ES2373824T3 - Péptidos con propiedades mejoradas que tienen la actividad biológica del péptido intestinal vasoactivo (piv) y su uso para el tratamiento de enfermedades pulmonares. - Google Patents
Péptidos con propiedades mejoradas que tienen la actividad biológica del péptido intestinal vasoactivo (piv) y su uso para el tratamiento de enfermedades pulmonares. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2373824T3 ES2373824T3 ES08758607T ES08758607T ES2373824T3 ES 2373824 T3 ES2373824 T3 ES 2373824T3 ES 08758607 T ES08758607 T ES 08758607T ES 08758607 T ES08758607 T ES 08758607T ES 2373824 T3 ES2373824 T3 ES 2373824T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- asn
- leu
- lys
- val
- seq
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 122
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 title claims abstract description 61
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 36
- VBUWHHLIZKOSMS-RIWXPGAOSA-N invicorp Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 VBUWHHLIZKOSMS-RIWXPGAOSA-N 0.000 title claims abstract description 22
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 title claims abstract description 14
- 108010003205 Vasoactive Intestinal Peptide Proteins 0.000 title claims abstract description 13
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 title claims abstract description 10
- 102400000015 Vasoactive intestinal peptide Human genes 0.000 title claims abstract 4
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 title claims description 17
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims abstract description 56
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 claims abstract description 35
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims abstract description 33
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 25
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 206010029888 Obliterative bronchiolitis Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 201000003848 bronchiolitis obliterans Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 208000023367 bronchiolitis obliterans with obstructive pulmonary disease Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 9
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 claims abstract 2
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 31
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 21
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 19
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 14
- 239000002077 nanosphere Substances 0.000 claims description 12
- 230000004199 lung function Effects 0.000 claims description 11
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 claims description 9
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 claims description 7
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- 230000006872 improvement Effects 0.000 claims description 5
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 claims description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 3
- KBOJOGQFRVVWBH-ZETCQYMHSA-N N-acetyl-L-histidine Chemical compound CC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 KBOJOGQFRVVWBH-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 11
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 abstract description 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 abstract description 2
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 23
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 23
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 19
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 18
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 16
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 16
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 14
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 11
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 11
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 11
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 11
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 10
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 10
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 9
- 102000055135 Vasoactive Intestinal Peptide Human genes 0.000 description 9
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 9
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 9
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 9
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 9
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010064911 Pulmonary arterial hypertension Diseases 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 230000003448 neutrophilic effect Effects 0.000 description 8
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 8
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 210000003678 bronchial smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 7
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 7
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 7
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 7
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 7
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 6
- OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N FORSKOLIN Chemical compound O=C([C@@]12O)C[C@](C)(C=C)O[C@]1(C)[C@@H](OC(=O)C)[C@@H](O)[C@@H]1[C@]2(C)[C@@H](O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N 0.000 description 6
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 6
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 6
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 6
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 6
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 6
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 6
- 238000011161 development Methods 0.000 description 6
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 229940096397 interleukin-8 Drugs 0.000 description 6
- XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N interleukin-8 Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(C)=O)CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N 0.000 description 6
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 5
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 5
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 5
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 5
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 5
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 5
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 5
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 5
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 4
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 4
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 4
- 208000006682 alpha 1-Antitrypsin Deficiency Diseases 0.000 description 4
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 4
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 4
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 4
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 4
- SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N Deoxycoleonol Natural products C12C(=O)CC(C)(C=C)OC2(C)C(OC(=O)C)C(O)C2C1(C)C(O)CCC2(C)C SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 3
- 206010048554 Endothelial dysfunction Diseases 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 3
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 3
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 3
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 3
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 3
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 3
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 3
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 3
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 3
- OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N colforsin Natural products OC12C(=O)CC(C)(C=C)OC1(C)C(OC(=O)C)C(O)C1C2(C)C(O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 3
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 3
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 3
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 230000008694 endothelial dysfunction Effects 0.000 description 3
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 3
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 3
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 3
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N leukotriene B4 Chemical compound CCCCC\C=C/C[C@@H](O)\C=C\C=C\C=C/[C@@H](O)CCCC(O)=O VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N 0.000 description 3
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 3
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 3
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N prostaglandin I2 Chemical compound O1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 3
- APIXJSLKIYYUKG-UHFFFAOYSA-N 3 Isobutyl 1 methylxanthine Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(CC(C)C)C2=C1N=CN2 APIXJSLKIYYUKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 206010006448 Bronchiolitis Diseases 0.000 description 2
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 208000004248 Familial Primary Pulmonary Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 2
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 2
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 2
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 206010061876 Obstruction Diseases 0.000 description 2
- 102000016387 Pancreatic elastase Human genes 0.000 description 2
- 108010067372 Pancreatic elastase Proteins 0.000 description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 2
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 210000003123 bronchiole Anatomy 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 230000003399 chemotactic effect Effects 0.000 description 2
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 2
- 210000004081 cilia Anatomy 0.000 description 2
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 2
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000018875 hypoxemia Diseases 0.000 description 2
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 229940125369 inhaled corticosteroids Drugs 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 2
- 229960001361 ipratropium bromide Drugs 0.000 description 2
- KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M ipratropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M 0.000 description 2
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 2
- 230000031990 negative regulation of inflammatory response Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 229940124624 oral corticosteroid Drugs 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 201000008312 primary pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 2
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 2
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 2
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 2
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PSWSDQRXCOJSFC-FJXQXJEOSA-N (2s)-2-acetamido-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoic acid;hydrate Chemical compound O.CC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 PSWSDQRXCOJSFC-FJXQXJEOSA-N 0.000 description 1
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- GMRQFYUYWCNGIN-UHFFFAOYSA-N 1,25-Dihydroxy-vitamin D3' Natural products C1CCC2(C)C(C(CCCC(C)(C)O)C)CCC2C1=CC=C1CC(O)CC(O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMRQFYUYWCNGIN-ZVUFCXRFSA-N 1,25-dihydroxy vitamin D3 Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=CC=C1C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-ZVUFCXRFSA-N 0.000 description 1
- SOLIIYNRSAWTSQ-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[(4-chlorophenyl)methyl]indol-3-yl]-2-oxo-n-pyridin-4-ylacetamide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CN1C2=CC=CC=C2C(C(=O)C(=O)NC=2C=CN=CC=2)=C1 SOLIIYNRSAWTSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020053 Abnormal inflammatory response Diseases 0.000 description 1
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 1
- 102400000345 Angiotensin-2 Human genes 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000034309 Bacterial disease carrier Diseases 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- 241000197194 Bulla Species 0.000 description 1
- 101150029409 CFTR gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000899864 Cherry mottle leaf virus Species 0.000 description 1
- 206010008469 Chest discomfort Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010009126 Chronic respiratory failure Diseases 0.000 description 1
- 101000862089 Clarkia lewisii Glucose-6-phosphate isomerase, cytosolic 1A Proteins 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 description 1
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 description 1
- 206010012742 Diarrhoea infectious Diseases 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 1
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 description 1
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000007530 Essential hypertension Diseases 0.000 description 1
- 108091006020 Fc-tagged proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 229920001917 Ficoll Polymers 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 101000666868 Homo sapiens Vasoactive intestinal polypeptide receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020843 Hyperthermia Diseases 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 101710089543 Nitric oxide synthase, inducible Proteins 0.000 description 1
- 102100029438 Nitric oxide synthase, inducible Human genes 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 206010039163 Right ventricular failure Diseases 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 210000000068 Th17 cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010046306 Upper respiratory tract infection Diseases 0.000 description 1
- 238000005411 Van der Waals force Methods 0.000 description 1
- 208000032594 Vascular Remodeling Diseases 0.000 description 1
- 102100038388 Vasoactive intestinal polypeptide receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710137655 Vasoactive intestinal polypeptide receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100038286 Vasoactive intestinal polypeptide receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 238000003915 air pollution Methods 0.000 description 1
- 210000004712 air sac Anatomy 0.000 description 1
- 208000037883 airway inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 1
- 230000003510 anti-fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229940124748 beta 2 agonist Drugs 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 208000002352 blister Diseases 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 201000009267 bronchiectasis Diseases 0.000 description 1
- 230000003182 bronchodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003491 cAMP production Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 208000013116 chronic cough Diseases 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 238000000432 density-gradient centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011038 discontinuous diafiltration by volume reduction Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 208000001848 dysentery Diseases 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000002884 effect on inflammation Effects 0.000 description 1
- 239000008393 encapsulating agent Substances 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- ZUBDGKVDJUIMQQ-ZTNLKOGPSA-N endothelin i Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-ZTNLKOGPSA-N 0.000 description 1
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003419 expectorant effect Effects 0.000 description 1
- 229940066493 expectorants Drugs 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000013022 formulation composition Substances 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 208000018685 gastrointestinal system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 description 1
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002102 hyperpolarization Effects 0.000 description 1
- 230000036031 hyperthermia Effects 0.000 description 1
- 239000000960 hypophysis hormone Substances 0.000 description 1
- 230000008696 hypoxemic pulmonary vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 229960003685 imatinib mesylate Drugs 0.000 description 1
- YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N imatinib methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000004957 immunoregulator effect Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003434 inspiratory effect Effects 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000037427 ion transport Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 239000002973 irritant agent Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000004130 lipolysis Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940125386 long-acting bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 231100000516 lung damage Toxicity 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N mitoguazone Chemical compound NC(N)=N\N=C(/C)\C=N\N=C(N)N MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- 230000003843 mucus production Effects 0.000 description 1
- 210000002464 muscle smooth vascular Anatomy 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- PWDYHMBTPGXCSN-VCBMUGGBSA-N n,n'-bis[3,5-bis[(e)-n-(diaminomethylideneamino)-c-methylcarbonimidoyl]phenyl]decanediamide Chemical compound NC(N)=N/N=C(\C)C1=CC(C(=N/N=C(N)N)/C)=CC(NC(=O)CCCCCCCCC(=O)NC=2C=C(C=C(C=2)C(\C)=N\N=C(N)N)C(\C)=N\N=C(N)N)=C1 PWDYHMBTPGXCSN-VCBMUGGBSA-N 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 238000002663 nebulization Methods 0.000 description 1
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000955 neuroendocrine Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000004796 pathophysiological change Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000006461 physiological response Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000004983 pleiotropic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 1
- 229940127293 prostanoid Drugs 0.000 description 1
- 150000003814 prostanoids Chemical class 0.000 description 1
- 229940048914 protamine Drugs 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 210000003456 pulmonary alveoli Anatomy 0.000 description 1
- 230000004088 pulmonary circulation Effects 0.000 description 1
- 230000009325 pulmonary function Effects 0.000 description 1
- 210000003492 pulmonary vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 208000037812 secondary pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 229940127211 short-acting beta 2 agonist Drugs 0.000 description 1
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 description 1
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 1
- 239000000779 smoke Substances 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000012798 spherical particle Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- -1 superoxide anions Chemical class 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 210000004243 sweat Anatomy 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical class O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007944 thiolates Chemical class 0.000 description 1
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- 210000004509 vascular smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/57563—Vasoactive intestinal peptide [VIP]; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Zoology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Péptido sintético que tiene la actividad biológica del péptido intestinal vasoactivo (PIV), donde dicho péptido presenta propiedades farmacológicas y/o físicas mejoradas respecto al PIV, dicho péptido seleccionado del grupo que consiste en: (i) His(Ac)-Ser-Asp-Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met(O)-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr- Leu-Asn-Ser-Ile-Leu-Asn (SEQ ID NO: 2), (ii) His(Ac)-Ser-Asp-Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu- Asn-Ser-Val-Leu-Asn (SEQ ID NO: 3), y (iii) His(Ac)-Ser-Asp-Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met(O)-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr- Leu-Asn-Ser-Val-Leu-Asn (SEQ ID NO: 4), donde His(Ac) significa N-acetil histidina, y Met(O) significa óxido de metionina.
