ES2376095A1

ES2376095A1 - ENERGY PELLETS OF DULOXETINE.

Info

Publication number: ES2376095A1
Application number: ES201190024A
Authority: ES
Inventors: Gemma Casadevall Pujals; Montserrat GARC�?A ROVIRA
Original assignee: Laboratorios del Dr Esteve SA
Current assignee: Esteve Pharmaceuticals SA
Priority date: 2008-10-02
Filing date: 2009-10-02
Publication date: 2012-03-09
Anticipated expiration: 2029-10-02
Also published as: ES2376095B1; WO2010037849A1

Abstract

La presente invención se refiere a pellets que comprenden un núcleo con duloxetina, una capa intermedia no porosa que comprende uno o más polímeros solubles en agua formadores de película, y una capa entérica que comprende ftalato de polivinilacetato como polímero entérico, a un procedimiento para preparar los mismos, al uso de los pellets para la fabricación de una forma de dosificación farmacéutica, ya una forma de dosificación que los contiene.The present invention relates to pellets comprising a core with duloxetine, a non-porous intermediate layer comprising one or more film-forming water-soluble polymers, and an enteric layer comprising polyvinylacetate phthalate as the enteric polymer, to a process for preparing the same, to the use of the pellets for the manufacture of a pharmaceutical dosage form, and to a dosage form containing them.

Description

Pellets entéricos de duloxetina. Enteric duloxetine pellets.

La presente invención se refiere a pellets entéricos de duloxetina o sus sales farmacéuticamente aceptables y a un procedimiento para su fabricación. The present invention relates to enteric duloxetine pellets or their pharmaceutically acceptable salts and a process for their manufacture.

Background of the invention

La duloxetina es un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina y norepinefrina con el nombre químico (+)-(S)-Nmetil-y-(1-naftiloxi)-2-tiofenpropilamina. La duloxetina, que se vende como su sal de clorhidrato, se describe en la solicitud de patente europea EP 273658. Duloxetine is a selective serotonin and norepinephrine reuptake inhibitor with the chemical name (+) - (S) -Nmethyl-and- (1-naphthyloxy) -2-thiophenepropylamine. Duloxetine, sold as its hydrochloride salt, is described in European patent application EP 273658.

Las formulaciones de liberación retardada son ventajosas, puesto que evitan la exposición de un principio farmacéutico activo (PFA) sensible a ácidos al entorno ácido del estómago del paciente, evitando la degradación del PFA y/o la irritación del estómago del paciente. Delayed-release formulations are advantageous, since they prevent the exposure of an active acid-sensitive pharmaceutical principle (PFA) to the acidic environment of the patient's stomach, preventing PFA degradation and / or irritation of the patient's stomach.

Puesto que la duloxetina es un PFA lábil a ácidos, es aconsejable formularla como una formulación entérica. Since duloxetine is an acid-labile PFA, it is advisable to formulate it as an enteric formulation.

La solicitud de patente europea EP 0693282 A2 describe una formulación de duloxetina de liberación retardada en forma de pellet de duloxetina recubierto de una capa entérica. El polímero del recubrimiento entérico seleccionado es acetatosuccinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS). Cuando el polímero entérico se aplica en forma de suspensión acuosa, a menudo surgen problemas en la obtención de una película coherente y uniforme. Es importante asegurarse de que la suspensión permanezca homogénea, y de que no se produzcan las condiciones responsables de la aglomeración del polímero. En particular, es aconsejable enfriar la suspensión de HPMCAS por debajo de 20°C antes de su aplicación, enfriar los conductos y el inyector bombeando un poco de agua fría a través de ellos antes de comenzar a bombear la suspensión, y usar conductos de alimentación con un diámetro tan pequeño como permita la tasa de pulverización de manera que la suspensión se pueda mantener en movimiento rápido en el interior de los conductos. Se prefiere aplicar el polímero entérico en forma de disolución acuosa siempre que sea posible. La disolución de HPMCAS se puede obtener neutralizando el polímero, preferentemente con amoníaco. European patent application EP 0693282 A2 describes a delayed-release duloxetine formulation in the form of a duloxetine pellet coated with an enteric layer. The polymer of the enteric coating selected is hydroxypropylmethylcellulose acetatosuccinate (HPMCAS). When the enteric polymer is applied in the form of an aqueous suspension, problems often arise in obtaining a coherent and uniform film. It is important to ensure that the suspension remains homogeneous, and that the conditions responsible for the agglomeration of the polymer do not occur. In particular, it is advisable to cool the HPMCAS suspension below 20 ° C before application, cool the ducts and the injector by pumping some cold water through them before starting to pump the suspension, and use feeding ducts with a diameter as small as the spray rate allows so that the suspension can be kept moving quickly inside the ducts. It is preferred to apply the enteric polymer as an aqueous solution whenever possible. The HPMCAS solution can be obtained by neutralizing the polymer, preferably with ammonia.

La solicitud de patente internacional WO 2007/139886 describe una formulación de clorhidrato de duloxetina de liberación retardada que comprende un núcleo inerte, una capa con fármaco que comprende el clorhidrato de duloxetina, una capa separadora, una capa entérica que comprende al menos uno de un copolímero del ácido metacrílico y ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, y opcionalmente una capa de acabado. La capa entérica se aplica para conseguir la liberación retardada del clorhidrato de duloxetina principalmente en el intestino delgado. Preferentemente, la capa entérica es sustancialmente insoluble en ambientes ácidos, tales como el estómago, pero es soluble en ambientes próximos a la neutralidad, tales como el intestino delgado. Así, la formulación permanece intacta a medida que pasa a través del entorno ácido del estómago, pero se disuelve y libera el clorhidrato de duloxetina una vez ha pasado al ambiente próximo a la neutralidad del intestino delgado. La capa entérica preferentemente contiene un polímero que se disuelve a un pH superior a 5,5 aproximadamente. International patent application WO 2007/139886 describes a formulation of delayed-release duloxetine hydrochloride comprising an inert core, a drug layer comprising duloxetine hydrochloride, a separating layer, an enteric layer comprising at least one of a copolymer of methacrylic acid and hydroxypropylmethylcellulose phthalate, and optionally a topcoat. The enteric layer is applied to achieve delayed release of duloxetine hydrochloride mainly in the small intestine. Preferably, the enteric layer is substantially insoluble in acidic environments, such as the stomach, but is soluble in environments close to neutrality, such as the small intestine. Thus, the formulation remains intact as it passes through the acidic environment of the stomach, but it dissolves and releases duloxetine hydrochloride once it has passed into the environment close to the neutrality of the small intestine. The enteric layer preferably contains a polymer that dissolves at a pH greater than about 5.5.

La solicitud de patente internacional WO 2008/020286 se refiere a una composición farmacéutica retardada que comprende un núcleo que contiene duloxetina y una cubierta entérica que comprende un copolímero del ácido metacrílico (Eudragit ®). Las capas entéricas basadas en un copolímero del ácido metacrílico no se disuelven a un pH inferior a 6. International patent application WO 2008/020286 refers to a delayed pharmaceutical composition comprising a core containing duloxetine and an enteric coating comprising a copolymer of methacrylic acid (Eudragit ®). Enteric layers based on a copolymer of methacrylic acid do not dissolve at a pH below 6.

Para iniciar la disolución de las capas entéricas a un pH inferior, el Eudragit® se puede tratar químicamente, por ejemplo, neutralizándolo con NaOH, o mediante la reacción de los grupos carboxílicos libres del copolímero del ácido metacrílico para formar ésteres, por ejemplo, ftalatos, acetatos, etc. Incluso aplicando aquellos tratamientos, el copolímero del ácido metacrílico no comienza a disolverse hasta un pH superior a 5. To initiate the dissolution of the enteric layers at a lower pH, Eudragit® can be chemically treated, for example, by neutralizing it with NaOH, or by reacting the free carboxylic groups of the methacrylic acid copolymer to form esters, for example phthalates. , acetates, etc. Even applying those treatments, the copolymer of methacrylic acid does not begin to dissolve until a pH higher than 5.

La solicitud de patente internacional WO 2008/077939 se refiere a una composición de pellet farmacéutica que comprende duloxetina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, particularmente, la sal de clorhidrato, una capa separadora que comprende una sal inorgánica soluble en agua en forma de cristales, y una capa entérica. Los pellets descritos en los ejemplos 2 y 4 contienen una capa intermedia de hipromelosa y una capa entérica que comprende ftalato de polivinilacetato. International patent application WO 2008/077939 refers to a pharmaceutical pellet composition comprising duloxetine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, particularly, the hydrochloride salt, a separating layer comprising a water-soluble inorganic salt in the form of crystals. , and an enteric layer. The pellets described in examples 2 and 4 contain an intermediate layer of hypromellose and an enteric layer comprising polyvinyl acetate phthalate.

