ES2370517T3

ES2370517T3 - AN ENANTIOSELECTIVE SYNTHESIS OF FLAVONES REPLACED WITH PIRROLIDINS.

Info

Publication number: ES2370517T3
Application number: ES06766035T
Authority: ES
Inventors: Meenakshi Sivakumar; Manoj Shukla; Pramod Kumar Jadhav; Ajit Borhade
Original assignee: Piramal Life Sciences Ltd
Current assignee: Piramal Life Sciences Ltd
Priority date: 2006-07-07
Filing date: 2006-07-07
Publication date: 2011-12-19
Anticipated expiration: 2026-07-07

Abstract

Un proceso para la preparación del compuesto (-)-trans-(1-metil-3-(2,4,6-trimetoxifenil) pirrolidin-2-il)-metanol representado por la Fórmula A; que comprende tratar el compuesto ácido (-)-trans-1-metil-5-oxo-3-(2,4,6-trimetoxifenil)pirrolidin-2-carboxílico de la siguiente Fórmula E; (en lo sucesivo en este documento denominado como compuesto E), con un agente reductor en un disolvente.A process for the preparation of the compound (-) - trans- (1-methyl-3- (2,4,6-trimethoxyphenyl) pyrrolidin-2-yl) -methanol represented by Formula A; which comprises treating the compound (-) - trans-1-methyl-5-oxo-3- (2,4,6-trimethoxyphenyl) pyrrolidine-2-carboxylic acid of the following Formula E; (hereinafter referred to as compound E), with a reducing agent in a solvent.

Description

Una síntesis enantioselectiva de flavonas sustituidas con pirrolidinas An enantioselective synthesis of flavones substituted with pyrrolidines

CAMPO DE LA INVENCIÓN FIELD OF THE INVENTION

[0001] La presente invención se refiere a una síntesis enantioselectiva de un intermedio usado en la síntesis del enantiómero (+)-trans de pirrolidinas sustituidas con flavonas, representadas por los compuestos de Fórmula 1 o sales de los mismos, que son inhibidores de cinasas dependientes de ciclina y pueden usarse para el tratamiento de trastornos proliferativos, tales como cáncer. [0001] The present invention relates to an enantioselective synthesis of an intermediate used in the synthesis of the (+) - trans enantiomer of flavone substituted pyrrolidines, represented by the compounds of Formula 1 or salts thereof, which are kinase inhibitors dependent on cyclin and can be used for the treatment of proliferative disorders, such as cancer.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN BACKGROUND OF THE INVENTION

[0002] Las cinasas dependientes de la ciclina (Cdk) son enzimas esenciales para el control de la evolución del ciclo celular. Se considera que los inhibidores de cinasas dependientes de ciclina tienen utilidad terapéutica frente a una amplia variedad de enfermedades proliferativas, en especial el cáncer. En consecuencia, las CDK se han utilizado en el descubrimiento de fármacos y se han identificado y estudiado varios inhibidores de moléculas pequeñas de CDK. Se han descrito inhibidores de complejos de CDK/ciclina representados por la siguiente Fórmula general 1: [0002] Cyclin-dependent kinases (Cdk) are essential enzymes for the control of cell cycle evolution. Cyclin-dependent kinase inhibitors are considered to have therapeutic utility against a wide variety of proliferative diseases, especially cancer. Consequently, CDKs have been used in drug discovery and several small molecule inhibitors of CDK have been identified and studied. CDK / cyclin complex inhibitors represented by the following General Formula 1 have been described:

en la que Ar se define en la descripción detallada; en la solicitud de patente PCT Nº PCT/IB2006/052002, que se incorpora en este documento por referencia. Estos compuestos muestran buena selectividad y citotoxicidad frente a diversas líneas celulares proliferativas. Los nuevos compuestos descritos en la solicitud de patente ya mencionada, tienen dos centros quirales y por lo tanto pueden existir como cuatro enantiómeros, es decir, (+)-trans, (-)-trans, (+)-cis y (-)-cis. La quiralidad ha adquirido importancia creciente en la industria farmacéutica, que evidencia por el hecho de que más del 80% de los fármacos desarrollados hasta la fecha tienen propiedades quirales. Los diversos enantiómeros pueden desarrollar completamente efectos diferentes en el organismo, de tal manera que sólo una de dos o más formas enantioméricas administradas puede ser eficaz. En el caso de los compuestos de Fórmula 1, se ha observado que únicamente los enantiómeros (+)-trans tienen actividad mientras que los enantiómeros (-)-trans son inactivos. Un estudio exhaustivo, realizado por los presentes inventores, sobre la eficacia de los compuestos racémicos de Fórmula 1 y sus enantiómeros por separado, dio como resultado la solicitud de patente PCT Nº PCT/IB2006/052002 del solicitante. La administración del enantiómero (+)-trans activo de cualquiera de los compuestos representados por la Fórmula 1, prácticamente libres de sus otros isómeros, permitiría básicamente una reducción de la dosis del fármaco. Debido a la importancia de los enantiómeros (+)-trans de los compuestos representados por la Fórmula 1 como inhibidores de cinasas dependientes de ciclina, existe la necesidad de desarrollar un proceso de síntesis económico y eficaz para su producción. in which Ar is defined in the detailed description; in PCT patent application No. PCT / IB2006 / 052002, which is incorporated herein by reference. These compounds show good selectivity and cytotoxicity against various proliferative cell lines. The new compounds described in the aforementioned patent application, have two chiral centers and therefore can exist as four enantiomers, that is, (+) - trans, (-) - trans, (+) - cis and (-) -cis. Chirality has become increasingly important in the pharmaceutical industry, which is evidenced by the fact that more than 80% of the drugs developed to date have chiral properties. The various enantiomers can fully develop different effects in the organism, such that only one of two or more enantiomeric forms administered can be effective. In the case of the compounds of Formula 1, it has been observed that only (+) - trans enantiomers have activity while (-) - trans enantiomers are inactive. An exhaustive study, carried out by the present inventors, on the efficacy of the racemic compounds of Formula 1 and their enantiomers separately, resulted in the patent application PCT No. PCT / IB2006 / 052002 of the applicant. The administration of the active (+) - trans enantiomer of any of the compounds represented by Formula 1, practically free of its other isomers, would basically allow a dose reduction of the drug. Due to the importance of the (+) - trans enantiomers of the compounds represented by Formula 1 as cyclin-dependent kinase inhibitors, there is a need to develop an economical and efficient synthesis process for their production.

[0003] La Solicitud de Patente PCT Nº PCT/IB2006/052002 del solicitante describe un proceso para la preparación del enantiómero (+)-trans de una pirrolidina sustituida con una flavona representada por la siguiente Fórmula 1; [0003] PCT Patent Application No. PCT / IB2006 / 052002 of the applicant describes a process for the preparation of the (+) - trans enantiomer of a pyrrolidine substituted with a flavone represented by the following Formula 1;

35 E06766035 26-10-2011 35 E06766035 10-26-2011

en el que Ar se define en la descripción detallada. in which Ar is defined in the detailed description.

[0004] El proceso según se describe en la Solicitud de Patente PCT Nº PCT/IB2006/052002, comprende la resolución de un compuesto intermedio y la conversión posterior del compuesto intermedio resuelto, para dar el compuesto representado por la Fórmula 1. Por ejemplo, la (+)-trans-2-(2-clorofenil)-5,7-dihidroxi-8-(2-hidroximetil-1metil-pirrolidin-3-il)-cromen-4-ona se preparó por resolución de un intermedio, concretamente, el (±)-trans-[1-metil-3(2,4,6-trimetoxi-fenil)-pirrolidin-2-il]-metanol y la posterior conversión del isómero (-)-trans del intermediario a (+)trans-2-(2-clorofenil)-5,7-dihidroxi-8-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-cromen-4-ona. La preparación del isómero ()-trans del intermedio comprende las etapas de tratar su racemato con un auxiliar quiral para obtener las correspondientes sales diasteroméricas (+)- y (-)-trans seguido de la separación de la sal diastereomérica deseada por cristalización, y tratarla con una base para obtener los enantiómeros (-)-trans deseados. Este método de resolución implica un procesamiento significativo y también el uso de agente de resolución que hace costoso al proceso. El reciclado parcial del agente de resolución es factible pero tal reciclado es costoso ya que requiere procesamiento adicional y también está asociado con la generación de desechos. El enantiómero no deseado no puede reciclarse y se desecha. El rendimiento teórico máximo del intermedio clave obtenido es solamente del 50% en la síntesis a escala de laboratorio, debido a la pérdida de la mitad del racemato. Este rendimiento puede reducirse adicionalmente debido a la necesidad de una pureza quiral elevada (>95% de exceso enantiomérico). Por lo tanto, existe la necesidad evidente de desarrollar una síntesis asimétrica alternativa que pueda proporcionar el enantiómero (+)-trans deseado de una manera eficiente y más específica. [0004] The process as described in PCT Patent Application No. PCT / IB2006 / 052002, comprises the resolution of an intermediate compound and the subsequent conversion of the resolved intermediate compound, to give the compound represented by Formula 1. For example, the (+) - trans-2- (2-chlorophenyl) -5,7-dihydroxy-8- (2-hydroxymethyl-1-methyl-pyrrolidin-3-yl) -chromen-4-one was prepared by resolution of an intermediate, specifically, the (±) -trans- [1-methyl-3 (2,4,6-trimethoxy-phenyl) -pyrrolidin-2-yl] -methanol and the subsequent conversion of the (-) - trans isomer of the intermediate to ( +) trans-2- (2-chlorophenyl) -5,7-dihydroxy-8- (2-hydroxymethyl-1-methyl-pyrrolidin-3-yl) -chromen-4-one. The preparation of the intermediate () -trans isomer comprises the steps of treating your racemate with a chiral auxiliary to obtain the corresponding (+) - and (-) - trans diasteromeric salts followed by separation of the desired diastereomeric salt by crystallization, and treat it with a base to obtain the desired (-) - trans enantiomers. This resolution method involves significant processing and also the use of a resolution agent that makes the process expensive. Partial recycling of the resolution agent is feasible but such recycling is expensive as it requires additional processing and is also associated with the generation of waste. The unwanted enantiomer cannot be recycled and discarded. The maximum theoretical yield of the key intermediate obtained is only 50% in laboratory scale synthesis, due to the loss of half of the racemate. This yield can be further reduced due to the need for high chiral purity (> 95% enantiomeric excess). Therefore, there is an obvious need to develop an alternative asymmetric synthesis that can provide the desired (+) - trans enantiomer in an efficient and more specific manner.