Description
Péptidos con propiedades mejoradas que tienen la actividad biológica del péptido intestinal vasoactivo (PIV) y su uso para el tratamiento de enfermedades pulmonares.
Campo de la invención
La presente invención hace referencia a unos nuevos péptidos que son biológica y farmacológicamente muy activos como agentes terapéuticos para el tratamiento de numerosas enfermedades pulmonares o enfermedades relacionadas con los pulmones y/o los bronquios, especialmente la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), la fibrosis quística (FQ) y la bronquiolitis obliterante (BO), así como la hipertensión pulmonar y arterial (HP, HA).
Los péptidos sintéticos de acuerdo con la invención son derivados/análogos sintéticos del péptido intestinal vasoactivo (PIV) y muestran propiedades físicas y biológicas/terapéuticas mejoradas comparados con el PIV nativo.
La presente invención también hace referencia a composiciones y formulaciones farmacéuticas que comprenden estos nuevos péptidos para su uso en enfermedades pulmonares como se ha especificado, preferiblemente por medio de su inhalación, incluyendo la inhalación a través de nanopartículas.
Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)
EPOC es el término global para un grupo de enfermedades crónicas que están asociadas generalmente con la obstrucción de las vías respiratorias pulmonares. La enfermedad puede estar acompañada de hipertensión pulmonar (HP), aunque no necesariamente. El término EPOC hace referencia en concreto a los siguientes trastornos: bronquitis crónica, bronquiectasia y enfisema.
La bronquitis crónica es una enfermedad inflamatoria que se inicia en las vías respiratorias más pequeñas dentro de los pulmones y avanza de forma gradual hacia vías respiratorias mayores. Incrementa la producción de mucosidades en las vías respiratorias e incrementa la incidencia de infecciones bacterianas en el árbol bronquial, lo que, a su vez, impide el flujo de aire. Esta inflamación crónica produce un adelgazamiento de las paredes del árbol bronquial conduciendo a un incremento de la congestión en los pulmones que resulta en disnea. Por definición, la bronquitis crónica hace referencia a la presencia de tos productiva durante al menos tres meses por año en dos años sucesivos para la cual se hayan descartado otras causas.
El enfisema describe la destrucción de la arquitectura pulmonar con un aumento de los espacios aéreos y pérdida de área de la superficie alveolar. El daño pulmonar está causado por el debilitamiento y rotura de los sacos aéreos dentro de los pulmones. Varios alveolos adyacentes pueden romperse, formando un gran espacio en lugar de muchos espacios pequeños. Los espacios más grandes pueden combinarse en una cavidad incluso mayor, denominada bulla. Como resultado, se pierde la elasticidad natural del tejido pulmonar, conduciendo al estrechamiento y la ruptura. Además, hay menos soporte en los tubos alveolares pequeños, lo que puede provocar su colapso y una obstrucción del flujo de aire. El aire que no se exhala antes de la nueva inhalación queda atrapado en los pulmones, provocando una dificultad para respirar. Puede ser agotador el gran esfuerzo que supone el sacar el aire de los pulmones al exhalar.
De esta forma, los síntomas más comunes de la EPOC incluyen dificultad para respirar, tos crónica, presión en el pecho, mayor esfuerzo para respirar, incremento de la producción de moco, y aclaramiento frecuente de la garganta. Los pacientes no son capaces de llevar a cabo sus actividades normales diarias. Es posible también un desarrollo independiente de bronquitis crónica y enfisema, pero la mayoría de los pacientes con EPOC tienen una combinación de trastornos. Ambas enfermedades reducen la capacidad de los pulmones para tomar oxígeno y eliminar el dióxido de carbono.
La causa más frecuente de EPOC es fumar a largo plazo, responsable del 80-90% de los casos. Otros factores de riesgo son la herencia, ser fumador pasivo, la polución del aire, y una historia de infecciones respiratorias frecuentes durante la niñez. Fumar e inhalar otros irritantes juega un papel fundamental en la patogénesis de la EPOC, que afecta hasta un 8% de la población de los países industrializados.
La respuesta inflamatoria en la EPOC implica cierto número de diferentes tipos celulares incluyendo células mononucleares (macrófagos), linfocitos T CD4+ y CD8+ o neutrófilos, que pueden aislarse de los pulmones de pacientes con EPOC. Cuando se activan, estas células inducen mediadores de la inflamación y citoquinas, como la interleucina (IL)-8, el factor de necrosis tumoral – A (TNF-alfa) o LTB4, que amplifican la respuesta inflamatoria y pueden remodelar la arquitectura pulmonar.
Además, hay una actividad excesiva de las proteasas, y un desequilibrio entre las proteasas y las antiproteasas endógenas. Parece que los corticosteroides no tienen ningún efecto sobre la inflamación en la EPOC, no habiendo cambios en la inflamación neutrofílica, ni reducción en los mediadores inflamatorios, ni en las proteasas. Hay un efecto opuesto de los corticosteroides sobre los granulocitos, con una reducción en la supervivencia de eosinófilos, pero con una prolongación de la supervivencia de los neutrófilos. Esto es consistente con el fallo a largo plazo de los corticosteroides para modificar la progresión de la EPOC, e indica que se necesita desarrollar nuevos tipos de tratamientos antiinflamatorios en el futuro.
Las causas potenciales de la hipertensión pulmonar en la EPOC incluyen la destrucción enfisematosa del lecho capilar, el remodelado de los vasos pulmonares y la vasoconstricción pulmonar hipóxica. En las arterias pulmonares de los sujetos con EPOC, el engrosamiento de la capa íntima es el cambio morfológico más consistente producido por la proliferación de células de músculo liso y la deposición tanto de fibras elásticas como las de colágeno.
La hipoxemia en el factor principal que determina la disfunción endotelial que conduce a la vasoconstricción. Sin embargo, la disfunción endotelial y el engrosamiento íntimo pueden presentarse también en fumadores con EPOC leve que no son hipoxémicos, indicando que otros factores aparte de la hipoxemia pueden ser capaces de producir cambios vasculares en los fumadores. Las recientes observaciones de infiltrados de células inflamatorias, principalmente linfocitos T CD8+, en la adventicia de las arterias pulmonares de fumadores con EPOC respaldan el posible papel de estas células en la inducción de alteraciones endoteliales.
La EPOC es progresiva y algunas veces, irreversible; no existe actualmente ninguna cura. El desarrollo clínico de la EPOC se divide típicamente en tres fases, como se define en la Iniciativa Global para la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (GOLD, por sus siglas en inglés):
GOLD 0: la función pulmonar es normal. En riesgo por síntomas crónicos (tos, esputo).
GOLD I Leve: VEF1 / CVF < 70%, VEF1 � 80% del valor de referencia. Con o sin sintomas cronicos (tos, esputo).
GOLD II Moderada: VEF1 / CVF < 70%, 50% : VEF1 < 80% del valor de referencia. Con o sin síntomas crónicos (tos, esputo).
GOLD III Grave: VEF1 / CVF < 70%, 30% : VEF1 < 50% del valor de referencia. Con o sin síntomas crónicos (tos, esputo).
GOLD IV Muy Grave: VEF1 / CVF < 70%, VEF1 : 30% del valor de referencia o VEF1 < 50% del valor de referencia con insuficiencia respiratoria crónica.
La prevalencia de la EPOC incrementa con la edad, pero hay una sinergia dramática con fumar, de manera que los fumadores tienen una mayor prevalencia y mortalidad por EPOC y mayor pérdida de la función pulmonar. Es 10 veces más probable que un fumador muera de EPOC que un no fumador. Cuando se inhala, el humo paraliza los pelillos microscópicos (cilios) que revisten el árbol bronquial. Los agentes irritantes e infecciosos atrapados en el moco permanecen en el árbol bronquial en lugar de ser arrastrados hacia fuera por los cilios. Esto puede inflamar las membranas bronquiales, resultando finalmente en una obstrucción crónica. Otros contaminantes internos o externos pueden dañar los pulmones y contribuir a la EPOC.
