g (0,8 mmol) de
3-(4-metoxibenciloxi)indazol, 1,532 g de
K_{2}CO_{3} (11,0 mmol), 0,155 g (0,8 mmol) de
1-(2-cloroetil)diisopropilamina hidrocloruro
y 60 ml de butanona. La elución del producto en la columna
cromatográfica se realizó con la mezcla de disolventes cloruro de
metileno:metanol (100:0 a 30:1) Tiempo de Reacción: 60 horas.
Rendimiento: 0,102 g (33%); Aceite. ^{1}H-RMN (300
MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,63 (d, 1H, 4-H); 7,47
(d, 2H, 3''-H); 7,45 (d, 1H, 7-H);
7,32 (t, 1H, 5-H); 6,99 (t, 1H,
6-H); 6,92 (d, 2H, 4''-H); 5,36 (s,
2H, 1''-H); 4,16 (t, 2H, 1'-H); 3,01
(m, 2H, 4'-H); 2,81 (t, 2H, 2'-H);
0,98 (d, 12H, 5'-H). ^{13}C-RMN
(300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 159,5 (C''-5); 155,6
(C-3); 141,7 (C-7a); 130,0
(C''-4); 129,4 (C''-1); 126,9
(C-6); 120,0 (C-5); 118,6
(C-4); 113,8 (C''-3); 112,4
(C-3a); 108,8 (C-7); 70,4
(C''-1); 55,3 (C'-1); 49,2 (2C,
C'-4); 44,9 (C'2); 20,8 (4C, C'-5).
Anal. (C_{23}H_{31}N_{3}O_{2}) % calculado (% experimental)
C: 72,41 (72,30); H: 8,19 (7,98); N: 11,01 (11,22).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2c
A partir de 0,150 mg (3,93 mmol) de
3-(2-naftilmetoxi)-5-nitroindazol,
2,569 g de K_{2}CO_{3} (18,57 mmol), 0,902 g (4,01 mmol) de
yoduro de metilo y 60 ml de butanona. La elución del producto en la
columna cromatográfica se realizó con la mezcla de disolventes
cloruro de metileno:hexano (1:1 a 5:1). Tiempo de Reacción: 24
horas. Rendimiento: 0,097 g (58%). P.f. = 238-240ºC
(2-propanol). ^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta: 8,72 (d, 1H, 4-H); 8,24 (dd,
1H, 6-H); 7,52 (d, 1H, 7-H);
7,98-7,23 (m, 7H, Nf); 5,60 (s, 2H,
O-CH_{2}); 3,95 (s, 3H, CH_{3})
^{13}C-RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 157,5
(C-3); 143,0 (C-7a); 140,9
(C-5); 122,6 (C-6); 118,7
(C-4); 112,0 (C-3a); 108,5
(C-7); 71,19 (C-1''); 35,6
(C-1') 133,6; 133,2; 128,4; 128,0; 127,8; 127,4;
126,3; 126,2; 125,7. Anal. (C_{19}H_{15}N_{3}O_{3}) %
calculado (% experimental) C: 68,46 (68,39); H: 4,36 (4,56); N:
12,61 (12,38);
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2d
A partir de 0,303 g (1,11 mmol) de
3-(2-naftilmetoxi)indazol, 2,653 g de
K_{2}CO_{3} (19,2 mmol), 0,225 g (1,2 mmol) de
1-(2-cloroetil)piperidina hidrocloruro y 60
ml de butanona. La elución del producto en la columna cromatográfica
se realizó con la mezcla de disolventes cloruro de metileno:metanol
(100:0 a 30:1) Tiempo de Reacción: 1 día. Rendimiento: 0,251 g
(59%); Aceite. ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3})
\delta: 7,89 (d, 1H, 4-H); 7,62 (d, 1H,
7-H); 7,49 (t, 1H, 5-H); 7,00 (t,
1H, 6-H); 8,20-7,34 (m, 7H, Nf);
5,86 (s, 2H, O-CH_{2}); 4,40 (t, 2H,
1'-H); 2,89 (t, 2H, 2'-H); 2,54 (m,
4H, 4'-H); 1,62 (m, 4H, 5'-H); 1,25
(m, 2H, 6'-H). ^{13}C-RMN (300
MHz, CDCl_{3}) \delta: 155,8 (C-3); 141,6
(C-7a); 127,1 (C-6); 120,1
(C-5); 119,1 (C-4); 112,7
(C-3a); 108,8 (C-7); 69,1
(C''-1); 57,5 (C'-1); 54,7 (2C,
C'-4); 46,1 (C'2); 25,8 (2C, C'-5);
24,1 (C'6). Anal. (C_{25}H_{27}N_{3}O) % calculado (%
experimental) C: 77,89 (77,71); H: 7,06 (7,29); N: 10,90
(10,84).