[0005] La presente descripción proporciona un proceso para la preparación del enantiómero (+)-trans de los compuestos representados por la Fórmula 1, que es un proceso enantioselectivo. El proceso permite una síntesis eficaz a gran escala, superando las desventajas de la técnica de resolución convencional. [0005] The present description provides a process for the preparation of the (+) - trans enantiomer of the compounds represented by Formula 1, which is an enantioselective process. The process allows efficient synthesis on a large scale, overcoming the disadvantages of the conventional resolution technique.

[0006] El documento WO2004/004632 describe un proceso para la preparación de un compuesto de Fórmula A a partir de (+/-)-trans-1-metil-4-(2,4,6-trimetoxifenil)-piperidina-3-ol. El proceso implica la conversión del grupo hidroxilo de dicho compuesto de partida en un buen grupo saliente en presencia de una base, seguido de contracción del anillo usando una base en un disolvente apropiado para obtener el compuesto racémico de fórmula A, que se resuelve adicionalmente usando un auxiliar quiral para obtener el compuesto de fórmula A. [0006] WO2004 / 004632 describes a process for the preparation of a compound of Formula A from (+/-) - trans-1-methyl-4- (2,4,6-trimethoxyphenyl) -piperidine-3 -ol. The process involves the conversion of the hydroxyl group of said starting compound into a good leaving group in the presence of a base, followed by contraction of the ring using a base in an appropriate solvent to obtain the racemic compound of formula A, which is further resolved using a chiral auxiliary to obtain the compound of formula A.

[0007] También se describe un proceso para la preparación del compuesto de Fórmula A en NAIK et. al.: Tetrahedron, vol. 44, Nº 7, 1998, páginas 2081-2086. Naik et al describen que la contracción del anillo de 1-metil-4(2,4,6-trimetoxifenil)piperidin-3-il metanosulfona conduce a compuestos de Fórmula A. [0007] A process for the preparation of the compound of Formula A in NAIK et. al .: Tetrahedron, vol. 44, No. 7, 1998, pages 2081-2086. Naik et al describe that the contraction of the 1-methyl-4 (2,4,6-trimethoxyphenyl) piperidin-3-yl methanesulfone ring leads to compounds of Formula A.

[0008] La presente descripción proporciona un proceso para la síntesis enantioselectiva del enantiómero (+)-trans de un compuesto representado por la Fórmula 1; [0008] The present description provides a process for the enantioselective synthesis of the (+) - trans enantiomer of a compound represented by Formula 1;

en la que Ar se define en la descripción detallada. in which Ar is defined in the detailed description.

40 E06766035 26-10-2011 40 E06766035 10-26-2011

[0009] El proceso de la presente invención también comprende la síntesis enantioselectiva de un compuesto de la siguiente Fórmula A; que es el precursor quiral del compuesto de Fórmula 1; [0009] The process of the present invention also comprises the enantioselective synthesis of a compound of the following Formula A; which is the chiral precursor of the compound of Formula 1;

[0010] El proceso de la presente descripción proporciona una síntesis enantioselectiva de los enantiómeros (+)trans de los compuestos de Fórmula 1, que carece de las desventajas del proceso que se ha mencionado anteriormente. [0010] The process of the present description provides an enantioselective synthesis of the (+) trans enantiomers of the compounds of Formula 1, which lacks the disadvantages of the process mentioned above.

[0011] El proceso tiene también otra ventaja más en cuanto a coste y tiempo ya que todos los intermedios en el proceso son cristalinos y no requieren purificación adicional. [0011] The process also has another advantage in terms of cost and time since all the intermediates in the process are crystalline and do not require further purification.

[0012] La presente descripción se refiere a un proceso para la síntesis enantioselectiva del enantiómero (+)-trans de un compuesto representado por la Fórmula 1; [0012] The present description refers to a process for the enantioselective synthesis of the (+) - trans enantiomer of a compound represented by Formula 1;

en la que Ar es fenilo, que está sin sustituir o sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados entre: halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-C4, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi C1-C4, carboxilo, alcoxicarbonilo C1-C4, alquilenhidroxilo C1-C4, CONH2, CONR1R2, SO2NR1R2, cicloalquilo, NR1R2 y SR3; en la que cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente entre: hidrógeno, alquilo C1-C4, alquilcarbonilo C1-C4 y arilo, o R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de 5 ó 6 miembros, que pueden contener opcionalmente al menos un heteroátomo adicional; y R3 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-C4, arilo y SR4, en el que R4 es alquilo C1-C4 o arilo. wherein Ar is phenyl, which is unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 identical or different substituents selected from: halogen, nitro, cyano, C1-C4 alkyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, hydroxyl, C1-C4 alkoxy, carboxyl, C1-C4 alkoxycarbonyl, C1-C4 alkylenehydroxy, CONH2, CONR1R2, SO2NR1R2, cycloalkyl, NR1R2 and SR3; wherein each of R1 and R2 is independently selected from: hydrogen, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkylcarbonyl and aryl, or R1 and R2 together with the nitrogen atom to which they are attached, form a ring of 5 or 6 members, which may optionally contain at least one additional heteroatom; and R3 is selected from hydrogen, C1-C4 alkyl, aryl and SR4, wherein R4 is C1-C4 alkyl or aryl.

[0013] Para el fin de la descripción, a continuación se enumeran definiciones de diversos términos usados para describir los compuestos de la presente descripción. Estas definiciones se aplican a los términos como se usan a lo largo de la memoria descriptiva (a menos que se definan de algún otro modo en casos específicos) individualmente [0013] For the purpose of the description, definitions of various terms used to describe the compounds of the present description are listed below. These definitions apply to terms as they are used throughout the specification (unless they are defined in some other way in specific cases) individually

o como parte de un grupo más grande. No deben interpretarse en el sentido literal. Tampoco son definiciones generales y son pertinentes únicamente para esta solicitud. or as part of a larger group. They should not be interpreted in the literal sense. Nor are they general definitions and are relevant only for this application.

[0014] El término "alquilo" se refiere al radical de grupos alifáticos saturados, que incluyen grupos alquilo de cadena lineal y grupos alquilo de cadena ramificada. además, a menos que se indique otra cosa, el término "alquilo" incluye grupos alquilo sin sustituir, así como grupos alquilo, que están sustituidos con uno o más sustituyentes diferentes. Ejemplos de residuos alquilo que contienen de 1 a 20 átomos de carbono son: metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, tetradecilo, hexadecilo, octadecilo y eicosilo, los nisómeros de todos estos residuos, isopropilo, isobutilo, 1-metilbutilo, isopentilo, neopentilo, 2,2-dimetilbutilo, 2metilpentilo, 3-metilpentilo, isohexilo, 2,3,4-trimetilhexilo, isodecilo, sec-butilo o t-butilo. [0014] The term " alkyl " refers to the radical of saturated aliphatic groups, which include straight chain alkyl groups and branched chain alkyl groups. in addition, unless otherwise indicated, the term "alkyl" it includes unsubstituted alkyl groups, as well as alkyl groups, which are substituted with one or more different substituents. Examples of alkyl residues containing 1 to 20 carbon atoms are: methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, tetradecyl, hexadecyl, octadecyl and eicosyl, the nisomers of all these residues, isopropyl, isobutyl, 1-methylbutyl, isopentyl, neopentyl, 2,2-dimethylbutyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, isohexyl, 2,3,4-trimethylhexyl, isodecyl, sec-butyl or t-butyl.

[0015] El término "cicloalquilo" se refiere a un sistema de anillos mono o multicíclico no aromático con aproximadamente de 3 a 7 átomos de carbono que puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes diferentes. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares. [0015] The term " cycloalkyl " refers to a non-aromatic mono or multicyclic ring system with approximately 3 to 7 carbon atoms that may be unsubstituted or substituted with one or more different substituents. Examples of cycloalkyl groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and the like.

[0016] El término "alcoxi", como se usa en este documento, se refiere a un grupo alquilo, como se ha definido anteriormente, que tiene un radical oxígeno unido al mismo. Los grupos alcoxi representativos incluyen metoxi, etoxi, propoxi, t-butoxi y similares. [0016] The term "alkoxy", as used herein, refers to an alkyl group, as defined above, which has an oxygen radical attached thereto. Representative alkoxy groups include methoxy, ethoxy, propoxy, t-butoxy and the like.

5 [0017] El término "halógeno" se refiere a cloro, bromo, flúor y yodo. 5 [0017] The term " halogen " It refers to chlorine, bromine, fluorine and iodine.

[0018] El término "heteroátomo" se refiere a nitrógeno, oxígeno, azufre y fósforo. [0018] The term "heteroatom" It refers to nitrogen, oxygen, sulfur and phosphorus.

10 [0019] El término "exceso enantiomérico" se refiere a una diferencia entre la cantidad de un enantiómero y la cantidad del otro enantiómero que está presente en la mezcla de productos. Así, por ejemplo, un exceso enantiomérico del 96% se refiere a una mezcla de productos que tiene el 98% de un enantiómero y el 2% del otro enantiómero. 10 [0019] The term "enantiomeric excess" It refers to a difference between the amount of one enantiomer and the amount of the other enantiomer that is present in the product mixture. Thus, for example, an enantiomeric excess of 96% refers to a mixture of products having 98% of one enantiomer and 2% of the other enantiomer.

15 [0020] Cuando la estereoquímica se representa en las estructuras, representa una configuración relativa en lugar de una configuración absoluta. [0020] When stereochemistry is represented in the structures, it represents a relative configuration rather than an absolute configuration.

[0021] De acuerdo con la presente invención, se proporciona un proceso para la preparación del compuesto (-)trans-(1-metil-3-(2,4,6-trimetoxifenil)pirrolidin-2-il)metanol representado por la Fórmula A; [0021] In accordance with the present invention, there is provided a process for the preparation of the compound (-) trans- (1-methyl-3- (2,4,6-trimethoxyphenyl) pyrrolidin-2-yl) methanol represented by the Formula A;

20 que comprende tratar el compuesto ácido (-)-trans-1-metil-5-oxo-3-(2,4,6-trimetoxifenil)pirrolidin-2-carboxílico de la siguiente Fórmula E; Which comprises treating the compound (-) - trans-1-methyl-5-oxo-3- (2,4,6-trimethoxyphenyl) pyrrolidine-2-carboxylic acid of the following Formula E;

(en lo sucesivo en este documento denominado como compuesto E), con un agente reductor en un disolvente. (hereinafter referred to as compound E), with a reducing agent in a solvent.