La solicitud de patente US 2008/0226711 se refiere a composiciones farmacéuticas orales sólidas que comprenden un núcleo que comprende duloxetina, un recubrimiento separador opcional y un recubrimiento entérico. Se describen pellets que comprenden núcleos cubiertos con clorhidrato de duloxetina, una capa separadora que comprende HPMC y una capa entérica que comprende ftalato de polivinilacetato y dietil ftalato. US patent application 2008/0226711 refers to solid oral pharmaceutical compositions comprising a core comprising duloxetine, an optional separator coating and an enteric coating. Pellets comprising cores covered with duloxetine hydrochloride, a separating layer comprising HPMC and an enteric layer comprising polyvinylacetate phthalate and diethyl phthalate are described.

La patente US 5 766 969 describe pellets que contienen partículas que contienen sacarosa-almidón con un reubrimiento de duloxetina, una capa intermedia que comprende HPMC, una capa entérica que comprende HPMC acetato succinato y una capa de acabado. El ftalato de polivinilacetato es mencionado entre otros polímeros entéricos adecuados. US 5,766,969 describes pellets containing particles containing sucrose-starch with a duloxetine coating, an intermediate layer comprising HPMC, an enteric layer comprising HPMC acetate succinate and a finishing layer. Polyvinyl acetate phthalate is mentioned among other suitable enteric polymers.

Figures

Figura 1: gráfica que muestra los perfiles de disolución de formulaciones correspondientes a los ejemplos 1, 2, 3 y 4. Figure 1: graph showing the dissolution profiles of formulations corresponding to examples 1, 2, 3 and 4.

Figura 2: gráfica que muestra los perfiles de disolución de formulaciones correspondientes a los ejemplos 4, 5a y 6a. Figure 2: graph showing the dissolution profiles of formulations corresponding to examples 4, 5a and 6a.

Breve descripción de la invención Brief Description of the Invention

Aún existe la necesidad en la técnica de preparar formulaciones entéricas de duloxetina que sean estables con respecto a la degradación y que proporcionen una absorción de dicho principio activo mejor y más rapida. Además, sería deseable que este tipo de formulaciones se fabricasen usando procedimientos simples y seguros. There is still a need in the art to prepare enteric duloxetine formulations that are stable with respect to degradation and that provide a better and faster absorption of said active ingredient. In addition, it would be desirable for such formulations to be manufactured using simple and safe procedures.

Los inventores han desarrollado una formulación farmacéutica de duloxetina que permite la disolución del principio activo duloxetina a un pH de 4,0 aproximadamente, manteniendo su protección contra la acidez. . Esto es muy relevante puesto que la solubilidad de la duloxetina es mayor alrededor de este pH que a cualquier otro valor de pH fisiológicamente aceptable. En consecuencia, cuando esta duloxetina altamente soluble alcanza el intestino delgado a dicho pH, se absorberá mejor y más rápido. The inventors have developed a pharmaceutical formulation of duloxetine that allows the dissolution of the active substance duloxetine at a pH of approximately 4.0, maintaining its protection against acidity. . This is very relevant since the solubility of duloxetine is greater around this pH than at any other physiologically acceptable pH value. Consequently, when this highly soluble duloxetine reaches the small intestine at that pH, it will be absorbed better and faster.

Las formulaciones farmacéuticas entéricas de duloxetina de la presente invención, que adoptan la forma de pellets, consiguen esa ventaja inesperada sobre las formulaciones de la técnica anterior incluyendo en la formulación del pellet una capa de recubrimiento entérica que comprende ftalato de polivinilacetato como polímero entérico y una capa intermedia no porosa que actúa como barrera con el objeto de detener la transferencia de protones desde el medio externo al núcleo. The enteric pharmaceutical formulations of duloxetine of the present invention, which take the form of pellets, achieve that unexpected advantage over prior art formulations including in the pellet formulation an enteric coating layer comprising polyvinylacetate phthalate as an enteric polymer and a intermediate non-porous layer that acts as a barrier in order to stop the transfer of protons from the external medium to the nucleus.

Así, según un aspecto, la presente invención se refiere a un pellet que comprende: Thus, according to one aspect, the present invention relates to a pellet comprising:

a) un núcleo que comprende duloxetina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un excipiente farmacéuticamente aceptable, a) a core comprising duloxetine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable excipient,

b) una capa intermedia no porosa que comprende uno o más polímeros solubles en agua, formadores de película, b) a non-porous intermediate layer comprising one or more water soluble polymers, film formers,

c) una capa de recubrimiento entérica que comprende ftalato de polivinilacetato como polímero entérico, y c) an enteric coating layer comprising polyvinylacetate phthalate as an enteric polymer, and

d) una capa de acabado opcional. d) an optional topcoat.

Un segundo aspecto de la invención es el uso de un pellet como se ha descrito anteriormente para la fabricación de una forma de dosificación farmacéutica. A second aspect of the invention is the use of a pellet as described above for the manufacture of a pharmaceutical dosage form.

Un tercer aspecto de la invención es una forma de dosificación farmacéutica que comprende un pellet como se ha descrito anteriormente. A third aspect of the invention is a pharmaceutical dosage form comprising a pellet as described above.

Un cuarto aspecto de la invención es un procedimiento para la fabricación de un pellet como se ha descrito anteriormente que comprende: A fourth aspect of the invention is a process for the manufacture of a pellet as described above comprising:

a) la preparación de un núcleo que comprende duloxetina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, a) the preparation of a core comprising duloxetine or a pharmaceutically acceptable salt thereof,

b) la cobertura de dicho núcleo con una capa intermedia no porosa que comprende uno o más polímeros solubles en agua formadores de película b) the covering of said core with a non-porous intermediate layer comprising one or more film-forming water soluble polymers

c) la cobertura de dicha capa intermedia con una capa de recubrimiento entérica que comprende ftalato de polivinilacetato como polímero entérico. c) the covering of said intermediate layer with an enteric coating layer comprising polyvinyl acetate phthalate as an enteric polymer.

El pellet de la invención presenta un perfil de disolución satisfactorio que se obtiene usando un polímero entérico y polímeros útiles para preparar la capa intermedia no porosa que se pueden encontrar comercialmente y se pueden usar sin tratamiento adicional. The pellet of the invention has a satisfactory dissolution profile that is obtained using an enteric polymer and polymers useful for preparing the non-porous intermediate layer that can be found commercially and can be used without further treatment.

El procedimiento de fabricación de dichos pellets se puede llevar a cabo en equipos industriales convencionales. No hay problemas de obstrucción de los equipos cuando se usa ftalato de polivinilacetato como polímero entérico. Finalmente, puesto que sólo se usan medios acuosos durante el procedimiento, se evitan los problemas debidos a la restricción del disolvente residual y en la seguridad del producto final y del medio ambiente. The manufacturing process of said pellets can be carried out in conventional industrial equipment. There are no problems of clogging the equipment when using polyvinyl acetate phthalate as an enteric polymer. Finally, since only aqueous media are used during the process, problems due to the restriction of the residual solvent and the safety of the final product and the environment are avoided.

Descripción detallada de la invención Detailed description of the invention

El pellet de la invención contiene duloxetina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables como principio activo. La sal farmacéuticamente aceptable usada más habitualmente es la sal clorhidrato. Por tanto, en una forma de realización particular, los pellets comprenden clorhidrato de duloxetina. The pellet of the invention contains duloxetine or a pharmaceutically acceptable salt thereof as active ingredient. The most commonly used pharmaceutically acceptable salt is the hydrochloride salt. Therefore, in a particular embodiment, the pellets comprise duloxetine hydrochloride.

El núcleo del pellet descrito anteriormente puede comprender una partícula monolítica que comprende duloxetina o sus sales farmacéuticamente aceptables o puede estar formada por una perla inerte que se recubre con una capa que comprende el principio activo. Preferentemente, el núcleo puede estar hecho de una perla inerte que se recubre con una capa que comprende el principio activo y excipientes farmacéuticamente aceptables. The pellet core described above may comprise a monolithic particle comprising duloxetine or its pharmaceutically acceptable salts or may be formed by an inert bead that is coated with a layer comprising the active ingredient. Preferably, the core may be made of an inert bead that is coated with a layer comprising the active ingredient and pharmaceutically acceptable excipients.

La perla inerte es inerte con respecto tanto a la duloxetina como a los otros excipientes en el pellet, y con respecto al paciente que ingiera el pellet. Esa perla inerte se usa convencionalmente en técnicas farmacéuticas. The inert pearl is inert with respect to both duloxetine and the other excipients in the pellet, and with respect to the patient who ingested the pellet. That inert pearl is conventionally used in pharmaceutical techniques.

La perla se puede preparar a partir de materiales tales como, por ejemplo, falmidón, sacarosa, celulosa microcristalina, y similares. El tamaño de las perlas depende del tamaño deseado del pellet a fabricar o a procesar posteriormente. The pearl can be prepared from materials such as, for example, falmidon, sucrose, microcrystalline cellulose, and the like. The size of the beads depends on the desired size of the pellet to be manufactured or processed later.

