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ES2376855T3 - Compuesto bicíclico, su preparación y su uso - Google Patents

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ES2376855T3
ES2376855T3 ES10150963T ES10150963T ES2376855T3 ES 2376855 T3 ES2376855 T3 ES 2376855T3 ES 10150963 T ES10150963 T ES 10150963T ES 10150963 T ES10150963 T ES 10150963T ES 2376855 T3 ES2376855 T3 ES 2376855T3
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ES
Spain
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substituted
group
compound
alkyl
drugs
Prior art date
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ES10150963T
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English (en)
Inventor
Mitsuru Shiraishi
Masanori Baba
Katsuji Aikawa
Naoyuki Kanzaki
Masaki Seto
Yuji Iizawa
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Tobira Therapeutics Inc
Original Assignee
Tobira Therapeutics Inc
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Publication date
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Abstract

(S)-8-[4-(2-butoxietoxi)fenil]-1-isobutil-N-(4-{[(1-propil-1H-imidazol-5-il)-metil]sulfinil}fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1- benzazocin-5-carboxamida, o una sal de la misma, para el uso en el tratamiento y la profilaxis de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en enfermedades autoinmunitarias, enfermedades diabéticas, dolor crónico, enfermedades inflamatorias, enfermedades arterioescleróticas, artritis reumatoide crónica, y reestenosis.

Description

Compuesto bicfclico, su preparaci6n y uso.
5 Campo de la Invenci6n La presente invenci6n se refiere a un compuesto cfclico que tiene actividad antagonista de CCR, en especial actividad antagonista de CCR5, y al uso del mismo.
Objeto de la Invenci6n
La presente invenci6n proporciona un compuesto bicfclico nuevo que tiene actividad antagonista de CCR, en especial actividad antagonista de CCR5.
15 Sumario de la Invenci6n Los presentes inventores han estudiado de manera intensiva los compuestos que tienen actividad antagonista de CCR5, y han descubierto que el compuesto de la f6rmula [I] siguiente o la sal del mismo (en adelante en la presente memoria, a veces, mencionado como el compuesto [I]), tiene excelentes propiedades farmacol6gicas clfnicamente favorables, que incluyen la actividad antagonista de CCR, en especial la actividad antagonista de CCR5, y han completado la presente invenci6n. Asf, la presente invenci6n proporciona:
25 [1] (S)-8-[4-(2-butoxietoxi)fenil]-1-isobutil-N-(4-{[(1-propil-1H-imidazol-5-il)-metil]sulfinil}fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1benzazocin-5-carboxamida, o una sal de la misma, para el uso en el tratamiento y la profilaxis de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en enfermedades autoinmunitarias, enfermedades diabeticas, dolor cr6nico, enfermedades inflamatorias, enfermedades arterioscler6ticas, artritis reumatoide cr6nica, y reestenosis.
[2] El compuesto del punto 1, en el que la sal es la sal de hidrocloruro.
[3] El compuesto del punto 1, en el que la sal es la sal de metanosulfonato.
[4] El compuesto de cualquiera de los puntos 1 a 3, en el que la enfermedad autoinmunitaria se selecciona de
35 enfermedad del colageno, lupus eritematoso sistemico (LES), paquidermia, poliarteritis, miastenia gravis, y esclerosis multiple.
[5] El compuesto de cualquiera de los puntos 1 a 3, en el que la enfermedad diabetica se selecciona del grupo que consiste en diabetes insulinodependiente, complicaciones diabeticas, retinopatfa diabetica, microangiopatfa diabetica, y neuropatfa diabetica.
[6] El compuesto de cualquiera de los puntos 1 a 3, en el que las enfermedades inflamatorias se seleccionan del grupo que consiste en retinopatfa, inflamaci6n posquirurgica y postraumatica, remisi6n de la hinchaz6n, faringitis, cistitis, meningitis, y enfermedades oftalmicas inflamatorias.
45
[7] El compuesto de cualquiera de los puntos 1 a 3, en el que las enfermedades arterioscler6ticas se seleccionan del grupo que consiste en ateroesclerosis, aneurisma, arteriosclerosis coronaria, arteriosclerosis cerebral, y arteriosclerosis periferica.
[8] Una composici6n farmaceutica que comprende el compuesto segun cualquiera de los puntos 1 a 3 y un vehfculo, excipiente, y/o diluyente farmaceuticamente aceptable para el uso en el tratamiento y la profilaxis de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en enfermedades autoinmunitarias, enfermedades diabeticas, dolor cr6nico, enfermedades inflamatorias, enfermedades arterioscler6ticas, artritis reumatoide cr6nica, y reestenosis.
55 [9] La composici6n farmaceutica del punto 8 que comprende ademas un farmaco seleccionado del grupo que consiste en farmacos de biguanida, farmacos de sulfonilurea, inhibidores de la alfa-glucosidasa, farmacos para las complicaciones diabeticas, agentes de mejora de la resistencia a la insulina, y otros farmacos antidiabeticos.
[10] La composici6n farmaceutica del punto 8 6 9 que comprende ademas un farmaco seleccionado del grupo que consiste en tolbutamida, clorpropamida, gliclopiramida, acetohexamida, tolazamida, glibenclamida, glibuzol, hidrocloruro de metformina, hidrocloruro de buformina, voglibosa, acarbosa, pioglitazona, troglitazona, rosiglitazona, nateglinida, familia de la insulina, glucag6n, epalrestat, acido ti6ctico, kinedak, penfill, humulin, euglucon, glimicron, daonil, novolin, monotard, dimelin, rastinona, bacilcon, deamelin S, y la familia de Iszilin.
65 [11] La composici6n farmaceutica del punto 8, en la que la sal es la sal de hidrocloruro.
[12] La composici6n farmaceutica del punto 8, en la que la sal es la sal de metanosulfonato.
[13] La composici6n farmaceutica de cualquiera de los puntos 8, 11 y 12, en la que la enfermedad autoinmunitaria se selecciona de enfermedad del colageno, lupus eritematoso sistemico (LES), paquidermia, poliarteritis, miastenia gravis, y esclerosis multiple.
[14] La composici6n farmaceutica de cualquiera de los puntos 8, 11 y 12, en la que la enfermedad diabetica se selecciona del grupo que consiste en diabetes insulinodependiente, complicaciones diabeticas, retinopatfa diabetica, microangiopatfa diabetica, y neuropatfa diabetica.
[15] La composici6n farmaceutica de cualquiera de los puntos 8, 11 y 12, en la que las enfermedades inflamatorias se seleccionan del grupo que consiste en retinopatfa, inflamaci6n posquirurgica y postraumatica, remisi6n de la hinchaz6n, faringitis, cistitis, meningitis, y enfermedades oftalmicas inflamatorias.
[16] La composici6n farmaceutica de cualquiera de los puntos 8, 11 y 12, en la que las enfermedades arterioscler6ticas se seleccionan del grupo que consiste en aterosclerosis, aneurisma, arteriosclerosis coronaria, arteriosclerosis cerebral, y arteriosclerosis periferica.
[17] Un metodo para producir la sal de metanosulfonato de (S)-8-[4-(2-butoxietoxi)fenil]-1-isobutil-N-(4-{[(1-propil1H-imidazol-5-il)-metil]sulfinil}fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-benzazocin-5-carboxamida, y dicho metodo comprende las etapas de
-
anadir DMF a una disoluci6n de acido 8-[4-(2-butoxietoxi)fenil]-1-isobutil-1,2,3,4-tetrahidro-1-benzoazocin-5-carboxflico en THF,
- anadir gota a gota cloruro de tionilo, para formar una disoluci6n de cloruro de acido con agitaci6n;
-
anadir piridina a una disoluci6n de (-)-4-{[(1-propil-1H-imidazol-5-il)metil]sulfinil}fenilamina en THF,
-
ajustar la temperatura de la mezcla a 5 °C o menos y agitarla;
-
anadir gota a gota la disoluci6n anterior de cloruro de acido a una temperatura de 5 °C o menos y agitar la mezcla a esta temperatura,
-
anadir agua y una disoluci6n acuosa de acido cftrico,
-
eliminar mediante destilaci6n el THF a presi6n reducida,
-
extraer la mezcla de reacci6n con acetato de etilo,
-
lavar el extracto con agua, disoluci6n acuosa de bicarbonato s6dico y agua,
-
eliminar mediante destilaci6n el disolvente;
-
anadir acetonitrilo y acetato de etilo al material residual,
-
anadir gota a gota acido metanosulf6nico,
-
agitar la mezcla a temperatura ambiente,
-
recoger los cristales precipitados de la sal de metanosulfonato de (S)-8-[4-(2-butoxietoxi)fenil]-1-isobutil-N-(4-{[(1propil-1H-imidazol-5-il)-metil]sulfinil}fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-benzazocin-5-carboxamida.
Las realizaciones descritas mas adelante en la presente memoria, salvo por la materia de las reivindicaciones, no son segun la invenci6n, pero son utiles para entender la invenci6n y su realizaci6n.
[1] Un compuesto de f6rmula:
en la que R1 es un anillo de 5 a 6 miembros cfclico que puede estar sustituido; X1 es un enlace o un grupo de cadena bivalente cuyo resto de cadena lineal esta constituido por 1 a 4 atomos; el anillo A es un anillo de 5 a 6 miembros que puede estar sustituido; el anillo B es un anillo de 8 a 10 miembros que puede estar sustituido; cada E1 y E4 es un atomo de carbono que puede estar sustituido o un atomo de nitr6geno que puede estar sustituido; cada E2 y E3 es un atomo de carbono que puede estar sustituido, un atomo de nitr6geno que puede estar sustituido, un atomo de azufre que puede estar oxidado, o un atomo de oxfgeno; cada a y b es un enlace simple o un enlace doble; X2 es un grupo de cadena bivalente cuyo resto de cadena lineal esta constituido por 1 a 4 atomos; Z1 es un enlace o un grupo cfclico bivalente; Z2 es un enlace o un grupo bivalente; y R2 es (1) un grupo amino que puede estar sustituido y cuyos atomos de nitr6geno se pueden convertir en amonio cuaternario u 6xido, (2) un grupo heterocfclico que contiene nitr6geno que puede estar sustituido, que puede contener un atomo de azufre o de oxfgeno como atomo
constituyente del anillo, y cuyo atomo de nitr6geno se puede convertir en amonio cuaternario u 6xido, (3) un grupo de la f6rmula:
5 en la que k es 0 6 1; cuando k es 0, el atomo de f6sforo puede formar una sal de fosfonio; cada R5 y R6 es un grupo hidrocarburo que puede estar sustituido, un grupo hidroxi que puede estar sustituido o un grupo amino que puede estar sustituido; y R5 y R6 pueden formar un anillo con el atomo de f6sforo adyacente, (4) un grupo amidino que puede estar sustituido, o (5) un grupo guanidino que puede estar sustituido; o una sal del mismo, con tal de que se
10 excluya un compuesto de la f6rmula:
en la que el anillo A1 es un anillo de benceno que puede estar sustituido; Y1 es un grupo bivalente de forma que el 15 anillo B1 forma un anillo de 8 miembros; 01 es un grupo de la f6rmula:
en la que X es un enlace o un grupo bivalente; y R1 y R2 son iguales o diferentes y cada uno es hidr6geno, o un 20 grupo alquilo inferior, o se pueden unir entre sf para formar un anillo; y 02 es hidr6geno, un grupo hidrocarburo que puede estar sustituido o un grupo heterocfclico que puede estar sustituido;
[2] El compuesto del punto [1] anterior, en el que R1 es benceno, furano, tiofeno, piridina, ciclopentano,
ciclohexano, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, o tetrahidropirano, cada uno de los cuales 25 puede estar sustituido;
[3] El compuesto del punto [1] anterior, en el que R1 es benceno que puede estar sustituido;
[4] El compuesto del punto [1] anterior, en el que el anillo B es un anillo de 8 miembros que puede estar sustituido; 30
[5] El compuesto del punto [1] anterior, en el que Z1 es fenileno que puede estar sustituido con sustituyente(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en (1) un atomo de hal6geno; (2) un grupo alquilo de 1 a 4 carbonos que puede estar sustituido con atomo(s) de hal6geno; y (3) un grupo alcoxi de 1 a 4 carbonos que puede estar sustituido con atomo(s) de hal6geno;
[6] El compuesto del punto [1] anterior, en el que Z1 es fenileno que puede estar sustituido con metilo o trifluorometilo;
[7] El compuesto del punto [1] anterior, en el que Z2 es -Z2a-W1-Z2b-, en el que cada Z2a y Z2b es 0, S(0)m (en el
40 que m es 0, 1, 6 2), un grupo imino que puede estar sustituido, o un enlace; W1 es una cadena de alquileno que puede estar sustituida, una cadena de alquenileno, o un enlace;
[8] El compuesto del punto [1]anterior, en el que Z2 es -CH2-,-CH(0H)-,o-S(0)m-CH2-(en el que m es 0, 1, 6 2);
[9] El compuesto del punto [1] anterior, en el que Z2 es -S(0)m-CH2-(en el que m es 0, 1 6 2);
[10] El compuesto del punto [1] anterior, en el que R2 es (1) un grupo amino que puede estar sustituido y cuyos ato
5 mos de nitr6geno se pueden convertir en amonio cuaternario u 6xido, (2) un grupo heterocfclico que contiene nitr6geno que puede estar sustituido, que puede contener un atomo de azufre o de oxfgeno como atomo constituyente del anillo, y cuyo atomo de nitr6geno se puede convertir en amonio cuaternario u 6xido, (3) un grupo amidino que puede estar sustituido, o (4) un grupo guanidino que puede estar sustituido;
10 [11] El compuesto del punto [1] anterior, en el que R2es un grupo amino que puede estar sustituido o un grupo heterocfclico que contiene nitr6geno que puede estar sustituido y que puede contener un atomo de azufre o un atomo de oxfgeno como atomo constituyente del anillo;
[12] El compuesto del punto [1] anterior, en el que R2 es un grupo de -NRR' (en el que cada R y R' es un grupo 15 hidrocarburo alifatico que puede estar sustituido, o un grupo heterocfclico alicfclico que puede estar sustituido);
[13] El compuesto del punto [1] anterior, en el que R2es un grupo heterocfclico aromatico que contiene nitr6geno que puede estar sustituido;
20 [14] El compuesto del punto [1] anterior, en el que R2 es un grupo imidazolilo que puede estar sustituido o un grupo triazolilo que puede estar sustituido;
[15] El compuesto segun el punto [1] anterior, en el que R1 es benceno, furano, tiofeno, piridina, ciclopentano, ciclo
hexano, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina o tetrahidropirano, cada uno de los cuales pueden 25 estar sustituidos con hal6geno, nitro, ciano, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6 o alcoxi C1-6-alcoxi C1-6,
el anillo B es un anillo de 8 a 10 miembros que puede contener un atomo de oxfgeno, un atomo de nitr6geno o un atomo de azufre que puede estar oxidado como atomo constituyente del anillo, y que puede estar sustituido con alquilo que puede estar sustituido, alquenilo que puede estar sustituido, un grupo heterocfclico que puede estar
30 sustituido o formilo,
Z1 es benceno que puede estar sustituido con sustituyente(s) seleccionado(s) de (1) hal6geno, (2) alquilo C1-4 que puede estar halogenado y (3) alcoxi C1-4 que puede estar halogenado,
35 Z2 es -Z2a-W1-Z2b-, en el que Z2a y Z2b son 0, S(0)m (m es 0, 1 6 2), imino que puede estar sustituido con alquilo C1-4
o un enlace, respectivamente, W1 es un enlace o una cadena alquileno C1-4 o alquenileno C2-4, cada una de las cuales puede estar sustituida con alquilo C1-6, hidroxi, hidroxiimino o alcoxi C1-6-imino, y
R2 es un grupo amino que puede estar sustituido con alquilo C1-4, o un grupo heterocfclico que contiene nitr6geno
40 que puede estar sustituido con alquilo C1-4, que puede contener un atomo de azufre o de oxfgeno como atomo constituyente del anillo;
[16] Un compuesto de la f6rmula:
en la que Z1a es un grupo de anillo aromatico de 5 6 6 miembros; Z2' es un grupo de -Z2a-W2-Z2b-(en el que cada Z2a
y Z2b es 0, S(0)m (en el que m es 0, 1, 6 2), un grupo imino que puede estar sustituido, o un enlace; y W2 es una
cadena de alquileno que puede estar sustituida; n es 1, 2, 6 3; Y es 0, S(0)p (en el que p es 0, 1 6 2), CH2, o NR4 50 (R4 es hidr6geno, un grupo hidrocarburo que puede estar sustituido, un grupo heterocfclico que puede estar susti
tuido o un grupo acilo que puede estar sustituido); y R2' es (1) un grupo amino que puede estar sustituido y cuyo
atomo de nitr6geno se puede convertir en amonio cuaternario u 6xido; (2) un grupo heterocfclico que contiene nitr6
geno que puede estar sustituido y que puede contener un atomo de azufre o un atomo de oxfgeno como atomo
constituyente del anillo, y cuyo atomo de nitr6geno se puede convertir en amonio cuaternario u 6xido; (3) un grupo 55 amidino que puede estar sustituido; (4) un grupo guanidino que puede estar sustituido; y R1 es como se describi6 en
el punto [1] anterior, o una sal del mismo;
[17] Un compuesto de la f6rmula:
5 en la que
R1 es (alcoxi C1-6-alcoxi C1-6)fenilo,
10 R2 es (1) N-alquil C1-6-N-tetrahidropiranilamino, (2) imidazolilo que puede estar sustituido con alquilo C1-6 que puede estar sustituido, o (3) triazolilo que puede estar sustituido con alquilo C1-6 que puede estar sustituido,
R3 es hidr6geno, un grupo alquilo inferior que puede estar sustituido o un grupo alcoxi inferior que puede estar sustituido,
15 Ya es (1) un atomo de oxfgeno, (2) S(0)p (p es 0, 1 6 2), (3) CH2 o (4) imino que puede estar sustituido con formilo, alquilo C1-6 que puede estar sustituido, alquenilo C2-6 que puede estar sustituido, arilo que puede estar sustituido, un grupo heterocfclico que puede estar sustituido, arilmetilo que puede estar sustituido o un metilo heterocfclico que puede estar sustituido,
20 n es 1, 2 6 3,
na es 0 6 1, y
25 Z2a es un enlace, S, S0 o S02, o una sal del mismo;
[18] El compuesto del punto [17] anterior, en el que Z2a es S0;
[19] El compuesto del punto [17] anterior, en el que Z2a es S0 cuya configuraci6n es (S); 30
[20] El compuesto del punto [17] anterior, en el que Ya es imino que puede estar sustituido con formilo, alquilo C1-6 que puede estar sustituido, alquenilo C2-6 que puede estar sustituido, arilo que puede estar sustituido, un grupo heterocfclico que puede estar sustituido, arilmetilo que puede estar sustituido o un metilo heterocfclico que puede estar sustituido.
[21] Un procedimiento para producir un compuesto de la f6rmula
40 en la que R2· es (1) un grupo amino que puede estar sustituido y cuyo atomo de nitr6geno se puede convertir en amonio cuaternario u 6xido, (2) un grupo heterocfclico que contiene nitr6geno que puede estar sustituido y que puede contener un atomo de azufre o un atomo de oxfgeno como atomo constituyente del anillo, y cuyo atomo de nitr6geno se puede convertir en amonio cuaternario u 6xido, o (3) un compuesto representado por la f6rmula:
en la que k es 0 6 1, cuando k es 0, el atomo de f6sforo puede formar una sal de fosfonio; cada R5 y R6 puede ser un grupo hidrocarburo que puede estar sustituido, un grupo hidroxi que puede estar sustituido, o un grupo amino que puede estar sustituido; y R5 y R6 se pueden unir entre sf con el atomo de f6sforo adyacente para formar un grupo cfclico; y los otros sfmbolos son como se definieron en el punto [1] anterior, o una sal del mismo, con tal de que se excluya un compuesto de la f6rmula:
en la que cada sfmbolo es como se defini6 en el punto [1] anterior, que comprende someter a un compuesto representado por la f6rmula:
en la que cada sfmbolo es como se defini6 en el punto [1] anterior, con tal de que se excluya un compuesto representado por la f6rmula:
en la que cada sfmbolo es como se defini6 en el punto [1] anterior, o una sal del mismo o un derivado del mismo, y un compuesto representado por la f6rmula:
en la que R2· es como se defini6 anteriormente; Z1 y Z2 son como se definieron en el punto [1] anterior, o una sal del mismo, con tal de que se excluya un compuesto representado por la f6rmula:
en la que cada sfmbolo es como se defini6 en el punto [1] anterior, a una reacci6n de condensaci6n, y despues opcionalmente a una reacci6n de desprotecci6n, oxidaci6n/reducci6n o formaci6n de amonio cuaternario;
[22] Un compuesto de la f6rmula:
10 en la que R3 es hidr6geno, un atomo de hal6geno, un grupo alquilo inferior que puede estar sustituido, o un grupo alcoxi inferior que puede estar sustituido; y los otros sfmbolos son como se definen en la reivindicaci6n 1, o una sal del mismo, con tal de que se excluya un compuesto representado por la f6rmula:
15 en la que cada sfmbolo es como se defini6 en el punto [1] anterior.
Descripci6n General
20 Los ejemplos del ·anillo de 5 a 6 miembros· en el ·anillo de 5 a 6 miembros que puede estar sustituido· representado por R1 en la f6rmula [I] incluyen un grupo que se forma sustrayendo un atomo de hidr6geno de un hidrocarburo aromatico de 6 miembros tal como benceno, etc.; hidrocarburo alifatico de 5 a 6 miembros tal como ciclopentano, ciclohexano, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclobutadieno, ciclohexadieno, etc.; grupo heterocfclico aromatico de 5 a 6 miembros que contiene 1 a 4 heteroatomos de uno o dos tipos seleccionados del grupo que consiste en nitr6geno,
25 azufre y oxfgeno, tal como furano, tiofeno, pirrol, imidazol, pirazol, tiazol, oxazol, isotiazol, isoxazol, tetrazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, triazol, etc.; grupo heterocfclico no aromatico de 5 a 6 miembros que contiene 1 a 4 heteroatomos de uno o dos tipos seleccionados del grupo que consiste en nitr6geno, azufre y oxfgeno, tal como tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, ditiolano, oxatiolano, pirrolidina, pirrolina, imidazolidina, imidazolina, pirazolidina, pirazolina, piperidina, piperazina, oxazina, oxadiazina, tiazina, tiadiazina, morfolina, tiomorfolina, pirano, tetrahidropi
30 rano, tetrahidrotiopirano, etc.; y similares. Entre ellos, el ·anillo de 5 a 6 miembros· (preferiblemente un anillo de 6 miembros) es preferiblemente benceno, furano, tiofeno, piridina, ciclopentano, ciclohexano, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, tetrahidropirano, etc., en particular, benceno.
Los ejemplos del ·sustituyente· del ·anillo de 5 a 6 miembros· del ·anillo de 5 a 6 miembros que puede estar susti
35 tuido· representado por R1 incluyen, por ejemplo; hal6geno, nitro, ciano, alquilo que puede estar sustituido, cicloalquilo que puede estar sustituido, hidroxi que puede estar sustituido, tiol que puede estar sustituido (en el que el atomo de azufre puede estar oxidado para formar sulfinilo que puede estar sustituido o sulfonilo que puede estar sustituido), amino que puede estar sustituido, acilo que puede estar sustituido, carboxilo que puede estar esterificado, un grupo aromatico que puede estar sustituido, y similares.
40 Los ejemplos del ·hal6geno· como sustituyente de R1 incluyen fluor, cloro, bromo, yodo, y similares, preferiblemente, fluor y cloro.
Los ejemplos del ·alquilo· del ·alquilo que puede estar sustituido· como sustituyente de R1 incluyen alquilo lineal o ramificado de 1 a 10 carbonos, por ejemplo, alquilo de 1 a 10 carbonos, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, etc., preferiblemente, alquilo inferior (C1-6). Los ejemplos del sustituyente de dicho ·alquilo que puede estar sustituido· incluyen hal6geno (por ejemplo, fluor, cloro, bromo, yodo, etc.), nitro, ciano, hidroxi, tiol que puede estar sustituido (por ejemplo, tiol, alquil C1-4-tio, etc.), amino que puede estar sustituido (por ejemplo, amino, mono-alquil C1-4-amino, di-alquil C1-4-amino, amino cfclico de 5 a 6 miembros tal como tetrahidropirrol, piperazina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, pirrol, imidazol, etc.), carboxilo que puede estar esterificado o amidado (por ejemplo, carboxilo, alcoxi C1-4-carbonilo, carbamoilo, mono-alquil C1-4-carbamoilo, di-alquil C1-4-carbamoilo, etc.), alcoxi C1-4 que puede estar halogenado (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, etc.), alcoxi C1-4-alcoxi C1-4 que puede estar halogenado (por ejemplo, metoximetoxi, metoxietoxi, etoxietoxi, trifluorometoxietoxi, trifluoroetoxietoxi, etc.), formilo, alcanoilo C2-4 (por ejemplo, acetilo, propionilo, etc.), alquil C1-4-sulfonilo (por ejemplo, metanosulfonilo, etanosulfonilo, etc.), y similares, y el numero de sustituyentes es preferiblemente 1 a 3.
Los ejemplos del ·cicloalquilo· del ·cicloalquilo que puede estar sustituido· como sustituyente de R1 incluyen cicloalquilo C3-7 tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, etc. Los ejemplos del sustituyente en el ·cicloalquilo que puede estar sustituido· incluyen hal6geno (por ejemplo, fluor, cloro, bromo, yodo, etc.), nitro, ciano, hidroxi, tiol que puede estar sustituido (por ejemplo, tiol, alquil C1-4-tio, etc.), amino que puede estar sustituido (por ejemplo, amino, mono-alquil C1-4-amino, di-alquil C1-4-amino, amino cfclico de 5 a 6 miembros tal como tetrahidropirrol, piperazina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, pirrol, imidazol, etc., carboxilo que puede estar esterificado o amidado (por ejemplo, carboxilo, alcoxi C1-4-carbonilo, carbamoilo, mono-alquil C1-4-carbamoilo, di-alquil C1-4-carbamoilo, etc.), alcoxi C1-4 que puede estar halogenado (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, etc.), alcoxi C1-4-alcoxi C1-4 que puede estar halogenado (por ejemplo, metoximetoxi, metoxietoxi, etoxietoxi, trifluorometoxietoxi, trifluoroetoxietoxi, etc.), formilo, alcanoilo C2-4, (por ejemplo, acetilo, propionilo, etc.), alquil C1-4-sulfonilo (por ejemplo, metanosulfonilo, etanosulfonilo, etc.), y similares, y el numero de sustituyentes es preferiblemente 1 a 3.
Los ejemplos del sustituyente del ·hidroxi que puede estar sustituido· como sustituyente de R1 incluyen:
(1)
alquilo que puede estar sustituido (por ejemplo, alquilo C1-10 tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, etc., preferiblemente alquilo inferior (C1-6); y similares);
(2)
cicloalquilo que puede estar sustituido y que puede contener heteroatomo(s) (por ejemplo, cicloalquilo C3-7 tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, etc.; grupo heterocfclico saturado de 5 a 6 miembros que contiene 1 a 2 heteroatomos tal como tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, etc., preferiblemente tetrahidropiranilo, etc.; y similares);
(3)
alquenilo que puede estar sustituido (por ejemplo, alquenilo C2-10 tal como alilo, crotilo, 2-pentenilo, 3-hexenilo, etc., preferiblemente alquenilo inferior (C2-6); y similares);
(4)
cicloalquenilo que puede estar sustituido (por ejemplo, cicloalquenilo C3-7 tal como 2-ciclopentenilo, 2-ciclohexenilo, 2-ciclopentenilmetilo, 2-ciclohexenilmetilo, etc.; y similares);
(5)
aralquilo que puede estar sustituido (por ejemplo, fenil alquilo C1-4 tal como bencilo, fenetilo, etc.; y similares);
(6)
formilo o acilo que puede estar sustituido (por ejemplo, alcanoilo C2-4 tal como acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, etc.), alquil C1-4-sulfonilo (por ejemplo, metanosulfonilo, etanosulfonilo, etc.), y similares);
(7)
arilo que puede estar sustituido (por ejemplo, fenilo, naftilo, etc.; y similares); y similares.
Los ejemplos del sustituyente de los anteriormente descritos (1) alquilo que puede estar sustituido, (2) cicloalquilo que puede estar sustituido, (3) alquenilo que puede estar sustituido, (4) cicloalquenilo que puede estar sustituido, (5) aralquilo que puede estar sustituido, (6) acilo que puede estar sustituido, y (7) arilo que puede estar sustituido, incluyen hal6geno (por ejemplo, fluor, cloro, bromo, yodo, etc.), nitro, ciano, hidroxi, tiol que puede estar sustituido (por ejemplo, tiol, alquil C1-4-tio, etc.), amino que puede estar sustituido (por ejemplo, amino, mono-alquil C1-4-amino, dialquil C1-4-amino, amino cfclico de 5 a 6 miembros tal como tetrahidropirrol, piperazina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, pirrol, imidazol, etc.), carboxilo que puede estar esterificado o amidado (por ejemplo, carboxilo, alcoxi C1-4carbonilo, carbamoilo, mono-alquil C1-4-carbamoilo, di-alquil C1-4-carbamoilo, etc.), alquilo C1-4 que puede estar halogenado (por ejemplo, trifluorometilo, metilo, etilo, etc.), alcoxi C1-6 que puede estar halogenado (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, etc., preferiblemente, alcoxi C1-4 que puede estar halogenado), formilo, alcanoilo C2-4 (por ejemplo, acetilo, propionilo, etc.), alquil C1-4-sulfonilo (por ejemplo, metanosulfonilo, etanosulfonilo, etc.), grupo heterocfclico aromatico de 5 a 6 miembros que puede estar sustituido [por ejemplo, grupo heterocfclico aromatico de 5 a 6 miembros que contiene 1 a 4 heteroatomos de uno o dos tipos seleccionados del grupo que consiste en atomos de nitr6geno, azufre y oxfgeno tal como furano, tiofeno, pirrol, imidazol, pirazol, tiazol, oxa
zol, isotiazol, isoxazol, tetrazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, triazol, etc.; los ejemplos de los sustituyentes de dicho anillo heterocfclico incluyen hal6geno (por ejemplo, fluor, cloro, bromo, yodo, etc.), nitro, ciano, hidroxi, tiol, amino, carboxilo, alquilo C1-4 que puede estar halogenado (por ejemplo, trifluorometilo, metilo, etilo, etc.), alcoxi C1-4 que puede estar halogenado (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, etc.), formilo, alcanoilo C2-4 (por ejemplo, acetilo, propionilo, etc.), alquil C1-4-sulfonilo (por ejemplo, metanosulfonilo, etanosulfonilo, etc.), y similares; y el numero de los sustituyentes es preferiblemente 1 a 3], y similares; y el numero de los sustituyentes es preferiblemente 1 a 3.
