[go: up one dir, main page]

ES2367359T3 - Nuevo derivado de arilamidina o sal del mismo. - Google Patents

Nuevo derivado de arilamidina o sal del mismo. Download PDF

Info

Publication number
ES2367359T3
ES2367359T3 ES03743600T ES03743600T ES2367359T3 ES 2367359 T3 ES2367359 T3 ES 2367359T3 ES 03743600 T ES03743600 T ES 03743600T ES 03743600 T ES03743600 T ES 03743600T ES 2367359 T3 ES2367359 T3 ES 2367359T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
group
substituted
groups
unsubstituted
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES03743600T
Other languages
English (en)
Inventor
Kazuya Hayashi
Katsuji Ojima
Kozo Hori
Noriyuki Okujo
Junichi Mitsuyama
Kazuto Kunitani
Keisuke Tohdo
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Toyama Chemical Co Ltd
Original Assignee
Toyama Chemical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Toyama Chemical Co Ltd filed Critical Toyama Chemical Co Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2367359T3 publication Critical patent/ES2367359T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/12—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines
    • C07C259/18—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines having carbon atoms of hydroxamidine groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/62—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylcarbamates
    • C07C271/64—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylcarbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D245/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D245/02—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/12—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

Un derivado de arilamidina o una sal del mismo representado por la siguiente fórmula general: en la que X representa un grupo alquileno C1-6 o alquenileno C2-6 sin sustituir o sustituido; G 1 representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un grupo imino; G 2 representa un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno; R a representa al menos un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno y un grupo alquilo, cicloalquilo y alcoxi sin sustituir o sustituido; R 1 representa un grupo amidino desprotegido o protegido o sin sustituir o sustituido; y R 2 representa un grupo representado por la siguiente fórmula (1), (2) o (3): en la que R 3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo protector amino o un grupo cicloalquilo o alquenilo sin sustituir o sustituido, o un grupo representado por la siguiente fórmula: en la que W representa un grupo alquileno C1-6 sin sustituir o sustituido o un enlace directo; Y c representa un grupo alquileno C2-4 sin sustituir o sustituido; Y c' representa un grupo alquileno C1-4 sin sustituir o sustituido; y R 7b representa un átomo de hidrógeno, un grupo protector amino o un grupo alquilo, cicloalquilo o alquenilo sin sustituir o sustituido, o un grupo representado por la siguiente fórmula: en la que Z b representa un grupo alquileno C1-6 o alquenileno C2-6 sin sustituir o sustituido; G 3b representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo imino o un enlace directo; G 5b representa un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno; R bb representa al menos un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno y un grupo alquilo, cicloalquilo y alcoxi sin sustituir o sustituido; y R 8b representa un grupo amidino desprotegido o protegido o sin sustituir o sustituido, que está unido a la posición para o meta de la posición conectada a G 3b ; o R 4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo protector amino, o un grupo alquilo, cicloalquilo o alquenilo sin sustituir o sustituido; en la que Y representa un grupo alquileno C2-6 o alquenileno C3-6 sin sustituir o sustituido; cada uno de R 5 y R 6 , que puede ser igual o diferente, representa un átomo de hidrógeno, un grupo protector amino, o un grupo alquilo, cicloalquilo o alquenilo sin sustituir o sustituido; y R 7 representa un átomo de hidrógeno, un grupo protector amino o un grupo alquilo, cicloalquilo o alquenilo sin sustituir o sustituido; o un grupo representado por la siguiente fórmula: en la que Z representa un grupo alquileno C1-6 o alquenileno C2-6 sin sustituir o sustituido; G 3 representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo imino o un enlace directo; G 5 representa un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno; R b representa al menos un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno y un grupo alquilo, cicloalquilo y alcoxi sin sustituir o sustituido; y R 8 representa un grupo amidino desprotegido o protegido o sin sustituir o sustituido, que está unido a la posición para o meta de la posición conectada a G 3 ; o en la que Y a representa un grupo alquileno C2-4 sin sustituir o sustituido; Y b representa un grupo alquileno C1-4 sin sustituir o sustituido; G 4 representa un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno; R 7a representa un grupo alquilo sustituido con al menos un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en un grupo ciano, un grupo nitro, un átomo de halógeno, un grupo sulfo, un grupo fosforilo, un grupo hidroxilo desprotegido o protegido, un grupo amino desprotegido o protegido, un grupo carbamoílo desprotegido o protegido, un grupo hidroxicarbamoílo desprotegido o protegido, un grupo aminosulfonilo desprotegido o protegido, un grupo amino cíclico desprotegido o protegido, un grupo alquilamino C1-6 desprotegido o protegido, un grupo alquenilo C2-6, un grupo alcoxi C1-6, un grupo heterocíclico, un grupo cicloalquilo, un grupo alquilideno C1-6, un grupo mercapto, un grupo amidinofenilariloxi, un grupo ariloxi, un grupo alquiltio C1-6, un grupo alquilsulfinilo C1-6, un grupo alquilsulfonilo C1-6, un grupo alquilcarbamoílo C1-6, un grupo alquilsulfonilamino C1-6, un grupo alquilaminosulfonilo C1-6, un grupo 30 carboxil alquenilo C2-6, un grupo hidroxilo heterocíclico, un grupo alquilo C1-6 heterocíclico, un grupo alcoxi C1-6-alcoxi C1-6 y un grupo alcoxiimino C1-6, o un grupo fenilo, cicloalquilo o alquenilo sin sustituir o sustituido, o un grupo representado por la siguiente fórmula: en la que Z a representa un grupo alquileno C1-6 o alquenileno C2-6 sin sustituir o sustituido; G 3a representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo imino o un enlace directo; G 5a representa un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno; R ba representa al menos un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno y un grupo alquilo, cicloalquilo y alcoxi sin sustituir o sustituido; y R 8a representa un grupo amidino desprotegido o protegido o sin sustituir o sustituido, que está unido a la posición para o meta de la posición conectada a G 3a (con la condición de que cuando G 1 represente un grupo imino, X represente un grupo alquileno C3-6 sin sustituir o sustituido, o un grupo alquenileno sin sustituir o sustituido), en la que R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 7a , R 7b , R a , R b , R ba y R bb , pueden estar sustituidos con al menos un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en un grupo ciano, un grupo nitro, un átomo de halógeno, un grupo sulfo, un grupo fosforilo, carboxilo desprotegido o protegido, hidroxilo, amino, carbamoílo, hidroxicarbamoílo, aminosulfonilo, hidroxil alquilo C1-6, amino alquilo C1-6, amino cíclico, grupos alquilamino C1-6 y alquilamino C1-6-alquilo C1-6, un grupo alquilo C1-6, un grupo alquenilo C2-6, un grupo alcoxi C1-6, un grupo alcoxicarbonilo C1-6, un grupo acilo, un grupo arilo, un grupo heterocíclico, un grupo cicloalquilo, un grupo aralquilo, un grupo alquilideno C1-6, un grupo mercapto, un grupo alquiltio C1-6, un grupo alquilsulfinilo C1-6, un grupo alquilsulfonilo C1-6, un grupo mono- o di-alquilcarbamoílo C1-6, un grupo alquilsulfonilamino C1-6, un grupo alquilaminosulfonilo C1-6, un grupo carboxil alquilo C1-6, un grupo carboxil alquenilo C2-6, un grupo hidroxilo heterocíclico, un grupo alquilo C1-6 heterocíclico, un grupo alcoxi C1-6-alcoxi C1-6, un grupo halógeno alquilo C1-6, un grupo alcoxi C1-6-alquilo C1-6, un grupo alcoxicarbonil C1-6-alquilo C1-6 y un grupo alcoxiimino C1-6; R 1 , R 8 , R 8a y R 8b pueden estar sustituidos con al menos un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en un grupo hidroxilo desprotegido o protegido, un grupo alquilo C1-6, un grupo C2-6, un grupo alcoxi C1-6, un grupo alcoxicarbonilo C1-6, un grupo acilo, un grupo arilo, un grupo heterocíclico, un grupo cicloalquilo y un grupo aralquilo; X, Y, Y a , Y c , Z, Z a , Z b y W pueden estar sustituidos adicionalmente con al menos un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en un grupo ciano, un grupo nitro, un átomo de halógeno, un amino desprotegido o protegido, hidroxilo, carboxilo, carbamoílo, un grupo hidroxicarbamoílo y alquilamino C1-6, un grupo alcoxicarbonilo C1-6, un grupo acilo, un grupo arilo, un grupo heterocíclico, un grupo cicloalquilo, un grupo alquenilo C2-6, un grupo alquilsulfonilcarbamoílo C1-6, un grupo mono- o di-alquilcarbamoílo C1-6, un grupo alcoxi C1-6 y un grupo alcoxicarbonilo C1-6; Y b e Y c' pueden estar sustituidos adicionalmente con al menos un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en un grupo ciano, un grupo nitro, un átomo de halógeno, un grupo amino desprotegido o protegido, carboxilo, carbamoílo, hidroxicarbamoílo, hidroxilo, un grupo alquilamino C1-6, un grupo alcoxicarbonilo C1-6, un grupo acilo, un grupo arilo, un grupo heterocíclico, un grupo cicloalquilo, un grupo alquilsulfonilcarbamoílo C1-6, un grupo mono- o dialquilcarbamoílo C1-6, un grupo alcoxi C1-6, un grupo alcoxicarbonilo C1-6 y un grupo ceto; y en la que un grupo protector de un grupo carboxilo se selecciona entre grupo alquilo, grupos arilo, grupos aralquilo, grupos acilalquilo, grupos heterocíclicos que contienen oxígeno, grupos halogenoalquilo, grupos alquilsililalquilo, grupos aciloxialquilo, grupos alquilo heterocíclicos que contienen nitrógeno, grupos cicloalquilo, grupos alcoxialquilo, grupos aralcoxialquilo, grupos alquiltioalquilo C1-6, grupos ariltioalquilo, grupos alquenilo y grupos sililo sustituidos seleccionados entre trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, dietilisopropilsililo, terc-butildimetil-sililo, tercbutildifenilsililo, difenilmetilsililo o terc-butilmetoxifenilsililo; un grupo protector de un grupo amino se selecciona entre grupos acilo, grupos alquiloxicarbonilo, grupos aralquiloxicarbonilo, grupos ariloxicarbonilo; grupos aralquilo, grupos alcoxialquilo, grupos ariltio, grupos alquilsulfonilo o arilsulfonilo, grupos dialquilaminoalquilideno, grupos aralquilideno, grupos alquilideno heterocíclicos que contienen nitrógeno, grupos cicloalquilideno, grupos diaril- o diaralquilfosforilo, grupos alquilo heterocíclicos que contienen oxígeno y trimetilsililo; un grupo protector de un grupo hidroxilo se selecciona entre grupos acilo, grupos alquilo, grupos alquenilo, grupos aralquilo, heterocíclico que contiene oxígeno o azufre, grupos alcoxialquilo, grupos alquilsulfonilo o arilsulfonilo y grupos sililo sustituidos seleccionados entre trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, dietilisopropilsililo, tercbutildimetilsililo, terc-butildifenilsililo, difenilmetilsililo o terc-butilmetoxifenilsililo; un grupo protector de un grupo aldehído se selecciona entre dialquilacetales y acetales cíclicos de 5 ó 6 miembros; y un grupo protector de un grupo amidino se selecciona entre grupos acilo, grupos alquiloxicarbonilo, grupos cicloalquiloxicarbonilo, grupos aralquiloxicarbonilo, grupos ariloxicarbonilo, grupos alquiltiocarbonilo, grupos aralquilo, grupos al

Description

Campo técnico
La presente invención se refiere a un nuevo derivado de arilamidina que tiene una actividad antifúngica o una sal del mismo. Además, se refiere a un agente antifúngico que contiene el derivado de arilamidina como ingrediente activo.
Antecedentes de la técnica
La micosis profunda grave tal como candidiasis invasiva con frecuencia se convierte en una enfermedad letal. Originalmente, se ha considerado que un mecanismo protector principal en el lado de un organismo huésped a Mycomycetes tal como Candida sería inmunización no específica por neutrofilos. Cuando este mecanismo protector actúa normalmente, existe algo de riesgo de infectarse con Mycomycetes. Sin embargo, en años recientes, ha aumentado el riesgo de desarrollar micosis profunda debido al aumento del número de pacientes con enfermedades subyacentes que reducen la función inmunológica de un organismo, tales como tumores malignos (en particular, tumores malignos hematopoyéticos tales como leucemia aguda o linfoma maligno) o SIDA, uso intensivo de agentes neoplásicos o agentes inmunosupresores, uso intensivo de antibióticos antibacterianos u hormonas esteroideas, uso a largo plazo de hiperalimentación venosa central o cateterización venosa y así sucesivamente (Rinsho to Biseibutsu (Clinics and Microorganisms), vol. 17, pág. 265, 1990).
El número de agentes aplicados a un tratamiento para tales micosis profundas es mucho menor que el de agentes antibacterianos. Existen sólo 6 tipos de agentes, tales como anfotericina B, flucitosina, miconazol, fluconazol, itraconazol y micafungina.
La amfotericina B tiene una acción fungicida extremadamente fuerte para Mycomycetes. Sin embargo, al mismo tiempo, tiene un problema con respecto a efectos secundarios fuertes tales como nefrotoxicidad y, por lo tanto, el uso del agente en una situación clínica está limitado. Además, la flucitosina tiene el problema de que el agente provoca desarrollo rápido de resistencia cuando se usa de forma crónica. En consecuencia, en la actualidad este agente rara vez se usa en solitario. La micafungina tiene una actividad baja para las especies de Cryptococcus. Otros agentes se denominan genéricamente agentes antifúngicos de azol por lo que respecta a sus características estructurales. Existe una tendencia general de que la acción fungicida de estos agentes para Mycomycetes sea inferior que la de anfotericina B. Sin embargo, considerando ambas eficacias y seguridad, los agentes antifúngicos de azol se usan más frecuentemente en la actualidad (Rinsho to Biseibutsu (Clinics and Microorganisms), vol. 21, pág. 277, 1994).
Actualmente, se ha detectado Candida albicans (C. albicans) resistente a fluconazol con una alta frecuencia de 30 %
o más en lesión de candidiasis orofaringea de pacientes de SIDA a los que se ha administrado de forma repetida fluconazol. Además, la mayoría de las cepas resistentes muestran resistencia cruzada a itraconazol y otros agentes de azol. Además, la separación de las cepas resistentes también se ha indicado con respecto a pacientes no de SIDA que desarrollan candidiasis mucocutanea crónica o candidiasis profunda (Rinsho to Biseibutsu (Clinics and Microorganisms), vol. 28, pág. 57, 2001).
Por lo tanto, si un número limitado de agentes tiene un problema con respecto a resistencia, afectará inevitablemente al tratamiento de pacientes con micosis profunda, el número de los cuales está aumentando (Rinsho to Biseibutsu (Clinics and Microorganisms), vol. 28, pág. 51, 2001).
En consecuencia, se desea fuertemente desarrollar un agente antifúngico, cuyo mecanismo de acción difiera de los de los agentes existentes y que tenga efectos en Mycomycetes resistentes a agentes de azol, teniendo a la vez pocos efectos secundarios.
El documento EP 1178038 A1 describe derivados de fenilamidina fungicidas, su proceso de preparación y las composiciones fungicidas que los contienen.
El documento EP 0805149 A1 se refiere a un derivado de 2,3-dicetopiperacidina o una sal del mismo, que tiene un efecto inhibidor en la agregación plaquetaria debido a antagonismo del receptor de glucoproteína IIb/IIIa y de este modo es útil como un agente profiláctico y terapéutico para enfermedades asociadas con agregación plaquetaria.
Bioorganic and Medical Chemistry, vol. 7, pág. 521 a 526, 1997 describe inhibidores de fribinógeno activos por vía oral que se diseñaron racionalmente basándose en un estudio metabólico del inhibidor peptídico de fibrinógeno, 4(4-amidinofenoxi)butanoilaspartil valina.
Journal and Medical Chemistry, vol. 33, pág. 1252 a 1257, 1990 describe análogos de 1,5-bis(4amidinofenoxi)pentano en el tratamiento de neumonía por Pneumocytis carinii.
imagen1
El documento GB 868552 describe amidinas y la preparación de las mismas que se ha descubierto que son activas contra infecciones de amebiasis en animales experimentales.
Descripción de la invención
5 En estas circunstancias, los presentes inventores han estudiado de forma intensa. Como resultado, han descubierto que un derivado de arilamidina formado introduciendo un grupo amidino a un anillo de arilo, representado por la fórmula general [1] descrita a continuación, o una sal del mismo, tiene una excelente actividad antifúngica, completando de esta manera la presente invención:
10
representa al menos un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno y un grupo alquilo, cicloalquilo y alcoxi sin sustituir o sustituido; R1 representa un grupo amidino 15 desprotegido o protegido o sin sustituir o sustituido; y R2 representa un grupo representado por la siguiente fórmula (1), (2) o (3):
en la que R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo protector amino o un grupo cicloalquilo o alquenilo sin imagen2 sustituir o sustituido, o un grupo representado por la siguiente fórmula: imagen2
20 en la que W representa un grupo alquileno inferior sin sustituir o sustituido o un enlace directo; Yc representa un grupo alquileno inferior C2-4 sin sustituir o sustituido; Yc' representa un grupo alquileno inferior C1-4 sin sustituir o sustituido; y R7b representa un átomo de hidrógeno, un grupo protector amino o un grupo alquilo, cicloalquilo o
25 en la que Zb representa un grupo alquileno inferior o alquenileno sin sustituir o sustituido; G3b representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo imino o un enlace directo; G5b representa un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno; Rbb representa al menos un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno y un grupo alquilo, cicloalquilo y alcoxi sin sustituir o sustituido; y R8b representa un
30 grupo amidino desprotegido o protegido o sin sustituir o sustituido, que está unido a la posición para o meta de la posición conectada a G3b; R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo protector amino, o un grupo alquilo, cicloalquilo o alquenilo sin sustituir o sustituido; en la que Y representa un grupo alquileno inferior C2-6 o alquenileno C3-6 sin sustituir o sustituido; cada uno de R5 y R6, que puede ser igual o diferente, representa un átomo de hidrógeno, un grupo protector amino, o un grupo alquilo, cicloalquilo o alquenilo sin sustituir o sustituido; y R7 representa un átomo de hidrógeno, un grupo protector amino, o
imagen3
imagen4
imagen5
imagen2
5 en la que Z representa un grupo alquileno inferior o alquenileno sin sustituir o sustituido; G3 representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo imino o un enlace directo; G5 representa un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno; Rb representa al menos un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en un átomo de hidrógeno, un
10 átomo de halógeno y un grupo alquilo, cicloalquilo y alcoxi sin sustituir o sustituido; y R8 representa un grupo amidino desprotegido o protegido o sin sustituir o sustituido, que está unido a la posición para o meta de la posición conectada a G3; o
imagen6
imagen2
en la que Ya representa un grupo alquileno inferior C2-4 sin sustituir o sustituido; Yb representa un grupo alquileno
15 inferior C1-4 sin sustituir o sustituido; G4 representa un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno; R7a representa un grupo alquilo sustituido con al menos un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en un grupo ciano, un grupo nitro, un átomo de halógeno, un grupo sulfo, un grupo fosforilo, un grupo hidroxilo desprotegido o protegido, un grupo amino desprotegido o protegido, un grupo carbamoílo desprotegido o protegido, un grupo hidroxicarbamoílo desprotegido o protegido, un grupo aminosulfonilo desprotegido o protegido, un grupo amino cíclico desprotegido o
20 protegido, un grupo alquilamino inferior desprotegido o protegido, un grupo alquenilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo heterocíclico, un grupo cicloalquilo, un grupo alquilideno inferior, un grupo mercapto, un grupo amidinofenilariloxi, un grupo ariloxi, un grupo alquiltio inferior, un grupo alquilsulfinilo inferior, un grupo alquilsulfonilo inferior, un grupo alquilcarbamoílo inferior, un grupo alquilsulfonilamino inferior, un grupo alquilaminosulfonilo inferior, un grupo alquenilo inferior de carboxilo, un grupo hidroxilo heterocíclico, un grupo alquilo inferior heterocíclico, un
25 grupo alcoxi inferior-alcoxi inferior y un grupo alcoxiimino inferior, o un grupo fenilo, cicloalquilo o alquenilo sin
en la que Za representa un grupo alquileno inferior o alquenileno sin sustituir o sustituido; G3a representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo imino, o un enlace directo; G5a representa un átomo de carbono o un 30 átomo de nitrógeno; Rba representa al menos un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno y un grupo alquilo, cicloalquilo y alcoxi sin sustituir o sustituido; y R8a representa un grupo amidino desprotegido o protegido o sin sustituir o sustituido, que está unido a la posición para o meta de la posición conectada a G3a (con la condición de que cuando G1 represente un grupo imino, X represente un grupo alquileno inferior C3-6 sin sustituir o sustituido, o un grupo alquenileno sin sustituir o sustituido), como se define
35 adicionalmente por la reivindicación 1.
imagen7
imagen8
Además, estos compuestos o sus sales son sumamente seguros y muestran excelentes propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas. Por consiguiente, son útiles como excelentes agentes antifúngicos.
La presente invención también se refiere a un agente antifúngicos de este tipo, como se define en la reivindicación
10.
A continuación, el compuesto de la presente invención se describirá de forma detallada.