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión del derivado de
1H-3-indazolol de formula general II
correspondiente y Cs_{2}CO_{3} en acetona se le añade, una vez
alcanzado el reflujo, el haluro correspondiente de formula general V
en exceso. Una vez finalizada la reacción, se deja enfriar y se
filtra para eliminar las sales inorgánicas existentes. Se evapora el
disolvente y se purifica el producto mediante columna
cromatográfica, usando como eluyente una mezcla cloruro de
metileno:hexano (1:1 a 5:1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3a
A partir de 0,405 g (3,01 mmol) de
1H-indazol-3-ol, 1,417 g de
Cs_{2}CO_{3} (14,53 mmol), 1,2 mL (8,67 mmol) de bromuro de
ciclohexilmetilo y 60 ml de acetona. Tiempo de Reacción: 2 días.
Rendimiento: 0,093 g (10%). Aceite. ^{1}H-RMN (300
MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 7,52 (d, 1H,
4-H); 7,44 (d, 1H, 7-H); 7,30 (t,
1H, 5-H); 6,95 (t, 1H, 6-H); 4,06
(d, 2H, O-CH_{2}); 3,98 (d, 2H,
N1-CH_{2}); 1,8-0,9 (m, 11H,
2Cyhex). ^{13}C-RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta: 154,8 (C-3);
141,4 (C-7a); 127,0 (C-6); 119,2
(C-5); 118,7 (C-4) 111,5
(C-3a) 109,4 (C-7); 73,9
(C-1''); 53,9 (C-1'); 38,3
(C-2''); 37,0 (C-2'); 30,1 (2C,
C-3''); 29,2 (2C, C-3'); 26,0
(C-5''); 25,9 (C-5'); 25,3 (2C,
C-5''); 25,2 (2C, C-5''); Anal.
(C_{21}H_{30}N_{2}O) % calculado (% experimental) C: 77,26
(77,01); H: 9,26 (9,08); N: 8,58 (8,45).
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión del derivado de
1H-3-indazolol de formula general VIII
correspondiente y Cs_{2}CO_{3} en acetona se le añade, una vez
alcanzado el reflujo, el haluro correspondiente de formula general V
en exceso. Una vez finalizada la reacción, se deja enfriar y se
filtra para eliminar las sales inorgánicas existentes. Se evapora el
disolvente y se purifica el producto mediante columna
cromatográfica, usando como eluyente una mezcla cloruro de
metileno:hexano (1:1 a 5:1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4a
A partir de 0,565 g (2.90 mmol) de
1-metil-5-nitro-1H-indazol-3-ol,
1,718 g de Cs_{2}CO_{3} (17,62 mmol), 0,591 g (3.3 mmol) de
cloruro de 1-naftilmetilo y 60 ml de acetona. Tiempo
de Reacción: 3 días. Rendimiento: 0,322 mg (33%). P.f. =
152-155ºC (2-propanol).
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,64 (d,
1H, 4-H); 8,24 (dd, 1H, 6-H); 7,56
(d, 1H, 7-H); 8,15-7,23 (m, 7H, Nf);
5,89 (s, 2H, O-CH_{2}); 5,17 (s, 3H, CH_{3}).
^{13}C-RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 157,5
(C-3); 143,0 (C-7a); 140,8
(C-5); 122,6 (C-6); 118,7
(C-4); 112,0 (C-3a); 108,5
(C-7); 69,5 (C-1''); 35,6
(C-1'); 133,8; 131,7; 131,6; 129,4, 128,6; 127,8;
126,6; 126,3; 126,0; Anal. (C_{19}H_{15}N_{3}O_{3}) %
calculado (% experimental) C: 68,46 (68,71); H: 4,54 (4,56); N:
12,61 (12,45).