Los ejemplos del sustituyente del ·tiol que puede estar sustituido· como sustituyente de R1 incluyen el mismo sustituyente que se describi6 anteriormente con respecto al ·hidroxi que puede estar sustituido como sustituyente de R1·, y, entre ellos, preferiblemente,
(1)
alquilo que puede estar sustituido (por ejemplo, alquilo C1-10 tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, etc., preferiblemente alquilo inferior C1-6; y similares);
(2)
cicloalquilo que puede estar sustituido (por ejemplo, cicloalquilo C3-7 tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, etc.);
(3)
aralquilo que puede estar sustituido (por ejemplo, fenil-alquilo C1-4 tal como bencilo, fenetilo, etc.);
(4)
arilo que puede estar sustituido (por ejemplo, fenilo, naftilo, etc.); y similares.
Los ejemplos del ·sustituyente· del anteriormente descrito (1) alquilo que puede estar sustituido, (2) cicloalquilo que puede estar sustituido, (3) aralquilo que puede estar sustituido y (4) arilo que puede estar sustituido incluyen hal6geno (por ejemplo, fluor, cloro, bromo, yodo, etc.), nitro, ciano, hidroxi, tiol que puede estar sustituido (por ejemplo, tiol, alquil C1-4-tio, etc.), amino que puede estar sustituido (por ejemplo, amino, mono-alquil C1-4-amino, di-alquil C1-4amino, amino cfclico de 5 a 6 miembros tal como tetrahidropirrol, piperazina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, pirrol, imidazol, etc.), carboxilo que puede estar esterificado o amidado (por ejemplo, carboxilo, alcoxi C1-4-carbonilo, carbamoilo, mono-alquil C1-4-carbamoilo, di-alquil C1-4-carbamoilo, etc.), alcoxi C1-4 que puede estar halogenado (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, etc.), alcoxi C1-4-alcoxi C1-4 que puede estar halogenado (por ejemplo, metoximetoxi, metoxietoxi, etoxietoxi, trifluorometoxietoxi, trifluoroetoxietoxi, etc.), formilo, alcanoilo C2-4 (por ejemplo, acetilo, propionilo, etc.), alquil C1-4-sulfonilo (por ejemplo, metanosulfonilo, etanosulfonilo, etc.), y similares, y el numero de los sustituyentes es preferiblemente 1 a 3.
Los ejemplos del sustituyente en el ·amino que puede estar sustituido· como sustituyente de R1 incluyen el mismo sustituyente que se describi6 anteriormente con respecto al ·hidroxi que puede estar sustituido como sustituyente de R1·, y el numero de sustituyentes del grupo amino puede ser 1 6 2. Entre ellos, el sustituyente es preferiblemente:
(1)
alquilo que puede estar sustituido (por ejemplo, alquilo C1-10 tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, etc., preferiblemente alquilo inferior (C1-10); y similares);
(2)
cicloalquilo que puede estar sustituido (por ejemplo, grupos cicloalquilo C3-7, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, etc.);
(3)
alquenilo que puede estar sustituido (por ejemplo, alquenilo de 2 a 10 carbonos tal como alilo, crotilo, 2-pentenilo, 3-hexenilo, etc., preferiblemente alquenilo inferior (C2-6); y similares);
(4)
cicloalquenilo que puede estar sustituido (por ejemplo, cicloalquenilo de 3 a 7 carbonos tal como 2-ciclopentenilo, 2-ciclohexenilo, 2-ciclopentenilmetilo, 2-ciclohexenilmetilo, etc.; y similares);
(5)
formilo o acilo que puede estar sustituido (por ejemplo, alcanoilo de 2 a 4 carbonos (por ejemplo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, etc.), alquilsulfonilo de 1 a 4 carbonos (por ejemplo, metanosulfonilo, etanosulfonilo, etc.) y similares);
(6)
arilo que puede estar sustituido (por ejemplo, fenilo, naftilo, etc.); y similares.
Los ejemplos del sustituyente del anteriormente descrito (1) alquilo que puede estar sustituido, (2) cicloalquilo que puede estar sustituido, (3) alquenilo que puede estar sustituido, (4) cicloalquenilo que puede estar sustituido, (5) acilo que puede estar sustituido, (6) arilo que puede estar sustituido incluyen hal6geno (por ejemplo, fluor, cloro, bromo, yodo, etc.), nitro, ciano, hidroxi, tiol que puede estar sustituido (por ejemplo, tiol, alquil C1-4-tio, etc.), amino que puede estar sustituido (por ejemplo, amino, mono-alquil C1-4-amino, di-alquil C1-4-amino, amino cfclico de 5 a 6 miembros tal como tetrahidropirrol, piperazina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, pirrol, imidazol, etc.), carboxilo que puede estar esterificado o amidado (por ejemplo, carboxilo, alcoxi C1-4-carbonilo, carbamoilo, mono-alquil C1-4-carbamoilo, di-alquil C1-4-carbamoilo, etc.); alcoxi C1-4 que puede estar halogenado (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi,
butoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, etc.), alcoxi C1-4-alcoxi C1-4 que puede estar halogenado (por ejemplo, metoximetoxi, metoxietoxi, etoxietoxi, trifluorometoxietoxi, trifluoroetoxietoxi, etc.), formilo, alcanoilo C2-4 (por ejemplo, acetilo, propionilo, etc.), alquil C1-4-sulfonilo (por ejemplo, metanosulfonilo, etanosulfonilo, etc.), y similares, y el numero de los sustituyentes es preferiblemente 1 a 3.
Ademas, los sustituyentes del ·amino que puede estar sustituido· como sustituyente de R1 se pueden unir entre sf para formar un grupo amino cfclico (por ejemplo, un grupo que se forma sustrayendo un atomo de hidr6geno del atomo de nitr6geno que constituye el anillo de un anillo de 5 a 6 miembros tal como tetrahidropirrol, piperazina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, pirrol, imidazol, etc., de forma que se puede unir un sustituyente al atomo de nitr6geno, o similares). El grupo amino cfclico puede estar sustituido, y los ejemplos del sustituyente incluyen hal6geno (por ejemplo, fluor, cloro, bromo, yodo, etc.), nitro, ciano, hidroxi, tiol que puede estar sustituido (por ejemplo, tiol, alquil C1-4-tio, etc.), amino que puede estar sustituido (por ejemplo, amino, mono-alquil C1-4-amino, di-alquil C1-4amino, amino cfclico de 5 a 6 miembros tal como tetrahidropirrol, piperazina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, pirrol, imidazol, etc.), carboxilo que puede estar esterificado o amidado (por ejemplo, carboxilo, alcoxi C1-4-carbonilo, carbamoilo, mono-alquil C1-4-carbamoilo, di-alquil C1-4-carbamoilo, etc.), alcoxi C1-4 que puede estar halogenado (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, etc.), alcoxi C1-4-alcoxi C1-4 que puede estar halogenado (por ejemplo, metoximetoxi, metoxietoxi, etoxietoxi, trifluorometoxietoxi, trifluoroetoxietoxi, etc.), formilo, alcanoilo C2-4 (por ejemplo, acetilo, propionilo, etc.), alquil C1-4-sulfonilo (por ejemplo, metanosulfonilo, etanosulfonilo), y similares, y el numero de los sustituyentes es preferiblemente 1 a 3.
Los ejemplos del ·acilo que puede estar sustituido· como sustituyente de R1 incluyen un grupo formado mediante la uni6n de
(1)
hidr6geno;
(2)
alquilo que puede estar sustituido (por ejemplo, grupos alquilo C1-10, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, etc., preferiblemente alquilo inferior (C1-6), y similares);
(3)
cicloalquilo que puede estar sustituido (por ejemplo, cicloalquilo C3-7 tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, etc.);
(4)
alquenilo que puede estar sustituido (por ejemplo, alquenilo de 2 a 10 carbonos tal como alilo, crotilo, 2-pentenilo, 3-hexenilo, etc., preferiblemente alquenilo inferior (C2-6), y similares);
(5)
cicloalquenilo que puede estar sustituido (por ejemplo, cicloalquenilo de 3 a 7 carbonos tal como 2-ciclopentenilo, 2-ciclohexenilo, 2-ciclopentenilmetilo, 2-ciclohexenilmetilo, etc.); y
(6)
grupo aromatico monocfclico de 5 a 6 miembros que puede estar sustituido (por ejemplo, fenilo, piridilo, etc.) o similares;
a un grupo carbonilo o sulfonilo, (por ejemplo, formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, pivaloilo, hexanoilo, heptanoilo, octanoilo, ciclobutanocarbonilo, ciclopentanocarbonilo, ciclohexano carbonilo, cicloheptano carbonilo, crotonilo, 2-ciclohexenocarbonilo, benzoilo, nicotinoilo, metanosulfonilo, etanosulfonilo, etc.). Los ejemplos del sustituyente del anteriormente descrito (2) alquilo que puede estar sustituido, (3) cicloalquilo que puede estar sustituido, (4) alquenilo que puede estar sustituido, (5) cicloalquenilo que puede estar sustituido, y (6) grupo aromatico monocfclico de 5 a 6 miembros que puede estar sustituido incluyen hal6geno (por ejemplo, fluor, cloro, bromo, yodo, etc.), nitro, ciano, hidroxi, tiol que puede estar sustituido (por ejemplo, tiol, alquil C1-4-tio, etc.), amino que puede estar sustituido (por ejemplo, amino, mono-alquil C1-4-amino, di-alquil C1-4-amino, amino cfclico de 5 a 6 miembros tal como tetrahidropirrol, piperazina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, pirrol, imidazol, etc.), carboxilo que puede estar esterificado o amidado (por ejemplo, carboxilo, alcoxi C1-4-carbonilo, carbamoilo, mono-alquil C1-4-carbamoilo, di-alquil C1-4-carbamoilo, etc.), alcoxi C1-4 que puede estar halogenado (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, etc.); alcoxi C1-4-alcoxi C1-4 que puede estar halogenado (por ejemplo, metoximetoxi, metoxietoxi, etoxietoxi, trifluorometoxietoxi, trifluoroetoxietoxi, etc.), formilo, alcanoilo C2-4 (por ejemplo, acetilo, propionilo, etc.), alquil C1-4-sulfonilo (por ejemplo, metanosulfonilo, etanosulfonilo, etc.), y similares, y el numero de los sustituyentes es preferiblemente 1 a 3.
Los ejemplos del ·carboxilo que puede estar esterificado· como sustituyente de R1 incluyen un grupo formado mediante la uni6n de
(1)
hidr6geno;
(2)
alquilo que puede estar sustituido (por ejemplo, alquilo C1-10 tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, etc., preferiblemente alquilo inferior (C1-6); y similares);
(3)
cicloalquilo que puede estar sustituido (por ejemplo, cicloalquilo C3-7 tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, etc.);
(4)
alquenilo que puede estar sustituido (por ejemplo, alquenilo de 2 a 10 carbonos tal como alilo, crotilo, 2-pentenilo, 3-hexenilo, etc., preferiblemente alquenilo inferior (C2-6), y similares);
(5)
cicloalquenilo que puede estar sustituido (por ejemplo, cicloalquenilo de 3 a 7 carbonos tal como 2-ciclopentenilo, 2-ciclohexenilo, 2-ciclopentenilmetilo, 2-ciclohexenilmetilo, etc.);
(6)
arilo que puede estar sustituido (por ejemplo, fenilo, naftilo, etc.) a un grupo carboniloxi, preferiblemente carboxilo, alcoxi inferior (C1-6)-carbonilo, ariloxicarbonilo (por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, fenoxicarbonilo y naftoxicarbonilo, etc.), o similares.
El ·sustituyente· del anteriormente descrito (2) alquilo que puede estar sustituido, (3) cicloalquilo que puede estar sustituido, (4) alquenilo que puede estar sustituido, (5) cicloalquenilo que puede estar sustituido, y (6) arilo que puede estar sustituido incluye hal6geno (por ejemplo, fluor, cloro, bromo, yodo, etc.), nitro, ciano, hidroxi, tiol que puede estar sustituido (por ejemplo, tiol, alquil C1-4-tio, etc.), amino que puede estar sustituido (por ejemplo, amino, grupos mono-alquil C1-4-amino, di-alquil C1-4-amino, amino cfclico de 5 a 6 miembros tal como tetrahidropirrol, piperazina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, pirrol, imidazol, etc.), carboxilo que puede estar esterificado o amidado (por ejemplo, carboxilo, alcoxi C1-4-carbonilo, carbamoilo, mono-alquil C1-4-carbamoilo, di-alquil C1-4-carbamoilo, etc.), alcoxi C1-4 que puede estar halogenado (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, etc.), alcoxi C1-4-alcoxi C1-4 que puede estar halogenado (por ejemplo, metoximetoxi, metoxietoxi, etoxietoxi, trifluorometoxietoxi, trifluoroetoxietoxi, etc.), formilo, alcanoilo C2-4 (por ejemplo, acetilo, propionilo, etc.), alquil C1-4-sulfonilo (por ejemplo, metanosulfonilo, etanosulfonilo, etc.), y similares, y el numero de los sustituyentes es preferiblemente 1 a 3.
Los ejemplos del ·grupo aromatico· del ·grupo aromatico que puede estar sustituido· como sustituyente de R1 incluyen un grupo aromatico homocfclico o heterocfclico de 5 a 6 miembros tal como fenilo, piridilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, isoxazoilo, tetrazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazolilo, etc., un grupo aromatico heterocfclico fusionado al anillo tal como los grupos de benzofurano, indol, benzotiofeno, benzoxazol, benzotiazol, indazol, bencimidazol, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, ftalazina, quinazolina, cinolina, imidazopiridina, etc., y similares. Los ejemplos del sustituyente del grupo aromatico incluyen hal6geno (por ejemplo, fluor, cloro, bromo, yodo, etc.), nitro, ciano, hidroxi, tiol que puede estar sustituido (por ejemplo, tiol, alquil C1-4-tio, etc.), amino que puede estar sustituido (por ejemplo, amino, mono-alquil C1-4-amino, di-alquil C1-4-amino, amino cfclico de 5 a 6 miembros tal como tetrahidropirrol, piperazina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, pirrol, imidazol, etc.), carboxilo que puede estar esterificado o amidado (por ejemplo, carboxilo, alcoxi C1-4-carbonilo, carbamoilo, mono-alquil C1-4-carbamoilo, di-alquil C1-4-carbamoilo, etc.); alquilo C1-4 que puede estar halogenado (por ejemplo, trifluorometilo, metilo, etilo, etc.); alcoxi C1-4 que puede estar halogenado (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, etc.), formilo, alcanoilo C2-4 (por ejemplo, acetilo, propionilo, etc.), alquil C1-4-sulfonilo (por ejemplo, metanosulfonilo, etanosulfonilo, etc.), y similares, y el numero de los sustituyentes es preferiblemente 1 a 3.
El numero de los sustituyentes anteriores de R1 puede ser 1 a 4, preferiblemente 1 a 2, y los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes, y pueden estar presentes en cualquier posici6n posible del anillo. Cuando el ·grupo de anillo de 5 a 6 miembros· del ·grupo de anillo de 5 a 6 miembros que puede estar sustituido· representado por R1 tiene dos
o mas sustituyentes, dos de los sustituyentes pueden estar unidos entre sf para formar, por ejemplo, un grupo seleccionado del grupo que consiste en alquileno inferior (C1-6) (por ejemplo, trimetileno, tetrametileno, etc.); alquilenoxi inferior (C1-6) (por ejemplo, -CH2-0-CH2-, -0-CH2-CH2-, -0-CH2-CH2-CH2-, -0-CH2-CH2-CH2-CH2-, -0-C(CH3)(CH3)-CH2-CH2-, etc.); alquilentio inferior (C1-6) (por ejemplo, -CH2-S-CH2-, -S-CH2-CH2-, -S-CH2-CH2-CH2-, -S-CH2-CH2-CH2-CH2-, -S-C(CH3)(CH3)-CH2-CH2-, etc.); alquilendioxi inferior (C1-6) (por ejemplo, -0-CH2-0-, -0-CH2-CH2-0-, -0CH2-CH2-CH2-0-, etc.); alquilenditio inferior (C1-6) (por ejemplo, -S-CH2-S-, -S-CH2-CH2-S-, -S-CH2-CH2-CH2-S-, etc.); oxi-alquilenamino inferior (C1-6) (por ejemplo, -0-CH2-NH-, -0-CH2-CH2-NH-, etc.); oxi-alquilentio inferior (C1-6) (por ejemplo, -0-CH2-S-, -0-CH2-CH2-S-, etc.); alquilenamino inferior (C1-6) (por ejemplo, -NH-CH2-CH2-, -NH-CH2-CH2-CH2-, etc.); alquilendiamino inferior (C1-6) (por ejemplo, -NH-CH2-NH-, -NH-CH2-CH2-NH-, etc.); tia-alquilenamino inferior (C1-6) (por ejemplo, -S-CH2-NH-, -S-CH2-CH2-NH-, etc.); alquenileno inferior (C2-6) (por ejemplo, -CH2-CH=CH-, -CH2-CH2-CH=CH-, -CH2-CH=CH-CH2-, etc.); alcadienileno inferior (C4-6) (por ejemplo, -CH=CH-CH=CH-, etc.); y similares.
Ademas, el grupo bivalente formado mediante la uni6n de dos sustituyentes de R1 entre sf puede contener 1 a 3 sustituyentes similares a los del ·anillo de 5 a 6 miembros· del ·anillo de 5 a 6 miembros que puede estar sustituido· representado por R1 (por ejemplo, hal6geno, nitro, ciano, alquilo que puede estar sustituido, cicloalquilo que puede estar sustituido, hidroxi que puede estar sustituido, tiol que puede estar sustituido (en el que el atomo de azufre puede estar oxidado, o puede formar sulfinilo que puede estar sustituido o sulfonilo que puede estar sustituido), amino que puede estar sustituido, acilo que puede estar sustituido, carboxilo que puede estar esterificado o amidado, un grupo aromatico que puede estar sustituido, y similares).
En particular, los sustituyentes del ·grupo de anillo de 5 a 6 miembros· del ·grupo de anillo de 5 a 6 miembros que puede estar sustituido· representado por R1 son alquilo inferior (C1-4) que puede estar halogenado, o alcoxilado inferior (C1-4) (por ejemplo, metilo, etilo t-butilo, trifluorometilo, metoximetilo, etoximetilo, propoximetilo, butoximetilo, metoxietilo, etoxiletilo, propoxietilo, butoxietilo, etc.); alcoxi inferior (C1-4) que puede estar halogenado o alcoxilado inferior (C1-4) (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, t-butoxi, trifluorometoxi, metoximetoxi, etoximetoxi, propoximetoxi, butoximetoxi, metoxietoxi, etoxietoxi, propoxietoxi, butoxietoxi, metoxipropoxi, etoxipropoxi, propoxipropoxi, butoxipropoxi, etc.); hal6geno (por ejemplo, fluor, cloro, etc.); nitro; ciano; amino que puede estar sustituido con 1 a 2 grupos seleccionados del grupo que consiste en alquilo inferior (C1-4), formilo y alcanoilo inferior (C2-4) (por ejemplo, amino, metilamino, dimetilamino, formilamino, acetilamino, etc.); amino cfclico de 5 a 6 miembros (por ejemplo, 1-pirrolidinilo, 1-piperazinilo, 1-piperidinilo, 4-morfolino, y 4-tiomorfolino, 1-imidazolilo, 4-tetrahidropiranilo, etc.); y similares.
Los ejemplos del ·grupo de cadena bivalente cuyo resto lineal esta constituido por 1 a 4 carbonos· representado por X1 y X2 incluyen -(CH2)a'-[en el que a' es un numero entero de 1 a 4, preferiblemente 1 6 2]; -(CH2)b'-X3-[en el que b' es un numero entero de 0 a 3, preferiblemente 0 6 1, X3 es un grupo imino que puede estar sustituido (por ejemplo, un grupo imino que puede estar sustituido con alquilo inferior (C1-6), cicloalquilo inferior (C3-7), formilo, alcanoilo inferior (C2-7), alcoxi inferior (C1-6)-carbonilo, etc.), carbonilo, atomo de oxfgeno, atomo de azufre que puede estar oxidado (por ejemplo, -S(0)m-(en el que m es un numero entero de 0 a 2), etc.); -CH=CH-; -C=C-; -C0-NH-; -S02-NH-; y similares. Estos grupos pueden estar unidos al anillo A o al anillo B tanto en el lado izquierdo como en el lado derecho de los mismos, pero X1 esta unido preferiblemente al anillo A en el lado derecho del mismo, y X2 esta unido preferiblemente al anillo B en el lado izquierdo del mismo.
X1 es preferiblemente un enlace, -(CH2)b'-0- (en el que b' es un numero entero 0, 1 6 2, preferiblemente 0 6 1), -C=C, etc., y mas preferiblemente un enlace.
X2 es preferiblemente -(CH2)a'- (en el que a' es un numero entero 1 6 2), -(CH2)b'-X3 (en el que b' es un numero entero 0 6 1, y X3 es un grupo imino que puede estar sustituido, carbonilo, atomo de oxfgeno o atomo de azufre que puede estar oxidado), -CH=CH-, -C0-NH-, -S02-NH-, etc., y mas preferiblemente -C0-NH-.
El grupo bivalente representado por X1 y X2 puede estar sustituido en cualquier posici6n (preferiblemente en un atomo de carbono del mismo) y el sustituyente no se limita a uno especffico, en la medida que se pueda unir a una cadena bivalente que constituye una parte de la cadena lineal. Los ejemplos del mismo incluyen alquilo inferior (C1-6) (p.ej., metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, etc.), cicloalquilo inferior (C3-7) (p.ej., ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, etc.), formilo, alcanoilo inferior (C2-7) (p.ej., acetilo, propionilo, butirilo, etc.), un grupo fosfono que puede estar esterificado, un grupo carboxflico que puede estar esterificado, hidroxi, oxo, y similares, preferiblemente un grupo alquilo inferior que tiene 1 a 6 atomos de carbono (mas preferiblemente, alquilo C1-3), hidroxi, oxo, etc.
Los ejemplos del grupo fosfono que puede estar esterificado incluyen un grupo representado por la f6rmula P(0)(0R7)(0R8) (en la que R7 y R8 son independientemente hidr6geno, alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7, o R7 y R8 pueden estar unidos entre sf para formar un anillo de 5 a 7 miembros).
Los ejemplos del alquilo C1-6 representado por R7 y R8 en la f6rmula anterior incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, y similares. Los ejemplos del cicloalquilo C3-7 incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y similares. Preferiblemente, R7 y R8 son un grupo alquilo inferior lineal que tiene 1 a 6, mas preferiblemente 1 a 3 atomos de carbono. R7 y R8 pueden ser iguales o diferentes, pero preferiblemente son iguales. Cuando R7 y R8 estan unidos entre sf para formar un anillo de 5 a 7 miembros, R7 y R8 estan unidos entre sf para formar una cadena lateral de alquileno C2-4 lineal representada por -(CH2)2-, -(CH2)3-, o -(CH2)4-. La cadena lateral puede estar sustituida, y los ejemplos del sustituyente incluyen hidroxi, hal6geno, y similares.
Los ejemplos del grupo carboxilo esterificado del grupo carboxilo que puede estar esterificado incluyen carboxilo unido a alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7, p.ej., metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, pentiloxicarbonilo, hexiloxicarbonilo, etc.
En la f6rmula anterior [I], los ejemplos del ·grupo de anillo de 5 a 6 miembros· del ·grupo de anillo de 5 a 6 miembros que puede estar sustituido· representado por A incluyen un hidrocarburo alicfclico saturado o insaturado de 5 a 6 miembros tal como cicloalcano C5-6 (por ejemplo, ciclopentano, ciclohexano, etc.), cicloalquenos C5-6 (por ejemplo, 1ciclopenteno, 2-ciclopenteno, 3-ciclopenteno, 2-ciclohexeno, 3-ciclohexeno, etc.), cicloalcadienos C5-6 (por ejemplo, 2,4-ciclopentadieno, 2,4-ciclohexadieno, 2,5-ciclohexadieno, etc.), y similares; hidrocarburo aromatico de 6 miembros tal como benceno, etc.; anillo heterocfclico aromatico de 5 a 6 miembros que contiene al menos uno, preferiblemente 1 a 4, mas preferiblemente 1 a 2 heteroatomos de 1 a 3 tipos (preferiblemente 1 a 2 tipos) seleccionados de oxfgeno, azufre y nitr6geno; anillo heterocfclico no aromatico saturado o insaturado (anillos heterocfclicos alifaticos); y similares.
Los ejemplos del ·anillo heterocfclico aromatico· incluyen un anillo heterocfclico monocfclico aromatico de 5 a 6 miembros (por ejemplo, furano, tiofeno, pirrol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, imidazol, pirazol, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,4-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, furazano, 1,2,3-tiadiazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,3,4-tiadiazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tetrazol, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, triazina, etc.), y similares. Los ejemplos del ·anillo heterocfclico no aromatico· incluyen un anillo heterocfclico no aromatico (alifatico) saturado e insaturado de 5 a 6 miembros tal como pirrolidina, tetrahidrofurano, tiolano, piperidina, tetrahidropirano, morfolina, tiomorfolina, piperazina, pirano, oxepina, tiepina, azepina, etc., un anillo heterocfclico no aromatico de 5 a 6 miembros en el cual la totalidad o parte de sus enlaces dobles en dichos anillos heterocfclicos monocfclicos aromaticos estan saturados, y similares.
El ·grupo de anillo de 5 a 6 miembros· del ·grupo de anillo de 5 a 6 miembros que puede estar sustituido· representado por A es preferiblemente un grupo de anillo aromatico de 5 a 6 miembros, y mas preferiblemente un grupo de anillo de 6 miembros seleccionado de benceno, furano, tiofeno, pirrol, piridina, etc., y lo mas preferiblemente benceno.
Los ejemplos del sustituyente del ·grupo de anillo de 5 a 6 miembros· del ·grupo de anillo de 5 a 6 miembros que puede estar sustituido· representado por A incluyen el mismo ·sustituyente· que el del ·grupo de anillo de 5 a 6 miembros· del ·grupo de anillo de 5 a 6 miembros que puede estar sustituido· representado por R1. El numero de sustituyentes de A es 1 a 4, preferiblemente 1 a 2, y los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes, y pueden estar presentes en cualquier posici6n posible del anillo. Tales posiciones incluyen las representadas por E1, E2 u otras, con tal de que la sustituci6n sea posible.
Los ejemplos del alquilo inferior del ·alquilo inferior que puede estar sustituido· representado por el R3 anterior incluyen alquilo C1-6 tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, etc.
Los ejemplos del alcoxi inferior del ·grupo alcoxi inferior que puede estar sustituido· representado por el R3 anterior incluyen alcoxi C1-6 tal como metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, etc.
Los ejemplos del sustituyente del ·alquilo inferior que puede estar sustituido·, y el ·alcoxi inferior que puede estar sustituido· incluyen hal6geno (por ejemplo, fluor, cloro, bromo, yodo, etc.), hidroxi, amino, mono-(alquilo inferior)amino, di-(alquilo inferior)-amino, alcanoilo inferior, etc.
Los ejemplos del grupo alquilo inferior de dicho grupo mono-(alquilo inferior)-amino y di-(alquilo inferior)-amino son similares a los del grupo alquilo inferior del ·alquilo inferior que puede estar sustituido· representado por el R3 anterior.
Los ejemplos del alcanoilo inferior son alcanoilo C2-6 tal como acetilo, propionilo butirilo, isobutirilo, etc.
Los ejemplos del ·hal6geno· representado por el R3 anterior son fluor, cloro, bromo, yodo, etc.
R3 es preferiblemente un alquilo C1-6 inferior que puede estar sustituido o hal6geno, y mas preferiblemente metilo que puede estar sustituido o hal6geno.
En la f6rmula [I] anterior, el ·grupo de anillo de 8 a 10 miembros· del ·grupo de anillo de 8 a 10 miembros que puede estar sustituido· representado por B incluye, por ejemplo, un anillo de 8 a 10 miembros de la siguiente f6rmula que puede tener sustituyente(s) en cualquier posici6n del anillo, con tal de que la sustituci6n sea posible:
en la que Y' es un grupo bivalente y los otros sfmbolos son como se definieron anteriormente.
En la f6rmula anterior, el grupo bivalente representado por Y' es un grupo bivalente de forma que el anillo B forma un anillo de 8 a 10 miembros que puede estar sustituido, y un ejemplo del mismo incluye:
(1)
-Alka1-0-Alka2-(en el que Alka1 y Alka2 son un enlace o un grupo hidrocarburo de cadena lineal divalente de 1 a 5 carbonos, respectivamente, y el numero total de carbonos de Alka1 y Alka2 es 5 o menos);
(2)
-Alkb1-S(0)m-Alkb2-(en el que m es un numero entero de 0 a 2, Alkb1 y Alkb2 son, respectivamente, un enlace o un grupo hidrocarburo de cadena lineal bivalente de 1 a 5 carbonos, y el numero total de carbonos de Alkb1 y Alkb2 es 5
o menos);
(3)
-Alkd1-(en el que Alkd1 es un grupo hidrocarburo de cadena lineal bivalente de 4 a 6 carbonos);
(4)
-Alke1-NH-Alke2- (en el que Alke1 y Alke2 son, respectivamente, un enlace o un grupo hidrocarburo de cadena lineal bivalente de 1 a 5 carbonos, y el numero total de carbonos de Alke1 y Alke2 es 5 o menos), -Alke6-N=CH-Alke7-, -Alke7-CH=N-Alke6-, o -Alke6-N=N-Alke7-(en los que Alke6 y Alke7 son un enlace o un grupo hidrocarburo de cadena lineal bivalente de 1 a 4 carbonos, respectivamente, y el numero total de carbonos de Alke6 y Alke7 es 4 o menos); y similares.
