ES2370790A1 - Uso de oxalacetato en el tratamiento de isquemia. - Google Patents
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Abstract
Uso de oxalacetato en el tratamiento de
isquemia. La presente invención proporciona cantidades
terapéuticamente efectivas para el tratamiento de trastornos
asociados a elevados niveles de glutamato en el tejido cerebral,
como por ejemplo, la isquemia cerebral. Además, las composiciones de
la invención son adecuadas para la administración de tipo bolus.
Description
Uso de oxalacetato en el tratamiento de
isquemia.
La presente invención se enmarca en el campo de
la medicina para el tratamiento de trastornos asociados a elevadas
concentraciones de glutamato en el tejido cerebral, como por ejemplo
la isquemia cerebral.
El ictus es una de las principales causas de
muerte en los países desarrollados que además puede generar una gran
incapacidad, tanto por el grado de dependencia de los supervivientes
como por afectar a muchas personas en edad laboral. Menos de la
mitad de los pacientes que sufren infarto cerebral son capaces de
retomar una vida normal (la prevalencia de recuperación incompleta
es de 460/1000 supervivientes). Estos enfermos demandan cuidados que
han de ser suplidos por su familia, lo que repercute en la calidad
de vida del paciente y sus cuidadores, o por instituciones públicas
y privadas, lo que conlleva una importante inversión económica.
El ictus tiene dos causas principales: la
obstrucción trombótica de un vaso sanguíneo (ictus isquémico que da
cuenta del 80% de los casos) y la hemorragia (ictus hemorrágico, por
rotura de vasos, que da cuenta del 20% restante). Los síntomas del
ictus (pérdida de fuerza en la mitad del cuerpo, dificultad para
hablar o entender, pérdida parcial de la visión y vértigo, entre
otros) aparecen de forma brusca. Sin embargo, ha de transcurrir un
tiempo hasta que se produce la lesión cerebral por muerte neuronal.
Este tiempo es la "ventana terapéutica", en la que los
neurólogos deben evitar la muerte neuronal en la parte del cerebro
donde se produjo el infarto o la hemorragia.
A pesar de la alta incidencia del ictus, su
tratamiento, está reducido a la recanalización de los vasos
obstruidos con fibrinolíticos como el t-PA
(activador del plasminógeno tisular), siendo éste el único
tratamiento efectivo probado hasta el momento. Sin embargo, está
asociado a efectos secundarios severos y a una aplicación muy
restringida, sólo es aplicable entorno a un 1% de los pacientes.
Como resultado, sólo un pequeño porcentaje de pacientes pueden
beneficiarse de esta terapia (Adams, H. P., Jr., et al.,
Classification of subtype of acute ischemic stroke. Definitions for
use in a multicenter clinical trial. TOAST. Trial of Org 10172 in
Acute Stroke Treatment. Stroke, 1993. 24(1): p.
35-41).
La escasa terapia existente para el tratamiento
de esta enfermedad hace necesario desarrollar nuevas terapias que
puedan ser aplicables al mayor número posible de pacientes.
Por otro lado, un alto número de agentes
neuroprotectores encontrados en investigación experimental fallaron
en los ensayos clínicos debido en muchos casos a la estrecha ventana
terapéutica (Castellanos, M., T. Sobrino, y J. Castillo, Evolving
paradigms for neuroprotection: molecular identification of ischemic
penumbra. Cerebrovasc Dis, 2006. 21 Suppl 2: p.
71-9). Otra razón importante es la baja calidad e
idoneidad de los ensayos de agentes neuroprotectores de ictus en
animales (Philip, M., et al., Methodological quality of
animal studies of neuroprotective agents currently in phase II/III
acute ischemic stroke trials. Stroke, 2009. 40(2): p.
577-81).
Es conocido que el glutamato es el efector
inicial de la muerte neuronal y del daño en la fase aguda inicial
del ictus (Lipton, P., Ischemic cell death in brain neurons. Physiol
Rev, 1999. 79(4): p. 1431-568). En los
pacientes con ictus hay un aumento de los niveles de glutamato en
sangre, y se ha relacionado con niveles altos y prolongados de
glutamato, tanto en sangre como en el líquido cefalorraquídeo (LCR),
con un incremento en el déficit neurológico en pacientes con ictus
(Castillo, J., et al., Neuroexcitatory amino acids and their
relation to infarct size and neurological déficit in ischemic
stroke. Stroke, 1996. 27(6): p. 1060-5.) que
podría ser el resultado de un aumento de la muerte celular por la
acción excitotóxica del glutamato. En este sentido, concentraciones
por encima de 200 micromolar en sangre actúan como un importante
predictor de la progresión del daño neuronal (Castillo, J., A.
