ES2371393T3 - Extracto antidiabético de rooibos. - Google Patents
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Abstract
Aspalatina para su uso en la prevención y el tratamiento de la diabetes.
Description
Extracto antidiabético de Rooibos
Campo de la invención
La presente invención se refiere a Aspalatina para su uso en la prevención y el tratamiento de la diabetes.
Antecedentes de la invención
La enfermedad no transmisible, diabetes mellitus, puede dividirse en dos tipos principales, a saber, diabetes tipo 1 (DT1) y diabetes tipo 2 (DT2). La DT1 se caracteriza por la autoinmunidad de las células �. En la DT2, las células � pancreáticas no producen suficiente insulina y los tejidos periféricos (tejido hepático, muscular y adiposo) son "resistentes" a las acciones de la insulina, es decir, la absorción de glucosa es ineficiente en estos tejidos objetivo. También a menudo las células � son destruidas en etapas avanzadas de la DT2 volviendo al paciente dependiente del tratamiento con insulina. En los pacientes con diabetes, aproximadamente 5-10% son diabéticos tipo 1 y 90-95% son diabéticos tipo 2. Las principales complicaciones diabéticas incluyen retinopatía, enfermedad cerebrovascular, enfermedad cardíaca coronaria, neuropatía, enfermedad vascular periférica, ulceración y amputación. Por consiguiente, la diabetes afecta varios órganos y tejidos en todo el cuerpo. Los factores que contribuyen al desarrollo de la diabetes incluyen etnia (donde ciertos grupos de población tienen una mayor incidencia de DT2, particularmente si han migrado), obesidad, una dieta de alto contenido graso, el ambiente intrauterino, resistencia a la insulina y genes candidatos específicos.
La incidencia de la diabetes tipo 2 está aumentando a nivel mundial. Aunque los factores genéticos pueden estar implicados, los cambios en el estilo de vida tales como la adopción de una dieta occidental de alto contenido graso conducen a la obesidad que puede ser un factor que también contribuye al aumento de esta enfermedad. Los factores relacionados con el estilo de vida, tales como una mayor ingesta de grasas y el ejercicio reducido, han mostrado estar asociados con la obesidad y la resistencia a la insulina (Lipman et al., 1972; Lovejoy y DiGirolamo, 1992). En las ratas, la alimentación de alto contenido graso induce un estado de resistencia a la insulina asociado con la disminución de la glucólisis y la síntesis de glucógeno estimuladas por la insulina (Kim et al., 2000). Esta enfermedad se debe a que los tejidos periféricos sensibles a la insulina, tales como tejido muscular y adiposo, exhiben una disminución considerable de respuesta a la insulina, resultando en un aumento de la glucosa y los ácidos grasos que circulan en la sangre. La baja respuesta a la insulina resulta en una disminución en la glucólisis que a su vez inicia la gluconeogénesis y glucogenólisis en el hígado, las cuales son “desactivadas” por la insulina en condiciones normales. Las células � pancreáticas son capaces de sobrellevar la fase inicial de resistencia a la insulina produciendo insulina en exceso y aumentando la cantidad de insulina secretada (Pirol et al., 2004). La hiperinsulinemia resultante para mantener la normoglucemia eventualmente provoca disfunción celular (Khan, 2003) que conduce a la diabetes sintomática. Es evidente que la diabetes tipo 2 depende de la aparición de lesiones tanto a nivel periférico como celular (Khan et al., 2000).
Es consabido que la resistencia a la insulina y la posterior insuficiencia de células � son factores importantes que influyen en la evolución desde tolerancia normal a la glucosa, pasando por intolerancia a la glucosa, hasta la DT2. Los cambios en el estilo de vida asociados con el traslado desde un área rural a un área urbana conducen a un aumento en la obesidad en sudafricanos de raza negra que vive en la ciudad y está asociada con la resistencia a insulina que es otra característica de la DT2. Para compensar el estado de resistencia a la insulina, las células � producen más insulina y esto conduce a una exigencia mayor de las células � que ya están sobrecargadas lo que resultará en el desgaste de las células � y en última instancia en la insuficiencia de las células �.
Se estima que en 1985 había 30 millones de personas con diabetes en el mundo. Para 1995 el número había aumentado a 135 millones. La última estimación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) es que 300 millones de personas tendrán diabetes en 2025, un aumento de 122%. La misma coincide con la estimación de la Federación Internacional de Diabetes (FID) para 2025 de 333 millones de personas con diabetes (prevalencia: 6,3%), mientras que a 472 millones se les diagnosticará intolerancia a la glucosa (ITG; prevalencia: 9%). Habrá un aumento estimado del 42%, de 51 millones a 72 millones, para el mundo desarrollado (donde hay un aumento en la incidencia de sobrepeso e individuos obesos, lo que aumenta su riesgo de volverse diabéticos) y un aumento de 170%, de 84 millones a 228 millones, para países en vías de desarrollo (debido a un sinnúmero de factores que incluyen cambios alimenticios, mayor actividad física y urbanización rápida). Por consiguiente, aunque anteriormente se consideraba la diabetes una enfermedad provocada por el estilo de vida occidental que afectaba a personas en los países desarrollados, las tendencias actuales sugieren que para 2025 más del 75% de todas las personas con diabetes estarán en el mundo en vías de desarrollo. Otro factor que contribuye a la mayor incidencia de la diabetes en el mundo en vías de desarrollo es la programación fetal. En muchas partes del mundo en vías de desarrollo, las personas a menudo están expuestas a una alimentación escasa (desnutrición) in utero y luego a una hipernutrición postnatal, lo cual se ha demostrado que predispone al individuo a desarrollar DT2. Adicionalmente, un total de 1.100 millones de personas tienen actualmente sobrepeso y 320 millones de personas son obesas (FID). Esto enfatiza la enorme carga económica global de la obesidad y ya que la obesidad es una de los factores de riesgo principales para presentar diabetes, esto puede agravar además potencialmente la enorme carga económica actual asociada con la diabetes.
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Las estimaciones conservadoras para Sudáfrica, en base a datos mínimos, predice un aumento de 5,6 millones en 2000 a más de 8 millones en 2010. El mayor aumento probablemente se presentará en las poblaciones de raza negra debido a la urbanización, ya que la misma va acompañada por cambios en el estilo de vida y la alimentación que pasa de una dieta de bajo contenido graso a una de alto contenido graso. Las cifras en 1998 mostraron que los sudafricanos que viven en las ciudades presentan una incidencia creciente de DT2 estando la prevalencia ajustada por edad próxima a 8% (Levitt, 1993), casi el doble de la cifra de 4,2% publicada en 1974 (Joffe & Seftel). Los datos de 1996 sobre las veinte causas de muerte principales en Sudáfrica (Bradshaw et al, 1996) revelaron que la diabetes ocupa la 10a posición en hombres y la 7a en mujeres. Sin embargo, las complicaciones de la diabetes, tales como enfermedad cardíaca isquémica y otras complicaciones cardiovasculares y renales contribuyen considerablemente a aumentar el número de muertes y las cifras ajustadas podrían colocar a la diabetes en las tres
o cuatro causas de muerte principales en Sudáfrica. La incidencia de la DT2 es mayor que la del VIH en Sudáfrica. Por consiguiente la DT2 justifica la atención a nivel nacional.