En la presente invención, a menos que se especifique otra cosa, la expresión "átomo de halógeno" se usa para referirse a un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo y un átomo de yodo; la expresión "grupo alquilo" se usa para referirse a un grupo alquilo C1-12 lineal o ramificado, tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, nbutilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, heptilo u octilo; la expresión "grupo alquilo inferior" se usa para referirse a un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado, tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo o isopentilo; la expresión "grupo halógeno-alquilo inferior" se usa para referirse a un grupo halógeno-alquilo C1-6 lineal o ramificado, tal como fluorometilo, clorometilo, bromometilo, diclorometilo, trifluorometilo, triclorometilo, cloroetilo, dicloroetilo, tricloroetilo o cloropropilo; la expresión "grupo alcoxi inferior-alquilo inferior" se usa para referirse a un grupo alcoxi C1-6-alquilo C1-6 lineal o ramificado, tal como metoximetilo, etoximetilo, n-propoximetilo, metoxietilo o etoxietilo; la expresión "grupo hidroxi-alquilo inferior" se usa para referirse a un grupo hidroxi-alquilo C1-6 lineal o ramificado, tal como hidroximetilo, hidroxietilo o hidroxipropilo; la expresión "grupo amino-alquilo inferior" se usa para referirse a un grupo amino-alquilo C1-6 lineal o ramificado, tal como aminometilo, aminoetilo o aminopropilo; la expresión "grupo carboxilo-alquilo inferior" se usa para referirse a un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado, que está sustituido con un grupo carboxilo; la expresión "grupo alquenilo" se usa para referirse a un grupo alquenilo C2-12 lineal o ramificado, tal como vinilo, alilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo u octenilo; la expresión "grupo alquenilo inferior" se usa para referirse a un grupo alquenilo C2-6 lineal o ramificado, tal como vinilo, alilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo o pentenilo; la expresión "grupo cicloalquilo" se usa para referirse a un grupo cicloalquilo C3-7, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo; la expresión "grupo alquileno inferior" se usa para referirse a un grupo alquileno C1-6 lineal o ramificado, tal como metileno, etileno, propileno, butileno, amileno o hexileno; la expresión "grupo alquenileno" se usa para referirse a un grupo alquenileno C2-6 lineal o ramificado, tal como vinileno, propenileno, 2-butenileno, 1-butenileno o isopropenileno; la expresión "grupo arilo" se usa para referirse a un grupo tal como fenilo, tolilo o naftilo; la expresión "grupo aralquilo" se usa para referirse a un grupo aralquilo-alquilo C1-12, tal como bencilo, difenilmetilo, tritilo, fenetilo, 4-metilbencilo o naftilmetilo; la expresión "grupo ariloxi" se usa para referirse a un grupo, tal como fenoxi o naftoxi; la expresión "grupo ariloxicarbonilo" se usa para referirse a un grupo como fenoxicarbonilo o naftoxicarbonilo; la expresión "grupo amidinofenilariloxi" se usa para referirse a un grupo ariloxi sustituido con un grupo aminofenilo, tal como 4-(4-amidinofenil)feniloxi, 7-(4-amidinofenil)2-fluoro-feniloxi o 4-(3-amidinofenil)feniloxi, la expresión "grupo alcoxi" se usa para referirse a un grupo alcoxi C1-12 lineal o ramificado, tales como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentiloxi, isopentiloxi, hexiloxi, heptiloxi u octiloxi; la expresión "grupo alcoxi inferior" se usa para referirse a un grupo alcoxi C1-6 lineal o ramificado, tal como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, tercbutoxi, pentiloxi o isopentiloxi; la expresión "grupo alcoxicarbonilo inferior" se usa para referirse a un grupo alquiloxicarbonilo C1-6 lineal o ramificado, tal como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo o npropoxicarbonilo; la expresión "grupo alcoxicarbonilo inferior-alquilo inferior" se usa para referirse a un grupo alcoxicarbonil C1-6-alquilo C1-6 lineal o ramificado, tal como metoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo, npropoxicarbonilmetilo, metoxicarboniletilo o etoxicarboniletilo; la expresión "grupo alcoxiimino inferior" se usa para referirse a un grupo alcoxiimino C1-6 lineal o ramificado, tal como metoxiimino o etoxiimino; la expresión "grupo alquilamino inferior" se usa para referirse a un grupo monoalquilamino o dialquilamino C1-6 lineal o ramificado, tal como metilamino, etilamino, isopropilamino, n-propilamino, dimetilamino, dietilamino o metiletilamino; la expresión "grupo alquilamino inferior-alquilo inferior" se usa para referirse a un grupo monoalquilamino o dialquilamino C1-6alquilo C1-6, tal como metilaminometilo, metilaminoetilo, etilaminometilo, metilaminopropilo, isopropilaminoetilo, npropilaminoetilo, dimetilaminometilo, dietilaminometilo, dietilaminoetilo o dimetilaminopropilo; la expresión "grupo alquilideno inferior" se usa para referirse a un grupo alquilideno C1-6, tal como metileno, etilideno, propilideno o isopropilideno; la expresión "grupo heterocíclico que contiene nitrógeno" se usa para referirse a un grupo heterocíclico de anillo de 5 ó 6 miembros, anillo condensado o anillo puente, que contiene al menos un átomo de nitrógeno como un átomo heterocíclico que forma el anillo heterocíclico que se ha descrito anteriormente de un grupo como pirrolilo, pirrolidinilo, piperidilo, piperazinilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, tetrahidropiridilo, pirimidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, quinolilo, quinolizinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, quinuclidinilo, quinazolilo, tiazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, pirrolinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, purinilo o indazolilo, y que además puede contener al menos un átomo de oxígeno o azufre; la expresión "grupo heterocíclico" se usa para incluir el grupo heterocíclico que contiene nitrógeno que se ha descrito anteriormente y un grupo heterocíclico de anillo de 5 ó 6 miembros, anillo condensado o anillo puente, que contiene al menos un átomo heterocíclico seleccionado entre el grupo que consiste en átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre, y que además puede contener al menos un átomo de oxígeno o azufre como un átomo heterocíclico que forma el anillo heterocíclico que se ha descrito anteriormente de un grupo furilo, tienilo, benzotienilo, piranilo, isobenzofuranilo, oxazolilo, benzofuranilo, indolilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, quinoxalilo, dihidroquinoxalinilo, 2,3dihidrobenzotienilo, 2,3-dihidrobenzopirrolilo, 2,3-dihidro-4H-1-tianaftilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, benzo [b] dioxanilo, imidazo [2,3-a] piridilo, benzo [b] piperazinilo, cromenilo, isotiazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridazinilo, isoindolilo o isoquinolilo; la expresión "grupo acilo" se usa para referirse a, por ejemplo, un grupo formilo, un grupo alcanoílo C2-12 lineal o ramificado, tal como acetilo, isovalerilo o propionilo, un grupo aralquilcarbonilo, tal como bencilcarbonilo, un grupo aroílo, tal como benzoílo o naftoílo, y un grupo carbonilo heterocíclico, tal como un grupo nicotinoílo, tenoílo, pirrolidinocarbonilo o furoílo; la expresión "grupo amino cíclico" se usa para referirse a, por ejemplo, un grupo amino cíclico saturado o insaturado, que puede contener uno o más átomos heterocíclicos, tales como un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre y carbono de carbonilo, y que pueden ser monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos. Los ejemplos específicos de un grupo amino cíclico de este tipo pueden incluir: grupos amino cíclicos monocíclicos saturados o insaturados de 3 a 7 miembros que contienen un átomo de nitrógeno, tales como aziridin1-ilo, azetidin-1-ilo, azetidin-2-ilo, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, 1-metilpirrolidin-2-ilo, 1-metilpirrolidin3-ilo, pirolin-1-ilo, pirrol-1-ilo, dihidropiridin-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, 1metilpiperidin-2-ilo, 1-metilpiperidin-3-ilo, 1-metilpiperidin-4-ilo, dihidroazepin-1-ilo o perhidroazepin-1-ilo; grupos amino cíclicos monocíclicos saturados o insaturados de 3 a 7 miembros que contienen dos átomos de nitrógeno, tales como imidazol-1-ilo, imidazolidin-1-ilo, imidazolin-1-ilo, pirazolidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, 1,4-dihidropirazin-1-ilo, 1,2-dihidropirimidin-1-ilo, 4-metilhomopiperazin-1-ilo, perhidropirazin-1-ilo u homopiperazin-1ilo; grupos amino cíclicos monocíclicos saturados o insaturados de 3 a 7 miembros que contienen 3 o más átomos de nitrógeno, tales como 1,2,4-triazol-1-ilo, 1,2,3-triazol-1-ilo, 1,2-dihidro-1,2,4-triazin-1-ilo o perhidro-S-triazin-1-ilo; grupos amino cíclicos monocíclicos saturados o insaturados de 3 a 7 miembros que contienen 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en átomos de oxígeno y azufre, así como átomos de nitrógeno, tales como oxazolidin-3-ilo, isoxazolidin-2-ilo, morfolino, tiazolidin-3-ilo, isotiazolidin-2-ilo, tiomorfolino, homotiomorfolin-4-ilo o 1,2,4-tiadiazolin-2-ilo; grupos amino bicíclicos o tricíclicos saturados o insaturados, tales como isoindolin-2-ilo, indolin-1-ilo, 1H-indazol-1-ilo, purin-7-ilo o tetrahidroquinolin-1-ilo; y grupos amino cíclicos saturados o insaturados espiro o puentes de 5 a 12 miembros, tales como quinuclidin-1-ilo, 5-azaspiro [2.4] heptan-5-ilo, 2,8-diazabiciclo
imagen9
[4.3.0] nonan-8-ilo, 3-azabiciclo [3.1.0] hexan-3-ilo, 2-oxa-5,8-diazabiciclo [4.3.0] nonan-8-ilo, 2,8-diazaspiro [4.4] nonan-2-ilo o 7-azabiciclo [2.2.1] heptan-7-ilo. La expresión "grupo alquiltio inferior" se usa para referirse a un grupo alquiltio C1-6 lineal o ramificado, tal como metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, n-butiltio, isobutiltio, sec-butiltio, tercbutiltio, pentiltio o isopentiltio; la expresión "grupo alquilsulfonilo" se usa para referirse a un grupo alquilsulfonilo C1-12 lineal o ramificado, tal como metilsulfonilo, etilsulfonilo, n-propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, n-butilsulfonilo, isobutilsulfonilo, sec-butilsulfonilo, terc-butilsulfonilo, pentilsulfonilo, isopentilsulfonilo, hexilsulfonilo, heptilsulfonilo u octilsulfonilo; la expresión "grupo arilsulfonilo" se usa para referirse a un grupo arilo-SO2-, tal como fenilsulfonilo o naftilsulfonilo; la expresión "grupo alquilsulfinilo inferior" se usa para referirse a un grupo alquilsulfinilo C1-6 lineal o ramificado, tal como metilsulfinilo, etilsulfinilo, n-propilsulfinilo, isopropilsulfinilo, n-butilsulfinilo, isobutilsulfinilo, secbutilsulfinilo, terc-butilsulfinilo, pentilsulfinilo o hexilsulfinilo; la expresión "grupos alquilsulfonilo inferior" se usa para referirse a un grupo alquilsulfonilo C1-6 lineal o ramificado como metilsulfonilo, etilsulfonilo, n-propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, n-butilsulfonilo, isobutilsulfonilo, sec-butilsulfonilo, terc-butilsulfonilo o pentilsulfonilo; la expresión "grupos alquilcarbamoílo inferior" se usa para referirse a un grupo monoalquilcarbamoílo o dialquilcarbamoílo C1-6, tal como metilcarbamoílo, etilcarbamoílo, n-propilcarbamoílo, isopropilcarbamoílo, dimetilcarbamoílo, dietilcarbamoílo, o metiletilcarbamoílo; la expresión "grupo alquilsulfonilamino inferior" se usa para referirse a un grupo alquilsulfonilamino C1-6 lineal o ramificado como metilsulfonilamino, etilsulfonilamino, n-propilsulfonilamino, isopropilsulfonilamino, n-butilsulfonilamino, isobutilsulfonilamino, sec-butilsulfonilamino, terc-butilsulfonilamino o pentilsulfonilamino; la expresión "grupo alquilsulfonilcarbamoílo inferior" se usa para referirse a un grupo
alquilsulfonilcarbamoílo
C1-6 lineal o ramificado como metilsulfonilcarbamoílo, etilsulfonilcarbamoílo, n
propilsulfonilcarbamoílo,
isopropilsulfonilcarbamoílo, n-butilsulfonilcarbamoílo, isobutilsulfonilcarbamoílo, sec
butilsulfonilcarbamoílo,
terc-butilsulfonilcarbamoílo o pentilsulfonilcarbamoílo; la expresión "grupo
alquilaminosulfonilo inferior" se usa para referirse a un grupo monoalquilaminosulfonilo o dialquilaminosulfonilo C1-6, tal como metilaminosulfonilo, etilaminosulfonilo, n-propilaminosulfonilo, isopropilaminosulfonilo, dimetilaminosulfonilo, dietilaminosulfonilo o metiletilaminosulfonilo; la expresión "grupo carboxilo-alquenilo inferior" se usa para referirse a, por ejemplo, un grupo alquenilo C2-6 lineal o ramificado sustituido con un grupo carboxilo; la expresión "grupo hidroxilo-heterocíclico" se usa para referirse a, por ejemplo, un grupo heterociclilo sustituido con un grupo hidroxilo; la expresión "grupo alquilo inferior-heterocíclico" se usa para referirse a, por ejemplo, un grupo heterocíclico sustituido con un alquilo inferior lineal o ramificado; la expresión "grupo alcoxi inferior-alcoxi inferior" se usa para referirse a un grupo alcoxi C1-6 lineal o ramificado sustituido con un grupo alcoxi inferior; la expresión "grupo saliente" se usa para incluir átomos de halógeno, tales como un átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo o átomo de yodo, grupos alquilsulfoniloxi, tales como grupos metanosulfoniloxi o trifluorometanosulfoniloxi, grupos arilsulfoniloxi, tales como grupos paratoluensulfoniloxi o bencenosulfoniloxi y grupos aciloxi, tales como acetiloxi o trifluoroacetiloxi.
Cualquier grupo protector puede usarse como un grupo protector de un grupo carboxilo, siempre y cuando pueda usarse como un grupo protector carboxilo ordinario. Los ejemplos de un grupo protector de este tipo pueden incluir: grupos alquilo, tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, 1,1-dimetilpropilo, n-butilo o terc-butilo; grupos arilo, tales como fenilo o naftilo; grupos aralquilo, tales como bencilo, difenilmetilo, tritilo, p-nitrobencilo, p-metoxibencilo o bis(p-metoxifenil)metilo; grupos acilalquilo, tales como acetilmetilo, benzoilmetilo, p-nitrobenzoilmetilo, pbromobenzoilmetilo o p-metanosulfonilbenzoilmetilo; grupos heterocíclicos que contienen oxígeno, tales como 2tetrahidropiranilo o 2-tetrahidrofuranilo; grupos halógeno-alquilo, tales como 2,2,2-tricloroetilo; grupos alquilsililalquilo, tales como 2-(trimetilsilil)etilo; grupos aciloxialquilo, tales como acetoximetilo, propioniloximetilo o pivaloíloximetilo; grupos alquilo heterocíclicos que contienen nitrógeno, tales como ftalimidometilo o succinimidometilo; grupos cicloalquilo, tales como ciclohexilo; grupos alcoxialquilo, tales como metoximetilo, metoxietoximetilo o 2-(trimetilsilil)etoximetilo; grupos aralcoxialquilo, tales como benciloximetilo; grupos alquiltioalquilo inferiores, tales como metiltiometilo o 2-metiltioetilo; grupos ariltioalquilo, tales como feniltiometilo; grupos alquenilo, tales como 1,1-dimetil-2-propenílo, 3-metil-3-butenilo o alilo; y grupos sililo sustituidos, tales como trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, dietilisopropilsililo, terc-butildimetilsililo, terc-butildifenilsililo, difenilmetilsililo o terc-butilmetoxifenilsililo. Los ejemplos preferidos pueden incluir los grupos alquilo, los grupos aralquilo y los grupos sililo sustituidos.
imagen10
Cualquier grupo protector puede usarse como un grupo protector de un grupo amino, siempre y cuando pueda usarse como un grupo protector amino ordinario. Los ejemplos de este grupo protector pueden incluir: grupos acilo, tales como (mono, di o tri)cloroacetilo, trifluoroacetilo, fenilacetilo, formilo, acetilo, benzoílo, ftaloílo, succinilo, o un residuo de aminoácido con un N-terminal desprotegido o protegido (los ejemplos de aminoácido pueden incluir glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, serina, treonina, cisteína, metionina, ácido aspártico, ácido glutámico, asparagina, glutamina, arginina, lisina, histidina, hidroxilisina, fenilalanina, tirosina, triptófano, prolina e hidroxiprolina); grupos alquiloxicarbonilo, tales como metoxicarbonilo, difenilmetoxicarbonilo, etoxicarbonilo, tricloroetoxicarbonilo, tribromoetoxicarbonilo, 1,1-dimetilpropoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo; 2-etilhexiloxicarbonilo; terc-pentiloxicarbonilo; terc-butoxicarbonilo o 1-adamantiloxicarbonilo; grupos aralquiloxicarbonilo, tales como benciloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo, o-bromobenciloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo, 3,4dimetoxibenciloxicarbonilo o 4-(fenilazo)benciloxicarbonilo; grupos ariloxicarbonilo, tales como feniloxicarbonilo, 4fluorofeniloxicarbonilo, 4-metoxifeniloxicarbonilo, 8-quinoliloxicarbonilo o 2-furfuriloxicarbonilo; grupos aralquilo, tales como bencilo, difenilmetilo o tritilo; grupos alcoxialquilo, tales como metoximetilo, benciloximetilo, 2metoxietoximetilo, 2,2,2-tricloroetoximetilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo o 1-etoxietilo; grupos ariltio, tales como 2nitrofeniltio o 2,4-dinitrofeniltio; grupos alquilsulfonilo o arilsulfonilo, tales como metanosulfonilo o p-toluensulfonilo; grupos dialquilaminoalquilideno, tales como N,N-dimetilaminometileno; grupos aralquilideno, tales como bencilideno, 2-hidroxibencilideno, 2-hidroxi-5-clorobencilideno o 2-hidroxi-1-naftilmetileno; grupos alquilideno heterocíclicos que contienen nitrógeno, tales como 3-hidroxi-4-piridilmetileno; grupos cicloalquilideno, tales como ciclohexilideno, 2etoxicarbonilciclohexilideno, 2-etoxicarbonilciclopentilideno, 2-acetilciclohexilideno o 3,3-dimetil-5-oxiciclohexilideno; grupos diaril- o diaralquilfosforilom, tales como difenilfosforilo o dibencilfosforilo; grupos alquilo heterocíclicos que contienen oxígeno, tales como 5-metil-2-oxo-2H-1,3-dioxol-4-il-metilo; y grupos sililo sustituidos, tales como trimetilsililo.
Cualquier grupo protector puede usarse como un grupo protector de un grupo hidroxilo, siempre y cuando pueda usarse como un grupo protector hidroxilo ordinario. Los ejemplos de este grupo protector pueden incluir: grupos acilo, tales como benciloxicarbonilo, 4-nitrobenciloxicarbonilo, 4-bromobenciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 3,4-dimetoxibenciloxicarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, 1,1-dimetilpropoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, isobutiloxicarbonilo, difenilmetoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, 2,2,2tribromoetoxicarbonilo, 2-(trimetilsilil) etoxicarbonilo, 2-(fenilsulfonil)etoxicarbonilo, 2-(trifenilfosfonio) etoxicarbonilo, 2-furfuriloxicarbonilo, 1-adamantiloxicarbonilo, viniloxicarbonilo, aliloxicarbonilo, S-benciltiocarbonilo, 4-etoxi-1naftiloxicarbonilo, 8-quinoliloxicarbonilo, acetilo, formilo, cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo, trifluoroacetilo, metoxiacetilo, fenoxiacetilo, pivaloílo o benzoílo; grupos alquilo, tales como metilo, isopropilo, isobutilo, terc-butilo, 2,2,2-tricloroetilo o 2-trimetilsililetilo; grupos alquenilo, tales como alilo; grupos aralquilo, tales como bencilo, pmetoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, difenilmetilo o tritilo; grupos heterocíclicos que contienen oxígeno o azufre, tales como tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo o tetrahidrotiopiranilo; grupos alcoxialquilo, tales como metoximetilo, benciloximetilo, 2-metoxietoximetilo, 2,2,2-tricloroetoximetilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo o 1-etoxietilo; grupos alquilsulfonilo o arilsulfonilo, tales como metanosulfonilo o p-toluensulfonilo; y grupos sililo sustituidos, tales como trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, dietilisopropilsililo, terc-butildimetilsililo, terc-butildifenilsililo, difenilmetilsililo o terc-butilmetoxifenilsililo.
Cualquier grupo protector puede usarse como un grupo protector de un grupo aldehído, siempre y cuando pueda usarse como un grupo protector aldehído ordinario. Los ejemplos de este grupo protector pueden incluir: dialquiacetales, tales como dimetilacetal y acetales cíclicos de 5 ó 6 miembros, tales como 1,3-dioxolano o 1,3dioxano.
Cualquier grupo protector puede usarse como un grupo protector de un grupo amidino, siempre y cuando pueda usarse como un grupo protector amidino ordinario. Los ejemplos de este grupo protector pueden incluir: grupos acilo, tales como (mono, di o tri)cloroacetilo, trifluoroacetilo, fenilacetilo, formilo, acetilo, benzoílo, ftaloílo, succinilo o un residuo de aminoácido con un N-terminal desprotegido o protegido (los ejemplos de aminoácido pueden incluir glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, serina, treonina, cisteína, metionina, ácido aspártico, ácido glutámico, asparagina, glutamina, arginina, lisina, histidina, hidroxilisina, fenilalanina, tirosina, triptófano, prolina e hidroxiprolina), grupos alquiloxicarbonilo, tales como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propiloxicarbonilo, butiloxicarbonilo, pentiloxicarbonilo, hexiloxicarbonilo, heptiloxicarbonilo, morfolinoetoxicarbonilo, tricloroetoxicarbonilo, tribromoetoxicarbonilo, 1-acetoxietoxicarbonilo, 5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il-metoxicarbonilo, terc-pentiloxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, difenilmetoxicarbonilo, 1,1-dimetilpropoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo o 1-adamantiloxicarbonilo; grupos cicloalquiloxicarbonilo, tales como ciclopentiloxi o ciclohexiloxi; grupos aralquiloxicarbonilo, tales como benciloxicarbonilo, o-bromobenciloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo, pmetoxibenciloxicarbonilo o 3,4-dimetoxibenciloxicarbonilo; grupos ariloxicarbonilo como feniloxicarbonilo, 4fluorofeniloxicarbonilo, 4-metoxifeniloxicarbonilo u 8-quinoliloxicarbonilo; grupos alquiltiocarbonilo, tales como etiltiocarbonilo; grupos aralquilo, tales como bencilo, difenilmetilo o tritilo; grupos alcoxíalquilo, tales como metoximetilo, benciloximetilo, 2-metoxietoximetilo, 2,2,2-tricloroetoximetilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo o 1-etoxietilo; grupos ariltio, tales como 2-nitrofeniltio o 2,4-dinitrofeniltio; grupos alquilsulfonilo o arilsulfonilo, tales como metanosulfonilo o p-toluensulfonilo, grupos dialquilaminoalquilideno, tales como N,N-dimetilaminometileno; grupos aralquilideno, tales como bencilideno, 2-hidroxibencilideno, 2-hidroxi-5-clorobencilideno o 2-hidroxi-1-naftilmetileno; grupos alquilideno heterocíclicos que contienen nitrógeno, tales como 3-hidroxi-4-piridilmetileno; grupos cicloalquilideno, tales como ciclohexilideno, 2-etoxicarbonilciclohexilideno, 2-etoxicarbonilciclopentilideno, 2acetilciclohexilideno o 3,3-dimetil-5-oxiciclohexilideno; grupos alquilo heterocíclicos que contienen oxígeno, tales como 5-metil-2-oxo-2H-1,3-dioxol-4-il-metilo; y grupos sililo sustituidos, tales como trimetilsililo.
imagen11
Con respecto al compuesto representado por la fórmula general [1] o una sal del mismo, los ejemplos de una sal de este tipo del compuesto pueden incluir sales públicamente conocidas de grupos básicos, tales como un grupo amino,
o de grupos ácidos, tales como un grupo hidroxilo o carboxilo. Los ejemplos de una sal de este tipo de un grupo básico pueden incluir: sales producidas con ácidos minerales, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico o ácido sulfúrico; sales producidas con ácidos carboxílicos orgánicos, tales como ácido tartárico, ácido fórmico, ácido acético, ácido cítrico, ácido tricloroacético o ácido trifluoroacético; y sales producidas con ácidos sulfónicos, tales como ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido mesitilensulfónico o ácido naftalensulfónico. Los ejemplos de una sal de este tipo de un grupo ácido pueden incluir: sales producidas con metales alcalinos, tales como sodio o potasio; sales producidas con metales alcalinotérreos, tales como calcio o magnesio; sales de amonio; y sales producidas con bases orgánicas que contienen nitrógeno, tales como trimetilamina, trietilamina, tributilamina, piridina, N,N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, dietilamina, diciclohexilamina, procaína, dibencilamina, N-bencil-(3-fenetilamina o N,N'-dibenciletilendiamina. Entre las sales que se han descrito anteriormente, las sales preferidas del compuesto representado por la fórmula general [1] pueden incluir sales farmacológicamente aceptables.