Davalos, y M. Noya, Progression of ischaemic stroke and excitotoxic
aminoacids. Lancet, 1997. 349(9045): p.
79-83).
El hecho de que el glutamato juegue un papel
fundamental en la cascada de eventos moleculares que ocurren después
del proceso isquémico, y que se encuentre estrechamente asociado al
deterioro neurológico, lo convierte en una buena diana para la
búsqueda de nuevos agentes neuroprotectores en el ictus
isquémico.
En este sentido, se recogen en el estado de la
técnica estudios sobre la actividad neuroprotectora del oxalacetato
(Nagy, D., et al., Oxaloacetate decreases the infarct size
and attenuates the reduction in evoked responses after
photothrombotic focal ischemia in the rat cortex. Cell Mol
Neurobiol, 2009. 29(6-7): p.
827-35). En estos ejemplos el oxalacetato se
administra mediante infusión continua por vía intravenosa a lo largo
de un periodo determinado de tiempo.
Pero es imprescindible tener en cuenta que el
daño por glutamato se produce en las primeras horas
post-ictus, por lo tanto cualquier intervención
sobre los niveles de glutamato debería iniciarse tan pronto fuera
posible para prevenir su efecto, y de forma rápida y eficaz. De ahí
la importancia de poder disponer de estrategias sencillas, que
puedan ser realizadas por personal técnico especializado durante el
transporte en ambulancia hacia el hospital.
La presente invención proporciona un método
sencillo para el tratamiento o prevención de trastornos asociados a
elevadas concentraciones de glutamato en el tejido cerebral, en las
primeras horas en las que se produce.
Este método se basa en el uso de una cantidad
terapéuticamente efectiva de oxalacetato como activador de la enzima
glutamato oxalacetato transaminasa (GOT). Esta activación conduce a
la reducción de los niveles de glutamato en sangre, a la disminución
de los niveles de glutamato en el tejido cerebral e induce un efecto
neuroprotec-
tor.
tor.
Aunque en el estado de la técnica se describe la
actividad de oxalacetato como neuroprotector, las cantidades que se
emplean del mismo no resultan efectivas en una administración de
tipo bolus en modelos de animales siguiendo las guías STAIR para la
evaluación preclínica de terapia de ictus (Philip, M., et
al., Methodological quality of animal studies of neuroprotective
agents currently in phase II/III acute ischemic stroke trials.
Stroke, 2009. 40(2): p. 577-81). Así,
sorprendentemente y en contraposición a lo que se describe en el
estado de la técnica (Nagy, D., et al., Oxaloacetate
decreases the infarct size and attenuates the reduction in evoked
responses after photothrombotic focal ischemia in the rat cortex.
Cell Mol Neurobiol, 2009. 29(6-7): p.
827-35), la presente invención demuestra que 1.2
mg/100 g no es una cantidad terapéuticamente efectiva como se
estableció con anterioridad, para producir ningún efecto
beneficioso, ni para inducir un efecto neuroprotector tras un
proceso de isquemia cerebral, ni para reducir los niveles de
glutamato en la sangre, ni en el tejido cerebral.
Una ventaja de la invención es que proporciona
cantidades terapéuticamente efectivas de oxalacetato para el
tratamiento de trastornos asociados a elevadas concentraciones de
glutamato en el tejido cerebral. Una ventaja adicional es el uso de
esas cantidades terapéuticamente efectivas de oxalacetato para
preparar un medicamento para administración de tipo bolus.
La administración de tipo bolus de un
medicamento para el tratamiento de trastornos asociados a elevadas
concentraciones de glutamato en el tejido cerebral, implica mayor
probabilidad de éxito que en el caso de administración mediante
infusión continuada por vía intravenosa a lo largo del tiempo, ya
que se debe de tener en cuenta que sólo producirá efectos
beneficiosos si se administra dentro de la "ventana
terapéutica". De este modo se solucionan los problemas del estado
de la técnica.
Así, la invención se dirige al uso de
oxalacetato o sus derivados para la preparación de un medicamento
para administración de tipo bolus en una cantidad terapéuticamente
efectiva para el tratamiento o prevención de un trastorno asociado a
elevadas concentraciones de glutamato en el tejido cerebral.