Aunque no hay ninguna cura para la EPOC, los medicamentos prescritos para los pacientes con EPOC incluyen:
Agonistas beta-2 de corta acción, como el salbutamol, que pueden ayudar a abrir las vías respiratorias;
Broncodilatadores anticolinérgicos, como el bromuro de ipratropio y los derivados de la teofilina, que ayudan a abrir las vías respiratorias;
Broncodilatadores de acción prolongada, que pueden ayudar a aliviar la constricción de las vías respiratorias y ayudan a prevenir el broncoespasmo asociado a EPOC;
Corticosteroides orales o inhalados, que pueden ayudar a reducir la inflamación;
Antibióticos, que se dan a menudo a la primera señal de infección respiratoria para prevenir daños mayores e infección en los pulmones enfermos;
Expectorantes, que ayudan a soltar y expulsar las secreciones mucosas de las vías respiratorias, y pueden a ayudar a hacer más fácil la respiración;
Trasplante de pulmón, que cada vez se lleva a cabo en un mayor número de ocasiones y que puede ser una opción para aquellos que sufren de enfisema grave;
Cirugía de reducción de volumen pulmonar, se muestra prometedora y cada vez se realiza con mayor frecuencia;
Tratamientos especiales para el enfisema con deficiencia en a1-antitripsina (AAT), que incluye la terapia de reemplazo con AAT (proceso para toda la vida), están siendo evaluados.
Investigaciones actuales en el campo de la EPOC se están centrando en la terapia génica para sustituir la deficiencia en AAT.
Los desarrollos más novedosos describen el uso con éxito del péptido intestinal vasoactivo (PIV) y el polipéptido activador de la adenilil ciclasa de pituitaria (PACAP) en el tratamiento de la EPOC (WO 03/61680).
Fibrosis quística (FQ)
La enfermedad crónica pulmonar es la principal causa de morbilidad y mortalidad en la FQ. La colonización bacteriana de las vías respiratorias ocurre generalmente durante el primer o segundo año desde su origen. Los pacientes con FQ tienen una predisposición a colonizaciones posteriores e infecciones con Pseudomonas aeruginosa, un organismo cuya presencia en los pulmones con FQ se asocia a un compromiso respiratorio progresivo. La infección está asociada con una respuesta inflamatoria excesiva dominada por los neutrófilos y los potentes mediadores inflamatorios que son liberados por los neutrófilos activados. Una reducción inexorable de la función pulmonar es la norma, conduciendo finalmente a la muerte o a la necesidad de trasplante pulmonar. Las investigaciones se centran en la función que tiene el gen CFTR en la FQ, en concreto, en la regulación del transporte de iones epiteliales, lo que ha proporcionado una convincente explicación de la patogénesis de la enfermedad gastrointestinal en la FQ, así como en la génesis de aquellos fenómenos asociados a la FQ como el alto contenido de cloruro sódico en el sudor. Sin embargo, el examen del transporte alterado de iones y agua por sí solo ha fallado para elucidar el camino desde el gen a la patogénesis en la FQ pulmonar, algo que ha dificultado los avances terapéuticos.
De hecho, es importante destacar que se cree que el fluido de la superficie de las vías respiratorias tiene concentraciones normales de cloruro y sodio en pacientes con FQ. Está también bajo sospecha otro dogma mantenido durante mucho tiempo sobre la patogénesis relacionada con la inflamación y la infección en la FQ. Se ha asumido que la eliminación inefectiva de las bacterias de las vías respiratorias en la FQ se debía principalmente a la patogénesis, lo que conducía de forma secundaria a la inflamación destructiva crónica de las vías respiratorias. Ahora parece posible que la causalidad de este enunciado ocurra al revés. Existe un consenso cada vez mayor sobre que las vías respiratorias en la FQ se caracterizan por una tendencia proinflamatoria anormal y exagerada que es anterior a la infección. Estudios in vivo que utilizan xenoinjertos de tráquea de fetos humanos sugieren convincentemente que esta predisposición proinflamatoria basal de las vías respiratorias en la FQ conduce al desarrollo de daños en la mucosa tras la infección, daño que es en sí mismo una parte integral de la posterior colonización bacteriana persistente de las vías respiratorias. La respuesta inflamatoria de las vías respiratorias en la FQ es persistentemente neutrofílica, caracterizada por la sobre-regulación de los mediadores quimiotácticos neutrofílicos como la interleucina 8 (IL-8) y el leucotrieno B4 (LTB4); excesiva acumulación de neutrófilos en las vías respiratorias; y activación neutrofílica, con liberación de productos tóxicos como la elastasa neutrofílica. La respuesta inflamatoria inicial a la mayoría de los estímulos bacterianos, en el pulmón o en cualquier otro lugar, es “aguda”, esto es, dominada por neutrófilos. Sin embargo, al no haber eliminación bacteriana, normalmente hay una modulación en el tiempo a una menor histotoxicidad, inflamación “crónica”, un cambio caracterizado por la presencia y actividad inmunorreguladora de las células monocíticas y los linfocitos. Una característica inusual de la inflamación en las vías respiratorias en la FQ es que esa modulación nunca tiene lugar.
Hipertensión arterial pulmonar, hipertensión pulmonar primaria e hipertensión pulmonar secundaria e hipertensión arterial
La hipertensión arterial pulmonar (HAP) es una enfermedad mortal que causa fallo cardiaco derecho progresivo en los tres años siguientes al diagnóstico. Recientemente, se han caracterizado varios cambios patofisiológicos asociados con este desorden, incluyendo la vasoconstricción, el remodelado vascular (es decir, proliferación de la capa media e íntima de los vasos de resistencia pulmonares), y trombosis in situ. La disfunción de la homeostasis vascular y endotelial se evidencia por una síntesis reducida de prostaciclina (PGI2), una producción de tromboxano incrementada, una formación reducida de óxido nítrico y una síntesis aumentada de endotelina. Se ha detectado una elevación en la concentración intracelular de calcio libre en las células de músculo liso vascular (CMLV) de las arterias pulmonares en la HAP.
De forma comparable a la circulación pulmonar, las células endoteliales de la circulación sistémica liberan factores tanto de relajación como de contracción que modulan el tono del músculo liso vascular y también participan en la patofisiología de la hipertensión esencial. La vasodilatación dependiente del endotelio está regulada principalmente por el óxido nítrico, pero también por un factor hiperpolarizante no identificado derivado del endotelio y por la prostaciclina. Los factores de contracción derivados del endotelio incluyen la endotelina-I, los prostanoides vasoconstrictores, la angiotensina II y los aniones superóxido. En condiciones fisiológicas, hay una liberación equilibrada de factores de contracción y relajación. El equilibrio puede ser alterado en enfermedades cardiovasculares como la hipertensión, la aterosclerosis, la diabetes y otras enfermedades, contribuyendo de este modo a una mayor progresión del daño vascular y endo-orgánico. En concreto, la disfunción endotelial conduce a una reducción en la biodisponibilidad del óxido nítrico que afecta la vasodilatación dependiente de endotelio en pacientes con hipertensión arterial y puede ser también determinante para el desarrollo prematuro de aterosclerosis.
El tratamiento de la hipertensión pulmonar y arterial es insatisfactorio. El tratamiento actual incluye bloqueantes de los canales de calcio y prostaciclinas. Nuevos avances describen la aplicación del péptido intestinal vasoactivo (PIV) y el polipéptido activador de la adenilil ciclasa de pituitaria (PACAP) en el tratamiento de la HPP, HPS y de la hipertensión arterial (véase WO 02/43746).
Bronquiolitis obliterante (BO)
La bronquiolitis obliterante es una enfermedad inflamatoria crónica caracterizada por un proceso centrado en y alrededor de los bronquiolos membranosos y/o respiratorios con la conservación de una porción considerable de otras estructuras parenquimales.
La bronquiolitis obliterante es una enfermedad que limita el flujo del aire de forma no completamente reversible.
La limitación del flujo de aire normalmente es progresiva y está asociada con una respuesta inflamatoria anormal de los pulmones. El pronóstico es peor.
La bronquiolitis obliterante, el rechazo crónico seguido de un trasplante de pulmón, es un importante factor limitante de la supervivencia a largo plazo en los receptores del injerto pulmonar. Dado que este rechazo crónico responde mal a la inmunosupresión, el re-trasplante sigue siendo la última elección para los pacientes con enfermedad progresiva. Se conoce a partir de estudios clínicos y experimentales que la respuesta de los linfocitos T colaboradores Th1 y Th17 (del inglés, T-helper, Th) juega un papel crítico en la patogénesis de la BO. Así, las nuevas estrategias terapéuticas que están dirigidas específicamente frente a estas reacciones inmunológicas pueden ser prometedoras en el campo de la BO. El péptido intestinal vasoactivo (PIV) es una citoquina Th2 con propiedades antiinflamatorias, mientras que el Interferón (IFN)-y es una citoquina Th1 con actividad antifibrótica que inhibe la producción de IL-17 por las células Th17. En el proyecto propuesto, el PIV y el IFN-y se utilizarán como tratamiento único o combinado para prevenir el desarrollo de la BO en modelos experimentales de trasplante pulmonar ortotópico en rata. El objetivo de este estudio preclínico es determinar si el PIV o el IFN-y son efectivos para la prevención/mejora de la BO en el modelo experimental, pudiéndose así introducir en ensayos clínicos. Además, el objetivo de este estudio es investigar los mecanismos de acción de los tratamientos propuestos, incluyendo el papel del PIV en la inducción de las células T reguladoras tras el trasplante y el papel del IFN-y en la inhibición de la inflamación provocada por IL-17.
Péptido Intestinal Vasoactivo (PIV):
El PIV es un péptido de 28 aminoácidos que se encuentra de forma natural en los humanos que consiste en la siguiente secuencia de aminoácidos (desde el extremo N-a C-terminal):
His-Ser-Asp-Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn-Ser-Ile-Leu-Asn
(SEQ ID NO: 1)
El péptido se sintetiza en varios componentes del sistema nervioso central, por ejemplo, regiones específicas del cerebro como el hipocampo y el córtex, así como en la glándula pituitaria y en los ganglios periféricos. El PIV se secreta además por células inmunes y por algunas células neoplásicas (por ejemplo, de cáncer de páncreas). Los individuos sanos presentan bajas concentraciones del PIV (<40 pg/ml de suero).