Los sustituyentes de la presente invención, R3, R3c, R3f, R4, R4c, R4f, R5, R5d, R5g, R6, R6d, R6g, R7, R7a, R7b, R7d, R7g, Ra, Rb, Rba y Rbb, pueden estar sustituidos adicionalmente con cuando al menos un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en un grupo ciano, un grupo nitro, un átomo de halógeno, un grupo sulfo, un grupo fosforilo, grupos carboxilo, hidroxilo, amino, carbamoílo, hidroxicarbamoílo, aminosulfonilo, hidroxilo-alquilo inferior, aminoalquilo inferior, amino cíclico, alquilamino inferior y alquilamino inferior-alquilo inferior desprotegidos o protegidos, un grupo alquilo inferior, un grupo alquenilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo alcoxicarbonilo inferior, un grupo acilo, un grupo arilo, un grupo heterocíclico, un grupo cicloalquilo, un grupo aralquilo, un grupo alquilideno inferior, un grupo mercapto, un grupo alquiltio inferior, un grupo alquilsulfinilo inferior, un grupo alquilsufonilo inferior, un grupo alquilcarbamoílo inferior, un grupo alquilsulfonilamino inferior, un grupo alquilaminosulfonilo inferior, un grupo carboxilo-alquilo inferior, un grupo carboxilo-alquenilo inferior, un grupo hidroxilo-heterocíclico, un grupo alquilo inferior-heterocíclico, un grupo alcoxi inferior-alcoxi inferior, un grupo halógeno-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior-alquilo inferior, un grupo alcoxicarbonilo inferior-alquilo inferior y un grupo alcoxiimino inferior.
Los sustituyentes, R1, R8, R8a, R8b, R8d, R8e, R8g y R8h, pueden estar sustituidos adicionalmente con al menos un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en un grupo hidroxilo desprotegido o protegido, un grupo alquilo inferior, un grupo alquenilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo alcoxicarbonilo inferior, un grupo acilo, un grupo arilo, un grupo heterocíclico, un grupo cicloalquilo y un grupo aralquilo.
Los sustituyentes, X, Y, Ya, Yc, Yd, Ye, Yg, Yh, Z, Za, Zb, Zd, Ze, Zg, Zh y W, pueden estar sustituidos adicionalmente con al menos un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en un grupo ciano, un grupo nitro, un átomo de halógeno, un grupo amino, hidroxilo, carboxilo, carbamoílo, hidroxicarbamoílo y alquilamino inferior desprotegidos o protegidos, un grupo alcoxicarbonilo inferior, un grupo acilo, un grupo arilo, un grupo heterocíclico, un grupo cicloalquilo, un grupo alquenilo inferior, un grupo alquilsulfonilcarbamoílo inferior, un grupo alquilcarbamoílo inferior, un grupo alcoxi inferior y un grupo alcoxicarbonilo inferior.
Los sustituyentes, Yb, Yc', Ye' y Yh', pueden estar sustituidos adicionalmente con al menos un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en un grupo ciano, un grupo nitro, un átomo de halógeno, un grupo amino, carboxilo, carbamoílo, hidroxicarbamoílo e hidroxilo desprotegidos o protegidos, un grupo alquilamino inferior, un grupo alcoxicarbonilo inferior, un grupo acilo, un grupo arilo, un grupo heterocíclico, un grupo cicloalquilo, un grupo alquilsulfonilcarbamoílo inferior, un grupo alquilcarbamoílo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo alcoxicarbonilo inferior y un grupo ceto.
Los sustituyentes que se han descrito anteriormente pueden estar sustituidos adicionalmente con grupos ejemplificados como sustituyentes de cada sustituyente.
Además, un grupo heterocíclico y un grupo amino cíclico como los sustituyentes anteriores de cada sustituyente también pueden estar sustituidos con grupos ceto.
Los siguientes compuestos pueden usarse preferiblemente como compuestos de la presente invención:
Se prefiere un compuesto en el que R1 sea un grupo amidino desprotegido o protegido. Es más preferible un compuesto en el que R1 sea un grupo amidino.
imagen12
Se prefiere un compuesto en el que X sea un grupo alquileno inferior sin sustituir o sustituido. Es más preferible un compuesto en el que X sea un grupo alquileno inferior y es mucho más preferible un compuesto en el que X sea un grupo alquileno inferior C2-4.
5 Se prefiere un compuesto en el que G1 sea un átomo de oxígeno.
Se prefiere un compuesto en el que G2 sea un átomo de carbono.
10 Se prefiere un compuesto en el que Ra sea al lo menos un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, y es más preferible un compuesto en el que Ra sea un átomo de hidrógeno.
En un compuesto preferido, R2 representa preferiblemente un grupo representado por la siguiente fórmula (1), (2) o (3):
15 en la que R3c representa un átomo de hidrógeno, un grupo protector amino o un grupo cicloalquilo sin sustituir o imagen2 sustituido o un grupo alquenilo; y R4c representa un átomo de hidrógeno, un grupo protector amino o un grupo alquilo, cicloalquilo o alquenilo sin sustituir o sustituido, imagen2
20 en la que Yd representa un grupo alquileno inferior C2-6 o alquenileno C3-6 sin sustituir o sustituido; cada uno de R5d y R5d, que pueden ser iguales o diferentes, representa un átomo de hidrógeno, un grupo protector amino o un grupo alquilo, cicloalquilo o alquenilo sin sustituir o sustituido; y R7d representa un átomo de hidrógeno, un grupo protector amino o un grupo alquilo, cicloalquilo o alquenilo sin sustituir o sustituido; o un grupo representado por la siguiente fórmula:
imagen2
25 en la que Zd representa un grupo alquileno inferior o alquenileno sin sustituir o sustituido, R8d representa un grupo amidino desprotegido o protegido o sin sustituir o sustituido, o imagen2
en la que cada uno de Ye y Ye', que pueden ser iguales o diferentes, representa un grupo alquileno inferior C2-4 sin
30 sustituir o sustituido; Ze representa un grupo alquileno inferior o alquenileno sin sustituir o sustituido, y R8e representa un grupo amidino desprotegido o protegido o sin sustituir o sustituido. En un compuesto más preferido, R2 representa más preferiblemente un grupo representado por la siguiente fórmula:
imagen13
imagen2
en la que cada uno de Ye y Ye', que pueden ser iguales o diferentes, representa un grupo alquileno inferior C2-4 sin sustituir o sustituido; Ze representa un grupo alquileno inferior o alquenileno sin sustituir o sustituido, y R8e representa un grupo amidino desprotegido o protegido o sin sustituir o sustituido.
Además, en un compuesto preferido, R2 representa preferiblemente un grupo representado por la siguiente fórmula
en la que R3f representa un átomo de hidrógeno, un grupo protector amino, o un grupo cicloalquilo o alquenilo sin sustituir o sustituido; y R4f representa un átomo de hidrógeno, un grupo protector amino, o un grupo alquilo, cicloalquilo o alquenilo sin sustituir o sustituido, imagen2
en la que Yg representa un grupo alquileno inferior C2-6 o alquenileno C3-6 sin sustituir o sustituido; cada uno de R5g y R6g, que pueden ser iguales o diferentes, representa un átomo de hidrógeno, un grupo protector amino, o un grupo alquilo, cicloalquilo o alquenilo sin sustituir o sustituido; y R7g representa un átomo de hidrógeno, un grupo protector amino, o un grupo alquilo, cicloalquilo o alquenilo sin sustituir o sustituido; o un grupo representado por la siguiente fórmula:
imagen14
imagen2
en la que Zg representa un grupo alquileno inferior o alquenileno sin sustituir o sustituido, R8g representa un grupo amidino desprotegido o protegido o sin sustituir o sustituido, o imagen2
en la que cada uno de Yh y Yh', que pueden ser iguales o diferentes, representa un grupo alquileno inferior C2-4 sin sustituir o sustituido; Zh representa un grupo alquileno inferior o alquenileno sin sustituir o sustituido; y R8h representa un grupo amidino desprotegido o protegido o sin sustituir o sustituido. Además, en un compuesto más preferido, R2
en la que cada uno de Yh y Yh', que pueden ser iguales o diferentes, representa un grupo alquileno inferior C2-4 sin sustituir o sustituido; Zh representa un grupo alquileno inferior o alquenileno sin sustituir o sustituido; y R8h representa un grupo amidino desprotegido o protegido o sin sustituir o sustituido.
imagen15
imagen16
En un compuesto preferido, R3c, un sustituyente preferido de R2, es un átomo de hidrógeno, un grupo protector amino o un grupo cicloalquilo sin sustituir o sustituido. En un compuesto más preferido, R3c, un sustituyente preferido de R2, es un átomo de hidrógeno o un grupo protector amino.
Además, en un compuesto preferido, R4c, un sustituyente preferido de R2, es un átomo de hidrógeno, un grupo protector amino o un grupo alquilo o cicloalquilo sin sustituir o sustituido. En un compuesto más preferido, R4c, un sustituyente preferido de R2, es un átomo de hidrógeno, un grupo protector amino o un grupo alquilo sin sustituir o sustituido. En un compuesto mucho más preferido, R4c, un sustituyente preferido de R2, es un átomo de hidrógeno, un grupo protector amino, o un grupo alquilo que puede ser sustituido con un grupo carboxilo.
Además, en un compuesto preferido, R5d, un sustituyente preferido de R2, es un átomo de hidrógeno, un grupo protector amino o un grupo alquilo o cicloalquilo sin sustituir o sustituido. En un compuesto más preferido, R5d, un sustituyente preferido de R2, es un átomo de hidrógeno, un grupo protector amino o un grupo alquilo sin sustituir o sustituido. En un compuesto mucho más preferido, R5d, un sustituyente preferido de R2, es un átomo de hidrógeno o un grupo protector amino.
Además, en un compuesto preferido, R6d, un sustituyente preferido de R2, es un átomo de hidrógeno, un grupo protector amino o un grupo alquilo o cicloalquilo sin sustituir o sustituido. En un compuesto más preferido, R6d, un sustituyente preferido de R2, es un átomo de hidrógeno, un grupo protector amino o un grupo alquilo sin sustituir o sustituido. En un compuesto mucho más preferido, R6d, un sustituyente preferido de R2, es un átomo de hidrógeno o un grupo protector amino.
Además, en un compuesto preferido, R7d, un sustituyente preferido de R2, es un átomo de hidrógeno, un grupo protector amino o un grupo alquilo o cicloalquilo sin sustituir o sustituido. En un compuesto más preferido, R7d, un sustituyente preferido de R2, es un átomo de hidrógeno, un grupo protector amino, o un grupo alquilo sin sustituir o sustituido. En un compuesto mucho más preferido, R7d, un sustituyente preferido de R2, es un átomo de hidrógeno, un grupo protector amino, o un grupo alquilo que puede ser sustituido con un grupo alcoxicarbonilo inferior o carboxilo.
Además, en un compuesto preferido, R8d, un sustituyente preferido de R2, es un grupo amidino desprotegido o protegido. En un compuesto más preferido, R8d, un sustituyente preferido de R2, es un grupo amidino.
Además, en un compuesto preferido, Yd, un sustituyente preferido de R2, es un grupo alquileno inferior C2-6 sin sustituir o sustituido. En un compuesto más preferido, Yd, un sustituyente preferido de R2, es un grupo alquileno inferior C2-6. En un compuesto mucho más preferido, Yd, un sustituyente preferido de R2, es un grupo alquileno inferior C2-3.
Además, en un compuesto preferido, Zd, un sustituyente preferido de R2, es un grupo alquileno inferior sin sustituir o sustituido. En un compuesto más preferido, Zd, un sustituyente preferido de R2, es un grupo alquileno inferior. En un compuesto mucho más preferido, Zd, un sustituyente preferido de R2, es un grupo alquileno inferior C2-4.
Además, en un compuesto preferido, Ye, un sustituyente preferido de R2, es un grupo alquileno inferior C2-4. En un compuesto más preferido, Ye, un sustituyente preferido de R2, es un grupo alquileno inferior C2-3.
Además, en un compuesto preferido, Ye', un sustituyente preferido de R2, es un grupo alquileno inferior C2-4. En un compuesto más preferido, Ye', un sustituyente preferido de R2, es un grupo alquileno inferior C2-3.
Además, en un compuesto preferido, Ze, un sustituyente preferido de R2, es un grupo alquileno inferior sin sustituir o sustituido. En un compuesto más preferido, Ze, un sustituyente preferido de R2, es un grupo alquileno inferior. En un compuesto mucho más preferido, Ze, un sustituyente preferido de R2, es un grupo alquileno inferior C2-4.
Además, en un compuesto preferido, R8e, un sustituyente preferido de R2, es un grupo amidino desprotegido o protegido. En un compuesto más preferido, R8e, un sustituyente preferido de R2, es un grupo amidino.
Además, en un compuesto preferido, R8g, un sustituyente preferido de R2, es un grupo amidino desprotegido o protegido. En un compuesto más preferido, R8g, un sustituyente preferido de R2, es un grupo amidino.
Además, en un compuesto preferido, Yg, un sustituyente preferido de R2, es un grupo alquileno inferior C2-6 sin sustituir o sustituido. En un compuesto más preferido, Yg, un sustituyente preferido de R2, es un grupo alquileno inferior C2-6. En un compuesto mucho más preferido, Y9, un sustituyente preferido de R2, es un grupo alquileno inferior C2-3.
Además, en un compuesto preferido, Yh, un sustituyente preferido de R2, es un grupo alquileno inferior C2-4. En un compuesto más preferido, Yh, un sustituyente preferido de R2, es un grupo alquileno inferior C2-3.
imagen17
Además, en un compuesto preferido, Yh', un sustituyente preferido de R2, es un grupo alquileno inferior C2-4. En un compuesto más preferido, Yh', un sustituyente preferido de R2, es un grupo alquileno inferior C2-3.
5 Además, en un compuesto preferido, Zg, un sustituyente preferido de R2, es un grupo alquileno inferior sin sustituir o sustituido. En un compuesto más preferido, Zg, un sustituyente preferido de R2, es un grupo alquileno inferior. En un compuesto mucho más preferido, Zg, un sustituyente preferido de R2, es un grupo alquileno inferior C2-4.
Además, en un compuesto preferido, Zh, un sustituyente preferido de R2, es un grupo alquileno inferior sin sustituir o
10 sustituido. En un compuesto más preferido, Zh, un sustituyente preferido de R2, es un grupo alquileno inferior. En un compuesto mucho más preferido, Zh, un sustituyente preferido de R2, es un grupo alquileno inferior C2-4.
Además, en un compuesto preferido, R8h, un sustituyente preferido de R2, es un grupo amidino desprotegido o protegido. En un compuesto más preferido, R8h, un sustituyente preferido de R2, es un grupo amidino.
15 En la presente invención, los ejemplos de un grupo protector amino preferido pueden incluir un grupo acilo, un grupo alquiloxicarbonilo, un grupo ariloxicarbonilo, un grupo aralquiloxicarbonilo, un grupo aralquilo, un grupo alcoxialquilo, un grupo ariltio, un grupo alquilsulfonilo, un grupo arilsulfonilo, un grupo dialquilaminoalquilideno, un grupo aralquilideno, un grupo heterocíclico-aralquilideno que contiene nitrógeno, un grupo cicloalquilideno, un grupo alquilo
20 heterocíclico que contiene oxígeno y un grupo sililo sustituido. Los ejemplos de un grupo protector amino más preferido pueden incluir un grupo acilo, un grupo alquiloxicarbonilo, un grupo ariloxicarbonilo, un grupo aralquiloxicarbonilo, un grupo aralquilo y un grupo alcoxialquilo.
En la presente invención, los ejemplos de un grupo protector amidino preferido pueden incluir un grupo acilo, un
25 grupo alquiloxicarbonilo, un grupo ariloxicarbonilo, un grupo aralquiloxicarbonilo, un grupo aralquilo, un grupo alcoxialquilo, un grupo ariltio, un grupo alquilsulfonilo, un grupo arilsulfonilo, un grupo alquilo heterocíclico que contiene oxígeno y un grupo sililo sustituido. Los ejemplos de un ejemplo más preferido pueden incluir un grupo acilo, un grupo aralquilo y un grupo alcoxialquilo.
30 Los compuestos mostrados en las Tablas 1 a 13 que se indican a continuación son compuestos representativos de la presente invención. En las tablas, Me representa metilo; Et representa etilo; Pr representa propilo; Bu representa butilo; Bn representa bencilo; c-Pr representa ciclopropilo; Cbz representa benciloxicarbonilo; Ac representa acetilo; Ph representa fenilo; Boc representa terc-butoxicarbonilo; y Phe representa un residuo de fenilalanina.