La presente invención proporciona rangos de una
cantidad terapéuticamente efectiva de oxalacetato o sus derivados
basados en la extrapolación de los datos obtenidos en modelos
animales, siguiendo las guías STAIR para la evaluación preclínica de
terapia de ictus, según se describe en "Dose translation from
animal to human studiesrevisited", The FASEB Journal, 2007, 22,
659-661. Hay que destacar que la presente invención
describe por primera vez resultados del estudio de la actividad del
oxalacetato con estos modelos isquémicos, que reflejan con mayor
proximidad la patología del ictus isquémico en humanos (Carmichael,
S.T., Rodent models of focal stroke: size, mechanism, and purpose.
NeuroRx, 2005. 2(3): p. 396-409).
La invención también se dirige a una composición
farmacéutica, a un kit y a un método de tratamiento o preven-
ción.
ción.
Para la presente invención se entiende por
"administración de tipo bolus o bolo" la administración
intravenosa (i.v.) de un medicamento a una velocidad rápida de forma
controlada, por ejemplo entre 1 y 10 segundos, preferiblemente entre
1 y 5 segundos, más preferiblemente entre 2 y 3 segundos. Se opone a
la administración por infusión que tiene lugar durante un plazo de
tiempo superior, por ejemplo entre 30 minutos y 8 horas, o a la
administración por
goteo.
goteo.
En la presente invención se determinan las
"elevadas concentraciones de glutamato en el tejido cerebral"
mediante el análisis in vitro de la concentración de
glutamato en sangre, y se concluye que la concentración de glutamato
en el tejido cerebral es elevada cuando la concentración de
glutamato en sangre es superior a 200 micromolar (Castillo, J., A.
Davalos, y M. Noya, Progression of ischaemic stroke and excitotoxic
aminoacids. Lancet, 1997. 349(9045): p.
79-83).
Para la presente invención se entiende por
"oxalacetato" el derivado desprotonado del ácido oxalacético,
que responde a la siguiente fórmula
[C_{4}H_{2}O_{5}]^{-2}. Se entiende por "sus
derivados" la forma protonada parcial (base conjugada) o
totalmente (ácido oxalacético), sus sales farmacéuticamente
aceptables, y sus ésteres como por ejemplo el dietil oxalacético, y
sus sales como por ejemplo la sal sódica del dietil oxalacetato.
Comercialmente está disponible en forma de sal, como por ejemplo la
sal sódica. Como metabolito está implicado en varias rutas
metabólicas como el ciclo de Krebs o la fotosíntesis
C-4.
La enzima glutamato oxalacetato transaminasa
(GOT) es una enzima hepática, que tiene la capacidad de metabolizar
el glutamato en presencia de oxalacetato formando como producto de
degradación el aspartato y el
\alpha-cetoglutarato, según el siguiente
esquema:
El uso de una cantidad terapéuticamente efectiva
de oxalacetato o sus derivados, según la invención, como activador
de la enzima GOT, promueve que la reacción se acelere y conduce a
una disminución de la concentración de glutamato en sangre lo que
implica un incremento del gradiente de concentración de glutamato
existente entre el cerebro y la sangre favoreciendo la salida del
glutamato extracelular del parénquima cerebral.
La rápida salida del exceso de glutamato del
parénquima cerebral proveniente de células que han perdido su
competencia energética o de células muertas, redunda en un menor
daño sobre el tejido sano, y por tanto, en una atenuación del
déficit neurológico de los pacientes con trastornos asociados a
elevadas concentraciones de glutamato en el tejido cerebral.
En un aspecto particular, un trastorno asociado
a elevadas concentraciones de glutamato es preferiblemente un
trastorno seleccionado entre el grupo formado por isquemia cerebral,
traumatismo cerebral, glaucoma y esclerosis lateral amiotrófica. Más
preferiblemente, isquemia cerebral.
De este modo, en un aspecto particular, la
invención se dirige al uso de oxalacetato o sus derivados para la
preparación de un medicamento para administración de tipo bolus en
una cantidad terapéuticamente efectiva para el tratamiento o
prevención de un trastorno asociado a elevadas concentraciones de
glutamato en el tejido cerebral que se selecciona de entre el grupo
formado
\hbox{por isquemia cerebral, traumatismo cerebral,
glaucoma y esclerosis lateral amiotrófica.}
En un aspecto más particular, la invención se
dirige al uso de oxalacetato o sus derivados para la preparación de
un medicamento para administración de tipo bolus en una cantidad
terapéuticamente efectiva para el tratamiento o prevención de
isquemia cerebral.