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución en metanol del
5-nitroindazol 1,3-disustituido
correspondiente se le añade la cantidad necesaria de catalizador
FeO(OH) y se calienta hasta 60-70ºC bajo
atmósfera de Argon. Una vez alcanzada la temperatura se le añade la
hidracina monohidratada y se mantiene en esas condiciones hasta fin
de reacción. Una vez finalizada la reacción, se deja enfriar y se
filtra sobre celita para eliminar el catalizador. Se evapora el
disolvente y se purifica el producto mediante extracción
agua/cloroformo y posterior columna cromatográfica utilizando el
eluyente adecuado.
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución en acetonitrilo del
3-indazol-ol
1,3-disustituido correspondiente se le añade la
cantidad necesaria de catalizador FeCl_{3} * 6 H_{2}O y se lleva
a 80ºC. Una vez alcanzada la temperatura, se le añade el reactivo
halogenante y se mantiene en esas condiciones hasta fin de reacción.
Una vez finalizada la reacción, se lleva a sequedad y se extrae con
éter dietílico/agua. El producto se purifica finalmente mediante
columna cromatográfica con la mezcla de eluyentes adecuada.
\global\parskip0.950000\baselineskip
Ejemplo
6a
A partir de 92 mg (0,24 mmol) de
3-(2-naftilmetoxi)-1-(2-(1-piperidinil)etil)indazol,
46,5 mg de FeCl_{3} * 6 H_{2}O (0,17 mmol), 36 mg de NBS y 20
ml de CH_{3}CN. Eluyente para la columna cromatográfica: cloruro
de metileno a cloruro de metileno:metanol (10:1). Tiempo de
Reacción: 40 min. Rendimiento: 0,031 g (27%). Aceite.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,83 (d,
1H, 4-H); 7,41 (dd, 1H, 6-H); 7,20
(dd, 1H, 6-H); 7,96-7,47 (m, 7H,
Nf); 5,56 (s, 2H, O-CH_{2}); 4,35 (t, 2H,
N1-CH_{2}); 2,81 (t, 2H, 2'-H);
2,43 (d, 4H, 4'-H); 1,55 (d, 4H,
5'-H); 1,39 (d, 2H, 6'-H).
^{13}C-RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 154,8
(C-3); 140,3 (C-7a); 130,3
(C-6); 122,6 (C-4); 114,1
(C-5); 111,8 (C-3a); 110,4
(C-7); 70,8 (C''-1); 57,5 (2C,
C'-1); 54,7 (C'-4); 46,4
(C'-2); 25,5 (2C, C'-5); 23,9
(C'-6); 134,3; 133,2; 133,1; 128,2; 128,0; 127,7;
127,0; 126,2; 126,1; 125,8; Anal. (C_{25}H_{26}BrN_{3}O) %
calculado (% experimental) C: 64,66 (64,37); H: 5,64 (5,91); N: 9,05
(8,87).
A una disolución en piridina del derivado de
1H-3-indazolol de fórmula general II
correspondiente se le añade poco a poco cloruro de etoxicarbonilo en
exceso. Se mantiene con agitación a temperatura ambiente hasta fin
de reacción. Una vez finalizada la reacción se vierte la misma sobre
agua, se lleva a pH ácido (4-5) con ácido acético y
se deja precipitar durante una noche. Se filtra la suspensión así
obtenida, se lava con agua y se seca al aire.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7a
A partir de 1,325 g (9,9 mmol) de
1H-3-indazolol, 1,1 mL (11,2 mmol) de cloruro
de etoxicarbonilo y 11 mL de piridina. Tiempo de Reacción: 7 horas.