La capa que contiene el principio activo puede incluir excipientes usados habitualmente en formulaciones farmacéuticas que no interactúan de manera adversa con la duloxetina y sus sales. The layer containing the active ingredient may include excipients commonly used in pharmaceutical formulations that do not interact adversely with duloxetine and its salts.

En una forma de realización particular, el núcleo del pellet comprende una perla inerte y dicha perla inerte se recubre con una capa que comprende duloxetina, o una sal farmacéuticamente aceptable, y excipientes farmacéuticamente aceptables. In a particular embodiment, the pellet core comprises an inert bead and said inert bead is coated with a layer comprising duloxetine, or a pharmaceutically acceptable salt, and pharmaceutically acceptable excipients.

Como se usa en el presente documento, el término "farmacéuticamente aceptable" significa aprobado por una agencia reguladora del gobierno federal o estatal de los EE.UU. o listado en la farmacopea de EE.UU. u otra farmacopea reconocida de manera general para uso en animales, y más particularmente en seres humanos. As used herein, the term "pharmaceutically acceptable" means approved by a regulatory agency of the US federal or state government. or listed in the US pharmacopoeia or other pharmacopoeia generally recognized for use in animals, and more particularly in humans.

Preferentemente, los excipientes farmacéuticamente aceptables se seleccionan entre diluyentes, aglutinantes, glidantes, agentes de recubrimiento, y agentes anti-estáticos. Se pueden usar sustancias inertes tales como el talco, caolín, y dióxido de titanio, lubricantes tales como estearato de magnesio, dióxido de silicio finamente dividido, crospovidona, y �-lactosa, y aglutinantes tales como hidroxipropilmetilcelulosa. Preferably, pharmaceutically acceptable excipients are selected from diluents, binders, glidants, coating agents, and anti-static agents. Inert substances such as talc, kaolin, and titanium dioxide, lubricants such as magnesium stearate, finely divided silicon dioxide, crospovidone, and �-lactose, and binders such as hydroxypropyl methylcellulose can be used.

El pellet comprende una capa intermedia no porosa entre el núcleo y el recubrimiento entérico. La capa intermedia proporciona estabilidad inhibiendo el contacto directo de los componentes del núcleo y del polímero entérico en el recubrimiento entérico. También proporciona protección al núcleo durante su paso desde el estómago al intestino. Dicha capa intermedia es compatible con la duloxetina y el recubrimiento entérico. The pellet comprises a non-porous intermediate layer between the core and the enteric coating. The intermediate layer provides stability by inhibiting direct contact of the core and enteric polymer components in the enteric coating. It also provides protection to the nucleus during its passage from the stomach to the intestine. Said intermediate layer is compatible with duloxetine and enteric coating.

El papel más importante de la capa intermedia no porosa es actuar como una barrera que evita la transferencia de protones desde el medio externo al núcleo. Esta migración afectaría negativamente la estabilidad de la duloxetina. Para lograr esto, la capa protectora intermedia debería ser también fácilmente soluble en agua puesto que ella tiene que ser disuelta una vez que el recubrimiento entérico se disuelve en las condiciones de pH neutro o cercanamente neutro del intestino, y así, la dulexetina tiene que ser liberada rápidamente. Al mismo tiempo la capa intermedia debería ser no porosa para detener la transferencia de protones desde el medio externo al núcleo. The most important role of the non-porous intermediate layer is to act as a barrier that prevents the transfer of protons from the external medium to the nucleus. This migration would negatively affect the stability of duloxetine. To achieve this, the intermediate protective layer should also be easily soluble in water since it has to be dissolved once the enteric coating dissolves in the neutral or near neutral pH conditions of the intestine, and thus, the dulexetine has to be quickly released. At the same time the intermediate layer should be non-porous to stop the transfer of protons from the external medium to the nucleus.

El término “polímeros solubles en agua” se refiere a polímeros bien conocidos en la Industria Farmacéutica, por ejemplo, en Remington, “The Science and Practice of Pharmacy”, 21ª Edición, Capítulo 21, página 305. The term "water soluble polymers" refers to polymers well known in the Pharmaceutical Industry, for example, in Remington, "The Science and Practice of Pharmacy," 21st Edition, Chapter 21, page 305.

El término “no poroso” con referencia a la capa intermedia de la invención se debería entender que previene la migración de protones desde el medio al núcleo de los pellets. Dicha característica se demuestra a través del perfil de disolución de duloxetina obtenido cuando se emplea el método descrito en la US Pharmacopoeia 32ª Edición (2009)–Monografía de duloxetina, modificado por los inventores. La única modificación consiste en el uso de un sistema de paletas en lugar de cestos. Bajo dichas condiciones la disolución de duloxetina es de más de 85% dentro de un período de 180 minutos desde el comienzo del ensayo. The term "non-porous" with reference to the intermediate layer of the invention should be understood to prevent the migration of protons from the medium to the nucleus of the pellets. This characteristic is demonstrated through the dissolution profile of duloxetine obtained when the method described in US Pharmacopoeia 32nd Edition (2009) - Duloxetine monography, modified by the inventors is used. The only modification is the use of a pallet system instead of baskets. Under these conditions the solution of duloxetine is more than 85% within a period of 180 minutes from the beginning of the test.

Esta capa comprende uno o más polímeros solubles en agua formadores de película, por ejemplo, polivinil alcohol (PVA), copovidona (copolividona), metilcelulosa, y polivinilpirrolidona (PVP), etc. This layer comprises one or more film-soluble water-soluble polymers, for example, polyvinyl alcohol (PVA), copovidone (copolividone), methylcellulose, and polyvinylpyrrolidone (PVP), etc.

En una realización particular de la invención la capa intermedia no porosa en el pellet comprende copovidona. La copovidona es un copolímero de 1-vinil-2-pirrolidona y acetato de vinilo. In a particular embodiment of the invention the non-porous intermediate layer in the pellet comprises copovidone. Copovidone is a copolymer of 1-vinyl-2-pyrrolidone and vinyl acetate.

En otra realzación particular la capa intermedia no porosa en el pellet comprende un polímero de polivinilalcohol. In another particular embodiment, the non-porous intermediate layer in the pellet comprises a polyvinyl alcohol polymer.

En otra realización particular el polímero soluble en agua en la capa intermedia está presente en una cantidad de 4 a 9% por peso del pellet. In another particular embodiment the water soluble polymer in the intermediate layer is present in an amount of 4 to 9% by weight of the pellet.

Esta capa intermedia puede contener otros excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes espesantes; por ejemplo: talco, monoestearato de glicerol; tensioactivos: por ejemplo, polisorbatos; plastificantes: por ejemplo citrato de trietilo, polietilenglicol. This intermediate layer may contain other pharmaceutically acceptable excipients such as thickening agents; for example: talc, glycerol monostearate; surfactants: for example, polysorbates; plasticizers: for example triethyl citrate, polyethylene glycol.

En otra realización particular la capa intermedia no porosa en el pellet comprende además otros excipientes farmacéticamente aceptables. In another particular embodiment the non-porous intermediate layer in the pellet further comprises other pharmaceutically acceptable excipients.

Ejemplos de dichos polímeros solubles en agua formadores de película que se pueden obtener en el comercio son Kollidon® VA 64 (marca registrada de BASF corporation) y Opadry® II 85F19250 clear (marca registrada de Colorcon, Inc) Examples of such commercially available film-forming water soluble polymers are Kollidon® VA 64 (registered trademark of BASF corporation) and Opadry® II 85F19250 clear (registered trademark of Colorcon, Inc)

Kollidon® VA 64 es un copolímero de vinilpirrolidona-acetato de vinilo que es soluble en agua y en alcohol. Se usa como aglutinante seco en compresión, como auxiliar en granulación y como agente formador de película en la industria farmacéutica. La relación vinilpirolidona:acetato de vinilo en el copolímero es 6:4. Kollidon® VA 64 is a vinyl pyrrolidone-vinyl acetate copolymer that is soluble in water and alcohol. It is used as a dry binder in compression, as an aid in granulation and as a film forming agent in the pharmaceutical industry. The vinylpyrrolidone: vinyl acetate ratio in the copolymer is 6: 4.

Opadry® II 85F19250 clear contiene los siguientes ingredientes: polivinilalcohol, talco, polietilenglicol y polisorbato 80. La composición es la siguiente: Opadry® II 85F19250 clear contains the following ingredients: polyvinyl alcohol, talc, polyethylene glycol and polysorbate 80. The composition is as follows:

Polivinilalcohol 52,26% w/w Polyvinyl alcohol 52.26% w / w

Talco 30,00% w/w Talc 30.00% w / w

Polietilenglicol 14,41% w/w Polyethylene Glycol 14.41% w / w

Polisorbato 80 3,00% w/w Polysorbate 80 3.00% w / w

Otros excipientes farmacéuticamente aceptables, pueden ser sacarosa, talco, dióxido de titanio, etc. Other pharmaceutically acceptable excipients, may be sucrose, talc, titanium dioxide, etc.