En otro aspecto la presente invención se dirige
al uso de oxalacetato o sus derivados para la preparación de un
medicamento para administración de tipo bolus en una cantidad
terapéuticamente efectiva para disminuir los niveles de glutamato en
sangre. En otro aspecto, la invención se dirige al uso de
oxalacetato o sus derivados para la preparación de un medicamento
para administración de tipo bolus en una cantidad terapéuticamente
efectiva para disminuir los niveles de glutamato en el tejido
cerebral. En otro aspecto, la invención se dirige al uso de
oxalacetato o sus derivados para la preparación de un medicamento
para administración de tipo bolus en una cantidad terapéuticamente
efectiva para inducir un efecto neuroprotector.
Para la presente invención se entiende por
"cantidad terapéuticamente efectiva", la dosificación concreta
de oxalacetato o sus derivados para producir un efecto beneficioso
en el cuerpo humano o animal, esto es, tratando o previniendo
trastornos en el tejido cerebral asociados a elevados niveles de
glutamato, preferiblemente un trastorno seleccionado entre el grupo
formado por isquemia cerebral, traumatismo cerebral, glaucoma y
esclerosis lateral amiotrófica, más preferiblemente la isquemia
cerebral, y minimizando efectos secundarios. Preferiblemente la
cantidad terapéuticamente efectiva se administra en un plazo de
tiempo desde que se produce el trastorno en el tejido cerebral
asociado a elevadas concentraciones de glutamato para el tratamiento
o prevención del trastorno en el tejido cerebral, "ventana
terapéutica". Un plazo de tiempo preferido es inferior a 3 horas
desde que se produce el aumento de los niveles de glutamato en el
tejido cerebral. Un plazo de tiempo más preferido es inferior a 2
horas, y aún más preferido es igual o inferior a 90 minutos.
La cantidad terapéuticamente efectiva de
oxalacetato o sus derivados preferida para la invención es superior
a 2.4 mg/Kg de peso de paciente; preferiblemente está comprendida
entre 4 mg/Kg y 8 mg/Kg; más preferiblemente entre 5 mg/Kg y 6
mg/Kg.
En otro aspecto la invención se dirige a una
composición farmacéutica que comprende oxalacetato o sus derivados
en una cantidad terapéuticamente efectiva para administración de
tipo bolus. Dicha composición es útil en el tratamiento o prevención
de un trastorno asociado a elevadas concentraciones de glutamato en
el tejido cerebral. Preferiblemente de un trastorno asociado a
elevadas concentraciones de glutamato en el tejido cerebral que se
selecciona de entre el grupo formado por isquemia cerebral,
traumatismo cerebral, glaucoma y esclerosis lateral amiotrófica. Más
preferiblemente, en el tratamiento o prevención de isquemia
cerebral.
Se pueden preparar las composiciones
farmacéuticas de interés para la invención, mediante procedimientos
conocidos en la técnica. Por ejemplo, los compuestos se pueden
formular con excipientes, diluyentes y vehículos habituales, y
conformarse en soluciones o suspensiones para la administración vía
intravenosa. Preferentemente, la composición farmacéutica tiene un
pH de entre 7.2 y 7.4.
En un aspecto particular de la invención, la
composición farmacéutica definida anteriormente comprende una
cantidad terapéuticamente efectiva de oxalacetato o sus derivados
superior a 2.4 mg/Kg de peso de paciente; preferiblemente está
comprendida entre 4 mg/Kg y 8 mg/Kg; más preferiblemente entre 5
mg/Kg y 6 mg/Kg.
En otro aspecto particular de la invención, la
composición farmacéutica definida anteriormente comprende una
cantidad terapéuticamente efectiva de oxalacetato o sus derivados
que está en disolución en un volumen total de entre 1 mL y 5 mL.
Preferentemente un volumen total de entre 2 y 4 mL; más
preferiblemente 2.5 mL. Los volúmenes de la composición farmacéutica
la hacen adecuada para su administración de tipo bolus.