Los ejemplos del grupo hidrocarburo de cadena lineal bivalente incluyen -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, (CH2)6-, -CH=, -CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -CH2CH=CH-, -CH=CH-CH=CH-, =CH-CH=CH-, -CH2-CH=CH-CH2-, CH=CH-(CH2)2-, -CH=CH-(CH2)3-, -CH=CH-(CH2)4-, etc.
Mas especfficamente, los ejemplos de Y' son un grupo bivalente tal como -0-(CH2)3-, -0-(CH2)4-, -0-(CH2)5-, -CH20-(CH2)2-, -0-CH=CH-CH2-, -S(0)m-(CH2)3-(en el que m es un numero entero de 0 a 2), -S(0)m-(CH2)4-(en el que m es un numero entero de 0 a 2), -S(0)m-(CH2)5-(en el que m es un numero entero de 0 a 2), -CH2-S(0)m-(CH2)2- (en el que m es un numero entero de 0 a 2), -S(0)m-CH=CH-CH2-(en el que m es un numero entero de 0 a 2), -(CH2)4-, (CH2)5-, -(CH2)6-, -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-(CH2)2-, -NH-(CH2)3-, -NH-(CH2)4-, -NH-(CH2)5-, -CH2-NH-(CH2)2-, -NH-CH=CH-CH2-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-(CH2)2-, -CH=N-CH=CH-, -N=N-(CH2)2-, -N=N-CH=CH-, -CH=N-N=CH- (expresados a partir de una posici6n de partida en el anillo A, respectivamente). Preferiblemente, el anillo B es un anillo de 8 miembros.
Ademas, dicho grupo bivalente puede tener sustituyente(s), y los sustituyentes pueden ser similares a los del ·grupo de anillo de 5 a 6 miembros· del ·grupo de anillo de 5 a 6 miembros que puede estar sustituido· representado por R1, y los ejemplos preferidos de el/los sustituyente(s) incluyen alquilo inferior (C1-3) (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, etc.), fenilo, oxo, hidroxi, etc. El grupo bivalente puede tener 1 a 6, preferiblemente 1 a 2, sustituyentes iguales o diferentes. La sustituci6n puede ser en cualquier posici6n del grupo bivalente, con tal de que la sustituci6n sea posible.
El ·sustituyente· del ·anillo de 8 a 10 miembros· del ·anillo de 8 a 10 miembros que puede estar sustituido· representado por B puede ser similar a los del ·grupo de anillo de 5 a 6 miembros· del ·grupo de anillo de 5 a 6 miembros que puede estar sustituido· representado por R1, y oxo. Los ejemplos preferidos del grupo bivalente representado por Y incluyen un grupo bivalente tal como -0-(CH2)3-, -0-(CH2)4-, -0-(CH2)5-, -S(0)m-(CH2)3-(en el que m es un numero entero de 0 a 2), -S(0)m-(CH2)4-(en el que m es un numero entero de 0 a 2), -S(0)m-(CH2)5-(en el que m es un numero entero de 0 a 2), -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, y un grupo bivalente que tiene un grupo -N(R0)- en la cadena principal [en el que R0 es hidr6geno o un sustituyente] tal como -NH-(CH2)3-, -NH-(CH2)4- y -NH-(CH2)5-, etc., lo mas preferiblemente un grupo bivalente que tiene grupos -N(R0)- en la cadena principal [en los que R0 es hidr6geno o un sustituyente].
Los ejemplos preferidos de R0 son un atomo de hidr6geno; grupo hidrocarburo que puede estar sustituido; grupo heterocfclico que puede estar sustituido; grupo hidroxi que puede estar sustituido; grupo tiol que puede estar sustituido (el atomo de azufre puede estar oxidado, o puede formar un grupo sulfinilo que puede estar sustituido, o un grupo sulfonilo que puede estar sustituido; grupo amino que puede estar sustituido; grupo carboxilo que puede estar esterificado o amidado; grupo acilo que puede estar sustituido; y similares. R0 es mas preferiblemente un atomo de hidr6geno, grupo hidrocarburo que puede estar sustituido, grupo de anillo heterocfclico que puede estar sustituido, grupo acilo que puede estar sustituido, y similares.
Las realizaciones preferidas de R0 son un atomo de hidr6geno, grupo hidrocarburo que puede estar sustituido, grupo acilo que puede estar sustituido, y similares. Como grupo hidrocarburo que puede estar sustituido, se prefiere mas un alquilo C1-6 que puede estar halogenado o hidroxilado, y alquenilo C2-6 que puede estar halogenado o hidroxilado. Como grupo acilo que puede estar sustituido, se prefiere mas un alquil C1-6-sulfonilo que puede estar halogenado o hidroxilado, formilo, alcanoilo C2-5 que puede estar halogenado o hidroxilado, etc. R0 es aun mas preferiblemente alquilo C1-4 que puede estar halogenado o hidroxilado, formilo, alcanoilo C2-5 que puede estar halogenado o hidroxilado, y similares, en particular, los mas preferidos son propilo, isobutilo, isobutenilo o 3-hidroxi-2-metilpropilo.
0tras realizaciones preferidas de R0 incluyen el grupo de f6rmula -(CH2)s-Rx [en la que S es un numero entero 0 6 1, Rx es un grupo aromatico monocfclico de 5 a 6 miembros que puede estar sustituido (por ejemplo, sustituido con el mismo sustituyente que se ejemplific6 con respecto al grupo aromatico monocfclico de 5 a 6 miembros del anillo A; preferiblemente fenilo, piridilo, piperazolilo, tiazolilo, oxazolilo y tetrazolilo que pueden estar sustituidos con hal6geno, alquilo C1-4 que puede estar halogenado o hidroxilado, alcoxi C1-4 que puede estar halogenado o hidroxilado, etc., respectivamente)], y similares.
Los ejemplos del ·grupo hidrocarburo· de dicho ·grupo hidrocarburo que puede estar sustituido· incluyen:
(1) alquilo (por ejemplo, alquilo C1-10 tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, etc., preferiblemente alquilo inferior (C1-6), mas
preferiblemente alquilo inferior (C1-4), y similares);
(2)
cicloalquilo (por ejemplo, cicloalquilo C3-7 tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, etc.);
(3)
alquenilo (por ejemplo, alquenilo de 2 a 10 carbonos tal como alilo, crotilo, 2-pentenilo, 3-hexenilo, etc., preferiblemente alquenilo inferior (C2-6), y similares);
(4)
cicloalquenilo (por ejemplo, cicloalquenilo de 3 a 7 carbonos tal como 2-ciclopentenilo, 2-ciclohexenilo, 2-ciclopentenilmetilo, 2-ciclohexenilmetilo, etc.);
(5)
alquinilo (por ejemplo, alquinilo de 2 a 10 carbonos tal como etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-pentinilo, 3-hexinilo, etc., preferiblemente alquinilo inferior (C2-6), y similares);
(6)
aralquilo (por ejemplo, fenil alquilo C1-4 (por ejemplo, bencilo, fenetilo, etc.);
(7)
arilo (por ejemplo, fenilo, naftilo, etc.);
(8)
cicloalquil-alquilo (por ejemplo, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4 tal como ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, cicloheptilmetilo, etc.); y similares. Los ejemplos de los sustituyentes del anteriormente descrito (1) alquilo, (2) cicloalquilo, (3) alquenilo, (4) cicloalquenilo, (5) alquinilo, (6) aralquilo, (7) arilo y (8) cicloalquilalquilo incluyen hal6geno (por ejemplo, fluor, cloro, bromo, yodo, etc.); nitro; ciano; hidroxi; tiol que puede estar sustituido (por ejemplo, tiol, alquil C1-4-tio, etc.); amino que puede estar sustituido (por ejemplo, amino, mono-alquil C1-4amino, di-alquil C1-4-amino, amino cfclico de 5 a 6 miembros tal como tetrahidropirrol, piperazina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, pirrol, e imidazol, etc.); carboxilo que puede estar esterificado o amidado (por ejemplo, carboxilo, alcoxi C1-4-carbonilo, carbamoilo, mono-alquil C1-4-carbamoilo, di-alquil C1-4-carbamoilo, etc.); alquilo C1-4 que puede estar halogenado (por ejemplo, trifluorometilo, metilo, etilo, etc.); alcoxi C1-4 que puede estar halogenado (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, etc.); alquilen C1-4-dioxi (por ejemplo, -0-CH2-0-, -0CH2-CH2-0-, etc.); sulfonamida que puede estar sustituida [por ejemplo, un grupo formado uniendo un amino que puede estar sustituido (por ejemplo, amino, mono-alquil C1-4-amino, di-alquil C1-4-amino, amino cfclico de 5 a 6 miembros tal como tetrahidropirrol, piperazina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, pirrol, imidazol, etc.) a -S02-, y similares]; formilo; alcanoilo C2-4 (por ejemplo, acetilo, propionilo, etc.); alquil C1-4-sulfonilo (por ejemplo, metanosulfonilo, etanosulfonilo, etc.); grupo heterocfclico que puede estar sustituido; y similares, y el numero de los sustituyentes es preferiblemente 1 a 3.
Los ejemplos del ·grupo heterocfclico· del ·grupo heterocfclico que puede estar sustituido· y del grupo heterocfclico que puede estar sustituido representado por R0 incluyen un grupo formado sustrayendo un atomo de hidr6geno de un anillo heterocfclico aromatico o de un anillo heterocfclico no aromatico.
El anillo heterocfclico aromatico incluye, por ejemplo, un anillo heterocfclico aromatico de 5 a 6 miembros que contiene 1 a 4 heteroatomos de uno o dos tipos seleccionados del grupo que consiste en atomos de nitr6geno, azufre y oxfgeno tal como furano, tiofeno, pirrol, imidazol, pirazol, tiazol, oxazol, isotiazol, isoxazol, tetrazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, triazol, oxadiazol, tiadiazol, etc.; y el anillo heterocfclico no aromatico incluye, por ejemplo, un anillo heterocfclico no aromatico de 5 a 6 miembros que contiene 1 a 4 heteroatomos de uno a dos tipos seleccionados del grupo que consiste en atomos de nitr6geno, azufre y oxfgeno, tal como tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, dioxolano, ditiolano, oxatiolano, pirrolidina, pirrolina, imidazolidina, imidazolina, pirazolidina, pirazolina, piperidina, piperazina, oxazina, oxadiazina, tiazina, tiadiazina, morfolina, tiomorfolina, pirano, tetrahidropirano, etc.; un anillo heterocfclico no aromatico en el cual la totalidad o parte de sus enlaces estan saturados; y similares (preferiblemente, un anillo heterocfclico aromatico tal como pirazol, tiazol, oxazol, tetrazol, etc.).
Los ejemplos del ·hidroxi que puede estar sustituido·, ·tiol que puede estar sustituido·, ·amino que puede estar sustituido·, ·carboxilo que puede estar esterificado· y ·grupo acilo que puede estar sustituido· representados por R0 incluyen los mismos ·hidroxi que puede estar sustituido·, ·tiol que puede estar sustituido·, ·amino que puede estar sustituido·, ·carboxilo que puede estar esterificado· y ·acilo que puede estar sustituido· como sustituyentes del ·grupo de anillo de 5 a 6 miembros· del ·grupo de anillo de 5 a 6 miembros que puede estar sustituido· representado por R1. Los ejemplos del ·carboxilo que puede estar amidado· incluyen un grupo formado uniendo el ·grupo amino que puede estar sustituido· y similares a un grupo carbonilo, y preferiblemente carbamoilo, mono-alquil C1-6-carbamoilo, di-alquil C1-6-carbamoilo, etc.
El imino que puede estar sustituido con formilo, alquilo C1-6 que puede estar sustituido, alquenilo C2-6 que puede estar sustituido, arilo que puede estar sustituido, un grupo heterocfclico que puede estar sustituido, arilmetilo que puede estar sustituido o un grupo metilo heterocfclico que puede estar sustituido representados por Ya son los mismos grupos correspondientes a los ejemplificados con respecto al (R0)- de Y. Entre ellos, se prefieren aquellos en los que R0 es 1) alquilo C1-6, 2) alquenilo C2-6, 3) arilo C6-10, 4) aril C6-10-metilo, 5) grupo heterocfclico y 6) grupo metilo heterocfclico (los anteriores 1) y 2) pueden estar sustituidos con hal6geno o hidroxi, y los anteriores 3), 4), 5) y 6) pueden estar sustituidos con hal6geno, alquilo C1-6 que puede estar sustituido con hal6geno o hidroxi o alcoxi C1-6
que puede estar sustituido con hal6geno o hidroxi).
El numero de sustituyentes del anillo B puede ser 1 a 7, preferiblemente 1 a 2, y los sustituyentes pueden ser iguales
o diferentes, y pueden estar presentes en cualquier posici6n posible del anillo (lo que incluye E3 y E4), pero preferiblemente la posici6n E3 del anillo esta sin sustituir.
En la f6rmula [I] anterior, preferiblemente, E3 y E4 son atomos de carbono que pueden estar sustituidos (preferiblemente atomos de carbono sin sustituir), respectivamente, y b es un enlace doble.
En la f6rmula [I] anterior, los ejemplos del ·grupo cfclico bivalente· representados por Z1 incluyen el mismo grupo que los del ·grupo de anillo de 5 a 6 miembros· del ·grupo de anillo de 5 a 6 miembros que puede estar sustituido· representado por R1, o un grupo formado sustrayendo dos atomos de hidr6geno de un anillo fusionado heterocfclico aromatico tal como benzofurano, indol, benzotiofeno, benzoxazol, benzotiazol, indazol, bencimidazol, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, ftalazina, quinazolina, cinolina, imidazopiridina, etc. Entre ellos, se prefiere el grupo cfclico bivalente formado sustrayendo dos atomos de hidr6geno de benceno, furano, tiofeno, piridina, piridazina, pirimidina, benzimidazol, ciclopentano, ciclohexano, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, tetrahidropirano, etc.
El ·grupo cfclico bivalente· representado por Z1 puede tener el mismo sustituyente que el del ·anillo de 5 a 6 miembros· del ·anillo de 5 a 6 miembros que puede estar sustituido· representado por R1. Entre ellos, los ejemplos preferidos del sustituyente incluyen hal6geno (por ejemplo, fluor, cloro, bromo, etc.), alquilo C1-4 que puede estar halogenado (por ejemplo, metilo, etilo, trifluorometilo, trifluoroetilo, etc.), alcoxi C1-4 que puede estar halogenado (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, etc.), y similares. El grupo cfclico bivalente representado por Z1 preferiblemente no tiene ningun sustituyente distinto de X2 y Z2, y cuando Z1 es un grupo de anillo de 6 miembros bivalente, (preferiblemente fenileno), Z2 esta localizado preferiblemente en la posici6n para respecto de X2. Ademas, Z1 es preferiblemente fenileno que puede estar sustituido con 1) hal6geno, 2) alquilo C1-4 que puede estar sustituido con hal6geno o 3) alcoxi C1-4 que puede estar sustituido con hal6geno, en particular, fenileno que puede estar sustituido con metilo o trifluorometilo.
En la f6rmula [I] anterior, el grupo bivalente representado por Z2 puede estar representado por la f6rmula -Z2a-W1-
Z2b
-
(en la que Z2a y X2b son, respectivamente, 0, S(0)m (en la que m es un numero entero 0, 1 6 2), un grupo imino que puede estar sustituido (-N(Ra)-), o un enlace, y W1 es alquileno que puede estar sustituido, un grupo alquileno que puede estar sustituido, o un enlace). Cuando Z1 es un anillo de benceno, Z2 puede estar presente en cualquier posici6n del anillo de benceno, pero preferiblemente en la posici6n para.
Los ejemplos del sustituyente Ra del grupo imino que puede estar sustituido representados por Z2a o Z2b incluyen atomos de hidr6geno; alquilo inferior (C1-6) (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, etc.); hidroxi alquilo C1-6 (por ejemplo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo, etc.); alquilo C1-6 halogenado (por ejemplo, trifluorometilo, trifluoroetilo, etc.); ciano alquilo C1-6 (por ejemplo, cianoetilo, cianopropilo, etc.); carboxil alquilo C1-6 que puede estar esterificado o amidado; formilo; alcanoilo inferior (C2-5) (por ejemplo, acetilo, propionilo, butirilo, etc.); alquil inferior (C1-5)-sulfonilo (por ejemplo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, etc.); y similares.
Los ejemplos de alquileno del ·alquileno que puede estar sustituido· representado por W1 incluyen una cadena de alquileno de la f6rmula -(CH2)k1-(en la que k1 es un numero entero de 1 a 4), y similares.
Los ejemplos de alquileno del ·alquenileno que puede estar sustituido· representado por W1 incluyen el alquileno de la f6rmula -(CH2)k2-(CH=CH)-(CH2)k3-(en la que k2 y k3 son iguales o diferentes, y cada uno es un entero 0, 1 6 2, pero la suma de k2 y k3 es 2 o menos).
El alquileno y alquenileno representados por W1 pueden tener sustituyente(s) en cualquier posici6n posible (preferiblemente en los atomos de carbono), y el sustituyente puede estar en cualquier grupo con tal de que el grupo pueda unir la cadena de alquileno o alquenileno que constituye el resto de cadena lineal, y los ejemplos adecuados de los mismos incluyen alquilo inferior (C1-6) (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tercbutilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, etc.); cicloalquilo inferior (C3-7) (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, etc.); formilo; alcanoilo inferior (C2-7) (por ejemplo, acetilo, propionilo, butirilo, etc.); fosfono que puede estar esterificado; carboxilo que puede estar esterificado o amidado; hidroxi; oxo; hidroxiimino; alcoxiimino inferior (C1-6) que puede estar sustituido; y similares. Preferiblemente, es alquilo inferior de 1 a 6 carbonos (preferiblemente, alquilo C1-3), hidroxi, oxo, hidroxiimino, alcoxiimino inferior (C1-6) que puede estar sustituido con un grupo polar tal como hidroxi, ciano, carboxilo que puede estar esterificado o amidado (por ejemplo, grupos carboxilo, alcoxi C1-4-carbonilo, carbamoilo, mono-alquil C1-4-carbamoilo, di-alquil C1-4-carbamoilo, etc.), y similares.
El fosfono que puede estar esterificado es, por ejemplo, un grupo de la f6rmula P(0)(0R9)(0R10) [en la que R9 y R10 son respectivamente hidr6geno, alquilo de 1 a 6 carbonos, o cicloalquilo de 3 a 7 carbonos, y R9 y R10 se pueden unir entre sf para formar un anillo de 5 a 7 miembros].
En la f6rmula anterior, el alquilo de 1 a 6 carbonos representado por R9 o R10 puede ser metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, etc., y los ejemplos adecuados del cicloalquilo de 3 a 7 carbonos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, etc. R9 y R10 son preferiblemente un alquilo inferior de cadena lineal de 1 a 6 carbonos, mas preferiblemente alquilo inferior de 1 a 3 carbonos. R9 y R10 pueden ser iguales o diferentes, pero preferiblemente son iguales. Cuando R9 y R10 forman un anillo de 5 a 7 miembros uniendose entre sf, R9 y R10 forman un grupo alquileno C2-4 de cadena lineal de f6rmula (CH2)2-, -(CH2)3-, o -(CH2)4-. La cadena puede tener sustituyente(s) adecuado(s), y los ejemplos adecuados del sustituyente incluyen hidroxi, hal6geno, etc.
Los ejemplos del ester de carboxilo que puede estar esterificado son los que se forman uniendo carboxilo a alquilo de 1 a 6 carbonos o cicloalquilo de 3 a 7 carbonos, tales como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, pentiloxicarbonilo, hexiloxicarbonilo, ciclopentiloxicarbonilo, ciclohexiloxicarbonilo, etc.
Los ejemplos de la amida de carboxilo que pueden estar amidados incluyen los que se forman uniendo carboxilo a alquilamino de 1 a 6 carbonos, cicloalquilamino de 3 a 7 carbonos o amina cfclica de 5 a 8 miembros (por ejemplo, pirrolidina, piperidina, morfolina, etc.) tales como grupos carbamoilo, mono alquil C1-6-carbamoilo, di alquil C1-6-carbamoilo, ciclopentilaminocarbamoilo, ciclohexilaminocarbamoilo, pirrolidinocarbonilo, piperidinocarbonilo, morfolinocarbonilo, tiomorfolinocarbonilo, etc.
En una realizaci6n preferida de Z2, uno de Z2a y Z2b es 0, S(0)m (m es un numero entero 0, 1 6 2), o -N(Ra)- (en el que Ra es hidr6geno o alquilo inferior C1-4 que puede estar sustituido), el otro es un enlace, y W es -(CH2)p -(en el que p es un numero entero de 1 a 3), o Z2 es un grupo bivalente de la f6rmula -CH(0H)-. Mas preferiblemente, Z2 es un grupo bivalente en el que uno de Z2a y Z2b es 0, o S(0)m (m es un numero entero 0, 1 6 2) o -N(Ra)- (Ra es un hidr6geno o alquilo C1-4 que puede estar sustituido), y el otro es un enlace, y W es -(CH2)p -(en el que p es un numero entero de 1 a 3) o Z2 es un grupo bivalente de la f6rmula -CH(0H)-. Ademas, un Z2 particularmente preferido es -CH2-, -CH(0H)-, -S(0)m-CH2-(en el que m es 0, 1 6 2), y el mas preferido es -S(0)m-CH2-. En particular, lo mas preferiblemente, Z2 es un grupo -S0CH2- cuando Z2a esta unido a Z1.
Z2a es un enlace, S, S0 o S02, y se prefiere S0. En este caso, la configuraci6n de S0 es preferiblemente (S).
En la f6rmula [I] anterior, los ejemplos del ·amino que puede estar sustituido, o que se puede convertir en amonio cuaternario u 6xido· representado por R2 incluyen un amino que puede tener 1 a 2 sustituyentes, amino que tiene tres sustituyentes cuyo atomo de nitr6geno se convierte en amonio cuaternario, y similares.
Cuando el grupo amino tiene dos o mas sustituyentes en su atomo de nitr6geno, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes, y cuando el atomo de nitr6geno tiene 3 sustituyentes, el grupo amonio puede ser de cualquier tipo de las f6rmulas siguientes, -N+RpRpRp, -N+RpRpRq, y -N+RpRqRr (en las que Rp, Rq, y Rr son diferentes, y cada uno es hidr6geno o sustituyentes). Los ejemplos de un contrai6n del grupo amino que se convierte en amonio cuaternario incluyen, ademas de un ani6n hal6geno (por ejemplo, Cl-, Br-, I-, etc.), aniones derivados de acidos inorganicos tales como acido clorhfdrico, acido bromhfdrico, acido nftrico, acido sulfurico, acido fosf6rico, etc.; aniones derivados de acidos organicos tales como formiato, acetato, trifluoroacetato, fumarato, oxalato, tartrato, maleato, citrato, succinato, malato, metanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato; y aniones derivados de aminoacidos acidos tales como aspartato, glutamato, etc., y preferiblemente Cl-, Br-, y I-.
Los ejemplos del sustituyente de dicho grupo amino incluyen:
(1)
alquilo que puede estar sustituido (por ejemplo, grupos alquilo C1-10 tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, etc., preferiblemente alquilo inferior (C1-6), y similares); y
(2)
cicloalquilo que puede estar sustituido (por ejemplo, cicloalquilo C3-8 tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, etc., y similares);
(2-1) el cicloalquilo puede contener un heteroatomo seleccionado del grupo que consiste en azufre, oxfgeno y nitr6geno, por lo que se forma un anillo heterocfclico tal como oxirano, tiolano, aziridina, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, pirrolidina, tetrahidropirano, tetrahidrotiopirano, tetrahidrotiopiran-1-6xido, piperidina, etc., (preferiblemente, un anillo de 6 miembros tal como tetrahidropirano, tetrahidrotiopirano, piperidina, etc.), en el que el heteroatomo puede estar presente en la posici6n 3 6 4 (preferiblemente en la posici6n 4) respecto del grupo amino;
(2-2) el cicloalquilo puede estar fusionado a un anillo de benceno, por lo que se forma un grupo de anillos fusionados, tal como indano (por ejemplo, indan-1-ilo, indan-2-ilo, etc.), tetrahidronaftaleno (por ejemplo, tetrahidronaftalen5-ilo, tetrahidronaftalen-6-ilo, etc.), (y preferiblemente fusionado para formar un grupo indano, etc.);
(2-3) ademas, el cicloalquilo puede estar entrecruzado por medio de un grupo de cadena lineal de 1 a 2 carbonos,
por lo que se forma un grupo hidrocarburo cfclico entrecruzado tal como biciclo[2.2.1]heptilo, biciclo[2.2.2]octilo, biciclo[3.2.1]octilo, biciclo[3.2.2]nonilo, etc., (preferiblemente ciclohexilo entrecruzado por medio de un grupo de cadena lineal de 1 a 2 carbonos, mas preferiblemente, biciclo[2.2.1]heptilo, etc.);
(3)
alquenilo que puede estar sustituido (por ejemplo, alquenilo de 2 a 10 atomos de carbono tal como alilo, crotilo, 2pentenilo, 3-hexenilo, etc., preferiblemente alquenilo inferior (C2-6), y similares);
(4)
cicloalquenilo que puede estar sustituido (por ejemplo, cicloalquenilo de 3 a 7 carbonos tal como 2-ciclopentenilo, 2-ciclohexenilo, 2-ciclopentenilmetilo, 2-ciclohexenilmetilo, etc.);
(5)
aralquilo que puede estar sustituido (por ejemplo, fenil alquilo C1-4 (por ejemplo, bencilo, fenetilo, etc.), y similares);
(6)
formilo o acilo que puede estar sustituido (por ejemplo, alcanoilo de 2 a 4 carbonos (por ejemplo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, etc.), alquilsulfonilo de 1 a 4 carbonos (por ejemplo, metanosulfonilo, etanosulfonilo, etc.), alcoxicarbonilo de 1 a 4 carbonos (por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, etc.), aralquiloxicarbonilo de 7 a 10 carbonos (por ejemplo, benciloxicarbonilo, etc.), y similares);
(7)
arilo que puede estar sustituido (por ejemplo, fenilo, naftilo, etc.);
(8)
grupo heterocfclico que puede estar sustituido (por ejemplo, un grupo formado sustrayendo un atomo de hidr6geno de un anillo heterocfclico aromatico de 5 a 6 miembros que contiene 1 a 4 atomos de uno o dos tipos seleccionados del grupo que consiste en nitr6geno, azufre y oxfgeno, tal como furano, tiofeno, pirrol, imidazol, pirazol, tiazol, oxazol, isotiazol, isoxazol, tetrazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, triazol, oxadiazol, tiadiazol, etc., un grupo formado sustrayendo un atomo de hidr6geno de un anillo aromatico heterocfclico de anillos fusionados tal como benzofurano, indol, benzotiofeno, benzoxazol, benzotiazol, indazol, bencimidazol, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, ftalazina, quinazolina, cinolina, imidazopiridina, etc.; un grupo formado sustrayendo un atomo de hidr6geno de un anillo heterocfclico no aromatico que contiene 1 a 4 heteroatomos de uno o dos tipos seleccionados del grupo que consiste en nitr6geno, azufre y oxfgeno tal como tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, ditiolano, oxatiolano, pirrolidina, pirrolina, imidazolidina, imidazolina, pirazolidina, pirazolina, piperidina, piperazina, oxazina, oxadiazina, tiazina, tiadiazina, morfolina, tiomorfolina, pirano, tetrahidropirano, etc.; y similares; preferiblemente, un grupo formado sustrayendo un atomo de hidr6geno de un anillo heterocfclico no aromatico de 5 a 6 miembros, mas preferiblemente, grupos que se forman sustrayendo un atomo de hidr6geno de un anillo heterocfclico no aromatico de 5 a 6 miembros que contiene un heteroatomo tal como tetrahidrofurano, piperidina, tetrahidropirano, tetrahidrotiopirano, etc.); y similares. Los sustituyentes del grupo amino pueden estar unidos entre sf para formar un amino cfclico de 5 a 7 miembros tal como piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, etc.
Los ejemplos del sustituyente del anteriormente descrito (1) alquilo que puede estar sustituido, (2) cicloalquilo que puede estar sustituido, (3) alquenilo que puede estar sustituido, (4) cicloalquenilo que puede estar sustituido, (5) aralquilo que puede estar sustituido, (6) acilo que puede estar sustituido, (7) arilo que puede estar sustituido, y (8) grupo heterocfclico que puede estar sustituido incluyen hal6geno (por ejemplo, fluor, cloro, bromo, yodo, etc.); alquilo inferior (C1-4) que puede estar halogenado; alquilo inferior (C1-4) que puede estar sustituido con un grupo polar tal como hidroxi, ciano, carboxilo que puede estar esterificado o amidado, etc. (por ejemplo, hidroxi alquilo C1-4, ciano alquilo C1-4, carboxi alquilo C1-4, alcoxi C1-4-carbonil alquilo C1-4, carbamoilo alquilo C1-4, mono-alquil C1-4-carbamoil alquilo C1-4, di-alquil C1-4-carbamoilo, di-alquil C1-4-carbamoilo, di-alquil C1-4-carbamoil alquilo C1-4, pirrolidinocarbonil alquilo C1-4, piperidinocarbonil alquilo C1-4, morfolinocarbonil alquilo C1-4, tiomorfolinocarbonil alquilo C1-4, etc.); alcoxi C1-4 que puede estar halogenado (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, etc.); alquilen C1-4-dioxi (por ejemplo, -0-CH2-0-, -0-CH2-CH2-0-, etc.); formilo; alcanoilo C2-4 (por ejemplo, acetilo, propionilo, etc.); alquil C1-4-sulfonilo (por ejemplo, metanosulfonilo, etanosulfonilo, etc.); fenil-alquilo inferior (C1-4); cicloalquilo C3-7; ciano; nitro; hidroxi; tiol que puede estar sustituido (por ejemplo, tiol, alquil C1-4-tio, etc.); amino que puede estar sustituido (por ejemplo, amino, mono-alquil C1-4-amino, di-alquil C1-4-amino, amino cfclico de 5 a 6 miembros tal como tetrahidropirrol, piperazina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, pirrol, imidazol, etc.); carboxilo que puede estar esterificado o amidado (por ejemplo, carboxilo, alcoxi C1-4-carbonilo, carbamoilo, mono-alquil C1-4-carbamoilo, di-alquil C1-4-carbamoilo, etc.); alcoxi inferior (C1-4)-carbonilo; aralquiloxi inferior (C7-10)-carbonilo; oxo; y similares (preferiblemente, hal6geno, alquilo inferior (C1-4) que puede estar halogenado, alcoxi inferior (C1-4) que puede estar halogenado, fenil-alquilo inferior (C1-4), cicloalquilo C3-7, ciano, hidroxi, etc.). El numero de los sustituyentes es preferiblemente 1 a 3.