25 [0022] Preferentemente, el agente reductor es un hidruro, y en particular un hidruro seleccionado entre hidruro de litio y aluminio, hidruro de diisobutil aluminio y borohidruro sódico. [0022] Preferably, the reducing agent is a hydride, and in particular a hydride selected from lithium aluminum hydride, diisobutyl aluminum hydride and sodium borohydride.

[0023] Preferentemente, el disolvente usado es un éter y en particular el éter se selecciona entre tetrahidrofurano, 30 dioxano y éter dietílico. [0023] Preferably, the solvent used is an ether and in particular the ether is selected from tetrahydrofuran, dioxane and diethyl ether.

[0024] En realizaciones preferidas, el compuesto E se preparó por un proceso que comprende las etapas de: [0024] In preferred embodiments, compound E was prepared by a process comprising the steps of:

(a) realizar una adición estereospecífica de Michael del malonato de dimetilo al (E)-2-nitro-3-(2,4,6(a) make a stereospecific addition of Michael from dimethyl malonate to (E) -2-nitro-3- (2,4,6

35 trimetoxifenil)acrilato de metilo en un disolvente y en presencia de un complejo catalizador, una base y tamices moleculares, en la que el complejo catalizador comprende un ligando quiral de bis(oxazolina) y un complejo metálico, para obtener el (+)-3-nitro-2-(2,4,6-trimetoxifenil)propan-1,1,3-tricarboxilato de trimetilo representado por la siguiente Fórmula B; (en lo sucesivo en este documento denominado como compuesto B); Methyl trimethoxyphenyl) acrylate in a solvent and in the presence of a catalyst complex, a base and molecular sieves, in which the catalyst complex comprises a chiral ligand of bis (oxazoline) and a metal complex, to obtain the (+) - Trimethyl 3-nitro-2- (2,4,6-trimethoxyphenyl) propan-1,1,3-tricarboxylate represented by the following Formula B; (hereinafter referred to as compound B);

(b) tratar el compuesto B, como se ha obtenido en la etapa (a), con un agente reductor en un disolvente para obtener (+)-5-oxo-3-(2,4,6-trimetoxifenil)-pirrolidin-2,4-dicarboxilato de dimetilo representado por la siguiente Fórmula C; (b) treating compound B, as obtained in step (a), with a reducing agent in a solvent to obtain (+) - 5-oxo-3- (2,4,6-trimethoxyphenyl) -pyrrolidine- Dimethyl 2,4-dicarboxylate represented by the following Formula C;

5 (en lo sucesivo en este documento denominado como compuesto C); 5 (hereinafter referred to as compound C);

(c) tratar el compuesto C con cloruro sódico en un disolvente y calentar la mezcla de reacción resultante a una temperatura en el intervalo de 120-170 ºC para obtener (+)-5-oxo-3-(2,4,6-trimetoxifenil)pirrolidin-2-carboxilato de (c) treating compound C with sodium chloride in a solvent and heating the resulting reaction mixture at a temperature in the range of 120-170 ° C to obtain (+) - 5-oxo-3- (2,4,6- trimethoxyphenyl) pyrrolidin-2-carboxylate

10 (en lo sucesivo en este documento denominado como compuesto D); 10 (hereinafter referred to as compound D);

(d) hacer reaccionar el compuesto D con un agente de metilación en un disolvente y una base seleccionada entre: un hidruro de metal alcalino y un carbonato de metal alcalino, seguido del sometimiento de la mezcla resultante de compuestos cis y trans a hidrólisis alcalina con un hidróxido de metal alcalino en un alcohol, y calentar la mezcla de (d) reacting compound D with a methylating agent in a solvent and a base selected from: an alkali metal hydride and an alkali metal carbonate, followed by subjecting the resulting mixture of cis and trans compounds to alkaline hydrolysis with an alkali metal hydroxide in an alcohol, and heat the mixture of

15 reacción resultante a una temperatura en el intervalo de 50-100 ºC para obtener el compuesto E en forma de un isómero trans individual. The resulting reaction at a temperature in the range of 50-100 ° C to obtain compound E in the form of an individual trans isomer.

[0025] De acuerdo con una realización de la invención, el proceso comprende adicionalmente las etapas de: [0025] According to an embodiment of the invention, the process further comprises the steps of:

20 (i) tratar el compuesto A con anhídrido acético en presencia de un catalizador para obtener (-)-trans-3-(3-acetil-2hidroxi-4,6-dimetoxi-fenil)-1-metil-pirrolidin-2-il metil éster del ácido acético representado por la siguiente Fórmula F; (en lo sucesivo en este documento denominado como compuesto F); (I) treating compound A with acetic anhydride in the presence of a catalyst to obtain (-) - trans-3- (3-acetyl-2-hydroxy-4,6-dimethoxy-phenyl) -1-methyl-pyrrolidin-2- acetic acid methyl ester represented by the following Formula F; (hereinafter referred to as compound F);

(ii) tratar el compuesto F con una solución acuosa de un álcali y aumentar la temperatura de la mezcla de reacción a (ii) treat compound F with an aqueous solution of an alkali and increase the temperature of the reaction mixture to

aproximadamente 50 ºC para obtener (-)-trans-1-[2-hidroxi-3-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-4,6-dimetoxi-fenil)5 etanona representada por la siguiente Fórmula G; approximately 50 ° C to obtain (-) - trans-1- [2-hydroxy-3- (2-hydroxymethyl-1-methyl-pyrrolidin-3-yl) -4,6-dimethoxy-phenyl) 5 ethanone represented by the following Formula G;

(en lo sucesivo en este documento denominado como compuesto G); (hereinafter referred to as compound G);

(iii) hacer reaccionar el compuesto G con un éster de fórmula ArCOOCH3 (en la que Ar es como se ha definido (iii) reacting compound G with an ester of formula ArCOOCH3 (in which Ar is as defined

anteriormente en presencia de una base y un disolvente adecuado en una atmósfera de nitrógeno seguido de 10 ciclación catalizada con ácido para dar el compuesto dimetoxi representado por la siguiente Fórmula 2; above in the presence of a base and a suitable solvent in a nitrogen atmosphere followed by acid catalyzed cyclization to give the dimethoxy compound represented by the following Formula 2;

(en lo sucesivo en este documento denominado como compuesto 2); (hereinafter referred to as compound 2);

(iv) someter el compuesto 2 a desmetilación calentándolo con un agente de desmetilación a una temperatura en el intervalo de 120-180 ºC para obtener el enantiómero (+)-trans deseado del compuesto representado por la Fórmula (iv) subjecting compound 2 to demethylation by heating it with a demethylation agent at a temperature in the range of 120-180 ° C to obtain the desired (+) - trans enantiomer of the compound represented by the Formula

15 1: en la que Ar es fenilo, que está sin sustituir o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados entre: halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-C4, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi C1-C4, carboxi, alcoxicarbonilo C1-C4, alquilenohidroxilo C1-C4, CONH2, CONR1R2, SO2NR1R2, cicloalquilo, NR1R2 y 1: in which Ar is phenyl, which is unsubstituted or substituted with 1, 2 or 3 identical or different substituents selected from: halogen, nitro, cyano, C1-C4 alkyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, hydroxyl, C1 alkoxy -C4, carboxy, C1-C4 alkoxycarbonyl, C1-C4 alkanohydroxy, CONH2, CONR1R2, SO2NR1R2, cycloalkyl, NR1R2 and

5 SR3; en la que cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente entre: hidrógeno, alquilo C1-C4, alquilcarbonilo C1-C4 y arilo, o R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de 5 ó 6 miembros, que puede contener opcionalmente al menos un heteroátomo adicional; y R3 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-C4, arilo y SR4, en la que R4 es alquilo C1-C4 o arilo; y, 5 SR3; wherein each of R1 and R2 is independently selected from: hydrogen, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkylcarbonyl and aryl, or R1 and R2, together with the nitrogen atom to which they are attached, form a ring of 5 or 6 members, which may optionally contain at least one additional heteroatom; and R3 is selected from hydrogen, C1-C4 alkyl, aryl and SR4, wherein R4 is C1-C4 alkyl or aryl; Y,

(v) opcionalmente, convertir el compuesto resultante de Fórmula 1 en una sal farmacéuticamente aceptable. (v) optionally, converting the resulting compound of Formula 1 into a pharmaceutically acceptable salt.

10 [0026] La presente descripción también describe un proceso para la síntesis enantioselectiva de (+)-trans-2-(2cloro-fenil)-5,7-dihidroxi-8-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-cromen-4-ona, representada por la Fórmula 1A que se muestra a continuación, en la que en los compuestos de Fórmula general 1 del grupo Ar representa un fenilo sustituido con cloro; [0026] The present description also describes a process for the enantioselective synthesis of (+) - trans-2- (2-chloro-phenyl) -5,7-dihydroxy-8- (2-hydroxymethyl-1-methyl-pyrrolidin-3 -il) -chromen-4-one, represented by Formula 1A shown below, in which in the compounds of General Formula 1 of the group Ar represents a chlorine substituted phenyl;

(en lo sucesivo en este documento denominado como compuesto 1A), cuyo proceso comprende: (hereinafter referred to as compound 1A), the process of which comprises:

(i) tratar el compuesto A con anhídrido acético en presencia de un catalizador para obtener (-)-trans-3-(3-acetil-2hidroxi-4,6-dimetoxi-fenil)-1-metil-pirrolidin-2-il metil éster del ácido acético representado por la siguiente Fórmula F; (i) treating compound A with acetic anhydride in the presence of a catalyst to obtain (-) - trans-3- (3-acetyl-2-hydroxy-4,6-dimethoxy-phenyl) -1-methyl-pyrrolidin-2-yl methyl ester of acetic acid represented by the following Formula F;

20 (en lo sucesivo en este documento denominado como compuesto F); 20 (hereinafter referred to as compound F);