De este modo, en un aspecto particular, la
composición farmacéutica de la invención es una disolución que
comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de oxalacetato o
sus derivados en una concentración superior a 35 mg/mL;
preferiblemente entre 500 y 50 mg/mL; más preferiblemente entre 225
y 110 mg/mL; más preferiblemente entre 140 y 180 mg/mL; aún más
preferiblemente entre 160 y 170 mg/mL. Por ejemplo, para una
cantidad de oxalacetato o sus derivados de aproximadamente 6 mg/Kg,
es adecuada una composición farmacéutica con un volumen total de 2.5
mL, en este caso y suponiendo un peso medio de paciente de 70 Kg, la
concentración de la composición es de entre 160 y 170 mg/Kg
(aproximadamente 168 mg/Kg).
La presente invención proporciona datos que
demuestran que la administración de tipo bolus de oxalacetato o sus
derivados en una cantidad terapéuticamente efectiva, conduce a la
disminución de los niveles de glutamato en sangre. Como
consecuencia, disminuye también el nivel del glutamato en el
parénquima cerebral. La presencia de niveles de glutamato elevados
en la sangre disminuye el gradiente cerebro-sangre
para el glutamato y reduce, por tanto, la facilidad de lavado del
exceso de glutamato cerebral; por otro lado los niveles bajos de
glutamato en sangre promueven el drenaje del glutamato cerebral
hacia el torrente sanguíneo. Este mecanismo de acción permite
reducir la excitotoxicidad producida por el glutamato a elevada
concentración y así reducir los daños causados por los elevados
niveles de glutamato en el tejido cerebral. En particular, la
isquemia cerebral. De este modo, el tratamiento con oxalacetato
basado en la actividad de la enzima hepática (GOT) se demuestra como
tratamiento eficaz para reducir los niveles de glutamato plasmático,
reducir los niveles de glutamato en el tejido cerebral y reducir el
daño cerebral isquémico, induciendo un efecto neuroprotector.
En otro aspecto la invención también se dirige a
un kit que comprende una composición farmacéutica como se definió
anteriormente, para el tratamiento o prevención de un trastorno
asociado a elevadas concentraciones de glutamato en el tejido
cerebral.
La invención se dirige también a un método de
prevención o tratamiento de un trastorno asociado a elevadas
concentraciones de glutamato en el tejido cerebral que comprende la
administración de tipo bolus de una cantidad terapéuticamente
efectiva de oxalacetato o sus derivados. Preferiblemente de un
trastorno asociado a elevadas concentraciones de glutamato en el
tejido cerebral que se selecciona de entre el grupo formado por
isquemia cerebral, traumatismo cerebral, glaucoma y esclerosis
lateral amiotrófica. Más preferiblemente, de prevención o
tratamiento de isquemia cerebral.
En un aspecto particular, la cantidad
terapéuticamente efectiva de oxalacetato o sus derivados son
preferiblemente las de interés para la invención como se
describieron con anterioridad.
En otro aspecto particular, esta cantidad
terapéuticamente efectiva de oxalacetato o sus derivados se
encuentra en una disolución en una concentración superior a 35
mg/mL; preferiblemente entre 500 y 50 mg/mL; más preferiblemente
entre 225 y 110 mg/mL; más preferiblemente entre 140 y 180 mg/mL;
aún más preferiblemente entre 160 y 170 mg/mL.
En otro aspecto particular, la disolución tiene
un volumen total de entre 1 mL y 5 mL. Preferentemente un volumen
total de entre 2 y 4 mL; más preferiblemente 2.5 mL.
En otro aspecto particular, el método de
prevención o tratamiento descrito con anterioridad se aplica desde
que se produce el aumento de los niveles de glutamato en el tejido
cerebral en un plazo de tiempo inferior a 3 horas. Un plazo de
tiempo más preferido es inferior a 2 horas, y aún más preferido es
igual o inferior a 90 minutos.
En otro aspecto, la invención se dirige a un
método de prevención o tratamiento de un trastorno asociado a
elevadas concentraciones de glutamato en el tejido cerebral que
comprende la administración de tipo bolus de una composición
farmacéutica como se definió anteriormente.
Figura 1. Efecto de respuesta a diferentes dosis
de oxalacetato sobre los niveles de glutamato en sangre (figura 1a)
y de aspartato (figura 1b): dosis de oxalacetato 1.5 mg/100 g (i.v.)