La diabetes es una enfermedad costosa y, aunque la información sobre los costos para tratar a los diabéticos en Sudáfrica no está disponible, existen muchos costos indirectos. Los mismos incluyen la reducción de la calidad de vida, la capacidad para contribuir a la sociedad y la población activa y su efecto sobre la economía. Esto se agrava por el costo más alto de los planes de asistencia sanitaria resultando en primas de asistencia sanitaria más altas. La diabetes también afecta la economía directamente. A falta de datos económicos relacionados con la diabetes en Sudáfrica, los datos publicados sobre el Reino Unido muestran que con más de 1,5 millones de adultos en el Reino Unido actualmente diagnosticados con diabetes y sus complicaciones, el gasto total del Servicio Nacional de Salud (NHS) es de £5.200 millones por año, que representan el 9% del presupuesto total del NHS. En EE.UU., los gastos directos estimados son de US$ 44.000 millones y con la pérdida de productividad esta cifra aumentó a US$ 98.000 millones. Existen cifras similares para muchos otros países.
La DT2 se diagnostica por niveles elevados de glucosa en plasma. Sin embargo, una investigación previa mostró que para cuando los niveles de glucosa en sangre aumentan, ya se produjeron daños graves en el sistema cardiovascular y el páncreas. Luego del diagnóstico de la diabetes por niveles elevados de glucosa en sangre, las terapias tales como dieta y ejercicio y/o los medicamentos disponibles pueden resultar en una mejora temporal de los niveles de glucosa en plasma pero no pueden detener la evolución de la enfermedad. La tasa de falla de estas terapias se asocia con la tasa de disminución continua de células . El tratamiento actual implica la inyección de insulina o la estimulación de la liberación y/o acción de la insulina por medio de medicamentos.
Existen muchas teorías para explicar la alteración de la producción de insulina en el páncreas que conduce a la afección diabética. Se hace referencia a dos publicaciones: "Mechanisms of pancreatic beta-cell destruction in type I diabetes" de Nerup J, Mandrup-Poulsen T, Molvig J, Helqvist S, Wogensen L, Egeberg J. publicada en Diabetes Care. 1988; 11 Suplemento 1:16-23 y la segunda titulada "Autoimmune Imbalance and Double Negative T Cells Associated with Resistant, Prone and Diabetic Animals", Hosszufalusi, N., Chan, E., Granger, G. y Charles, M.; J Autoimmun, 5: 305-18 (1992). Estas publicaciones muestran que la inflamación de los islotes pancreáticos interrumpe la producción de insulina. Específicamente, las células que producen insulina en los islotes pancreáticos son destruidas por un ataque inmunológico. Se reconoce que dicha destrucción de células se debe al ataque de varios tipos de inmunecitos, células NK (asesinas naturales) y linfocitos T doble negativos.
Se considera que la diabetes es insidiosa ya que no existe cura conocida. No obstante, se han usado varios tratamientos para aliviar la diabetes. Por ejemplo, se han empleado medidas dietéticas para equilibrar las cantidades relativas de proteínas, grasas y carbohidratos en un paciente. En varios países se han implementado programas de educación y concientización sobre la diabetes. Adicionalmente, las afecciones diabéticas de intensidad moderada o grave se tratan mediante administración de insulina. También se ha empleado la prescripción de fármacos tales como "Glucósido" para revitalizar la producción de insulina alterada en diabéticos de edad adulta. Otros fármacos se usan para modular la efectividad de la insulina. En cualquier caso, el tratamiento de la diabetes infantil o adulta ha tenido un éxito solamente parcial. Esto se debe a que la mayoría de los agentes están dirigidos a mejorar la función de las células beta o reducir la resistencia a la insulina, atenuando sus efectos a medida que la enfermedad se agrava progresivamente. Por consiguiente, los pacientes necesitan el uso (a menudo a diario) de una combinación de agentes para controlar la enfermedad.
Las biguanidas, tales como metformina, comenzaron a comercializarse para el tratamiento de la diabetes tipo 2 a fines de los años 50 y han sido agentes hipoglucemiantes efectivos desde entonces (Vigneri and Goldfine, 1987). Poco se conoce sobre el mecanismo molecular exacto de estos agentes. Como sensibilizador de la insulina, la metformina actúa predominantemente sobre el hígado donde suprime la liberación de glucosa (Goldfine, 2001). También se mostró que la metformina inhibe la actividad enzimática del complejo I de la cadena respiratoria y por lo tanto altera la función mitocondrial y la respiración celular y al hacerlo disminuye la relación ATP/ADP que activa las proteínas cinasas activadas por AMP provocando respuestas catabólicas a corto plazo y sensibilización a la insulina a largo plazo (Brunmair et al., 2004; Tiikkainen et al., 2004). Se ha demostrado que este fármaco es efectivo en monoterapias y en combinación con sulfonilureas o insulina (Davidson and Peters, 1997). La diabetes en los jóvenes es un fenómeno global que tiene una incidencia creciente. Algunos factores de transcripción claves, importantes para el desarrollo, diferenciación y función de las células beta, están implicados en la diabetes en jóvenes. Algunos de estos son objetivos directos de los agentes terapéuticos actuales. El costo de los fármacos actuales para diabéticos es muy alto y el desarrollo de terapias alternativas más económicas sería una ventaja. La carga global de
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la DT2 es enorme. Se necesita una acción estratégica para sustentar un tratamiento para la diabetes económico para mejorar la calidad de vida de los individuos afectados. Esto es particularmente cierto para el mundo en vías de desarrollo. Por esta razón los científicos están investigando la eficacia de extractos vegetales autóctonos de sus propios países.
El rooibos (nombre científico: Aspalathus linearis) es un miembro de la familia de plantas leguminosas y se usa para hacer una tisana (té de hierbas). Aspalathus linearis es una planta de fynbos única en Sudáfrica cultivada para la producción de té de rooibos. El té de rooibos se hace con los tallos y hojas de la planta, que se trituran, magullan y humedecen y a continuación pasan un largo período de oxidación al aire libre ("fermentación") y secado al sol para permitir el desarrollo del color y sabor característicos del rooibos. El material vegetal procesado a continuación se tamiza y se empaqueta como hojas sueltas o en bolsas de té. Este material procesado se denomina "té de rooibos fermentado". Té de rooibos "verde" se refiere al material vegetal de rooibos sin oxidación ("no fermentado") que se procesa de tal modo para evitar o limitar los cambios oxidativos.
Las propiedades saludables asociadas con el té de rooibos incluyen el alivio del insomnio, tensión nerviosa, retorcijones estomacales y síntomas alérgicos. Los flavonoides en el té de rooibos poseen actividades antioxidantes y depuradoras de radicales libres importantes y tienen el potencial para actuar como agentes anticarcinógenos y antiarterioescleróticos. El té de rooibos y los productos derivados del mismo son valiosos para uso en la industria alimenticia/nutracéutica, farmacéutica y/o cosmética.
Actualmente, los pacientes diabéticos tipo 1 se tratan con insulina, mientras que la mayoría de los pacientes diabéticos tipo 2 se tratan con agentes hipoglucemiantes, tales como sulfonilureas para estimular la función de las células con otros agentes que potencian la selectividad tisular de los pacientes con respecto a la insulina o con insulina en sí misma. Lamentablemente, el uso de insulina actualmente requiere dosis diarias múltiples, normalmente administradas mediante autoinyección, requiriendo la determinación de la dosificación adecuada de insulina estimaciones frecuentes del azúcar en orina o sangre llevadas a cabo por el paciente o el médico que la administra. La administración involuntaria de una dosis excesiva de insulina puede resultar en hipoglucemia, con efectos adversos que varían entre anormalidades leves en la glucosa en sangre hasta el coma o incluso la muerte. Aunque los agentes hipoglucemiantes tales como sulfonilureas se han empleado ampliamente en el tratamiento de la DMNID, este tratamiento no es, en muchos casos, completamente satisfactorio. Cuando los tratamientos existentes demuestran ser ineficaces para normalizar lo niveles de azúcar en sangre de los pacientes, existe un riesgo creciente de padecer complicaciones diabéticas. Además, muchos pacientes pierden gradualmente la capacidad para responder al tratamiento con sulfonilureas y por consiguiente se ven gradualmente obligados a recurrir al tratamiento con insulina. Dado que muchas formas existentes de terapia para diabéticos han demostrado ser ineficaces para lograr un control glucémico satisfactorio, existe aún una gran demanda de nuevos abordajes terapéuticos.