35 [Tabla 1]
imagen2
R1
X R3 R4
Amidino
-CH2CH2CH2 H H
Amidino
-CH2CH2CH2 H Acetilo
Amidino
-CH2CH2CH2- H Me
Amidino
-CH2CH2CH2- H n-Pr
Amidino
-CH2CH2CH2- H n-Bu
Amidino
-CH2CH2CH2 H n-hexilo
Amidino
-CH2CH2CH2 H Alilo
Amidino
-CH2CH2CH2 H c-Pr
Amidino
-CH2CH2CH2- H -CH2COOH
Amidino
-CH2CH2CH2- H -CH2CH2COOH
Amidino
-CH2CH2CH2- H (CH2)3COOH
Amidino
-CH2CH2CH2 H -(CH2)4COOH
Amidino
-CH2CH2CH2 H -(CH2)5COOH
Amidino
-CH2CH2CH2- H -CH2CH2OH
Amidino
-CH2CH2CH2 Alilo Alilo
Amidino
-CH2CH2CH2 c-Pr c-Pr
Amidino
-CH2CH2- H H
Amidino
-CH2(CH2)2CH2 _ H H
Amidino
-CH2(CH2)2CH2 _ H -(CH2)5COOH
Amidino
-CH2(CH2)3CH2 _ H H
Amidino
-CH2(CH2)4CH2 _ H H
Amidino
-CH2CH(CH3)CH2- H H
AmidinoAmidino
-CH(CH3)CH2-CH2CH=CHCH2 - H H H H
imagen18
R1
X R3 R4
N'-hidroxiamidino
-CH2CH2CH2 H H
N-metilamidino
-CH2CH2CH2 H H
N-Cbz-amidino
-CH2CH2CH2 H H
[Tabla 2]
R1
X Y R5 R6 R7
Amidino
-(CH2)3- -(CH2)2- H H H
Amidino
-(CH2)3- -(CH2)2- H H Acetilo
Amidino
-(CH2)3- -(CH2)2- H H Me
Amidino
-(CH2)3- -(CH2)2- H H Et
Amidino
-(CH)2)3- -(CH2)2- H H n-Pr
Amidino
-(CH2)3- -(CH2)2- H H n-Bu
Amidino
-(CH2)3- -(CH2)2- H H n-pentilo
Amidino
-(CH2)3- -(CH2)2- H H n-hexilo
Amidino
-(CH2)3- -(CH2)2- H H Alilo
Amidino
-(CH2)3- -(CH2)2- H H c-Pr
Amidino
-(CH2)3- -(CH2)2- H H -CH2COOH
Amidino
-(CH2)3- -(CH2)2- H H -CH2CH2COOH
Amidino
-(CH2)3 -(CH2)2- H H -(CH2)3COOH
Amidino
-(CH2)3- -(CH2)2- H H -(CH2)4COOH
Amidino
-(CH2)3- -(CH2)2- H H -(CH2)5COOH
Amidino
"(CH2)3- -(CH2)2- H H -CH2CH2CH2OH
Amidino
-(CH2)3- -(CH2)2- H H Aminoetilo
Amidino
-(CH2)3- -CH2)2- Me Me H
Amidino
-(CH2)3- -(CH2)3- H H H
Amidino
-(CH2)2- -(CH2)2- H H H
Amidino
-(CH2)4- -(CH2)2- H H H
Amidino
-(CH2)4- -(CH2)2- H H n-hexilo
Amidino
-(CH2)4- -(CH2)2- H H -(CH2)5COOH
Amidino
-CH2CH(CH3)CH2- -(CH2)2- H H H
Amidino
-CH2CH=CHCH2- -(CH2)2- H H H
N'-hidroxiamidino
-(CH2)3- -(CH2)2- H H H
N-metilamidino
-(CH2)3- -(CH2)2- H H H
N-Cbz-amidino
-(CH2)3- -(CH2)2- H H H
5
R1
X Y Z R5 R6 R8
Amidino
-(CH2)3- -(CH2)2- -(CH2)3- H H Amidino
Amidino
-(CH2)3- -(CH2)2- -(CH2)3- Boc Boc Amidino
Amidino
-(CH2)3- -(CH2)2- -(CH2)3- Me Me Amidino
Amidino
-(CH2)3- -(CH2)2- -(CH2)3- Alilo Alilo Amidino
Amidino
-(CH2)3- -(CH2)2- -(CH2)3- c-Pr c-Pr Amidino
Amidino
-(CH2)3- -(CH2)2- -(CH2)2- H H Amidino
Amidino
-(CH2)4- -(CH2)2- -(CH2)4- H H Amidino
Amidino
-(CH2)3- -(CH2)3- -(CH2)3- H H Amidino
Amidino
-(CH2)2- -(CH2)2- -(CH2)2- H H Amidino
Amidino
-(CH2)5- -(CH2)2- -(CH2)5- H H Amidino
Amidino
-(CH2)6- -(CH2)2- -(CH2)6- H H Amidino
imagen19
Amidino
-CH(CH3)CH2 -(CH2)2- -CH(CH3)CH2 H H Amidino
AmidinoAmidino
-CH2CH(CH3)CH2--CH2CH=CHCH2 - -CH2)2--(CH2)2- -CH2CH(CH3)CH2--CH2CH=CHCH2 - H H H H Amidino Amidino
imagen20
R1
X Y Z R5 R6 R8
N'-hidroxiamidino
-(CH2)3- -(CH2)2- -(CH2)3- H H Amidino
N-metilamidino
-(CH2)3- -(CH2)2- -(CH2)3- H H Amidino
N-Cbz-amidino
-(CH2)3- -(CH2)2- -(CH2)3- H H Amidino
imagen21
R1YaR8a
X Yb Za
Amidino -(CH2)3--(CH2)2-Oxalilo -(CH2)3-Amidino Amidino -(CH2)3--(CH2)2-Oxalilo -(CH2)2-Amidino Amidino -(CH2)3--(CH2)3-Oxalilo -(CH2)3-Amidino Amidino -(CH2)2--(CH2)2-Oxalilo -(CH2)2-Amidino Amidino -(CH2)4--(CH2)2-Oxalilo -(CH2)4-Amidino Amidino -(CH2)6--(CH2)2-Oxalilo -(CH2)6-Amidino Amidino -(CH2)3--(CH2)2-Carbonilo -(CH2)3-Amidino Amidino -CH2CH=CHCH2--(CH2)2-Oxalilo -(CH2)3-Amidino
imagen22
R1
G1 X R4
Amidino
O -(CH2)2- H
Amidino
O -(CH2)4- H
Amidino
NH -(CH2)3- H
Amidino
S -(CH2)3- H
Amidino
O -(CH2)3- Et
Amidino
O -(CH2)3- n-pentilo
N-Ac-amidino
O -(CH2)3- H
Amidino
O -(CH2)2- 2-(4-amidinofenoxi)etilo
Amidino
O -(CH2)3- 3-(4-amidinofenoxi)propilo
Amidino
O -(CH2)3- 4-(4-amidinofenoxi)butilo
Amidino
O -(CH2)3- 5-(4-amidinofenoxi)pentilo
Amidino
O -(CH2)3- 6-(4-amidinofenoxi)hexilo
Amidino
O -(CH2)2- 4-(4-amidinofenoxi)butilo
Amidino
O -(CH2)4- 4-(4-amidinofenoxi)butilo
Amidino
O -(CH2)5- 5-(4-amidinofenoxi)pentilo
Amidino
O -(CH2)6-
N-metilamidino
O -(CH2)3- imagen2
N-Ac-amidino
O -(CH2)3- imagen2
N'-hidroxiamidino
O -(CH2)3- imagen2
N-Cbz-amidino
O "(CH2)3- imagen2
imagen23
imagen24
[Tabla 6]
imagen2
R1R4 G3b R8b
X Yc Yc' Zb
imagen25
Amidino -(CH2)2-H -(CH2)2--(CH2)2--(CH2)2-O Amidino Amidino -(CH2)2-H -(CH2)2--(CH2)2--(CH2)3-O Amidino Amidino -(CH2)3-H -(CH2)2--(CH2)2--(CH2)3-O Amidino Amidino -(CH2)4-H -(CH2)2--(CH2)2--(CH2)3-O Amidino Amidino -(CH2)5-H -(CH2)2--(CH2)2--(CH2)3-O Amidino Amidino -(CH2)6-H -(CH2)2--(CH2)2--(CH2)3-O Amidino Amidino -(CH2)3-H -(CH2)2--(CH2)2--CH2--Amidino Amidino -(CH2)3-H -(CH2)2--(CH2)2--(CH2)2--Amidino Amidino -(CH2)3-H -(CH2)2--(CH2)2--(CH2)2-O Amidino Amidino -(CH2)3-H -(CH2)2--(CH2)2--(CH2)4-O Amidino Amidino -(CH2)3-H -(CH2)2, -(CH2)2--(CH2)5-O Amidino Amidino -(CH2)3-H -(CH2)2--(CH2)2--(CH2)6-O Amidino Amidino -(CH2)3-H -(CH2)2--CH2--(CH2)3-O Amidino Amidino -(CH2)3-H -(CH2)2--CH2--(CH2)6-O Amidino Amidino -(CH2)3-H -(CH2)3--(CH2)2--(CH2)3-O Amidino Amidino -(CH2)3-H -(CH2)3--(CH2)2--(CH2)6-O Amidino Amidino -(CH2)3-CH3 -(CH2)2--CH2--(CH2)3-O Amidino N-metilamidino -(CH2)3-H -(CH2)2--(CH2)2--(CH2)3-O N-metilamidino N-Ac-amidino -(CH2)3-H -(CH2)2--(CH2)2--(CH2)3-O N-Ac-amidino N'-hidroxiamidino -(CH2)3-H -(CH2)2--(CH2)2--(CH2)3-O N'-hidroxiamidino N-Cbz-amidino -(CH2)3-H -(CH2)2--(CH2)2--(CH2)3-O N-Cbz-amidino
[Tabla 7]
imagen2
R1 R5R6 R7
Y
Amidino -(CH2)2-H H
N-Boc-amidino -(CH2)2-H H
Amidino -(CH2)2-Me Me Me Amidino -(CH2)4-H H H Amidino -(CH2)2-H H
N-Ac-amidino -(CH2)2-H H H [Tabla 8]
5
R1
G1 X Y Z R5 R6 G3 R8
-
Amidino
O -(CH2)3- (CH2)4- -(CH2)3- H H O 4-amidino
-
Amidino
O -(CH2)3- (CH2)5- -(CH2)3- H H O 4-amidino
-
Amidino
O -(CH2)3- (CH2)6- -(CH2)3- H H O 4-amidino
-
Amidino
O -(CH2)3- (CH2)3- -(CH2)2- H H O 4-amidino
-
Amidino
O -(CH2)3- (CH2)2- -(CH2)6- H H O 4-amidino
Amidino
O -CH2CH(OH) CH2- -(CH2)2- -CH2CH(OH)CH2- H H O 4-amidino
-
Amidino
O -(CH2)3- (CH2)2- -(CH2)3- H H N 4-amidino
-
Amidino
NH -(CH2)3- (CH2)2- -(CH2)3- H H N 4-amidino
-
Amidino
O -(CH2)3- (CH2)2- -(CH2)3- Ac Ac O 4-amidino
-
Amidino
O -(CH2)3- (CH2)2- -(CH2)3- H H O 3-amidino
-
N-metilamidino
O -(CH2)3- (CH2)2- -(CH2)3- H H O N-metilamidino (4-ilo)
-
N-Ac-amidino
O -(CH2)3- (CH2)2- -(CH2)3- H H O N-Ac-amidino (4-ilo)
N'hidroxiamidino
O -(CH2)3- -(CH2)2- -(CH2)3- H H O N'-hidroxiamidino (4ilo)
-
N-Cbz-amidino
O -(CH2)3- (CH2)2- -(CH2)3- H H O N-Cbz-amidino (4-il)
imagen26
[Tabla 9]
imagen2
R1R7a
X
Amidino -(CH2)3--(CH2)2-NH2 Amidino -(CH2)3--(CH2)3-NH2 Amidino -(CH2)3--(CH2)4-NH2 Amidino -(CH2)3--(CH2)5-NH2 Amidino -(CH2)3--(CH2)6-NH2 Amidino -(CH2)3-
Amidino -(CH2)3-
Amidino -(CH2)2-Amidino -(CH2)3-Amidino -(CH2)4-Amidino -(CH2)5-Amidino -(CH2)3-Amidino -(CH2)2-
Amidino -(CH2)3-
Amidino -(CH2)4-Amidino -(CH2)3-Amidino -(CH2)3-
Amidino -(CH2)3-N-metilamidino -(CH2)3-N-Ac-amidino -(CH2)3-
N'-hidroxiamidino -(CH2)3-
N-Cbz-amidino -(CH2)3-
imagen27
imagen28
[Tabla 10]
imagen2
R1
G1 X Yb Za G3a R8a
Amidino
O -(CH2)3- Oxalilo -(CH2)6- O 4'-amidino
Amidino
O -(CH2)3- Oxalilo -CH2CH:CHCH2- O 4'-amidino
Amidino
O -(CH2)3- Oxalilo -(CH2)3- O 3'-amidino
Amidino
O -(CH2)3- Carbonil -(CH2)3- O 3'-amidino
Amidino
O -CH2CH(OBn)CH2- -(CH2)2- -CH2CH(OBn)CH2- O 4'-amidino
Amidino
O -(CH2)3- Oxalilo -(CH2)3- NH 4'-amidino
Amidino
NH -(CH2)3- Oxalilo -(CH2)3- NH 4'-amidino
Amidino
O -(CH2)2- -(CH2)2- -(CH2)2- O 4'-amidino
Amidino
O -(CH2)2- -(CH2)2- -(CH2)3- O 4'-amidino
Amidino
O -(CH2)3- -(CH2)2- -(CH2)3- O 4'-amidino
Amidino
O -(CH2)4- -(CH2)2- -(CH2)4- O 4'-amidino
Amidino
O -(CH2)5- -(CH2)2- -(CH2)5- O 4'-amidino
Amidino
O -(CH2)6- -(CH2)2- -(CH2)6- O 4'-amidino
Amidino
O -(CH2)3- -(CH2)3- -(CH2)3- O 4'-amidino
Amidino
O -(CH2)3- -(CH2)4- -(CH2)3- O 4'-amidino
Amidino
O -(CH2)3- -CH2CH(CH3) -(CH2)3- O 4'-amidino
Amidino
O -CH2CH:CHCH2- -(CH2)2- -CH2CH:CHCH2- O 4'-amidino
Amidino
O -CH2CH(CH3)CH2- -(CH2)2- -CH2CH(CH3)CH2- O 4'-amidino
Amidino
O -CH2CH(CH3)CH2- -(CH2)2- -(CH2)3- O 4'-amidino
Amidino
O -CH2CH(OH)CH2- -(CH2)2- -CH2CH(OH)CH2- O 4'-amidino
Amidino
O -CH2CH(CH3)CH2- -(CH2)2- -(CH2)3- O 4'-amidino
Amidino
O -(CH2)3- -(CH2)2- -(CH2)3- O 3'-amidino
Amidino
O -(CH2)3- -CH2CH(CO2H)- -(CH2)3- O 4'-amidino
Amidino
O -(CH2)3- -CH2CH2C(O)- -(CH2)3- O 4'-amidino
imagen29
[Tabla 11]
imagen2
R1G5a
Ra G2 Rba R8a
imagen2
imagen30
Amidino 2-F C C 2'-F 4'-amidino Amidino 3-F C C 3'-F 4'-amidino Amidino 2-Me c C 2'-Me 4'-amidino Amidino 2-OMe c C 2'-OMe 4'-amidino Amidino H 2-N 2'-N H 4'-amidino N-metilamidinoimagen2 H C C H N-metilamidino (4'-ilo)
H C C H
N'-hidroxiamidino H C C H N'-hidroxiamidino(4'-ilo) N'-metoxiamidino H C C H N'-metoxiamidino(4'-ilo) N-Ac-amidino H C C H N-Ac-amidino(4'-ilo) N-Ac-Phe-amidino H C C H N-Ac-Phe-amidino(4'-ilo) N'-hidroxiamidino H 2-N 2'-N H N'-hidroxiamidino(4-ilo)
[Tabla 12]
imagen2
R1
X Yb Za R8a
Amidino
-(CH2)3- -(CH2)2- -(CH2)2- 4'-amidino
Amidino
-(CH2)3- -(CH2)2- -(CH2)3- 4'-amidino
Amidino
-(CH2)3- -(CH2)2- -(CH2)4- 4'-amidino
Amidino
-(CH2)2- -(CH2)2- -(CH2)2- 4'-amidino
Amidino
-(CH2)2- -(CH2)2- (CH2)3- 4'-amidino
Amidino
-(CH2)2- -CH2- -(CH2)2- 4'-amidino
Amidino
-(CH2)2- -CH2- -(CH2)3- 4'-amidino
Amidino
-(CH2)4- -(CH2)2- -(CH2)2- 4'-amidino
N-metilamidino
-(CH2)3- -(CH2)2- -(CH2)2-
N-metilamidino
N-Ac-amidino
-(CH2)3- -(CH2)2- -(CH2)2-
N-Ac-amidino
N'-hidroxiamidino
-(CH2)3- -(CH2)2- -(CH2)2-
N'-hidroxiamidino
N-Cbz-amidino
-(CH2)3- -(CH2)2- -(CH2)2- N-Cbz-amidino
[Tabla 13]
Fórmula estructural
imagen2
5 Cuando existe un existe isómero (por ejemplo, isómero óptico, isómero geométrico, tautómero, etc.) en el compuesto representado por la fórmula general [1] o una sal del mismo, estos isómeros se incluyen en la presente invención. Además, también se incluyen en la presente invención un solvato, un hidrato y diversas formas de cristales.
10 A continuación, se describirá un método para producir el compuesto de la presente invención.
El compuesto de la presente invención se produce mediante el uso combinado de métodos conocidos. Por ejemplo, puede producirse mediante los siguientes esquemas.
15 [Esquema 1]
Por ejemplo, un compuesto representado por la fórmula general [1a] puede producirse mediante el siguiente esquema: en el que R3a representa un átomo de hidrógeno, R3b representa el mismo sustituyente que para R3, excepto para un átomo de hidrógeno; R9 representa un grupo ciano o un grupo amida; L representa un grupo saliente; cada uno de X, R1, R3, R4, Ra, G1 y G2 tiene el mismo significado que se ha descrito anteriormente.
imagen31
imagen2
Los compuestos representados por las fórmulas generales [2] y [3] pueden producirse mediante un método descrito en la Publicación Internacional WO96/16947, o métodos equivalentes al mismo.
(1-a)
Los compuestos representados por las fórmulas generales [1a] y [1aa] pueden producirse haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula general [2] con los compuestos representados por las fórmulas generales [4] y [4a], respectivamente, en presencia o ausencia de una base.
Un disolvente usado en esta reacción no está particularmente limitado, siempre y cuando no afecte a la reacción. Los ejemplos de un disolvente pueden incluir: alcoholes, tales como metanol, etanol, isopropanol o terc-butanol; amidas, tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o 1-metil-2-pirrolidona; hidrocarburos halogenados, tales como cloruro de metileno, cloroformo o dicloroetano; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno o xileno; éteres, tales como dioxano, tetrahidrofurano, anisol, dietilenglicol dietil éter o etilenglicol monometil éter; nitrilos, tales como acetonitrilo; y sulfóxidos, tales como sulfóxido de dimetilo. Estos disolventes pueden usarse en combinación.
Los ejemplos de una base que se usa en esta reacción según se desee pueden incluir: alcóxidos metálicos, tales como metóxido sódico, étoxido sódico, terc-butóxido potásico o terc-butóxido sódico; bases inorgánicas, tales como hidróxido sódico, hidróxido potásico, bicarbonato sódico, carbonato sódico, carbonato potásico, hidruro sódico o hidruro potásico; y bases orgánicas, tales como trietilamina o piridina. Una base de este tipo puede usarse con respecto al compuesto representado por la fórmula general [2] en una relación molar de 1:1 o mayor y preferiblemente en una relación molar de 1:1 a 3:1.
En esta reacción, los compuestos representados por las fórmulas generales [4] y [4a] pueden usarse con respecto al compuesto representado por la fórmula general [2] en una relación molar de 1:1 o mayor y preferiblemente en una relación molar de 1:1 a 5:1.
Esta reacción puede realizarse de 0 ºC a 200 ºC, preferiblemente de 0 ºC a 150 ºC, durante 1 minuto a 24 horas.
imagen32
(1-b)
El compuesto representado por la fórmula general [1a] puede producirse haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula general [1aa] con el compuesto representado por la fórmula general [4b] en presencia o ausencia de una base.
Esta reacción puede realizarse de la misma manera que la reacción que se ha descrito en el esquema 1-a.
En esta reacción, el compuesto representado por la fórmula general [4b] puede usarse con respecto al compuesto representado por la fórmula general [1aa] en una relación molar de 1:1 o mayor y preferiblemente en una relación molar de 1:1 a 5:1.
Esta reacción puede realizarse de 0 ºC a 200 ºC, preferiblemente de 0 ºC a 150 ºC, durante 1 minuto a 24 horas.
(1-c)
Cada uno de los compuestos representados por las fórmulas generales [5] y [5a] puede producirse haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula general [3] con cada uno de los compuestos representados por las fórmulas generales [4], [4a] y [4b] de acuerdo con los esquemas 1-a y 1-b.
(1-d)
Los compuestos [1a] y [1aa] pueden producirse sometiendo a amidinación los compuestos [5] y [5a], respectivamente.
Cuando R9 es un grupo ciano, la amidinación puede realizarse de acuerdo con los métodos descritos en la Publicación Internacional WO96/16947; the Journal of Medicinal Chemistry (J. Med. Chem.), volumen 36, págs. 1811 a 1819, 1993; the Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem.), volumen 64, págs. 12 a 13, 1999; y the Journal of American Chemical Society (J. Am. Chem. Soc.), volumen 107, págs. 2.743 a 2.748, 1985, o métodos equivalentes a los mismos.
De otra manera, cuando la amidinación se realiza por medio de amidoxima o un análogo de la misma, la reacción puede realizarse de acuerdo con los métodos descritos en Tetrahedron, volumen 51, págs. 12.047 a 12.068, 1995; Synthetic Communicatión, volumen 26, págs. 4.351 a 4.367, 1996; the Journal of Medicinal Chemistry (J. Med. Chem.), volumen 43, págs. 4.063 a 4.070, 2000; la misma publicación, volumen 44, págs. 1.217 a 1.230, 2001; y the Chemical and Pharmaceutical Bulletin (Chem. Pharm. Bull.), volumen 49, págs. 268 a 277, 2001, o métodos equivalentes a los mismos.
Más específicamente, la reacción puede realizarse mediante el método descrito como "esquema 2".
Cuando R9 es un grupo amida, la amidinación puede realizarse de acuerdo con los métodos descritos en the Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem.), volumen 33, págs. 1.679 a 1.681, 1968, o métodos equivalentes a los mismos.
(1-e)
Puede producirse un compuesto a partir del cual se elimina un grupo protector amino, según sea apropiado, de los compuestos representados por las fórmulas generales [1aa] y [5a] en las que, en los compuestos representados por las fórmulas generales [1a] y [5], tanto R3, como R4 son grupos protectores amino, o uno de R3 y R4 es un grupo protector amino.
[Esquema 2]
Puede producirse un compuesto representado por la fórmula general [1a], por ejemplo, mediante el siguiente esquema:
imagen33
imagen2
en el que cada uno de X, Ra, R1, R3, R4, G1, G2 y L tiene el mismo significado que se ha descrito anteriormente; cada uno de R10 y R11 representa un grupo alquilo; L2 representa un átomo de halógeno o un grupo aciloxi; y R13 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo acilo sin sustituir o sustituido.
5 (2-a)
El compuesto representado por la fórmula general [6] puede producirse haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula general [5a] con el compuesto representado por la fórmula general [7] en presencia de
10 ácido.
Como un disolvente usado en esta reacción, el compuesto representado por la fórmula general [7] puede usarse como el disolvente, o puede usarse cualquier otro disolvente siempre y cuando no afecte a la reacción. Los ejemplos de un disolvente pueden incluir: éteres, tales como dioxano, tetrahidrofurano, anisol o dietilenglicol dietil éter; 15 cetonas, tales como acetona o 2-butanona; e hidrocarburos halogenados, tales como cloruro de metileno, cloroformo
o 1,2-dicloroetano. Estos disolventes pueden usarse en combinación.
Los ejemplos de ácido usado en esta reacción pueden incluir cloruro de hidrógeno, ácido bromhídrico, ácido perclórico, ácido p-toluensulfónico y ácido metanosulfónico. El ácido puede usarse con respecto al compuesto 20 representado por la fórmula general [5a] en una relación molar de 1:1 a 200:1 y preferiblemente en una relación
imagen34
molar de 5:1 a 100:1.
En esta reacción, el compuesto representado por la fórmula general [7] puede usarse con respecto al compuesto representado por la fórmula general [5a] en una relación molar de 1:1 a 1.000:1 y preferiblemente en una relación molar de 10:1 a 100:1.
Esta reacción puede realizarse de -30 ºC a 150 ºC y preferiblemente de 10 ºC a 50 ºC, durante 30 minutos a 24 horas.
El compuesto representado por la fórmula general [1a] puede producirse haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula general [6] con amoníaco, el compuesto representado por la fórmula general [8], o un compuesto de amina o una sal del mismo, en presencia o ausencia de una base.
Pueden usarse cualquier disolvente en esta reacción, siempre y cuando no afecte a la reacción. Los ejemplos de un disolvente pueden incluir: alcoholes, tales como metanol, etanol, isopropanol o terc-butanol; éteres, tales como dioxano, tetrahidrofurano, anisol, dietilenglicol dietil éter o etilenglicol monometil éter; amidas, tales como N,Ndimetilformamida o N,N-dimetilacetamida; y sulfóxidos, tales como sulfóxido de dimetilo. Estos disolventes pueden usarse en combinación.
Los ejemplos del compuesto representado por la fórmula general [8] pueden incluir sales de amonio, tales como cloruro de amonio, bromuro de amonio o acetato de amonio.
Los ejemplos de un compuesto de amina pueden incluir aminas alifáticas, tales como metilamina, etilamina, alilamina o metoxiamina; e hidroxilamina. Un compuesto de amina de este tipo puede usarse con respecto al compuesto representado por la fórmula general [6] o una sal del mismo en una relación molar de 1:1 a 100:1 y preferiblemente 1:1 a 10:1.
Esta reacción puede realizarse normalmente de 0 ºC a 150 ºC y preferiblemente de 20 ºC a 120 ºC, durante 1 minuto a 24 horas.
(2-b)
El compuesto representado por la fórmula general [9] puede producirse haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula general [5a] con sulfuro de hidrógeno en presencia de una base.
Los ejemplos de una base usada en esta reacción pueden incluir amoníaco, piridina, trietilamina y diisopropiletilamina.
Un disolvente usado en esta reacción no está particularmente limitado, siempre y cuando no afecte a la reacción. Los ejemplos de un disolvente pueden incluir: alcoholes, tales como metanol, etanol, isopropanol o terc-butanol; éteres, tales como tetrahidrofurano o dioxano; cetonas, tales como acetona o 2-butanona; y heteroaromáticos, tales como piridina. Estos disolventes pueden usarse en combinación.
El sulfuro de hidrógeno y una base pueden usarse con respecto al compuesto representado por la fórmula general [5a] en una relación molar de 1:1 a 500:1 y 1:la 100:1, respectivamente.
Esta reacción puede realizarse normalmente de 0 ºC a 150 ºC y preferiblemente de 10 ºC a 100 ºC, durante 1 minuto a 24 horas.
El compuesto representado por la fórmula general [10] puede producirse haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula general [9] con el compuesto representado por la fórmula general [11].
Un disolvente usado en esta reacción no está particularmente limitado, siempre y cuando no afecte a la reacción. Los ejemplos de un disolvente pueden incluir: alcoholes, tales como metanol, etanol, isopropanol o terc-butanol; éteres, tales como dioxano, tetrahidrofurano, anisol, dietilenglicol dietil éter o etilenglicol monometil éter; sulfóxidos, tales como sulfóxido de dimetilo; amidas, tales como N,N-dimetilformamida o N,N-dimetilacetamida; cetonas, tales como acetona o 2-butanona; y ésteres, tales como acetato de etilo. Estos disolventes pueden usarse en combinación.