(n=3) \blacksquare; dosis de oxalacetato 3.5 mg/100 g (i.v.) (n=4)
\medbullet. Los resultados de glutamato y aspartato se muestran
como \pmS.E.M, expresados como un porcentaje de niveles basales.
La evaluación estadística de los resultados se llevó a cabo
aplicando el análisis t-Student.
Figura 2. Evolución de los niveles de glutamato
en sangre expresados en concentración (micromolar) en función del
tiempo, en animales control \ding{117} y en animales como modelo
de isquemia tratados MCAO \ding{70}. Los niveles de glutamato se
muestran como \pmS.E.M. La evaluación estadística de los
resultados se llevó a cabo aplicando el análisis
t-Student.
t-Student.
Figura 3. Evolución de volumen de infarto
(figura 3 a) y edema (figura 3b) en función del tiempo, en los
grupos control \ding{117} y tratados \ding{70} (tratados 90 min
después de la oclusión transitoria de la arteria cerebral media)
(MCAO). Los niveles de volumen de infarto y edema se muestran como
\pmS.E.M. La evaluación estadística de los resultados se llevó a
cabo aplicando el análisis t-Student.
Figura 4. Representa el resultado del test
somatosensorial para un grupo control y un grupo tratado.
Los siguientes ejemplos son útiles para ilustrar
la invención y no deben de interpretarse como una limitación de la
misma.
El oxalacetato utilizado
(Sigma-Aldrich, Ref, 171263, 95%) se disolvió en
suero fisiológico hasta alcanzar un concentración de 10 mg/mL y se
ajustó el pH a 7.4. Puesto que el peso medio de los animales de
experimentación era de 325 g, y la dosis administrada de 3.5 mg/100
g peso animal, se administró a cada animal un volumen medio de 1.2
mL de oxalacetato 10 mg/mL.
Los protocolos de estudio de ratas macho
Sprague-Dawley (SD) (Charles River Laboratories;
France), de peso entre 300 a 350 g, fueron aprobados por el Comité
del Hospital de Santiago de Compostela sobre el Uso y Cuidado de
Animales.
La anestesia se indujo mediante inhalación de 5%
de sevoflurano en una mezcla de óxido nitroso/ oxígeno (70/30). La
temperatura rectal se mantuvo a 37.5°C. Los niveles de glucosa
(180-220 mg/dl) se analizaron antes de la
intervención.
Las cantidades de oxalacetato administradas a
ratas se extrapolaron a dosis en humanos según se describe en
"Dose translation from animal to human studies revisited", The
FASEB Journal, 2007, 22, 659-661, aplicando
la
fórmula:
fórmula:
\text{Dosis en
humanos (mg/kg)}= \text{Dosis en animal (mg/kg) * (km animal/km
humano)}
y aplicando el valor de 6 para la
de km de animal y el valor de 37 para la km de
humano.
Los ejemplos se diseñaron de manera que el
oxalacetato se administró dentro de una ventana terapéutica ancha y
siguiendo las guías STAIR para la evaluación preclínica de terapia
de ictus (Philip, M., et al., Methodological quality of
animal studies of neuroprotective agents currently in phase II/III
acute ischemic stroke trials. Stroke, 2009. 40(2): p.
577-81).
La oclusión de la arteria cerebral media (MCAO)
se utilizó como modelo de isquemia cerebral, como se describe en
bibliografía (Longa, E.Z., et al., Reversible middle cerebral
artery occlusion without craniectomy in rats. Stroke, 1989.
20(1): p. 84-91).
Este modelo se considera como el que mejor
mimetiza la isquemia cerebral en humanos y ha sido empleado en
numerosos estudios en ratas (Carmichael, S. T., Rodent models of
focal stroke: size, mechanism, and purpose. NeuroRx, 2005.
2(3): p. 396-409).
Los análisis de glutamato y aspartato en sangre
se realizaron según el método descrito en la siguiente referencia
(White, J. A., R. J. Hart, and J. C. Fry, An evaluation of the
Waters Pico-Tag system for the
amino-acid analysis of food materials. J Automat
Chem, 1986. 8(4): p. 170-7).
Los volúmenes de infarto y edema se estudiaron
mediante resonancia magnética de imagen. Estos experimentos se
llevaron a cabo en un equipo de 9.4 T (Bruker BioSpin, Alemania) de
agujero horizontal de 20 cm de diámetro y de gradientes de 440 mT y
250 ms. Todas las imágenes se procesaron empleando ImageJ (Rasband,
W.S., ImageJ, NIH, http://rsb.info.nih.gov/ij).