Rendimiento: 1,767 g (86%). P.f. = 147-150ºC.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6})
\delta: 12,11 (sa, 1H, OH); 8,03 (d, 1H, 4-H);
7,73 (d, 1H, 7-H); 7,60 (t, 1H,
5-H); 7,33 (t, 1H, 6-H); 4,40 (c,
2H, CH_{2}); 1,35 (t, CH_{3}). ^{13}C-RMN (300
MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 158,9
(C-3); 150,5 (C-1'); 140,7
(C-7a); 130,5 (C-6); 123,8
(C-5); 120,9 (C-4); 115,7
(C-3a); 114,5 (C-7); 63,3
(CH_{2}); 14,5 (CH_{3}); Anal. (C_{10}H_{10}N_{2}O_{3})
% calculado (% experimental) C: 58,25 (58,30); H: 4,89 (5,02); N:
13,59 (13,53).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7b
A partir de 4,957 g (27,7 mmol) de
5-nitro-1H-3-indazolol,
3 mL (30,5 mmol) mL de cloruro de etoxicarbonilo y 30 mL de
piridina. Tiempo de Reacción: 5 horas. Rendimiento: 6,501 g (94%).
P.f. = 230-233ºC. ^{1}H-RMN (300
MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 12,61 (sa, 1H, OH);
8,57 (d, 1H, 4-H); 8,39 (dd, 1H,
6-H); 8,14 (d, 1H, 7-H); 4,43 (c,
2H, CH_{2}); 1,37, (t, 3H, CH_{3}). ^{13}C-RMN
(300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 158,7
(C-3); 149,7 (C-1'); 143,3
(C-5); 142,6 (C-7a); 124,8
(C-6); 117,4 (C-4); 117,1
(C-3a); 114,9 (C-7); 63,7
(CH_{2}); 14,1 (CH_{3}); Anal. (C_{10}H_{9}N_{3}O_{5}) %
calculado (% experimental) C: 47,81 (47,82); H: 3,61 (3,73); N:
16,73 (16,54).
Se han llevado a cabo estudios de binding para
demostrar la interacción de estos compuestos con los receptores
cannabinoides. La actividad colinérgica se ha estudiado mediante la
capacidad de bloquear a la acetil y/o butirilcolinesterasa.
\vskip1.000000\baselineskip
La caracterización de la actividad cannabinoide
de los nuevos compuestos descritos en la presente invención se llevó
a cabo analizando su actividad en tejidos aislados clásicamente
utilizados para evaluar agonistas y antagonistas cannabinoides. Se
utilizó para los ensayos en tejidos aislados el conducto deferente
de ratón (L. Lay y col., Eur. J. Pharmacol., 2000, 391,
151-161; R.G. Pertwee y col., Eur. J. Pharmacol.,
1995, 284, 241-247). En este tejido existen
receptores cannabinoides (fundamentalmente CB1) similares a los que
se encuentran en el sistema nervioso central. Los agonistas
cannabinoides, estimulando estos receptores, reducen la fuerza de
las contracciones inducidas por estimulación eléctrica. Los
antagonistas cannabinoides son capaces de bloquear de forma
selectiva este efecto (R.G. Pertwee et al., Eur. J.
Pharmacol., 1996, 315, 195-201; R.G.
Pertwee et al., Eur. J. Pharmacol., 1995, 284,
241-247; R.G. Pertwee et al., Br. J.
Pharmacol., 1992, 105, 980-984; R.G.
Pertwee et al, Eur. J. Pharmacol., 1996, 296,
169-172; S.R Fernando. et al. Br J Pharmacol.
1997, 121, 1716-1720).
Con el fin de evaluar la potencia y efectividad
de los nuevos compuestos se han comparado sus efectos con los de un
agonista (WIN 55,212-2) y un antagonista CB1 (AM
251) bien caracterizados (A. Richter et al., Eur. J.
Pharmacol. 1994, 264, 371-377; X. Pan
et al., Mol. Pharmacol. 1996, 49,
707-714; U. Herzberg, U. et al., Neurosci.
Lett., 1997, 221, 157-160;L. Basilico, L.
et al., Eur. J. Pharmacol. 1999, 376,
265-271; R.G. Pertwee. Curr. Med. Chem.,
1999, 6, 635-664; M.A Diana et al., J.
Neurosci. 2002, 22, 200-208).
El efecto agonista de los nuevos compuestos se
ha evaluado realizando curvas
concentración-respuesta no acumulativas (10^{-7}
-2 x 10^{-5} M). El efecto se ha comparado con el del agonista
cannabinoide sintético no selectivo CB_{1}/CB_{2} WIN
55,212-2.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Para los compuestos que presentaron un perfil
agonista interesante, se ha ensayado si su efecto es bloqueado por
los antagonistas selectivos CB_{1} (AM 251) y/o CB_{2} (AM
630).