El PIV es una hormona peptídica ampliamente distribuida que participa en varias respuestas fisiológicas incluyendo la secreción gastrointestinal, la relajación del músculo liso gastrointestinal, vascular y respiratorio, la lipolisis en adipocitos, la secreción de la hormona pituitaria, y la excitación e hipertermia tras su inyección en el sistema nervioso central. En condiciones fisiológicas, el PIV actúa como un mediador neuroendocrino. Es importante destacar que el PIV es un potente agente antiinflamatorio, ya que el tratamiento con PIV reduce significativamente la incidencia y gravedad de la artritis en un modelo experimental, eliminando completamente la inflamación de las articulaciones y la destrucción de cartílago y hueso. El PIV puede provocar diferentes efectos biológicos y/o terapéuticos, algunos de los cuales están descritos en WO 9106565, EP 0536741, US 3, 880, 826, EP 0204447, EP 0405242, WO 9527496, EP 0463450, EP 0613904, EP 0663406, WO 9735561 y EP 0620008.
Se han detectado receptores del PIV en el epitelio de las vías respiratorias de la tráquea y los bronquiolos. También se expresa en los macrófagos que rodean los capilares, en el tejido conectivo de la tráquea y los bronquios, en las paredes alveolares y en la capa subíntima de las venas y arterias pulmonares.
Como se ha comentado, el PIV tiene un fuerte efecto broncorrelajante, vasorrelajante y antiinflamatorio. Por lo tanto, la inhalación del PIV (o de un análogo selectivo del receptor) es un enfoque prometedor para las enfermedades pulmonares. Aunque en principio el PIV se ha utilizado recientemente y de forma exitosa en ensayos clínicos para el tratamiento de la HPP, la EPOC y la FQ, desafortunadamente estos compuestos se acompañan de una degradación enzimática considerable en el tejido bronquial, especialmente cuando se administran por vía inhalatoria.
Por lo tanto, existe la necesidad de proporcionar péptidos que tengan esta actividad biológica del PIV, pero que presenten, sin embargo, propiedades mejoradas, especialmente relacionadas con una estabilidad y eficacia terapéutica mejoradas.
Se ha demostrado que los nuevos péptidos sintéticos derivados de la estructura original del PIV nativo, son efectivos en los ensayos preclínicos in vitro.
La eficacia y efectividad biológica y terapéutica de los nuevos péptidos sintéticos es mayor si se compara con la eficacia y efectividad del PIV. Además, los nuevos péptidos muestran una mayor estabilidad en composiciones farmacéuticas, en su formulación y una vida media sérica mejorada en comparación con el PIV.
Por lo tanto, el objetivo de la presente invención es proporcionar estos nuevos compuestos, que pueden ser útiles para la prevención y/o el tratamiento de la EPOC, la FQ, la BO, la HAP, la HPS y otras enfermedades relacionadas con los pulmones/bronquios, y métodos terapéuticos, en los que se utilicen dichos compuestos.
Los nuevos péptidos de acuerdo con la invención se seleccionaron del grupo consistente en (aminoácidos 1-28 desde el extremo N-a C-terminal):
His(Ac)-Ser-Asp-Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met(O)-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn-Ser-Ile-Leu-Asn (SEQ ID NO: 2 (A-15))
His(Ac)-Ser-Asp-Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn-Ser-Val-Leu-Asn (SEQ ID NO: 3 (A-18))
His(Ac)-Ser-Asp-Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met(O)-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn-Ser-Val-Leu-Asn (SEQ ID NO: 4 (A-20))
Donde, His(Ac) (posición 1) significa N-acetil histidina, y Met(O) (posición 17) significa óxido de metionina. Los residuos de aminoácidos subrayados difieren de los correspondientes residuos de aminoácidos en la secuencia del PIV (SEQ ID NO: 1).
Sorprendentemente, dichos componentes son en su mayor parte claramente más efectivos y activos que el PIV o el PACAP bajo idénticas condiciones preclínicas / fisiológicas.
Los inventores podrían demostrar que la eficacia mejorada respecto al PIV puede lograrse reemplazando el residuo de histidina en la posición 1 con acetil histidina (His(ac)) y/o reemplazando el residuo de metionina (Met) en la posición 17 con óxido de metionina (Met(O)). Se prefiere la sustitución con His(Ac) y Met(O).
Además, los péptidos de acuerdo con la invención muestran propiedades antiinflamatorias (Fig. 5a,b; 6a,b; 8; 10a,b; 11a,b; 12a,b), antiproliferativas (Fig.13) broncodilatadoras y vasodilatadoras (Fig.4; 7; 9) mejoradas comparados con el PIV.
Por ejemplo, mediante la administración del péptido de SEQ ID NO: 2 (A-15) o SEQ ID NO: 4 (A-20) se puede mejorar la función pulmonar de un paciente en un 10-20% comparado con la administración del PIV (SEQ ID NO: 1) bajo las mismas condiciones en EPOC o FQ, en caso del péptido de SEQ ID NO: 3 en un 10-15%.
Sorprendentemente, dichos compuestos son generalmente estables bajo condiciones idénticas o comparables in vivo e in vitro, incrementando así la vida media sérica, y/o bajo condiciones in vitro comparado con el PIV o el PACAP. Los inventores podrían demostrar que la mejora en la estabilidad puede lograrse reemplazando el residuo de aminoácido nativo Ile en la posición 26 del PIV con Val o Ala, preferiblemente Val. Esta sustitución de aminoácido conduce a un incremento en la estabilidad, por ejemplo, en soluciones fisiológicas de alrededor del 100%. También la vida media sérica in vivo en un paciente puede mejorar si se compara con la administración del PIV entre el 20100%, preferiblemente entre el 50-80%.
Además, podría demostrarse de acuerdo con los resultados de la invención que la degradación enzimática del PIV o del PACAP, que ocurre fácilmente en los pulmones y bronquios, puede mejorarse mediante los péptidos de acuerdo con la invención, donde la modificación del PIV que da lugar a dichos péptidos novedosos no daña las funciones biológicas de los péptidos obtenidos. Así, se prefiere que los péptidos novedosos sean adecuados para su inhalación. En un aspecto preferido de la invención, estos péptidos novedosos pueden administrarse al paciente de una manera más efectiva que el PIV mediante su inhalación por medio de nanoesferas o nanopartículas.
Dichos compuestos quizá son muy activos en pacientes que preferiblemente sufren de EPOC, FQ o BO, y también EPOC, que preferiblemente no vaya acompañada de hipertensión pulmonar (como la hipertensión pulmonar primaria
o secundaria (HPP, HPS)).
Los péptidos sintéticos de acuerdo con la invención quizá son además adecuados para la profilaxis y tratamiento de la tos del fumador y otros síntomas similares.
Generalmente, la función pulmonar en un paciente que sufre alguna de las enfermedades pulmonares especificadas más arriba, preferiblemente, EPOC, FQ o BO, puede mejorar un 10-35%, preferiblemente 10-20%, más preferiblemente 15-25% y más preferiblemente 20-30% si se compara con el tratamiento con PIV en idénticas condiciones. Así, en enfermedades relacionadas con la EPOC, el valor de VEF1 puede incrementarse dependiendo de la etapa de la enfermedad un 10-50% comparado con el PIV. Puesto que el PIV por sí mismo puede mejorar el valor de VEF1 un 5-50% si se compara con pacientes con EPOC no tratados, es extraordinario el impacto favorable de los nuevos péptidos de acuerdo con la invención.
En resumen, un objetivo de esta invención es proporcionar los siguientes puntos:
- •
- Un péptido sintético que tiene la actividad biológica del péptido intestinal vasoactivo (PIV), donde dicho péptido presenta propiedades mejoradas respecto al PIV, dicho péptido seleccionado del grupo que consiste en: (i)His(Ac)-Ser-Asp-Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met(O)-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn-Ser-Ile-Leu-Asn (SEQ ID NO: 2), (ii)His(Ac)-Ser-Asp-Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn-Ser-Val-Leu-Asn (SEQ ID NO: 3), y (iii)His(Ac)-Ser-Asp-Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met(O)-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn-Ser-Val-Leu-Asn (SEQ ID NO: 4),
donde His(Ac) significa N-acetil histidina, y Met(O) significa óxido de metionina.
- •
- Un péptido sintético análogo que comprende el péptido de SEQ ID NO: 2: His(Ac)-Ser-Asp-Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met(O)-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn-Ser-IIe-Leu-Asn.
- •
- Un péptido sintético análogo que comprende el péptido de SEQ ID NO: 3: His(Ac)-Ser-Asp-Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn-Ser-Val-Leu-Asn.
- •
- Un péptido sintético análogo que comprende el péptido de SEQ ID NO: 4: His(Ac)-Ser-Asp-Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met(O)-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn-Ser-Val-Leu-Asn.
- •
- Una composición farmacéutica que comprende un péptido sintético análogo de acuerdo a lo especificado, opcionalmente junto con un transportador, excipiente o diluyente aceptable.
- •
- Una composición farmacéutica análoga, donde dicho péptido sintético está acoplado a una nanopartícula o nanoesfera, o está encapsulado por nanopartículas o nanoesferas.
- •
- Una composición farmacéutica análoga, donde dicho péptido sintético está formulado como aerosol.
- •
- Una composición farmacéutica análoga, donde dichos péptidos o polipéptidos están presentes en un rango de concentración entre 3 y 3000 mg/l, preferiblemente 10-500 mg/l.
- •
- Uso de un péptido o una composición farmacéutica como se especifica para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un paciente que sufre una enfermedad pulmonar o bronquial o una enfermedad relacionada con las enfermedades pulmonares o bronquiales.
- •
- El uso análogo, donde dicha enfermedad es la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).
- •
- El uso análogo, donde dicha EPOC no está asociada o no está farmacológicamente relacionada con enfermedades de hipertensión.
- •
- El uso análogo, donde dicha enfermedad es la fibrosis quística (FQ).
- •
- El uso análogo, donde dicha enfermedad es la bronquiolitis obliterante (BO).
- •
- El uso análogo, donde la administración del péptido sintético o de la composición farmacéutica conduce a una mejora de la función pulmonar en el paciente del 20-30% en relación con la administración del PIV en las mismas condiciones.
- •
- El uso análogo, donde la administración del péptido sintético o de la composición farmacéutica conduce a un incremento de la vida media sérica en el paciente en comparación con el PIV.
- •
- El uso análogo, donde dicho péptido se suministra en los pulmones del paciente a través de su inhalación.