En la f6rmula [I] anterior, el ·amino que puede estar sustituido o que se puede convertir en amonio cuaternario u 6xido· representado por R2 es preferiblemente un grupo amino que tiene 1 a 3 sustituyentes seleccionados de:
(1)
alquilo inferior (C1-6) de cadena lineal o ramificada que puede estar sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados de hal6geno, ciano, hidroxi, y cicloalquilo C3-7;
(2)
cicloalquilo C5-8 que puede estar sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados de hal6geno, alquilo inferior (C1-4) que puede estar halogenado, y fenil-alquilo inferior (C1-4), que puede contener un heteroatomo seleccionado del grupo
que consiste en azufre, oxfgeno y nitr6geno, que puede estar fusionado a un anillo de benceno y que puede estar entrecruzado por medio de una cadena lineal de 1 a 2 carbonos (por ejemplo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidinilo, indanilo, tetrahidronaftalenilo, biciclo[2.2.1]heptilo, etc.);
(3)
fenil-alquilo inferior (C1-4) que puede contener 1 a 3 grupos seleccionados del hal6geno, alquilo inferior (C1-4) que puede estar halogenado, y alcoxi inferior (C1-4) que puede estar halogenado;
(4)
fenilo que puede contener 1 a 3 grupos seleccionados de hal6geno, alquilo inferior (C1-4) que puede estar halogenado, y alcoxi inferior (C1-4) que puede estar halogenado; y
(5)
grupo heterocfclico aromatico de 5 a 6 miembros que puede contener 1 a 3 sustituyentes seleccionados de hal6geno, alquilo inferior (C1-4) que puede estar halogenado, grupo alcoxi inferior (C1-4) que puede estar halogenado, alcoxi inferior (C1-4)-alcoxi inferior (C1-4), fenil-alquilo inferior (C1-4), ciano, e hidroxi (por ejemplo, furano, tiofeno, pirrol, piridina, etc.).
En la f6rmula [I] anterior, los ejemplos del ·grupo de anillo heterocfclico que contiene nitr6geno· del ·grupo de anillo heterocfclico que contiene nitr6geno que puede estar sustituido, que puede contener un atomo de azufre o un atomo de oxfgeno como atomo constituyente del anillo, y cuyo atomo de nitr6geno se puede convertir en amonio cuaternario u 6xido· representado por R2 incluye un anillo heterocfclico aromatico de 5 a 6 miembros que contiene 1 a 4 heteroatomos de uno o dos tipos seleccionados de nitr6geno, azufre y oxfgeno tal como pirrol, imidazol, pirazol, tiazol, oxazol, isotiazol, isoxazol, tetrazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, triazol, oxadiazol, tiadiazol, etc.; anillo heterocfclico aromatico fusionado tal como benzofurano, indol, benzotiofeno, benzoxazol, benzotiazol, indazol, bencimidazol, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, ftalazina, quinazolina, cinolina, imidazopiridina, etc.; anillo heterocfclico no aromatico de 5 a 8 miembros que contiene un atomo de nitr6geno y adicionalmente 1 a 3 heteroatomos de uno o dos tipos seleccionados de nitr6geno, azufre y oxfgeno tal como pirrolidina, pirrolina, imidazolidina, imidazolina, pirazolidina, pirazolina, piperidina, piperazina, oxazina, oxadiazina, tiazina, tiadiazina, morfolina, tiomorfolina, azacicloheptano, azaciclooctano (azocano), etc.; y similares, y estos anillos heterocfclicos que contienen nitr6geno pueden formar un anillo heterocfclico que contiene nitr6geno entrecruzado por medio de una cadena lineal de 1 a 2 carbonos, tal como azabiciclo[2.2.1]heptano, azabiciclo[2.2.2]octano (quinuclidina), etc. (preferiblemente piperidina entrecruzada por medio de una cadena lineal de 1 a 2 carbonos, etc.).
Los ejemplos preferidos del anillo heterocfclico que contiene nitr6geno anteriormente descrito incluyen piridina, piridazina, pirazol, imidazol, triazol, tetrazol, imidazopiridina, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, azabiciclo[2.2.2]octano, etc. (preferiblemente, piridina, imidazol, triazol, imidazopiridina, pirrolidina, piperidina, morfolina).
El atomo de nitr6geno del ·grupo de anillo heterocfclico que contiene nitr6geno· se puede convertir en amonio cuaternario u oxidar. Cuando el ·atomo de nitr6geno· del ·grupo de anillo heterocfclico que contiene nitr6geno· se convierte en amonio cuaternario, el contrai6n puede ser, ademas de un ani6n de hal6geno (por ejemplo, Cl-, Br-, I-, etc.); un ani6n derivado de acidos inorganicos tales como acido clorhfdrico, acido bromhfdrico, acido nftrico, acido sulfurico, acido fosf6rico, etc.; un ani6n derivado de acidos organicos tales como formiato, acetato, trifluoroacetato, fumarato, oxalato, tartrato, maleato, citrato, succinato, malato, metanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato, etc.; y un ani6n de aminoacidos acidos tales como aspartato, glutamato, etc.; y preferiblemente Cl-, Br-, y I-.
El grupo de anillo heterocfclico que contiene nitr6geno puede estar unido por medio de un atomo de carbono o de nitr6geno al grupo bivalente representado por Z2, y puede estar unido por medio de un atomo de carbono constituyente del anillo, tal como 2-piridilo, 3-piridilo, 2-piperidilo, etc., o por medio de un atomo de nitr6geno constituyente del anillo tal como se representa mediante la f6rmula:
Los ejemplos del sustituyente del ·grupo heterocfclico que contiene nitr6geno· incluyen hal6geno (por ejemplo, fluor, cloro, bromo, yodo, etc.); alquilo inferior (C1-4) que puede estar sustituido; alcoxi inferior (C1-4) que puede estar sustituido; fenilo que puede estar sustituido; mono- o di-fenil-alquilo inferior (C1-4) que puede estar sustituido; cicloalquilo C3-7 que puede estar sustituido; ciano; nitro; hidroxi; tiol que puede estar sustituido (por ejemplo, tio, alquil C1-4-tio, etc.); amino que puede estar sustituido (por ejemplo, amino, mono-alquil C1-4-amino, di-alquil C1-4-amino, amino cfclico de 5 a 6 miembros tal como tetrahidropirrol, piperazina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, pirrol, imidazol, etc.); carboxilo que puede estar esterificado o amidado (por ejemplo, carboxilo, alcoxi C1-4-carbonilo, carbamoilo, mono-alquil C1-4-carbamoilo, di-alquil C1-4-carbamoilo, etc.); alcoxi inferior (C1-4)-carbonilo; formilo; alcanoilo inferior (C2-4); alquil inferior (C1-4)-sulfonilo; grupo heterocfclico que puede estar sustituido (por ejemplo, anillo heterocfclico aromatico de 5 a 6 miembros que contiene 1 a 4 heteroatomos de uno o dos tipos seleccionados de nitr6geno, azufre y oxfgeno tales como furano, tiofeno, pirrol, imidazol, pirazol, tiazol, oxazol, isotiazol, isoxazol, tetrazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, triazol, oxadiazol, tiadiazol, etc.); un grupo formado sustrayendo un atomo de hidr6geno para formar un anillo heterocfclico aromatico fusionado que contiene 1 a 4 heteroatomos de uno o dos tipos seleccionados de nitr6geno, azufre y oxfgeno tal como benzofurano, indol, benzotiofeno, benzoxazol, benzotiazol, indazol, benzimidazol, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, ftalazina, quinazolina, cinolina, imidazopiridina, etc.; un grupo formado sustrayendo un atomo de hidr6geno de un anillo heterocfclico no aromatico de 5 a 6 miembros que contiene 1 a 4 heteroatomos de uno o dos tipos seleccionados de nitr6geno, azufre y oxfgeno tal como tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, ditiolano, oxatiolano, pirrolidina, pirrolina, imidazolidina, imidazolina, pirazolidina, pirazolina, piperidina, piperazina, oxazina, oxadiazina, tiazina, tiadiazina, morfolina, tiomorfolina, pirano, tetrahidropirano, tetrahidrotiopirano, etc.; y similares, y el numero de los sustituyentes es preferiblemente 1 a 3. El atomo de nitr6geno en los anillos heterocfclicos que contienen nitr6geno puede estar oxidado.
Los ejemplos del sustituyente del ·alquilo inferior (C1-4) que puede estar sustituido·, el ·alcoxi inferior (C1-4) que puede estar sustituido·, el ·fenilo que puede estar sustituido·, el ·mono- o di-alquilo inferior (C1-4) que puede estar sustituido·, el ·cicloalquilo C3-7 que puede estar sustituido·, y el ·grupo heterocfclico que puede estar sustituido·, todos los cuales son los sustituyentes del ·grupo de anillo heterocfclico que contiene nitr6geno·, incluyen hal6geno (por ejemplo, fluor, cloro, bromo, yodo, etc.); alquilo inferior (C1-4) que puede estar halogenado; alquilo inferior (C1-4) que puede estar sustituido con un grupo polar tal como hidroxi, ciano, carboxilo que puede estar esterificado o amidado, etc. (por ejemplo, hidroxi alquilo C1-4, ciano alquilo C1-4, carboxi alquilo C1-4, alcoxi C1-4-carbonil alquilo C1-4, carbamoil alquilo C1-4, mono-alquil C1-4-carbamoil alquilo C1-4, di-alquil C1-4-carbamoil alquilo C1-4, pirrolidinocarbonil alquilo C1-4, piperidinocarbonil alquilo C1-4, morfolinocarbonil alquilo C1-4, tiomorfolinocarbonil alquilo C1-4, etc.); cicloalquilo inferior (C3-10); cicloalquenilo inferior (C3-10); alcoxi C1-4 que puede estar halogenado (por ejemplo, metoxi, etoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, etc.); formilo; alcanoilo C2-4 (por ejemplo, acetilo, propionilo, etc.); alquil C1-4-sul
fonilo (por ejemplo, metanosulfonilo, etanosulfonilo, etc.); alquilen C1-3-dioxi (por ejemplo, metilendioxi, etilendioxi, etc.); ciano; nitro; hidroxi; tiol que puede estar sustituido (por ejemplo, grupos tiol, alquil C1-4-tio, etc.); amino que puede estar sustituido (por ejemplo, amino, mono-alquil C1-4-amino, di-alquil C1-4-amino, amino cfclico de 5 a 6 miembros tal como tetrahidropirrol, piperazina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, pirrol, imidazol, etc.); carboxilo que puede estar esterificado o amidado (por ejemplo, carboxilo, alcoxi C1-4-carbonilo, carbamoilo, mono-alquil C1-4-carbamoilo, di-alquil C1-4-carbamoilo, etc.); alcoxi inferior (C1-4)-carbonilo; y similares, y el numero de los sustituyentes es preferiblemente 1 a 3.
En la f6rmula [I] anterior, los ejemplos del sustituyente del ·grupo de anillo heterocfclico que contiene nitr6geno· del ·grupo de anillo heterocfclico que contiene nitr6geno del anillo heterocfclico que puede estar sustituido, que puede contener atomos de azufre u oxfgeno adicionales como atomos constituyentes del anillo, y cuyo atomo de nitr6geno se puede convertir en amonio u 6xido· incluyen (1) hal6geno, (2) ciano, (3) hidroxi, (4) carboxilo, (5) carbamoilo, (6) alquil inferior (C1-4)-carbonilo, (7) alquil inferior (C1-4)-carbamoilo o amino cfclico de 5 a 6 miembros (p.ej., piperidino, morfolino, etc.)-carbonilo, (8) alquilo inferior (C1-4) que puede estar sustituido con hal6geno, hidroxi, ciano, alcoxi inferior (C1-4), o carboxilo que puede estar esterificado o amidado, (9) alcoxi inferior (C1-4) que puede estar sustituido con hal6geno, hidroxi, o alcoxi inferior (C1-4), (10) fenilo que puede estar sustituido con hal6geno, alquilo inferior (C14), hidroxi, alcoxi inferior (C1-4) o alquilen C1-3-dioxi, (11) monofenil- o difenil-alquilo inferior (C1-4) que puede estar sustituido con hal6geno, alquilo inferior (C1-4), hidroxi, alcoxi inferior (C1-4) o alquilen C1-3-dioxi, (12) un grupo formado sustrayendo un atomo de hidr6geno para formar un anillo heterocfclico aromatico de 5 a 6 miembros tal como furano, tiofeno, pirrol, piridina, etc., y similares.
En el grupo representado mediante la f6rmula siguiente:
en la que k es un numero entero 0 6 1; cuando k es 0, el atomo de f6sforo puede formar una sal de fosfonio; y R5 y R6 son, respectivamente, un grupo hidrocarburo que puede estar sustituido, un grupo hidroxi que puede estar sustituido, o un grupo amino que puede estar sustituido (preferiblemente, un grupo hidrocarburo que puede estar sustituido o un grupo amino que puede estar sustituido, mas preferiblemente, un grupo hidrocarburo que puede estar sustituido, y R5 y R6 pueden estar unidos entre sf para formar un anillo junto con el atomo de f6sforo adyacente) de R2 en la f6rmula [I] anterior, los ejemplos del ·grupo hidrocarburo que puede estar sustituido· representado por R5 y R6 incluyen:
(1)
alquilo que puede estar sustituido (por ejemplo, grupos alquilo C1-10 tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, etc., preferiblemente alquilo inferior (C1-6), y similares);
(2)
cicloalquilo que puede estar sustituido (por ejemplo, grupos cicloalquilo C3-7 tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo etc.);
(3)
alquenilo que puede estar sustituido (por ejemplo, alquenilo de 2 a 10 carbonos tal como alilo, crotilo, 2-pentenilo, 3-hexenilo, etc., preferiblemente alquenilo inferior (C2-6), y similares);
(4)
cicloalquenilo que puede estar sustituido (por ejemplo, cicloalquenilo de 3 a 7 carbonos tal como 2-ciclopentenilo, 2-ciclohexenilo, 2-ciclopentenilmetilo, 2-ciclohexenilmetilo, etc.);
(5)
alquinilo que puede estar sustituido (por ejemplo, grupos alquinilo de 2 a 10 carbonos tales como etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-pentinilo, 3-hexinilo, etc., preferiblemente alquinilo inferior (C2-6), y similares);
(6)
aralquilo que puede estar sustituido (por ejemplo, fenil-alquilo C1-4 (por ejemplo, bencilo, fenetilo, etc.), y similares);
(7)
arilo que puede estar sustituido (por ejemplo, fenilo, naftilo, etc.); y similares.
Los ejemplos del sustituyente del anteriormente descrito (1) alquilo que puede estar sustituido, (2) cicloalquilo que puede estar sustituido, (3) alquenilo que puede estar sustituido, (4) cicloalquenilo que puede estar sustituido, (5) alquinilo que puede estar sustituido, (6) aralquilo que puede estar sustituido, y (7) arilo que puede estar sustituido incluyen hal6geno (por ejemplo, fluor, cloro, bromo, yodo, etc.); nitro; ciano; hidroxi; tiol que puede estar sustituido
(por ejemplo, tiol, alquil C1-4-tio, etc.); amino que puede estar sustituido (por ejemplo, amino, mono-alquil C1-4-amino, di-alquil C1-4-amino, amino cfclico de 5 a 6 miembros tal como tetrahidropirrol, piperazina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, pirrol, imidazol, etc.); carboxilo que puede estar esterificado o amidado (por ejemplo, carboxilo, alcoxi C1-4carbonilo, carbamoilo, mono-alquil C1-4-carbamoilo, di-alquil C1-4-carbamoilo, etc.); alquilo C1-4 que puede estar halogenado (por ejemplo, trifluorometilo, metilo, etilo, etc.); alcoxi C1-4 que puede estar halogenado (por ejemplo, metoxi, etoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, etc.); formilo; alcanoilo C2-4 (por ejemplo, acetilo, propionilo, etc.); alquil C1-4-sulfonilo (por ejemplo, metanosulfonilo, etanosulfonilo, etc.); y similares, y el numero de los sustituyentes es preferiblemente 1 a 3.
Los ejemplos del ·grupo hidroxi que puede estar sustituido· representado por R5 y R6 incluyen hidroxi que tiene un sustituyente seleccionado de:
(1)
alquilo que puede estar sustituido (por ejemplo, alquilo C1-10 tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, etc., preferiblemente alquilo inferior (C1-6), y similares);
(2)
cicloalquilo que puede estar sustituido (por ejemplo, cicloalquilo C3-7 tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, etc.);
(3)
alquenilo que puede estar sustituido (por ejemplo, grupos alquenilo de 2 a 10 carbonos tales como alilo, crotilo, 2pentenilo, 3-hexenilo, etc., preferiblemente alquenilo inferior (C2-6), y similares);
(4)
cicloalquenilo que puede estar sustituido (por ejemplo, cicloalquenilo de 3 a 7 carbonos tal como 2-ciclopentenilo, 2-ciclohexenilo, 2-ciclopentenilmetilo, 2-ciclohexenilmetilo, etc.);
(5)
aralquilo que puede estar sustituido (por ejemplo, fenil alquilo C1-4 (por ejemplo, bencilo, fenetilo, etc.);
(6)
formilo o acilo que puede estar sustituido (por ejemplo, alcanoilo de 2 a 4 carbonos (por ejemplo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, etc.), y alquilsulfonilo de 1 a 4 carbonos (por ejemplo, metanosulfonilo, etanosulfonilo, etc.), y similares);
(7)
arilo que puede estar sustituido (por ejemplo, fenilo, naftilo, etc.); y similares.
Los ejemplos del sustituyente del anteriormente descrito (1) alquilo que puede estar sustituido, (2) cicloalquilo que puede estar sustituido, (3) alquenilo que puede estar sustituido, (4) cicloalquenilo que puede estar sustituido, (5) aralquilo que puede estar sustituido, (6) acilo que puede estar sustituido, y (7) arilo que puede estar sustituido incluyen hal6geno (por ejemplo, fluor, cloro, bromo, yodo, etc.); nitro; ciano; hidroxi; tiol que puede estar sustituido (por ejemplo, tiol, alquil C1-4-tio, etc.); amino que puede estar sustituido (por ejemplo, amino, mono-alquil C1-4-amino, dialquil C1-4-amino, amino cfclico de 5 a 6 miembros tal como tetrahidropirrol, piperazina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, pirrol, imidazol, etc.); carboxilo que puede estar esterificado o amidado (por ejemplo, carboxilo, alcoxi C1-4carbonilo, carbamoilo, mono-alquil C1-4-carbamoilo, di-alquil C1-4-carbamoilo, etc.); alquilo C1-4 que puede estar halogenado (por ejemplo, trifluorometilo, metilo, etilo, etc.); alcoxi C1-4 que puede estar halogenado (por ejemplo, metoxi, etoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, etc.); formilo; alcanoilo C2-4 (por ejemplo, acetilo, propionilo, etc.); alquil C1-4-sulfonilo (por ejemplo, metanosulfonilo, etanosulfonilo, etc.); y similares, y el numero de los sustituyentes es preferiblemente 1 a 3.
En la f6rmula anterior, R5 y R6 se pueden unir entre sf para formar un anillo junto con el atomo de f6sforo adyacente (preferiblemente, un anillo de 5 a 7 miembros). Tal grupo cfclico puede estar sustituido, y los ejemplos del sustituyente incluyen hal6geno (por ejemplo, fluor, cloro, bromo, yodo, etc.); nitro; ciano; hidroxi; tiol que puede estar sustituido (por ejemplo, tiol, alquil C1-4-tio, etc.); amino que puede estar sustituido (por ejemplo, amino, mono-alquil C1-4amino, di-alquil C1-4-amino, amino cfclico de 5 a 6 miembros tal como tetrahidropirrol, piperazina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, pirrol, imidazol, etc.); carboxilo que puede estar esterificado o amidado (por ejemplo, carboxilo, alcoxi C1-4-carbonilo, carbamoilo, mono-alquil C1-4-carbamoilo, di-alquil C1-4-carbamoilo, etc.); alquilo C1-4 que puede estar halogenado (por ejemplo, trifluorometilo, metilo, etilo, etc.); alcoxi C1-4 que puede estar halogenado (por ejemplo, metoxi, etoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, etc.); formilo; alcanoilo C2-4 (por ejemplo, acetilo, propionilo, etc.); alquil C1-4-sulfonilo (por ejemplo, metanosulfonilo, etanosulfonilo, etc.); y similares, y el numero de los sustituyentes es preferiblemente 1 a 3.
En la f6rmula [I] anterior, cuando el atomo de f6sforo forma una sal de fosfonio, los ejemplos del contrai6n incluyen un ani6n de hal6geno (por ejemplo, Cl-, Br-, I-, etc.); asf como aniones de acidos inorganicos tales como acido clorhfdrico, acido bromhfdrico, acido nftrico, acido sulfurico, acido fosf6rico, etc.; aniones de acidos organicos tales como formiato, acetato, trifluoroacetato, fumarato, oxalato, tartrato, maleato, citrato, succinato, malato, metanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato, etc.; aniones de aminoacidos acidos tales como aspartato, glutamato, etc.; y similares, y preferiblemente Cl-, Br-, I-, etc.
Los ejemplos de amino que puede estar sustituido representado por R5 y R6 incluyen amino que tiene 1 6 2 sustitu
yentes seleccionados de:
(1)
alquilo que puede estar sustituido (por ejemplo, alquilo C1-10 tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, etc., preferiblemente alquilo inferior (C1-6), y similares);
(2)
cicloalquilo que puede estar sustituido (por ejemplo, grupos cicloalquilo C3-7 tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo etc.);
(3)
alquenilo que puede estar sustituido (por ejemplo, grupos alquenilo de 2 a 10 carbonos tales como alilo, crotilo, 2pentenilo, 3-hexenilo, etc., preferiblemente alquenilo inferior (C2-6) y similares);
(4)
cicloalquenilo que puede estar sustituido (por ejemplo, grupos cicloalquenilo de 3 a 7 carbonos tales como 2ciclopentenilo, 2-ciclohexenilo, 2-ciclopentenilmetilo, 2-ciclohexenilmetilo, etc.);
(5)
formilo o acilo que puede estar sustituido (por ejemplo, alcanoilo de 2 a 4 carbonos (por ejemplo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, etc.), y alquilsulfonilo de 1 a 4 carbonos (por ejemplo, metanosulfonilo, etanosulfonilo, etc.), y similares);
(6)
arilo que puede estar sustituido (por ejemplo, fenilo, naftilo, etc.); y similares.
Los ejemplos del sustituyente del anteriormente descrito (1) alquilo que puede estar sustituido, (2) cicloalquilo que puede estar sustituido, (3) alquenilo que puede estar sustituido, (4) cicloalquenilo que puede estar sustituido, (5) acilo que puede estar sustituido, y (6) arilo que puede estar sustituido incluyen hal6geno (por ejemplo, fluor, cloro, bromo, yodo, etc.); nitro; ciano; hidroxi; tiol que puede estar sustituido (por ejemplo, tiol, alquil C1-4-tio, etc.); amino que puede estar sustituido (por ejemplo, amino, mono-alquil C1-4-amino, di-alquil C1-4-amino, amino cfclico de 5 a 6 miembros tal como tetrahidropirrol, piperazina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, pirrol, imidazol, etc.); carboxilo que puede estar esterificado o amidado (por ejemplo, carboxilo, alcoxi C1-4-carbonilo, carbamoilo, mono-alquil C1-4-carbamoilo, di-alquil C1-4-carbamoilo, etc.); alquilo C1-4 que puede estar halogenado (por ejemplo, trifluorometilo, metilo, etilo, etc.); alcoxi C1-4 que puede estar halogenado (por ejemplo, metoxi, etoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, etc.); formilo; alcanoilo C2-4 (por ejemplo, acetilo, propionilo, etc.); grupos alquil C1-4-sulfonilo (por ejemplo, metanosulfonilo, etanosulfonilo, etc.); y similares, y el numero de los sustituyentes es preferiblemente 1 a 3.
El sustituyente del ·amidino que puede estar sustituido· y del ·guanidino que puede estar sustituido· representado por R2 puede ser el mismo sustituyente que el del ·grupo amino que puede estar sustituido y cuyo atomo de nitr6geno se puede convertir en amonio cuaternario u 6xido· representado por R2 anteriormente.
R2 es preferiblemente (1) amino que puede estar sustituido y cuyo atomo de nitr6geno se convierte en amonio cuaternario u 6xido; (2) grupo de anillo heterocfclico que contiene nitr6geno que puede estar sustituido, que puede contener atomos de azufre u oxfgeno adicionales como atomo constituyente del anillo, y cuyo atomo de nitr6geno se puede convertir en amonio cuaternario u 6xido; (3) amidino que puede estar sustituido; o (4) guanidino que puede estar sustituido; y mas preferiblemente amino que puede estar sustituido y cuyo atomo de nitr6geno se convierte en amonio cuaternario; y grupos de anillo heterocfclico que contiene nitr6geno que puede estar sustituido, que pueden contener atomos de azufre u oxfgeno adicionales como atomo constituyente del anillo, y cuyo atomo de nitr6geno se puede convertir en 6xido. En particular, se prefiere un amino que puede estar sustituido, anillo heterocfclico que contiene nitr6geno que puede estar sustituido, que puede contener atomos de azufre u oxfgeno adicionales como atomo constituyente del anillo, etc.
R2 es aun mas preferiblemente un grupo de f6rmula -NRR· o -N+RR'R· (en las que, R, R' y R· son, respectivamente, un grupo hidrocarburo alifatico (un grupo hidrocarburo alifatico de cadena lineal o un grupo hidrocarburo alifatico cfclico) o un grupo de anillo heterocfclico alicfclico (no aromatico) que puede estar sustituido), o un grupo de anillo heterocfclico aromatico que contiene nitr6geno que puede estar sustituido y cuyo atomo de nitr6geno se puede convertir en 6xido.
El ·grupo hidrocarburo alifatico que puede estar sustituido· y ·el grupo de anillo heterocfclico alicfclico que puede estar sustituido· representados por R, R' y R· en la f6rmula anterior puede ser el mismo ·grupo hidrocarburo alifatico que puede estar sustituido (por ejemplo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, etc., todos los cuales pueden estar sustituidos)· y ·grupos de anillo heterocfclico alicfclico que pueden estar sustituidos (por ejemplo, anillo heterocfclico no aromatico de 5 a 6 miembros que puede estar sustituido, etc.)· que los ejemplificados con respecto al sustituyente del ·amino que puede estar sustituido· representado por R2.
Entre ellos, cada R y R' es preferiblemente un grupo hidrocarburo de cadena lineal que puede estar sustituido (por ejemplo, alquilo y alquenilo, los cuales pueden estar sustituidos, etc.), mas preferiblemente alquilo C1-6 que puede estar sustituido, y lo mas preferiblemente metilo que puede estar sustituido.
R· es preferiblemente un grupo hidrocarburo alicfclico que puede estar sustituido (preferiblemente, cicloalquilo C3-8
que puede estar sustituido, mas preferiblemente ciclohexilo que puede estar sustituido), o un grupo de anillo heterocfclico alicfclico que puede estar sustituido (preferiblemente, un grupo heterocfclico alicfclico saturado (preferiblemente, un anillo de 6 miembros) que puede estar sustituido; mas preferiblemente, tetrahidropiranilo que puede estar sustituido, o tetrahidrotiopiranilo que puede estar sustituido, o piperidilo que puede estar sustituido; y lo mas preferiblemente tetrahidropiranilo que puede estar sustituido).
El ·grupo de anillo heterocfclico aromatico que contiene nitr6geno· del ·grupo de anillo heterocfclico aromatico que contiene nitr6geno que puede estar sustituido o cuyo atomo de nitr6geno se puede convertir en 6xido· representado por R2 es preferiblemente piridina, imidazol, triazol, o imidazopiridina, y, en particular, se prefiere imidazol y triazol.
Los ejemplos de ·un grupo heterocfclico que contiene nitr6geno que puede estar sustituido, que puede contener un atomo de azufre u oxfgeno como atomo constituyente del anillo, y cuyo atomo de nitr6geno se puede convertir en amonio cuaternario u 6xido·, etc. representado por R2' y R2· incluye los mismos grupos correspondientes a los ejemplificados con respecto al R2 anterior.
Los ejemplos de ·un grupo hidrocarburo que puede estar sustituido·, ·un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido·, etc. del sustituyente representado por R4 del grupo imino representado por Y y el sustituyente del grupo imino representado por Y' incluyen los mismos grupos correspondientes a los ejemplificados con respecto al R0 anterior.
Los ejemplos de ·una cadena de alquileno que puede estar sustituida representada por W2 incluyen los mismos grupos correspondientes a los ejemplificados con respecto al W1 anterior.