(ii) tratar el compuesto F con una solución acuosa de un álcali y aumentar la temperatura de la mezcla de reacción aproximadamente a 50 ºC para obtener (-)-trans-1-[2-hidroxi-3-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-4,6-dimetoxifenil)-etanona, representada por la siguiente Fórmula G; (ii) treat compound F with an aqueous solution of an alkali and increase the temperature of the reaction mixture to approximately 50 ° C to obtain (-) - trans-1- [2-hydroxy-3- (2-hydroxymethyl-1 -methyl-pyrrolidin-3-yl) -4,6-dimethoxyphenyl) -ethanone, represented by the following Formula G;

40 E06766035 26-10-2011 40 E06766035 10-26-2011

(iii) hacer reaccionar el compuesto G con 2-clorobenzoato de metilo en presencia de una base y un disolvente adecuado en una atmósfera de nitrógeno, seguido de ciclación catalizada con ácido para obtener (+)-trans-2-(2clorofenil)-8-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-5,7-dimetoxi-cromen-4-ona representada por la siguiente Fórmula 2A; (iii) reacting compound G with methyl 2-chlorobenzoate in the presence of a base and a suitable solvent in a nitrogen atmosphere, followed by acid catalyzed cyclization to obtain (+) - trans-2- (2-chlorophenyl) -8 - (2-Hydroxymethyl-1-methyl-pyrrolidin-3-yl) -5,7-dimethoxy-chromen-4-one represented by the following Formula 2A;

(en lo sucesivo en este documento denominado como compuesto 2A); (hereinafter referred to as compound 2A);

(iv)(iv): someter el compuesto 2A a desmetilación calentándolo con clorhidrato de piridina a una temperatura en el intervalo de 120-180 ºC para obtener el compuesto 1A; y subjecting compound 2A to demethylation by heating it with pyridine hydrochloride at a temperature in the range of 120-180 ° C to obtain compound 1A; Y

(v)(v): opcionalmente, convertir el compuesto 1A en su sal farmacéuticamente aceptable, tal como su sal clorhidrato, clorhidrato de (+)-trans-2-(2-clorofenil)-5,7-dihidroxi-8-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-cromen-4-ona, por medios convencionales. optionally, converting compound 1A into its pharmaceutically acceptable salt, such as its hydrochloride salt, (+) - trans-2- (2-chlorophenyl) -5,7-dihydroxy-8- (2-hydroxymethyl-1-methyl) hydrochloride -pyrrolidin-3-yl) -chromen-4-one, by conventional means.

[0027] El compuesto (E)-2-nitro-3-(2,4,6-trimetoxifenil)acrilato de metilo usado en la etapa (a) puede prepararse mediante una reacción entre 2,4,6-trimetoxibenzaldehído y nitroacetato de metilo en presencia de acetato de amonio y sulfato de magnesio. El compuesto, 2,4,6-trimetoxibenzaldehído puede prepararse por métodos convencionales a partir de 2,4,6-trimetoxibenceno por reacción con cloruro de fosforilo y N,N-dimetilformamida. El compuesto nitroacetato de metilo puede prepararse a partir de nitrometano mediante los métodos convencionales, por ejemplo, calentando nitrometano con una base, por ejemplo, hidróxido potásico, a 160 ºC seguido de tratamiento a 15 ºC con ácido sulfúrico y metanol. [0027] The compound (E) -2-nitro-3- (2,4,6-trimethoxyphenyl) acrylate used in step (a) can be prepared by a reaction between 2,4,6-trimethoxybenzaldehyde and nitroacetate of methyl in the presence of ammonium acetate and magnesium sulfate. The compound, 2,4,6-trimethoxybenzaldehyde can be prepared by conventional methods from 2,4,6-trimethoxybenzene by reaction with phosphoryl chloride and N, N-dimethylformamide. The methyl nitroacetate compound can be prepared from nitromethane by conventional methods, for example, by heating nitromethane with a base, for example, potassium hydroxide, at 160 ° C followed by treatment at 15 ° C with sulfuric acid and methanol.

[0028] El complejo catalizador que se ha usado en la etapa (a) anterior comprende un ligando quiral de bis(oxazolina) y un complejo metálico. El uso de ligandos quirales de bis(oxazolina) en una síntesis asimétrica catalítica se ha indicado ampliamente (Ghosh, A. K.; Mathivanan, P.; Cappiello, J. Tetrahedron: Asymmetry 1998, 9, 1-45). De acuerdo con la presente invención, el ligando quiral de bis(oxazolina) preferido es (3aS, 3a'S, 8aR, 8a'R)2,2'(ciclopropan-1,1-diil)bis(8,8a-dihidro-3aH-indeno[1,2d]oxazol) que puede prepararse por el método indicado en la publicación J. Am. Chem. Soc. 2002, 124(44), 13097-13105. La reacción puede realizarse usando únicamente ligando quiral de bis(oxazolina) del 4 al 6% moles. [0028] The catalyst complex that has been used in step (a) above comprises a chiral bis (oxazoline) ligand and a metal complex. The use of chiral bis (oxazoline) ligands in an asymmetric catalytic synthesis has been widely indicated (Ghosh, A. K .; Mathivanan, P .; Cappiello, J. Tetrahedron: Asymmetry 1998, 9, 1-45). In accordance with the present invention, the preferred bis (oxazoline) chiral ligand is (3aS, 3a'S, 8aR, 8a'R) 2,2 '(cyclopropan-1,1-diyl) bis (8,8a-dihydro-3aH -indene [1,2d] oxazole) which can be prepared by the method indicated in J. Am. Chem. Soc. 2002, 124 (44), 13097-13105. The reaction can be performed using only bis (oxazoline) chiral ligand of 4 to 6 mol%.

[0029] Los complejos metálicos adecuados para proporcionar el complejo catalizador incluyen trifluorometansulfonato de magnesio, perclorato de magnesio, trifluorometansulfonato de cobre, trifluorometansulfonato de cinc, trifluorometansulfonato de lantano, trifluorometansulfonato de níquel, bromuro de magnesio, bromuro de cobre, bromuro de cinc, bromuro de níquel, yoduro de magnesio, yoduro de cobre, yoduro de cinc, yoduro de níquel, acetilacetonato de magnesio, acetilacetonato de cobre, acetilacetonato de cinc y acetilacetonato de níquel. El complejo metálico preferido es trifluorometansulfonato de magnesio. [0029] Suitable metal complexes to provide the catalyst complex include magnesium trifluoromethanesulfonate, magnesium perchlorate, copper trifluoromethanesulfonate, zinc trifluoromethanesulfonate, lanthanum trifluoromethanesulfonate, nickel trifluoromethanesulfonate, magnesium bromide, bromide, zinc bromide of nickel, magnesium iodide, copper iodide, zinc iodide, nickel iodide, magnesium acetylacetonate, copper acetylacetonate, zinc acetylacetonate and nickel acetylacetonate. The preferred metal complex is magnesium trifluoromethanesulfonate.

[0030] La base usada en la etapa (a) puede seleccionarse entre: trietilamina, diisopropilamina, 2,6-lutidina, Nmetilmorfolina, N-etilpiperidina, imidazol y 5,6-dimetilbenzimidazol. Preferentemente, se usa N-metilmorfolina como base. [0030] The base used in step (a) can be selected from: triethylamine, diisopropylamine, 2,6-lutidine, N-methylmorpholine, N-ethylpiperidine, imidazole and 5,6-dimethylbenzimidazole. Preferably, N-methylmorpholine is used as the base.

65 E06766035 26-10-2011 65 E06766035 10-26-2011

[0031] El agente reductor que se usa en la etapa (b) puede ser cloruro estannoso o níquel Raney. Cuando se usa cloruro estannoso como agente reductor, el compuesto C se obtiene en forma de un isómero individual. Cuando se usa níquel Raney como agente reductor, el compuesto C se obtiene en forma de una mezcla de isómeros, como se indica por la 1H RMN. Si se purifica una pequeña muestra de la mezcla de isómeros por cromatografía en columna para separar los isómeros, puede confirmarse que uno de los isómeros es idéntico al isómero individual obtenido usando cloruro estannoso como agente reductor. El disolvente usado en la etapa (b) es preferentemente un disolvente aprótico, tal como acetato de etilo, dioxano, N,N-dimetilformamida y tetrahidrofurano. Cuando la reducción se realiza con cloruro estannoso, el disolvente usado es preferentemente acetato de etilo, y cuando la reducción se realiza con níquel Raney, el disolvente usado se selecciona preferentemente entre tetrahidrofurano, dioxano y N,Ndimetilformamida. [0031] The reducing agent used in step (b) may be stannous chloride or Raney nickel. When stannous chloride is used as the reducing agent, compound C is obtained in the form of an individual isomer. When Raney nickel is used as the reducing agent, compound C is obtained in the form of a mixture of isomers, as indicated by 1 H NMR. If a small sample of the isomer mixture is purified by column chromatography to separate the isomers, it can be confirmed that one of the isomers is identical to the individual isomer obtained using stannous chloride as a reducing agent. The solvent used in step (b) is preferably an aprotic solvent, such as ethyl acetate, dioxane, N, N-dimethylformamide and tetrahydrofuran. When the reduction is carried out with stannous chloride, the solvent used is preferably ethyl acetate, and when the reduction is carried out with Raney nickel, the solvent used is preferably selected from tetrahydrofuran, dioxane and N, N-dimethylformamide.

[0032] El disolvente usado en la etapa de descarboxilación (c) es preferentemente un disolvente aprótico polar, tal como N-metilpirrolidona y sulfóxido de dimetilo. [0032] The solvent used in the decarboxylation step (c) is preferably a polar aprotic solvent, such as N-methylpyrrolidone and dimethyl sulfoxide.

[0033] El agente de metilación usado en la etapa (d) puede ser yoduro de metilo o sulfato de dimetilo. El disolvente usado en la etapa (d) es preferentemente un disolvente aprótico polar que puede seleccionarse entre: N,Ndimetilformamida, tetrahidrofurano y dioxano. El carbonato de metal alcalino puede ser carbonato sódico o carbonato potásico. El hidruro de metal alcalino puede ser hidruro sódico. El hidróxido de metal alcalino puede ser hidróxido sódico o hidróxido potásico. El alcohol que se usa es preferentemente un alcohol acíclico. Más preferentemente, el alcohol se selecciona entre: etanol, metanol e isopropanol. [0033] The methylation agent used in step (d) can be methyl iodide or dimethyl sulfate. The solvent used in step (d) is preferably a polar aprotic solvent that can be selected from: N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran and dioxane. The alkali metal carbonate can be sodium carbonate or potassium carbonate. The alkali metal hydride can be sodium hydride. The alkali metal hydroxide can be sodium hydroxide or potassium hydroxide. The alcohol used is preferably an acyclic alcohol. More preferably, the alcohol is selected from: ethanol, methanol and isopropanol.