El compuesto representado por la fórmula general [11] puede usarse con respecto al compuesto representado por la fórmula general [9] en una relación molar de 1:1 a 100:1 y preferiblemente en una relación molar de 1:1 a 10:1.
Esta reacción puede realizarse normalmente de -10 ºC a 150 ºC y preferiblemente de 20 ºC a 120 ºC, durante 1 minuto a 24 horas.
El compuesto representado por la fórmula general [1a] puede producirse haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula general [10] con amoníaco, el compuesto representado por la fórmula general [8], o un compuesto de amina o una sal del mismo, en presencia o ausencia de una base.
imagen35
Un disolvente usado en esta reacción no está particularmente limitado, siempre y cuando no afecte a la reacción. Los ejemplos de un disolvente pueden incluir: alcoholes, tales como metanol, etanol, isopropanol o terc-butanol; éteres, tales como dioxano, tetrahidrofurano, anisol, dietilenglicol dietil éter o etilenglicol monometil éter; amidas, tales como N,N-dimetilformamida o N,N-dimetilacetamida; y sulfóxidos, tales como sulfóxido de dimetilo. Estos disolventes pueden usarse en combinación.
Como en el caso que se ha descrito anteriormente, los ejemplos del compuesto representado por la fórmula general
[8] pueden incluir sales de amonio, tales como cloruro de amonio, bromuro de amonio o acetato de amonio. Los ejemplos de un compuesto de amina pueden incluir aminas alifáticas, tales como metilamina, etilamina, alilamina o metoxiamina; e hidroxilamina. Un compuesto de amina de este tipo puede usarse con respecto al compuesto representado por la fórmula general [10] en una relación molar de 1:1 a 100:1 y preferiblemente 1:1 a 10:1.
Esta reacción puede realizarse normalmente de 0 ºC a 150 ºC y preferiblemente de 20 ºC a 120 ºC, durante 1 minuto a 24 horas.
(2-c)
El compuesto representado por la fórmula general [50] puede producirse haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula general [5a] con hidroxilamina o una sal de la misma en presencia o ausencia de una base.
Puede usarse cualquier disolvente en esta reacción, siempre y cuando no afecte a la reacción. Los ejemplos de un disolvente pueden incluir: alcoholes, tales como metanol, etanol, isopropanol o terc-butanol; éteres, tales como dioxano, tetrahidrofurano anisol, dietilenglicol dietil éter o etilenglicol monometil éter; amidas, tales como N,Ndimetilformamida o N,N-dimetilacetamida, sulfóxidos, tales como sulfóxido de dimetilo; y heteroaromáticos, tales como piridina. Estos disolventes pueden usarse en combinación.
Los ejemplos de una base usada en esta reacción, según se desee, pueden incluir: alcóxidos metálicos, tales como metóxido sódico, etóxido sódico, terc-butóxido potásico o terc-butóxido sódico; bases inorgánicas, tales como hidróxido sódico, hidróxido potásico, bicarbonato sódico, carbonato sódico, carbonato potásico, hidruro sódico o hidruro potásico; y bases orgánicas, tales como trietilamina o piridina.
La hidroxilamina o una sal de la misma puede usarse con respecto al compuesto representado por la fórmula general [5a] en una relación molar de 1:1 o mayor y preferiblemente en una relación molar de 1:1 a 3:1.
Esta reacción puede realizarse de 0 ºC a 150 ºC y preferiblemente de 50 ºC a 150 ºC, durante 1 minuto a 24 horas.
El compuesto representado por la fórmula general [52] puede producirse haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula general [50] con un anhídrido de ácido o haluro de ácido en presencia o ausencia de una base.
Un disolvente usado en esta reacción no está particularmente limitado, siempre y cuando no afecte a la reacción. Los ejemplos de un disolvente pueden incluir: amidas, tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o 1metil-2-pirrolidona; hidrocarburos halogenados, tales como cloruro de metileno, cloroformo o dicloroetano; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno o xileno; éteres, tales como dioxano, tetrahidrofurano, anisol, dietilenglicol dietil éter o etilenglicol monometil éter; ésteres, tales como acetato de etilo; ácidos carboxílicos, tales como ácido acético; cetonas, tales como acetona o 2-butanona; y nitrilos, tales como acetonitrilo. Estos disolventes pueden usarse en combinación.
Los ejemplos de un anhídrido de ácido pueden incluir anhídrido acético fórmico, anhídrido acético, anhídrido tricloroacético y anhídrido trifluoroacético. Este anhídrido de ácido puede usarse con respecto al compuesto representado por la fórmula general [50] en una relación molar de 1:1 o mayor y preferiblemente en una relación molar de 1:1 a 5:1.
Los ejemplos de un haluro de ácido pueden incluir cloruro de acetilo, cloruro de tricloroacetilo y cloruro de trifluoroacetilo.
Los ejemplos de una base usada en esta reacción según se desee pueden incluir metóxido sódico, etóxido sódico, terc-butóxido potásico, terc-butóxido sódico, hidróxido sódico, hidróxido potásico, bicarbonato sódico, carbonato sódico, carbonato potásico, hidruro sódico, hidruro potásico, trietilamina y piridina.
Cada uno de un anhídrido de ácido, un haluro de ácido y una base de este tipo pueden usarse con respecto al compuesto representado por la fórmula general [50] en una relación molar de 1:1 o mayor y preferiblemente en una relación molar de 1:1 a 3:1.
imagen36
Esta reacción puede realizarse de -20 ºC a 100 ºC y preferiblemente de 0 ºC a 50 ºC, durante 1 minuto a 24 horas.
5 El compuesto representado por la fórmula general [1a] puede producirse sometiendo los compuestos representados por las fórmulas generales [50] y [52] a una reacción de reducción.
Los ejemplos de una reacción de reducción usados en el presente pueden incluir hidrogenación catalítica, reducción con metal o sales metálicas, reducción con un compuesto de hidrógeno metálico, reducción con un compuesto del 10 complejo de hidrógeno metálico y reducción con hidrazina.
Más específicamente, cuando el compuesto representado por la fórmula general [52] se somete a hidrogenación catalítica usando un catalizador metálico, un disolvente usado en este documento no está particularmente limitado, siempre y cuando no afecte a la reacción. Los ejemplos de un disolvente pueden incluir: alcoholes, tales como 15 metanol, etanol, isopropanol o terc-butanol; amidas, tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o 1metil-2-pirrolidona; hidrocarburos halogenados, tales como cloruro de metileno, cloroformo o dicloroetano; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno o xileno; éteres, tales como dioxano, tetrahidrofurano, anisol, dietilenglicol dietil éter o etilenglicol monometil éter; ésteres, tales como acetato de etilo; ácidos carboxílicos, tales como ácido acético; ácidos minerales, tales como ácido clorhídrico; y nitrilos, tales como acetonitrilo. Estos
20 disolventes pueden usarse en combinación.
Los ejemplos de un catalizador metálico pueden incluir óxido de paladio, óxido de platino y paladio-carbono. Puede usarse un catalizador metálico con respecto a los compuestos representados por las fórmulas generales [50] y [52] en una relación en peso (p/p) de 0,001:1 a 1:1 y preferiblemente en una relación en peso (p/p) de 0,01:1 a 0,5:1.
25 Los ejemplos de un agente reductor pueden incluir cinc, ácido fórmico, hidrazina, así como hidrógeno. El agente reductor puede usarse con respecto a los compuestos representados por las fórmulas generales [50] y [52] en una relación molar de 1:1 a 100:1 y preferiblemente 1:1 a 10:1.
30 Esta reacción puede realizarse de 0 ºC a 200 ºC y preferiblemente de 0 ºC a 100 ºC, durante 1 minuto a 24 horas.
[Esquema 3]
Puede producirse un compuesto representado por la fórmula general [1ab], por ejemplo, mediante el siguiente
imagen37
(3-a) El compuesto representado por la fórmula general [13] puede producirse haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula general [2] con el compuesto representado por la fórmula general [12].
imagen38
Un disolvente usado en esta reacción no está particularmente limitado, siempre y cuando no afecte a la reacción. Los ejemplos de un disolvente pueden incluir: alcoholes, tales como metanol, etanol, isopropanol o terc-butanol; amidas, tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o 1-metil-2-pirrolidona; hidrocarburos halogenados, tales como cloruro de metileno, cloroformo o dicloroetano; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno o xileno; éteres, tales como dioxano, tetrahidrofurano, anisol, dietilenglicol dietil éter o etilenglicol monometil éter; nitrilos, tales como acetonitrilo; cetonas, tales como acetona o 2-butanona; y sulfóxidos, tales como sulfóxido de dimetilo. Estos disolventes pueden usarse en combinación.
Los ejemplos del compuesto representado por la fórmula general [12] usado en esta reacción pueden incluir azida sódica, azida de litio, azida de bario, azida de cesio y azida de trimetilsililo. El compuesto representado por la fórmula general [12] puede usarse con respecto al compuesto representado por la fórmula general [2] en una relación molar de 1:1 o mayor y preferiblemente en una relación molar de 1:1 a 5:1.
Esta reacción puede realizarse de 0 ºC a 200 ºC y preferiblemente de 0 ºC a 150 ºC, durante 1 minuto a 24 horas.
El compuesto representado por la fórmula general [13] también puede producirse sometiendo a amidinación el compuesto representado por la fórmula general [14] de acuerdo con el esquema 1-b o el esquema 2.
(3-b)
El compuesto representado por la fórmula general [1ab] puede producirse sometiendo el compuesto representado por la fórmula general [13] a las reacciones de reducción conocidas enumeradas a continuación.
Los ejemplos de una reacción de reducción pueden incluir (1) hidrogenación catalítica usando un catalizador metálico, (2) una reacción con trifenilfosfina y la reacción posterior de hidrólisis (Tetrahedron Letters, volumen 24, págs. 763 a 764, 1983, etc.), (3) una reacción con borohidruro sódico (Synthesis, págs. 48 a 49, 1987, etc.) y (4) una reacción con mercaptanos inorgánicos y orgánicos (Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem.), volumen 44, págs. 4.712 a 4.713, 1979, etc.).
Más específicamente, cuando se aplica la hidrogenación catalítica usando un catalizador metálico, un disolvente usado en la reacción no está particularmente limitado, siempre y cuando no afecte a la reacción. Los ejemplos de un disolvente pueden incluir: alcoholes, tales como metanol, etanol, isopropanol o terc-butanol; amidas, tales como N,Ndimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o 1-metil-2-pirrolidona; hidrocarburos halogenados, tales como cloruro de metileno, cloroformo o dicloroetano; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno o xileno; éteres, tales como dioxano, tetrahidrofurano, anisol, dietilenglicol dietil éter o etilenglicol monometil éter; cetonas, tales como acetona o 2-butanona; y nitrilos, tales como acetonitrilo. Estos disolventes pueden usarse en combinación.
Los ejemplos de un catalizador metálico pueden incluir óxido de paladio, óxido de platino y paladio-carbono. Un catalizador metálico puede usarse con respecto al compuesto representado por la fórmula general [13] en una relación en peso (p/p) de 0,001:1 a 1:1 y preferiblemente en una relación en peso (p/p) de 0,01:1 a 0,5:1.
Los ejemplos de un agente reductor pueden incluir hidrógeno y ácido fórmico. Un agente reductor puede usarse con respecto al compuesto representado por la fórmula general [13] en una relación molar de 1:1 a 100:1 y preferiblemente de 1:1 a 10:1.
Esta reacción puede realizarse de 0 ºC a 200 ºC y preferiblemente de 0 ºC a 100 ºC, durante 1 minuto a 24 horas.
(3-c)
El compuesto representado por la fórmula general [14] puede producirse haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula general [3] con el compuesto representado por la fórmula general [12] de acuerdo con el esquema 3-a.
(3-d)
El compuesto representado por la fórmula general [1ab] puede producirse sometiendo a amidinación el compuesto representado por la fórmula general [14] de acuerdo con el esquema 1-b o el esquema 2 y después sometiendo el producto resultante a una reacción de reducción de acuerdo con el esquema 3-b.
El compuesto representado por la fórmula general [1ab] se hace reaccionar, por ejemplo, con R3a-L (en la que R3a representa un grupo para R3, distinto de un átomo de hidrógeno; y L representa un grupo saliente), a fin de producir otro compuesto representado por la fórmula general [1a]. Además, el compuesto representado por la fórmula general [14] se reduce y después el producto resultante se hace reaccionar, por ejemplo, con R3a-L (en la que R3a representa un grupo para R3, distinto de un átomo de hidrógeno; y L representa un grupo saliente) seguido de amidinación, a fin de producir un compuesto de interés de la invención de la presente solicitud.
imagen39
imagen40
5 [Esquema 4]
Puede producirse un compuesto representado por la fórmula general [1b], por ejemplo, mediante el siguiente
10 en el que cada uno de X, Y, Ra, R1, L, R7, R9, G1 y G2 tiene el mismo significado que se ha descrito anteriormente.
(4-a)
El compuesto representado por la fórmula general [16] puede producirse haciendo reaccionar el compuesto
15 representado por la fórmula general [2] con el compuesto representado por la fórmula general [15] en presencia o ausencia de una base.
Un disolvente usado en esta reacción no está particularmente limitado, siempre y cuando no afecte a la reacción. Los ejemplos de un disolvente pueden incluir: alcoholes, tales como metanol, etanol, isopropanol o terc-butanol;
20 amidas, tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o 1-metil-2-pirrolidona; hidrocarburos halogenados, tales como cloruro de metileno, cloroformo o dicloroetano; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno o xileno; éteres, tales como dioxano, tetrahidrofurano, anisol, dietilenglicol dietil éter o etilenglicol monometil éter; nitrilos, tales como acetonitrilo; cetonas, tales como acetona o 2-butanona; y sulfóxidos, tales como sulfóxido de dimetilo. Estos disolventes pueden usarse en combinación.
25 Los ejemplos de una base que se usa en esta reacción según se desee pueden incluir: alcóxidos metálicos, tales como metóxido sódico, etóxido sódico, terc-butóxido potásico o terc-butóxido sódico; bases inorgánicas, tales como hidróxido sódico, hidróxido potásico, bicarbonato sódico, carbonato sódico, carbonato potásico, hidruro sódico o hidruro potásico; y bases orgánicas, tales como trietilamina o piridina. Puede usarse una base de este tipo con respecto al compuesto representado por la fórmula general [2] en una relación molar de 1:1 o mayor y preferiblemente en una relación molar de 1:1 a 3:1.
imagen41
En esta reacción, el compuesto representado por la fórmula general [15] puede usarse con respecto al compuesto representado por la fórmula general [2] en una relación molar de 1:1 o mayor y preferiblemente en una relación molar de 1:1 a 5:1.
Esta reacción puede realizarse de 0 ºC a 200 ºC y preferiblemente de 0 ºC a 150 ºC, durante 1 minuto a 24 horas.
Además, el compuesto representado por la fórmula general [16] también puede producirse sometiendo a amidinación el compuesto representado por la fórmula general [17] de acuerdo con el esquema 1-b o el esquema 2.
(4-b)
El compuesto representado por la fórmula general [1b] puede producirse mediante la hidrólisis del compuesto representado por la fórmula general [16] usando ácido o una base.
Un disolvente usado en esta reacción no está particularmente limitado, siempre y cuando no afecte a la reacción. Los ejemplos de un disolvente pueden incluir: alcoholes, tales como metanol, etanol, isopropanol o terc-butanol; éteres, tales como tetrahidrofurano, éter etílico, dioxano, o anisol; sulfóxido de dimetilo; cetonas, tales como acetona
o 2-butanona; y sulfóxidos, tales como agua. Estos disolventes pueden usarse en combinación.
Los ejemplos de un ácido usado en esta reacción pueden incluir ácidos minerales, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico o ácido sulfúrico. Dicho ácido puede usarse con respecto al compuesto representado por la fórmula general [16] en una relación molar de 1:1 a 1.000:1 y preferiblemente en una relación molar de 1:1 a 100:1.
Los ejemplos de una base usada en esta reacción pueden incluir hidróxidos de metales alcalinos o metales alcalinotérreos, tales como hidróxido sódico, hidróxido potásico o hidróxido de bario. Una base de este tipo puede usarse con respecto al compuesto representado por la fórmula general [16] en una relación molar de 1:1 a 1.000:1 y preferiblemente en una relación molar de 1:1 a 10:1.
Esta reacción puede realizarse de 0 ºC a 150 ºC y preferiblemente de 0 ºC a 100 ºC, durante 10 minutos a 24 horas.
(4-c)
El compuesto representado por la fórmula general [17] puede producirse haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula general [3] con el compuesto representado por la fórmula general [15] en presencia o ausencia de una base de acuerdo con el esquema 4-a.
(4-d)
Además, el compuesto representado por la fórmula general [1b] puede producirse sometiendo a amidinación el compuesto representado por la fórmula general [17] de acuerdo con el esquema 1-b o el esquema 2 y después sometiendo el producto resultante a una reacción de hidrólisis de acuerdo con el esquema 4-b.
[Esquema 5]
Puede producirse un compuesto representado por la fórmula general [1b], por ejemplo, mediante el siguiente esquema:
imagen42
imagen2
en el que R7 representa cualquiera de los mismos sustituyentes que R7, excepto para un átomo de hidrógeno; cada uno de X, Y, Ra, R1, R7, L, R9, G1 y G2 tiene el mismo significado que se ha descrito anteriormente; y R representa un grupo protector amino.
5 El compuesto representado por la fórmula general [18] puede producirse de acuerdo con el método descrito en Yakugaku Zasshi (Journal of the Pharmaceutical Society of Japan, volumen 99, pág. 929 a 935, 1979) etc., o métodos equivalentes al mismo.
10 Cada uno de los compuestos representados por las fórmulas generales [19] y [20] puede producirse haciendo reaccionar cada uno de los compuestos representados por las fórmulas generales [2] y [3] con el compuesto representado por la fórmula general [18] y después desprotegiendo un grupo protector amino de acuerdo con, por ejemplo, el método descrito en la Publicación Internacional WO96/16947, o métodos equivalentes al mismo.
15 Además, el compuesto representado por la fórmula general [19] puede producirse también sometiendo a amidinación el compuesto representado por la fórmula general [20] de acuerdo con el esquema 1-b o el esquema 2.
(5-a)
20 El compuesto representado por la fórmula general [16] puede producirse haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula general [19] con el compuesto representado por la fórmula general [21] en presencia o ausencia de una base.
imagen43
Un disolvente usado en esta reacción no está particularmente limitado, siempre y cuando no afecte a la reacción. Los ejemplos de un disolvente pueden incluir: alcoholes, tales como metanol, etanol, isopropanol o terc-butanol; amidas, tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o 1-metil-2-pirrolidona; hidrocarburos halogenados, tales como cloruro de metileno, cloroformo o dicloroetano; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno o xileno; éteres, tales como dioxano, tetrahidrofurano, anisol, dietilenglicol dietil éter o etilenglicol monometil éter; nitrilos, tales como acetonitrilo; cetonas, tales como acetona o 2-butanona; y sulfóxidos, tales como sulfóxido de dimetilo. Estos disolventes pueden usarse en combinación.
Los ejemplos de una base usada en esta reacción según se desee pueden incluir: alcóxidos metálicos, tales como metóxido sódico, etóxido sódico, terc-butóxido potásico o terc-butóxido sódico; bases inorgánicas, tales como hidróxido sódico, hidróxido potásico, bicarbonato sódico, carbonato sódico, carbonato potásico, hidruro sódico o hidruro potásico; y bases orgánicas, tales como trietilamina o piridina. Una base de este tipo puede usarse con respecto al compuesto representado por la fórmula general [19] en una relación molar de 1:1 o mayor y preferiblemente en una relación molar de 1:1 a 3:1.
En esta reacción, el compuesto representado por la fórmula general [21] puede usarse con respecto al compuesto representado por la fórmula general [19] en una relación molar de 1:1 o mayor y preferiblemente en una relación molar de 1:1 a 5:1.
Esta reacción puede realizarse de 0 ºC a 200 ºC y preferiblemente de 0 ºC a 150 ºC, durante 1 minuto a 24 horas.
El compuesto representado por la fórmula general [16] también puede producirse sometiendo a amidinación el compuesto representado por la fórmula general [17] de acuerdo con el esquema 1-b o el esquema 2.
(5-b)
El compuesto representado por la fórmula general [1b] puede producirse mediante la hidrólisis del compuesto representado por la fórmula general [16] o el compuesto representado por la fórmula general [19] de acuerdo con el esquema 4-b.
Además, el compuesto representado por la fórmula general [1b] puede producirse sometiendo a amidinación el compuesto representado por la fórmula general [17] de acuerdo con el esquema 1-b o el esquema 2 y después sometiendo el producto resultante a una reacción de hidrólisis de acuerdo con el esquema 4-b.
(5-c)
El compuesto representado por la fórmula general [17] puede producirse haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula general [20] con el compuesto representado por la fórmula general [21] en presencia o ausencia de una base de acuerdo con el esquema 5-a.
[Esquema 6]
Puede producirse un compuesto representado por la fórmula general [le], por ejemplo, mediante el siguiente esquema:
imagen44
imagen2
en el que R12 representa un grupo ciano, grupo amida, o grupo amidino desprotegido o protegido o sin sustituir o sustituido, que se une con el sitio de unión de G3 en su posición para o meta; y cada uno de X, Y, Z, Ra, Rb, R1, R8, R9, L, G1, G2, G3 y G5 tiene el mismo significado que se ha descrito anteriormente.
(6-a)
El compuesto representado por la fórmula general [22] puede producirse haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula general [19] con el compuesto representado por la fórmula general [2a], o haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula general [2] con el compuesto representado por la fórmula general [15a], en presencia o ausencia de una base.
Un disolvente usado en esta reacción no está particularmente limitado, siempre y cuando no afecte a la reacción. Los ejemplos de un disolvente pueden incluir: alcoholes, tales como metanol, etanol, isopropanol o terc-butanol; amidas, tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o 1-metil-2-pirrolidona; hidrocarburos halogenados, tales como cloruro de metileno, cloroformo o dicloroetano; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno o xileno; éteres, tales como dioxano, tetrahidrofurano, anisol, dietilenglicol dietil éter o etilenglicol monometil éter; nitrilos, tales como acetonitrilo; cetonas, tales como acetona o 2-butanona; y sulfóxidos, tales como sulfóxido de dimetilo. Estos disolventes pueden usarse en combinación.
Los ejemplos de una base usada en esta reacción según se desee pueden incluir: alcóxidos metálicos, tales como metóxido sódico, etóxido sódico, terc-butóxido potásico o terc-butóxido sódico; bases inorgánicas, tales como hidróxido sódico, hidróxido potásico, bicarbonato sódico, carbonato sódico, carbonato potásico, hidruro sódico o hidruro potásico; y bases orgánicas, tales como trietilamina o piridina. Una base de este tipo puede usarse con respecto al compuesto representado por la fórmula general [19] en una relación molar de 1:1 o mayor y preferiblemente en una relación molar de 1:1 a 3:1.