Como resultado de su efecto adipogénico, la insulina tiene el efecto indeseable de promover la obesidad en pacientes con diabetes tipo 2 (ver, Moller, D. E. (2001) Nature 414:821-827). Lamentablemente, otros fármacos antidiabéticos, incluida la metformina, que actualmente se están usando para estimular el transporte de glucosa en pacientes con diabetes tipo 2 también poseen actividad adipogénica. Por consiguiente, aunque la terapia con fármacos actual puede proporcionar reducción del azúcar en sangre a menudo promueve la obesidad. Por lo tanto, se desean nuevas composiciones y métodos para tratar la hiperglucemia. Se desean especialmente composiciones que estimulen la absorción de glucosa sin generar efectos secundarios adipogénicos concomitantes.
Los documentos JP05246875A y JP2003171305A describen un agente antidiabético que comprende Aspalathus linearis (té de rooibos). El Aspalathus linearis puede usarse como un extracto o como polvo de la planta sin procesar. También se describe un proceso para la extracción que comprende la etapa de poner en contacto las hojas con agua caliente, recuperando el extracto y eliminando opcionalmente el disolvente. Los documentos JP05246875A y JP2003171305A no describen el uso de la aspalatina sola o en combinación con rutina para tratar la diabetes.
Compendio de la invención
La presente invención proporciona aspalatina para uso en la prevención y el tratamiento de la diabetes. Se han extraído y fraccionado flavonoides específicos de Aspalathus y se administraron a ratas diabéticas con resultados similares a los producidos por extractos de Aspalathus. Los flavonoides usados específicamente fueron aspalatina y rutina. Luego se descubrió que estos flavonoides son más eficaces en combinación. Lo que sorprendió realmente fue el descubrimiento de que la aspalatina sola o en combinación con rutina, en particular, es eficaz para reducir el azúcar en sangre y en general aliviar los síntomas de la diabetes en ratas con DT1 y DT2. Este resultado fue inesperado porque la opinión generalmente aceptada enseña que estas dos formas de diabetes tienen básicamente diferentes causas (destrucción de células y resistencia a la insulina en los músculos, respectivamente).
Breve descripción de las figuras
Figura 1. Muestra una huella de HPLC de extractos acuosos de material vegetal de rooibos usado para la preparación de GMP ARC 61 (A = cromatograma a 288 nm; B = cromatograma a 320 nm).
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Figura 2. Muestra una huella de HPLC de GMP ARC61 (A = cromatograma a 288 nm; B = cromatograma a 320 nm).
Figura 3. Muestra valores de glucosa en sangre cada hora de los dos monos testigo graficados en un período de monitoreo de 6 horas. Los valores de referencia (0 hora) representan los valores de glucosa en sangre en ayunas antes de alimentar a los monos con el bolo de dieta de mantenimiento.
Figura 4. Muestra el porcentaje promedio de disminución o aumento de glucosa en sangre calculado a partir del nivel de referencia de glucosa en sangre en el grupo de control. Los valores de glucosa en sangre se mantuvieron próximos a los valores de referencia, observándose valores ligeramente más bajos a las tres, cuatro y cinco horas después de que los monos recibieron una porción de dieta de mantenimiento de 70 g.
Figura 5. Muestra los valores de glucosa en sangre de dos monos en el grupo experimental que recibieron 1,0 mg/kg de GMP ARC61, graficados en un período de monitoreo de 6 horas. Los valores de referencia (0 hora) representan los valores de glucosa en sangre en ayunas antes de alimentar a los monos con el bolo de dieta de mantenimiento que contenía 1,0 mg/kg GMP ARC61.
Figura 6. Muestra el porcentaje promedio de disminución o aumento de glucosa en sangre calculado a partir del nivel de referencia de glucosa en sangre. El porcentaje de reducción más alto de glucosa en sangre se produjo a las 3 horas después de recibir 1,0 mg/kg de GMP ARC61. Los niveles marcados de glucosa más bajos se mantuvieron durante un período de 5 horas.
Figura 7. Muestra los valores de glucosa en sangre de tres monos en el grupo experimental que recibieron 2,5 mg/kg de GMP ARC61, graficados en un período de monitoreo de 6 horas. Los valores de referencia (0 hora) representan los valores de glucosa en sangre en ayunas antes de alimentar a los monos con el bolo de dieta de mantenimiento que contenía 2,5 mg/kg GMP ARC61.
Figura 8. Muestra el porcentaje promedio de disminución o aumento de glucosa en sangre calculado a partir del nivel de referencia de glucosa en sangre. El porcentaje de reducción más alto de glucosa en sangre se produjo a las 2 horas después de recibir 2,5 mg/kg de GMP ARC61. Los niveles marcados de glucosa más bajos se mantuvieron durante un período de 6 horas.
Figura 9. Muestra los valores de glucosa en sangre de tres monos en el grupo experimental que recibieron 5 mg/kg de GMP ARC61, graficados en un período de monitoreo de 6 horas. Los valores de referencia (0 hora) representan los valores de glucosa en sangre en ayunas antes de alimentar a los monos con el bolo de dieta de mantenimiento que contenía 5,0 mg/kg GMP ARC61.
Figura 10. Muestra el porcentaje promedio de disminución o aumento de glucosa en sangre calculado a partir del nivel de referencia de glucosa en sangre. El porcentaje de reducción más alto de glucosa en sangre se produjo a las 3 horas después de recibir 5 mg/kg de GMP ARC61. Los niveles de glucosa más bajos se mantuvieron durante el resto del período de monitoreo.
Figura 11. Muestra los valores de glucosa en sangre de dos monos en el grupo experimental que recibieron 25 mg/kg de GMP ARC61, graficados en un período de monitoreo de 6 horas. Los valores de referencia (0 hora) representan los valores de glucosa en sangre en ayunas antes de alimentar a los monos con el bolo de dieta de mantenimiento que contenía 25 mg/kg GMP ARC61.
Figura 12. Muestra el porcentaje promedio de disminución o aumento de glucosa en sangre calculado a partir del nivel de referencia de glucosa en sangre. Después de recibir los 25 mg/kg de GMP ARC61, los porcentajes de glucosa en sangre fueron ligeramente más bajos que los niveles de referencia de 3 horas presentando el porcentaje de reducción más alto del porcentaje de glucosa en sangre a las 5 y 6 horas.
Figura 13. Muestra los resultados de la POTG (1 g/kg de glucosa) llevada a cabo tres horas después de una sola dosis oral de 50 mg/kg de GMP ARC61. Los niveles de glucosa en plasma resultantes de las ratas STZ fueron más bajos en comparación con los niveles de glucosa testigo en todos los puntos de tiempo tomados.
Figura 14. Muestra los resultados de la POTG (1,75 g/kg de glucosa) llevada a cabo durante tres horas después de una sola dosis oral de 5 mg/kg de GMP ARC61. Los niveles de glucosa en plasma resultantes del mono No.1081 fueron más bajos en todos los puntos de tiempo en comparación con los niveles de glucosa de un mono sin tratamiento después de los 30 minutos iniciales.