Los estudios somatosensoriales se realizaron
según lo descrito en (Reglodi, D., A. Tamas, and I. Lengvari,
Examination of sensorimotor performance following middle cerebral
artery occlusion inrats. Brain Res Bull, 2003. 59(6): p.
459-66).
Ejemplo
1
Se administró una dosis de oxalacetato de 1.5
mg/100 g (i.v.) a animales sanos y no se observaron cambios en los
niveles de glutamato en sangre después de 3 horas (figura 1a).
Tampoco se observaron cambios en los niveles de aspartato (figura
1b).
La administración de una mayor dosis de
oxalacetato, 3.5 mg/100 g (i.v.) a animales sanos produjo una
disminución de los niveles de glutamato en suero de un 60% respecto
los niveles basales, 2 horas después de la administración. Dicho
efecto se mantuvo incluso a hasta las 3 horas después de la
administración (figura 1a). Coincidiendo con el descenso en los
niveles de glutamato, se observó un aumento en los niveles de
aspartato a las 2 y 3 horas después del tratamiento con el
oxalacetato (figura 1b). El incremento en los niveles del aspartato
confirma que el glutamato está siendo metabolizado por la enzima GOT
como consecuencia del tratamiento con oxalacetato.
Los niveles en sangre de oxalacetato y aspartato
fueron establecidos en un grupo control tratado con salino.
Estos resultados demuestran que la
administración de tipo bolus de oxalacetato de 1.2 mg/100 g (i.v.)
(Nagy, D., et al., Oxaloacetate decreases the infarct size
and attenuates the reduction in evoked responses after
photothrombotic focal ischemia in the rat cortex. Cell Mol
Neurobiol, 2009. 29(6-7): p.
827-35) no producen ningún efecto sobre los niveles
de glutamato y por lo tanto no es una dosis efectiva según la
invención.
Ejemplo
2
Se diseñaron dos grupos, un grupo MCAO tratado
con salino y otro MCAO tratado con oxalacetato 3.5 mg/100 g (i.v.)
90 minutos después de la oclusión. En ambos grupos se determinaron
los niveles de glutamato en sangre, volumen de infarto y volumen de
edema. Se realizó un test somatosensorial en el día 7.
En el grupo control se observó un incremento de
los niveles de glutamato en sangre de un 40% 4 horas después de la
oclusión. Después de 24 horas desde la oclusión, el glutamato volvió
a los niveles normales (figura 2).
En el grupo tratado, los niveles de glutamato se
redujeron un 50% por debajo de los basales después de 4 horas de
producida la oclusión. Los niveles de glutamato volvieron a los
valores basales pasadas 24 horas desde la oclusión (figura 2).
El volumen de infarto se redujo aproximadamente
un 40% en el grupo tratado respecto a los animales controles a las
24 horas después de la isquemia. Tras 7 días se redujo un 80% en el
grupo tratado y un 20% en el grupo control (figura 3a).
El grupo tratado no mostró incremento en el
volumen de edema, sin embargo, en el día 3 en el grupo control se
produjo un fuerte incremento en comparación con el grupo tratado
(figura 3b).
Según los datos aquí obtenidos, y realizando la
extrapolación a dosis en humanos empleando la fórmula que se citó
anteriormente, la dosis de administración de oxalacetato a un
paciente es de aproximadamente 6 mg/kg. Suponiendo un peso medio del
paciente de 70 Kg, una cantidad de oxalacetato adecuada para
administrar a un paciente es de aproximadamente 420 mg. Un volumen
(bolo) de 2.5 mL es adecuado para administrar a un paciente. De este
modo una composición farmacéutica puede prepararse en una
concentración de 420 mg de oxalacetato/2.5 mL, es decir, de 168 mg
/mL, realizándose la dilución en suero fisiológico con un pH de 7.4
y 0.9% de NaCl.
Ejemplo
3
El test somatosensorial se realizó sobre una
escala de 0-4, de forma que los animales que
presentaban mayores alteraciones somatosensoriales alcanzaron
puntuaciones de 4. El test realizado demostró que el grupo tratado
tiene una mejor puntuación que el grupo control (figura 4).