El recubrimiento entérico comprende ftalato de polivinilacetato como polímero entérico. The enteric coating comprises polyvinyl acetate phthalate as an enteric polymer.

Como se usa en el presente documento, el término "polímero entérico" significa un polímero que depende del pH que es sustancialmente insoluble a un pH bajo (inferior a 4), incrementa su disolución a un pH de 5 aproximadamente, y es insoluble en ambientes próximos a la neutralidad, tales como los del intestino delgado. El ftalato de polivinilacetato, el polímero entérico empleado en el recubrimiento entérico de los pellets de la presente invención incrementa su solubilidad ya a un valor de pH de 4. (Figura 1) As used herein, the term "enteric polymer" means a polymer that depends on the pH that is substantially insoluble at a low pH (less than 4), increases its dissolution at a pH of approximately 5, and is insoluble in environments. close to neutrality, such as those of the small intestine. Polyvinyl acetate phthalate, the enteric polymer used in the enteric coating of the pellets of the present invention increases its solubility already at a pH value of 4. (Figure 1)

Como se usa en la presente solicitud de patente, el término "como polímero entérico" en la expresión "una capa de recubrimiento entérica que comprende ftalato de polivinilacetato como polímero entérico" significa que el polímero entérico de la capa de recubrimiento entérica consiste sustancialmente en ftalato de polivinilacetato. No obstante, dentro del alcance de dicha expresión también se incluyen capas de recubrimiento entéricas que también presentan, aunque en menores cantidades, otros polímeros entéricos. No obstante, el pellet preferido de la presente invención incluye una capa de recubrimiento entérica que comprende ftalato de polivinilacetato como único polímero entérico. As used in the present patent application, the term "as an enteric polymer" in the expression "an enteric coating layer comprising polyvinylacetate phthalate as an enteric polymer" means that the enteric polymer of the enteric coating layer consists substantially of phthalate of polyvinyl acetate. However, enteric coating layers are also included within the scope of said expression, which also have, although in smaller amounts, other enteric polymers. However, the preferred pellet of the present invention includes an enteric coating layer comprising polyvinylacetate phthalate as the sole enteric polymer.

Esta capa de recubrimiento puede contener otros excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes espesantes: por ejemplo, talco, monoestearato de glicerol; tensioactivos: por ejemplo, polisorbatos; plastificantes: por ejemplo, citrato de trietilo. Por tanto, en una forma de realización particular, la capa de recubrimiento entérica comprende adicionalmente excipientes farmacéuticamente aceptables. This coating layer may contain other pharmaceutically acceptable excipients such as thickening agents: for example, talc, glycerol monostearate; surfactants: for example, polysorbates; plasticizers: for example, triethyl citrate. Therefore, in a particular embodiment, the enteric coating layer further comprises pharmaceutically acceptable excipients.

En otra realización particular el excipiente es un plastificante, más particularmente citrato de trietilo; y aún más particularmente el citrato de trietilo está presente en una cantidad en el intervalo de 2,4 a 5% por peso del pellet. In another particular embodiment the excipient is a plasticizer, more particularly triethyl citrate; and even more particularly triethyl citrate is present in an amount in the range of 2.4 to 5% by weight of the pellet.

Otra realización particular se refiere a formas de dosificación en las que el polímero entérico está preente en una cantidad en el intervalo de 15 a 25% por peso del pellet. Another particular embodiment relates to dosage forms in which the enteric polymer is present in an amount in the range of 15 to 25% by weight of the pellet.

Se puede aplicar una capa de acabado opcional encima de la capa entérica para ayudar en la manipulación de la formulación. Así, dicha capa de acabado reduce la carga estática y evita que los gránulos se apelmacen y facilita además las operaciones posteriores en la unidad de procesamiento. La capa preferentemente comprende un agente de recubrimiento y, opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Preferentemente, el agente de recubrimiento es hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona, y similares. Los excipientes farmacéuticamente aceptables adicionales pueden ser, por ejemplo, agentes espesantes, glidantes, estabilizantes, y materias colorantes. Más preferentemente, los excipientes farmacéuticamente aceptables adicionales se seleccionan entre talco, dióxido de silicio coloidal, y dióxido de titanio. An optional topcoat can be applied over the enteric layer to aid in handling the formulation. Thus, said finishing layer reduces the static load and prevents the granules from caking and further facilitates subsequent operations in the processing unit. The layer preferably comprises a coating agent and, optionally one or more pharmaceutically acceptable excipients. Preferably, the coating agent is hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, and the like. Additional pharmaceutically acceptable excipients may be, for example, thickening agents, glidants, stabilizers, and coloring matters. More preferably, additional pharmaceutically acceptable excipients are selected from talc, colloidal silicon dioxide, and titanium dioxide.

Las formas de dosificación farmacéutica sólidas que comprenden o están hechas de pellets son muy conocidas, por ejemplo, los comprimidos o cápsulas. Solid pharmaceutical dosage forms that comprise or are made of pellets are well known, for example, tablets or capsules.

Los comprimidos, particularmente los comprimidos desintegrables orales, se usan de manera ventajosa en casos en los que es necesaria la administración sin agua, en casos de administración a pacientes que tienen dificultades para tragar comprimidos, o en casos de administración a personas mayores o niños en los que existe el temor de bloquear la garganta. El principio farmacéuticamente activo está comprendido en el comprimido en forma de gránulos finos, más preferentemente, los gránulos finos son pellets. The tablets, particularly orally disintegrable tablets, are advantageously used in cases where administration without water is necessary, in cases of administration to patients who have difficulty swallowing tablets, or in cases of administration to older persons or children in those that there is the fear of blocking the throat. The pharmaceutically active principle is comprised in the tablet in the form of fine granules, more preferably, the fine granules are pellets.

Los pellets también se pueden rellenar en cápsulas duras o blandas (por ejemplo, cápsulas de gelatina) o se pueden proporcionar en forma de sobre. The pellets can also be filled in hard or soft capsules (eg, gelatin capsules) or can be provided in the form of an envelope.

Por tanto, otro aspecto de la invención es el uso del pellet como se ha descrito anteriormente para la fabricación de una forma de dosificación farmacéutica. Therefore, another aspect of the invention is the use of the pellet as described above for the manufacture of a pharmaceutical dosage form.

Otro aspecto de la invención es una forma de dosificación farmacéutica que comprende un pellet como se ha descrito anteriormente. Particularmente, la forma de dosificación farmacéutica es un comprimido o una cápsula. Another aspect of the invention is a pharmaceutical dosage form comprising a pellet as described above. Particularly, the pharmaceutical dosage form is a tablet or a capsule.

Los procedimientos de fabricación y recubrimiento de un pellet como se ha descrito anteriormente son conocidos en la industria farmacéutica. The manufacturing and coating processes of a pellet as described above are known in the pharmaceutical industry.

Si el núcleo de los pellets es una partícula monolítica que comprende el principio activo, éste se puede preparar, por ejemplo, mediante técnicas de granulación. El núcleo se puede preparar mezclando la duloxetina en una masa de excipientes farmacéuticos, humedeciendo la masa con agua o un disolvente orgánico en un granulador a cizalladura elevada para formar una masa húmeda homogénea. A continuación, la masa húmeda se extrude para formar extrudidos que pueden formar esferoides. También son una alternativa las técnicas de extrusión de fundido en caliente. If the core of the pellets is a monolithic particle that comprises the active ingredient, it can be prepared, for example, by granulation techniques. The core can be prepared by mixing the duloxetine in a mass of pharmaceutical excipients, moistening the dough with water or an organic solvent in a high shear granulator to form a homogeneous wet mass. Next, the wet mass is extruded to form extrudates that can form spheroids. Hot melt extrusion techniques are also an alternative.

Si el núcleo comprende una perla inerte, la perla se puede recubrir con duloxetina o una de sus sales farmacéuticas, usando procedimientos conocidos en la técnica. If the core comprises an inert bead, the bead can be coated with duloxetine or a pharmaceutical salt thereof, using methods known in the art.

La capa que comprende ftalato de polivinilacetato como polímero entérico, por ejemplo, el recubrimiento entérico, se puede formar aplicando una suspensión acuosa de ese polímero entérico y excipientes farmacéuticamente aceptables opcionales. The layer comprising polyvinylacetate phthalate as an enteric polymer, for example, the enteric coating, can be formed by applying an aqueous suspension of that enteric polymer and optional pharmaceutically acceptable excipients.

Los pellets con una capa intermedia se pueden fabricar mediante pulverización de disoluciones o suspensiones de un material polimérico y espolvoreando el agente de relleno. Preferentemente, el agente de relleno se dispersa completamente en forma de suspensión en la disolución de material polimérico, y la suspensión se pulveriza sobre el núcleo y se seca. Pellets with an intermediate layer can be manufactured by spraying solutions or suspensions of a polymeric material and sprinkling the filler. Preferably, the filler is completely dispersed in the form of a suspension in the solution of polymeric material, and the suspension is sprayed on the core and dried.