Para llevar a cabo el estudio del efecto
antagonista de los nuevos compuestos sintéticos se ha determinado el
efecto del agonistas cannabinoide WIN 55,212-2 tras
la incubación con los nuevos compuestos. Se han realizado curvas
concentración-respuesta no acumulativas del agonista
de referencia, y el efecto de los nuevos compuestos se ha comparado
con el del antagonista cannabinoide conocido AM 251. Entre los
compuestos de nueva síntesis ensayados se han encontrado moléculas
que se comportan como agonistas o antagonistas cannabinoides.
En Tabla 1 se muestra el efecto agonista
(expresado como % de inhibición de la contracción inducida
eléctricamente en el conducto deferente de ratón) de los compuestos
más interesantes a tres de las concentraciones evaluadas. De entre
los compuestos sintetizados, consideramos que tienen una actividad
agonista aquellos que al igual que el agonista patrón WIN 55,212,
inducen una inhibición por encima del 30% a la concentración más
alta utilizada.
\vskip1.000000\baselineskip
De entre los compuestos agonistas se incluyen
los resultados obtenidos con el compuesto
3-(2-naftilmetoxi)-1-(2-piperidinoetil)indazol
(Figura 1). En presencia del compuesto
3-(2-naftilmetoxi)-1-(2-piperidinoetil)indazol
de la presente invención, se observó una inhibición
concentración-dependiente de la contracción inducida
por estimulación eléctrica, siendo este efecto bloqueado por la
adición conjunta de los antagonistas CB1 AM 251 y CB2 AM630. El
bloqueo parcial de este efecto agonista puede indicar actividad
cannabinoide. La potencia del nuevo compuesto es menor que la del
WIN 55,212-2: Concentración eficaz 50% (CE 50) = 3.8
x 10^{-6} M [2.7 x 10^{-6} M - 5.4 x 10^{-6} M] para WIN
55,212-2 y para el nuevo compuesto
3-(2-naftilmetoxi)-1-(2-piperidinoetil)indazol
de la presente invención, la CE 50 fue = 3.1 x 10^{-6} M [3.0 x
10^{-6} M - 3.2 x 10^{-6} M]. Con respecto a la eficacia, el
nuevo compuesto es similar al del agonista de referencia, ambos
compuestos alcanzaron un efecto máximo (E max) del mismo rango: WIN
55,212-2 E max = 81.4 \pm 3.4% y
3-(2-naftilmetoxi)-1-(2-piperidinoetil)indazol
E max = 92.7 \pm 2%.
Se muestra el efecto antagonista del compuesto
más interesante (en cuya presencia disminuye el efecto inhibidor de
la contracción inducida eléctricamente en conducto deferente de
ratón del agonista patrón WIN 55, 212-2) (Figura
2).
En presencia de dos (5 x 10^{-7} y 10^{-6}
M) de las tres concentraciones evaluadas (10^{-7}, 5 x 10^{-7} y
10^{-6} M) del compuesto
1-metil-3-(2-naftilmetoxi)-5-nitroindazol
de la presente invención, el efecto de WIN 55,212-2
fue significativamente bloqueado. El efecto de estas dos
concentraciones fue del mismo rango que el producido por la
presencia en el baño de órganos del antagonista CB1 de referencia AM
251 (10^{-6} M) (Figura 2).
El pA_{2} calculado para
1-metil-3-(2-naftilmetoxi)-5-nitroindazol(VIC
4) fue: pA_{2} =7,49 y el calculado para el antagonista de
referencia AM 251 fue pA_{2} =7,16.
La similitud entre el efecto del nuevo compuesto
y el del antagonista cannabinoide utilizado como control AM 251
junto con los resultados de binding permiten sugerir que el efecto
del nuevo compuesto es mediado por bloqueo de receptores
cannabinoides.
Es importante resaltar el hecho de que el
compuesto
1-metil-3-(2-naftilmetoxi)-5-nitroindazol
de la presente invención, no indujo ninguna modificación
significativa de la fuerza de las contracciones en comparación con
la fuerza registrada en tejidos control o incubados con el
disolvente, lo que demuestra que carece de actividad intrínseca, por
tanto no se comporta como agonista parcial ni como agonista
inverso.