Figura 15. Muestra el % de reducción en la glucosa en plasma durante un período de 6 horas después de un tratamiento con diferentes dosificaciones del extracto (GMP ARC61) durante 7 días en un mono vervet.
Descripción detallada de la invención
La siguiente descripción se proporciona para permitir que un experto en la técnica realice y use la invención y establece las mejores formas contempladas por los inventores para llevar a cabo su invención. Sin embargo, varias modificaciones seguirán siendo evidentes para los expertos en la técnica ya que los principios generales de la presente invención se han definido en la presente específicamente para proporcionar tratamiento para la diabetes
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dependiente de insulina y no dependiente de insulina a través de la administración de flavonoides, específicamente a través de la administración de un extracto vegetal de acuerdo con la presente invención.
Definiciones
La expresión "diabetes mellitus" o "diabetes" significa una enfermedad o afección que se caracteriza generalmente por anomalías metabólicas en la producción y utilización de glucosa que resulta en la ineficacia para mantener niveles de azúcar en sangre apropiados en el cuerpo. El resultado de estas anomalías es glucosa en sangre elevada que se denomina "hiperglucemia." Las dos formas principales de diabetes son diabetes tipo 1 y diabetes tipo 2. Tal como se describió anteriormente, la diabetes tipo 1 es generalmente el resultado de una carencia absoluta de insulina, la hormona que regula la utilización de la glucosa. La diabetes tipo 2 a menudo se presenta a pesar de tener niveles normales o incluso elevados de insulina y puede ser resultado de la incapacidad de los tejidos para responder de forma apropiada a la insulina. La mayoría de los pacientes diabéticos tipo 2 son resistentes a la insulina y tienen una deficiencia relativa de insulina, que consiste en que la secreción de insulina no puede compensar la resistencia de los tejidos periféricos a responder a la insulina. Adicionalmente, muchos diabéticos tipo 2 son obesos. Otros tipos de trastornos de la homeostasis de la glucosa incluyen intolerancia a la glucosa que es una etapa metabólica intermedia entre la homeostasis de la glucosa normal y la diabetes. Las pautas para el diagnóstico de la diabetes tipo 2 y la intolerancia a la glucosa fueron presentadas por la American Diabetes Association (ver, por ejemplo, The Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus, Diabetes Care, (1999) Vol 2 (Suplemento 1): S5-19).
El término "síntoma" de diabetes, incluye, a modo no taxativo, poliuria, polidipsia y polifagia, hiperinsulinemia e hiperglucemia, como se usan en la presente, incorporando su uso habitual. Por ejemplo, "poliuria" significa la eliminación de un gran volumen de orina durante un período dado; "polidipsia" significa sed excesiva crónica; "polifagia" significa alimentación excesiva e hiperinsulinemia significa niveles elevados de insulina en sangre. Otros síntomas de diabetes incluyen, por ejemplo, mayor susceptibilidad a ciertas infecciones (especialmente infecciones fúngicas y estafilocócicas), náuseas y cetoacidosis (producción elevada de cuerpos cetónicos en sangre).
La aspalatina es una molécula natural encontrada en rooibos. La molécula se clasifica como un flavonoide, uno de los al menos cuatro mil flavonoides conocidos. La aspalatina es el principal polifenol monomérico presente en las hojas de Aspalathus linearis. El nombre químico de la aspalatina es 3'-C-fl-D-glucopiranosil-2',3,4,4',6'pentahidroxidihidrocalcona (I) y tiene la estructura:
La rutina también es una molécula natural encontrada en rooibos.
Otros compuestos relacionados con una cadena principal de 2-fenilcromen-4-ona (2-fenil-1-benzopiran-4-ona), las denominadas flavonas:
están presentes en rooibos y todas ellas ejercen algún tipo de actividad antidiabética (verificada in vitro).
Las diferentes especies de rooibos contienen estos u otros flavonoides similares, aunque en diferentes proporciones. Se llevaron a cabo experimentos con animales de prueba diabéticos (ratas). El extracto de rooibos de 5 la presente invención fue eficaz para el control de la glucosa en sangre en estos sistemas modelo. Además, la administración de versiones sintéticas de los flavonoides también fue eficaz para bajar los niveles de glucosa. Sin embargo, los inventores de la presente invención descubrieron que una combinación de aspalatina con los otros flavonoides, especialmente con rutina, resulta en un efecto mejorado (sinérgico) dado que la glucosa en sangre puede disminuirse máximamente con una dosis de flavonoide total más baja. El efecto es más fuerte cuando la
10 concentración molar de aspalatina es al menos el doble que la de rutina. Adicionalmente, se descubrió que el efecto antidiabético de estos flavonoides es mayor cuando están presentes en el extracto vegetal de la presente invención que en su forma pura.
De acuerdo con la presente invención y tal como se menciona anterior y posteriormente en la presente: "diabetes" preferiblemente se refiere a la diabetes no dependiente de insulina (tipo 2); "antidiabético" significa la actividad útil
15 para el "tratamiento" de la "diabetes" que incluye la prevención del desarrollo de la diabetes y/o el tratamiento de la diabetes establecida y además incluye la prevención de sus causas y/o la disminución o desaparición de sus síntomas y/o consecuencias.
En particular, se ha descubierto que los compuestos de la invención tienen al menos el siguiente efecto terapéutico doble:
20 i) la prevención de la diabetes, ya que los compuestos de la invención puede tratar la intolerancia a la glucosa; y
ii) el tratamiento mismo de la diabetes establecida ya que los compuestos de la invención pueden disminuir el nivel de glucosa en sangre.
El ingrediente activo es un compuesto que tiene la estructura (aspalatina):
extraído de una planta del género Aspalathus o preparado sintéticamente.
Preferiblemente, los compuestos de la invención se preparan en formas de dosificación farmacéuticamente aceptables. La composición o formulación antidiabética puede consistir en el agente antidiabético mezclado con un excipiente, diluyente o portador farmacéutico. Pueden agregarse otros aditivos adecuados, incluido un estabilizante
30 y otros ingredientes, según se desee.
La composición puede prepararse en una forma de dosificación unitaria.
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Como agente antidiabético, la aspalatina o la aspalatina en combinación con rutina se administra de forma ventajosa a un humano en una cantidad de dosificación de aproximadamente 0,05 mg/kg/día a aproximadamente 100 mg/kg/día. Un rango de dosificación preferido es de aproximadamente 0,1 mg/kg/día a aproximadamente 50 mg/kg/día. Cuando se usa la forma de polvo secado por pulverización del extracto de la invención, un rango de dosificación preferido es de aproximadamente 0,5 mg/kg/día a aproximadamente 100 mg/kg/día; especialmente se prefiere de aproximadamente 1 mg/kg/día a aproximadamente 50 mg/kg/día. La aspalatina y la rutina están preferiblemente en una relación molar de 1:1 a 2:1.
El extracto que tiene actividad antidiabética descrito anteriormente puede prepararse de acuerdo con el siguiente proceso. El proceso para preparar un extracto de una planta del género Aspalathus que comprende un agente antidiabético incluye las etapas de tratamiento del material vegetal recogido con un disolvente para extraer una fracción que tiene actividad antidiabética, separación de la solución de extracción del resto del material vegetal, eliminación del disolvente de la solución de extracción y recuperación del extracto. El extracto recuperado de tal modo puede purificarse adicionalmente, por ejemplo, mediante procedimientos de extracción de disolvente adecuados.