Breve descripción de las Figuras y Tablas:
Tabla 1: la tabla 1 muestra el diagrama del estudio clínico de Consort-E.
Tabla 2: la tabla 2 muestra las puntuaciones del resumen del componente físico (RCF) y las puntuaciones del resumen del componente mental (RCM). Las variables se calcularon como el cambio desde el inicio hasta el objetivo.
Tabla 3: la tabla 3 muestra los efectos adversos del estudio clínico.
Tabla 4: la tabla 4 muestra la función pulmonar del paciente con FQ durante y tras 3 menes de tratamiento con PIV.
Tabla 5: la tabla 5 muestra la producción nítrica por los monocitos tras la estimulación de LPS por SEQ ID NO: (PIV) y SEQ ID NO: 2 (A-15), SEQ ID NO: 3 (A-18) y SEQ ID NO: 4 (A-20).
Tabla 6: la tabla 6 muestra la producción de AMPc tras la estimulación con SEQ ID NO: 1 (PIV) (tabla 6a), SEQ ID NO: 2 (A-15) (tabla 6b) y SEQ ID NO: 3 (a-18) (tabla 6c).
Fig. 1: la figura 1 describe las concentraciones séricas de SEQ ID NO: 1 (PIV) en suero proveniente de sujetos normales y de pacientes con EPOC y cáncer pancreático.
Fig. 2: media del Volumen Espiratorio Forzado en un Segundo (VEF1) en Determinados Momentos (A). Los números en cada punto temporal se refieren a datos derivados de los grupos de tratamiento con PIV (_) o con placebo (0); los asteriscos indican p<0,01 para la comparación con el placebo. El cambio medio en la Capacidad Vital Inspiratoria (B) si se compara con el Valor en la Aleatorización (Día 0) en el grupo del Placebo (0) o del PIV (_). Los asteriscos denotan p<0,01 en comparación con el placebo.
Fig. 3: la figura 3 muestra el Cambio Medio en la Distancia Recorrida en Seis Minutos desde el inicio hasta el Día 90 en los grupos del PIV y placebo. p< 0,01 para la comparación entre el PIV y el placebo.
Fig. 4: la figura 4 muestra el efecto de SEQ ID NO: 1 (PIV) comparado con el de SEQ ID NO: 2 (A-15) en los experimentos in vitro con arteria pulmonar de rata.
Fig. 5a: la figura 5a muestra el efecto de SEQ ID NO: 1 (PIV) comparado con el de SEQ ID NO: 2 (A-15), SEQ ID NO: 3 (A-18) y SEQ ID NO: 4 (A-20) sobre la producción de Interleucina(IL)-1 b en las células de músculo liso bronquiales (CMLB) in vitro.
Fig. 5b: la figura 5b muestra el efecto de SEQ ID NO: 1 (PIV) comparado con el de SEQ ID NO: 2 (A-15), SEQ ID NO: 3 (A-18) y SEQ ID NO: 4 (A-20) sobre la producción de Interleucina(IL)-4 en las células de músculo liso bronquiales (CMLB) in vitro.
Fig. 6a: la figura 6a muestra el efecto de SEQ ID NO: 1 (PIV) comparado con el de SEQ ID NO: 2 (A-15), SEQ ID NO: 3 (A-18) y SEQ ID NO: 4 (A-20) sobre la producción de Interleucina(IL)-6 en las células de músculo liso bronquiales (CMLB) in vitro.
Fig. 6b: la figura 6b muestra el efecto de SEQ ID NO: 1 (PIV) comparado con el de SEQ ID NO: 2 (A-15), SEQ ID NO: 3 (A-18) y SEQ ID NO: 4 (A-20) sobre la producción de Interleucina(IL)-8 en las células de músculo liso bronquiales in vitro.
Fig. 7: la figura 7 muestra el efecto de SEQ ID NO: 1 (PIV) comparado con el de SEQ ID NO: 3 (A-18) en los experimentos in vitro con arteria pulmonar de rata.
Fig. 8: la figura 8 muestra el efecto de SEQ ID NO: 1 (PIV) comparado con el de SEQ ID NO: 2 (A-15), SEQ ID NO: 3 (A-18) y SEQ ID NO: 4 (A-20) sobre la producción de Interleucina(IL)-10 en las células de músculo liso bronquiales in vitro.
Fig. 9: la figura 9 muestra el efecto de SEQ ID NO: 1 (PIV) comparado con el de SEQ ID NO: 4 (A-20) en los experimentos in vitro con arteria pulmonar de rata.
Fig. 10a: la figura 10a muestra el efecto de SEQ ID NO: 1 (PIV) comparado con el de SEQ ID NO: 2 (A-15), SEQ ID NO: 3 (A-18) y SEQ ID NO: 4 (A-20) sobre la producción de Interleucina(IL)-4 en fibroblastos in vitro.
Fig. 10b: la figura 10b muestra el efecto de SEQ ID NO: 1 (PIV) comparado con el de SEQ ID NO: 2 (A-15), SEQ ID NO: 3 (A-18) y SEQ ID NO: 4 (A-20) sobre la producción de Interleucina(IL)-6 en fibroblastos in vitro.
Fig. 11a: la figura 11a muestra el efecto de SEQ ID NO: 1 (PIV) comparado con el de SEQ ID NO: 2 (A-15), SEQ ID NO: 3 (A-18) y SEQ ID NO: 4 (A-20) sobre la producción de Interleucina(IL)-8 en fibroblastos in vitro.
Fig. 11b: la figura 11b muestra el efecto de SEQ ID NO: 1 (PIV) comparado con el de SEQ ID NO: 2 (A-15), SEQ ID NO: 3 (A-18) y SEQ ID NO: 4 (A-20) sobre la producción de Interleucina(IL)-10 en fibroblastos in vitro.
Fig. 12a: la figura 12a muestra el efecto de SEQ ID NO: 1 (PIV) comparado con el de SEQ ID NO: 2 (A-15), SEQ ID NO: 3 (A-18) y SEQ ID NO: 4 (A-20) sobre la producción del factor de necrosis tumoral (TNF)-a en fibroblastos in vitro.
Fig. 12b: la figura 12b muestra el efecto de SEQ ID NO: 1 (PIV) comparado con el de SEQ ID NO: 2 (A-15), SEQ ID NO: 3 (A-18) y SEQ ID NO: 4 (A-20) sobre la producción de Interleucina(IL)-1� en fibroblastos in vitro.
Fig. 13: la figura 13 muestra el efecto antiproliferativo de SEQ ID NO: 1 (PIV) comparado con el de SEQ ID NO: 2 (A15), SEQ ID NO: 3 (A-18) y SEQ ID NO: 4 (A-20) en fibroblastos y células de músculo liso bronquiales.
Descripción Detallada de la Invención
El término “misma actividad biológica” significa la actividad o funcionalidad biológica, fisiológica o terapéutica comparada con las propiedades relevantes de dichos péptidos y polipéptidos, preferiblemente el PIV o el PACAP.
El término “derivado o análogo” implica un compuesto peptídico que se deriva más o menos directamente del péptido correspondiente, como el PIV o el PACAP como tales, y que presenta algunas alteraciones como adiciones, deleciones, mutaciones o modificaciones que no afectan a las propiedades biológicas del péptido parental. Algunos derivados apropiados del PIV se describen, por ejemplo, en WO 8905857, WO 9106565, EP 0663406 y WO 9729126 (PIV protegido por Fmoc). El término incluye también conjugados de péptidos o polipéptidos según la invención que consisten en el péptido o polipéptido parental unido a entidades lipofílicas, como son los liposomas. Productos PIV – liposoma están descritos, por ejemplo, en WO 9527496 o WO 9735561, y tienen propiedades mejoradas en relación con la biodisponibilidad y la degradación proteolítica. Además, el término incluye también sus fragmentos, o los fragmentos ligeramente modificados incluyendo las formas truncadas.
El término “forma estable” hace referencia a un derivado o un análogo de los péptidos según la invención, donde se ha alterado el péptido parental para obtener una mayor estabilidad e incrementar su vida media en sangre y suero. Se prefieren estas formas estables si el polipéptido es fragmentado mediante una actividad enzimática. Algunas formas estables posibles son los péptidos cíclicos, las proteínas de fusión, preferiblemente las proteínas de fusión-Fc o los péptidos pegilados, como por ejemplo el PIV pegilado u otros péptidos pegilados según la invención. La adición de polietilenglicol incrementa la estabilidad de los péptidos y polipéptidos de esta invención a pH fisiológico comparado con los compuestos no pegilados. Estos polipéptidos o proteínas pegilados son también estables en relación a las sales.
El término “proteína de fusión” significa un compuesto, especialmente una forma estable, que consiste en un péptido según la invención, que se fusiona con otro péptido, polipéptido o proteína. Esta proteína es preferiblemente una molécula de inmunoglobulina, más preferiblemente un fragmento de la misma, más preferiblemente una porción Fc de una molécula de IgG, preferiblemente IgG1. En WO 200024278 se describe una proteína de fusión PIV-Fc que muestra una vida media mejorada tanto en suero como en sangre. Las fusiones Fc según la invención son el péptido SEQ ID NO: 2-Fc y el péptido SEQ ID NO: 3-Fc, y el péptido SEQ ID NO: 4-Fc, donde el péptido se fusiona preferiblemente al extremo C-terminal de la porción Fc de la inmunoglobulina.
El término “individuo o paciente” se refiere preferiblemente a mamíferos, especialmente a humanos. El compuesto se utiliza en una formulación y composición farmacéutica, que comprenden, por lo general, un transportador farmacéuticamente aceptable, excipientes o diluyentes. Las técnicas para la formulación y administración de los compuestos de la presente invención pueden encontrarse en "Remington’s Pharmaceutical Sciences", Mack Publishing Co., Easton PA.
El término “péptido sintético” hace referencia a los péptidos de la invención, que consisten en residuos de aminoácidos naturales o aminoácidos naturales modificados químicamente de forma parcial, y que se han producido bien completamente mediante síntesis química, o bien mediante métodos recombinantes en combinación con modificaciones químicas de residuos de aminoácidos individuales. En el caso de péptidos novedosos según la invención, que consisten en 28 residuos de aminoácidos, se prefiere una síntesis estándar de péptidos.