Otro aspecto de la invención es un procedimiento para la fabricación de un pellet como se ha descrito anteriormente, que comprende las siguientes etapas: Another aspect of the invention is a process for the manufacture of a pellet as described above, which comprises the following steps:

a) preparación de un núcleo que comprende duloxetina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, a) preparation of a core comprising duloxetine or a pharmaceutically acceptable salt thereof,

b) recubrimiento de dicho núcleo con una capa intermedia no porosa que comprende uno o más polímeros solubles en agua formadores de película, y b) coating said core with a non-porous intermediate layer comprising one or more film-forming water soluble polymers, and

c) recubrimiento de dicha capa intermedia con una capa de recubrimiento entérica que comprende ftalato de polivinilacetato como polímero entérico. c) coating said intermediate layer with an enteric coating layer comprising polyvinyl acetate phthalate as an enteric polymer.

En una forma particular de realización la capa intermedia no porosa comprende copovidona o un polímero de alcohol polivinílico. In a particular embodiment, the non-porous intermediate layer comprises copovidone or a polyvinyl alcohol polymer.

En otra forma particular de realización el procedimiento comprende además aplicar una capa de acabado después de realizar la etapa c). In another particular embodiment, the process further comprises applying a topcoat after performing step c).

Cuando el núcleo se obtiene a partir de una perla inerte, la capa que contiene el compuesto activo se puede formar usando un procedimiento de recubrimiento en polvo. Las perlas se humedecen con un líquido pegajoso o un aglutinante, duloxetina o una de sus sales farmacéuticas, y opcionalmente, excipientes tales como, agentes plastificantes, aglutinantes, agentes anti-apelmazantes, estabilizantes u opacantes, se añaden en forma de polvo, y la mezcla se pulveriza sobre las perlas y a continuación las perlas se secan. El procedimiento se puede llevar a cabo en cubas de recubrimiento convencionales, en un equipo de lecho fluidizado, o en un equipo de placa rotatoria. When the core is obtained from an inert pearl, the layer containing the active compound can be formed using a powder coating process. The beads are moistened with a sticky liquid or a binder, duloxetine or a pharmaceutical salt thereof, and optionally, excipients such as plasticizers, binders, anti-caking agents, stabilizers or opaquents, are added in powder form, and the mixture is sprayed on the beads and then the beads are dried. The process can be carried out in conventional coating vats, in a fluidized bed equipment, or in a rotary plate equipment.

Preferentemente, la capa de principio activo se forma sobre la perla pulverizando una disolución acuosa de la duloxetina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que se disuelven o se suspenden los excipientes farmacéuticos. La duloxetina o una de sus sales farmacéuticas se disuelven en agua caliente a una temperatura entre 30°C y 50°C, preferentemente, entre 35°C y 40°C. Se añaden los excipientes farmacéuticos. Preferably, the active ingredient layer is formed on the bead by spraying an aqueous solution of the duloxetine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in which the pharmaceutical excipients are dissolved or suspended. Duloxetine or one of its pharmaceutical salts is dissolved in hot water at a temperature between 30 ° C and 50 ° C, preferably between 35 ° C and 40 ° C. The pharmaceutical excipients are added.

En la presente solicitud, las expresiones de un intervalo tales como "entre 30°C y 50°C", y expresiones similares, se debe entender que incluyen los extremos del intervalo. In the present application, expressions of a range such as "between 30 ° C and 50 ° C", and similar expressions, should be understood to include the ends of the range.

En otra forma de realización particular, el núcleo en la etapa a) se prepara mediante un procedimiento que comprende las siguientes etapas: In another particular embodiment, the core in step a) is prepared by a method comprising the following steps:

i) disolver la duloxetina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en agua, y i) dissolve duloxetine or a pharmaceutically acceptable salt in water, and

ii) pulverizar la disolución obtenida en a) sobre una perla inerte, ii) spray the solution obtained in a) on an inert bead,

en el que las etapas i) y ii) se llevan a cabo a una temperatura entre 30°C y 50°C. Preferentemente, dicha temperatura está entre 35°C y 40°C. wherein stages i) and ii) are carried out at a temperature between 30 ° C and 50 ° C. Preferably, said temperature is between 35 ° C and 40 ° C.

En una forma de realización más particular, la etapa b) se lleva a cabo en un aparato de lecho fluido. In a more particular embodiment, step b) is carried out in a fluid bed apparatus.

Ejemplos Examples

El pellet de la invención y aquellos de los ejemplos comparativos se prepararon siguiendo el esquema descrito a continuación. The pellet of the invention and those of the comparative examples were prepared following the scheme described below.

5 5

10 10

15 fifteen

20 twenty

25 25

30 30

Parte I - Núcleo Part I - Core

Esferas de azúcar inerte se pusieron en una secadora de lecho fluido. El diámetro medio de las esferas de azúcar era de 710-850 μm. Inert sugar spheres were placed in a fluid bed dryer. The average diameter of the sugar spheres was 710-850 μm.

Parte II - Capa de fármaco: Recubrimiento de película (RP 1) Part II - Drug layer: Film coating (RP 1)

Se mezcló en agua caliente (35°C-50°C) clorhidrato de duloxetina, hidroxipropilmetilcelulosa y talco. La duloxetina se disolvió completamente. It was mixed in hot water (35 ° C-50 ° C) duloxetine hydrochloride, hydroxypropyl methylcellulose and talc. Duloxetine dissolved completely.

La disolución resultante se pulverizó, mientras se mezclaba y se mantenía su temperatura entre 35°C y 50°C, sobre el núcleo en la secadora de lecho fluido con un inyector de 1,2 mm. La temperatura de la entrada de aire era de 52°C, el caudal era de 175 m³/h, y la tasa de pulverización era de 5 a 12 g/min. A continuación los pellets recubiertos por la capa de fármaco RP1 (pellets RP1) se secaron en la secadora de lecho fluido durante un período adicional a 40°C para formar pellets recubiertos con el fármaco. The resulting solution was sprayed, while mixing and maintaining its temperature between 35 ° C and 50 ° C, on the core in the fluid bed dryer with a 1.2 mm injector. The air inlet temperature was 52 ° C, the flow rate was 175 m³ / h, and the spray rate was 5 to 12 g / min. The pellets coated by the drug layer RP1 (RP1 pellets) were then dried in the fluid bed dryer for an additional period at 40 ° C to form pellets coated with the drug.

Parte III - Capa intermedia: Recubrimiento de película 2 (RP2) Part III - Intermediate Layer: Film Coating 2 (RP2)

Se mezcló hidroxipropilmetilcelulosa, talco, sacarosa (opcionalmente) y dióxido de titanio en agua purificada en un mezclador hasta que se obtuvo una dispersión homogénea. La suspensión resultante se pulverizó sobre los pellets RP1 recubiertos con el fármaco en la secadora de lecho fluido a través de un inyector de 1,2 mm. La temperatura de la entrada de aire era de 52°C, el caudal era de 175 m³/h, y la tasa de pulverización era de 5 a 12 g/min. Los pellets RP2 se secaron en la secadora de lecho fluido durante un período adicional a 40°C para formar pellets subrecubiertos. Hydroxypropylmethylcellulose, talc, sucrose (optionally) and titanium dioxide were mixed in purified water in a mixer until a homogeneous dispersion was obtained. The resulting suspension was sprayed onto the RP1 pellets coated with the drug in the fluid bed dryer through a 1.2 mm injector. The air inlet temperature was 52 ° C, the flow rate was 175 m³ / h, and the spray rate was 5 to 12 g / min. RP2 pellets were dried in the fluid bed dryer for an additional period at 40 ° C to form undercoated pellets.

Alternativamente se preparó una capa de sellado Recubrimiento de película 2 o RP2 usando ® II 85F18250 clear o Kollidon® VA 64 y talco en lugar de hipromelosa. Alternatively, a sealing layer of Film 2 or RP2 coating was prepared using ® II 85F18250 clear or Kollidon® VA 64 and talc instead of hypromellose.

Parte IV - Capa entérica: Recubrimiento de película 3 (RP3) Part IV - Enteric Layer: Film Coating 3 (RP3)

Se mezcló un plastificante (citrato de trietilo), un tensioactivo (polisorbato 80), que se considera opcional en esta etapa, y un agente espesante (talco, monoestearato del glicerol) de este recubrimiento de película en agua purificada hasta que se obtuvo una dispersión homogénea. La disolución resultante se mezcló con el formador de la película entérica en un homogeneizador durante 30 minutos. La suspensión resultante se pulverizó sobre los pellets RP2 subrecubiertos en la secadora de lecho fluido a través de un inyector de 1,2 mm. La temperatura de la entrada de aire era de 39°C, el caudal era de 150 m³/h, y la tasa de pulverización era de 5 a 8 g/min. Los pellets RP3 se secaron en la secadora de lecho fluido durante un período adicional a 40°C para formar pellets recubiertos de una capa entérica. A plasticizer (triethyl citrate), a surfactant (polysorbate 80), which is considered optional at this stage, and a thickening agent (talc, glycerol monostearate) of this film coating in purified water was mixed until a dispersion was obtained. homogeneous The resulting solution was mixed with the enteric film former in a homogenizer for 30 minutes. The resulting suspension was sprayed onto the undercoated RP2 pellets in the fluid bed dryer through a 1.2 mm injector. The air inlet temperature was 39 ° C, the flow rate was 150 m³ / h, and the spray rate was 5 to 8 g / min. RP3 pellets were dried in the fluid bed dryer for an additional period at 40 ° C to form pellets coated with an enteric layer.