[0034] El agente reductor usado de acuerdo con la invención para tratar el compuesto E es preferentemente un hidruro, más preferentemente un hidruro seleccionado entre: hidruro de litio y aluminio, hidruro de diisobutilo y aluminio y borohidruro sódico. El disolvente usado en la etapa de reducción es preferentemente un éter. Más preferentemente, el disolvente se selecciona entre: tetrahidrofurano, dioxano y éter dietílico. [0034] The reducing agent used according to the invention to treat compound E is preferably a hydride, more preferably a hydride selected from: lithium aluminum hydride, diisobutyl aluminum hydride and sodium borohydride. The solvent used in the reduction step is preferably an ether. More preferably, the solvent is selected from: tetrahydrofuran, dioxane and diethyl ether.

[0035] En el proceso para la preparación de los compuestos de Fórmula 1 a partir de compuestos intermedios de Fórmula A, el catalizador usado en la etapa (i) puede seleccionarse entre un ácido de Lewis y ácido polifosfórico. El catalizador de ácido de Lewis puede seleccionarse entre cloruro de cinc, cloruro de aluminio, trifluoruro de boro y tribromuro de boro. El catalizador de ácido de Lewis más preferido es trifluoruro de boro. [0035] In the process for the preparation of the compounds of Formula 1 from intermediate compounds of Formula A, the catalyst used in step (i) can be selected from a Lewis acid and polyphosphoric acid. The Lewis acid catalyst can be selected from zinc chloride, aluminum chloride, boron trifluoride and boron tribromide. The most preferred Lewis acid catalyst is boron trifluoride.

[0036] El álcali usado en la etapa (ii) puede ser hidróxido sódico o hidróxido potásico. [0036] The alkali used in step (ii) can be sodium hydroxide or potassium hydroxide.

[0037] La base usada en la etapa (iii) puede seleccionarse entre: hidruro sódico, n-butil litio, hexametildisilazida de litio y diisopropilamida de litio. La base usada es preferentemente hidruro sódico. El disolvente usado en la etapa (iii) puede seleccionarse entre: tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida y dioxano. El disolvente usado es preferentemente N,N-dimetilformamida. [0037] The base used in step (iii) can be selected from: sodium hydride, n-butyl lithium, lithium hexamethyldisilazide and lithium diisopropylamide. The base used is preferably sodium hydride. The solvent used in step (iii) can be selected from: tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide and dioxane. The solvent used is preferably N, N-dimethylformamide.

[0038] El agente de desmetilación que se usa en la etapa (iv) puede seleccionarse entre clorhidrato de piridina, tribromuro de boro, eterato de trifluoruro de boro y tricloruro de aluminio. El agente desmetilante preferido es clorhidrato de piridina. [0038] The demethylation agent used in step (iv) may be selected from pyridine hydrochloride, boron tribromide, boron trifluoride etherate and aluminum trichloride. The preferred demethylating agent is pyridine hydrochloride.

[0039] Por lo tanto, de acuerdo con el proceso de la presente invención, el compuesto de Fórmula A se obtiene con una pureza quiral de más del 97% de e.e. (exceso enantiomérico) dando lugar a los compuestos de Fórmula 1 con una pureza quiral mayor del 99% de e.e. [0039] Therefore, according to the process of the present invention, the compound of Formula A is obtained with a chiral purity of more than 97% e.e. (enantiomeric excess) giving rise to compounds of Formula 1 with a chiral purity greater than 99% e.e.

[0040] Los compuestos de Fórmula 1 obtenidos mediante el nuevo proceso de la presente descripción pueden convertirse opcionalmente en sus sales farmacéutica o toxicológicamente aceptables correspondientes, en particular en sus sales farmacéuticamente utilizables. [0040] The compounds of Formula 1 obtained by the new process of the present description can optionally be converted into their corresponding pharmaceutically or toxicologically acceptable salts, in particular their pharmaceutically usable salts.

[0041] Los compuestos de Fórmula 1 que tienen uno o más grupos básicos, es decir, grupos que pueden protonarse, pueden usarse en la invención a forma de sus sales de adición con ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos. Los ejemplos de ácidos inorgánicos adecuados incluyen: ácido bórico, ácido perclórico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido fosfórico, ácido nítrico y otros ácidos inorgánicos conocidos para el experto en la técnica. Los ejemplos de ácidos orgánicos adecuados incluyen: ácido acético, ácido glucónico, ácido propiónico, ácido succínico, ácido glicólico, ácido esteárico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido pamoico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido fenilacético, ácido glutámico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido sulfanílico, ácido 2-acetoxibenzoico, ácido fumárico, ácido toluensulfónico, ácido metansulfónico, ácido etandisulfónico, ácido oxálico, ácido isetiónico, ácido cetoglutárico, ácido bencenosulfónico, ácido glicerofosfórico y otros ácidos orgánicos conocidos para el experto en la técnica. Los compuestos de Fórmula 1, que contienen grupos ácidos pueden usarse, por ejemplo, en forma de sales de metales alcalinos tales como sales de Li, Na y K. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden sintetizarse a partir del compuesto objeto, que contiene restos básicos y ácidos, mediante métodos químicos convencionales. Generalmente, las sales se preparan poniendo en contacto la base o el ácido libres con cantidades estequiométricas o con un exceso del ácido o la base inorgánicos u orgánicos que forman las sales, en un disolvente [0041] Compounds of Formula 1 having one or more basic groups, that is, groups that can be protonated, can be used in the invention as their addition salts with non-toxic organic or inorganic acids. Examples of suitable inorganic acids include: boric acid, perchloric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, sulfamic acid, phosphoric acid, nitric acid and other inorganic acids known to those skilled in the art. Examples of suitable organic acids include: acetic acid, gluconic acid, propionic acid, succinic acid, glycolic acid, stearic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, ascorbic acid, pamoic acid, maleic acid, hydroximaleic acid, phenylacetic acid, glutamic acid, benzoic acid, salicylic acid, sulphanilic acid, 2-acetoxybenzoic acid, fumaric acid, toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, ethanedisulfonic acid, oxalic acid, isethionic acid, ketoglutaric acid, benzenesulfonic acid, glycerophosphoric acid and other organic acids known to the person skilled in the art. The compounds of Formula 1, which contain acidic groups can be used, for example, in the form of alkali metal salts such as Li, Na and K salts. The pharmaceutically acceptable salts of the present invention can be synthesized from the subject compound, which It contains basic and acidic residues, by conventional chemical methods. Generally, the salts are prepared by contacting the free base or acid with stoichiometric amounts or with an excess of the inorganic or organic acid or base that forms the salts, in a solvent.

o dispersante adecuado o por intercambio aniónico o intercambio catiónico con otras sales. Los disolventes adecuados son, por ejemplo, acetato de etilo, éter, alcoholes, acetona, tetrahidrofurano, dioxano o mezclas de estos disolventes. or suitable dispersant or by anion exchange or cation exchange with other salts. Suitable solvents are, for example, ethyl acetate, ether, alcohols, acetone, tetrahydrofuran, dioxane or mixtures of these solvents.

[0042] Ha de apreciarse que las modificaciones en las condiciones de reacción que no afecten a la quiralidad de 5 las diversas realizaciones de la invención se incluyen en la invención descrita en este documento. Por consiguiente, los siguientes ejemplos pretenden ilustrar pero no limitar la presente invención. [0042] It should be appreciated that modifications in the reaction conditions that do not affect the chirality of the various embodiments of the invention are included in the invention described herein. Accordingly, the following examples are intended to illustrate but not limit the present invention.

Ejemplos Examples

10 Ejemplo 1: 10 Example 1:

(E)-2-Nitro-3-(2,4,6-trimetoxifenil)acrilato de metilo (E) -2-Nitro-3- (2,4,6-trimethoxyphenyl) methyl acrylate

[0043] Se disolvió 2,4,6-trimetoxibenzaldehído (20,75 g, 0,105 moles) en diclorometano (300 ml) y a esta solución [0043] 2,4,6-Trimethoxybenzaldehyde (20.75 g, 0.105 mol) was dissolved in dichloromethane (300 ml) and to this solution

15 se le añadió sulfato de magnesio (15 g, 0,124 moles), acetato de amonio (10 g, 0,129 moles) y nitroacetato de metilo (12,60 g, 0,105 moles) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Al final de las dos horas, a la masa de reacción se le añadió agua (300 ml), la fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 100 ml). Las fases orgánicas se combinaron y concentraron a presión reducida para dar un sólido, que se cristalizó en metanol (100 ml). 15 magnesium sulfate (15 g, 0.124 mol), ammonium acetate (10 g, 0.129 mol) and methyl nitroacetate (12.60 g, 0.105 mol) were added and stirred at room temperature for 2 hours. At the end of the two hours, water (300 ml) was added to the reaction mass, the organic phase was separated and the aqueous phase was extracted with dichloromethane (2 x 100 ml). The organic phases were combined and concentrated under reduced pressure to give a solid, which was crystallized from methanol (100 ml).