Como se utiliza aquí, el término “transportador farmacéuticamente aceptable” significa un material inerte, no tóxico, sólido o líquido de relleno, diluyente o encapsulante, que no reaccione de forma adversa con el compuesto activo o con el paciente, o cualquier otra formulación como los comprimidos, píldoras, grageas, cápsulas, geles, jarabes, pastas, suspensiones y otros. Son conocidos en el estado de la técnica transportadores adecuados, preferiblemente líquidos, como agua estéril, suero salino, dextrosa acuosa, soluciones de azúcar, etanol, glicoles y aceites, incluyendo aquellos que provienen del petróleo o de origen animal, vegetal o sintético, como por ejemplo, el aceite de cacahuete, el aceite de soja y el aceite mineral. Las formulaciones de acuerdo con la invención pueden administrarse como dosis unitarias que contienen transportadores, diluyentes, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables no tóxicos y de tipo convencional que son típicos para la administración parenteral.
Las dosis unitarias según la invención pueden contener cantidades requeridas diariamente del compuesto de acuerdo con la invención, o sub-múltiplos de la misma hasta componer la dosis deseada. Para un paciente dado (mamíferos, incluyendo humanos), la dosis óptima terapéuticamente aceptable y la tasa de dosificación depende de varios factores, como la actividad específica del material activo empleado, la edad, el peso, el estado general de salud, el sexo, la dieta, el momento y la rutina de la administración, la tasa de aclaramiento, la actividad enzimática, el objetivo del tratamiento, es decir, tratamiento o profilaxis, y la naturaleza de la enfermedad a tratar. Por lo tanto, en composiciones o combinaciones en un paciente tratado (in vivo), la dosis diaria farmacéuticamente efectiva del péptido de esta invención se sitúa entre 5 ng y 200 Ig/ kg de peso, preferiblemente entre 20 ng y 20 Ig/ kg de peso.
Según la invención, la administración preferida de los péptidos es la inhalación de soluciones acuosas que contengan un péptido de la invención. La solución acuosa es, preferiblemente, una solución salina isotónica (NaCl) que puede contener fármacos adicionales u otros ingredientes adecuados. Preferiblemente, se utilizarán los compuestos peptídicos que se utilicen en dichas soluciones en forma estable como se especificó anteriormente. Las soluciones especialmente preferidas son las soluciones isotónicas de NaCl que contienen el péptido en forma pegilada. La concentración del péptido utilizado en la terapia en dichas soluciones varía de acuerdo con la invención entre 10 mg y 300 mg/ l de solución, preferiblemente entre 30 mg y 100 mg/l. Si se utilizan formas estables, como las formas pegiladas de los péptidos de la invención especificados anteriormente, por lo general, puede reducirse la concentración, así como la dosis global del péptido seleccionado de la invención. Según la invención, la inhalación de los péptidos puede llevarse a cabo, por lo general, de 1-4 veces al día durante 5-45 minutos, preferiblemente 1020 minutos, según la gravedad de la enfermedad y la eficacia de los compuestos utilizados para el tratamiento.
De acuerdo con la invención, es preferible que la inhalación del compuesto se haga en forma de aerosol. Los aerosoles y las técnicas para fabricarlos se conocen bien en el estado de la técnica. En el caso de la EPOC, se prefiere especialmente a los aerosoles que se pueden aplicar mediante inhaladores que contienen el péptido de la invención. También es adecuada la administración mediante técnicas de espray nasal.
La administración de los péptidos sintéticos de acuerdo con la invención puede hacerse también con nanopartículas
o nanoesferas a las que se unen o se acoplan los péptidos de la invención de forma química o mediante fuerzas de van der Waals, o en las que dichos péptidos están encapsulados. Las nanopartículas o nanoesferas son partículas generalmente esféricas derivadas de compuestos naturales o sintéticas, con un diámetro < 1000 nm, preferiblemente <500 nm, más preferiblemente < 200 nm. El transporte de los péptidos a las células diana puede verse mejorado por la liberación de nanoesferas inhaladas que comprendan un péptido según la invención: es menos probable que el péptido llegue a degradarse tras su administración en bolo mientras que todos los receptores celulares están completamente bloqueados, y el péptido es protegido por las nanoesferas, que se han producido usando otros sustratos enzimáticos que, como se mencionó más arriba, inhiben de forma competitiva la degradación enzimática del péptido terapéutico. De acuerdo con la invención, se pueden utilizar nanoesferas como transportadores para llevar los péptidos muy profundamente al interior de los pulmones mediante la inhalación, por ejemplo, por nebulización ultrasónica, que produce un tamaño de gota de aproximadamente 1-5, preferiblemente 3
Im. Por lo tanto, cada microgota transporta muchas nanoesferas cargadas con el p
éptido terapéutico y nuevo de acuerdo con la invención. Se conocen bien en el estado de la técnica nanoesferas adecuadas para esto, como por ejemplo las lipo-partículas (liposomas), la protamina (ya conocida por la terapia con insulina depot), el ácido poli (D,L láctico co-glicólico) (PLGA), el Tiolato u otros sustratos poliméricos transportadores. Para una revisión completa de posibles nanopartículas adecuadas para los sistemas de transporte de fármacos, que pueden aplicarse en la actual invención, puede acudirse, por ejemplo, a J Pharm Pharmaceut Sci, 2000, 3(2), 234-258.
Se pueden administrar dosis terapéuticamente efectivas de los péptidos según la invención o sus composiciones farmacéuticas solas o como tratamiento coadyuvante en combinación con otros compuestos farmacéuticamente efectivos, como compuestos con otros fármacos, por ejemplo agonistas beta-2 de acción rápida (como el albuterol), broncodilatadores anticolinérgicos (como el bromuro de ipratropio), los corticosteroides inhalados u orales, antibióticos, o compuestos antiproliferativos, por ejemplo, D-24851, mesilato de imatinib, guanilhidrazona CNI-1493.
Ejemplo 1: PIV y EPOC: ensayo clínico fase II, doble ciego, aleatorizado, controlado por placebo
La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) se caracteriza por una limitación progresiva del flujo de aire asociada con una inflamación crónica. El péptido intestinal vasoactivo (PIV) es un potente agente broncodilatador, vasodilatador y antiinflamatorio. Se evaluaron la eficacia y seguridad del PIV en pacientes con EPOC moderada a grave.
Se llevó a cabo el presente estudio doble ciego, aleatorizado, controlado por placebo en un grupo de pacientes ambulatorios. Se asignó de forma aleatoria a los pacientes con EPOC (n=34) bien 50(n=17) o bien
Ig de PIV placebo (n=17), administrado por inhalación, 4 veces al día durante 12 semanas. Se midieron las concentraciones séricas de PIV en todos los pacientes. Los objetivos primarios fueron la calidad de vida relacionada con la salud y la capacidad de hacer ejercicio. Los objetivos secundarios incluyeron los parámetros de función pulmonar y exacerbaciones de la EPOC.
En la EPOC, las concentraciones séricas del PIV fueron menores comparadas con los controles (Figura 1). Treinta (88%) pacientes completaron el estudio (Tabla 1). El volumen espiratorio forzado en 1 segundo post-broncodilatador mejoró significativamente con el PIV en 0.107 l y la capacidad vital (CVI) en 0.160 l comparado con el placebo (p<0.01) (Figura 2). Según el cuestionario corto de 36 preguntas (SF-36) desarrollado para su uso en estudios clínicos, la mejora en la calidad de vida fue mayor con el PIV (4.08) que con el placebo (0.20) (Tabla 2). De forma similar, los resultados con la escala de disnea de Borg fueron mejores con el PIV (-0.20 unidades en reposo y –
1.07 tras hacer ejercicio) que con el placebo (0.21 unidades en reposo y 0.43 unidades tras hacer ejercicio) (Figura 3); la capacidad de hacer ejercicio incrementó en 32.7 m en el grupo del PIV (p<0.01) comparado con el grupo placebo (-8.6m) utilizando la prueba de la distancia recorrida en seis minutos (Figura 4). Se observaron diez exacerbaciones con el placebo y sólo 8 con el PIV (Tabla 3).
El PIV es un fármaco seguro y efectivo para el tratamiento de la EPOC, reduce las exacerbaciones, mejora la función pulmonar y la calidad de vida relacionada con la salud. Sin embargo, son necesarios estudios a largo plazo para evaluar completamente su eficacia en la EPOC.
Ejemplo 2: PIV y Fibrosis Quística
La respuesta inflamatoria de las vías respiratorias en la FQ es persistentemente neutrofílica, marcada por la sobreregulación de los mediadores quimiotácticos de neutrófilos como la interleucina 8 (IL-8) y el leucotrieno B4 (LTB4); la excesiva acumulación de neutrófilos en las vías respiratorias; y activación neutrofílica, con liberación de productos tóxicos como la elastasa neutrofílica. La respuesta inflamatoria inicial a la mayoría de los estímulos bacterianos, en el pulmón o en cualquier otro lugar, es “aguda”, esto es, dominada por neutrófilos como la inflamación por la EPOC. Se trató a dos pacientes con FQ con 200 Ig de PIV diarios, por inhalación y se midió su función pulmonar durante y tras 3 meses de tratamiento con el PIV. El volumen espiratorio forzado en 1 segundo (VEF1) post-broncodilatador y la capacidad vital (CV) mejoraron significativamente con el tratamiento durante 3 meses con el PIV (Tabla 4).
Ejemplo 3: Potencial terapéutico del PIV y de los péptidos según la invención
La combinación de bajos niveles séricos de PIV en pacientes con EPOC, la sobre-regulación del receptor del PIV en los pacientes con bronquitis crónica, los efectos pleiotrópicos antiinflamatorios del PIV, la posibilidad de administración local y la ausencia de efectos adversos locales y sistémicos en nuestro ensayo, hacen del PIV un candidato prometedor para el tratamiento de la EPOC y la FQ.
Además, los inventores sintetizaron los péptidos sintéticos según la invención, preferiblemente los péptidos de SEQ ID NO: 2 (A-15), SEQ ID NO: 3 (A-18) y SEQ ID NO: 4 (A-20) con una estructura nueva y los compararon con las propiedades antiinflamatorias y vasodilatadoras del PIV in vitro mediante los métodos descritos en los siguientes ejemplos. La síntesis de los péptidos según la invención se llevó a cabo mediante métodos estándar bien conocidos.