El extracto puede prepararse a partir de material vegetal tal como hojas, tallos y raíces de dichas plantas del género Aspalathus. En una aplicación de la invención, el extracto antidiabético se obtiene de la especie Aspalathus linearis.
El material vegetal puede homogeneizarse en presencia de un disolvente adecuado, por ejemplo, un disolvente de cloruro de metanol/metileno por medio de un dispositivo tal como un mezclador Waring. La solución de extracción a continuación puede separarse del material vegetal residual mediante un procedimiento de separación apropiado tal como, por ejemplo, filtración o centrifugación. El disolvente puede eliminarse por medio de un rotoevaporador, preferiblemente en un baño María a una temperatura de 60°C.
El extracto bruto separado luego puede extraerse adicionalmente con cloruro de metileno y agua antes de separarse en un extracto de cloruro de metileno y un extracto de agua. El disolvente del extracto de cloruro de metileno puede eliminarse preferiblemente por medio de evaporación en un rotoevaporador y el extracto resultante puede purificarse adicionalmente mediante extracción con metanol/hexano. El producto de la extracción con metanol/hexano a continuación puede separarse para proporcionar un extracto de metanol y un extracto de hexano. El extracto de metanol puede evaporarse para eliminar el disolvente a efectos de proporcionar un extracto activo parcialmente purificado.
El extracto activo parcialmente purificado puede disolverse en metanol y puede fraccionarse adicionalmente mediante cromatografía en columna, empleando gel de sílice como medio de adsorción y una mezcla de cloroformo/30% de metanol como eluyente. Puede obtenerse una pluralidad de fracciones diferentes y cada una puede evaluarse mediante procedimientos de bioensayo adecuados para determinar la actividad antidiabética de las mismas.
Una fracción que tiene actividad antidiabética preferiblemente puede fraccionarse adicionalmente tal como mediante cromatografía en columna usando gel de sílice como medio de adsorción y un disolvente de 9:1 de cloroformo:metanol y las subfracciones resultantes pueden someterse a bioensayo para determinar su actividad antidiabética. Una subfracción que exhibe actividad antidiabética, si se desea, puede fraccionarse y purificarse adicionalmente, usando de forma conveniente un procedimiento cromatográfico en columna con gel de sílice como medio de adsorción y un disolvente de 9:1 de acetato de etilo:hexano. Las fracciones purificadas resultantes pueden evaluarse nuevamente mediante procedimientos de bioensayo adecuados para determinar su actividad antidiabética.
Los inventores descubrieron que al menos una de tales fracciones purificadas tiene buena actividad antidiabética y se identificó el principio activo en la fracción mediante técnicas químicas convencionales incluyendo resonancia magnética nuclear y se descubrió que es la aspalatina.
El extracto puede secarse para eliminar la humedad, por ejemplo, mediante secado por pulverización, secado por liofilización o secado al vacío para formar un polvo suelto.
EXPERIMENTOS
EXPERIMENTO I
Extracto vegetal (escala de laboratorio)
Material vegetal verde se refiere a material vegetal que se seca de un tal modo para evitar la oxidación enzimática/química de los polifenoles vegetales y en particular los flavonoides. Pueden usarse diferentes procedimientos de secado.
Material vegetal oxidado se refiere a material vegetal que se oxida durante varias horas después de cortar las hojas y tallos. Este último proceso inicia la oxidación enzimática y química de los polifenoles, en particular los flavonoides.
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Se puede agregar una mezcla de agua/enzima(s) para promover los cambios enzimáticos/químicos que se producen durante la etapa de oxidación del proceso.
En los ejemplos a continuación el extracto vegetal usado se ha obtenido por medio del siguiente procedimiento.
El procedimiento de preparación implica macerar 100 g de material vegetal/hojas de Aspalathus linearis molidos (tamiz de 1 mm) en 1000 ml de agua desionizad hervida recientemente durante 5 minutos. A continuación se filtraron los extractos con un filtro de Buchner grueso, usando una tela de malla sintética de 125 µm (Polímero PES D25/35 comercializada por Swiss Silk Bolting Cloth Mfg. Co. Ltd, Zurich, Suiza) y posteriormente se filtraron con un filtro de papel No. 4 Whatman (Whatman International Ltd., Maidstone, Inglaterra) para eliminar las partículas más finas. Los filtrados se liofilizaron en un liofilizador a escala piloto Atlas (modelo Denmark, Copenhague, Dinamarca, temperatura de almacenamiento: 40°C) después de con gelarse a -20°C en bandejas plásticas (170 x 115 x 30 mm). Los extractos acuosos liofilizados se colocaron un viales de vidrio claros y se almacenaron en desecadores al vacío en la oscuridad.
1. Cultivo tisular: modelos de ensayo in vitro (líneas celulares) para detección sistemática antidiabética
La diabetes es una enfermedad multifactorial que afecta muchos órganos de forma diferente. Por consiguiente, se usó una combinación de tres líneas celulares, representando cada una un órgano diferente afectado por la diabetes, además de un método no radiactivo único pero simple para medir la utilización de glucosa en lugar del transporte de glucosa.
Procedimiento
El método mide la utilización de glucosa por los adipocitos 3T3-L1, las células hepáticas de Chang y los miocitos C2C12 en placas de 96 pocillos durante un período de una a tres horas, dependiendo de la línea celular. Esto se hace privando de alimento a las células, agregando glucosa y luego monitoreando la desaparición de glucosa del medio de incubación en presencia y ausencia de muestras de prueba. Los adipocitos y las células hepáticas se preexponen a las muestras de prueba durante 48 horas, antes de la medición de la utilización de la glucosa para asegurar que también se consideren todos los efectos crónicos. La viabilidad de células expuestas a los extractos durante 48 horas se compara con la de las células testigo, permitiendo la identificación de muestras potencialmente tóxicas. Los tiempos de incubación más prolongados y la medición de la utilización o metabolismo de glucosa permite la detección de alteraciones en cualquiera de las vías que participan en el metabolismo de la glucosa, no solo en el transporte de glucosa. La Tabla 1 resume las respuestas medidas en las tres líneas celulares. Esta combinación abarca el mecanismo de acción de todas las cases de fármacos hipoglucemiantes disponibles actualmente para el tratamiento de la diabetes tipo 2, excepto aquellos que reducen la absorción intestinal de glucosa.
Tabla 1. Resumen de las tres líneas celulares usadas para detección antidiabética rutinaria
- LÍNEA CELULAR
- RESPUESTA MEDIDA TRANSPORTADOR DE GLUCOSA EFECTOS AGUDOS/CRÓNICOS MEDIDOS ACCIÓN SIMILAR A
- Adipocito 3T3-L1
- Utilización de glucosa GLUT4 (sensible a la insulina) Crónico Tiazolidinadionas Insulina
- Hígado de Chang
- Utilización de glucosa GLUT2 (no sensible a la insulina) Crónico Biguanidas
- Músculo C2C12
- Utilización de glucosa GLUT4 Agudo Insulina
Se descubrió que los extractos de la presente invención son eficaces para disminuir la absorción de glucosa en la línea celular C2C12, exhibiendo una actividad similar a la de la insulina. Los extractos fueron eficaces en las células hepáticas de CHANG, exhibiendo una actividad similar a la de las Biguanidinas
2. Modelo con estreptozotocina (DT1) o DT2 en estadio avanzado
Se usaron ratas Wistar adultas macho (200-250g) en todos los estudios. Se inyectó a las ratas Wistar adultas macho con estreptozotocina (STZ) de forma intramuscular, a una dosis de 36 mg/kg, para reducir o agotar la cantidad de células que producen insulina en las mismas e inducir la hiperglucemia a niveles típicos de la diabetes tipo 1 o DT2 en estadio avanzado. Se hizo ayunar a las ratas durante 3 horas pero se les permitió beber agua ad libitum. A las 72 horas después de la inyección de STZ, se tomaron muestras de sangre de la vena caudal. Se determinaron las concentraciones de glucosa en plasma usando un glucómetro (Precision Q.I.D.; Abbott Laboratories) usando el método de glucosa-oxidasa. Las ratas con un nivel de glucosa en sangre de más de 300% del nivel en ayunas se consideraron diabéticas y se seleccionaron para los estudios.