Ejemplo 1 (comparativo) Example 1 (comparative)

Pellets de liberación retardada de clorhidrato de duloxetina que contienen una capa entérica de copolímero del ácido metacrílico. Delayed-release pellets of duloxetine hydrochloride containing an enteric layer of methacrylic acid copolymer.

Se preparó cada suspensión del recubrimiento de película (RP) y se pulverizó sobre la capa anterior en un aparato de lecho fluido según los siguientes componentes: Each suspension of the film coating (RP) was prepared and sprayed onto the previous layer in a fluid bed apparatus according to the following components:

Cubierta Cover: Ingrediente Concentración (% en p/p) Ingredient Concentration (% in w / w)

Núcleo Nucleus: Esferas de azúcar HCl de duloxetina 32,93 20,75 Duloxetine HCl sugar spheres 32.93 20.75

RP 1 RP 1: Hidroxipropilmetilcelulosa 15,86 Hydroxypropyl methylcellulose 15.86

Talco Agua purificada* Talc Purified water *: 4,95 79,22 4.95 79.22

Hidroxipropilmetilcelulosa Hydroxypropyl methylcellulose: 9,73 9.73

RP 2 RP 2: Dióxido de titanio Talco 1,30 1,30 Talc Titanium Dioxide 1.30 1.30

Agua purificada* Purified water*: 81,87 81.87

Eudragit L30D-55 (copolímero del ácido metacrílico) Eudragit L30D-55 (copolymer of methacrylic acid): 10,80 10.80

RP 3 RP 3: Citrato de trietilo 1,62 Triethyl citrate 1.62

Monoestearato de glicerol Glycerol Monostearate: 0,54 0.54

Polisorbato 80 Polysorbate 80: 0,22 0.22

Agua purificada* Purified water*: 73,64 73.64

* El agua se evapora durante el procedimiento * Water evaporates during the procedure

Ejemplo 2 (comparativo) Example 2 (comparative)

Pellets de liberación retardada de clorhidrato de duloxetina que contienen una capa entérica de copolímero del ácido metacrílico neutralizado. Delayed-release pellets of duloxetine hydrochloride containing an enteric layer of neutralized methacrylic acid copolymer.

Núcleo Nucleus: Esferas de azúcar HCl de duloxetina 35,44 20,75 Duloxetine HCl sugar spheres 35.44 20.75

RP 1 RP 1: Hidroxipropilmetilcelulosa 10,38 Hydroxypropyl methylcellulose 10.38

Talco talcum powder: 5,00 5.00

Agua purificada* Purified water*: 74,19 74.19

Hidroxipropilmetilcelulosa Hydroxypropyl methylcellulose: 9,73 9.73

RP 2 RP 2: Dióxido de titanio 1,30 Titanium dioxide 1.30

Talco talcum powder: 1,30 1.30

Agua purificada* Purified water*: 81,87 81.87

RP 3 RP 3: Kollicoat® MAE 100P (Copolímero del ácido metacrílico neutralizado) Citrato de trietilo 13,80 1,38 Kollicoat® MAE 100P (Neutralized methacrylic acid copolymer) Triethyl citrate 13.80 1.38

Monoestearato de glicerol Glycerol Monostearate: 0,64 0.64

Polisorbato 80 Polysorbate 80: 0,28 0.28

Agua purificada* Purified water*: 82,18 82.18

5 * El agua se evapora durante el procedimiento 5 * Water evaporates during the procedure

Ejemplo 3 (comparativo) Example 3 (comparative)

Pellets de liberación retardada de clorhidrato de duloxetina que contienen una capa entérica de ftalato de polivinilacetilo. Delayed-release pellets of duloxetine hydrochloride containing an enteric layer of polyvinyl acetyl phthalate.

Núcleo Nucleus: Esferas de azúcar 37,50 Sugar spheres 37.50

HCl de duloxetina Duloxetine HCl: 20,00 20.00

RP 1 RP 1: Hidroxipropilmetilcelulosa 10,00 Hydroxypropyl methylcellulose 10.00

Talco talcum powder: 5,00 5.00

Agua purificada* Purified water*: 65,00 65.00

Hidroxipropilmetilcelulosa Hydroxypropyl methylcellulose: 6,20 6.20

RP 2 RP 2: Dióxido de titanio 0,80 Titanium dioxide 0.80

Talco talcum powder: 0,80 0.80

Agua purificada* Purified water*: 88,36 88.36

Sureteric® (Ftalato de polivinilacetato) Sureteric® (Polyvinyl Acetate Phthalate): 16,00 16.00

RP 3 RP 3: Citrato de trietilo 3,20 Triethyl citrate 3.20

Talco talcum powder: 0,50 0.50

Agua purificada* Purified water*: 78,11 78.11

10 * El agua se evapora durante el procedimiento 10 * Water evaporates during the procedure

Ejemplo 4 (comparativo) Example 4 (comparative)

Pellets de liberación retardada de clorhidrato de duloxetina que contienen una capa entérica de ftalato de polivinilacetilo y sacarosa en la capa intermedia. Delayed-release pellets of duloxetine hydrochloride containing an enteric layer of polyvinyl acetyl phthalate and sucrose in the intermediate layer.

Núcleo Nucleus: Esferas de azúcar HCl de duloxetina 31,70 20,00 Duloxetine HCl sugar spheres 31.70 20.00

Talco talcum powder: 5,00 5.00

Agua purificada* Purified water*: 65,00 65.00

Hidroxipropilmetilcelulosa Hydroxypropyl methylcellulose: 5,00 5.00

Dióxido de titanio Titanium dioxide: 0,80 0.80

RP 2 RP 2: Talco 0,80 talcum powder 0.80

Sacarosa Saccharose: 5,00 5.00

Agua purificada* Purified water*: 84,69 84.69

RP 3 RP 3: Citrato de trietilo 3,20 Triethyl citrate 3.20

Talco talcum powder: 0,50 0.50

Agua purificada* Purified water*: 78,11 78.11

5 * El agua se evapora durante el procedimiento Los perfiles de disolución correspondientes a los pellets de los ejemplos 1 a 4 se muestran en la Figura 1. 5 * Water evaporates during the procedure The dissolution profiles corresponding to the pellets of Examples 1 to 4 are shown in Figure 1.

Ejemplo 5a Example 5a

Pellets de liberación retardada de clorhidrato de duloxetina que contienen una capa entérica de ftalato de polivinilacetilo y Kollidon® VA64 en la capa intermedia. Delayed-release pellets of duloxetine hydrochloride containing an enteric layer of polyvinyl acetyl phthalate and Kollidon® VA64 in the intermediate layer.

10 Se preparó cada suspensión del recubrimiento de película (RP) y se pulverizó sobre la capa anterior en un aparato de lecho fluido según los siguientes componentes: 10 Each suspension of the film coating (RP) was prepared and sprayed onto the previous layer in a fluid bed apparatus according to the following components:

Núcleo Nucleus: Esferas de azúcar 30,20 Sugar spheres 30.20

HCl de duloxetina Duloxetine HCl: 20,00 20.00

RP 1 RP 1: Hidroxipropilmetilcelulosa 8,00 Hydroxypropyl methylcellulose 8.00

Talco talcum powder: 5,00 5.00

Agua purificada* Purified water*: 63,20 63.20

RP 2 RP 2: Kollidon® VA64 (copovidona) Talco 7,50 1,00 Kollidon® VA64 (copovidone) Talc 7.50 1.00

Agua purificada* Purified water*: 48,0 48.0

Sureteric® (Ftalato de polivinilacetato) Sureteric® (Polyvinyl Acetate Phthalate): 21,76 21.76

RP 3 RP 3: Citrato de trietilo 4,35 Triethyl citrate 4.35

Talco talcum powder: 2,19 2.19

Agua purificada* Purified water*: 160,00 160.00

Ejemplo 5b Example 5b

El ejemplo 5b es igual al 5a con relación a RP 1 y RP2. Las cantidades de esferas de azúcar y RP 3 son las siguientes: esferas de azúcar 36,24; Sureteric® 17,41; citrato de trietilo 3,48; talco 1,75 y agua 128,00% p/p. Example 5b is equal to 5a in relation to RP 1 and RP2. The amounts of sugar spheres and RP 3 are as follows: sugar spheres 36.24; Sureteric® 17.41; triethyl citrate 3.48; talc 1.75 and water 128.00% w / w.