En esta reacción, el compuesto representado por la fórmula general [2a] puede usarse con respecto al compuesto representado por la fórmula general [19] en una relación molar de 1:1 o mayor y preferiblemente en una relación molar de 1:1 a 5:1.
imagen45
Además, el compuesto representado por la fórmula general [15a] puede usarse con respecto al compuesto representado por la fórmula general [2] en una relación molar de 0,5:1 o mayor. Esta reacción puede realizarse de 0 ºC a 200 ºC y preferiblemente de 0 ºC a 150 ºC, durante 1 minuto a 24 horas.
(6-b) El compuesto representado por la fórmula general [22] también puede producirse sometiendo a amidinación el compuesto representado por la fórmula general [23] de acuerdo con el esquema 1-b o el esquema 2.
(6-c) El compuesto representado por la fórmula general [23] puede producirse haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula general [20] con el compuesto representado por la fórmula general [3a], o haciendo
reaccionar el compuesto representado por la fórmula general [3] con el compuesto representado por la fórmula general [15a], en presencia o ausencia de una base de acuerdo con el esquema 6-a. (6-d) El compuesto representado por la fórmula general [1c] puede producirse mediante la hidrólisis del compuesto
representado por la fórmula general [22] de acuerdo con el esquema 4-b. Además, el compuesto representado por la fórmula general [1c] puede producirse sometiendo a amidinación el
compuesto representado por la fórmula general [23] de acuerdo con el esquema 1-b o el esquema 2, y después sometiendo el producto resultante a una reacción de hidrólisis de acuerdo con el esquema 4-b. [Esquema 7] Puede producirse un compuesto representado por la fórmula general [1d], por ejemplo, mediante el siguiente
esquema:
imagen46
imagen2
en el que cada uno de R1, R5, R7, R9, Ra, X, Y, G1, G2 y L tiene el mismo significado que se ha descrito anteriormente; Rc representa un grupo aldehído protegido; R15 representa un átomo de hidrógeno o grupo protector hidroxilo; Y1 representa un grupo alquileno inferior C1-5 o grupo alquenileno C2-5 sin sustituir o sustituido.
5 (7-a)
El compuesto representado por la fórmula general [24] puede producirse haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula general [2] con el compuesto representado por la fórmula general [26] de acuerdo con el
10 esquema 1-a y desprotegiendo después un grupo protector aldehído.
Además, el compuesto representado por la fórmula general [24] también puede producirse haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula general [2] con el compuesto representado por la fórmula general [73] de acuerdo con el esquema 1-a, y eliminando R15, según se desee, para obtener un compuesto representado por la
15 fórmula general [74] y después sometiendo el compuesto representado por la fórmula general [74] a una reacción de oxidación.
La reacción de oxidación del compuesto representado por la fórmula general [74] puede realizarse de acuerdo con el método descrito en, por ejemplo, "Yukikagakujikken no Tebiki [3] -Gosei Hanno [I]-" ("Guide for Organic Chemistry
20 Experiments [3], Synthetic Reaction [I]", Kagaku Dojin, págs. 1 a 5).
Un disolvente usado en esta reacción no está particularmente limitado, siempre y cuando no afecte a la reacción. Los ejemplos de un disolvente pueden incluir: amidas, tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o 1metil-2-pirrolidona; hidrocarburos halogenados, tales como cloruro de metileno, cloroformo o dicloroetano; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno o xileno; éteres, tales como dioxano, tetrahidrofurano, anisol, dietilenglicol dietil éter o etilenglicol monometil éter; nitrilos, tales como acetonitrilo; sulfóxidos, tales como sulfóxido de dimetilo; cetonas, tales como acetona o 2-butanona. Estos disolventes pueden usarse en combinación.
imagen47
Los ejemplos de un agente oxidante o método de oxidación usado en esta reacción pueden incluir: ácidos crómicos, tales como el reactivo de Collins (óxido de cromo (IV)-piridina), clorocromato de piridinio (PCC) o dicromato de piridinio (PDC); un método para realizar la reacción por medio de sales alcoxisulfonio (oxidación de DMSO); y el reactivo de Dess-Martin descrito en Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem.), volumen 48, págs. 4.155 a 4.156, 1983.
La cantidad de uso de un agente oxidante es diferente dependiendo del tipo del agente oxidante. Por ejemplo, puede usarse un agente oxidante de este tipo con respecto al compuesto representado por la fórmula general [74] en una relación molar de 1:1 o mayor. Más preferiblemente, cuando el agente oxidante es ácido crómico, puede usarse en una cantidad mucho más grande que el compuesto representado por la fórmula general [74], y cuando el agente oxidante es distinto al ácido crómico, puede usarse con respecto al compuesto anterior en una relación molar de 1:1 a 5:1.
(7-b)
El compuesto representado por la fórmula general [28] puede producirse sometiendo el compuesto representado por la fórmula general [24] y el compuesto representado por la fórmula general [27] a una reacción de deshidratación en presencia o ausencia de un agente de deshidratación.
Un disolvente usado en esta reacción no está particularmente limitado, siempre y cuando no afecte a la reacción. Los ejemplos de un disolvente pueden incluir: alcoholes, tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, nbutanol, isobutanol, terc-butanol, n-hexanol, ciclopentanol o ciclohexanol; amidas, tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o 1-metil-2-pirrolidona; hidrocarburos halogenados, tales como cloruro de metileno, cloroformo
o dicloroetano; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno o xileno; éteres, tales como dioxano, tetrahidrofurano, anisol, dietilenglicol dietil éter o etilenglicol monometil éter; nitrilos, tales como acetonitrilo; y sulfóxidos, tales como sulfóxido de dimetilo. Estos disolventes pueden usarse en combinación.
Los ejemplos de un agente de deshidratación usado en esta reacción según se desee pueden incluir sulfato de magnesio anhidro, sulfato sódico, cloruro cálcico, Zeolum y tamices moleculares. Un agente de deshidratación de este tipo puede usarse con respecto al compuesto representado por la fórmula general [24] en una relación en peso (p/p) de 1:1 a 50:1, y preferiblemente en una relación en peso (p/p) de 1:1 a 10:1.
En esta reacción, el compuesto representado por la fórmula general [27] puede usarse con respecto al compuesto representado por la fórmula general [24] en una relación molar de 1:1 o mayor y preferiblemente en una relación molar de 1:1 a 5:1.
Esta reacción puede realizarse de 0 ºC a 200 ºC y preferiblemente de 0 ºC a 150 ºC, durante 1 minuto a 24 horas.
(7-c)
El compuesto representado por la fórmula general [1d] también puede producirse sometiendo el compuesto representado por la fórmula general [28] a una reacción de reducción.
Un disolvente usado en esta reacción no está particularmente limitado, siempre y cuando no afecte a la reacción. Los ejemplos de un disolvente pueden incluir: alcoholes, tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, nbutanol, isobutanol, terc-butanol, n-hexanol, ciclopentanol o ciclohexanol; amidas, tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o 1-metil-2-pirrolidona; hidrocarburos halogenados, tales como cloruro de metileno, cloroformo
o dicloroetano; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno o xileno; nitrilos, tales como acetonitrilo; y éteres, tales como dioxano, tetrahidrofurano, anisol, dietilenglicol dietil éter o etilenglicol monometil éter. Estos disolventes pueden usarse en combinación.
Los ejemplos de un agente reductor usado en esta reacción pueden incluir: hidruros metálicos, tales como borohidruro sódico de triacetoxi, hidruro de diisobutilaluminio, un compuesto de hidruro de estaño, borano, dialquilborano o hidrosilano; compuestos del complejo de hidruro de boro, tales como borohidruro sódico, borohidruro de litio, borohidruro potásico o borohidruro cálcico; y compuestos del complejo de hidruro de aluminio, tales como hidruro de litio y aluminio. La cantidad de uso de un agente reductor es diferente dependiendo del tipo del agente reductor. Por ejemplo, en el caso de un compuesto del complejo de hidruro de boro, puede usarse con respecto al compuesto representado por la fórmula general [28] en una relación molar de 0,25:1 o mayor y preferiblemente en una relación molar de 1:1 a 5:1.
Además, la hidrogenación catalítica usando un catalizador metálico puede aplicarse como una reacción de reducción. Los ejemplos de un catalizador metálico usado en la misma pueden incluir óxido de paladio, óxido de platino y paladio-carbono. Un catalizador metálico puede usarse con respecto a los compuestos representados por las fórmulas generales [28] y [29] en una relación en peso (p/p) de 0,001:1 a 1:1 y preferiblemente en una relación en peso (p/p) de 0,01:1 a 0,5:1.
imagen48
Esta reacción puede realizarse de -50 ºC a 120 ºC y preferiblemente de 0 ºC a 80 ºC, durante 10 minutos a 24 horas.
(7-d)
El compuesto representado por la fórmula general [1d] puede producirse sometiendo el compuesto representado por la fórmula general [24] y el compuesto representado por la fórmula general [27] a una reacción de aminación reductora sin aislar el compuesto representado por la fórmula general [28].
Un disolvente usado en esta reacción no está particularmente limitado, siempre y cuando no afecte a la reacción. Los ejemplos de un disolvente pueden incluir: alcoholes, tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, nbutanol, isobutanol, terc-butanol, n-hexanol, ciclopentanol o ciclohexanol; amidas, tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o 1-metil-2-pirrolidona; hidrocarburos halogenados, tales como cloruro de metileno, cloroformo
o dicloroetano; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno o xileno; nitrilos, tales como acetonitrilo; y éteres, tales como dioxano, tetrahidrofurano, anisol, dietilenglicol dietil éter o etilenglicol monometil éter. Estos disolventes pueden usarse en combinación.
Los ejemplos de un agente reductor usado en esta reacción pueden incluir: hidruros metálicos, tales como borohidruro sódico de triacetoxi, hidruro de diisobutilaluminio, un compuesto de hidruro de estaño, un complejo de borano y tetrahidrofurano, diborano, dialquilborano o hidrosilano; compuestos del complejo de hidruro de boro, tales como borohidruro sódico, borohidruro de litio, borohidruro potásico, borohidruro cálcico o borohidruro sódico de triacetoxi; y compuestos del complejo de hidruro de aluminio, tales como hidruro de litio y aluminio, que se describen en Journal of Medicinal Chemistry (J. Med. Chem.), volumen 43, pág. 27 a 58, 2000. La cantidad de uso de un agente reductor es diferente dependiendo del tipo del agente reductor. Por ejemplo, en el caso de borohidruro sódico de triacetoxi, puede usarse con respecto al compuesto representado por la fórmula general [24] en una relación molar de 1:1 o mayor y preferiblemente en una relación molar de 1:1 a 5:1.
Además, la hidrogenación catalítica usando un catalizador metálico puede aplicarse como una reacción de reducción. Los ejemplos de un catalizador metálico usado en el presente pueden incluir óxido de paladio, óxido de platino y paladio-carbono. Un catalizador metálico puede usarse con respecto a los compuestos representados por las fórmulas generales [24] y [25] en una relación en peso (p/p) de 0,001:1 a 1:1 y preferiblemente en una relación en peso (p/p) de 0,01:1 a 0,5:1.
Esta reacción puede realizarse de -50 ºC a 120 ºC y preferiblemente de 0 ºC a 80 ºC, durante 10 minutos a 24 horas.
(7-e)
El compuesto representado por la fórmula general [25] puede producirse haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula general [3] con el compuesto representado por la fórmula general [26] de acuerdo con el esquema 1-a y desprotegiendo después un grupo protector aldehído.
Además, el compuesto representado por la fórmula general [25] también puede producirse haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula general [3] con el compuesto representado por la fórmula general [73] de acuerdo con el esquema 1-a, y eliminando R15, según se desee, para obtener un compuesto representado por la fórmula general [75] y después sometiendo el compuesto representado por la fórmula general [75] a una reacción de oxidación de acuerdo con el esquema 7-a.
El compuesto representado por la fórmula general [29] puede producirse sometiendo el compuesto representado por la fórmula general [25] y el compuesto representado por la fórmula general [27] a una reacción de deshidratación en presencia o ausencia de un agente de deshidratación de acuerdo con el esquema 7-b.
El compuesto representado por la fórmula general [30] puede producirse reduciendo el compuesto representado por la fórmula general [29] de acuerdo con el esquema 7-c.
Además, el compuesto representado por la fórmula general [30] también puede producirse sometiendo el compuesto representado por la fórmula general [24] y el compuesto representado por la fórmula general [27] a una reacción de aminación reductora de acuerdo con el esquema 7-d.
El compuesto representado por la fórmula general [1d] puede producirse sometiendo a amidinación el compuesto representado por la fórmula general [30] de acuerdo con el esquema 1-b o el esquema 2.
[Esquema 8] Puede producirse un compuesto representado por la fórmula general [1e], por ejemplo, mediante el siguiente
imagen49
imagen40
en el que cada uno de R1, R6, R7, R9, Ra, X, Y, Y1, G1 y G2 tiene el mismo significado que se ha descrito 5 anteriormente.
(8-a)
El compuesto representado por la fórmula general [33] puede producirse sometiendo el compuesto representado por 10 la fórmula general [1ab] y el compuesto representado por la fórmula general [32] a una reacción de deshidratación en presencia o ausencia de un agente de deshidratación.
Un disolvente usado en esta reacción no está particularmente limitado, siempre y cuando no afecte a la reacción. Los ejemplos de un disolvente pueden incluir: amidas, tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o 1
15 metil-2-pirrolidona; hidrocarburos halogenados, tales como cloruro de metileno, cloroformo o dicloroetano; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno o xileno; éteres, tales como dioxano, tetrahidrofurano, anisol, dietilenglicol dietil éter o etilenglicol monometil éter; nitrilos, tales como acetonitrilo; y sulfóxidos, tales como sulfóxido de dimetilo. Estos disolventes pueden usarse en combinación.
20 Los ejemplos de un agente de deshidratación usado en esta reacción según se desee pueden incluir sulfato de magnesio anhidro, tamices moleculares, sulfato sódico, Zeolum y cloruro cálcico. Un agente de deshidratación de este tipo puede usarse con respecto al compuesto representado por la fórmula general [1ab] en una relación en peso (p/p) de 1:1 a 50:1 y preferiblemente en una relación en peso (p/p) de 1:1 a 10:1.
25 En esta reacción, el compuesto representado por la fórmula general [32] puede usarse con respecto al compuesto representado por la fórmula general [1ab] en una relación molar de 1:1 o mayor y preferiblemente en una relación molar de 1:1 a 5:1.
Esta reacción puede realizarse de 0 ºC a 200 ºC y preferiblemente de 0 ºC a 150 ºC, durante 1 minuto a 24 horas. 30 (8-b)
El compuesto representado por la fórmula general [1e] también puede producirse sometiendo el compuesto representado por la fórmula general [33] a una reacción de reducción.
imagen50
Un disolvente usado en esta reacción no está particularmente limitado, siempre y cuando no afecte a la reacción. Los ejemplos de un disolvente pueden incluir: alcoholes, tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, nbutanol, isobutanol, terc-butanol, n-hexanol, ciclopentanol o ciclohexanol; amidas, tales como N,N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida o 1-metil-2-pirrolidona; hidrocarburos halogenados, tales como cloruro de metileno, cloroformo o dicloroetano; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno o xileno; nitrilos, tales como acetonitrilo; y éteres, tales como dioxano, tetrahidrofurano, anisol, dietilenglicol dietil éter o etilenglicol monometil éter. Estos disolventes pueden usarse en combinación.
Los ejemplos de un agente reductor usado en esta reacción pueden incluir: hidruros metálicos, tales como hidruro de diisobutilaluminio, un compuesto de hidruro de estaño, borano, dialquilborano o hidrosilano; compuestos del complejo de hidruro de boro, tales como borohidruro sódico, borohidruro de litio, borohidruro potásico o borohidruro cálcico; y compuestos del complejo de hidruro de aluminio, tales como hidruro de litio y aluminio.
La cantidad de uso de un agente reductor es diferente dependiendo del tipo del agente reductor. Por ejemplo, en el caso de un compuesto del complejo de hidruro de boro, puede usarse con respecto al compuesto representado por la fórmula general [33] en una relación molar de 0,25:1 o mayor y preferiblemente en una relación molar de 1:1 a 5:1.
Esta reacción de reducción puede realizarse de -50 ºC a 200 ºC y preferiblemente de 0 ºC a 80 ºC, durante 10 minutos a 24 horas.
Además, el compuesto representado por la fórmula general [1e] también puede producirse sometiendo a amidinación el compuesto representado por la fórmula general [35] de acuerdo con el esquema 1-b o el esquema 2.
(8-c)
El compuesto representado por la fórmula general [31] puede producirse reduciendo el compuesto representado por la fórmula general [14] de acuerdo con un método similar al esquema 3-a.
El compuesto representado por la fórmula general [34] puede producirse sometiendo el compuesto representado por la fórmula general [31] y el compuesto representado por la fórmula general [32] a una reacción de deshidratación en presencia o ausencia de un agente de deshidratación de acuerdo con un método similar al esquema 7-b.
El compuesto representado por la fórmula general [35] puede producirse reduciendo el compuesto representado por la fórmula general [34] de acuerdo con el esquema 8-a.
[Esquema 9]
Puede producirse un compuesto representado por la fórmula general [1ba], por ejemplo, mediante el siguiente esquema:
imagen51
imagen2
en el que cada uno de R1, R5, R5, R7, R9, Ra, X, Y, G1, G2 y L tiene el mismo significado que se ha descrito anteriormente; y cada uno de R5a y R6a representa de forma idéntica o distinta un grupo protector amino, o un grupo alquilo, cicloalquilo o alquenilo sin sustituir o sustituido.
(9-a)
El compuesto representado por la fórmula general [1ba] puede producirse haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula general [1da] con el compuesto representado por la fórmula general [36], o haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula general [1e] con el compuesto representado por la fórmula general [36a], en presencia o ausencia de una base.
Un disolvente usado en esta reacción no está particularmente limitado, siempre y cuando no afecte a la reacción. Los ejemplos de un disolvente pueden incluir: alcoholes, tales como metanol, etanol, isopropanol o terc-butanol; amidas, tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o 1-metil-2-pirrolidona; hidrocarburos halogenados, tales como cloruro de metileno, cloroformo o dicloroetano; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno o xileno; éteres, tales como dioxano, tetrahidrofurano, anisol, dietilenglicol dietil éter o etilenglicol monometil éter; nitrilos, tales como acetonitrilo; cetonas, tales como acetona o 2-butanona; y sulfóxidos, tales como sulfóxido de dimetilo. Estos disolventes pueden usarse en combinación.
Los ejemplos de una base usada en esta reacción según se desee pueden incluir metóxido sódico, etóxido sódico, terc-butóxido potásico, terc-butóxido sódico, hidróxido sódico, hidróxido potásico, bicarbonato sódico, carbonato sódico, carbonato potásico, hidruro sódico, hidruro potásico, trietilamina y piridina. Una base de este tipo puede usarse con respecto al compuesto representado por la fórmula general [1da] o el compuesto representado por la fórmula general [1e] en una relación molar de 1:1 o mayor y preferiblemente en una relación molar de 1:1 a 3:1.
En esta reacción, el compuesto representado por la fórmula general [36] o el compuesto representado por la fórmula general [36a] puede usarse con respecto al compuesto representado por la fórmula general [1da] o el compuesto representado por la fórmula general [1e] en una relación molar de 1:1 o mayor y preferiblemente en una relación molar de 1:1 a 3:1.
Esta reacción puede realizarse de 0 ºC a 200 ºC y preferiblemente de 0 ºC a 150 ºC, durante 1 minuto a 24 horas.
(9-b)
El compuesto representado por la fórmula general [37] puede producirse haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula general [30] con el compuesto representado por la fórmula general [36], o haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula general [35] con el compuesto representado por la fórmula general [36a], en presencia o ausencia de una base de acuerdo con el esquema 9-a.
imagen52
imagen53
Además, el compuesto representado por la fórmula general [1ba] también puede producirse sometiendo a 5 amidinación el compuesto representado por la fórmula general [37] de acuerdo con el esquema 1-b o el esquema 2.
[Esquema 10]
Puede producirse un compuesto representado por la fórmula general [1f], por ejemplo, mediante el siguiente
en el que cada uno de R1, R5, R8, R9, R12, Ra, Rb; X, Y, Y1, Z, G1, G2, G3 y G5 tiene el mismo significado que se ha descrito anteriormente.
15 (10-a)
El compuesto representado por la fórmula general [38] puede producirse sometiendo el compuesto representado por la fórmula general [24] y el compuesto representado por la fórmula general [1ac] a una reacción de deshidratación en presencia o ausencia de un agente de deshidratación de acuerdo con el esquema 7-b.
20 Un disolvente usado en esta reacción no está particularmente limitado, siempre y cuando no afecte a la reacción. Los ejemplos de un disolvente pueden incluir: alcoholes, tales como metanol, etanol, isopropanol o terc-butanol; amidas, tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o 1-metil-2-pirrolidona; hidrocarburos halogenados, tales como cloruro de metileno, cloroformo o dicloroetano; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno o
25 xileno; éteres, tales como dioxano, tetrahidrofurano, anisol, dietilenglicol dietil éter o etilenglicol monometil éter; nitrilos, tales como acetonitrilo; y sulfóxidos, tales como sulfóxido de dimetilo. Estos disolventes pueden usarse en combinación.
Los ejemplos de un agente de deshidratación usado en esta reacción según se desee pueden incluir sulfato de
30 magnesio anhidro, tamices moleculares, sulfato sódico, Zeolum y cloruro cálcico. Un agente de deshidratación de este tipo puede usarse con respecto al compuesto representado por la fórmula general [24] en una relación en peso (p/p) de 1:1 a 50:1 y preferiblemente en una relación en peso (p/p) de 1:1 a 10:1.
imagen54
En esta reacción, el compuesto representado por la fórmula general [1ac] puede usarse con respecto al compuesto representado por la fórmula general [24] en una relación molar de 1:1 o mayor y preferiblemente en una relación molar de 1:1 a 5:1.
Esta reacción puede realizarse de 0 ºC a 200 ºC y preferiblemente de 0 ºC a 150 ºC, durante 1 minuto a 24 horas.
(10-b)
El compuesto representado por la fórmula general [1f] también puede producirse sometiendo el compuesto representado por la fórmula general [38] a una reacción de reducción de acuerdo con el esquema 7-a.
Un disolvente usado en esta reacción no está particularmente limitado, siempre y cuando no afecte a la reacción. Los ejemplos de un disolvente pueden incluir: alcoholes, tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, nbutanol, isobutanol, terc-butanol, n-hexanol, ciclopentanol o ciclohexanol; amidas, tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o 1-metil-2-pirrolidona; hidrocarburos halogenados, tales como cloruro de metileno, cloroformo
o dicloroetano; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno o xileno; nitrilos, tales como acetonitrilo; y éteres, tales como dioxano, tetrahidrofurano, anisol, dietilenglicol dietil éter o etilenglicol monometil éter. Estos disolventes pueden usarse en combinación.