Una sal del compuesto de la presente invenci6n es preferiblemente una sal farmaceuticamente aceptable. Los ejemplos de la sal incluyen las sales con bases inorganicas, las sales con bases organicas, las sales con acidos inorganicos, las sales con acidos organicos, las sales con aminoacidos basicos o acidos; y similares. Los ejemplos adecuados de la sal con una base inorganica incluyen las sales de metales alcalinos tales como la sal de sodio, sal de potasio, etc.; las sales de metales alcalinoterreos tales como la sal de calcio, sal de magnesio, etc.; sal de aluminio; sal de amonio; etc. Los ejemplos adecuados de la sal con una base organica incluyen las sales con trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina, N,N'-dibenciletilendiamina, etc. Los ejemplos adecuados de la sal con un acido inorganico incluyen las sales con acido clorhfdrico, acido bromhfdrico, acido nftrico, acido sulfurico, acido fosf6rico, etc. Los ejemplos adecuados de la sal con un acido organico incluyen las sales tales como formiato, acetato, trifluoroacetato, fumarato, oxalato, tartrato, maleato, citrato, succinato, malato, metanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato, etc. Los ejemplos adecuados de la sal con un aminoacido basico incluyen las sales con arginina, lisina, y ornitina. Los ejemplos adecuados de las sales con aminoacidos acidos incluyen las sales con acido aspartico, acido glutamico, etc. El compuesto de la presente invenci6n puede o no ser un hidrato. Cuando el compuesto de la presente invenci6n esta presente en forma de una mezcla de is6meros configuracionales, diastere6meros, o conf6rmeros, el compuesto se puede aislar mediante metodos de separaci6n y purificaci6n conocidos en la tecnica. Cuando el compuesto esta presente en forma de una mezcla racemica, cada is6mero (S) y (R) se puede aislar mediante medios habituales para la resoluci6n 6ptica.
Ademas, el compuesto de la presente invenci6n se puede marcar mediante is6topos (por ejemplo, 3H, 14C, 35S, 125I, etc.).
A continuaci6n en la presente memoria, se explicara un procedimiento para la producci6n del compuesto de la presente invenci6n o de una sal del mismo.
El compuesto de la presente invenci6n o la sal del mismo se puede producir mediante un procedimiento conocido per se. Por ejemplo, se puede producir mediante los siguientes procedimientos. Ademas, el compuesto de la presente invenci6n o una sal del mismo se pueden producir mediante el procedimiento descrito en el documento JP 873476 A o mediante una modificaci6n del mismo.
Los compuestos que se usaran en cada uno de los siguientes procedimientos pueden formar sales similares a las del compuesto de la presente invenci6n, con tal de que la sal no interfiera con las reacciones.
Ademas, los grupos amino, carboxilo e hidroxi que pueden estar presentes en los compuestos de partida usados en las siguientes reacciones se pueden proteger mediante grupos protectores que se usan habitualmente en la qufmica de peptidos, y los grupos protectores se pueden eliminar tras las reacciones para obtener los compuestos deseados, si es necesario.
Los ejemplos del grupo protector del grupo amino incluyen alquil C1-6-carbonilo que puede estar sustituido (por ejemplo, acetilo, propionilo, etc.); formilo; fenilcarbonilo; alquiloxi C1-6-carbonilo (por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, etc.); feniloxicarbonilo (por ejemplo, benzoxicarbonilo, etc.); aralquiloxi C7-10-carbonilo (por ejemplo, benciloxicarbonilo, etc.); tritilo; ftaloilo; etc. Los ejemplos del sustituyente de los grupos protectores anteriores incluyen hal6geno (por ejemplo, fluor, cloro, bromo, yodo, etc.); alquil C1-6-carbonilo (por ejemplo, acetilo, propionilo, butirilo, etc.); nitro; y similares, y el numero de sustituyentes es de alrededor de 1 a 3.
Los ejemplos del grupo protector del grupo carboxilo incluyen alquilo C1-6 que puede estar sustituido (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, etc.), fenilo, tritilo, sililo, etc. Los ejemplos de estos sustituyentes incluyen hal6geno (por ejemplo fluor, cloro, bromo, yodo, etc.), alquil C1-6-carbonilo (por ejemplo, acetilo, propionilo, butirilo, etc.), formilo, nitro, y similares, y el numero de los sustituyentes es de alrededor de 1 a 3.
5 Los ejemplos de los grupos protectores del grupo hidroxi incluyen alquilo C1-6 que puede estar sustituido (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, etc.), fenilo, aralquilo C7-10 (por ejemplo, bencilo, etc.), alquil C16-carbonilo (por ejemplo, acetilo, propionilo, etc.), formilo, feniloxicarbonilo, aralquiloxi C7-10-carbonilo (por ejemplo, benciloxicarbonilo, etc.), piranilo, furanilo, sililo, etc. Los sustituyentes de estos grupos protectores incluyen hal6geno
10 (por ejemplo, fluor, cloro, bromo, yodo, etc.), alquilo C1-6, fenilo, aralquilo C7-10, nitro, y similares, y el numero de los sustituyentes es de alrededor de 1 a 4.
La protecci6n y la desprotecci6n de los grupos protectores se lleva a cabo segun un metodo conocido per se o una modificaci6n del mismo [por ejemplo, el metodo descrito en ·Protective Groups in 0rganic Chemistry·, (J. F. W.
15 Mc0mie et al., Plenum Press)], y los metodos de desprotecci6n incluyen, por ejemplo, los metodos mediante tratamiento con un acido, una base, un agente reductor, luz ultravioleta, hidrazina, fenilhidrazina, N-metilditiocarbamato s6dico, fluoruro de tetrabutilamonio, acetato de paladio, etc.
En la siguiente descripci6n, a veces, los compuestos representados por las f6rmulas [I], [I-1], [I-2], [I'], [I·], [I'·], [II], [II
20 1], [II'], [IIa'], [IIb'], [IIc'], [IId'], [IIe'], [IIf·] [III], [III-1], [IV], [V], [VI], [VII], [VIII], [IX], [X], [XI], [XII] y [XIII], lo que incluye su sales, se denominan simplemente compuesto [I], compuesto [I-1], compuesto [I-2], compuesto [I'], compuesto [I·], compuesto [I'·], compuesto [II], compuesto [II-1], compuesto [II'], compuesto [IIa'], compuesto [IIb'], compuesto [IIc'], compuesto [IId'], compuesto [IIe'], compuesto [IIf·], compuesto [III], compuesto [III-1], compuesto [IV], compuesto [V], compuesto [VI], compuesto [VII], compuesto [VIII], compuesto [IX], compuesto [X], compuesto [XI], compuesto [XII] y
25 compuesto [XIII], respectivamente.
A continuaci6n, el metodo para producir el compuesto de la presente invenci6n se describe por medio de la referencia a un metodo para producir el compuesto [I].
30 [Procedimiento A]
El compuesto [I] se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto [II] y un compuesto [III], segun la siguiente reacci6n.
en la que Xa2 representa un grupo que reacciona con un sustituyente Xb2 del compuesto [III] para formar un grupo X2 (por ejemplo, carboxilo, etc.), y Xb2 representa un grupo que reacciona con el sustituyente Xa2 del compuesto [II] para formar el grupo X2 (por ejemplo, amino, etc.), y los otros sfmbolos son como se definieron anteriormente.
El siguiente esquema muestra el procedimiento anterior en el que Xa2 es carboxilo, Xb2 es amino, y X2 es -C0-NH-.
en las que cada sfmbolo es como se defini6 anteriormente.
En esta reacci6n, se hace reaccionar un derivado de acido carboxflico [II-1] y un derivado de amina [III-1] para proporcionar el compuesto [I-1].
La condensaci6n del compuesto [II-1] y del compuesto [III-1] se puede llevar a cabo mediante medios utilizados habitualmente en la sfntesis de peptidos. Los medios para la sfntesis de peptidos pueden ser cualquiera de los metodos conocidos en la tecnica, por ejemplo, los metodos descritos en M. Bodansky y M. A. 0ndetti Ed., Peptide Synthesis, Interscience, Nueva York, 1996; F. M. Finn y K. Hofmann, The Proteins, Vol. 2; H. Nenrath y R. L. Hill Ed., Academic Press Inc., Nueva York, 1976; y N. Izuo, Basics and Experiments in 0rganic Chemistry, Maruzen, 1985, que incluyen, por ejemplo, el metodo de azida, metodo de cloruro, metodo de anhfdrido de acido, metodo de anhfdrido de acido mixto, metodo DCC, metodo de ester activado, metodo mediante el uso del reactivo K de Woodward, metodo de carbonildiimidazol, metodo de oxidaci6n/reducci6n, metodo de DCC/H0NB, asf como el metodo de WSC, y el metodo de fosfato de cianodietilo (DEPC). En otras palabras, los ejemplos de los derivados reactivos que se pueden usar incluyen los haluros de acido (por ejemplo, cloruro de acido, bromuro de acido, etc.); azidas de acido; anhfdridos de acido; anhfdridos de acido mixtos (por ejemplo, anhfdridos de acido mixtos de carbonato de mono-alquilo C1-6 (por ejemplo, anhfdridos de acido mixtos entre un acido libre y carbonato de monometilo, carbonato de monoetilo, carbonato de monoisopropilo, carbonato de monoisobutilo, carbonato de monotertbutilo, carbonato de monobencilo, carbonato de mono(p-nitrobencilo), o carbonato de monoalilo, etc.); anhfdridos de acido mixtos de acido alifatico C1-6 carboxflico (por ejemplo, anhfdridos de acido mixtos entre un acido libre y acido acetico, acido tricloroacetico, acido cianoacetico, acido propi6nico, acido butfrico, acido isobutfrico, acido valerico, acido isovalerico, acido pivalico, acido trifluoroacetico, acido tricloroacetico, acido acetoacetico, etc.); anhfdridos de acido mixtos de acido aromatico C7-12 carboxflico (por ejemplo, anhfdridos de acido mixtos entre un acido libre y acido benzoico, acido p-toluico, acido p-clorobenzoico, etc.); anhfdridos de acido mixtos de acido sulf6nico organico (por ejemplo, anhfdridos de acido mixtos entre un acido libre y acido metanosulf6nico, acido etanosulf6nico, acido bencenosulf6nico, acido p-toluenosulf6nico, etc.); amidas activadas; esteres activados (por ejemplo, ester de dietoxifosfato, ester de difenoxifosfato, ester de p-nitrofenilo, ester de 2,4-dinitrofenilo, etc.); y tioesteres activados (por ejemplo, ester de 2-piridiltiol, ester de 2-benzotiazoliltiol, etc.). La reacci6n de condensaci6n se puede llevar a cabo en un disolvente. El disolvente puede estar deshidratado o hidratado. Los ejemplos adecuados del disolvente incluyen N,Ndimetilformamida, dimetilsulf6xido, piridina, cloroformo, diclorometano, tetrahidrofurano, dioxano, acetonitrilo, o una mezcla apropiada de los disolventes anteriores. La temperatura de la reacci6n es normalmente de alrededor de -20 a alrededor de 50 °C, y preferiblemente de alrededor de -10 a alrededor de 30 °C. La reacci6n se lleva a cabo normalmente durante alrededor de 1 a alrededor de 100 horas, preferiblemente alrededor de 2 a alrededor de 40 horas. El compuesto [I-1] asf preparado se puede purificar de la mezcla de reacci6n mediante medios de aislamiento/purificaci6n conocidos, que incluyen, por ejemplo, concentraci6n, concentraci6n a vacfo, extracci6n con disolventes, cristalizaci6n, recristalizaci6n, resolubilizaci6n, cromatograffa, etc.
[Procedimiento B]
(1)
Cuando R2a' del compuesto [I-2] es, por ejemplo, un grupo amino terciario, se puede preparar un compuesto de amonio cuaternario [I'] mediante una reacci6n del compuesto [I-2] y un haluro de alquilo o un haluro de aralquilo. En la presente memoria, los ejemplos del atomo de hal6geno incluyen cloro, bromo, yodo, etc., y el haluro de alquilo (por ejemplo, haluros de alquilo inferior (C1-6), etc.), o el haluro de aralquilo (por ejemplo, haluros de alquilfenilo inferior (C1-4), etc.) se usa en exceso, alrededor de 1 a 5 moles por 1 mol del compuesto [I-2]. La reacci6n se puede llevar a cabo en un disolvente inerte, por ejemplo tolueno, benceno, xileno, diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano, dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida, etc., o en una mezcla de los disolventes anteriores. La temperatura de la reacci6n esta en el intervalo de alrededor de 10 °C y alrededor de 160 °C, preferiblemente alrededor de 20 °C y alrededor de 120 °C. El tiempo de la reacci6n es de alrededor de 1 a alrededor de 100 horas, preferiblemente alrededor de 2 a alrededor de 40 horas. La reacci6n se lleva a cabo preferiblemente en una atm6sfera de gas inerte (por ejemplo, nitr6geno, arg6n, etc.).
(2)
Cuando R2a' del compuesto [I-2] es, por ejemplo, un grupo amino secundario, se puede preparar un compuesto de amonio terciario [I'] mediante una reacci6n del compuesto [I-2] y un haluro de alquilo o un haluro de aralquilo. En la presente memoria, los ejemplos del atomo de hal6geno incluyen cloro, bromo, yodo, etc., y el haluro de alquilo o el haluro de aralquilo se usa en exceso, normalmente alrededor de 1 a 2 moles por mol de compuesto [I-2]. La reacci6n se puede llevar a cabo de manera mas suave mediante la adici6n de alrededor de 1 a alrededor de 3 moles de una base, tal como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, hidruro de litio, hidruro s6dico, met6xido s6dico, et6xido s6dico, carbonato s6dico, carbonato potasico, bicarbonato s6dico o similares, y mediante la adici6n ademas de yoduro s6dico, yoduro potasico, o similares.
La reacci6n para formar el compuesto amino terciario se puede llevar a cabo en un disolvente inerte tal como metanol, etanol, propanol, isopropanol, n-butanol, tetrahidrofurano, eter dietflico, dimetoxietano, 1,4-dioxano, tolueno, benceno, xileno, diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano, dimetilformamida (DMF), dimetilsulf6xido (DMS0), piridina, o una mezcla de los disolventes anteriores.
La reacci6n se lleva a cabo a una temperatura de alrededor de 0 °C a alrededor de 180 °C durante alrededor de 1 a alrededor de 40 horas. La reacci6n se lleva a cabo preferiblemente en una atm6sfera de gas inerte (por ejemplo, nitr6geno, arg6n).
(3)
Cuando R2a' del compuesto [I-2] es, por ejemplo, un grupo amino secundario, se puede preparar un compuesto amino terciario [I'] mediante una reacci6n del compuesto [I-2] y un compuesto de aldehfdo en presencia de un reactivo amino reductor tal como triacetoxiborohidruro s6dico, cianoborohidruro s6dico, borohidruro s6dico. Las condiciones de la reacci6n para la alquilaci6n reductora del grupo amino se cambian preferiblemente segun el reactivo utilizado. Por ejemplo, cuando se usa triacetoxiborohidruro s6dico, la reacci6n se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente inerte, por ejemplo, diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano, tetrahidrofurano (THF), eter dietflico, dioxano, acetonitrilo, dimetilformamida (DMF), etc., o una mezcla de los disolventes anteriores. Se usa alrededor de 1 a 2 moles del reactivo por 1 mol del compuesto [I-2]. La reacci6n se lleva a cabo normalmente a una temperatura de alrededor de 0 °C a alrededor de 80 °C durante alrededor de 1 a alrededor de 40 horas. La reacci6n se lleva a cabo preferiblemente en una atm6sfera de gas inerte (por ejemplo, nitr6geno, arg6n, etc.).
(4)
Cuando R2a' del compuesto [I-2] es, por ejemplo, un residuo de sulfuro, o un grupo amino terciario, o Z2 es, por ejemplo, un residuo de sulfuro, el compuesto [I-2] se puede oxidar mediante un agente oxidante, por ejemplo, acido m-cloroperbenzoico, acido perbenzoico, acido p-nitroperbenzoico, monoperoxiftalato de magnesio, acido peracetico, per6xido de hidr6geno, peryodato s6dico, peryodato potasico, para proporcionar un compuesto [I'] que tiene un grupo sulfinilo, sulfonilo u 6xido de amina. Las condiciones de reacci6n para la reacci6n de oxidaci6n se cambian preferiblemente segun el agente oxidante utilizado. Por ejemplo, cuando se usa acido m-cloroperbenzoico, la reacci6n se puede llevar a cabo en un disolvente inerte, por ejemplo, diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano, eter
dietflico, tetrahidrofurano, acetona, acetato de etilo, o una mezcla de los disolventes anteriores. El agente oxidante se usa en exceso, normalmente alrededor de 1 a 3 moles por 1 mol del compuesto [I-2]. La reacci6n se lleva a cabo normalmente a una temperatura de alrededor de -78 °C a alrededor de 80 °C (preferiblemente -50 a 25 °C) durante alrededor de 1 a alrededor de 40 horas. Cuando Z2 del compuesto [I-2] es, por ejemplo, un grupo sulfuro, el compuesto [I'-1] que tiene un grupo sulfinilo 6pticamente activo se puede preparar segun los metodos conocidos en la tecnica, por ejemplo, el metodo descrito en 0jima, I., ed., Catalytic Asymmetric Synthesis, 2000, Wiley-VCH (Nueva York), o una modificaci6n del mismo.
[Procedimiento C]
El grupo V del compuesto [IV] es un atomo de hal6geno (cloro, bromo, yodo, etc.), o un grupo sulfoniloxi (por ejemplo, metanosulfoniloxi, trifluorometanosulfoniloxi, bencenosulfoniloxi, toluenosulfoniloxi, etc.), y los otros sfmbolos son como se definieron anteriormente.
(1) Se puede preparar un derivado de amonio cuaternario del compuesto [I'] mediante una reacci6n del compuesto
[IV] y una amina terciaria. La reacci6n se puede llevar a cabo en un disolvente inerte, por ejemplo, tolueno, benceno, xileno, clorometano, cloroformo, 1,2-diclorometano, dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida, etc., o una mezcla de los disolventes anteriores. La amina terciaria se usa en una cantidad de alrededor de 1 a 5 moles por 1 mol del compuesto [IV]. La reacci6n se lleva a cabo a una temperatura de alrededor de 10 °C a alrededor de 120 °C durante alrededor de 1 a alrededor de 40 horas. La reacci6n se lleva a cabo preferiblemente en una atm6sfera de gas inerte (por ejemplo, nitr6geno, arg6n, etc.).
(2)
Se puede preparar un derivado de amonio cuaternario del compuesto [I'] en una reacci6n del compuesto [IV] y una fosfina terciaria. La reacci6n se puede llevar a cabo en un disolvente inerte, por ejemplo, tolueno, benceno, xileno, diclorometano, cloroformo, 1,2-diclorometano, acetonitrilo, dimetilformamida (DMF), etc., o una mezcla de los disolventes anteriores. La fosfina terciaria se usa en una cantidad de alrededor de 1 a 2 moles por 1 mol del compuesto [IV]. La reacci6n se lleva a cabo a una temperatura de alrededor de 20 °C a alrededor de 150 °C durante alrededor de 1 a alrededor de 50 horas. La reacci6n se lleva a cabo preferiblemente en una atm6sfera de gas inerte (por ejemplo, nitr6geno, arg6n, etc.).
(3)
Se puede preparar un compuesto [I'] que tiene un grupo amino secundario o terciario, o un grupo tiol en una reacci6n del compuesto [IV] y un compuesto de amina primaria o secundaria o un compuesto de tiol. El compuesto de amina primaria o secundaria o el compuesto de tiol se usa normalmente en una cantidad de alrededor de 1 a 3 moles por 1 mol del compuesto [IV]. La reacci6n se puede llevar a cabo mas suavemente anadiendo alrededor de 1 a 3 moles de trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, hidruro de litio, hidruro s6dico, met6xido s6dico, et6xido s6dico, carbonato s6dico, carbonato potasico, o bicarbonato s6dico como base, y anadiendo ademas yoduro s6dico, yoduro potasico o similares. La reacci6n de sustituci6n se puede llevar a cabo en un disolvente inerte, por ejemplo, metanol, etanol, propanol, isopropanol, n-butanol, tetrahidrofurano, eter dietflico, dimetoxietano, 1,4-dioxano, tolueno, benceno, xileno, diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano, dimetilformamida (DMF), dimetilsulf6xido (DMS0), piridina, etc., o una mezcla de los disolventes anteriores. La reacci6n se lleva a cabo a una temperatura de alrededor de -10 °C a alrededor de 180 °C durante alrededor de 1 a alrededor de 40 horas. La reacci6n se lleva a cabo preferiblemente en una atm6sfera de gas inerte (por ejemplo, nitr6geno, arg6n, etc.).
[Procedimiento D]
[F6rmula 38]
(1) El compuesto [I·] (en el que X1 es un enlace; y R1' es un grupo de anillo aromatico de 5 a 6 miembros) se puede preparar sometiendo al compuesto [IV] (en el que V' es un atomo de hal6geno (bromo, yodo, etc.), o un grupo sulfoniloxi (trifluorometanosulfoniloxi, etc.); y los otros sfmbolos son como se describieron anteriormente), a la reacci6n de Suzuki (es decir, una reacci6n de condensaci6n cruzada catalizada por un catalizador de paladio entre, por ejemplo, un borato de arilo, y un haluro de arilo o un ariloxitrifluorometanosulfonato). El haluro de arilo se usa en una cantidad de alrededor de 1 a 1,5 moles por 1 mol del compuesto [V] para obtener el compuesto [I·].
Ademas, el compuesto [I·] que tiene un enlace acetileno (es decir, -C=C-) como X1 se puede preparar en una reacci6n de condensaci6n cruzada entre el compuesto [V] y un compuesto de arilacetileno en presencia, por ejemplo, de un catalizador de paladio (diclorobis-trifenilfosfina paladio, etc.), [K. S. Y. Lau et al., J. 0rg. Chem., 1981, 46, 2280; J.
W. Tilley, S. Zawoisky et al., J, 0rg. Chem., 1988, 53, 386]. El compuesto de arilacetileno se usa normalmente en una cantidad de alrededor de 1 a 2 moles por 1 mol del compuesto [V] para obtener el compuesto [I·].
(2)
El compuesto [I·] que tiene un grupo eter se puede preparar sometiendo al compuesto [V] (en el que V' es un grupo hidroxi; y los otros sfmbolos son los mismos que se describieron anteriormente) a la reacci6n de Mitsunobu (es decir, una reacci6n de eterificaci6n mediante el uso, por ejemplo, de trifenilfosfina y azodicarboxilato de dietilo; 0. Mitsunobu et al., Synthesis, 1981, 1). El compuesto [I·] se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto de alcohol o fenol correspondiente en una cantidad de alrededor de 1 a 3 moles por mol del compuesto [V].
El compuesto [I·] que tiene un grupo eter se puede preparar tambien mediante una reacci6n de eterificaci6n del compuesto [V] con un compuesto reactivo, por ejemplo haluro (cloruro, bromuro, yoduro, etc.), tosilato, mesilato, etc. El compuesto reactivo se usa normalmente en una cantidad de alrededor de 1 a 2 moles por 1 mol del compuesto [V]. La reacci6n se puede llevar a cabo mas suavemente anadiendo alrededor de 1 a 3 moles de una base, tal como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, hidruro de litio, hidruro s6dico, hidr6xido s6dico, hidr6xido potasico, met6xido s6dico, et6xido s6dico, carbonato s6dico, carbonato potasico, bicarbonato s6dico, etc., y mediante la adici6n ademas de yoduro s6dico o yoduro potasico. La reacci6n se puede llevar a cabo en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano, eter dietflico, dimetoxietano, 1,4-dioxano, tolueno, benceno, xileno, diclorometano, cloroformo, 1,2dicloroetano, dimetilformamida (DMF), dimetilsulf6xido (DMS0), piridina, etc., o una mezcla de los disolventes anteriores. La reacci6n se lleva a cabo a una temperatura de alrededor de -10 °C a 180 °C durante alrededor de 1 a alrededor de 40 horas. La reacci6n se lleva a cabo preferiblemente en una atm6sfera de gas inerte (por ejemplo, nitr6geno, arg6n, etc.).
(3)
El compuesto [I·] que tiene un grupo vinilo se puede preparar sometiendo al compuesto [V] (en el que V' es un grupo carbonilo, una sal de fosfonio o un grupo ester de fosfonato; y los otros sfmbolos son los mismos que se describieron anteriormente), por ejemplo, a la reacci6n de Wittig (A. Maercker, 0rg. React., 14, 270 (1965)), o a la reacci6n de Wittig-Horner-Emmons (J. Boutagy, R. Thomas, Chem. Rev., 74, 87 (1974)). Se usa el compuesto de carbonilo, sal de fosfonio o ester de fosfonato correspondiente en una cantidad de 1 a 1,5 moles por 1 mol de compuesto [VI].
[Procedimiento E]
(1)
Primero, el compuesto [VI] (en el que V· es un grupo ciano; y los otros sfmbolos son como se describieron anteriormente) se hace reaccionar con un alcohol inferior tal como metanol, etanol, propanol, etc., en presencia de un acido tal como acido clorhfdrico para obtener un compuesto de imidato. La reacci6n se lleva a cabo normalmente en presencia de una cantidad en exceso de dicho alcohol a una temperatura de alrededor de -10 °C a 50 °C durante alrededor de 1 hora a alrededor de 40 horas. La reacci6n se puede llevar a cabo en un disolvente inerte tal como eter dietflico, 1,4-dioxano, tolueno, benceno, xileno, diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano, o una mezcla de los disolventes anteriores.
Posteriormente, el compuesto de imidato se somete a una reacci6n de sustituci6n con un compuesto de amina primaria o secundaria para proporcionar un compuesto de amidina [I·']. La amina primaria o secundaria se usa normalmente en una cantidad de alrededor de 1 a 5 moles por 1 mol del compuesto de imidato. Se puede hacer que la reacci6n se desarrolle mas suavemente mediante la adici6n de alrededor de 1 a 3 moles de trietilamina, piridina, hidr6xido s6dico, hidr6xido potasico, met6xido s6dico, et6xido s6dico, carbonato s6dico, carbonato potasico, etc., como agente de desmineralizaci6n. La reacci6n de sustituci6n se puede llevar a cabo en un disolvente inerte, por ejemplo, metanol, etanol, propanol, isopropanol, n-butanol, tetrahidrofurano, eter dietflico, dimetoxietano, 1,4dioxano, tolueno, benceno, xileno, diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano, dimetilformamida (DMF), dimetilsulf6xido (DMS0), piridina, o una mezcla de los disolventes anteriores. La reacci6n se lleva a cabo a una temperatura de alrededor de 0 °C a 150 °C durante alrededor de 1 a alrededor de 50 horas. La reacci6n se lleva a cabo preferiblemente en una atm6sfera de gas inerte (por ejemplo, nitr6geno, arg6n, etc.).
(2)
Se puede preparar un compuesto de guanidina en una reacci6n de sustituci6n del compuesto [VI] (en el que V· es amino; y los otros sfmbolos son como se describieron anteriormente) mediante un compuesto de S-alquil (por ejemplo, metil, etil, etc.)-isotiourea. El compuesto de S-alquil-isotiourea se usa normalmente en una cantidad de alrededor de 1 a 2 moles por 1 mol del compuesto [VI]. La reacci6n se puede llevar a cabo, si se desea, en presencia de alrededor de 1 a 3 moles de un agente de desmineralizaci6n tal como trietilamina, piridina, hidr6xido s6dico, hidr6xido potasico, met6xido s6dico, et6xido s6dico, carbonato s6dico, carbonato potasico, etc., para favorecer que la reacci6n sea mas suave. La reacci6n de sustituci6n se puede llevar a cabo en un disolvente inerte, por ejemplo, metanol, etanol, propanol, isopropanol, n-butanol, tetrahidrofurano, eter dietflico, dimetoxietano, 1,4-dioxano, tolueno, benceno, xileno, diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano, dimetilformamida (DMF), dimetilsulf6xido (DMS0), piridina, etc., o una mezcla de los disolventes anteriores. La reacci6n se lleva a cabo a una temperatura de alrededor de 0 °C a 150 °C durante alrededor de 1 a alrededor de 50 horas. La reacci6n se lleva a cabo preferiblemente en una atm6sfera de gas inerte (por ejemplo, nitr6geno, arg6n, etc.).
El compuesto [I] asf preparado se puede aislar y purificar mediante medios de aislamiento y purificaci6n conocidos, por ejemplo, concentraci6n, concentraci6n a vacfo, extracci6n con disolventes, cristalizaci6n, resolubilizaci6n, cromatograffa, etc.
El compuesto [II-1] usado como material de partida se puede preparar mediante cualquiera de los metodos conocidos (por ejemplo, los metodos descritos en la publicaci6n de patente japonesa 8-73476; y en la publicaci6n de patente japonesa 2001-058988) o una modificaci6n de los mismos, por ejemplo, el metodo del esquema I, los metodos de los Ejemplos de Referencia descritos mas adelante y los metodos modificados de los mismos.
Esquema de Reacci6n I
en las que R11 y R12 son alquilos C1-4; Y· es un grupo bivalente que no contiene enlaces insaturados que forma un anillo B de 8 a 10 miembros, y los otros sfmbolos son como se definieron anteriormente.
5 El compuesto [VIII] o el compuesto [IX] se pueden preparar sometiendo al compuesto [VII] a la reacci6n de condensaci6n de Dieckmann (J. P. Schaefer y J. J. Bloomfield, 0rg. Reactions, 1967, 15, 1). El compuesto [VIII] se reduce en una reacci6n de reducci6n, por ejemplo, mediante hidrogenaci6n catalftica, borohidruro s6dico, etc., para proporcionar el compuesto [IX]. El compuesto [IX] se deshidrata mediante un metodo utilizado habitualmente para propor
10 cionar el compuesto [X], que se somete posteriormente a una reacci6n de hidr6lisis del ester para proporcionar un compuesto [II'] de acido carboxflico insaturado.
Los compuestos [II] que no tienen un grupo carboxilo como Xa2 en el compuesto [II] usado como material de partida (p.ej. Xa2 es clorosulfonilo, hidroximetilo, halo (cloro o bromo) metilo, formilo, acetamida, etc.), se pueden preparar 15 segun los metodos mostrados en el esquema de reacci6n II, los metodos de los Ejemplos de Referencia descritos mas adelante, o una modificaci6n de los mismos.