Ejemplo 6a Example 6a

Pellets de liberación retardada de clorhidrato de duloxetina que contienen una capa entérica de ftalato de polivinilacetilo y 5 Opadry® II 85F19250 clear en la capa intermedia. Delayed-release pellets of duloxetine hydrochloride containing an enteric layer of polyvinyl acetyl phthalate and 5 Opadry® II 85F19250 clear in the intermediate layer.

Núcleo Nucleus: Esferas de azúcar 30,20 Sugar spheres 30.20

HCl de duloxetina Duloxetine HCl: 20,00 20.00

Talco Agua purificada* Talc Purified water *: 5,00 63,20 5.00 63.20

RP 2 RP 2: Opadry® II 85F19250 clear (copolímero que contiene polivinilalcohol) 8,50 Opadry® II 85F19250 clear (copolymer containing polyvinyl alcohol) 8.50

Agua purificada* Purified water*: 48,0 48.0

RP 3 RP 3: Citrato de trietilo 4,35 Triethyl citrate 4.35

Talco talcum powder: 2,19 2.19

Agua purificada* Purified water*: 160,00 160.00

Ejemplo 6b Example 6b

10 El ejemplo 6b es igual al 5a con relación a RP 1 y RP2. Las cantidades de esferas de azúcar y RP 3 son las siguientes: esferas de azúcar 36,24; Sureteric® 17,41; citrato de trietilo 3,48; talco 1,75 y agua 128,00% p/p. 10 Example 6b is equal to 5a in relation to RP 1 and RP2. The amounts of sugar spheres and RP 3 are as follows: sugar spheres 36.24; Sureteric® 17.41; triethyl citrate 3.48; talc 1.75 and water 128.00% w / w.

Resultado de los ensayos de disolución Result of dissolution tests

La figura 2 muestra los resultados de los ensayos de disolución realizados con pellets de acuerdo con el ejemplo comparativo 4 y pellets de la invención (ejemplos 5a y 6a). Figure 2 shows the results of dissolution tests carried out with pellets according to comparative example 4 and pellets of the invention (examples 5a and 6a).

15 Los pellets del ejemplo 4, con una capa entérica que comprende ftalato de polivinilacetato y una capa intermedia que comprende hydroxipropilmetilcelulosa (HPMC), muestran un perfil de disolución de duloxetina en el que aproximadamente el 65% de dicho compuesto es liberado mientras que el resto ha sido degradado dentro de un período de 180 minutos desde el comienzo del ensayo (120 minutos en HCl 0.1 N y 60 min a pH 6,8). Por otra parte, los pellets con una capa entérica que comprende ftalato de polivinilacetilo y una capa intermedia no porosa que The pellets of Example 4, with an enteric layer comprising polyvinyl acetate phthalate and an intermediate layer comprising hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), show a duloxetine dissolution profile in which approximately 65% of said compound is released while the rest It has been degraded within a period of 180 minutes since the beginning of the test (120 minutes in 0.1 N HCl and 60 min at pH 6.8). On the other hand, pellets with an enteric layer comprising polyvinyl acetyl phthalate and a non-porous intermediate layer that

20 comprende copovidona (ejemplo 5a) o polímeros que contienen polivinilalcohol (ejemplo 6a) muestran una disolución de 90% o mayor bajo las mismas condiciones. 20 comprises copovidone (example 5a) or polymers containing polyvinyl alcohol (example 6a) show a solution of 90% or greater under the same conditions.

Claims

1. Pellet comprising:

a) a core comprising duloxetine or a pharmaceutically acceptable salt and pharmaceutically acceptable excipients,

b) a non-porous intermediate layer comprising one or more film-forming water soluble polymers,

c) an enteric coating layer comprising polyvinylacetate phthalate as an enteric polymer, and

d) an optional topcoat.

2.2.: Pellet según la reivindicación 1 en el que la sal farmacéutica de duloxetina es la sal clorhidrato. Pellet according to claim 1 wherein the pharmaceutical salt of duloxetine is the hydrochloride salt.

3.3.: Pellet según las reivindicaciones 1 ó 2 en el que el núcleo comprende una perla inerte y en el que dicha perla está cubierta con una capa que comprende duloxetina, o una sal farmacéuticamente aceptable, y excipientes farmacéuticamente aceptables. Pellet according to claims 1 or 2 wherein the core comprises an inert bead and wherein said bead is covered with a layer comprising duloxetine, or a pharmaceutically acceptable salt, and pharmaceutically acceptable excipients.

4.Four.: Pellet según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la capa intermedia comprende copovidona como polímero soluble en agua. Pellet according to any one of claims 1 to 3, wherein the intermediate layer comprises copovidone as a water soluble polymer.

5. 5.: Pellet según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la capa intermedia comprende un polímero de polivinilalcohol como polímero soluble en agua. Pellet according to any one of claims 1 to 3, wherein the intermediate layer comprises a polyvinyl alcohol polymer as a water soluble polymer.

6. 6.: Pellet según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en el que el polímero soluble en agua de la capa intermedia está presente en una cantidad de 4 a 9% en peso. Pellet according to any one of claims 1 to 5 wherein the water soluble polymer of the intermediate layer is present in an amount of 4 to 9% by weight.

7. 7.: Pellet según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en el que la capa de recubrimiento entérica comprende adicionalmente excipientes farmacéuticamente aceptables. Pellet according to any one of claims 1 to 6 wherein the enteric coating layer further comprises pharmaceutically acceptable excipients.

8.8.: Pellet según la reivindicación 7 en el cual uno de los excipientes es un plastificante. Pellet according to claim 7 in which one of the excipients is a plasticizer.

9.9.: Pellet según la reivindicación 8 en el cual el plastificante es citrato de triacetilo. Pellet according to claim 8 in which the plasticizer is triacetyl citrate.

10.10.: Pellet según la reivindicación 8 en el cual el citrato de triacetilo está presente en una cantidad de 2,4 a 5% en peso. Pellet according to claim 8 in which triacetyl citrate is present in an amount of 2.4 to 5% by weight.

11.eleven.: Uso de un pellet según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para la fabricación de una forma de dosificación farmacéutica. Use of a pellet according to any one of claims 1 to 10 for the manufacture of a pharmaceutical dosage form.

12.12.: Forma de dosificación farmacéutica que comprende un pellet según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10. Pharmaceutical dosage form comprising a pellet according to any one of claims 1 to 10.

13. 13.: Forma de dosificación farmacéutica que comprende un pellet según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la que la forma de dosificación es un comprimido o una cápsula. Pharmaceutical dosage form comprising a pellet according to any one of claims 1 to 10, wherein the dosage form is a tablet or a capsule.

14.14.: Procedimiento para la fabricación de un pellet según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 que comprende: Process for the manufacture of a pellet according to any one of claims 1 to 10 comprising:

a) the preparation of a core comprising duloxetine or a pharmaceutically acceptable salt thereof,

b) the covering of said core with a non-porous intermediate layer comprising one or more film-forming water soluble polymers

c) the covering of said intermediate layer with an enteric coating layer comprising polyvinyl acetate phthalate as an enteric polymer.

15.fifteen.: Procedimiento según la reivindicación 14 en el que la capa intermedia no porosa comprende copovidona o polivinilalcohol como polímero soluble en agua. Process according to claim 14 wherein the non-porous intermediate layer comprises copovidone or polyvinyl alcohol as a water soluble polymer.

16. 16.: Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 14 o 15 que además comprende aplicar una capa de acabado después de realizar la etapa c). Method according to any one of claims 14 or 15 which further comprises applying a finishing layer after performing step c).

17. 17.: Procedimiento para la fabricación de un pellet según las reivindicaciones 14 a 16 en el que el núcleo en la etapa a) se prepara: i) disolviendo duloxetina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en agua, y Process for the manufacture of a pellet according to claims 14 to 16 wherein the core in step a) is prepared: i) dissolving duloxetine or a pharmaceutically acceptable salt thereof in water, and

ii) spraying the solution obtained in a) onto an inert bead, in which stages i and ii) are carried out at a temperature between 30 ° C and 50 ° C.

18.18.: Procedimiento según la reivindicación 17 en el que la temperatura está entre 35°C y 40°C. Method according to claim 17 wherein the temperature is between 35 ° C and 40 ° C.

19.19.: Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 17 o 18 en el que la etapa ii) se lleva a cabo en un aparato de lecho fluido. Method according to any of claims 17 or 18 wherein step ii) is carried out in a fluid bed apparatus.

Figure 1 Figure 2

SPANISH OFFICE OF THE PATENTS AND BRAND

Application no .: 201190024

SPAIN

Date of submission of the application: 02.10.2009

Priority Date:

REPORT ON THE STATE OF THE TECHNIQUE

51 Int. Cl.: A61K9 / 50 (2006.01) A61K31 / 381 (2006.01)

RELEVANT DOCUMENTS

Categoría Category: 56 Documentos citados Reivindicaciones afectadas 56 Documents cited Claims Affected

X X: WO 2008077939 A2 (LEK PHARMACEUTICALS D.D.) 03.07.2008, 1-3,6-14,16-19 WO 2008077939 A2 (LEK PHARMACEUTICALS D.D.) 03.07.2008, 1-3,6-14,16-19

página 6, línea 20 – página 10, línea 20; ejemplos 2,4. page 6, line 20 - page 10, line 20; examples 2,4.