Los ejemplos de un agente reductor usado en esta reacción pueden incluir: hidruros metálicos, tales como borohidruro sódico de triacetoxi, hidruro de diisobutilaluminio, un compuesto de hidruro de estaño, un compuesto del complejo de borano-tetrahidrofurano, diborano, dialquilborano o hidrosilano; compuestos del complejo de hidruro de boro, tales como borohidruro sódico, borohidruro de litio, borohidruro potásico, o borohidruro cálcico; y compuestos del complejo de hidruro de aluminio, tales como hidruro de litio y aluminio.
La cantidad de uso de un agente reductor es diferente dependiendo del tipo del agente reductor. Por ejemplo, en el caso de un compuesto del complejo de hidruro de boro, puede usarse con respecto al compuesto representado por la fórmula general [38] en una relación molar de 0,25:1 o mayor y preferiblemente en una relación molar de 1:1 a 5:1.
Esta reacción de reducción puede realizarse generalmente de -50 ºC a 120 ºC y preferiblemente de 0 ºC a 80 ºC, durante 10 minutos a 24 horas.
Además, el compuesto representado por la fórmula general [1f] también puede producirse sometiendo a amidinación el compuesto representado por la fórmula general [40] de acuerdo con el esquema 1-b o el esquema 2.
(10-c)
El compuesto representado por la fórmula general [39] puede producirse sometiendo el compuesto representado por la fórmula general [25] y el compuesto representado por la fórmula general [31a] a una reacción de deshidratación en presencia o ausencia de un agente de deshidratación de acuerdo con el esquema 7-b.
El compuesto representado por la fórmula general [40] puede producirse reduciendo el compuesto representado por la fórmula general [39] de acuerdo con el esquema 7-c. [Esquema 11]
Puede producirse un compuesto representado por la fórmula general [1ca], por ejemplo, mediante el siguiente esquema:
imagen55
imagen2
en el que cada uno de R1, R5, R5a, R6, R6a, R8, R9, R12, Ra, Rb, X, Y, Z, G1, G2, G3, G5 y L tiene el mismo significado que se ha descrito anteriormente.
5 (11-a)
El compuesto representado por la fórmula general [1ca] puede producirse haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula general [1fa] con el compuesto representado por la fórmula general [36], o haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula general [1cb] con el compuesto representado por la fórmula
10 general [36a], en presencia o ausencia de una base.
Un disolvente usado en esta reacción no está particularmente limitado, siempre y cuando no afecte a la reacción. Los ejemplos de un disolvente pueden incluir: alcoholes, tales como metanol, etanol, isopropanol o terc-butanol; amidas, tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o 1-metil-2-pirrolidona; hidrocarburos halogenados,
15 tales como cloruro de metileno, cloroformo o dicloroetano; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno o xileno; éteres, tales como dioxano, tetrahidrofurano, anisol, dietilenglicol dietil éter o etilenglicol monometil éter; nitrilos, tales como acetonitrilo; cetonas, tales como acetona o 2-butanona; y sulfóxidos, tales como sulfóxido de dimetilo. Estos disolventes pueden usarse en combinación.
20 Los ejemplos de una base usada en esta reacción según se desee pueden incluir: alcóxidos metálicos, tales como metóxido sódico, etóxido sódico, terc-butóxido potásico o terc-butóxido sódico; bases inorgánicas, tales como hidróxido sódico, hidróxido potásico, bicarbonato sódico, carbonato sódico, carbonato potásico, hidruro sódico o hidruro potásico; y bases orgánicas, tales como trietilamina o piridina. Una base de este tipo puede usarse con respecto a los compuestos representados por las fórmulas generales [1fa] y [1cb] en una relación molar de 1:1 o mayor y preferiblemente en una relación molar de 1:1 a 3:1.
imagen56
En esta reacción, los compuestos representados por las fórmulas generales [36] y [36a] pueden usarse con respecto a los compuestos representados por las fórmulas generales [1fa] y [1cb] en una relación molar de 1:1 o mayor y preferiblemente en una relación molar de 1:1 a 3:1, respectivamente.
Esta reacción puede realizarse de 0 ºC a 200 ºC y preferiblemente de 0 ºC a 150 ºC, durante 1 minuto a 24 horas.
Además, el compuesto representado por la fórmula general [1ca] puede producirse haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula general [2] o [2a] con el compuesto representado por la fórmula general [76] de acuerdo con el esquema 6-a.
Además, el compuesto representado por la fórmula general [1ca] también puede producirse sometiendo a amidinación el compuesto representado por la fórmula general [41] de acuerdo con el esquema 1-b o el esquema 2.
(11-b)
El compuesto representado por la fórmula general [41] puede producirse haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula general [40] con el compuesto representado por la fórmula general [36] de acuerdo con el esquema 11-a en presencia o ausencia de una base.
Además, el compuesto representado por la fórmula general [41] también puede producirse haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula general [3] o [3a] con el compuesto representado por la fórmula general [76] de acuerdo con el esquema 6-a.
[Esquema 12]
Puede producirse un compuesto representado por la fórmula general [1g], por ejemplo, mediante el siguiente esquema:
imagen57
imagen2
en el que R12a representa un grupo ciano, grupo amida, o grupo amidino desprotegido o protegido o sin sustituir o sustituido; y cada uno de R, R1, R8a, R9, R9a, Rba, X, Ya, Yb, Za, G1, G2, G3a, G5a y L tiene el mismo significado que se ha descrito anteriormente.
Los compuestos representados por las fórmulas generales [19a] y [20a] pueden producirse haciendo reaccionar los compuestos representados por las fórmulas generales [2] y [3] con el compuesto representado por la fórmula general [77], respectivamente, de acuerdo con el método descrito en, por ejemplo, la Publicación Internacional WO96/16947, o un método equivalente al mismo y después retirando grupos protectores amino secundarios de acuerdo con métodos convencionales.
(12-a)
El compuesto representado por la fórmula general [1g] puede producirse haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula general [19a] con el compuesto representado por la fórmula general [2a], o haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula general [2] con el compuesto representado por la fórmula general [82], de acuerdo con el esquema 6-a.
Además, el compuesto representado por la fórmula general [1g] también puede producirse haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula general [2] o [2a] con el compuesto representado por la fórmula general [83] de acuerdo con el esquema 6-a.
(12-b)
El compuesto representado por la fórmula general [23a] puede producirse haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula general [20a] con el compuesto representado por la fórmula general [3a], o haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula general [3] con el compuesto representado por la fórmula general [82], de acuerdo con el esquema 6-a.
imagen58
Además, el compuesto representado por la fórmula general [23a] también puede producirse haciendo reaccionar el 5 compuesto representado por la fórmula general [3] o [3a] con el compuesto representado por la fórmula general [83] de acuerdo con el esquema 6-a.
Además, el compuesto representado por la fórmula general [1g] también puede producirse sometiendo a amidinación el compuesto representado por la fórmula general [23a] de acuerdo con el esquema 1-b o el esquema
10 2.
[Esquema 13]
Puede producirse un compuesto representado por la fórmula general [1g], por ejemplo, mediante el siguiente 15 esquema:
en el que cada uno de R1, R8a, Ra, Rba, X, Ya, Yb, Za, G1, G2, G3a, G5a y L tiene el mismo significado que se ha descrito anteriormente; y cada uno de R9a y R12b representa un grupo ciano; y R' representa un grupo protector de un grupo amino, hidroxilo o tiol.
imagen2
20 (13-a) El compuesto representado por la fórmula general [86] puede producirse haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula general [84] con el compuesto representado por la fórmula general [85] en presencia o ausencia de una base y retirando después un grupo protector.
imagen59
Un disolvente usado en esta reacción no está particularmente limitado, siempre y cuando no afecte a la reacción. Los ejemplos de un disolvente pueden incluir: alcoholes, tales como metanol, etanol, isopropanol o terc-butanol; amidas, tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o 1-metil-2-pirrolidona; hidrocarburos halogenados, tales como cloruro de metileno, cloroformo o dicloroetano; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno o xileno; éteres, tales como dioxano, tetrahidrofurano, anisol, dietilenglicol dietil éter o etilenglicol monometil éter; nitrilos, tales como acetonitrilo; cetonas, tales como acetona o 2-butanona; y sulfóxidos, tales como sulfóxido de dimetilo. Estos disolventes pueden usarse en combinación.
Los ejemplos de una base usada en esta reacción según se desee pueden incluir: alcóxidos metálicos, tales como metóxido sódico, etóxido sódico, terc-butóxido potásico o terc-butóxido sódico; bases inorgánicas, tales como hidróxido sódico, hidróxido potásico, bicarbonato sódico, carbonato sódico, carbonato potásico, hidruro sódico o hidruro potásico; y bases orgánicas, tales como trietilamina o piridina. Una base de este tipo puede usarse con respecto al compuesto representado por la fórmula general [85] en una relación molar de 1:1 o mayor y preferiblemente en una relación molar de 1:1 a 3:1.
En esta reacción, el compuesto representado por la fórmula general [84] puede usarse con respecto a los compuestos representados por la fórmula general [85] en una relación molar de 1:1 o mayor y preferiblemente en una relación molar de 1:1 a 5:1.
Esta reacción puede realizarse de 0 ºC a 200 ºC y preferiblemente de 0 ºC a 150 ºC, durante 1 minuto a 24 horas.
Además, un grupo protector de un grupo amino, hidroxilo o tiol representado por R' puede retirarse mediante métodos conocidos.
El compuesto representado por la fórmula general [88] puede producirse haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula general [86] con el compuesto representado por la fórmula general [87], o haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula general [84] con el compuesto representado por la fórmula general [89], de acuerdo con el esquema 13-a.
En esta reacción, el compuesto representado por la fórmula general [84] puede usarse con respecto al compuesto representado por la fórmula general [89] en una relación molar de 2:1 o mayor y preferiblemente en una relación molar de 2:1 a 5:1.
(13-c)
El compuesto representado por la fórmula general [1g] puede producirse sometiendo a amidinación el compuesto representado por la fórmula general [88] de acuerdo con el esquema 1-b o el esquema 2.
[Esquema 14]
Puede producirse un compuesto representado por la fórmula general [1h], por ejemplo, mediante el siguiente esquema:
imagen60
imagen2
en el que cada uno de R1, R7a, R9, Ra, X, Ya, Yb, G1, G2 y L tiene el mismo significado que se ha descrito anteriormente.
5 El compuesto representado por la fórmula general [1h] puede producirse haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula general [2] con el compuesto representado por la fórmula general [90] de acuerdo con el esquema 1-a.
Además, el compuesto representado por la fórmula general [1h] también puede producirse sometiendo a 10 amidinación el compuesto representado por la fórmula general, [91] de acuerdo con el esquema 1-b o el esquema 2.
El compuesto representado por la fórmula general [91] puede producirse haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula general [3] con el compuesto representado por la fórmula general [90] de acuerdo con el esquema 1-a.
15 [Esquema 15]
Puede producirse un compuesto representado por la fórmula general [1i], por ejemplo, mediante el siguiente esquema:
imagen61
imagen2
en el que G3aa representa un grupo hidroxilo, grupo amino, o grupo tiol; y cada uno de R, R1, R8a, R9, R12a, Ra, Rba, X, Ya, Yb, Za, G1, G2, G3a, G5a y L tiene el mismo significado que se ha descrito anteriormente.
(15-a)
El compuesto representado por la fórmula general [96] puede producirse haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula general [93] con el compuesto representado por la fórmula general [95] de acuerdo con el esquema 1-1 y retirando después un grupo secundario de protección de amina de acuerdo con métodos conocidos.
Los ejemplos del compuesto representado por la fórmula general [95] pueden incluir: 1-terc-butoxicarbonil-4(yodometil)piperidina, 1-terc-butoxicarbonil-4-(yodoetil)piperidina y 1-bencil-4-(2-cloroetil)piperidina, que se describen en Journal of Medicinal Chemistry (J. Med. Chem.), volumen 44, págs. 2.707 a 2.717, 2001; bromuro de 4-[1-(tercbutoxicarbonil)piperidin-4-il]butilo y bromuro de 3-[1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]propilo, que se describen en la misma publicación que se ha mencionado anteriormente, volumen 37, pág. 2.537 a 2.551, 1994; 1-(tercbutoxicarbonil)-3-metanosulfoniloximetil)pirrolidina y 1-(terc-butoxicarbonil)-3-(metanosulfoniloxi)pirrolidina, que se describen en la misma publicación que se ha mencionado anteriormente, volumen 42, págs. 677 a 690, 1999; y mesilato de 1-terc-butoxicarbonil-4-(hidroximetil)piperidina descrito en la Patente de los Estados Unidos Nº 9311623.
(15-b)
El compuesto representado por la fórmula general [97] puede producirse haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula general [94] con el compuesto representado por la fórmula general [95] de acuerdo con el esquema 1-1 y después retirando un grupo protector de amina secundaria.
El compuesto representado por la fórmula general [99] puede producirse haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula general [97] con el compuesto representado por la fórmula general [3] de acuerdo con el esquema 1-a.
(15-c)
El compuesto representado por la fórmula general [1i] puede producirse haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula general [96] con el compuesto representado por la fórmula general [2] de acuerdo con el esquema 1-a.
imagen62
imagen63
Además, el compuesto representado por la fórmula general [1i] también puede producirse sometiendo a amidinación el compuesto representado por la fórmula general [99] de acuerdo con el esquema 1-b o el esquema 2. 5 [Esquema 16]
Puede producirse un compuesto representado por la fórmula general [1j], por ejemplo, mediante el siguiente
en el que cada uno de Ra, R1, R7, R9, X, G1, G2, Yc, Yc, L y W tiene el mismo significado que se ha descrito anteriormente; Rc representa un grupo protector amino; y R4a representa un grupo protector amino que es distinto a Rc, o un grupo alquilo, cicloalquilo o alquenilo sin sustituir o sustituido.
15 (16-a)
El compuesto representado por la fórmula general [1ja] puede producirse haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula general [2] con el compuesto representado por la fórmula general [4c] en presencia o ausencia de una base y después sometiendo el producto de reacción a una reacción de desprotección para un grupo protector amino.
imagen64
El compuesto representado por la fórmula general [1jb] puede producirse haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula general [2] con el compuesto representado por la fórmula general [4d] en presencia o ausencia de una base.
Estas reacciones pueden realizarse de acuerdo con el esquema 1-a.
Los ejemplos del compuesto representado por la fórmula general [4c] pueden incluir: 4-amino-1-bencil piperidina, 3amino-1-bencilpirrolidina, 2-(aminometil)-1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidina y 3-amino-1-bencil piperidina [Journal of Medicinal Chemistry (J. Med. Chem.), volumen 23, págs. 848 a 851, 1980]; 4-(aminometil)-1-bencilpiperidina [1a misma publicación antes mencionada, volumen 37, páginas 2,721 a 2,734, 1994]; 4-(2-aminoetil)-1-bencilpiperidina y 2-(aminometil)-1-bencilpiperidina [la misma publicación que se ha mencionado anteriormente, volumen 33, págs. 1.880 a 1.887, 1990]; 3-(aminometil)-1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidina [la misma publicación que se ha mencionado anteriormente, volumen 42, págs. 677 a 690, 1999]; 3-amino-1bencilhomopiperidina [la misma publicación que se ha mencionado anteriormente, volumen 39, págs. 4.704 a 4.716, 1996]; y 4-amino-1-bencilhomopiperidina [la misma publicación que se ha mencionado anteriormente, volumen 44, págs. 1.380 a 1.395, 2001].
(16-b)
El compuesto representado por la fórmula general [1j] puede producirse haciendo reaccionar los compuestos representados por las fórmulas generales [1ja] y [1jb] con los compuestos representados por las fórmulas generales [4f] y [4e], respectivamente, en presencia o ausencia de una base.
Estas reacciones pueden realizarse de acuerdo con el esquema 1-a.
(16-c)
El compuesto representado por la fórmula general [58] puede producirse haciendo reaccionar los compuestos representados por las fórmulas generales [56] y [59] con los compuestos representados por las fórmulas generales [4f ] y [4e], respectivamente, en presencia o ausencia de una base. Los compuestos representados por las fórmulas generales [56] y [59] pueden producirse haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula general [3] con los compuestos representados por las fórmulas generales [4c] y [4d], respectivamente.
Estas reacciones pueden realizarse de acuerdo con el esquema 1-a.
(16-d)
Los compuestos representados por las fórmulas generales [1j] y [1jb] pueden producirse sometiendo a amidinación los compuestos representados por las fórmulas generales [58] y [59], respectivamente.
La amidinación puede realizarse de acuerdo con el esquema 1-b o el esquema 2.
[Esquema 17]
Puede producirse un compuesto representado por la fórmula general [1k], por ejemplo, mediante el siguiente esquema: en el que R6b representa un grupo alquilo sin sustituir o sustituido; y cada uno de R1, R7a, R9, Ra, X, Ya, Yb, G1, G2 y L tiene el mismo significado que se ha descrito anteriormente.
imagen65
imagen2
(17-a)
El compuesto representado por la fórmula general [1k] puede producirse haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula general [19a] con el compuesto representado por la fórmula general [79], o haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula general [2] con el compuesto representado por la fórmula general [78], de acuerdo con el esquema 6-a.
(17-b)
El compuesto representado por la fórmula general [23b] puede producirse haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula general [20a] con el compuesto representado por la fórmula general [79], o haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula general [3] con el compuesto representado por la fórmula general [78], de acuerdo con el esquema 6-a.
El compuesto representado por la fórmula general [1k] puede producirse sometiendo a amidinación el compuesto representado por la fórmula general [23b] de acuerdo con el esquema 1-b o el esquema 2.
(17-c)
El compuesto representado por la fórmula general [1ea] puede producirse mediante la hidrólisis del compuesto representado por la fórmula general [1k] de acuerdo con el esquema 4-a.
Pueden usarse las sales del compuesto descrito en los esquemas anteriores 1 a 17. Los ejemplos de estas sales son los mismos que se describen en el compuesto representado por la fórmula general [1].
Los compuestos intermedios de los productos obtenidos por los esquemas que se ha descrito anteriormente 1 a 17 pueden usarse también en las reacciones posteriores sin aislarse.
imagen66
Entre los compuestos obtenidos por los esquemas que se ha descrito anteriormente 1 a 17, con respecto a aquellos que tienen un grupo funcional como un grupo amino, grupo amino cíclico, grupo hidroxilo, grupo aldehído o grupo
5 carboxilo, sus grupos funcionales pueden protegerse previamente con grupos de protección comunes, según sea necesario, y estos grupos de protección pueden retirarse mediante métodos conocidos después de la terminación de la reacción.
El compuesto obtenido de esta manera representado por la fórmula general [1] o una sal del mismo se somete a
10 reacciones conocidas, tales como condensación, adición, oxidación, reducción, rearreglo, sustitución, halogenación, deshidratación o hidrólisis, o estas reacciones se aplican combinadas en forma adecuada, de manera que el compuesto anterior o una sal del mismo pueda inducirse a otro compuesto representado por la fórmula general [1] o una sal del mismo.
15 Además, en un caso en el que existe un isómero (por ejemplo, isómero óptico, isómero geométrico, tautómero, etc.) en los compuestos obtenidos por los esquemas anteriores, también pueden usarse estos isómeros. Además, también pueden usarse un solvato, un hidrato y varias formas de cristales.
Cuando el compuesto de la presente invención se usa como un producto farmacéutico, generalmente, los
20 adyuvantes farmacéuticos que se usan en alguna preparación farmacéutica, tales como un excipiente, vehículo o diluyente pueden mezclarse en forma adecuada con el compuesto. De acuerdo con métodos convencionales, el producto farmacéutico producido de esta manera puede administrarse por vía oral o parenteral en forma de un comprimido, cápsula, polvo, jarabe, gránulo, píldora, suspensión, emulsión, líquido, preparación en polvo, supositorio, solución oftálmica, solución nasal, solución ótica, yeso, ungüento o inyección. Además, el método de
25 administración, la dosis y el número de administración puede seleccionarse, según sea adecuado, dependiendo de la edad, el peso corporal y síntomas de los pacientes. En general, para un adulto, puede administrarse una cantidad de 0,01 a 1.000 mg/kg por vía oral o parenteral (por ejemplo, una inyección, gota, administración rectal, etc.) al día, una vez o varias veces en forma dividida.
30 A continuación, se explicarán las acciones farmacológicas de compuestos representativos de la presente invención.
Ejemplo de ensayo 1 Acción antifúngica
Se midió la concentración inhibidora de crecimiento al 50 % (CI50) de acuerdo con el método de dilución de
35 microcaldo, usando, como referencia, el método de ensayo de sensibilidad de agente antifúngico propuesto por el subcomité para el ensayo de sensibilidad de agente antifúngico, la Sociedad Japonesa de Micología Medica (Japanese Journal of Medical Mycology, vol. 36, Nº 1, pág. 62 a 64, 1995). Se usó medio de aminoácidos sintético, fúngico (SAAMF, fabricado por Nippon Bio-Supp. Center) como medio para medición de sensibilidad. Se cultivó Candida albicans TIMM 1623 a 30 ºC durante una noche en un medio de placa de agar Sabouraud (Eiken Chemical
40 Co., Ltd.) y el cultivo obtenido se suspendió en una solución salina fisiológica esterilizada. A continuación, la suspensión se diluyó con un medio de medición de modo que el número de células llegó a 1 x 104 células/ml produciendo de este modo una solución de organismo de inóculo. Se añadieron 175 l de un medio, 5 l de un agente de ensayo (un agente diluido en disolvente en un pocillo de control de crecimiento) y 20 l de la solución de organismo de inóculo a una microplaca de 96 pocillos (fondo plano, fabricada por Sumitomo Bakelite Co., Ltd.) y la
45 mezcla se agitó con un mezclador. A continuación, usando un lector de pocillos SME3400 (Scinics Co., Ltd.), se midió una turbidez inicial a una longitud de onda de 630 nm. La mezcla anterior se cultivó a 35 ºC y 36 horas después se midió una turbidez final de la misma manera. Para una línea de agente diluido, los valores se obtuvieron restando las turbideces iniciales de las turbideces finales. Para una línea de control de crecimiento también, los valores se obtuvieron restando las turbideces iniciales de las turbideces finales. CI50 se definió como la menor
50 concentración de agente entre las concentraciones de agente de ensayo que tenía una turbidez igual o menor que el valor del 50 % (valor calculado de CI50) de un valor obtenido restando la turbidez inicial de un control de crecimiento de la turbidez final del mismo. Los resultados con respecto al valor de CI50 para cada cepa celular se muestran en la Tabla 14.