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Efecto agudo del extracto sobre la glucosa en plasma en ratas con STZ
Las ratas diabéticas se dividieron en 4 grupos, conteniendo cada uno seis ratas.
Procedimiento de alimentación mediante alimentación forzada: Se inyectaron a las ratas diabéticas 20 mg/kg de pentobarbital sódico intraperitonealmente para inducir un estado de anestesia leve. Después de aproximadamente 10 a 15 minutos las ratas estaban suficientemente calmadas para permitir una manipulación fácil y sin estrés, pero con el reflejo de deglución intacto. Se colocó un catéter para alimentación forzada de teflón en el estómago a través de la boca y el esófago y se inyectó 1 ml de agua que contenía el extracto necesario directamente en el estómago. A continuación se inyectó un volumen adicional de aproximadamente 200 ul de agua para enjuagar cualquier extracto restante en el catéter para alimentación forzada. Luego el catéter se retiró inmediatamente y se colocó a la rata en su jaula para que se recuperara. El grupo A recibió solución salina normal, el grupo B recibió 5 mg/kg del extracto vegetal, el grupo C recibió 25 mg/kg del extracto vegetal y el grupo D recibió 50 mg/kg del extracto vegetal. La glucosa en plasma se midió a intervalos de 1 hr durante 6 horas.
Prueba oral de tolerancia a la glucosa (POTG)
Las ratas diabéticas con STZ que ayunaron durante 16 horas recibieron 25 mg/kg de extracto vegetal por alimentación forzada con anestesia leve (fluotano). Después de tres horas los animales recibieron un bolo de glucosa oral de 1g/kg. Los niveles de glucosa en plasma en mmol/I se determinaron a 0, 1, 5, 10, 15, 20, 30, 60 y 120 minutos.
En ratas Wistar adultas macho, inyectadas con estreptozotocina para reducir o agotar las células , una administración oral inmediata del extracto provocó una reducción progresiva en la glucosa en plasma durante un período de 6 hr. En la dosis más baja de 5 mg/kg, el extracto vegetal redujo la glucosa en plasma un 16% después de 1 hr, aumentando a 31% después de 6 hr.
Los resultados de la POTG (1 g/kg de glucosa) llevada a cabo tres horas después de una única dosis oral de 25 mg/kg del extracto vegetal mostraron que los niveles de glucosa en plasma de las ratas con STZ fueron más bajos en comparación con los valores de glucosa testigo en todos los puntos de tiempo tomados (ver Figura 3).
3. Modelo de músculo esquelético de rata Wistar: absorción de 2-desoxiglucosa
Se usaron ratas Wistar adultas macho delgadas (200-250g) en todos los estudios. Las ratas delgadas se dividieron en 7 grupos, conteniendo cada uno seis ratas.
Procedimiento de alimentación mediante alimentación forzada: Se inyectaron a las ratas delgadas 20 mg/kg de pentobarbital sódico intraperitonealmente para inducir un estado de anestesia leve. Después de aproximadamente 10 a 15 minutos las ratas estaban suficientemente calmadas para permitir una manipulación fácil y sin estrés, pero con el reflejo de deglución intacto. Se inyectó a las ratas a través de su vena caudal 50% de glucosa a una dosis de 0,5 mg/kg durante un período de 20 segundos. Se colocó un catéter para alimentación forzada de teflón en el estómago a través de la boca y el esófago y se inyectó 1 ml de agua que contenía el extracto necesario directamente en el estómago. A continuación se inyectó un volumen adicional de aproximadamente 200 ul de agua para enjuagar cualquier extracto restante en el catéter para alimentación forzada. Luego el catéter se retiró inmediatamente y se colocó a la rata en su jaula para que se recuperara. El grupo A recibió agua, el grupo B recibió 2,5 mg/kg del extracto vegetal, el grupo C recibió 5 mg/kg del extracto vegetal, el grupo D recibió 12,5 mg/kg del extracto vegetal, el grupo E recibió 25 mg/kg del extracto vegetal, el grupo F recibió 50 mg/kg del extracto vegetal y el grupo G recibió 300 mg/kg del extracto vegetal. Después de 1 hora los animales se sometieron a eutanasia y se recogió el músculo esquelético y se congeló inmediatamente en nitrógeno líquido.
Los mejores resultados de absorción de glucosa en el músculo esquelético de ratas delgadas se obtuvieron con 5 mg/kg y 50 mg/kg.
Resultado general
Los niveles de glucosa en ayunas se redujeron considerablemente en ratas tratadas con estreptotocina, tratadas con el extracto de la presente invención.
CONCLUSIONES
Se demostró una eficacia similar a la de Tiazolidinas e insulina (en estudios con adipocitos) y Biguanidas (en células hepáticas de Chang) en la absorción aumentada de glucosa con el extracto de Planta 2.
El tratamiento con el extracto fue eficaz para reducir los niveles de glucosa en plasma en ratas tratadas con estreptozotocina (DT2 en estadio avanzado).
El extracto exhibe una eficacia alentadora en la normalización de los niveles de glucosa comprometidos.
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EXPERIMENTO II
El presente experimento dilucida la dosis óptima del extracto vegetal de acuerdo con la presente invención para reducir los niveles de glucosa en plasma. En este experimento se usaron monos para reproducir la situación de un humano de la forma más parecida posible.
Justificación y validación para el uso
El mono vervet (Chlorocebus aethiops), también denominado mono verde africano, es una de las dos especies de primates no humanos africanos más utilizadas comúnmente en la investigación biomédica y es endémico en Sudáfrica. Con algunas excepciones, el uso de primates no humanos a nivel internacional ha sido influenciado más por consideraciones geopolíticas y logísticas que por consideraciones biológicas. El mono vervet está estrechamente relacionado taxonómicamente con el macaco (es decir, rhesus) ya que todos pertenecen a la misma subfamilia (Fairbanks 2002).
Aunque los monos vervet se usan en muchas áreas incluidas virología, bacteriología, parasitología, neurología, toxicología, reproducción y biología celular, han demostrado ser particularmente útiles en las áreas de enfermedades cardiovasculares y metabólicas. Como resultado, la bibliografía abunda en información y datos, validando este modelo establecido (de Vries et al. 2007, Fairbanks 2002, Fincham et al. 1998, Kavanagh et al. 2007, Louw et al. 1997, Martin et al. 1990, Rudel et al. 1981, Smuts et al. 1992, Suckling y Jackson 1993, Wallace et al. 2005, Weight et al. 1988).