\vskip1.000000\baselineskip
Para la determinación de la acción de los
derivados de los compuestos como inhibidores de la
acetilcolinesterasa (AChE) (Sigma Chemical Co., human recombinant),
butyrylcholinesterase (BuChE) (Sigma Chemical Co., AChE de
eritrocitos bovinos) y BuChE (Sigma Chemical Co., suero humano) se
ha seguido el método de Ellman et al. (G. L. Ellman et
al., A new and rapid colorimetric determination of
acetylcholinesterase activity. Biochem Pharmacol 1961,
7, 88-95). La solución de ensayo consiste en
0,1 M buffer fosfato sódico, pH 8, 400 \muM
5,5'-dithiobis(2-nitrobenzoic
acid) (DTNB), 0,05 unit/ml AchE o 0,024 U/ml Buche, y 800 \muM
acetylthiocholine iodide ó 500 \muM butyrilthiocholine como
sustratos de AChE y BuChE, respectivamente. Los compuesto a ensayar
se añaden a la solución de ensayo antes del enzima, una vez añadido
el enzima se preincuba durante un período de 5 minutos a 30ºC y por
último se añade el sustrato. Los cambios de absorbancia a 412 nm se
miden durante 5 minutos en un espectrofotómetro UV/Vis, Multiskan
Spectrum. La actividad enzimática a cada concentración de compuesto
se expresa como porcentaje de actividad con respecto al control en
ausencia de compuesto. La IC_{50}, se define como la concentración
de compuesto que inhibe la actividad enzimática un 50% con respecto
al control de enzima sin tratar.
En la tabla 2 se presentan, como ejemplos, los
datos de la IC_{50} de algunos de los derivados de éteres de
indazolilo. Los derivados inhiben la acetilcolinesterasa o a la
butirilcolinesterasa del orden micromolar con una clara selectividad
frente a una u otra encima.
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\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
Claims (12)
1. Un compuesto de fórmula (I)
donde:
R_{1} es un miembro del grupo formado por
hidrógeno, halógeno, nitro o amino.
R_{2} es un miembro del grupo formado por
propilo, butilo, pentilo, ciclohexilmetilo, fenetilo, naftilmetilo o
bencilo sustituido en donde el grupo fenilo puede contener 1 o 2
sustituyentes del grupo formado por alquilo, hidroxi, metoxi, nitro,
amino o halógeno.
R_{3} es un miembro del grupo formado por
metilo, etilo, propilo, pentilo cicloalquilmetilo, cicloalquiletilo,
dialquilaminoetilo o heterocicloalquiletilo.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto según la reivindicación 1, donde
R_{2} es un miembro del grupo formado por
4-metoxibencilo,
1-naftilmetilo o 2-naftilmetilo.
1-naftilmetilo o 2-naftilmetilo.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, donde
R_{3} es un miembro del grupo formado por piperidinoetilo,
morfolinoetilo, pirrolidiniletilo o diisopropilaminoetilo.
4. Un compuesto según la reivindicación 1
seleccionado de la siguiente lista:
3-(2-naftilmetoxi)-1-(2-piperidinoetil)indazol.
3-(1-naftilmetoxi)-1-(2-piperidinoetil)indazol.
1-(ciclohexilmetil)-3-(ciclohexilmetoxi)indazol.
1-metil-3-(2-naftilmetoxi)indazol.
1-(2-ciclohexiletil)-3-(2-naftilmetoxi)indazol.
1-metil-3-(3,4-dimetilbenciloxi)indazol.
3-(2-naftilmetoxi)-5-nitro-1-(2-piperidinoetil)indazol.
3-(2-naftilmetoxi)-5-nitro-1-pentilindazol.
1-metil-3-(2-naftilmetoxi)-5-nitroindazol.
1-metil-5-nitro-3-(fenetoxi)indazol.
5-nitro-1-pentil-3-(pentiloxi)indazol.
3-(3,4-dimetilbenciloxi)-1-(2-morfolinoetil)-5-nitroindazol.
1-metil-3-(1-naftilmetoxi)-5-nitroindazol.
1-(2-morfolinoetil)-3-(2-naftilmetoxi)-5-nitroindazol.
3-(3,4-dimetilbenciloxi)-1-metil-5-nitroindazol.