Claims (19)
1. Uso de oxalacetato o sus derivados para la
preparación de un medicamento para administración de tipo bolus en
una cantidad terapéuticamente efectiva para el tratamiento o
prevención de un trastorno asociado a elevadas concentraciones de
glutamato en el tejido cerebral.
2. Uso según la reivindicación 1, donde el
trastorno asociado a elevadas concentraciones de glutamato en el
tejido cerebral se selecciona de entre el grupo formado por isquemia
cerebral, traumatismo cerebral, glaucoma y esclerosis lateral
amiotrófica.
3. Uso según la reivindicación 1 y 2, donde el
trastorno es la isquemia cerebral.
4. Uso de oxalacetato o sus derivados para la
preparación de un medicamento para administración de tipo bolus en
una cantidad terapéuticamente efectiva para disminuir los niveles de
glutamato en sangre.
5. Uso de oxalacetato o sus derivados para la
preparación de un medicamento para administración de tipo bolus en
una cantidad terapéuticamente efectiva para disminuir los niveles de
glutamato en el tejido cerebral.
6. Uso de oxalacetato o sus derivados para la
preparación de un medicamento para administración de tipo bolus en
una cantidad terapéuticamente efectiva para inducir un efecto
neuroprotector.
7. Uso, según cualquiera de las reivindicaciones
anteriores, donde la cantidad terapéuticamente efectiva de
oxalacetato o sus derivados es superior a 2.4 mg/Kg de peso de
paciente.
8. Uso, según cualquiera de las reivindicaciones
anteriores, donde la cantidad terapéuticamente efectiva de
oxalacetato o sus derivados está comprendida entre 4 mg/Kg y 8
mg/Kg.
9. Uso, según cualquiera de las reivindicaciones
anteriores, donde la cantidad terapéuticamente efectiva de
oxalacetato o sus derivados está comprendida entre 5 mg/Kg y 6
mg/Kg.
10. Composición farmacéutica que comprende
oxalacetato o sus derivados en una cantidad terapéuticamente
efectiva para administración de tipo bolus para el tratamiento o
prevención de un trastorno asociado a elevadas concentraciones de
glutamato en el tejido cerebral.
11. Composición según la reivindicación 10,
donde el trastorno asociado a elevadas concentraciones de glutamato
en el tejido cerebral se selecciona de entre el grupo formado por
isquemia cerebral, traumatismo cerebral, glaucoma y esclerosis
lateral amiotrófica.
12. Composición según la reivindicación 10 y 11,
donde el trastorno es la isquemia cerebral.
13. Composición según las reivindicaciones de 10
a 12, donde la cantidad terapéuticamente efectiva de oxalacetato o
sus derivados es superior a 2.4 mg/Kg de peso de paciente.
14. Composición según las reivindicaciones de 10
a 12, donde la cantidad terapéuticamente efectiva de oxalacetato o
sus derivados está comprendida entre 4 mg/Kg y 8 mg/Kg.
15. Composición según las reivindicaciones de 10
a 12, donde la cantidad terapéuticamente efectiva de oxalacetato o
sus derivados está comprendida entre 5 mg/Kg y 6 mg/Kg.
16. Composición según las reivindicaciones de 10
a 15, donde la cantidad terapéuticamente efectiva de oxalacetato o
sus derivados está en disolución en un volumen total de entre 1 mL y
5 mL.
17. Composición según las reivindicaciones de 10
a 15, donde la cantidad terapéuticamente efectiva de oxalacetato o
sus derivados está en disolución en un volumen total de entre 2 mL y
4 mL.
18. Composición según las reivindicaciones de 10
a 15, donde la cantidad terapéuticamente efectiva de oxalacetato o
sus derivados está en disolución en un volumen total de 2.5 mL.
19. Kit que comprende una composición
farmacéutica definida en cualquiera de las reivindicaciones de 10 a
18 para el tratamiento o prevención de un trastorno asociado a
elevadas concentraciones de glutamato en el tejido cerebral.
Priority Applications (4)
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| ES201030786A ES2370790B2 (es) | 2010-05-25 | 2010-05-25 | Uso de oxalacetato en el tratamiento de isquemia. |
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| ES201030786A ES2370790B2 (es) | 2010-05-25 | 2010-05-25 | Uso de oxalacetato en el tratamiento de isquemia. |
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- 2011-05-13 US US13/699,590 patent/US20130131178A1/en not_active Abandoned
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- 2011-05-13 EP EP11786163.3A patent/EP2578215A4/en not_active Withdrawn
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