Es importante resaltar que los monos vervet desarrollan obesidad espontánea, resistencia a la insulina y diabetes tipo 2 (Fairbanks 2002, Francis et al. 1999, Kavannagh et al. 2007, Tigno et al. 2005). Se ha informado que el 25% de las hembras y el 16% de los machos de una colonia específica son obesos (Kavannagh et al. 2007). Como los humanos, los primates no humanos desarrollan todas las complicaciones asociadas incluidas las renales, vasculares y neurológicas (Tigno et al. 2005). En algunas poblaciones de monos vervet el 4% puede tener concentraciones de glucosa en plasma anormalmente altas (Fairbanks 2002, Kavanagh et al. 2007) y existe una asociación positiva fuerte entre la circunferencia de la cintura, mayores concentraciones de insulina en plasma así como también de triglicéridos en plasma (Kavannagh et al. 2007). También se ha establecido que la obesidad y los lípidos en plasma y otros factores de riesgo asociados son hereditarios en esta especie (Kavannagh et al. 2007).
También es importante indicar que los monos vervet desarrollan aterosclerosis espontánea y responden bien a manipulaciones nutricionales experimentales para producir dislipidemia y finalmente aterosclerosis (Fairbanks 2002, Rudel et al. 1981, Fincham et al. 1998, Suckling and Jackson 1993). Los mecanismos y lesiones subyacentes asociados modelan la afección humana (Fincham et al. 1996, Fincham et al. 1998, Rudel et al. 1981) y los monos vervet son sensibles a estrategias de intervención farmacológica antiguas y más nuevas bien registradas (Fincham et al. 1996, St. Clair et al. 1981, Wallace et al. 2005).
Manejo de primates
En el presente estudio el manejo y cuidado de primates se llevó a cabo de acuerdo con los Procedimientos de operación estándares documentados (Mdhluli 2005) y las Pautas MRC sobre uso de animales para investigación y capacitación, el Código nacional para uso animal en investigación, educación, diagnóstico y prueba de fármacos y sustancias relacionados en Sudáfrica y la Ley de Profesiones de veterinarios y paraveterinarios de 1997: Normas sobre la práctica de la profesión paraveterinaria de técnicos en animales de laboratorio.
Selección de monos y su identificación permanente
Todos los individuos seleccionados para este estudio eran machos y hembras adultos sanos, de segunda generación criados en cautiverio con un peso promedio de 5,56 kg (±0,724) y 3,16 kg (±0,266) respectivamente. La edad promedio fue de 12 años para machos y 7 años para hembras. Los monos vervet hembra maduran sexualmente en cautiverio a aproximadamente 2,5 a 3,0 años de edad y los machos a aproximadamente 3,0 a 4,0 años (Eley 1992).
Ninguno de los individuos padecía una patología sintomática tal como se evaluó mediante examen físico e historia clínica previa, tenían un peso normal para su edad y se identificaron con un número permanente mediante tatuaje con tinta. Adicionalmente, se marcaron las jaulas de acuerdo con el número del individuo, la designación del grupo y el número del experimento.
Condiciones ambientales
Todos los monos vervet usados en este estudio se mantuvieron en la Unidad de primates de la Dirección de tecnología e innovación del MRC bajo condiciones de alojamiento idénticas. Las instalaciones consisten en 14 salas para animales completamente climatizadas en un ambiente interior cerrado que se mantiene a 24-26°C, hu medad de aproximadamente 45%, aproximadamente 15-20 renovaciones de aire por hora y un fotoperíodo de 12 horas. Todas las salas se mantienen a presión positiva y tienen suministros de aire separados.
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Alojamiento
Las jaulas se distribuyeron de forma individual durante el transcurso del estudio y consistían en jaulas de acero galvanizado suspendidas de 90 x 70 x 120cm, manteniendo 24 monos en una sala. Las salas de los animales se higienizaban una vez al día. El tamaño de la jaula cumple con los requisitos del Código nacional de Sudáfrica para animales individuales.
Alimentos y agua
El agua estaba disponible ad lib a través de un dispositivo de suministro de agua automático. La dieta de mantenimiento en base a harina de maíz fue producida por la Unidad de primates y respaldó el buen crecimiento y la reproducción de tres generaciones (Seier 1986). Se mezclaban setenta gramos de harina de maíz seca que contenían micro y macronutrientes agregados con agua hasta alcanzar una consistencia dura y se alimentaban a los monos a las 7:00 am, 11:00 am y otros 70 g a las 3:00 pm pero sin nutrientes agregados. Esto proporciona 2412 kJ por mono por día con 12% de energía de proteínas, 20% de grasas y 68% de carbohidratos. Adicionalmente, se alimentan con manzanas o naranjas al mediodía a razón de 70g/mono/día. La composición detallada de la dieta se ha descrito previamente (Fincham et al. 1987, Venter et al. 1993).
Instalaciones de respaldo
Todas las actividades de la Unidad de primates están completamente separadas físicamente por áreas y salas especializadas para higienización de jaulas, preparación de alimentos y almacenamiento, formulación y almacenamiento de compuestos en investigación, procedimientos (por ejemplo, muestreo de sangre), operaciones (quirófano) y necropsia.
Enriquecimiento ambiental
Las jaulas individuales se montan con perchas para apoyarse a 80cm por encima del piso de la jaula, placas de forraje y paneles de comunicación que permiten el acicalamiento y el contacto físico con coespecíficos. Las jaulas de ejercicio con un área que mide 90 x 70 x 200cm están disponibles tres veces/semana para cada mono y permiten que el mono salga de la jaula hábitat y participe en ciertas actividades que no son posibles en las jaulas hábitat (Seier y de Lange 1996). La jaula también permite una comunicación de 360° con todos los otros animales en la sala así como también en la sala adyacente (a través de paneles de vidrio). Se transmite música suave y sonidos de pájaros en cada sala de animales para romper la monotonía auditiva. Otros métodos de enriquecimiento se han descrito previamente (Seier et al. 2004).
Salud y control de enfermedades
Todos los animales se sometieron a prueba para TB cuatro veces al año mediante inyección de 3000 unidades de PPD intradérmicamente en el párpado superior. El personal y los estudiantes de MRC, así como los proveedores de servicios se sometieron a prueba para TB dos veces al año mediante cultivo de secreciones bronquiales para micobacterias. De acuerdo con los Procedimientos de operación estándares (SOP) de la Unidad de primates también ocasionalmente se llevan a cabo pruebas bacteriológicas y serológicas en monos vervet y cumplen con los estándares aceptados (FELASA 1998). Las mismas incluyen pruebas para Sigela, Salmonela, Helicobacter y Yersinia.
Manipulación de monos vervet, administración de sustancia y recolección de muestras
Los procedimientos y la manipulación de los monos vervet se hicieron conforme a los SOP de la Unidad de Primates y todas las otras pautas mencionadas en el preámbulo.
Se llevan a cabo y/o supervisan por técnicos en animales de laboratorio completamente calificados y experimentados que están registrados en el Consejo Veterinario de SA en tecnología de animales de laboratorio.Observaciones
Todos los animales se observaron tres veces/día para determinar los efectos secundarios físicos potenciales del tratamiento. Se usó el siguiente criterio: postura, coordinación, locomoción, actividad, comportamiento (alerta, temeroso, agresivo, confundido, deprimido, vocalización), secreción de los orificios, apetito, condición de las heces y orina.
PREPARACIONES DE GMP ARC61
La preparación de un extracto vegetal de acuerdo con la presente invención se hizo para evaluar la bioactividad en el modelo primate. Se procesaron hojas y tallos de Aspalathus linearis “fermentados” preevaluados para su bioactividad en una instalación de GMPc.
Detalles de fabricación
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El proceso de fabricación de ambos productos comprendió las siguientes operaciones en la unidad: extracción del material vegetal, separación del extracto y materia particulada pequeña, evaporación, esterilización HTST del concentrado, secado al vacío del concentrado y tamizado del polvo de producto final.