20 Rendimiento: 22 g (66,82 %) 1H RMN (CDCl3): 8 8,37 (s, 1H), 6,08 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,82 (s, 6H). MS (ES+): 298 (M+1) 20 Yield: 22 g (66.82%) 1 H NMR (CDCl 3): 8 8.37 (s, 1 H), 6.08 (s, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 3.84 (s , 3H), 3.82 (s, 6H). MS (ES +): 298 (M + 1)

25 Ejemplo 2: 25 Example 2:

(+)-3-nitro-2-(2,4,6-trimetoxifenil)propan-1,1,3-tricarboxilato de trimetilo (+) - 3-Nitro-2- (2,4,6-trimethoxyphenyl) propan-1,1,3-trimethyl tricarboxylate

[0044] En un matraz de fondo redondo de dos bocas, de 500 ml, mantenido en una atmósfera de nitrógeno se [0044] In a 500 ml two-neck round bottom flask, maintained in a nitrogen atmosphere,

30 añadieron cloroformo (10 ml), triflato de magnesio (0,161 g, 0,5 mmoles) y agua (0,036 ml, 2,0 mmoles). A esta solución agitada se le añadió (3aS, 3a'S, 8aR, 8a'R)-2,2'(ciclopropan-1,1-diil)bis(8,8a-dihidro-3aH-inden[1,2d]oxazol) (bis(oxazolina)) (0,196 g, 0,55 mmoles) y la mezcla de reacción se mantuvo en agitación durante 1 hora. Al final de 1 hora, se añadieron cloroformo (30 ml) y tamices moleculares (2 g) y la mezcla se agitó durante 90 minutos más. Se añadieron (E)-2-nitro-3-(2,4,6-trimetoxifenil)acrilato de metilo (3,1 g, 0,01 moles), malonato de dimetilo (1,92 g, 0,014 30 added chloroform (10 ml), magnesium triflate (0.161 g, 0.5 mmol) and water (0.036 ml, 2.0 mmol). To this stirred solution was added (3aS, 3a'S, 8aR, 8a'R) -2,2 '(cyclopropan-1,1-diyl) bis (8,8a-dihydro-3aH-inden [1,2d] oxazole) (bis (oxazoline)) (0.196 g, 0.55 mmol) and the reaction mixture was stirred for 1 hour. At the end of 1 hour, chloroform (30 ml) and molecular sieves (2 g) were added and the mixture was stirred for an additional 90 minutes. Methyl (E) -2-nitro-3- (2,4,6-trimethoxyphenyl) acrylate (3.1 g, 0.01 mol), dimethyl malonate (1.92 g, 0.014

35 moles) y N-metilmorfolina (0,06 g, 0,6 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 12 horas seguido de calentamiento a 40 ºC durante 4 horas. A la mezcla de reacción se le añadió éter de petróleo (15 ml), se agitó durante 10 minutos y la mezcla se filtró. Los tamices moleculares se lavaron con metil-t-butil éter y la fase orgánica combinada se lavó con ácido fosfórico al 5% (10 ml) y salmuera (15 ml). La fase orgánica se concentró a presión reducida y se obtuvo un aceite. El aceite se disolvió en metanol (10 ml), se enfrió y se filtró para dar un sólido de 35 moles) and N-methylmorpholine (0.06 g, 0.6 mmol) and the reaction mixture was stirred for 12 hours followed by heating at 40 ° C for 4 hours. Petroleum ether (15 ml) was added to the reaction mixture, stirred for 10 minutes and the mixture filtered. The molecular sieves were washed with methyl-t-butyl ether and the combined organic phase was washed with 5% phosphoric acid (10 ml) and brine (15 ml). The organic phase was concentrated under reduced pressure and an oil was obtained. The oil was dissolved in methanol (10 ml), cooled and filtered to give a solid of

40 color blanco cristalino. 40 white crystalline color.

Rendimiento: 2,9 g (67,82%) 1H RMN (CDCl3): 8 (6,05 (s a, 1H), 6,03 (s a, 1H), 6,0 (d, 1H, 12,0 Hz), 5,24 (dd, 1H, 9,0 Hz, 12,0 Hz), 4,26 (d, 1H, 9,0 Hz), 3,83 (s, 6H), 3,77 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,4 (s, 3H). Yield: 2.9 g (67.82%) 1H NMR (CDCl3): 8 (6.05 (sa, 1H), 6.03 (sa, 1H), 6.0 (d, 1H, 12.0 Hz), 5.24 (dd, 1H, 9, 0 Hz, 12.0 Hz), 4.26 (d, 1H, 9.0 Hz), 3.83 (s, 6H), 3.77 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.4 (s, 3H) .

45 MS (ES +): 430 (M + 1)

Ejemplo 3: Example 3:

(+)-5-oxo-3-(2,4,6-trimetoxifenil)pirrolidin-2,4-dicarboxilato de dimetilo 50 (+) - 5-Oxo-3- (2,4,6-trimethoxyphenyl) pyrrolidin-2,4-dimethyl dicarboxylate 50

Método 1 Method 1

[0045] Se disolvió (+)-3-nitro-2-(2,4,6-trimetoxifenil)propan-1,1,3-tricarboxilato de trimetilo (7,8 g, 0,018 moles) en acetato de etilo (100 ml). A esta solución se le añadió en porciones cloruro estannoso dihidrato (25 g, 0,118 moles) [0045] (+) - 3-Nitro-2- (2,4,6-trimethoxyphenyl) propan-1,1,3-trimethyl tricarboxylate (7.8 g, 0.018 mol) was dissolved in ethyl acetate (100 ml) To this solution was added stannous chloride dihydrate (25 g, 0.118 mol)

55 durante un periodo de 10 minutos en agitación. La mezcla de reacción se calentó a 55 ºC durante 2 horas. La mezcla se enfrió a 10 ºC, se basificó con una solución al 10% de hidróxido sódico a pH de 9, se filtró a través de un lecho corto de celite y el lecho corto se lavó con acetato de etilo (50 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron en sulfato sódico anhidro y se concentraron a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. 55 for a period of 10 minutes with stirring. The reaction mixture was heated at 55 ° C for 2 hours. The mixture was cooled to 10 ° C, made basic with a 10% solution of sodium hydroxide at pH 9, filtered through a celite bed and the bed washed with ethyl acetate (50 ml). The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (2 x 100 ml). The organic phases were combined, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give the title compound as a white solid.

60 Rendimiento: 4,5 g (67,44 %) 1H RMN (CDCl3): 8 6,06 (s a, 2H), 6,00 (s a, 1H), 4,98 (dd, 1H), 4,59 (d, 1H), 3,96 (d, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,76 (s, 9H), 3,35 (s, 3H). MS (ES+): 368 (M+1) 60 Yield: 4.5 g (67.44%) 1 H NMR (CDCl 3): 8 6.06 (sa, 2 H), 6.00 (sa, 1 H), 4.98 (dd, 1 H), 4.59 (d, 1H), 3.96 (d, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.76 (s, 9H), 3.35 (s, 3H). MS (ES +): 368 (M + 1)

65 E06766035 26-10-2011 65 E06766035 10-26-2011

Método 2 Method 2

[0046] A un reactor a presión de 1 l, se le añadieron tetrahidrofurano (100 ml) y níquel Raney (20 g) seguido de la adición de una solución de (+)-3-nitro-2-(2,4,6-trimetoxifenil)propan-1,1,3-tricarboxilato de trimetilo (32 g, 0,074 moles) en tetrahidrofurano (300 ml) . En agitación, el reactor se purgó tres veces con nitrógeno seguido de hidrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante una noche a una presión de hidrógeno de 5,52 bar (80 psi). Al final de la reacción, se retiró por filtración el níquel Raney y se lavó con tetrahidrofurano (150 ml) en una atmósfera de nitrógeno. La fase orgánica se concentró a presión reducida para producir un sólido de color blanco. La 1H RMN reveló la presencia de una mezcla de isómeros. La mezcla de isómeros cis y trans se obtuvo con un rendimiento de 25 g (91,32 %). Se purificó una pequeña porción de la mezcla de reacción por cromatografía en columna usando metanol al 5% en cloroformo como agente de elución para separar los isómeros y se observó que uno de los isómeros separados era idéntico al isómero obtenido por reducción usando cloruro estannoso, confirmado por 1H RMN, espectrometría de masas y HPLC. [0046] To a 1 l pressure reactor, tetrahydrofuran (100 ml) and Raney nickel (20 g) were added followed by the addition of a solution of (+) - 3-nitro-2- (2,4,6-trimethoxyphenyl) propan-1,1,3-trimethyl tricarboxylate (32 g, 0.074 moles) in tetrahydrofuran (300 ml). Under stirring, the reactor was purged three times with nitrogen followed by hydrogen. The reaction mixture was stirred overnight at a hydrogen pressure of 5.52 bar (80 psi). To the At the end of the reaction, Raney nickel was filtered off and washed with tetrahydrofuran (150 ml) in an atmosphere of nitrogen The organic phase was concentrated under reduced pressure to produce a white solid. 1 H NMR revealed the presence of a mixture of isomers. The mixture of cis and trans isomers was obtained with a yield of 25 g (91.32%). A small portion of the reaction mixture was purified by column chromatography using 5% methanol in chloroform as elution agent to separate the isomers and it was observed that one of the Separated isomers was identical to the isomer obtained by reduction using stannous chloride, confirmed by 1H NMR, mass spectrometry and HPLC.

1H RMN (CDCl3): 8 6,06 (s a, 2H), 6,00 (s a, 1H), 4,98 (dd, 1H), 4,59 (d, 1H), 3,96 (d, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,76 (s, 9H), 3,35 (s, 3H). MS (ES+): 368 (M+1) 1H NMR (CDCl3): 8 6.06 (sa, 2H), 6.00 (sa, 1H), 4.98 (dd, 1H), 4.59 (d, 1H), 3.96 (d, 1H ), 3.79 (s, 3H), 3.76 (s, 9H), 3.35 (s, 3 H). MS (ES +): 368 (M + 1)

Ejemplo 4: Example 4:

(+)-5-oxo-3-(2,4,6-trimetoxifenil)pirrolidin-2-carboxilato de metilo (+) - methyl 5-oxo-3- (2,4,6-trimethoxyphenyl) pyrrolidin-2-carboxylate

[0047] Se disolvió (+)-5-oxo-3-(2,4,6-trimetoxifenil)pirrolidin-2,4-dicarboxilato de dimetilo (4,0 g, 0,0109 moles) en N-metilpirrolidona (15 ml). Se añadieron cloruro sódico (0,631 g, 0,0109 moles) y agua (0,196 ml, 0,0109 moles) y la mezcla de reacción se calentó a 170 ºC durante 5 horas. La mezcla de reacción se vertió en hielo (50 g) y el sólido se filtró y se secó. [0047] (+) - 5-Oxo-3- (2,4,6-trimethoxyphenyl) pyrrolidin-2,4-dimethyl dicarboxylate (4.0 g, 0.0109 mol) was dissolved in N-methylpyrrolidone (15 ml). Sodium chloride (0.631 g, 0.0109 mol) and water (0.196 ml, 0.0109 mol) were added and the reaction mixture was heated at 170 ° C for 5 hours. The reaction mixture was poured on ice (50 g) and the solid It was filtered and dried.