3-(1-naftilmetoxi)-1-(2-(1-pirrolidinil)etil)-5-nitroindazol.
1-(ciclohexilmetil)-3-(3,4-dimetilbenciloxi)-5-nitroindazol.
5-bromo-3-(2-naftilmetoxi)-1-(2-piperidinoetil)indazol.
1-(2-(diisopropilamino)etil)-3-(4-metoxibenciloxi)indazol.
5-amino-3-(2-naftilmetoxi)-1-(2-piperidinoetil)indazol.
3-(4-metoxibenciloxi)-5-nitro-1-pentilindazol.
3-(2-naftilmetoxi)-5-nitro-1-propilindazol.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Una sal farmacéuticamente aceptable de
cualquiera de los compuestos como se definen en las reivindicaciones
1-4.
6. Una composición farmacéutica que comprenda
cualquiera de los compuestos como se definen en las reivindicaciones
1-4 y al menos un excipiente farmacéuticamente
aceptable.
7. Uso de un compuesto de formula (I) para la
preparación de un medicamento
donde:
R_{1} es un miembro del grupo formado por
hidrógeno, halógeno, nitro o amino.
R_{2} es un miembro del grupo formado por
propilo, butilo, pentilo, ciclohexilmetilo, fenetilo, naftilmetilo o
bencilo sustituido en donde el grupo fenilo puede contener 1 o 2
sustituyentes del grupo formado por alquilo, hidroxi, metoxi, nitro,
amino o halógeno.
R_{3} es un miembro del grupo formado por
metilo, etilo, propilo, pentilo cicloalquilmetilo, cicloalquiletilo,
dialquilaminoetilo o heterocicloalquiletilo.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Uso de un compuesto de formula (I) como se
define en la reivindicación 7, para la preparación de un medicamento
para la reducción de nauseas y vómitos en la terapia anticancerosa o
para la estimulación del apetito.
9. Uso de un compuesto de formula (I) como se
define en la reivindicación 7, para la preparación de un medicamento
para enfermedad de Parkinson, enfermedad de Hungtinton o enfermedad
de Alzheimer.
10. Uso de los compuestos de fórmula (I) como se
define en la reivindicación 7, para el tratamiento de una enfermedad
donde la modulación de los receptores colinérgicos es relevante.
11. Uso de los compuestos de fórmula (I) como se
define en la reivindicación 7, para la preparación de medicamentos
para la prevención o la tratamiento del glaucoma, asma bronquial,
bronquitis crónica, alergias tales como la dermatitis de contacto o
la conjuntivitis alérgica, artritis, dolor, enfermedades asociadas a
los transplantes de órganos, desórdenes motores asociados al
síndrome de Tourette, gliomas malignos, esclerosis múltiple, efectos
secundarios asociados a quimioterapia anticancerosa y esquizofrenia
aguda.
12. Uso de un compuesto como se define en la
reivindicación 7 para el desarrollo de herramientas farmacológicas
para la caracterización farmacológica de receptores y confirmación
de actividades agonistas y antagonistas.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200930775A ES2378139B1 (es) | 2009-10-01 | 2009-10-01 | Familia de éteres de 3-indazolilo con propiedades cannabinoides y/o colinérgicas. |
| PCT/ES2010/000400 WO2011039388A2 (es) | 2009-10-01 | 2010-09-30 | Familia de eteres de 3-indazolilo con propiedades cannabinoides y/o colinergicas |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200930775A ES2378139B1 (es) | 2009-10-01 | 2009-10-01 | Familia de éteres de 3-indazolilo con propiedades cannabinoides y/o colinérgicas. |
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|---|---|---|---|
| ES200930775A Active ES2378139B1 (es) | 2009-10-01 | 2009-10-01 | Familia de éteres de 3-indazolilo con propiedades cannabinoides y/o colinérgicas. |
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|---|---|---|---|---|
| ES2625037B1 (es) * | 2015-12-18 | 2018-05-11 | Consejo Superior De Investigaciones Científicas (Csic) | Nueva familia de derivados carbonílicos de 1-indazolilo conpropiedades cannabinoides y/o colinérgicas y/o reguladoras del péptido beta-amiloide |
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2010
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| WO2011039388A2 (es) | 2011-04-07 |
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