Ejemplo 4: Generación de Macrófagos in vitro
Se aislaron células mononucleares de sangre periférica a partir de sangre venosa obtenida de 12 pacientes con EPOC estable y de 12 pacientes sanos mediante centrifugación en gradiente de densidad Ficoll. Se diferenciaron los monocitos en medio RPMI-1640 suplementado con 5% de FCS, antibióticos y 10-8 M de 1,25-dihidroxicolecalciferol (Sigma) en atmósfera humidificada con un 5% de CO2 a 37ºC.
Ejemplo 5: Incubación LPS in vitro
Para la simulación de infección, estimulación de macrófagos y tratamiento experimental in vivo, se incubaron las células diferenciadas bien con LPS, con LPS y SEQ ID NO: 2 (A-15) o SEQ ID NO: 3 (A-18), o sólo con medio como control.
Ejemplo 6: Determinación de la secreción de óxido nítrico (ON)
Para evaluar la hipótesis de si los macrófagos utilizan o no la ruta de transmisión de señales del PIV para modular y limitar la respuesta inmune, se estimuló la reacción de inflamación in vitro y se midió la producción de ON (producido por iNOS) por las células bajo las circunstancias de inflamación y bajo el tratamiento con el PIV y los péptidos según la invención (SEQ ID NO: 2 y 3). La NOS incrementó dramáticamente mediante LPS tras 24 horas. La incubación simultánea de LPS con el PIV y los péptidos según la invención reveló una marcada respuesta antiinflamatoria encontrada tras 24 horas (Tabla 5). Esta respuesta antiinflamatoria fue mejor con los dos análogos del PIV de SEQ ID NO: 2 y 3.
Ejemplo 7: medición de AMPc
Los efectos del PIV y los péptidos según la invención están mediados por receptores específicos acoplados a proteínas G. Se han clonado tres subtipos distintos de receptor, con diferentes afinidades por los péptidos, y se han caracterizado como los receptores 1 y 2 (VPAC1 y VPAC2) y como el receptor del polipéptido activador de la adenilil ciclasa de pituitaria (PAC1). El mensajero secundario es el adenosin monofosfato cíclico (AMPc)
Se comparó la capacidad del PIV y de los péptidos según la invención (SEQ ID NO: 2 y 3) sobre la regulación del AMPc mediante los siguientes métodos:
Se sembraron células derivadas de arteria pulmonar (PASMC) en 24 pocillos y se cultivaron en DMEM que contenía un 10% de suero fetal bovino (Gibco lifesciences, Karlsruhe), Penicilina (Gibco lifesciences, Karlsruhe, 100 U/ml), Estreptomicina (Gibco lifesciences, Karlsruhe, 100 U/ml) hasta confluencia. Tras la privación del suero durante 3 horas, las células se incubaron con el PIV o los péptidos según la invención con o sin 3-isobutil-1-metilxantina durante 20 minutos, que ha demostrado ser el tiempo óptimo de incubación para el análisis de la producción de AMP cíclico.
Se detuvo la incubación mediante el lavado de las células con PBS e, inmediatamente, se lisaron las células con HCl (0.1N) que contenía 3-isobutil-1-metilxantina (500 IM) para bloquear una mayor hidrólisis del AMPc.
Se centrifugaron las células lisadas y se analizaron los sobrenadantes en busca de AMPc utilizando el método comercialmente disponible ELISA AMP cíclico (Assay Designs, Inc., Michigan, distribuido por Bio Trend, Köln). El PIV incrementa el contenido de AMP cíclico en las PASMC. El mayor incremento se observó tras la estimulación con los péptidos nuevos de acuerdo con la invención (SEQ ID NO: 2 y 3) (Tabla 6a, 6b y 6c)
Ejemplo 8: Ensayos ELISA y medición de IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL1-b y TNF-a en fibroblastos y en células de músculo liso bronquiales tras estimulación con FCS in vitro
Se llevaron a cabo los ensayos ELISA para IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL1-b y TNF-a según las instrucciones del fabricante (BD-PharMingen). En cada experimento se fijó la secreción de citoquina bajo la estimulación con FCS en un 100% para cada célula donante y experimento. Todo el resto de resultados se expresó de forma relativa a ese 100%. Para los análisis estadísticos se utilizó la prueba de la t de Student por pares de grupos, o la prueba de los signos de Wilcoxon.
Tabla 1. Diagrama de Consort E para el estudio clínico.
Excluidos (n=51)
- •
- No cumplieron con los criterios de inclusión (n=14)
- •
- Rehusaron a participar (n=35)
- •
- Otras razones (n=2)
Asignados a intervención (n=17)
Recibieron intervención asignada
(n=17)
No recibieron intervención
asignada (n=0)
Razones:
Asignados a intervención (n=17)
Recibieron intervención asignada
(n=17)
No recibieron intervención
asignada (n=0)
Razones:
Perdidos del seguimiento (n=2)
Razones: abandono Interrupción de la intervención (n=2)
Razones: incumplimiento Perdidos del seguimiento (n=2)
Razones: abandono Interrupción de la intervención (n=2)
Razones: incumplimiento
Tabla 2. Calidad de vida según el cuestionario corto de 36 preguntas -SF-36
- SF-36
- PIV Placebo
- RCF al inicio del tratamiento
- 41.15±2.26 38.62±2.12
- RCF tras el tratamiento
- 45.23±2.07 38.82±2.49
- RCM al inicio del tratamiento
- 44.45±2.41 44.89±2.53
- RCM tras el tratamiento
- 47.92±2.18 45.64±3.18
Tabla 3. Efectos adversos
- Placebo (n=15)
- PIV (n=15)
- Exacerbación de la EPOC
- 10 (66.7%) 8 (53.3%)
- Nasofaringitis
- 1 (6.7%) 0 (0%)
- Diarrea no infecciosa
- 1 (6.7%) 0 (0%)
- Infección del tracto respiratorio superior
- 1 (6.7%) 1 (6.7%)
- Náuseas
- 0 (0%) 0 (0%)
Tabla 4. Función pulmonar de paciente con FQ durante y después del tratamiento
- Paciente: D.G., 19 J., F., FQ
- CPT
- CV VEF1 VEF1/CV VR PaO2 PaCO2
- Medición 1
- 5.54 2.21 0.95 43
- Medición 2
- 5.40 2.27 1.10 48
Tabla 5. Producción nítrica por los monocitos tras la estimulación de LPS por PIV y análogos del PIV
- 1
- 2 3 4 5
- LPS 100 [nM]
- - + + + +
- PIV 100 [nM]
- - - + - -
- Pep -15 100 [nM]
- - - - + -
- Pep-18 100 [nM]
- - - - - +
- Nítrico [lmol] +/-SD
- 48 +/-7 75 +/-18 31 +/-9 16 +/-8 19+/-7
Tabla 6a. AMPc en PASMC tras estimulación con PIV durante 20 minutos
- 1
- 2 3 4 5 6 7 8 9
- PIV [nM]
- - - 1 10 100 1 10 100 -
- IBMX 500 IM
- - + - - - + + + +
- Forskolin 10 IM
- - - - - - - - - +
- AMPc
- 2,70+/ 16,37 11,18 13,80 19,50 20,11 23,52 27,78 41,10
- [pmol/ml]
- 2,40 +/-7,21 +/-9,17 +/-8,08 +/-7,14 +/ +/ +/ +/
- +/-SD
- 10,01 12,15 10,45 14,31
Tabla 6b. AMPc en PASMC tras estimulación con Pep 15 durante 20 minutos
- 1
- 2 3 4 5 6 7 8 9
- Pep -15 [nM]
- - - 1 10 100 1 10 100 -
- IBMX 500 IM
- - + - - - + + + +
- Forskolin 10 IM
- - - - - - - - - +
- AMPc
- 3,4 +/ 17,16 13,30 16,30 23,30+/ 26,45 27,00 36,67 47,81
- [pmol/ml]
- 1,25 +/-6,92 +/-7,18 +/ 11,14 +/ +/ +/ +/
- +/-SD
- 10,10 11,06 12,10 12,18 14,81
Tabla 6c. AMPc en PASMC tras estimulación con Pep 18 durante 20 minutos
- 1
- 2 3 4 5 6 7 8 9
- Pep -18 [nM]
- - - 1 10 100 1 10 100 -
- IBMX 500 IM
- - + - - - + + + +
- Forskolin 10 IM
- - - - - - - - - +
- AMPc
- 2,2 +/ 15,91+/ 14,83+/ 19,45 28,43 36,66 37,00 46,42 58,00
- [pmol/ml]
- 2,4 5,72 7,52 +/ +/-7,19 +/ +/ +/-10,0 +/
- +/-SD
- 10,11 13,42 12,11 14,13
Claims (15)
- REIVINDICACIONES1. Péptido sintético que tiene la actividad biológica del péptido intestinal vasoactivo (PIV), donde dicho péptido presenta propiedades farmacológicas y/o físicas mejoradas respecto al PIV, dicho péptido seleccionado del grupo que consiste en:
- (i)
- His(Ac)-Ser-Asp-Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met(O)-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn-Ser-Ile-Leu-Asn (SEQ ID NO: 2),
- (ii)
- His(Ac)-Ser-Asp-Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn-Ser-Val-Leu-Asn (SEQ ID NO: 3), y
(iii) His(Ac)-Ser-Asp-Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met(O)-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn-Ser-Val-Leu-Asn (SEQ ID NO: 4),donde His(Ac) significa N-acetil histidina, y Met(O) significa óxido de metionina. -
- 2.
- Péptido sintético según la reivindicación 1 que comprende el péptido de SEQ ID NO: 2:
His(Ac)-Ser-Asp-Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met(O)-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn-Ser-IIe-Leu-Asn. -
- 3.
- Péptido sintético según la reivindicación 1 que comprende el péptido de SEQ ID NO: 3:
His(Ac)-Ser-Asp-Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn-Ser-Val-Leu-Asn. -
- 4.