Rendimiento: 1,5 g (44,5 %) El producto era una mezcla de isómeros cis y trans como se observa en la 1H RMN. La mezcla de los isómeros se usó sin separación por una reacción adicional. Se purificó una pequeña cantidad de la mezcla por cromatografía en columna (metanol al 5% en cloroformo) para la caracterización espectroscópica de los isómeros cis y trans. (+)-cis-5-oxo-3-(2,4,6-trimetoxifenil)pirrolidin-2-carboxilato de metilo 1H RMN (CDCl3): 8 6,08 (s, 2H), 5,89 (s a, 1H), 4,62 (m, 1H), 4,48 (d, 1H, 9,6 Hz), 3,79 (s, 3H), 3,76 (s, 6H), 3,34 (s, 3H), 2,74 (dd, 1H), 2,60 (dd, 1H) . MS (ES+): 310 (M+1) (+)-trans-5-oxo-3-(2,4,6-trimetoxifenil)pirrolidin-2-carboxilato de metilo 1H RMN (CDCl3): 8 6,15 (s, 2H), 5,87 (s a, 1H), 4,42 (d, 1H, 7,5 Hz), 4,26 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,81 (s, 6H), 3,68 (s, 3H), 2,76 (dd, 1H), 2,53 (dd, 1H). MS (ES+): 310 (M+1) Yield: 1.5 g (44.5%) The product was a mixture of cis and trans isomers as observed in the 1 H NMR. The mixture of the isomers is used without separation for an additional reaction. A small amount of the mixture was purified by chromatography on column (5% methanol in chloroform) for spectroscopic characterization of cis and trans isomers. (+) - methyl cis-5-oxo-3- (2,4,6-trimethoxyphenyl) pyrrolidin-2-carboxylate 1H NMR (CDCl3): 8 6.08 (s, 2H), 5.89 (sa, 1H), 4.62 (m, 1H), 4.48 (d, 1H, 9.6 Hz), 3, 79 (s, 3H), 3.76 (s, 6H), 3.34 (s, 3H), 2.74 (dd, 1H), 2.60 (dd, 1H). MS (ES +): 310 (M + 1) (+) - methyl trans-5-oxo-3- (2,4,6-trimethoxyphenyl) pyrrolidin-2-carboxylate 1H NMR (CDCl3): 8 6.15 (s, 2H), 5.87 (sa, 1H), 4.42 (d, 1H, 7.5 Hz), 4.26 (m, 1H), 3, 82 (s, 3H), 3.81 (s, 6H), 3.68 (s, 3H), 2.76 (dd, 1H), 2.53 (dd, 1H). MS (ES +): 310 (M + 1)

Ejemplo 5: Example 5:

(+)-1-metil-5-oxo-3-(2,4,6-trimetoxifenil)pirrolidin-2-carboxilato de metilo (+) - methyl 1-methyl-5-oxo-3- (2,4,6-trimethoxyphenyl) pyrrolidin-2-carboxylate

[0048] Se disolvió (+)-5-oxo-3-(2,4,6-trimetoxifenil)pirrolidin-2-carboxilato de metilo (1,7 g, 0,0055 moles) en N,Ndimetilformamida (15 ml) y la solución se enfrió a 0 ºC. Se añadió en porciones hidruro sódico (0,134 g, 0,0056 mmoles) durante un periodo de 10 minutos y se mantuvo en agitación 20 minutos más a 0 ºC. Se añadió gota a gota yoduro de metilo (0,514 ml, 0,0082 moles) y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió lentamente sobre una mezcla de hielo triturado (20 g) y una solución 1:1 de ácido clorhídrico (5 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml), se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida para producir un aceite. El aceite se trituró con éter de petróleo y el sólido resultante se filtró. [0048] Methyl (+) - 5-oxo-3- (2,4,6-trimethoxyphenyl) pyrrolidine-2-carboxylate (1.7 g, 0.0055 mol) was dissolved in N, N-dimethylformamide (15 ml) and the solution was cooled to 0 ° C. Sodium hydride (0.134 g, 0.0056 was added portionwise mmol) for a period of 10 minutes and an additional 20 minutes was kept under stirring at 0 ° C. Was added dropwise methyl iodide (0.514 ml, 0.0082 mol) and the reaction was allowed to warm to room temperature for 1 hour. The reaction mixture was slowly poured onto a mixture of crushed ice (20 g) and a 1: 1 acid solution hydrochloric (5 ml). The mixture was extracted with ethyl acetate (2 x 50 ml), washed with brine, dried over sulfate anhydrous sodium and concentrated under reduced pressure to produce an oil. The oil was triturated with petroleum ether and the resulting solid was filtered.

Rendimiento: 1,7 g (96,04 %) El producto era una mezcla de isómeros cis y trans como se observó en la 1H RMN. La mezcla de los isómeros se usó sin separación para una reacción adicional. Se purificó una pequeña cantidad de la mezcla por cromatografía en columna (metanol al 5% en cloroformo) para la caracterización espectroscópica de los isómeros cis y trans. (+)-cis-1-metil-5-oxo-3-(2,4,6-trimetoxifenil)pirrolidin-2-carboxilato de metilo 1H RMN (CDCl3): 8 6,07 (s, 2H), 4,44 (dd, 1H), 4,27 (d, 1H, 9,6 Hz), 3,79 (s, 3H), 3,74 (s, 6H), 3,38 (s, 3H), 3,20 (dd, 1H), 2,90 (s, 3H), 2,45 (dd, 1H) MS (ES+): 324 (M+1) Yield: 1.7 g (96.04%) The product was a mixture of cis and trans isomers as observed in the 1 H NMR. The mixture of the isomers is used without separation for an additional reaction. A small amount of the mixture was purified by chromatography on column (5% methanol in chloroform) for spectroscopic characterization of cis and trans isomers. (+) - methyl cis-1-methyl-5-oxo-3- (2,4,6-trimethoxyphenyl) pyrrolidin-2-carboxylate 1H NMR (CDCl3): 8 6.07 (s, 2H), 4.44 (dd, 1H), 4.27 (d, 1H, 9.6 Hz), 3.79 (s, 3H), 3, 74 (s, 6H), 3.38 (s, 3H), 3.20 (dd, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.45 (dd, 1H) MS (ES +): 324 (M + 1)

[0049] (+)-trans-1-metil-5-oxo-3-(2,4,6-trimetoxifenil)pirrolidin-2-carboxilato de metilo 1H RMN (CDCl3): 8 6,12 (s, 2H), 4,13 (d, 1H, 6,3 Hz), 4,05 (dd, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,76 (s, 6H), 3,70 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 2,64 (m, 2H). [0049] (+) - methyl trans-1-methyl-5-oxo-3- (2,4,6-trimethoxyphenyl) pyrrolidin-2-carboxylate 1 H NMR (CDCl 3): 8 6.12 (s, 2 H), 4.13 (d, 1 H, 6.3 Hz), 4.05 (dd, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 3, 76 (s, 6H), 3.70 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.64 (m, 2H).

MS (ES+): 324 (M+1) MS (ES +): 324 (M + 1)

Ejemplo 6: Example 6:

5 Ácido (-)-trans-1-metil-5-oxo-3-(2,4,6-trimetoxifenil)pirrolidin-2-carboxílico 5 (-) - trans-1-Methyl-5-oxo-3- (2,4,6-trimethoxyphenyl) pyrrolidin-2-carboxylic acid

[0050] La mezcla de isómeros cis y trans de 1-metil-5-oxo-3-(2,4,6-trimetoxifenil)pirrolidin-2-carboxilato de metilo (1,6 g, 0,0049 moles) se disolvió en metanol (15 ml). A esta mezcla se le añadió una solución de hidróxido potásico (0,96 g, 0,017 moles) en agua (4 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 65 ºC durante 3 horas. Se retiró el metanol [0050] The mixture of cis and trans isomers of methyl 1-methyl-5-oxo-3- (2,4,6-trimethoxyphenyl) pyrrolidine-2-carboxylate (1.6 g, 0.0049 mol) was dissolved in methanol (15 ml). To this mixture was added a solution of potassium hydroxide (0.96 g, 0.017 mol) in water (4 ml) and the reaction mixture was heated at 65 ° C for 3 hours. Methanol was removed

10 a presión reducida, se añadieron 15 ml de agua y la mezcla se acidificó con una solución 1:1 de ácido clorhídrico a pH 2. El sólido resultante se filtró, se lavó con agua y se secó. At reduced pressure, 15 ml of water was added and the mixture was acidified with a 1: 1 solution of hydrochloric acid at pH 2. The resulting solid was filtered, washed with water and dried.

Rendimiento: 0,94 g (61,44%)1H RMN (CDCl3): 8 6,13 (s, 2H), 4,16 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,77 (s, 6H), 2,93 (s, 3H), 2,74 (m, 1H), 2,62 (m, 1H). 15 MS (ES+); 310 (M+1) [a]D25: -37,83º (c = 0,518, Me OH) Yield: 0.94 g (61.44%) 1 H NMR (CDCl 3): 8 6.13 (s, 2 H), 4.16 (m, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 3.77 ( s, 6H), 2.93 (s, 3H), 2.74 (m, 1H), 2.62 (m, 1H). 15 MS (ES +); 310 (M + 1) [a] D25: -37.83 ° (c = 0.518, Me OH)

Ejemplo 7: Example 7:

20 (-)-trans-(1-metil-3-(2,4,6-trimetoxifenil)pirrolidin-2-il)metanol 20 (-) - trans- (1-methyl-3- (2,4,6-trimethoxyphenyl) pyrrolidin-2-yl) methanol

[0051] Se agitó hidruro de litio y aluminio (0,304 g, 0,008 moles) en tetrahidrofurano (40 ml) en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió en porciones ácido (-)-trans-1-metil-5-oxo-3-(2,4,6-trimetoxifenil)pirrolidin-2-carboxílico (1,0 g, 0,0032 moles) y la mezcla de reacción se agitó con calentamiento a 50 ºC durante 90 minutos. La mezcla de [0051] Lithium aluminum hydride (0.304 g, 0.008 mol) in tetrahydrofuran (40 ml) was stirred under a nitrogen atmosphere. (-) - trans-1-Methyl-5-oxo-3- (2,4,6-trimethoxyphenyl) pyrrolidine-2-carboxylic acid (1.0 g, 0.0032 mol) and the mixture of The reaction was stirred with heating at 50 ° C for 90 minutes. The mixture of

25 reacción se enfrió a 10 ºC y se diluyó con agua (2,5 ml) y una solución al 15% de hidróxido sódico (0,6 ml) en agitación. El sólido se filtró y se lavó con acetato de etilo (10 ml). Las fases orgánicas se combinaron y se concentraron a presión reducida para dar un sólido de color blanco. The reaction was cooled to 10 ° C and diluted with water (2.5 ml) and a 15% solution of sodium hydroxide (0.6 ml) with stirring. The solid was filtered and washed with ethyl acetate (10 ml). The organic phases were combined and concentrated under reduced pressure to give a white solid.