Preparación del extracto
El material vegetal (hojas y tallos de Aspalathus linearis) se extrajo en dos subconjuntos de 300 kg por percolador. Se introdujo agua purificada (3000 kg), precalentada hasta 93°C en el percolador desde la parte superio r a una tasa de 1:10 y el extracto resultante se hizo circular durante 35 min. Al terminar la extracción se drenó el subconjunto 1 para proporcionar un total de 2445 kg de extracto acuoso con un residuo seco de 1,24% (rendimiento de extracto seco -10,1 %). El subconjunto 2 se extrajo de forma similar pero después del drenaje se agregaron 300 kg adicionales de agua purificada a través del material vegetal extraído para proporcionar un extracto acuoso de 2771 kg con un residuo seco de 1,25% (rendimiento de extracto seco - 11,6%).
El extracto se centrifugó tibio a un caudal de 700 l/h, con un ciclo de drenaje del sedimento cada 30 min. El extracto final recuperado después de la centrifugación fue de 5130 kg con un rendimiento de residuo seco de 1,24%.
Después de la centrifugación el extracto acuoso con una temperatura de entrada de entre <78°C se conce ntró con un evaporador de placa al vacío a <55°C hasta alcan zar 310 kg y un residuo seco de 21,95%.
El concentrado se esterilizó a HTST a 121-123°C (apr ox 68 s) a un caudal de 385-445 l/h. El concentrado se enfrió hasta alcanzar <25°C después de la esterilización. Se usó agua purificada para lavar la planta, proporcionando un concentrado esterilizado final de 322 kg con un residuo seco de 20%.
El concentrado esterilizado se secó en un secador de vacío (Modelo 2000) a una temperatura de producto <35°C durante 36 h y a continuación a 48°C durante 24 h. Después de secar el polvo se tamizó a través de dos tamices (2 mm y posteriormente 0,5 mm) para eliminar grumos que se formaron durante la rotación de las paletas en el secador de vacío.
El polvo tamizado se colocó en una bolsa de PE (51,2 kg) que a continuación se selló en un tambor de fibra revestido con aluminio.
Material vegetal
La huella de HPLC del material vegetal se determinó en un extracto acuoso de acuerdo con la presente invención. El extracto se preparó extrayendo el material vegetal con agua purificada desionizada a 90-93°C (proporci onando una relación 1:10) durante 30 min en baño María, se filtró tibio a través de un filtro de papel no. 4 Whatman y se congeló y posteriormente se liofilizó. Para el análisis de HPLC el extracto liofilizado se reconstituyó en agua purificada.
RESULTADOS
La huella de HPLC del material vegetal se determinó en un extracto acuoso de acuerdo con la presente invención. El extracto se preparó extrayendo el material vegetal con agua purificada desionizada a 90-93°C (proporci onando una relación 1:10) durante 30 min en baño María, se filtró tibio a través de un filtro de papel no. 4 Whatman y se congeló y posteriormente se liofilizó. Para el análisis de HPLC el extracto liofilizado se reconstituyó en agua purificada.
La huella de HPLC del producto final (GMP ARC61) se determinó en el extracto reconstituido en agua purificada.
ESTUDIO DE OPTIMIZACIÓN DE DOSIS EN MONOS VERVET
Controles
Tres monos se aleatorizaron en un grupo de control. Los monos en el grupo de control recibieron una ración de 70 g de la dieta de mantenimiento (moldeados en una pelota) pero sin el extracto seco, tres veces al día durante 7 días. En el día 7 se hizo ayunar a los monos durante toda la noche (13 horas), se recogió una muestra de sangre de referencia antes de alimentar a los monos con la pelota de bolo de dieta de mantenimiento. A continuación se recogieron muestras de sangre a cada hora durante un período de seis horas por medio de venopunción femoral bajo anestesia con ketamina (inyección intramuscular de 10 mg/kg de peso corporal).
Grupos experimentales
Tres monos aleatorizados en cuatro grupos experimentales recibieron 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg, 1 mg/kg, 2,5 mg/kg, 5 mg/kg y 25 mg/kg de GMP ARC 61 (extracto de hojas y tallos de Aspalathus linearis tal como se describió anteriormente) tres veces al día. Todos los monos en los respectivos grupos experimentales recibieron una alícuota prepesada de extracto vegetal moldeada en una pelota de 70 g de dieta de mantenimiento como un bolo, tres veces al día durante 7 días. El día 7 se hizo ayunar a los monos durante toda la noche (13 horas), se recogió una muestra de sangre de referencia antes de alimentar a los monos con el bolo de dieta de mantenimiento que contenía las cantidades respectivas de extracto seco. A continuación se recogieron muestras de sangre a cada hora durante un período de seis horas por medio de venopunción femoral bajo anestesia con ketamina (inyección intramuscular de 10 mg/kg de peso corporal).
RESUMEN DE RESULTADOS
Grupo de control
5 En el grupo de control ninguno de los tres monos evaluados mostró una disminución con respecto a los valores de referencia durante las primeras dos horas después de recibir la porción de dieta de mantenimiento moldeada. A partir de entonces en dos de los tres monos se produjo una reducción de los valores de glucosa en comparación con sus valores de referencia.
Valores de glucosa en sangre en el grupo de tratamiento con 1,0 mg/kg de GMP ARC61.
10 Los resultados de los grupos con 1 mg/kg de GMP ARC61 mostraron una reducción marcada en los valores de glucosa en sangre en comparación con los valores de glucosa en sangre de referencia en dos monos, durante el período total de monitoreo de seis horas.
Valores de glucosa en sangre en el grupo de tratamiento con 2,5 mg/kg de GMP ARC61.
Los niveles de glucosa en sangre de los tres monos que recibieron 2,5 mg/kg de GMP ARC61 mostraron una
15 reducción marcada en sus valores de glucosa en sangre durante las primeras dos horas y a partir de entonces se mantuvieron los niveles de glucosa en sangre más bajos durante el resto del período de monitoreo.
Valores de glucosa en sangre en el grupo de tratamiento con 5 mg/kg de GMP ARC61.
Los monos mostraron una reducción marcada en los valores de glucosa en sangre a partir de dos horas después de recibir 5 mg/kg de GMP ARC61. Estos niveles se mantuvieron durante todo el período de monitoreo.
20 Valores de glucosa en sangre en el grupo de tratamiento con 25 mg/kg de GMP ARC61.
Gran parte de los monos tuvieron una respuesta ineficaz al tratamiento en la dosis dada.
La Figura 15 muestra el % de reducción en la glucosa en plasma durante un período de 6 horas después de un
tratamiento con diferentes dosificaciones del extracto (ARC61) durante 7 días en el mono vervet (datos promedio).
Conclusión
25 En el estudio piloto pequeño, el rango de dosis de 1 - 2,5 mg/kg de GMP ARC61 fue el más eficaz para reducir la glucosa en sangre en un primate no humano (Chlorocebus aethiops).
Claims (3)
- REIVINDICACIONES
- 1.
- Aspalatina para su uso en la prevención y el tratamiento de la diabetes.
-
- 2.
- Aspalatina en combinación con rutina para su uso en la prevención y el tratamiento de la diabetes.
-
- 3.
- Aspalatina para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en la que la Aspalatina se administra en una cantidad de dosificación de aproximadamente 0,05 mg/kg/día a aproximadamente 100 mg/kg/día, preferiblemente de aproximadamente 0,1 mg/kg/día a aproximadamente 50 mg/kg/día.
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