Esquema de Reacci6n II
en las que cada sfmbolo es como se defini6 anteriormente.
5 El compuesto de clorosulfonilo [IIa'] se puede preparar a partir del compuesto [VIII] mediante las etapas de; hidr6lisis del ester del compuesto [VIII] mediante un metodo utilizado habitualmente; descarboxilaci6n, y reducci6n posterior de la cetona [XI] formada mediante la descarboxilaci6n, mediante un metodo usado habitualmente (reducci6n mediante borohidruro s6dico o hidrogenaci6n catalftica, etc.); deshidrataci6n posterior para proporcionar el compuesto [XII]; y reacci6n posterior con cloruro de sulfurilo.
10 El compuesto de hidroximetilo [IIb'] se puede preparar a partir del compuesto de ester [X] en una reacci6n de reducci6n mediante un metodo usado habitualmente (reducci6n mediante borohidruro s6dico, hidruro de litio y aluminio, hidruro de diisobutilalumino (DIBAL), etc.). El compuesto de hidroximetilo resultante [IIb'] se puede someter a una reacci6n de cloraci6n mediante cloruro de tionilo y similares, o a una reacci6n de bromaci6n mediante trifenilfos
15 fina/tetraclorocarbono, para proporcionar el compuesto de halometilo [IIc'].
El compuesto de hidroximetilo [IIb'] se puede oxidar en una reacci6n de oxidaci6n mediante di6xido de manganeso activado y similares para proporcionar el compuesto de formilo [IId'].
20 El compuesto de amina [IIf'] se puede preparar a partir del compuesto de acido carboxflico [II'] mediante las etapas de; una reacci6n de transferencia con difenilfosforamida (DPPA)/t-butanol; y una hidr6lisis acida posterior del compuesto de uretano [IIe'] resultante.
Sometiendo a cada uno de los compuestos asf obtenidos, [IIa'], [IIb'], [IIc'], [IId'], [IIe'], o [IIf'], y el compuesto [III] a las
25 diversas reacciones descritas anteriormente, que incluyen la formaci6n de amida, formaci6n de amino terciario, aminaci6n reductora, formaci6n de vinilo, eterificaci6n, alquilaci6n (aralquilaci6n), etc., se puede obtener el compuesto [I] que no tiene un grupo carbonilamida como X2.
El compuesto [III-1] se puede preparar tambien mediante metodos conocidos (por ejemplo, el metodo descrito en la
publicaci6n de patente japonesa 8-73476, etc.) o una modificaci6n del mismo, por ejemplo, mediante el metodo mostrado en el esquema de reacci6n III, y los metodos de los Ejemplos de Referencia descritos mas adelante, o una modificaci6n de los mismos.
Esquema de Reacci6n III
en el que cada sfmbolo es como se defini6 anteriormente.
La reducci6n del compuesto [XIII] se puede llevar a cabo mediante metodos conocidos en la tecnica. Estos metodos incluyen, por ejemplo, la reducci6n mediante metales, hidruro metalico, compuesto de complejo metal-hidr6geno, diborano y borano sustituido, hidrogenaci6n catalftica, etc. Es decir, la reacci6n se lleva a cabo reduciendo el compuesto [XIII] con un agente reductor. Los ejemplos adecuados del agente reductor incluyen; metales tales como hierro reducido, zinc en polvo, etc.; compuestos de complejos metal-hidr6geno tales como borohidruros de metales alcalinos (por ejemplo, borohidruro s6dico, borohidruro de litio, etc.), hidruro de litio y aluminio, etc.; hidruros metalicos tales como hidruro s6dico, etc.; compuestos organicos de estano (hidruro de trifenilestano, etc.); metales y sales de metales tales como compuestos de nfquel, compuestos de zinc, etc.; agentes reductores catalfticos mediante el uso de hidr6geno y catalizadores de metales de transici6n tales como paladio, platino, rodio, etc.; diborano, etc. Se emplea mas preferiblemente la reducci6n catalftica que utiliza hidr6geno y un metal de transici6n tal como paladio, platino, rodio, etc., y la reducci6n mediante un metal tal como hierro reducido. La reacci6n se puede llevar a cabo en un disolvente organico que no interfiera con la reacci6n.
Segun el agente reductor a utilizar, se selecciona un disolvente adecuado de los disolventes que incluyen benceno, tolueno, xileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, diclorometano, 1,2-dicloroetano, 1,1,2,2-tetracloroetano, eter dietflico, tetrahidrofurano, dioxano, metanol, etanol, propanol, isopropanol, 2-metoxietanol, N,N-dimetilformamida, acido acetico, o una mezcla de los disolventes anteriores. La reacci6n se lleva a cabo normalmente a una temperatura de alrededor de -20 °C a alrededor de 150 °C, preferiblemente alrededor de 0 °C a alrededor de 100 °C, durante alrededor de 1 a alrededor de 24 horas.
El compuesto [III-1] asf obtenido se puede aislar y purificar mediante cualquiera de los metodos conocidos tales como concentraci6n, concentraci6n a vacfo, extracci6n con disolventes, cristalizaci6n, recristalizaci6n, resolubilizaci6n, cromatograffa, etc.
El compuesto de la f6rmula [I] de la presente invenci6n o la sal del mismo que incluye el compuesto [I-1], compuesto [I-2], compuesto [I'], compuesto [I·] y compuesto [I·'] (en adelante en la presente memoria, el compuesto de la f6rmula [I] incluye el compuesto de f6rmula [I] y una sal del mismo) se puede administrar de manera oral o parenteral solo o formulandolo junto con un vehfculo farmaceuticamente aceptable en forma de una preparaci6n s6lida tal como un comprimido, capsula, granulo, etc. o polvo, o una preparaci6n lfquida tal como un jarabe, soluci6n inyectable, etc.
Los ejemplos de una forma farmaceutica para la administraci6n parenteral incluyen una soluci6n inyectable, infusi6n, supositorio, 6vulo vaginal, etc., y un 6vulo vaginal es especialmente eficaz para la prevenci6n de la infecci6n por VIH.
Como vehfculos farmaceuticamente aceptables, se puede usar una diversidad de vehfculos organicos o inorganicos usados habitualmente como materiales farmaceuticos, y tales vehfculos incluyen, para las preparaciones s6lidas, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, y disgregantes, y para las preparaciones lfquidas, disolventes, agentes solubilizantes, agentes de suspensi6n, agentes isot6nicos, agentes de tamponamiento, agentes calmantes, etc. Tambien se pueden anadir otros aditivos farmaceuticos tales como sustancias antisepticas, antioxidantes, agentes colorantes, y edulcorantes, si es necesario. Los ejemplos adecuados del disolvente incluyen lactosa, sacarosa, D-manitol, almid6n, celulosa cristalina, anhidrato de sflice ligera, etc. Los ejemplos adecuados del lubricante incluyen estearato magnesico, estearato calcico, talco, sflice coloidal, etc. Los ejemplos adecuados del aglutinante incluyen celulosa cristalina, sacarosa, D-manitol, dextrina, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona, etc. Los ejemplos adecuados del disgregante incluyen almid6n, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de calcio, croscarmelosa s6dica, carboximetilalmid6n s6dico, etc. Los ejemplos adecuados del disolvente incluyen agua inyectable, alcohol, propilenglicol, macrogol, aceite de sesamo, aceite de mafz, etc. Los ejemplos adecuados del agente solubilizante incluyen polietilenglicol, propilenglicol, D-manitol, benzoato de bencilo, etanol, trisaminometano, colesterol, trietanolamina, carbonato s6dico, citrato s6dico, etc. Los ejemplos adecuados del agente de suspensi6n incluyen tensoactivos tales como esteariltrietanolamina, laurilsulfato s6dico, acido laurilaminopropi6nico, lecitina, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, monoestearato de glicerina, etc.; y polfmeros hidr6filos tales como poli(alcohol vinflico), polivinilpirrolidona, carboximetilcelulosa s6dica, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa,
hidroxipropilcelulosa, etc. Los ejemplos adecuados del agente isot6nico incluyen cloruro s6dico, glicerina, D-manosa, etc. Los ejemplos adecuados del agente de tamponamiento incluyen disoluciones tamp6n de sales, tales como fosfatos, acetatos, carbonatos y citratos. Los ejemplos adecuados del agente calmante incluyen alcohol bencflico, etc. Los ejemplos adecuados de la sustancia antiseptica incluyen esteres de acido para-oxibenzoico, clorobutanol, alcohol bencflico, alcohol fenetflico, acido deshidroacetico, acido s6rbico, etc. Los ejemplos adecuados del antioxidante incluyen sales de sulfito, acido asc6rbico, etc.
El compuesto de la f6rmula [I] de la presente invenci6n tiene una acci6n antagonista de CCR excelente, en particular, una acci6n antagonista de CCR5 y/o CCR2, especialmente, una acci6n antagonista de CCR5 intensa.
El compuesto de la f6rmula [I] de la presente invenci6n tiene una toxicidad baja, y se puede usar con seguridad.
Una composici6n farmaceutica que contiene el compuesto de la f6rmula [I] se puede usar como un medicamento preventivo y terapeutico para una diversidad de trastornos, es decir, como un farmaco preventivo y terapeutico para la enfermedad del injerto contra el hospedador y/o el rechazo, o como un farmaco preventivo y terapeutico para la artritis reumatoide cr6nica, enfermedad autoinmunitaria, arteriosclerosis, etc.
Los ejemplos de las enfermedades para las que se usa el medicamento preventivo y terapeutico de la presente invenci6n incluyen artritis reumatoide cr6nica; enfermedades autoinmunitarias (enfermedad del colageno, LES (lupus eritematoso sistemico), paquidermia, poliarteritis, miastenia gravis, esclerosis multiple, etc.); enfermedades inflamatorias (retinopatfa, inflamaci6n posquirurgica y postraumatica, remisi6n de la hinchaz6n, faringitis, cistitis, meningitis, enfermedades oftalmicas inflamatorias, etc.); dolor cr6nico; arteriosclerosis obliterante; arteriosclerosis que incluye aterosclerosis (aneurisma, arteriosclerosis coronaria, arteriosclerosis cerebral, arteriosclerosis periferica, etc.); reestenosis tras una operaci6n de derivaci6n aortocoronaria; enfermedades diabeticas (diabetes insulinodependiente, complicaciones diabeticas, retinopatfa diabetica, microangiopatfa diabetica, neuropatfa diabetica, etc.).
Se puede usar una composici6n farmaceutica que contiene un compuesto de la f6rmula [I] en combinaci6n con otros medicamentos, aunque sean diferentes por el tipo de enfermedad a tratar. Los ejemplos de otros medicamentos incluyen los farmacos que incrementan el HDL [inhibidor de la escualeno sintasa, inhibidor de CETP, activador de LPL, etc.]; farmaco preventivo y terapeutico para una enfermedad infecciosa por VIH [inhibidores de la transcriptasa inversa de acidos nucleicos, tales como zidovudina, didanosina, zalcitabina, lamivudina, estavudina, abacavir, adefovir, adefovir dipivoxil, fozivudina tidoxil, etc., inhibidores de la transcriptasa inversa que no son acidos nucleicos, tales como nevirapina, delavirdina, efavirenz, lovirida, immuncal, oltipraz, etc., inhibidores de la proteasa tales como saquinavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir, amprenavir, palinavir, lasinavir, lopinavir, etc.]; inhibidores de la HMG - CoA reductasa [cerivastatina, atorvastatina, pravastatina, simvastatina, Itavastatina, lovastatina, lvastatina, acido (+)3R,5S-7-[4-[4-fluorofenil]-6-isopropil-2-(N-metil-N-metanosulfonilamino]pirimidin-5-il]-3,5-dihidroxi-6(E)-peptenoico, etc.]; farmacos para dermatitis at6pica [cromoglicato s6dico, etc.]; farmacos para la mucosidad nasal alergica [cromoglicato s6dico, maleato de clorfeniramina, tartrato de alimemazina, fumarato de clemastina, hidrocloruro de homoclorciclizina, terfenadina, mequitazina, etc.]; imipenem-cilastatina s6dica; antagonistas o anticuerpos de endotoxinas; oxidoescualeno-lanosterol ciclasa [p.ej., derivados de decalina, derivados de azadecalina y derivados de indano]; antagonistas de calcio (diltiazem, etc.); glicerol; inhibidores de la colinesterasa (p.ej., Aricept (donepezil), etc.); compuestos que inhiben la absorci6n de colesterol [p.ej., sitosterol, neomicina, etc.]; compuestos que inhiben la biosfntesis de colesterol [p.ej., inhibidores de la HMG -CoA reductasa tales como lovastatina, simvastatina, pravastatina, etc.]; inhibidores de la ciclooxigenasa [inhibidores de Cox-I, Cox-II tales como celecoxib, rofecoxib, derivados de acido salicflico tales como aspirina y similares, diclofenac, indometacina, loxoprofen, etc.]; inhibidores de la transducci6n de senales, inhibidores de la escualeno epoxidasa [p.ej., NB-598 y los compuestos analogos, etc.]; farmacos esteroideos [dexametasona, hexestrol, metimazol, betametasona, triamcinolona, triamcinolona acet6nido, fluocinonida, fluocinolona acet6nido, prednisolona, metilprednisolona, acetato de cortisona, hidrocortisona, fluorometolona, dipropionato de beclometasona, estriol, etc.]; diacerina; acido nicotfnico y los derivados y analogos de los mismos [p.ej., acipimox y probucol]; nicergolina, farmacos para el sfndrome nefr6tico: prednisolona (Predonin), prednisolona succinato s6dico (Predonin), metilprednisolona succinato s6dico (Solumedrol), betametasona (Rinderon), dipiridamol (Persantin), dihidrocloruro de dilazep (Comelian), ticlopidina, clopidogrel, farmacos antiplaquetarios y anticoagulantes tales como inhibidores de FXa, etc.; farmacos anticonvulsivos o anestesicos basados en barbital (fenobarbital, mefobarbital, metarbital, etc.); farmacos para la enfermedad de Parkinson (p.ej., L-D0PA, etc.); bloqueantes de receptores de histamina (cimetidina, famotidina, etc.); farmacos anticonvulsivos basados en hidantofna (fenilofna, mefenilofna, etotofna, etc.); hidroxicam, fibratos [p.ej., clofibrato, benzafibrato, gemfibrozil, etc.]; prostaglandinas; acetato de megestrol; farmacos para ulceras gastricas e intraduodenales: antiacidos [p.ej., antagonistas de la histamina H2 (cimetidina, etc.), inhibidores de las bombas de protones (lansoprazol, etc.), etc.]; inhibidores de los mediadores inflamatorios; vasodilatadores coronarios: nifedipina, diltiazem, nicorandil, farmacos de nitritos, etc.; farmacos para enfermedades infecciosas: [p.ej., formulacione antibi6ticas (hidrocloruro de cefotiam, hidrocloruro de cefozopran, ampicilina, etc.), agentes quimioterapicos (farmacos de sulfonamidas, agentes antibacterianos sinteticos, agentes antivirales, etc.), formulaciones biol6gicas (vacunas, preparaciones sangufneas que incluyen inmunoglobulinas), etc.], etc.; farmacos para enfermedades hepaticas: formulaciones de glicirrizina [p.ej., Stronger Minophagen, etc.]; hidrolisado hepatico; compuestos de SH [p.ej., glutati6n, etc.]; formulaciones de aminoacidos especiales [p.ej., aminoleban, etc.]; fosfolfpidos [p.ej., polien-fosfatidil colina, etc.]; vitaminas [p.ej., vitamina B1, B2, B6, B12, C, etc.]; hormonas corticoesteroides [p.ej., dexametasona, betametasona, etc.]; interferones [p.ej., interfer6n �, �, etc.]; farmacos
para la encefalopatfa hepatica [p.ej., lactulosa, etc.]; hemostasicos usados en casos de ruptura de cancer esofagico o gastrico [p.ej., vasopresina, somatostatina, etc.], etc.; farmacos para artritis; relajantes musculares [pridinol, tubocurarina, pancuronio, hidrocloruro de tolperisona, carbamato de clorfenesina, baclofeno, clormezanona, mefenesina, clorzoxazona, eperisona, tizanidina, etc.]; vasodilatadores [oxifedrina, diltiazem, tolazolina, hexobendina, bametan, clonidina, metildopa, guanabenz, etc.]; vasoconstrictores [dopamina, dobutamina, denopamina, etc.]; farmacos antiplaquetarios (ozagrel, etc.); farmacos preventivos y terapeuticos de la trombogenesis: farmacos anticoagulantes [p.ej., heparina s6dica, heparina calcica, warfarina calcica (Warfarina), inhibidor de Xa]; farmacos trombolfticos [p.ej., tPA, uroquinasa]; farmacos antiplaquetarios [p.ej., aspirina, sulfinpirazona (Anturan), dipiridamol (Persantin), ticlopidina (Panaldin), cilostazol (Pletaal), antagonista de GPIIb/IIIa (ReoPro)]; antidepresivos [imipramina, clomipramina, noxiptilina, feneridina, hidrocloruro de amitriptilina, hidrocloruro de nortriptilina, amoxapina, hidrocloruro de mianserina, hidrocloruro de maprotilina, sulpiruro, maleato de fluvoxamina, hidrocloruro de trazodona, etc.]; farmacos antiepilepticos [gavapentina, fenitofna, etosuximida, acetazolamida, clordiazep6xido, trimetadiona, carbamazepina, fenobarbital, primidona, sultiamo, valproato s6dico, clonazepam, diazepam, nitrazepam, etc.]; farmacos antialergicos [difenhidramina, clorfeniramina, tripelennamina, metodiramina, clemizol, difenilpiralina, metoxifenamina, cromoglicato s6dico, tranilast, repininast, amlexanox, ibudilast, ketotifeno, terfenadina, mequitazina, azelastina, epinastina, hidrocloruro de ozagrel, hidrato de pranlukast, seratrodast, fexofenadina, ebastina, bucillamina, oxatomida, Stronger Neo-Minophagen C, acido tranexamico, fumarato de ketotifeno, etc.]; farmacos anticolinergicos (p.ej., bromuro de ipratropio, bromuro de flutropio, bromuro de oxitropio, etc.); farmacos anti-Parkinson (dopamina, levodopa, etc.); farmacos antirreumaticos; farmacos antiinflamatorios (p.ej., aspirina, acetaminofeno, diclofenac s6dico, ibuprofeno, indometacina, loxoprofeno s6dico, dexametasona, etc.); farmacos anticoagulantes y antiplaquetarios [citrato s6dico, protefna C activada, inhibidores de la ruta de los factores tisulares, antitrombina III, dalteparina s6dica, argatroban, gabexato, ozagrel s6dico, icosapentato de etilo, beraprost s6dico, alprostadil, pentoxifilina, tiroquinasa, estreptoquinasa, heparina, etc.]; farmacos terapeuticos anticoagulantes [dipiridamol (Persantin), hidrocloruro de dilazep (Comelian), ticlopidina, clopidogrel, inhibidores de Xa]; farmacos antibacterianos [(1) farmacos del grupo de las sulfonamidas [sulfametizol, sulfisoxazol, sulfamonometoxina, sulfametizol, salazosulfapiridina, sulfadiazina de plata, etc.], (2) farmacos antibacterianos basados en quinolona [acido nalidfxico, acido pipemfdico trihidrato, enoxacina, norfloxacina, ofloxacina, tosilato de tosufloxacina, hidrocloruro de ciprofloxacina, hidrocloruro de lomefloxacina, sparfloxacina, fleroxacina, etc.], (3) farmacos antituberculosos [isoniazida, etambutol (clorhidrato de etambutol), acido p-aminosalicflico (paminosalicilato calcico), pirazinamida, etionamida, protionamida, rifampicina, sulfato de estreptomicina, sulfato de kanamicina, cicloserina, etc.], (4) farmacos anti-bacterias acido-alcohol resistentes [diafenilsulfona, rifampicina, etc.],
(5) farmacos antivirales [idoxuridina, aciclovir, vidarabina, ganciclovir, etc.], (6) farmacos anti-VIH [zidovudina, didanosina, zalcitabina, sulfato etanolato de indinavir, ritonavir, etc.], (7) espiroqueticididas, (8) antibi6ticos [hidrocloruro de tetraciclina, ampicilina, piperacilina, gentamicina, dibekacina, kanendomicina, rokitamicina, tobramicina, amikacina, fradiomicina, sisomicina, tetraciclina, oxitetraciclina, rolitetraciclina, doxiciclina, ampicilina, piperacilina, ticarcilina, cefalotina, cefapirina, cefaloridina, cefaclor, cefalexina, cefroxadina, cefadroxilo, cefamandol, cefotiam, cefuroxima, cefotiam, cefotiam hexetil, cefuroxima axetilo, cefdinir, cefditoren pivoxilo, ceftazidima, cefpiramida, cefsulodina, cefmenoxima, cefpodoxima proxetilo, cefpiroma, cefozopran, cefepima, cefsulodin, cefmetazol, cefminox, cefoxitina, cefbuperazona, latamoxef, flomoxef, cefazolina, cefotaxima, cefoperazona, ceftizoxima, moxalactama, tienamicina, sufazecin, aztreonam o las sales de los mismos, griseofulvina, lankacidinas [J. Antibiotics, 38, 877-885 (1985)], etc., cefixima, levofloxacino]; farmacos antitromb6ticos (argatroban, etc.); farmacos antiprotozoarios [metronidazol, tinidazol, citrato de dietilcarbamazina, hidrocloruro de quinina, sulfato de quinina, etc.]; farmacos antitumorales [6-0-(N-cloroacetilcarbamoil]fumagilol, bleomicina, metotrexato, actinomicina D, mitomicina C, daunorrubicina, adriamicina, neocarzinostatina, arabin6sido de citosina, fluorouracilo, tetrahidrofuril-5-fluorouracilo, picibanil, lentinan, levamisol, bestatina, azimexon, glicirricina, hidrocloruro de doxorrubicina, hidrocloruro de aclarrubicina, hidrocloruro de bleomicina, sulfato de peplomicina, sulfato de vincristina, sulfato de vinblastina, hidrocloruro de irinotecan, ciclofosfamida, melfalan, busulfan, tiotepa, hidrocloruro de procarbazina, cisplatino, azatiopurina, mercaptopurina, tegafur, carmofur, citarabina, metiltestosterona, propionato de testosterona, enantato de testosterona, mepitiostano, fosfestrol, acetato de clormadinona, acetato de leuprolina, acetato de buserelina, etc.]; farmacos antifungicos [(1) antibi6ticos basados en polietileno (p.ej., anfotericina B, nistatina, tricomicina), (2) griseofulvina, pirrolnitrina, etc., (3) antagonistas del metabolismo de citosina (p.ej., flucitosina), (4) derivados de imidazol (p.ej., econazol, clotrimazol, nitrato de miconazol, bifonazol, croconazol), (5) derivados de triazol (p.ej., fluconazol, itoraconazol, compuestos de azol [2-[(1R,2R)-2-[2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-1-metil-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propil]-4-[4(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)fenil-3-(2H,4H)-1,2,4-triazolona], (6) derivados de tiocarbamato [p.ej., trinaftol], (7) derivados basados en equinocandina (p.ej., caspofungina, FK-463, V-equinocandina), etc.]; farmacos antipsic6ticos [hidrocloruro de clorpromazina, proclorperazina, trifluoperazina, hidrocloruro de tioridazina, maleato de perfenazina, enantato de flufenazina, maleato de proclorperazina, maleato de levomepromazina, hidrocloruro de prometazina, haloperidol, bromperidol, espiperona, reserpina, hidrocloruro de clocapramina, sulpirida, zotepina, etc.]; farmacos antiulcerosos [metoclopramida, hidrocloruro de histidina, lansoprazol, metoclopramida, pirenzepina, cimetidina, ranitidina, famotidina, urogastron, oxetazaina, proglumida, omeprazol, sucralfato, sulpiruro, cetraxato, gefarnato, aldioxa, teprenona, prostaglandinas, etc.]; farmacos antidiabeticos [p.ej., pioglitazona, nateglinida, voglibosa, acarbosa, etc.]; farmacos antiobesidad [mazindol, etc.]; farmacos antirreumaticos; farmacos ansiolfticos [diazepam, lorazepam, oxazepam, clordiazep6xido, medazepam, oxazolam, cloxazolam, clotiazepam, bromazepam, etizolam, fludiazepam, hidroxizina, etc.]; farmacos antiarrftmicos [disopiramida, lidocafna, sulfato de quinidina, acetato de flecainida, hidrocloruro de mexiletina, hidrocloruro de amiodarona, y bloqueantes �, antagonistas de C�, etc.; farmacos antiasmaticos [hidrocloruro de isoprenalina, sulfato de salbutamol, hidrocloruro de procaterol, sulfato de terbutalina, hidrocloruro de trimetoquinol, hidrocloruro de tulobuterol, sulfato de orciprenalina, hidrobromuro de fenoterol, hidrocloruro de
efedrina, bromuro de ipratropio, bromuro de oxitropio, bromuro de flutropio, teofilina, aminofilina, cromoglicato s6dico, tranilast, repirinast, amlexanox, ibudilast, cetotifeno, terfenadina, mequitazina, azelastina, epinastina, hidrocloruro de ozagrel, hidrato de pranlukast, seratrodast, dexametasona, prednisolona, hidrocortisona, propionato de beclometasona, propionato de fluticasona, propionato de beclometasona, procaterol, etc.]; farmacos anti-hipotiroidismo [tiroides seca (Thyreoid), levotiroxina s6dica (Tiradin S), liotironina s6dica (tironina, tironamina)]; farmacos para el sfndrome nefr6tico [prednisolona (Predonin), succinato de prednisolona s6dica (Predonin), succinato metilprednisolona s6dica (Solumedrol), betametasona (Rinderon)]; farmacos antihipertensivos {(1) depresores de los nervios simpaticos [farmacos estimulantes de �2 (p.ej., clonidina, guanabenz, guanfacina, metildopa, etc.), bloqueantes ganglionares (p.ej., hexametonio, trimetafan, etc.), bloqueantes presinapticos (p.ej., Alusa-0xilone, resupinato de dimetilamino, rescinamina, reserpina sirosingopina, etc.), bloqueantes neuronales (p.ej., betanidina, guanetidina, etc.), bloqueantes �1 (p.ej., bunazosin, doxazosin, prazosin, terazosin, urapidil, etc.), bloqueantes � (p.ej., propranolol, nadolol, timolol, nipladilol, bunitrolol, indenolol, penbutolol, carteolol, carvedilol, pindolol, acebutolol, atenolol, bisoprolol, metoprolol, labetalol, amosulalol, arotinolol, etc.), etc], (2) vasodilatadores [antagonistas de los canales de calcio (p.ej., manidipina, nicardipina, nilvadipina, nisoldipina, nitrendipina, benidipina, amlodipina, aranidipina, etc.), derivados de ftalazina (p.ej., budralazina, cadralazina, ecarazina, hidralazina, todralazina, etc.), etc.], (3) inhibidores de ACE [alacepril, captopril, cilazapril, delapril, enalapril, lisinopril, temocapril, trandolapril, quinapril, imidapril, benazepril, perindopril, etc.)], (4) antagonistas de AII [losartan, candesartan, valsartan, telmisartan, irbesartan, forasartan, etc.], (5) farmacos diureticos [p.ej., los farmacos diureticos descritos anteriormente, etc.]}; farmacos antihipertensivos {farmacos diureticos [p.ej., furosemida (Lasix), bumetanida (Lunetoron), azosemida (DIART)], farmacos antihipertensivos [p.ej., inhibidores de ACE, (maleato de enalapril (RENIVACE), etc.), y antagonistas de C� (manidipina, amlodipina. etc.), bloqueantes de los receptores � o �, etc.], farmacos anti hiperlipemicos [inhibidores de la HMG-CoA reductasa (p.ej., lovastatina, cerivastatina, atorvastatina, etc.), fibratos [p.ej., simfibrato, clofibrato de aluminio, clinofibrato, fenofibrato, etc.], resinas de intercambio ani6nico [p.ej., colestiramina, etc.], farmacos de acido nicotfnico [p.ej., nicomol, niceritrol, nicotinato de tocoferol, etc.], derivados de acidos grasos insaturados polivalentes [p.ej., acido etil icosapentaenoico, polien fosfatidil colina, melinamida, etc.], fitosteroles [p.ej., �-orizanol, esterol de soja, etc.], elastasa, dextran sulfato s6dico, inhibidores de la escualeno sintasa, inhibidores de CETP, propionato de 2-cloro-3-[4-(2-metil-2-fenilpropoxi)fenil]etilo [Chem. Pharm. Bull., 38, 2792-2796 (1990)], etc.}; farmacos para enfermedades 6seas {formulaciones de calcio [p.ej., carbonato calcico, etc.], formulaciones de calcitonina, formulaciones de vitamina D3 activada [p.ej., alfacalcidol (Alfarol etc.), calcitriol (R0CALTR0L), etc.], hormonas sexuales [p.ej., estr6geno, estradiol, etc.], formulaciones de hormonas [p.ej., estr6geno conjugado (Premarin), etc.], formulaciones de ipriflavona [osten, etc.], formulaciones de vitamina K2 [p.ej., menatetrenona (Glakay), etc.], formulaciones basadas en bis-fosfonato [etidronato, etc.], prostaglandina E2, compuestos de fluor [p.ej., fluoruro s6dico, etc.], protefna morfogenica 6sea (BMP), factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), factor de crecimiento transformante (TGF-�), factor de crecimiento similar a insulina 1 y 2 (IGF-1,-2), hormonas suprarrenales y paratiroideas (PTH), y los compuestos descritos en los documentos EP-A1-376197, EP-A1-460488, y EP-A1-719782 [p.ej., (2R,4S)-(-)-N-[4-(dietoxifosforilmetil)fenil]-1,2,4,5-tetrahidro-4-metil-7,8-metilendioxi-5-oxo-3-benzotiepin-2carboxamida, etc.], etc.), farmacos de vitaminas liposolubles [(1) familia de la vitamina A (vitamina A1, vitamina A2, y palmitato de retinol), (2) familia de la vitamina D (vitamina D1, D2, D3, D4 y D5), (3) familia de la vitamina E (nicotinato de �-tocoferol, �-tocoferol, �-tocoferol, �-tocoferol, dl-�-tocoferol), (4) familia de la vitamina K (vitamina K1, K2, K3 y K4), (5) acido f6lico (vitamina M), etc.]; derivados de vitaminas [diversos derivados de vitaminas, p.ej., derivados de vitamina D3 tales como 5,6-trans-colecalciferol, 2,5-hidroxicolecalciferol, 1-�-hidroxicolecalciferol, derivados de la vitamina D2 tales como 5,6-trans-ergocalciferol, y similares]; farmacos antirreumaticos e inmunosupresores modificantes de la enfermedad [p.ej., metotrexato, leflunomida, prograf, sulfasalazina, D-penicilamina, las sales de oro orales]; hipertensores [dopamina, dobutamina, denopamina, digitoxina, digoxina, metildigoxina, lanat6sido C, Gestrofantina, etc.]; farmacos protectores miocardicos: activador del ATP-K cardfaco (inhibidores del intercambio de Na-H, antagonistas de endotelina, antagonista de urotensina, etc.), farmacos para la insuficiencia cardfaca [estimulantes cardfacos (p.ej., digitoxina, digoxina, metildigoxina, lanat6sido C, proscilaridina, etc.), farmacos �, � estimulantes (p.ej., epinefrina, norepinefrina, isoproterenol, dopamina, docarpamina, dobutamina, denopamina, etc.), inhibidores de la fosfodiesterasa (p.ej., amrinona, milrinona, hidrocloruro de olprinona, etc.), agentes que mejoran la sensibilidad de los canales de calcio (p.ej., pimobendan, etc.), farmacos de nitrato (p.ej., nitroglicerina, nitrato de isosorbida, etc.), inhibidores de ACE (p.ej., el inhibidor de ACE descrito anteriormente, etc.), farmacos antidiureticos (p.ej., los farmacos antidiureticos descritos anteriormente, etc.), calperitida, ubidecarenona, vesnarinona, aminofilina, etc.]; factores neurotr6ficos; farmacos para la insuficiencia renal y la nefropatfa; formulaciones biol6gicas [p.ej., anticuerpos monoclonales (p.ej., anticuerpos anti-TNF-�, anticuerpos anti-IL-12, anticuerpos anti-IL-6, anticuerpos anti-ICAM-1, anticuerpos anti-CD4, etc.), receptores solubles (p.ej., receptores de TNF-� solubles, etc.), ligandos de protefnas (antagonista del receptor de IL-I, etc.)]; resinas de uni6n de acidos biliares [p.ej., colestiramina, colestipol, etc.]; farmacos para enfermedades de las vfas biliares:farmacos colepoyeticos [p.ej., acido deshidroc6lico, etc.], farmacos colecineticos [p.ej., sulfato de magnesio, etc.], etc.; agonistas del sistema nervioso central:farmacos ansiolfticos, farmacos hipn6ticos y sedantes, farmacos anestesicos, farmacos espasmolfticos, farmacos aut6nomos, farmacos anti-Parkinson y otros farmacos psiconeurol6gicos, etc.; antitusivos y expectorantes [hidrocloruro de efedrina, hidrocloruro de noscapina, fosfato de codefna, fosfato de dihidrocodefna, hidrocloruro de isoproterenol, hidrocloruro de efedrina, hidrocloruro de metilefedrina, hidrocloruro de noscapina, arocloramida, clofedanol, picoperidamina, cloperastina, protoxlol, isoproterenol, salbutamol, terbutalina, oximetebanol, hidrocloruro de morfina, hidrobromuro de dextrometorfano, hidrocloruro de oxicodona, fosfato de dimemorfano, hibenzato de tipepidina, citrato de pentoxiverina, hidrocloruro de clofedanol, benzonatato, guaifenesina, hidrocloruro de bromhexina, hidrocloruro de ambroxol, acetilcistefna, hidrocloruro de etilcistefna, carbocistefna, etc.], farmacos sedantes [hidrocloruro de clorpromazina, 15