Rendimiento: 0,91 g (100%) Yield: 0.91 g (100%)

30 1H RMN (CDCl3): 8 6,16 (s, 2H), 3,98 (m, 1H), 3,64 (s, 9H), 3,62 (dd, 1H), 3,43 (d, 1H), 3,21 (m, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,63 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,04 (m, 2H) MS (ES+): 282 (M+1) [a]D25: -20º (c = 0,2, MeOH) 1 H NMR (CDCl3): 8 6.16 (s, 2H), 3.98 (m, 1H), 3.64 (s, 9H), 3.62 (dd, 1H), 3.43 (d, 1H), 3.21 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.04 (m, 2H) MS (ES + ): 282 (M + 1) [a] D25: -20º (c = 0.2, MeOH)

Claims

1. A process for the preparation of the compound (-) - trans- (1-methyl-3- (2,4,6-trimethoxyphenyl) pyrrolidin-2-yl) -methanol

represented by Formula A;

which comprises treating the compound (-) - trans-1-methyl-5-oxo-3- (2,4,6-trimethoxyphenyl) pyrrolidine-2-carboxylic acid of the following Formula E;

(hereinafter referred to as compound E), with a reducing agent in a solvent. 10

2.2.: Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el agente reductor es un hidruro. A process according to claim 1, wherein the reducing agent is a hydride.

3.3.: Un proceso de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el hidruro se selecciona entre hidruro de litio y aluminio, A process according to claim 2, wherein the hydride is selected from lithium aluminum hydride,

diisobutyl aluminum hydride and sodium borohydride. fifteen

4.Four.: Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el disolvente usado es un éter. A process according to claim 1, wherein the solvent used is an ether.

5.5.: Un proceso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el éter se selecciona entre tetrahidrofurano, dioxano y A process according to claim 4, wherein the ether is selected from tetrahydrofuran, dioxane and

diethyl ether. twenty

6. A process according to any one of claims 1 to 5, wherein compound E is prepared:

(a) by making a stereo-specific addition of dimethyl malonate to methyl (E) -2-nitro-3- (2,4,6-trimethoxyphenyl) acrylate in a solvent in the presence of a catalyst complex, a base and molecular sieves, wherein the catalyst complex comprises a chiral ligand of bis (oxazoline) and a complex

Metal, to obtain (+) - 3-nitro-2- (2,4,6-trimethoxyphenyl) propan-1,1,3-trimethyl tricarboxylate represented by the following Formula B;

(hereinafter referred to as compound B);

(b) treating compound B as obtained in step (a) with a reducing agent in a solvent to obtain 30 (+) - 5-oxo-3- (2,4,6-trimethoxyphenyl) -pyrrolidin-2, Dimethyl 4-dicarboxylate represented by the following Formula C;

40 E06766035 10-26-2011

(hereinafter referred to as compound C);

(c) treating compound C with sodium chloride in a solvent and heating the resulting reaction mixture at a temperature in the range of 120 ° C to 170 ° C to obtain (+) - 5-oxo-3- (2,4,6 -trimethoxyphenyl) pyrrolidin-2-carboxylate

(hereinafter referred to as compound D); Y

(d) reacting compound D with a methylation agent in a solvent and a base selected from: an alkali metal hydride and an alkali metal carbonate, followed by subjecting the resulting mixture of cis and trans compounds to alkaline hydrolysis with an alkali metal hydroxide in an alcohol, and heating the resulting reaction mixture at a temperature in the range of 50 ° C to 100 ° C to obtain compound E in the form of an individual isomer, the trans isomer.

7.7.: El proceso de acuerdo con la reivindicación 6, en el que el ligando quiral de bis(oxazolina) usado en la etapa (a) es (3aS, 3a'S, 8aR, 8a'R)-2,2'-(ciclopropan-1,1-diil)bis(8,8a-dihidro-3aH-inden[1,2d]oxazol). The process according to claim 6, wherein the chiral ligand of bis (oxazoline) used in step (a) is (3aS, 3a'S, 8aR, 8a'R) -2.2 '- (cyclopropan-1, 1-diyl) bis (8,8a-dihydro-3aH-inden [1,2d] oxazole).

8.8.: El proceso de acuerdo con la reivindicación 6, en el que el complejo metálico usado en la etapa (a) se selecciona entre: trifluorometansulfonato de magnesio, perclorato de magnesio, trifluorometansulfonato de cobre, trifluorometansulfonato de cinc, trifluorometansulfonato de lantano, trifluorometansulfonato de níquel, bromuro de magnesio, bromuro de cobre, bromuro de cinc, bromuro de níquel, yoduro de magnesio, yoduro de cobre, yoduro de cinc, yoduro de níquel, acetilacetonato de magnesio, acetilacetonato de cobre, acetilacetonato de cinc y acetilacetonato de níquel. The process according to claim 6, wherein the metal complex used in step (a) is selected from: magnesium trifluoromethanesulfonate, magnesium perchlorate, copper trifluoromethanesulfonate, zinc trifluoromethanesulfonate, lanthanum trifluoromethanesulfonate, nickel trifluoromethanesulfonate magnesium bromide, copper bromide, zinc bromide, nickel bromide, magnesium iodide, copper iodide, zinc iodide, nickel iodide, magnesium acetylacetonate, copper acetylacetonate, zinc acetylacetonate and nickel acetylacetonate.

9.9.: El proceso de acuerdo con la reivindicación 8, en el que el complejo metálico es trifluorometansulfonato de magnesio. The process according to claim 8, wherein the metal complex is magnesium trifluoromethanesulfonate.

10.10.: El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9, en el que la base usada en la etapa (a) de la reivindicación 6 se selecciona entre: trietilamina, diisopropilamina, 2,6-lutidina, N-metilmorfolina, Netilpiperidina, imidazol y 5,6-dimetilbenzimidazol. The process according to any one of claims 6 to 9, wherein the base used in step (a) of claim 6 is selected from: triethylamine, diisopropylamine, 2,6-lutidine, N-methylmorpholine, Netylpiperidine, imidazole and 5,6-dimethylbenzimidazole.

11.eleven.: El proceso de acuerdo con la reivindicación 10, en el que la base es N-metilmorfolina. The process according to claim 10, wherein the base is N-methylmorpholine.

12. 12.: El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 11, en el que en la etapa (b) de la reivindicación 6, el tratamiento del compuesto B con un agente reductor en un disolvente se realiza usando cloruro estannoso como agente reductor. The process according to any one of claims 6 to 11, wherein in step (b) of claim 6, the treatment of compound B with a reducing agent in a solvent is carried out using stannous chloride as a reducing agent.

13.13.: El proceso de acuerdo con la reivindicación 12, en el que el disolvente es acetato de etilo. The process according to claim 12, wherein the solvent is ethyl acetate.

14. 14.: El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 11, en el que en la etapa (b) de la reivindicación 6, el tratamiento del compuesto B con un agente reductor en un disolvente se realiza usando níquel Raney como agente reductor. The process according to any one of claims 6 to 11, wherein in step (b) of claim 6, the treatment of compound B with a reducing agent in a solvent is carried out using Raney nickel as a reducing agent.

15.fifteen.: El proceso de acuerdo con la reivindicación 14, en el que el disolvente se selecciona entre: tetrahidrofurano, dioxano y N,N-dimetilformamida. The process according to claim 14, wherein the solvent is selected from: tetrahydrofuran, dioxane and N, N-dimethylformamide.

16.16.: Un proceso como se ha indicado en la reivindicación 1 que comprende las etapas de: A process as indicated in claim 1 comprising the steps of:

(i) treating compound A with acetic anhydride in the presence of a catalyst to obtain (-) - trans-3- (3-acetyl-2

(hereinafter referred to as compound F);

10 (ii) treat compound F with an aqueous solution of an alkali and increase the temperature of the reaction mixture to approximately 50 ° C to obtain (-) - trans-1- [2-hydroxy-3- (2-hydroxymethyl- 1-methyl-pyrrolidin-3-yl) -4,6-dimethoxy-phenyl) ethanone represented by the following Formula G;

(hereinafter referred to as compound G);

(Iii) reacting compound G with an ester of formula ArCOOCH3, wherein Ar is as defined above in the presence of a base and a suitable solvent in a nitrogen atmosphere followed by

(hereinafter referred to as compound 2);

(Iv) subjecting compound 2 to demethylation by heating it with a demethylation agent at a temperature in the range of 120-180 ° C to obtain the desired (+) - trans enantiomer of the compound represented by the Formula

1: in which Ar is phenyl, which is unsubstituted or substituted with 1, 2 or 3 identical or different substituents selected from: halogen, nitro, cyano, C1-C4 alkyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, hydroxyl, C1- alkoxy C4, carboxy, C1-C4 alkoxycarbonyl, C1-C4 alkanohydroxy, CONH2, CONR1R2, SO2NR1R2, cycloalkyl, NR1R2 and

5 SR3; wherein each of R1 and R2 is independently selected from: hydrogen, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkylcarbonyl and aryl, or R1 and R2, together with the nitrogen atom to which they are attached, form a ring of 5 or 6 members, which may optionally contain at least one additional heteroatom; and R3 is selected from hydrogen, C1-C4 alkyl, aryl and SR4, wherein R4 is C1-C4 alkyl or aryl; Y,

(v) optionally, converting the resulting compound of Formula 1 into a pharmaceutically acceptable salt. 10

17. A process according to claim 16, wherein the catalyst in step (i) is selected from: polyphosphoric acid and a Lewis acid selected from: zinc chloride, aluminum chloride, boron trifluoride and tribromide boron.

A process according to claim 16, wherein the alkali in step (ii) is selected from: sodium hydroxide and potassium hydroxide.

19. A process according to claim 16, wherein the base in step (iii) is selected from: hydride

sodium, n-butyl lithium, lithium hexamethyldisilazide and lithium diisopropylamide, and the solvent is selected from: tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide and dioxane.

20. A process according to claim 16, wherein the demethylating agent of step (iv) is selected from pyridine hydrochloride, boron tribromide, boron trifluoride etherate and aluminum trichloride.