- Péptido sintético según la reivindicación 1 que comprende el péptido de SEQ ID NO: 4:
His(Ac)-Ser-Asp-Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met(O)-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn-Ser-Val-Leu-Asn. -
- 5.
- Péptido sintético según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde dicho péptido sintético está acoplado a una nanopartícula o nanoesfera, o está encapsulado en una nanopartícula o nanoesfera.
-
- 6.
- Composición farmacéutica que comprende al menos uno de los péptidos sintéticos según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 5, opcionalmente junto con un transportador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
-
- 7.
- Composición farmacéutica según la reivindicación 6, donde el péptido sintético está formulado como aerosol.
-
- 8.
- Péptido sintético según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 6 ó 7 para ser usado en el tratamiento de enfermedades pulmonares o bronquiales o enfermedades relacionadas con enfermedades pulmonares o bronquiales.
-
- 9.
- Uso de un péptido o una composición farmacéutica como se especifica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un paciente que sufre una enfermedad pulmonar o bronquial o una enfermedad relacionada con las enfermedades pulmonares o bronquiales.
-
- 10.
- Uso según la reivindicación 9, donde dicha enfermedad es la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).
-
- 11.
- Uso según la reivindicación 10, donde dicha EPOC no está funcionalmente asociada o no está farmacológicamente relacionada con enfermedades de hipertensión.
-
- 12.
- Uso según la reivindicación 9, donde dicha enfermedad es la fibrosis quística (FQ) o la bronquiolitis obliterante (BO).
-
- 13.
- Uso según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 12, donde la administración del péptido sintético o de dicha composición farmacéutica conduce a una mejora de la función pulmonar en el paciente del 20-30% en relación con la administración del PIV en condiciones equiparables.
-
- 14.
- Uso según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 13, donde la administración del péptido sintético o de dicha composición farmacéutica conduce a un incremento de la vida media sérica en el paciente en comparación con el PIV.
-
- 15.
- Uso según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 14, donde dicho péptido o dicha composición farmacéutica está formulada para su inhalación en los pulmones.
Figura 1Figura 2Figura 3- Figura 4
- Eeant ne � � 15 otoae aaneaFa xg mtnaa ne
- � nn=
- aana en eexeaFmennto in vitro
- � 15 nn=
' ae a aaFcntnaennaaaFcnne Efamaat (1 FigaaFigura 5aFigura 5bFigura 6aFigura 6bFigura 7Figura 8Sa ='Figura 9Figura 10aFigura 10bFigura 11aFigura 11bFigura 12aFigura 12bFigura 13REFERENCIAS CITADAS EN LA DESCRIPCIÓNLa lista de referencias citadas por el solicitante es, únicamente, para conveniencia del lector. No forma parte del documento de patente europea. Si bien se ha tenido gran cuidado al compilar las referencias, no pueden excluirse errores u omisiones y la OEP declina toda responsabilidad a este respecto.Documentos de patente citados en la descripción- •
- WO 0361680 A [0015]
- •
- WO 0243746 A [0020]
- •
- WO 9106565 A [0027] [0048]
- •
- EP 0536741 A [0027]
- •
- US 3880826 A [0027]
- •
- EP 0204447 A [0027]
- •
- EP 0405242 A [0027]
- •
- WO 9527496 A [0027] [0048]
Literatura no patente citada en la descripción• Remington’s Pharmaceutical Sciences. Mack Publishing Co, [0051]- •
- EP 0463450 A [0027]
- •
- EP 0613904 A [0027]
- •
- EP 0663406 A [0027] [0048]
- •
- WO 9735561 A [0027] [0048]
- •
- EP 0620008 A [0027]
- •
- WO 8905857 A [0048]
- •
- WO 9729126 A [0048]
- •
- WO 200024278 A [0050]
- •
- J Pharm Pharmaceut Sci, 2000, vol. 3 (2), 234-258
[0057]
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP07010033 | 2007-05-21 | ||
| EP07010033 | 2007-05-21 | ||
| PCT/EP2008/003989 WO2008141786A2 (en) | 2007-05-21 | 2008-05-19 | Peptides having the biological activity of vasoactive intestinal peptide (vip) and their use for the treatment of lung diseases |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2373824T3 true ES2373824T3 (es) | 2012-02-09 |
Family
ID=39828222
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES08758607T Active ES2373824T3 (es) | 2007-05-21 | 2008-05-19 | Péptidos con propiedades mejoradas que tienen la actividad biológica del péptido intestinal vasoactivo (piv) y su uso para el tratamiento de enfermedades pulmonares. |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8329640B2 (es) |
| EP (1) | EP2152741B1 (es) |
| AT (1) | ATE525394T1 (es) |
| CA (1) | CA2687602C (es) |
| ES (1) | ES2373824T3 (es) |
| WO (1) | WO2008141786A2 (es) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8841255B2 (en) | 2005-12-20 | 2014-09-23 | Duke University | Therapeutic agents comprising fusions of vasoactive intestinal peptide and elastic peptides |
| US20130172274A1 (en) | 2005-12-20 | 2013-07-04 | Duke University | Methods and compositions for delivering active agents with enhanced pharmacological properties |
| WO2009158704A2 (en) | 2008-06-27 | 2009-12-30 | Duke University | Therapeutic agents comprising elastin-like peptides |
| HUE054744T2 (hu) | 2009-08-14 | 2021-12-28 | Phasebio Pharmaceuticals Inc | Módosított vazoaktív intesztinális peptidek |
| EP2717902B1 (en) | 2011-06-06 | 2018-01-24 | Phasebio Pharmaceuticals, Inc. | Use of modified vasoactive intestinal peptides in the treatment of hypertension |
| WO2014100578A1 (en) * | 2012-12-20 | 2014-06-26 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Peptides useful for modulating histone demethylase function |
| ES2848055T3 (es) * | 2013-02-15 | 2021-08-05 | Univ Jefferson | Método para detectar células tumorales desprendidas o circulantes en fluidos biológicos |
| ES2818824T3 (es) * | 2014-05-08 | 2021-04-14 | Phasebio Pharmaceuticals Inc | Composiciones que comprenden una proteína de fusión de VIP-ELP para su uso en el tratamiento de fibrosis quística |
| CN114652817A (zh) | 2015-02-09 | 2022-06-24 | 费斯生物制药公司 | 用于治疗肌肉疾病和病症的方法和组合物 |
| EP3583933A1 (en) | 2018-06-20 | 2019-12-25 | Albert-Ludwigs-Universität Freiburg | Administration of aviptadil by inhalation to treat chronic beryllium disease |
| CA3138891A1 (en) * | 2019-05-07 | 2020-11-12 | Advita Lifescience Gmbh | Vasoactive intestinal peptide (vip) for use in the treatment of drug-induced pneumonitis |
| EP4326310A1 (en) | 2021-04-20 | 2024-02-28 | AdVita Lifescience AG | Use of aviptadil alone or in combination with alpha lipoic acid as a therapeutic medicament for post-viral infection syndrome |
| DE102024001175A1 (de) | 2024-04-04 | 2025-10-09 | ReViSan Healthcare GmbH | Zubereitung zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen der Atemwege. |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1337557A2 (en) | 2000-11-28 | 2003-08-27 | Mondobiotech SA | Compounds with the biological activity of vasoactive intestinal peptide for the treatment of pulmonary and arteriolar hypertension |
-
2008
- 2008-05-19 ES ES08758607T patent/ES2373824T3/es active Active
- 2008-05-19 CA CA2687602A patent/CA2687602C/en active Active
- 2008-05-19 AT AT08758607T patent/ATE525394T1/de active
- 2008-05-19 WO PCT/EP2008/003989 patent/WO2008141786A2/en not_active Ceased
- 2008-05-19 US US12/451,685 patent/US8329640B2/en active Active
- 2008-05-19 EP EP08758607A patent/EP2152741B1/en active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2687602A1 (en) | 2008-11-27 |
| US20100256044A1 (en) | 2010-10-07 |
| WO2008141786A3 (en) | 2009-02-05 |
| EP2152741B1 (en) | 2011-09-21 |
| US8329640B2 (en) | 2012-12-11 |
| ATE525394T1 (de) | 2011-10-15 |
| EP2152741A2 (en) | 2010-02-17 |
| CA2687602C (en) | 2014-07-15 |
| WO2008141786A2 (en) | 2008-11-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2373824T3 (es) | Péptidos con propiedades mejoradas que tienen la actividad biológica del péptido intestinal vasoactivo (piv) y su uso para el tratamiento de enfermedades pulmonares. | |
| JP7737492B2 (ja) | Ｃａｖ－１タンパク質の修飾ペプチドフラグメント及び線維症の治療におけるその使用 | |
| JP2008525490A (ja) | 肺表面活性物質の配合物 | |
| ES2887358T3 (es) | Inhibidor de Alfa1-Proteinasa para demorar el comienzo o progresión de exacerbaciones pulmonares | |
| US20230107377A1 (en) | Synthetic lung surfactant with enhanced stability and effectiveness | |
| US20050118109A1 (en) | Method for treating lung diseases associated with ventilation-perfusion mismatches | |
| EP1468021A2 (en) | Use of compounds having the biological activity of vasoactive intestinal peptide for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease | |
| US8697635B2 (en) | Pharmaceutical preparation to be administered into respiratory organs for treating or preventing inflammatory respiratory diseases, and method for treating or preventing such diseases | |
| WO2021226244A1 (en) | Vasoactive intestinal peptide fusion proteins for the treatment of covid-19 | |
| WO2005077399A1 (ja) | 慢性閉塞性肺疾患の予防ないし治療剤 | |
| JP2025184877A (ja) | Ｃａｖ－１タンパク質の修飾ペプチドフラグメント及び線維症の治療におけるその使用 | |
| JP2002179588A (ja) | チオレドキシンファミリーに属するポリペプチド類を含む炎症予防乃至治療剤 | |
| AU2003201287A1 (en) | Use of compounds having the biological activity of vasoactive intestinal peptide for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease | |
| JP2023526499A (ja) | ウイルス性内皮炎を処置するためのｂベータ－１５－４２ | |
| CA3184298A1 (en) | Recombinant interferon | |
| JPWO2002072131A1 (ja) | 肝疾患治療薬 |