sulfato de atropina, fenobarbital, barbital, amobarbital, pentobarbital, tiopental s6dico, tiamilal s6dico, nitrazepam, estazolam, flurazepam, haloxazolam, triazolam, flunitrazepam, bromovalerilurea, hidrato de cloral, triclofos s6dico, etc.], farmacos analgesicos y antiflogfsticos [p.ej., farmacos analgesicos centrales (p.ej., morfina, codefna, pentazocina etc.), farmacos esteroides (p.ej., prednisolona, dexametasona, betametasona), etc., farmacos enzimaticos antiflogfsticos (p.ej., bromersina, lisozimas, proteasa, etc.)], farmacos antidiabeticos [farmacos de sulfonilurea (p.ej., tolbutamida, clorpropamida, gliclopiramida, acetohexamida, tolazamida, glibenclamida, glibuzol, etc.), farmacos de biguanida (p.ej., hidrocloruro de metformina, hidrocloruro de buformina, etc.), inhibidores de la �-glucosidasa (p.ej., voglibosa, acarbosa, etc.), agentes que mejoran la resistencia a la insulina (p.ej., pioglitazona, troglitazona, etc.), insulina, glucag6n, farmacos para las complicaciones diabeticas (p.ej., epalrestat, acido ti6ctico, etc.), actos, rosiglatazona, kinedak, penfill, humulina, euglucon, glimicron, daonil, novolin, monotard, familia de la insulina, glucobay, dimelin, rastinona, bacilcon, deamelin S, familia de la Iszilin, etc.]; agentes activadores de la funci6n cerebral (p.ej., idebenona, vinpocetina, etc.); farmacos para enfermedades urinarias y genitales masculinas [p.ej., farmacos para la prostatomegalia (hidrocloruro de tamsulosina, hidrocloruro de prazosina, acetato de clormadinona, etc.), farmacos para el cancer de pr6stata (acetato de leuprorelina, acetato de goserelina, acetato de clormadinona, etc.)], etc; farmacos antiinflamatorios no esteroideos [acetaminofeno, fenacetina, etenzamida, sulpirina, antipirina, migrenina, aspirina, acido mefenamico, acido fulfenamico, diclofenac s6dico, loxoprofen s6dico, fenilbutazona, indometacina, ibuprofeno, cetoprofeno, naproxeno, oxaprozina, flurbiprofeno, fenbufeno, pranoprofeno, floctafenina, epirizol, hidrocloruro de tiaramida, zaltoprofeno, mesilato de gabexato, mesilato de camostat, urinastatina, colchicina, probenecid, sulfinpirazona, benzbromarona, alopurinol, aurotiomalato s6dico, hialuronato s6dico, salicilato s6dico, hidrocloruro de morfina, acido salicflico, atropina, escopolamina, morfina, petidina, levorfanol, cetoprofeno, naproxeno, oximorfina o las sales de los mismos, etc.]; farmacos para la micci6n frecuente y la anisuria [hidrocloruro de flavoxato, etc.]; estabilizantes de placas inestables [inhibidores de MMP, inhibidores de quimasa, etc.]; farmacos para arritmias [bloqueantes de los canales de sodio (p.ej., quinidina, procainamida, disopiramida, ajmalina, cibenzolina, lidocafna, difenilhidantofna, mexiletina, propafenona, flecainida, pilsicainida, fenitofna, etc.), bloqueantes � (p.ej., propranolol, alprenolol, bufetolol, oxprenolol, atenolol, acebutolol, metoprolol, bisoprolol, pindolol, carteolol, arotinolol, etc.), bloqueantes de los canales de potasio (p.ej., amiodarona, etc.), bloqueantes de los canales de calcio (p.ej., verapamil, diltiazem, etc.), etc.]; farmacos para enfermedades ginecol6gicas [p.ej., farmacos para trastornos climatericos (estr6geno conjugado, estradiol, enantato de testosterona, valerato de estradiol, etc.), farmacos para el cancer de mama (citrato de tamoxifeno, etc.), farmacos para endometriosis e histeromioma (acetato de leuprorelina, danazol, etc.)], etc.; farmacos anestesicos [a. farmacos anestesicos locales [hidrocloruro de cocafna, hidrocloruro de procafna, lidocafna, hidrocloruro de dibucafna, hidrocloruro de tetracafna, hidrocloruro de mepivacafna, hidrocloruro de bupivacafna, hidrocloruro de oxibuprocafna, aminobenzoato de etilo, oxetazafna], etc.]; b. farmacos anestesicos generales [(1) farmacos anestesicos por inhalaci6n (p.ej., eter, halotano, 6xido nitroso, influrano, enflurano), (2) farmacos anestesicos intravenosos (p.ej., hidrocloruro de ketamina, droperidol, tiopental s6dico, tiamilal s6dico, pentobarbital), etc.]]; antagonistas anestesicos [levalorfano, nalorfina, naloxona, o las sales de los mismos, etc.]; farmacos para la insuficiencia cardfaca cr6nica: agentes estimulantes cardfacos [p.ej., glic6sido cardfaco (digoxina), etc., farmacos estimulantes de los receptores � (preparaciones de catecolaminas tales como denopamina, dobutamina.), inhibidores de PDE, etc.]; farmacos diureticos [p.ej., furosemida (Lasix), espironolactona (Aldactone), bumetanida (Lunetoron), azosemida (Diart), etc.]; inhibidores de ACE [p.ej., maleato de enalapril (Renivace), etc.]; antagonistas de Ca [p.ej., amlodipina, manidipina, etc.] y bloqueantes de receptores �, etc.; inmunomoduladores [ciclosporina, tacrolimus, gusperimus, azatioprina, sueros antilinfocfticos, inmunoglobulinas sulfonadas secas, eritropoyetinas, factores estimulantes de colonias, interleucinas, interferones, etc.]; farmacos diureticos [farmacos diureticos basados en tiazida (bencilhidroclorotiazida, ciclopentiazida, etiazida, hidroclorotiazida, hidroflumetiazida, metilclotiazida, penflutiazida, politiazida, triclormetiazida, etc.), farmacos diureticos del asa de Henle (clortalidona, clofenamida, indapamida, mefrusida, meticrano, sotrazona, tripamida, quinetazona, metolazona, furosemida, mefrusida, etc.), farmacos diureticos ahorradores de potasio (espironolactona, triamtereno, etc.)]; y farmacos para la disfunci6n erectil (Viagra, apomorfina, etc.).
Estos farmacos se pueden preparar por separado o de manera simultanea mezclandolos con vehfculos, excipientes, aglutinantes, diluyentes farmaceuticamente aceptables o similares, que pueden ser aceptados farmacol6gicamente y se pueden administrar de manera oral o parenteral. Cuando el farmaco se prepara por separado, el farmaco que se prepara por separado se puede mezclar con un diluyente o similar antes del uso, y despues se puede administrar, o cada una de las preparaciones preparadas por separado se pueden administrar de manera simultanea o por separado en cierto intervalo, a una misma persona. Tambien se incluyen en la composici6n farmaceutica de la presente invenci6n los productos en equipos usados para mezclar las preparaciones preparadas por separado con un diluyente y similares, antes de su uso y administraci6n (por ejemplo, un equipo inyectable que incluye ampollas para contener cada farmaco en polvo, y un diluyente para mezclar y disolver con 2 o mas farmacos antes del uso, y similares), productos en equipos usados para administrar cada preparaci6n, formulaci6n preparada por separado, de manera simultanea o por separado en cierto intervalo, a una misma persona (por ejemplo, un equipo de comprimidos con 2 o mas comprimidos, de manera simultanea o por separado en cierto intervalo, en el que se pone el comprimido que contiene cada farmaco en la misma bolsa o en bolsas distintas, y si es necesario, las bolsas estan provistas de una columna en la que se indica la fecha de administraci6n, y similares), o similares.
Se puede seleccionar de manera apropiada una dosis de la composici6n farmaceutica de la presente invenci6n teniendo en cuenta la edad y el peso del sujeto, el estado general de salud, el momento de la administraci6n, la vfa de administraci6n, la forma farmaceutica, etc.
Se puede determinar una dosis para un sujeto particular de acuerdo con la edad del sujeto,el peso, el estado general de salud, el sexo, la alimentaci6n, el momento de la administraci6n, la vfa de administraci6n, la velocidad de excreci6n y el grado de las enfermedades particulares a tratar teniendo en cuenta estos y otros factores.
Cuando la composici6n farmaceutica descrita anteriormente se usa como medicamento preventivo y terapeutico para el SIDA y como medicamento para la inhibici6n de la progresi6n de la enfermedad del SIDA, la dosis de la composici6n varfa segun el estado del paciente y el peso corporal. Sin embargo, normalmente, en el caso de administraci6n oral, una dosis diaria esta en el intervalo de alrededor de 5 a 1000 mg, preferiblemente alrededor de 10 a 600 mg, y mas preferiblemente alrededor de 10 a 300 mg, lo mas preferiblemente alrededor de 15 a 150 mg de ingrediente activo (es decir, el compuesto de la f6rmula [I]) para un adulto con un peso corporal de 50 kg, y el medicamento se puede administrar una vez o en 2 a 3 dosis divididas por dfa.
Cuando la composici6n farmaceutica descrita anteriormente se usa como medicamento preventivo y terapeutico para una enfermedad del injerto contra el hospedador y/o rechazo asociado al trasplante de 6rganos tales como coraz6n, rin6n, hfgado, medula 6sea, etc., la administraci6n de la composici6n comienza 3 dfas antes del trasplante, y continua despues del trasplante. La dosis diaria de la composici6n farmaceutica puede variar segun el estado del paciente, el peso, y la vfa de administraci6n, pero normalmente, en el caso de la administraci6n oral, es de alrededor de 5 a 1000 mg de ingrediente activo (es decir, el compuesto de la f6rmula [I]), para un paciente adulto de 50 kg, preferiblemente alrededor de 10 a 600 mg, mas preferiblemente alrededor de 10 a 300 mg, y lo mas preferiblemente alrededor de 15 a 150 mg, y la composici6n se puede administrar una vez al dfa, o por separado 2 6 3 veces al dfa. En este caso, la composici6n se puede usar en combinaci6n con otros farmacos para inhibir la enfermedad del injerto contra el hospedador y/o el rechazo en el momento de otro trasplante de 6rganos. Los ejemplos especfficos de la inhibici6n de la enfermedad del injerto contra el hospedador y/o el rechazo en el momento del trasplante de 6rganos que se usan en combinaci6n con el compuesto representado por el compuesto de la f6rmula [I] incluyen ciclosporina, tacr6limus, rapamicina, esteroides, azatioprina, micofenolato mofetil, mizoribina, etc. Cuando un farmaco interfiere con el metabolismo de otros farmacos, en el caso en el que estos farmacos se usen en combinaci6n, se ajusta de manera apropiada la dosis de cada farmaco, pero en la mayorfa de los casos la dosis de cada uno de los farmacos usada en la combinaci6n es la de cada uno de los farmacos cuando se usa de manera independiente.
Cuando el compuesto de la f6rmula [I] descrito anteriormente se usa para la enfermedad objetivo, excepto para la inhibici6n de la enfermedad del injerto contra el hospedador y/o el rechazo en el momento del trasplante de 6rganos, se puede variar la dosis diaria de la misma segun el estado del paciente, el peso y la vfa de administraci6n, pero normalmente, en la administraci6n oral, se pueden administrar alrededor de 5 a 1000 mg de ingrediente activo (es decir, el compuesto libre de la f6rmula [I]), para un paciente adulto de 50 kg, preferiblemente alrededor de 10 a 600 mg, mas preferiblemente alrededor de 10 a 300 mg, y lo mas preferiblemente alrededor de 15 a 150 mg, y la composici6n se puede administrar una vez al dfa, o por separado 2 o 3 veces al dfa. Cuando el compuesto se usa en combinaci6n con otros farmacos, la dosis de los otros farmacos se selecciona de manera apropiada en un intervalo de alrededor de 1/200 a 1/2 o mas a alrededor de 2 a 3 veces menos de la dosis habitual. Ademas, cuando el compuesto se usa en combinaci6n con 2 o mas farmacos y uno de los otros farmacos interfiere con el metabolismo de los otros farmacos, la dosis de cada uno de los farmacos se ajusta de manera apropiada, pero en la mayorfa de los casos la dosis de cada uno de los farmacos usada en la combinaci6n es la de cada uno de los farmacos cuando se usan de manera independiente.
Ademas, el compuesto de la f6rmula [I] se puede incluir o usar en combinaci6n con sangre para transfusi6n o derivados de la sangre. Normalmente, la sangre para transfusi6n o los derivados de la sangre se producen mezclando sangre obtenida de varias personas y, en ciertos casos, las celulas sin infectar se contaminan con celulas infectadas con el VIH. En tal caso, es probable que las celulas sin infectar se infecten con el VIH. Cuando el compuesto de la f6rmula [I] de la presente invenci6n se anade a la sangre para transfusi6n o a los derivados de la sangre, se puede prevenir o controlar la infecci6n o la proliferaci6n del virus. En especial, cuando los derivados de la sangre se almacenan, la infecci6n y la proliferaci6n del virus se previene o se controla de manera eficaz mediante la adici6n del compuesto de la f6rmula [I] de la presente invenci6n. Ademas, cuando la sangre para transfusi6n o los derivados de la sangre contaminados con el VIH se administran a una persona, la infecci6n y la proliferaci6n del virus en el organismo de la persona se puede prevenir anadiendo el compuesto de la f6rmula [I] a la sangre o a los derivados de la sangre. Por ejemplo, normalmente, para prevenir la enfermedad infecciosa por VIH despues de usar sangre o derivados de la sangre mediante administraci6n oral, una dosis esta en el intervalo de alrededor de 0,02 a 50 mg/kg, preferiblemente alrededor de 0,05 a 30 mg/kg, y mas preferiblemente alrededor de 0,1 a 10 mg/kg del antagonista de CCR para un adulto de peso corporal de alrededor de 60 kg, y el medicamento se puede administrar una vez o en 2 a 3 dosis por dfa. Por supuesto, aunque el intervalo de dosis se puede controlar basandose en las dosis unitarias necesarias para dividir la dosis diaria, tal como se describi6 anteriormente, se puede determinar la dosis para un sujeto particular de acuerdo con la edad del sujeto, el peso, el estado general de salud, el sexo, la alimentaci6n, el momento de la administraci6n, la vfa de administraci6n, la velocidad de excreci6n y el grado de las enfermedades particulares a tratar, teniendo en cuenta estos y otros factores. En este caso, la vfa de administraci6n se selecciona tambien de manera apropiada, y el medicamento para prevenir la enfermedad infecciosa por VIH de la presente invenci6n se puede anadir directamente a la sangre para transfusi6n o a los derivados de la sangre antes de la transfusi6n, o mediante el uso de derivados de la sangre. En tal caso, de manera deseable, el medicamento de la
presente invenci6n se mezcla con sangre o con derivados de la sangre inmediatamente a 24 horas antes, preferiblemente inmediatamente a 12 horas antes, mas preferiblemente inmediatamente a 6 horas antes de la transfusi6n o de usar los derivados de la sangre.
Aparte de la sangre para transfusi6n o de los derivados de la sangre, cuando el medicamento para prevenir una enfermedad infecciosa por VIH de la presente invenci6n se administra junto con sangre para transfusi6n o derivados de la sangre, el medicamento se administra preferiblemente al mismo tiempo a 1 antes de la transfusi6n o de usar los derivados de la sangre. Mas preferiblemente, el medicamento se administra una vez a 3 veces por dfa, y la administraci6n continua 4 semanas.
Ademas, cuando el compuesto de f6rmula [I] se usa en combinaci6n con un inhibidor de la transcriptasa inversa y/o un inhibidor de la proteasa, la dosis del inhibidor de la transcriptasa inversa o de la proteasa se selecciona de manera apropiada en un intervalo de alrededor de 1/200 a 1/2, a alrededor de 2 a 3 veces la dosis habitual. Cuando se usan dos o mas medicamentos en combinaci6n, la dosis de cada medicamento es normalmente identica a la dosis del medicamento cuando se usa de manera independiente, pero cuando un medicamento interfiere con el metabolismo de otros medicamentos, se ajusta de manera apropiada la dosis de cada medicamento.
Las dosis habituales de los inhibidores representativos de la transcriptasa inversa y de la proteasa son las siguientes; zidovudina: 100 mg, didanosina: 125-200 mg, zalcitabina: 0,75 mg, lamivudina: 150 mg, estavudina: 30-40 mg, saquinavir: 600 mg, ritonavir: 600 mg, indinavir: 800 mg, y nelfinavir: 750 mg.
A continuaci6n se describira una realizaci6n tfpica del uso combinado del compuesto de la f6rmula [I] y un inhibidor de la transcriptasa inversa y/o de la proteasa.
(1)
Alrededor de 10 a 300 mg del compuesto de f6rmula [I] o la sal del mismo y alrededor de 50 a 200 mg de zidovudina, para un adulto con un peso corporal de 50 kg, se administran en combinaci6n con el mismo objetivo. Cada medicamento se puede administrar de manera simultanea o por separado en un intervalo de tiempo de menos de 12 horas.
(2)
Alrededor de 10 a 300 mg del compuesto de f6rmula [I] o la sal del mismo y alrededor de 300 a 1200 mg de saquinavir, para un adulto con un peso corporal de 50 kg, se administran en combinaci6n con el mismo objetivo. Cada medicamento se puede administrar de manera simultanea o por separado en un intervalo de tiempo de menos de 12 horas.
Los siguientes Ejemplos, Ejemplos de Referencia, Ejemplo Experimental y Ejemplos de Formulaci6n, ilustran adicionalmente la presente invenci6n con detalle, pero no se deben considerar limitantes del alcance de la misma.
Ejemplo 1 (Ejemplo de Referencia; Preparaci6n del Compuesto 1)
A una disoluci6n de acido 8-[4-(2-butoxietoxi)fenil]-1-isobutil-1,2,3,4-tetrahidro-1-benzazocin-5-carboxflico (700 mg) en tetrahidrofurano (15 ml) se le anadi6 una gota de DMF y despues cloruro de tionilo (0,15 ml), y la disoluci6n se agit6 en una atm6sfera de nitr6geno durante 1 hora. Despues de destilar el disolvente y el cloruro de tionilo en exceso a presi6n reducida, el residuo se redisolvi6 en THF (15 ml). La disoluci6n se anadi6 gota a gota a una disoluci6n de carbonotioato de S-(4-aminofenil)-0-bencilo (402 mg) y trimetilamina (1,1 ml) en THF (15 ml) a 0 °C en una atm6sfera de arg6n. Tras la adici6n gota a gota, la disoluci6n se dej6 calentar a temperatura ambiente y se agit6 durante la noche en una atm6sfera de arg6n. Despues de la adici6n de metanol (30 ml) y de una disoluci6n de hidr6xido s6dico 1 N (7,8 ml), la disoluci6n se agit6 en una atm6sfera de arg6n durante 30 minutos. A la disoluci6n se le anadi6 hidrocloruro de 5-(clorometil)-1-propil-1H-imidazol (333 mg), y la disoluci6n resultante se agit6 adicionalmente durante 1,5 horas en una atm6sfera de arg6n. Tras la adici6n de agua y la extracci6n con acetato de etilo, la capa organica se lav6 con soluci6n salina saturada y se sec6 sobre sulfato magnesico. Despues de destilar el disolvente a presi6n reducida, el residuo se separ6 y se purific6 mediante cromatograffa en columna de gel de sflice basica (hexano : acetato de etilo = 1 : 1 hasta acetato de etilo) para obtener 8-[4-(2-butoxietoxi)fenil]-1-isobutil-N-[4[[[1-propil-1H-imidazol-5-il]metil]sulfanil]fenil-1,2,3,4-tetrahidro-1-benzazocin-5-carboxamida (Compuesto 1, 846 mg) en forma amorfa de color amarillento.
1H-RMN (200 MHz, CDCl3) � 0,89-1,01 (12H, m), 1,30-1,44 (2H, m), 1,50-1,70 (4H, m), 1,75-1,93 (2H, m), 2,05-2,25 (1H, m), 2,50-2,65 (2H, m), 3,06 (2H, d, J=7,6 Hz), 3,45-3,58 (4H, m), 3,80 (2H, t, J=5,0 Hz), 3,93 (2H, t, J=7,4 Hz), 3,99 (2H, s), 4,15 (2H, t, J=5,0 Hz), 6,69 (1H, s), 6,85 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,96 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,26-7,56 (10H, m), 7,72 (1H, s).
Analisis Elemental C41H52N40S, Calc. C, 72,32; H, 7,70; N, 8,23. Hallado. C, 72,11; H, 7,99; N, 8,14.
Ejemplo 2 (Ejemplo de Referencia; Preparaci6n de los Compuestos 2 y 3)
Se anadi6 gota a gota una disoluci6n de un 70� de acido 3-cloroperbenzoico (217 mg) en diclorometano (10 ml) a una disoluci6n de 8-[4-(2-butoxietoxi)fenil]-1-isobutil-N-[4-[[[1-propil-1H-imidazol-5-il]metil]sulfanil]fenil]-1,2,3,4-te
trahidro-1-benzazocin-5-carboxamida (400 mg) en diclorometano (10 ml) a -78 °C. Despues de agitar a -15 °C durante 1 hora, se anadi6 sulfuro de dimetilo (0,1 ml). La disoluci6n se dej6 calentar a temperatura ambiente y se agit6 durante 30 minutos. Tras la adici6n de agua y la extracci6n con acetato de etilo, la capa organica se lav6 con una disoluci6n saturada de bicarbonato s6dico y soluci6n salina saturada, y se sec6 sobre sulfato magnesico. Despues 5 de destilar el disolvente a presi6n reducida, el residuo se separ6 y se purific6 mediante cromatograffa en columna de gel de sflice basica (hexano : acetato de etilo = 1 : 4 hasta acetato de etilo), y la recristalizaci6n a partir de hexano : acetato de etilo proporcion6 cristales amarillos de 8-[4-(2-butoxietoxi)fenil]-1-isobutil-N-[4-[[[1-propil-1H-imidazol-5il]metil]sulfinil]fenil]-1,2,3,4-tetrahidro-1-benzazocin-5-carboxamida (Compuesto 2, 182 mg), y la recristalizaci6n a partir de hexano : acetato de etilo proporcion6 cristales amarillos de 8-[4-(2-butoxietoxi)fenil]-1-isobutil-N-[4-[[[1-pro
10 pil-1H-imidazol-5-il]metil]sulfanil]fenil]-1,2,3,4-tetrahidro-1-benzazocin-5-carboxamida (Compuesto 3, 58 mg).
Compuesto 2 (Compuesto de Referencia)
1H-RMN (200 MHz, CDCl3) � 0,87-1,02 (12H, m), 1,30-1,80 (8H, m), 2,05-2,25 (1H, m), 2,55-2,65 (2H, m), 3,08 (2H, 15 d, J=7,6 Hz), 3,52-3,59 (4H, m), 3,75-3,83 (4H, m), 4,02 (1H, d, J=14,4 Hz), 4,08-4,18 (3H, m), 6,57 (1H, s), 6,85 (1H, d, J=8,8 Hz), 6,96 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,28-7,85 (8H, m), 7,75 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,95 (1H, s).
Analisis elemental; C41H52N404S-0,5H20, Calc. C, 69,76; H, 7,57; N, 7,94. Hallado. C, 69,67; H, 7,63; N, 7,81.
20 Compuesto 3 (no segun la invenci6n)
1H-RMN (300 MHz, CDCl3) � 0,91-1,01 (12H, m), 1,33-1,43 (2H, m), 1,45-1,65 (4H, m), 1,70-1,85 (2H, m), 2,10-2,25 (1H, m), 2,55-2,65 (2H, m), 3,08 (2H, d, J=7,5 Hz), 3,45-3,60 (4H, m), 3,81 (2H, t, J=4,8 Hz), 3,96 (2H, t, J=6,9 Hz), 4,15 (2H, t, J=4,8 Hz), 4,33 (2H, s), 6,54 (1H, s), 6,85 (1H, d, J=9,3 Hz), 6,96 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,30 (1H, d, J=2,1
25 Hz), 7,39-7,62 (7H, m), 7,77 (2H, d, J=8,7 Hz), 8,10 (1H, s).
Analisis Elemental C41H52N405S-0,25H20, Calc. C, 68,64; H, 7,38; N, 7,81. Hallado. C, 68,61; H, 7,51; N, 7,56.
Ejemplo 3 (Preparaci6n de los Compuestos 4 y 5)
30 8-[4-(2-Butoxietoxi)fenil]-1-isobutil-N-[4-[[[1-propil-1H-imidazol-5-il]metil]sulfinil]fenil]-1,2,3,4-tetrahidro-1-benzazocin5-carboxamida (165 mg) se resolvi6 mediante el uso de CHIRAKCEL 0J, DI 50 mm � 500 mmL (hexano/etanol) para proporcionar (-)-8-[4-(2-butoxietoxi)fenil]-1-isobutil-N-[4-[[[1-propil-1H-imidazol-5-il]metil]sulfinil]fenil]-1,2,3,4-tetrahidro-1-benzazocin-5-carboxamida (74 mg) (Compuesto 4) y (+)-8-[4-(2-butoxietoxi)fenil]-1-isobutil-N-[4-[[[1-propil-1H
35 imidazol-5-il]metil]sulfinil]fenil]-1,2,3,4-tetrahidro-1-benzazocin-5-carboxamida (61 mg) (Compuesto 5).
Compuesto 4
[�]D= -130,4° (C = 0,440� en etanol). 40 Compuesto 5 (no segun la invenci6n)
[�]D = +127,5° (C = 0,467� en etanol).