X X: US 2008226711 A1 (SHETH RAKESH K. et al.) 18.09.2008, 1-3,6-14,16-19 US 2008226711 A1 (SHETH RAKESH K. et al.) 18.09.2008, 1-3,6-14,16-19

párrafos [0002],[0017]-[0024],[0032]-[0034],[0043],[0046]-[0052]; ejemplo 3. paragraphs [0002], [0017] - [0024], [0032] - [0034], [0043], [0046] - [0052]; example 3.

X X: WO 2008020286 A2 (TORRENT PHARMACEUTICALS LIMITED) 21.02.2008, 1-3,6-14,16-19 WO 2008020286 A2 (TORRENT PHARMACEUTICALS LIMITED) 21.02.2008, 1-3,6-14,16-19

página 3, línea 32 – página 5, línea 12; página 7, línea 19 – página 9, línea 27. page 3, line 32 - page 5, line 12; page 7, line 19 - page 9, line 27.

X X: US 2006165776 A1 (SESHA, RAMESH) 27.07.2006, 1-3,6-14,16-19 US 2006 165776 A1 (SESHA, RAMESH) 27.07.2006, 1-3,6-14,16-19

párrafos [0066]-[0069]; reivindicaciones 1,7,16-18. paragraphs [0066] - [0069]; claims 1,7,16-18.

A TO: US 5776969 A (JAMES, STEVEN PARKER) 07.07.1998, 1-19 US 5776969 A (JAMES, STEVEN PARKER) 07.07.1998, 1-19

columna 9, línea 65 – columna 10, línea 67. column 9, line 65 - column 10, line 67.

A TO: EP 693282 A2 (ELI LILLY AND COMPANY; SHIONOGI & CO., LTD.) 24.01.1996, 1-19 EP 693282 A2 (ELI LILLY AND COMPANY; SHIONOGI & CO., LTD.) 24.01.1996, 1-19

página 6, línea 3 – página 7, línea 19. page 6, line 3 - page 7, line 19.

A TO: WO 2007139886 A2 (TEVA PHARMACEUTICAL INDUSTRIES LTD.) 06.12.2007, 1-19 WO 2007139886 A2 (TEVA PHARMACEUTICAL INDUSTRIES LTD.) 06.12.2007, 1-19

párrafos [0029],[0030]. paragraphs [0029], [0030].

Categoría de los documentos citados X: de particular relevancia Y: de particular relevancia combinado con otro/s de la misma categoría A: refleja el estado de la técnica O: referido a divulgación no escrita P: publicado entre la fecha de prioridad y la de presentación de la solicitud E: documento anterior, pero publicado después de la fecha de presentación de la solicitud Category of the documents cited X: of particular relevance Y: of particular relevance combined with other / s of the same category A: reflects the state of the art O: refers to unwritten disclosure P: published between the priority date and the date of priority submission of the application E: previous document, but published after the date of submission of the application

El presente informe ha sido realizado • para todas las reivindicaciones • para las reivindicaciones nº: This report has been prepared • for all claims • for claims no:

Fecha de realización del informe 21.02.2012 Date of realization of the report 21.02.2012: Examinador N. Vera Gutierrez Página 1/4 Examiner N. Vera Gutierrez Page 1/4

REPORT OF THE STATE OF THE TECHNIQUE

Application number: 201190024

Minimum documentation searched (classification system followed by classification symbols) A61K Electronic databases consulted during the search (name of the database and, if possible, terms of

search used) INVENES, EPODOC

State of the Art Report Page 2/4

WRITTEN OPINION

Application number: 201190024

Date of Written Opinion: 21.02.2012

Statement

Novedad (Art. 6.1 LP 11/1986) Novelty (Art. 6.1 LP 11/1986): Reivindicaciones Reivindicaciones 4, 5, 15, 16 1-3, 6-14, 17-19 SI NO Claims Claims 4, 5, 15, 16 1-3, 6-14, 17-19 IF NOT

Actividad inventiva (Art. 8.1 LP11/1986) Inventive activity (Art. 8.1 LP11 / 1986): Reivindicaciones Reivindicaciones 4, 5, 15 1-3, 6-14, 16-19 SI NO Claims Claims 4, 5, 15 1-3, 6-14, 16-19 IF NOT

The application is considered to comply with the industrial application requirement. This requirement was evaluated during the formal and technical examination phase of the application (Article 31.2 Law 11/1986).

Opinion Base.-

This opinion has been made on the basis of the patent application as published.

State of the Art Report Page 3/4

WRITTEN OPINION

Application number: 201190024

1. Documents considered.-

The documents belonging to the state of the art taken into consideration for the realization of this opinion are listed below.

Documento Document: Número Publicación o Identificación Fecha Publicación Publication or Identification Number publication date

D01 D01: WO 2008077939 A2 03.07.2008 WO 2008077939 A2 03.07.2008

D02 D02: US 2008226711 A1 18.09.2008 US 2008226711 A1 18.09.2008

D03 D03: WO 2008020286 A2 21.02.2008 WO 2008020286 A2 02.22.2008

D04 D04: US 2006165776 A1 27.07.2006 US 2006165776 A1 27.07.2006

D05 D05: US 5776969 A 07.07.1998 US 5776969 A 07.07.1998

D06 D06: EP 693282 A2 24.01.1996 EP 693282 A2 24.01.1996

D07 D07: WO 2007139886 A2 06.12.2007 WO 2007139886 A2 06.12.2007

2. Statement motivated according to articles 29.6 and 29.7 of the Regulations for the execution of Law 11/1986, of March 20, on Patents on novelty and inventive activity; quotes and explanations in support of this statement

The invention relates to a pellet comprising: a) a core comprising duloxetine or a pharmaceutically acceptable salt and pharmaceutically acceptable excipients; b) a non-porous intermediate layer comprising one or more film-soluble water soluble polymers; c) an enteric coating layer comprising polyvinyl acetate phthalate. It also refers to the preparation process and the use of said pellet, and to the pharmaceutical dosage form comprising it.

Document D01 discloses a pharmaceutical composition in the form of pellets comprising: a) an inert core with duloxetine hydrochloride; b) an intermediate layer comprising hypromellose and c) an enteric layer comprising polyvinyl acetate phthalate (examples 2 and 4). The pellets are prepared by spraying a solution of duloxetine on inert nuclei (at a temperature of 40 ° C), which are then coated with the intermediate layer and subsequently with the enteric layer. The pellets obtained are introduced in hard gelatin capsules.

D02 describes pharmaceutical compositions of duloxetine in the form of pellets. In example 4 capsules with pellets are prepared comprising: a) an inert core coated with duloxetine hydrochloride; b) an intermediate layer comprising hydroxypropyl methylcellulose and c) an enteric layer with polyvinyl acetate phthalate.

Document D03 discloses duloxetine compositions in the form of pellets comprising: a) an inert core coated with duloxetine hydrochloride; b) an intermediate layer comprising film-forming polymers, (hydroxypropylmethylcellulose in examples) and c) an enteric layer comprising a pH-dependent polymer, for example, polyvinyl acetate phthalate (page 5, lines 6-12).

D04 describes pharmaceutical compositions comprising: a) an inert nucleus with duloxetine; b) an intermediate layer of hydroxypropyl methylcellulose and c) a layer comprising an enteric polymer, for example, polyvinylacetate phthalate (paragraphs [0068], [0069]). The coats thus coated are introduced into gelatin capsules.

Therefore, in view of documents D01-D04, it is considered that the invention set forth in claims 1-3, 6-14, 17-19 of the application is not new (Article 6.1 L.P.).

With respect to claim 16, it is not possible to confer inventive activity upon incorporating a finishing layer on the enteric coated duloxetine pellet, since it is a customary practice for the person skilled in the art, as stated in the documents D05 (column 9, line 65 - column 10, line 67), D06 (page 6, line 3 - page 7, line 19), D07 (paragraphs [0029], [0030]).

As for claims 4, 5 and 15, relating to pellets in which the intermediate layer comprises copovidone or a polyvinyl alcohol polymer as a water soluble polymer, it is considered to involve inventive activity. Although documents D01 (page 7, last paragraph) and D04 (paragraph [0068], claim 16) cite these compounds as possible constituents of the intermediate layer, the application (figure 2) shows that the use of these Concrete polymers provide an improved duloxetine dissolution profile with respect to pellets in which the intermediate layer is constituted by hydroxypropylmethylcellulose, therefore there is an unexpected effect associated with this difference.

Therefore, claims 4, 5, 15 are considered new and involve inventive activity (Articles 6.1 and 8.1 L.P.).

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