45 Ejemplo 4 (Preparaci6n del Compuesto 5)
A una disoluci6n de (-)-8-[4-(2-butoxietoxi)fenil]-1-isobutil-N-[4-[[[1-propil-1H-imidazol-5-il]metil]sulfinil]fenil]-1,2,3,4tetrahidro-1-benzazocin-5-carboxamida (100 mg) en acetato de etilo (4 ml) se le anadi6 una disoluci6n de acido oxalico (6,46 mg) en etanol (2 ml), tras lo cual el disolvente se destil6 a presi6n reducida. Se anadi6 acetato de etilo
50 (5 ml), y el disolvente se destil6 de nuevo a presi6n reducida, tras lo cual se anadi6 acetato de etilo (4 ml), y la mezcla se dej6 reposar durante la noche protegida de la luz. Los cristales precipitados se filtraron y se lavaron adicionalmente con acetato de etilo (5 ml), tras lo cual se secaron a presi6n reducida para proporcionar (-)-8-[4-(2-butoxietoxi)fenil]-1-isobutil-N-[4-[[[1-propil-1H-imidazol-5-il]metil]sulfinil]fenil]-1,2,3,4-tetrahidro-1-benzazocin-5carboxamida/oxalato (50 mg) en forma de cristales amarillos (Compuesto 6).
p.f. 139,5-141,5 °C.
1H-RMN (300 MHz, CDCl3) � 0,90-0,99 (12H, m), 1,32-1,45 (2H, m), 1,55-1,65 (4H, m), 1,73-1,83 (2H, m), 2,05-2,17 (1H, m), 2,55-2,61 (2H, m), 3,00-3,20 (2H, m), 3,50-3,60 (4H, m), 3,74-3,81 (3H, m), 3,86-4,06 (2H, m), 4,14 (2H, t, 60 J= 5,7 Hz), 4,25 (1H, d, J= 14,7 Hz), 6,61 (1H, s), 6,84 (1H, d, J= 9,0 Hz), 6,95 (2H, d, J= 8,7 Hz), 7,20 (2H, d, J= 8,7 Hz), 7,38-7,46 (4H, m), 7,63 (1H, s), 7,83 (2H, d, J= 8,7 Hz), 8,43 (1H, s), 8,80 (1H, s).
Analisis elemental, C43H54N408S. Calc. C, 65,63; H, 6,92; N, 7,12. Hallado. C, 65,41; H, 7,11; N, 6,90.
65 [�]D=-158,9° (C = 0,450� en etanol).
Ejemplo 5 (Preparaci6n del Compuesto 7)
A una disoluci6n de (-)-8-[4-(2-butoxietoxi)fenil]-1-isobutil-N-[4-[[[1-propil-1H-imidazol-5-il]metil]sulfinil]fenil]-1,2,3,4tetrahidro-1-benzazocin-5-carboxamida (100 mg) en acetato de etilo (4 ml) se le anadi6 gota a gota una disoluci6n de acido metanosulf6nico (9,31 �l) en acetato de etilo (2 ml) con agitaci6n energica, tras lo cual la mezcla se agit6 durante la noche protegida de la luz. Los cristales precipitados se filtraron, y se lavaron adicionalmente con acetato de etilo (5 ml), seguido de secado a presi6n reducida. Los cristales resultantes se recristalizaron a partir de 2-butanona (4 ml) para proporcionar metanosulfonato de (-)-8-[4-(2-butoxietoxi)fenil]-1-isobutil-N-[4-[[[1-propil-1H-imidazol5-il]metil]sulfinil]fenil]-1,2,3,4-tetrahidro-1-benzazocin-5-carboxamida (88,4 mg) en forma de cristales amarillos (Compuesto 7).
p.f. 145,5-147,5 °C.
1H-RMN (300 MHz, DMS0-d6) � 0,82-0,97 (12H, m), 1,29-1,39 (2H, m), 1,40-1,55 (4H, m), 1,65-1,85 (2H, m), 2,002,25 (1H, m), 2,29 (3H, s), 2,38-2,60 (2H, m), 3,10 (2H, d, J= 7,8 Hz), 3,30-3,60 (4H, m), 3,70 (2H, t, J= 4,8 Hz), 3,98 (2H, t, J= 6,6 Hz), 4,10 (2H, t, J= 4,8 Hz), 4,34 (1H, d, J= 15,0 Hz), 4,68 (1H, d, J= 15,0 Hz), 6,87 (1H, d, J= 8,7 Hz), 6,99 (2H, d, J= 8,7 Hz), 7,16 (1H, s), 7,42-7,60 (8H, m), 7,93 (2H, d, J= 8,7 Hz), 9,05 (1H, s), 10,18 (1H, s).
Analisis elemental C42H56N407S2 Calc. C, 63,61; H, 7,12; N, 7,06. Hallado. C, 63,21; H, 7,10; N, 6,96.
[�]D= -191,9° (C = 0,512� en etanol).
Ejemplo de Referencia 1
Se someti6 a reflujo a una suspensi6n de un 85� de hidr6xido potasico (36,6 g), y bromuro de tetrabutilamonio (9,1 g) en tolueno (400 ml) durante la noche en un aparato Dean Stalk. Despues, se anadi6 una disoluci6n de 2-piperidona (50,0 g) y yodoisobutano (120,7 g) en tolueno (150 ml) gota a gota a 115 °C a la disoluci6n anterior. Tras la adici6n gota a gota, la mezcla se someti6 a reflujo durante otras 2,5 horas, y despues se enfri6 y se filtr6 para eliminar la materia insoluble. El filtrado se lav6 con agua, y la capa acuosa se extrajo con tolueno. Las capas organicas se combinaron y se secaron sobre sulfato magnesico. Despues de destilar el disolvente a presi6n reducida, el residuo se separ6 y se purific6 mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (acetato de etilo) para obtener un aceite amarillo de 1-isobutil-2-piperidona (9,3 g).
1H-RMN (200 MHz, CDCl3) � 0,89 (6H, d, J=6,9 Hz), 1,75-1,82 (4H, m), 1,90-2,07 (1H, m), 2,37-2,42 (2H, m), 3,19 (2H, d, J=7,8 Hz), 3,24-3,28 (2H, m).
Ejemplo de Referencia 2
Se someti6 a reflujo una mezcla de 1-isobutil-2-piperidona (8,8 g) y disoluci6n acuosa de acido metanosulf6nico (10,9 g/19 ml) a 110 °C durante 3 dfas. A la mezcla que se habfa enfriado previamente a temperatura ambiente, se le anadi6 agua (10 ml) y carbonato s6dico (18,0 g) lentamente. Despues, tras calentar la mezcla a 50 °C durante 1 hora, se anadi6 DMS0 (13 ml). La mezcla resultante se calent6 a 135 °C, y despues se anadi6 gota a gota una disoluci6n de 5-bromo-2-fluorobenzaldehfdo (11,5 g) en DMS0 (15 ml). Despues de agitar a 135 °C durante 6 horas, la mezcla se enfri6 a 0 °C, y la mezcla se ajust6 a pH 2,5 mediante el uso de acido clorhfdrico 6 N. Tras extracci6n con acetato de etilo, la capa organica se sec6 sobre sulfato magnesico. El disolvente se destil6 a presi6n reducida y el residuo se purific6 mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (hexano : acetato de etilo = 1 : 1 hasta acetato de etilo) para obtener un aceite marr6n de acido 5-(4-bromo-2-formil-N-isobutilanilino)pentanoico (15,3 g).
1H-RMN (200 MHz, CDCl3) � 0,86 (6H, d, J=6,6 Hz), 1,52-1,59 (4H, m), 1,77-1,90 (1H, m), 2,25-2,35 (2H, m), 2,95 (2H, d, J=7,2 Hz), 3,10-3,23 (2H, m), 7,04 (1H, d, J=8,8), 7,54 (1H, dd, J=8,8, 2,6 Hz), 7,88 (1H, d, J=2,6 Hz), 10,23 (1H, s).
Ejemplo de Referencia 3
A una suspensi6n de acido 5-(4-bromo-2-formil-N-isobutilanilino)pentanoico (15,0 g), carbonato potasico (7,0 g) en DMF (50 ml) se le anadi6 gota a gota una disoluci6n de yodometano (8,4 g) en DMF (10 ml) a 0 °C en una atm6sfera de nitr6geno. La mezcla se calent6 a temperatura ambiente, y se agit6 durante 2 horas en una atm6sfera de nitr6geno. Tras la adici6n de agua, la disoluci6n se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lav6 con agua y soluci6n salina saturada, y se sec6 sobre sulfato magnesico. Despues de destilar el disolvente a presi6n reducida, el residuo resultante se purific6 mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (hexano : acetato de etilo = 9 : 1 hasta hexano : acetato de etilo = 1 : 1) para obtener un aceite marr6n de 5-(4-bromo-2-formil-N-isobutilanilino)pentanoato de metilo (13,1 g).
1H-RMN (200 MHz, CDCl3) � 0,86 (6H, d, J=6,6 Hz), 1,52-1,55 (4H, m), 1,75-1,90 (1H, m), 2,21-2,29 (2H, m), 2,95 (2H, d, J=7,2 Hz), 3,10-3,20 (2H, m), 3,64 (3H, s), 7,04 (1H, d, J=8,7), 7,54 (1H, dd, J=8,7, 2,4 Hz), 7,89 (1H, d, J=2,4 Hz), 10,22 (1H, s).
Ejemplo de Referencia 4
A una disoluci6n de 5-(4-bromo-2-formil-N-isobutilanilino)pentanoato de metilo (10,0 g) en carbonato de dimetilo (250 ml) se le anadi6 una disoluci6n en metanol de un 28� de met6xido s6dico (6,8 g), y la mezcla se calent6 a 50 °C durante 3 horas en una atm6sfera de nitr6geno. La mezcla se enfri6 a 0 °C, se neutraliz6 con acido clorhfdrico 1 N y se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lav6 con soluci6n salina saturada, y se sec6 sobre sulfato magnesico. Despues de destilar el disolvente a presi6n reducida, el residuo se purific6 mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (hexano : acetato de etilo = 9 : 1) para obtener un aceite amarillo de 8-bromo-1-isobutil1,2,3,4-tetrahidro-1-benzazocin-5-carboxilato de metilo (8,6 g). Se agit6 una suspensi6n de 8-bromo-1-isobutil1,2,3,4-tetrahidro-1-benzazocin-5-carboxilato de metilo (5,0 g), acido 4-(2-butoxietoxi)fenilb6rico (4,8 g) y carbonato potasico (5,6 g) en tolueno (60 ml), etanol (6,0 ml) y agua (6,0 ml) durante 30 minutos en una atm6sfera de arg6n. Tras la adici6n de tetrakis(trifenil)fosfina paladio (0,9 g), la mezcla se calent6 a 105 °C durante 3 horas en una atm6sfera de arg6n. La mezcla se enfri6, seguido por la adici6n de agua y extracci6n con acetato de etilo. La capa organica se lav6 con soluci6n salina saturada, y se sec6 sobre sulfato magnesico. Tras destilar el disolvente a presi6n reducida, el residuo se purific6 mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (hexano : acetato de etilo =
9 : 1) para obtener un aceite amarillo de 8-[4-(2-butoxietoxi)fenil]-1-isobutil-1,2,3,4-tetrahidro-1-benzazocin-5-carboxilato de metilo (5,43 g). El aceite se redisolvi6 en THF (50 ml) y metanol (50 ml). A la disoluci6n se le anadi6 una disoluci6n acuosa de hidr6xido s6dico 2 N (23 ml), y la mezcla resultante se calent6 a 90 °C durante 3,5 dfas. La mezcla se enfri6 a 0 °C, seguido por la adici6n de agua, y se neutraliz6 con acido clorhfdrico 1 N. Tras la extracci6n con acetato de etilo, la capa organica se lav6 con soluci6n salina saturada y se sec6 sobre sulfato magnesico. Tras destilar el disolvente a presi6n reducida, el residuo se recristaliz6 a partir de diisopropileter-acetato de etilo para obtener cristales amarillos de acido 8-[4-(2-butoxietoxi)fenil-1-isobutil-1,2,3,4-tetrahidro-1- benzazocin-5-carboxflico (1,04 g).
1H-RMN (200 MHz, CDCl3) � 0,89-1,01 (9H, m), 1,30-1,68 (6H, m), 2,10-2,20 (1H, m), 2,50-2,65 (2H, m), 3,07 (2H, d, J=7,2 Hz), 3,45-3,58 (4H, m), 3,80 (2H, t, J=4,8 Hz), 4,15 (2H, t, J=4,8 Hz), 6,82 (1H, d, J=8,8 Hz), 6,96 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,33-7,46 (4H, m), 8,01 (1H, s).
Analisis elemental; C28H37N04, Calc. C, 74,47; H, 8,26; N, 3,10. Hallado. C, 74,40; H, 8,45; N, 2,71.
Ejemplo de Referencia 5
Se disolvi6 4-amino tiofenol (2,5 g) en agua (2,5 ml) e isopropanol (10 ml), y se le anadi6 trietilamina (5,5 ml). La mezcla se enfri6 a -15 --10 °C.
Se le anadi6 gota a gota una disoluci6n de hidrocloruro de 5-(clorometil)-1-propil-1H-imidazol (3,9 g) en agua (2,5 ml) a -15 --10 °C, y la mezcla de reacci6n se agit6 a la misma temperatura durante 1 hora. Despues de destilar el isopropanol a presi6n reducida, se anadi6 metil isobutil cetona (25 ml), y la capa organica se lav6 con agua. Se anadi6 carbono activado (0,1 g) a la capa organica, y la mezcla se agit6 a temperatura ambiente durante 10 minutos. La capa organica se concentr6 y se disolvi6 en metil isobutil cetona (30 ml).
Por separado, se disolvi6 acido di-p-toluoil-(D)-tartarico (7,7 g) en una disoluci6n mixta de tolueno (90 ml) y metil isobutil cetona (60 ml), y se anadi6 agua (3,6 ml) a la disoluci6n. Despues, la disoluci6n anterior en metil isobutil cetona se anadi6 lentamente gota a gota a lo largo de 2 horas. Despues de agitar durante 1 hora, se anadi6 per6xido de hidr6geno acuoso al 30� (6,8 g), y la mezcla se agit6 a temperatura ambiente durante 24 horas. Se anadi6 metanol (30 ml) y la mezcla se agit6 a 50 °C durante 8 horas. Se anadi6 agua (30 ml), y la mezcla se agit6 a temperatura ambiente durante 5 horas. Los cristales precipitados se recogieron mediante filtraci6n y se lavaron con agua (30 ml) para proporcionar di-p-toluoil-D-tartarato de (-)-4-{[(1-propil-1H-imidazol-5-il)metil]sulfinil}fenilamina monohidrato (7,1 g, 53�).
Ejemplo de Referencia 6
A di-p-toluoil-D-tartarato de (-)-4-{[(1-propil-1H-imidazol-5-il)metil]sulfinil}fenilamina monohidrato (5 g) se le anadi6 acido clorhfdrico 1 N (25 ml) y acetato de etilo (15 ml) para llevar a cabo una extracci6n inversa. A la capa acuosa se le anadi6 una disoluci6n acuosa de carbonato potasico del 25� (25 ml) (pH 9) y la mezcla se extrajo con 25 ml de acetato de etilo -IPA (4 : 1) tres veces. La capa organica se lav6 con salmuera saturada (25 ml) y se sec6 con sulfato magnesico. El disolvente se destil6 para proporcionar (-)-4-{[(1-propil-1H-imidazol-5-il)metil]sulfinil}-fenilamina.
Ejemplo de Referencia 7
A una disoluci6n de acido 8-[4-(2-butoxietoxi)fenil]-1-isobutil-1,2,3,4-tetrahidro-1-benzazocin-5-carboxflico (90 g) en THF (7,5 ml) se le anadi6 DMF (460 mg), seguido por la adici6n de cloruro de tionilo (24,9 g) gota a gota a 10 -15 °C, y la mezcla se agit6 a la misma temperatura durante 40 minutos.
Por separado, a una disoluci6n de (-)-4-{[(1-propil-1H-imidazol-5-il)metil]sulfinil}fenilamina en THF (540 ml) se le
anadi6 piridina (55,18 g), y la mezcla se ajust6 a 5 °C o menos. Despues, la disoluci6n de cloruro de acido anterior se anadi6 gota a gota a 5 °C o menos, y la mezcla se agit6 a la misma temperatura durante 2,8 horas. Se anadi6 agua (540 ml) y una disoluci6n acuosa de acido cftrico del 20� (360 ml), y el THF se destil6 a presi6n reducida, tras lo cual la mezcla de reacci6n se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lav6 a su vez con agua, disoluci6n acuosa saturada de bicarbonato s6dico y agua, tras lo cual se destil6 el disolvente. Al material residual se le anadi6 acetonitrilo (720 ml) y acetato de etilo (720 ml), y despues se anadi6 gota a gota acido metanosulf6nico (18,2 g). La mezcla se agit6 a temperatura ambiente durante 1 hora. Los cristales precipitados se recogieron mediante filtraci6n para proporcionar metanosulfonato de (-)-8-[4-(2-butoxietoxi)fenil]-1-isobutil-N-(4-{[(1-propil-1H-imidazol-5il)metil]sulfinil}fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-benzazocin-5-carboxiamida en forma de cristales amarillos (141,8 g, 94,4�).
Ejemplo Experimental
(1) Clonaci6n del receptor de quimiocinas CCR5 humano
La clonaci6n del gen CCR5 se llev6 a cabo a partir de cADN de bazo humano mediante un metodo de PCR. Mediante el uso del cADN (0,5 ng) de bazo (Toyobo, 0UICK-Clone cDNA) como molde genetico, se prepararon grupos de cebadores consultando la secuencia de nucle6tidos del gen CCR5 descrita por Samson et al. (Biochemistry 35 (11), 3362-3367 (1996)), es decir,
SE0 ID N°: 1 (longitud de la secuencia: 34; tipo de secuencia: acido nucleico; cadena: simple; topologfa: lineal; tipo de secuencia: otro acido nucleico, ADN sintetico) descrita en Ejemplo Experimental (1) del documento W0 99/32100, y
SE0 ID N°: 2 (longitud de la secuencia: 34; tipo de secuencia: acido nucleico; cadena: simple; topologfa: lineal; tipo de secuencia: otro acido nucleico, ADN sintetico) descrita en Ejemplo Experimental (1) del documento W0 99/32100,
(25 pmol, respectivamente), y TaKaRa EX Taq (Takara Shuzo), y se llev6 a cabo la reacci6n de PCR en un DNA Thermal Cycler 480 (Perkin Elmer). Condiciones de la reacci6n: 30 ciclos de95 °C durante 1 minuto, 60 °C durante 1 minuto, y 75 °C durante 5 minutos. Los productos de la PCR se sometieron a electroforesis en gel de agarosa, y se recogieron fragmentos de ADN de alrededor de 1,0 kb. El gen CCR5 se clon6 mediante el uso del equipo 0riginal TA Cloning Kit (Funakoshi).
(2)
Preparaci6n de un plasmido de expresi6n de CCR5 humano
Despues de digerir los plasmidos obtenidos anteriormente mediante las enzimas de restricci6n XbaI (Takara Shuzo) y BamHI (Takara Shuzo), se recogieron fragmentos de ADN de alrededor de 1,0 kb mediante electroforesis en gel de agarosa. Los fragmentos de ADN y un plasmido de expresi6n para celulas animales pcDN A3.1 (Funakoshi), que se habfa digerido previamente con XbaI y BamHI, se mezclaron y se ligaron mediante el equipo DNA Ligation Kit Ver.2 (Takara Shuzo). La transformaci6n de celulas competentes de E. coli JM109 (Takara Shuzo) proporcion6 el plasmido pCKR5.
(3)
Introducci6n del plasmido de expresi6n de CCR5 humano en celulas CH0-K1 y expresi6n del mismo
Se recogieron las celulas CH0-KI cultivadas en un matraz de cultivo de tejidos de 750 ml (Becton Dickinson) mediante el uso del medio Ham F12 (Nihon Pharm.) que contenfa un 10� de suero bovino fetal (Lifetech 0riental) mediante el uso de 0,5 g/L de tripsina-0,2 g/L de EDTA (Lifetech 0riental). Las celulas se lavaron con PBS (Lifetech 0riental), se centrifugaron (1000 rpm, 5 minutos), y se resuspendieron en PBS. El ADN se introdujo en las celulas mediante el uso de un Gene Pulser (BioRad) segun las siguientes condiciones. Concretamente, se colocaron 8�106 celulas y 10 �g de plasmido de expresi6n CCR5 humano pCKR5 en una cubeta de 0,4 cm de separaci6n, y la mezcla se someti6 a electroporaci6n en unas condiciones de voltaje electrico de 0,25 kV, y una capacidad de menos de 960 �F.
Despues, las celulas se transfirieron a medio Ham F12 que contenfa un 10� de suero bovino fetal. Tras la incubaci6n durante 24 horas, las celulas se recogieron, se centrifugaron, y se resuspendieron en medio Ham F12 que contenfa un 10� de suero bovino fetal y Geneticina (Lifetech 0riental) a una concentraci6n de 500 �g/ml. Las celulas se diluyeron a una concentraci6n de 104 celulas/ml, y se inocularon en una placa de 96 pocillos (Becton Dickinson), para obtener celulas resistentes a Geneticina.
Las celulas resistentes a Geneticina se cultivaron en una placa de 96 pocillos (Becton Dickinson), y se seleccionaron las celulas que expresaban CCR5 a partir de las celulas resistentes. Concretamente, en un tamp6n de ensayo (medio Ham F12 que contenfa un 0,5� de BSA, y HEPES 20 mM (Wako Pure Chemical Ind., pH 7,2)), que contenfa [125I]-RANTES 200 pM (Amersham) como ligando, las celulas se sometieron a una reacci6n de uni6n a temperatura ambiente durante 40 minutos. La placa de pocillos que contenfa las celulas se lav6 con PBS helado, se le anadi6 Na0H 1 M en una cantidad de 50 �l/pocillo y se agit6. Las celulas a las que el ligando se uni6 de manera especffica, es decir, las celulas CCR5/CH0, se seleccionaron mediante la medida de la radiactividad en un contador �.
(4) Evaluaci6n de los compuestos basada en la actividad antagonista de CCR5
Las celulas CCR5/CH0 se inocularon en una microplaca de 96 pocillos a una concentraci6n de 5�104 celulas/pocillo, y se cultivaron durante 24 horas. Tras la eliminaci6n del medio mediante aspiraci6n, a cada pocillo se le anadi6 un
5 tamp6n de ensayo que contenfa un compuesto de ensayo (1 �M), y (125I)/RANTES (Amersham) se us6 como ligando a una concentraci6n de 100 pM. La mezcla se someti6 a la reacci6n a temperatura ambiente durante 40 minutos. Tras la eliminaci6n del tamp6n de ensayo mediante aspiraci6n, cada pocillo se lav6 con PBS frfo dos veces. Despues, se anadieron 200 �l de MicroScint 20 (Packerd) a cada pocillo, y se midi6 la radiactividad de cada pocillo mediante un TopCount (Packerd).
10 Segun el metodo anterior, se determinaron las proporciones de inhibici6n respecto de la uni6n a CCR5 de los compuestos de ensayo. Los resultados se muestran en la Tabla 1.
Tabla 1
Compuesto N° Proporci6n de Inhibici6n de la Uni6n (�) 1 98 2 100 3 99 7 98
15 Ejemplo de Formulaci6n 1 (capsulas)
(1)
metanosulfonato de (S)-8-[4-(2-butoxietoxi)fenil]-1-isobutil-N[4-[[1-propil-1H-imidazol-5-il)metil]sulfinil]fenil]-1,2,3,4-tetrahidro1-benzazocin-5-carboxamida 40 mg
(2)
lactosa 61 mg
(3)
celulosa microcristalina 18 mg
(4)
estearato magnesico 1 mg contenido de 1 capsula 120 mg
Despues de mezclar (1), (2), (3) y (4), la mezcla se rellena en capsulas de gelatina.

Claims (17)

  1. REIVINDICACIONES
    1.
    (S)-8-[4-(2-butoxietoxi)fenil]-1-isobutil-N-(4-{[(1-propil-1H-imidazol-5-il)-metil]sulfinil}fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1benzazocin-5-carboxamida, o una sal de la misma, para el uso en el tratamiento y la profilaxis de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en enfermedades autoinmunitarias, enfermedades diabeticas, dolor cr6nico, enfermedades inflamatorias, enfermedades arterioescler6ticas, artritis reumatoide cr6nica, y reestenosis.
  2. 2.
    El compuesto de la reivindicaci6n 1, en el que la sal es la sal de hidrocloruro.
  3. 3.
    El compuesto de la reivindicaci6n 1, en el que la sal es la sal de metanosulfonato.
  4. 4.
    El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la enfermedad autoinmunitaria se selecciona de enfermedad del colageno, lupus eritematoso sistemico (LES), paquidermia, poliarteritis, miastenia gravis, y esclerosis multiple.
  5. 5.
    El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la enfermedad diabetica se selecciona del grupo que consiste en diabetes insulinodependiente, complicaciones diabeticas, retinopatfa diabetica, microangiopatfa diabetica, y neuropatfa diabetica.
  6. 6.
    El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que las enfermedades inflamatorias se seleccionan del grupo que consiste en retinopatfa, inflamaci6n posquirurgica y postraumatica, remisi6n de la hinchaz6n, faringitis, cistitis, meningitis, y enfermedades oftalmicas inflamatorias.
  7. 7.
    El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que las enfermedades arterioscler6ticas se seleccionan del grupo que consiste en aterosclerosis, aneurisma, arteriosclerosis coronaria, arteriosclerosis cerebral, y arteriosclerosis periferica.
  8. 8.
    Una composici6n farmaceutica que comprende el compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y un vehfculo, excipiente, y/o diluyente farmaceuticamente aceptable para el uso en el tratamiento y la profilaxis de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en enfermedades autoinmunitarias, enfermedades diabeticas, dolor cr6nico, enfermedades inflamatorias, enfermedades arterioscler6ticas, artritis reumatoide cr6nica, y reestenosis.
  9. 9.
    La composici6n farmaceutica de la reivindicaci6n 8 que comprende ademas un farmaco seleccionado del grupo que consiste en farmacos de biguanida, farmacos de sulfonilurea, inhibidores de la alfa-glucosidasa, farmacos para las complicaciones diabeticas, agentes de mejora de la resistencia a la insulina, y otros farmacos antidiabeticos.
  10. 10.
    La composici6n farmaceutica de la reivindicaci6n 8 6 9 que comprende ademas un farmaco seleccionado del grupo que consiste en tolbutamida, clorpropamida, gliclopiramida, acetohexamida, tolazamida, glibenclamida, glibuzol, hidrocloruro de metformina, hidrocloruro de buformina, voglibosa, acarbosa, pioglitazona, troglitazona, rosiglitazona, nateglinida, familia de la insulina, glucag6n, epalrestat, acido ti6ctico, kinedak, penfill, humulin, euglucon, glimicron, daonil, novolin, monotard, dimelin, rastinona, bacilcon, deamelin S, y la familia de Iszilin.
  11. 11.
    La composici6n farmaceutica de la reivindicaci6n 8, en la que la sal es la sal de hidrocloruro.
  12. 12.
    La composici6n farmaceutica de la reivindicaci6n 8, en la quela sal es la sal de metanosulfonato.
  13. 13.
    La composici6n farmaceutica de cualquiera de las reivindicaciones 8, 11 y 12, en la que la enfermedad autoinmunitaria se selecciona de enfermedad del colageno, lupus eritematoso sistemico (LES), paquidermia, poliarteritis, miastenia gravis, y esclerosis multiple.
  14. 14.
    La composici6n farmaceutica de cualquiera de las reivindicaciones 8, 11 y 12, en la que la enfermedad diabetica se selecciona del grupo que consiste en diabetes insulinodependiente, complicaciones diabeticas, retinopatfa diabetica, microangiopatfa diabetica, y neuropatfa diabetica.
  15. 15.
    La composici6n farmaceutica de cualquiera de las reivindicaciones 8, 11 y 12, en la que las enfermedades inflamatorias se seleccionan del grupo que consiste en retinopatfa, inflamaci6n posquirurgica y postraumatica, remisi6n de la hinchaz6n, faringitis, cistitis, meningitis, y enfermedades oftalmicas inflamatorias.
  16. 16.
    La composici6n farmaceutica de cualquiera de las reivindicaciones 8, 11 y 12, en la que las enfermedades arterioscler6ticas se seleccionan del grupo que consiste en aterosclerosis, aneurisma, arteriosclerosis coronaria, arteriosclerosis cerebral, y arteriosclerosis periferica.
  17. 17.
    Un metodo para producir la sal de metanosulfonato de (S)-8-[4-(2-butoxietoxi)fenil]-1-isobutil-N-(4-{[(1-propil-1Himidazol-5-il)-metil]sulfinil}fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-benzazocin-5-carboxamida, y dicho metodo comprende las etapas de
    -
    anadir DMF a una disoluci6n de acido 8-[4-(2-butoxietoxi)fenil]-1-isobutil-1,2,3,4-tetrahidro-1-benzoazocin-5-carboxflico en THF,
    - anadir gota a gota cloruro de tionilo, 5 para formar una disoluci6n de cloruro de acido con agitaci6n;
    -
    anadir piridina a una disoluci6n de (-)-4-{[(1-propil-1H-imidazol-5-il)metil]sulfinil}fenilamina en THF,
    -
    ajustar la temperatura de la mezcla a 5 °C o menos y agitarla;
    -
    anadir gota a gota la disoluci6n anterior de cloruro de acido a una temperatura de 5 °C o menos y agitar la mezcla a
    esta temperatura, 10 -anadir agua y una disoluci6n acuosa de acido cftrico,
    -
    eliminar mediante destilaci6n el THF a presi6n reducida,
    -
    extraer la mezcla de reacci6n con acetato de etilo,
    -
    lavar el extracto con agua, disoluci6n acuosa de bicarbonato s6dico y agua,
    -
    eliminar mediante destilaci6n el disolvente; 15 -anadir acetonitrilo y acetato de etilo al material residual,
    -
    anadir gota a gota acido metanosulf6nico,
    -
    agitar la mezcla a temperatura ambiente,
    -
    recoger los cristales precipitados de la sal de metanosulfonato de (S)-8-[4-(2-butoxietoxi)fenil]-1-isobutil-N-(4-{[(1propil-1H-imidazol-5-il)-metil]sulfinil}fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-benzazocin-5-carboxamida.
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