55 [Tabla 14]
Nº de ejemplo CI50 g/ml Nº de ejemplo CI50 g/ml
2 2 25 0,0156
3-2 0,5 26 0,0625
5 0,25 27 0,0313
7 0,5 32 0,0313
9-2 0,5 40-2 0,0039
10 1 42 0,0156
imagen67
19 0,125 43 0,0313
20 0,125 55 0,0156
21 0,25 56 0,0039
22 2 57 0,0313
23 2 58 0,0313
24 0,0078 74 0,125
Ejemplo de ensayo 2 Efecto terapéutico de Candida albicans en infección sistémica de ratón
Se cultivó Candida albicans TIMM 1623 a 30 ºC durante una noche en un medio de placa de agar Sabouraud (Eiken
5 Chemical Co., Ltd.) y el cultivo obtenido se suspendió en una solución salina fisiológica esterilizada. De este modo, se preparó una solución fúngica para infección, que tenía una concentración de 1 x 107 células/ml. Esta solución fúngica se inoculó en una concentración de 0,2 ml (2 × 106 UFC/ratón) en la vena de la cola de cada uno de cinco ratones macho ICR (4 semanas de edad, peso corporal de 20  1 g). 2 horas después, se administraron 0,2 ml de una solución, que se había preparado disolviendo un compuesto de ensayo en una solución salina fisiológica
10 esterilizada y ajustando la concentración a 0,01 mg/ml, una vez en el subcutis dorsal de cada ratón. A ratones de un grupo de control se administró una cantidad igual de una solución salina fisiológica esterilizada.
La viabilidad de los ratones se observó hasta el decimocuarto día después de la infección y se calculó la tasa de supervivencia acumulativa (T/C) del grupo de tratamiento frente al grupo de control y el valor obtenido se usó como 15 un índice del efecto prolongador de la vida.
Como resultado, se descubrió que, en el caso del compuesto en el Ejemplo 24, T/C fue 180 con administración de 0,1 mg/kg.
20 Ejemplo de ensayo 3 Efecto terapéutico de Candida albicans en infección sistémica de ratón
Se cultivó Candida albicans TIMM 1623 a 30 ºC durante una noche en un medio de placa de agar Sabouraud (Eiken Chemical Co., Ltd.) y el hongo cultivado se suspendió en una solución salina fisiológica esterilizada. De este modo, se preparó una solución fúngica para infección, que tenía una concentración de aproximadamente 107 células/ml. Se 25 inocularon 0,2 ml de esta solución fúngica en la vena de la cola de cada uno de cinco ratones macho ICR (4 semanas de edad, peso corporal de 20  1 g). 2 horas después de la infección, se administraron 0,2 ml de una solución, que se había preparado disolviendo un compuesto de ensayo en una solución salina fisiológica esterilizada y ajustando la concentración a 0,01 mg/ml, una vez en el subcutis dorsal de cada ratón. A partir del día siguiente, la misma solución se administró a los mismos una vez al día durante 6 días. De este modo, la solución anterior se
30 administró en el subcutis dorsal de los ratones 7 veces en total. A los ratones de un grupo control se administró una cantidad igual de una solución salina fisiológica esterilizada. La viabilidad de los ratones se observó hasta el vigésimo octavo día después de la infección.
Como resultado, se descubrió que vigésimo octavo día después de la infección todos los ratones del grupo control 35 habían muerto, pero que los ratones de los grupos de administración del compuesto del Ejemplo 24, Ejemplo 40-2 y Ejemplo 56 sobrevivieron a una relación de 3/5, 4/5 y 4/5, respectivamente.
Ejemplos
40 A continuación, la presente invención se describirá en los siguientes ejemplos de referencia y ejemplos. Sin embargo, estos ejemplos no pretenden limitar el alcance de la presente invención.
Ha de apreciarse que todas las relaciones de mezcla de los eluyentes representaron relaciones de volumen y que se usó gel de sílice B.W. BW-127ZH (fabricado por Fuji Silysia Chemical Ltd.) como un vehículo en cromatografía en 45 columna, a menos que se especifique otra cosa.
Los símbolos en cada ejemplo representan los siguientes significados:
d6-DMSO: sulfóxido de dimetilo deuterado Me: metilo Et: etilo Bn: bencilo Ac: acetilo Cbz: benciloxicarbonilo Boc: terc-butoxicarbonilo
50 Ejemplo de referencia 1
imagen68
imagen2
Se disolvieron 2,78 g de 4-cianofenol en 4 0 ml de 2-butanona y después a la misma se le añadieron 3,23 g de carbonato potásico y 5,00 g de 1,4-dibromo-2-buteno a temperatura ambiente seguido de agitación a 70 ºC durante
5 4 horas. Se retiraron los productos insolubles mediante filtración con Celite y después el disolvente se retiró a presión reducida. Después, el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice [eluyente; n-hexano:acetato de etilo = 5:1] para obtener 2,49 g de un producto oleoso incoloro, 4-{[(E)-4-bromo-2butenil]oxi}benzonitrilo.1H RMN (CDCl3) : 3,99 (2H, dd, J = 7,3, 0,7 Hz), 4,61 (2H, dd, J = 5,1, 0,7 Hz), 5,92-6,02 (1H, m), 6,08 (1H, dtt, J =
10 15,4, 7,3, 0,7 Hz), 6,92-6,98 (2H, m), 7,56-7,62 (2H, m).
imagen69
Se disolvieron 0,79 g de 1-(2,4-dimetoxibencil)-2,3-piperazinadiona en 9,0 ml de N,N-dimetilformamida y al mismo se
15 le añadieron 0,12 g de hidruro sódico al 60% mientras se enfriaba con hielo seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Mientras se enfriaba con hielo, se añadieron gota a gota 6,0 ml de una solución de N,Ndimetilformamida que contenía 0,84 g de 4-(4-bromobutoxi)benzonitrilo seguido de agitación a temperatura ambiente durante 75 minutos. A la mezcla de reacción se le añadieron 30 ml de agua y 30 ml de cloroformo, de manera que la capa orgánica se separó. La capa orgánica separada se lavó sucesivamente con agua y con una solución acuosa
20 saturada de cloruro sódico y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de esto, el disolvente se retiró a presión reducida. Después, el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice [eluyente; cloroformo:metanol = 20:1] para obtener 1,16 g de un sólido de color blanco, 4-{4-[4-(2,4dimetoxibencil)-2,3-dioxo-1-piperazinil]butoxi}benzonitrilo.1H RMN (CDCl3) : 1,70-1,90 (4H, m), 3,42-3,48 (4H, m), 3,53 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,80 (3H, s), 3,81 (3H, s), 4,03 (2H,
25 t, J = 5,7 Hz), 4,63 (2H, s), 6,42-6,48 (2H, m), 6,90-6,94 (2H, m), 7,24-7,28 (1H, m), 7,50-7,59 (2H, m).
imagen70
Se suspendieron 1,09 g de 4-{4-[4-(2,4-dimetoxibencil)-2,3-dioxo-1-piperazinil]butoxi}benzonitrilo en 2,5 ml de anisol
30 y a esto se le añadieron 12,5 ml de ácido trifluoroacético a temperatura ambiente seguido de calentamiento a reflujo durante 2 horas. Tras la finalización de la reacción, el disolvente se retiró a presión reducida y después el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice [eluyente; cloroformo:etanol = 30:1] para obtener 0,30 g de un sólido de color blanco, 4-[4-(2,3-dioxo-1-piperazinil)butoxi]benzonitrilo. 1H RMN (CDCl3) : 1,76-1,88 (4H, m), 3,54-3,62 (6H, m), 4,05 (2H, t, J = 5,6 Hz), 6,90-6,96 (2H, m), 7,50-7,60 (2H,
35 m), 8,46 (1H, s a).
imagen71
El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que los Ejemplos de referencia 2 y 3. 4-[2-(2,3-dioxo-140 piperazinil)etoxi]benzonitrilo. 1H RMN (CDCl3) : 3,55-3,60 (2H, m), 3,75-3,82 (2H, m), 3,91 (2H, t, J = 5,0 Hz), 4,27 (2H, t, J = 5,0 Hz), 6,91-6,96 (2H, m), 7,47 (1H, s a), 7,57-7,63 (2H, m).
imagen72
Ejemplo de referencia 5
imagen2
Se disolvieron 0,50 g de 4-(4-bromobutoxi)benzonitrilo en 5 ml de etanol. Después de esto, a la solución se le añadieron sucesivamente 1,1 g de clorhidrato de éster metílico del ácido 6-aminohexanoico y 1,4 ml de trietilamina 5 seguido de calentamiento a reflujo durante 4 horas. Tras la finalización de la reacción, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se retiró a presión reducida. Al residuo obtenido se le añadieron 20 ml de agua y después la extracción se realizó 5 veces con 20 ml de acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice [eluyente; cloroformo:metanol = 30:1] para obtener 0,65 g de un
10 producto oleoso incoloro, éster metílico del ácido 6-{ [4-(4-cianofenoxi)butil]amino}hexanoico. 1H RMN (CDCl3) : 1,35-1,45 (2H, m), 1,58-1,70 (2H, m), 1,84-2,00 (4H, m), 2,05-2,20 (2H; m), 2,30 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,90-3,10 (4H, m), 3,66 (3H, s), 4,02 (2H, t, J = 5,9 Hz), 6,90-6,96 (2H, m), 7,55-7,60 (2H, m), 9,41 (1H, s a).
imagen73
Se disolvieron 0,80 g de 4-(4-bromobutoxi)benzonitrilo en 8,0 ml de sulfóxido de dimetilo y a esto se le añadieron 0,23 g de azida sódica seguido de agitación a temperatura ambiente durante 12 horas. A la mezcla de reacción se le añadieron 30 ml de agua y 20 ml de acetato de etilo, de manera que la capa orgánica se separó. La capa orgánica separada se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico y después se secó sobre sulfato de magnesio
20 anhidro. Se retiró el disolvente a presión reducida para obtener 0,71 g de un producto oleoso incoloro, 4-(4azidobutoxi)benzonitrilo. IR (puro) cm-1: 2224, 2098, 1606. 1H RMN (CDCl3) : 1,74-1,96 (4H, m), 3,38 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,04 (2H, t, J = 6,1 Hz), 6,90-6,98 (2H, m), 7,56-7,62 (2H, m).
25
imagen74
Se disolvieron 2,19 g de 4-[3-(2,3-dioxo-1-piperazinil)-propoxi]-benzonitrilo en 24,0 ml de N,N-dimetilformamida y a esto se le añadieron 0,32 g de hidruro sódico al 60% seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. 30 Mientras se enfriaba con hielo, a la misma se le añadieron gota a gota 8,0 ml de una solución de N,Ndimetilformamida que contenía 1,92 g de 4-(3-bromo-propoxi)-benzonitrilo seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. A la mezcla de reacción se le añadieron 30 ml de agua y 30 ml de cloroformo y la mezcla se ajustó a pH 1 con 1 mol/l de ácido clorhídrico. Después, la capa orgánica se separó. La capa orgánica obtenida se lavó sucesivamente con agua y con una solución acuosa saturada de cloruro sódico y después se secó sobre
35 sulfato de magnesio anhidro. Se retiró el disolvente a presión reducida para obtener 3,30 g de un sólido de color blanco, 4-(3-{4-[3-(4-cianofenoxi)propil]-2,3-dioxo-1-piperazinil}propoxi)benzonitrilo. IR (KBr) cm-1: 2222, 1660, 1603. 1H RMN (d6-DMSO) : 1,96-2,03 (4H, m), 3,50 (4H, t, J = 6,8 Hz), 3,55 (4H, s), 4,09 (4H, t, J = 6,1 Hz), 7,07-7,11 (4H, m), 7,74-7,78 (4H, m).
40
imagen75
El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el Ejemplo de referencia 1. 4-(3-cloropropoxi)-3metilbenzonitrilo.
45 1H RMN (CDCl3) : 2,22 (3H, a), 2,28-2,32 (2H, m), 3,77 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,18 (2H, t, J = 5,9 Hz), 6,87 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,40-7,50 (2H, m).
imagen76
Ejemplo de referencia 9
imagen2
El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el Ejemplo de referencia 1. 4-(3-bromopropoxi)-3metilbenzonitrilo. 1H RMN (CDCl3) : 2,37-2,43 (2H, m), 3,63 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,88 (3H, s), 4,21 (2H, t, J = 6,0 Hz), 6,93 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,09 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,26-7,29 (1H, m).
imagen77
10 El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el Ejemplo de referencia 1. 4-(3-bromopropoxi)-2fluorobenzonitrilo. 1H RMN (CDCl3) : 2,32-2,38 (2H, m), 3,59 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,17 (2H, t, J = 5,9 Hz), 6,72-6,80 (2H, m), 7,53 (1H, d-d, J = 7,6, 8,5 Hz).
imagen78
El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el Ejemplo de referencia 1.
4'-(3-cloropropoxi) [1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo
1H RMN (CDCl3) : 2,24-2,30 (2H, m), 3,77 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,17 (2H, t, J = 5,8 Hz), 6,99-7,02 (2H, m), 7,51-7,55 20 (2H, m), 7,62-7,69 (4H, m).
imagen79
El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el Ejemplo de referencia 1. 4-{[(E)-4-cloro-225 butenil]oxi}benzonitrilo
1H RMN (CDCl3) : 4,10-4,11 (2H, m), 4,60-4,61 (2H, m), 6,00-6,03 (2H, m), 6,94-6,97 (2H, m), 7,57-7,61 (2H, m).
imagen80
30 El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el Ejemplo de referencia 1. 4-(3-cloro-2metilpropoxi)benzonitrilo1H RMN (CDCl3) : 1,16 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,35-2,42 (1H, m), 3,63-3,72 (2H, m), 3,95-4,03 (2H, m), 6,95-6,97 (2H, m), 7,58-7,60 (2H, m).
imagen81
El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el Ejemplo de referencia 1. 4-[2-(benciloxi)-3-bromopropoxi]benzonitrilo1H RMN (CDCl3) : 3,56-3,65 (2H, m), 3,97-4,02 (1H, m), 4,14-4,21 (2H, m), 4,66, 4,76 (2H, Abc, J = 12,0 Hz), 6,92
40 6,96 (2H, m), 7,31-7,37 (5H, m), 7,56-7,60 (2H, m).
imagen82
Ejemplo de referencia 15
imagen2
Se suspendieron 9,45 g de 4-aminobenzonitrilo en 20,3 ml de 1,3-dibromopropano y a la misma se le añadieron 21,0
5 ml de N,N-diisopropiletilamina seguido de agitación a 110 ºC durante 2 horas. Tras la finalización de la reacción, a la solución de reacción se le añadieron cloroformo, agua y una solución saturada de bicarbonato sódico. Después, la capa orgánica se separó. La capa orgánica separada se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después, se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice [eluyente,- n-hexano:acetato de etilo = 5:1] para
10 obtener 5,21 g de un sólido de color amarillo pálido, 4-[(3-bromopropil)amino]benzonitrilo. 1H RMN (CDCl3) : 2,13-2,20 (2H, m), 3,39 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,50 (2H, t, J = 6,2 Hz), 4,35 (1H, s), 6,57-6,61 (2H, m), 7,41-7,44 (2H, m).
Ejemplo de referencia 16 15
imagen83
Se disolvieron 3,85 g de 3-fluoro-4-hidroxibenzoato de etilo en 46 ml de acetona y después a la misma se le añadieron 2,89 g de carbonato potásico y 3,29 g de 1-bromo-3-cloropropano a temperatura ambiente seguido de 20 agitación de calentamiento a reflujo durante 5 horas. Después, a la misma se le añadieron 1,45 g de carbonato potásico y 1,65 g de 1-bromo-3-cloropropano y la mezcla obtenida se agitó a la misma temperatura durante 4 horas. Después, la temperatura se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró con Celite y el filtrado obtenido se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice [eluyente; n-hexano:acetato de etilo = 10:1] para obtener 4,04 g de un producto oleoso incoloro, 4-(3
25 cloropropoxi)-3-fluorobenzoato de etilo. 1H RMN (CDCl3) : 1,38 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,27-2,33 (2H, m), 3,78 (2H, t, J = 6,2 Hz), 4,25 (2H, t, J = 5,8 Hz), 4,35 (2H, c, J = 7,1 Hz), 6,70 (1H, t, J = 8,4 Hz), 7,74-7,82 (2H, m).
imagen84
Se disolvieron 4,00 g de 4-(3-cloropropoxi)-3-fluorobenzoato de etilo en 40 ml de tetrahidrofurano y después, mientras se enfriaba con hielo, a la misma se le añadieron 3 veces en forma dividida 0,70 g de hidruro de litio y aluminio. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1,5 horas. Después, a la misma se le añadieron acetato de etilo y después agua. La mezcla de reacción se filtró con Celite, de manera que la capa orgánica se
35 separó. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después el disolvente se retiró a presión reducida para obtener 3,40 g de un producto oleoso incoloro, [4-(3-cloropropoxi)-3-fluorofenil]metanol. 1H RMN (CDCl3) : 1,60-2,00 (1H, a), 2,23-2,30 (2H, m), 3,78 (2H, t, J = 6,2 Hz), 4,19 (2H, t, J = 5,8 Hz), 4,60-4,63 (2H, m), 6,95-7,14 (3H, m).
imagen85
Se disolvieron 3,30 g de [4-(3-cloropropoxi)-3-fluorofenil]metanol en 33 ml de cloroformo y a la misma se le añadieron 13,1 g de dióxido de manganeso a temperatura ambiente seguido de agitación de 50 ºC a 60 ºC durante 2 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró con Celite y el filtrado
45 obtenido se concentró a presión reducida para obtener 3,30 g de un producto oleoso de color amarillo pálido, 4-(3cloropropoxi)-3-fluorobenzaldehído. IR (puro) cm-1: 1690, 1610, 1515, 1442, 1282.
imagen86
Ejemplo de referencia 16-4
imagen2
Se disolvieron 3,30 g de 4-(3-cloropropoxi)-3-fluorobenzaldehído en 40 ml de ácido fórmico y a la misma se le añadieron 1,11 g de clorhidrato de hidroxilamina y 2,07 g de formiato sódico a temperatura ambiente seguido de 5 agitación de 90 ºC a 100 ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, de manera que se convirtió aproximadamente en un tercio de su cantidad y después a la misma se le añadieron agua y acetato de etilo. Después, a la mezcla se le añadió carbonato sódico para neutralización. La capa orgánica se separó y la capa orgánica separada se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se retiró el disolvente a presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice [eluyente; n-hexano:acetato de etilo =
10 8:1] para obtener 2,87 g de un producto oleoso incoloro, 4-(3-cloropropoxi)-3-fluorobenzonitrilo. 1H RMN (CDCl3) : 2,28-2,34 (2H, m), 3,77 (2H, t, J = 6,2 Hz), 4,26 (2H, t, J = 5,8 Hz), 7,02-7,07 (1H, m), 7,35-7,44 (2H, m).
Ejemplo de referencia 17 15 Ejemplo de referencia 17-1
imagen2
Se disolvieron 0,70 g de 5-metil-3-hidroxiisoxazol en 10 ml de piridina y a la misma se le añadieron 1,1 ml de trietilamina y 0,90 ml de cloruro de bencenosulfonilo mientras se enfriaba con hielo seguido de calentamiento a 20 reflujo durante 1 hora. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, el disolvente se retiró a presión reducida. Al residuo obtenido se le añadieron 20 ml de agua y 30 ml de acetato de etilo, de manera que la capa orgánica se separó. Se extrajo la capa acuosa dos veces con 20 ml de acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se combinó, después se lavó con agua, 1 mol/l de ácido clorhídrico y una solución saturada de bicarbonato sódico y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro seguido de concentración a presión reducida. El residuo obtenido se purificó
25 mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice [eluyente; tolueno:acetato de etilo = 20:1] para obtener 1,50 g de un producto oleoso incoloro, bencenosulfonato de 5-metil-3-isoxazolilo.1H RMN (CDCl3) : 2,40 (3H, d, J = 0,6 Hz), 6,05 (1H, c, J = 0,6 Hz), 7,56-7,61 (2H, m), 7,70-7,74 (1H, m), 7,97-7,99 (2H, m).
imagen87
Se añadieron 10 ml de benceno a 1,00 g de bencenosulfonato de 5-metil-3-isoxazolilo y después a la misma se le añadieron 1,10 g de N-bromosuccinimida y 0,05 g de peróxido de benzoílo a temperatura ambiente seguido de calentamiento a reflujo durante 1 hora. Una hora más tarde, a la misma se le añadieron 0,05 g de peróxido de 35 benzoílo seguido de calentamiento a reflujo durante 2 horas. Después de esto, a la misma se le añadieron 0,05 g de 2,2'-azobis(isobutironitrilo) seguido de calentamiento a reflujo durante 3 horas. Después de esto, a la misma se le añadieron 0,05 más g de 2,2'-azobis(isobutironitrilo) seguido de calentamiento a reflujo durante 6 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, a la mezcla de reacción se le añadieron 30 ml de tolueno y 20 ml de agua, de manera que la capa orgánica se separó. Se extrajo la capa acuosa dos veces con 20 ml de tolueno. La capa
40 orgánica combinada se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro seguido de concentración a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice [eluyente; n-hexano:benceno = 1:1] para obtener 0,65 g de un producto oleoso incoloro, bencenosulfonato de 5-(bromometil)-3-isoxazolilo.1H RMN (CDCl3) : 4,37 (2H, s), 6,39 (1H, s), 7,60-7,63 (2H, m), 7,73-7,74 (1H, m), 7,97-8,00 (2H, m).
45
imagen88
El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el Ejemplo de referencia 6. 4-(2-azidoetoxi)benzonitrilo.1H RMN (CDCl3) : 3,63-3,66 (2H, m), 4,18-4,21 (2H, m), 6,97-6,99 (2H, m), 7,58-7,62 (2H, m).
imagen89
Ejemplo de referencia 19
imagen2
El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el Ejemplo de referencia 6. 4-[(3azidopropil)amino]benzonitrilo. 1H RMN (CDCl3) : 1,87-1,93 (2H, m), 3,27-3,32 (2H, m), 3,46 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,38 (1H, s a), 6,57 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,43 (2H, d, J = 8,8 Hz).
imagen90
El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el Ejemplo de referencia 6. 4-[(3azidopropil)sulfanil]benzonitrilo. 1H RMN (CDCl3) : 1,92-1,98 (2H, m), 3,08 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,48 (2H, t, J = 6,2 Hz), 7,31-7,34 (2H, m), 7,53-7,56 (2H, m).
imagen91
Se disolvieron 1,75 g de 4-(2-azidoetoxi)benzonitrilo en 15 ml de ácido acético y a la misma se le añadieron 0,36 g de paladio al 5%-carbono a temperatura ambiente seguido de agitación en una atmósfera de hidrógeno a
20 temperatura ambiente a presión atmosférica durante 7 horas. Tras la finalización de la reacción, el catalizador se retiró mediante filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. Al residuo obtenido se le añadió isopropanol y la mezcla se filtró, a fin de obtener 1,64 g de un sólido de color blanco, clorhidrato de 4-(2-aminoetoxi)benzonitrilo "clorhidrato de nitrilo". 1H RMN (d6-DMSO) : 3,22 (2H, t, J = 5,2 Hz), 4,30 (2H, t, J = 5,2 Hz), 7,14-7,18 (2H, m), 7,79-7,83 (2H, m), 8,40
25 (2H, s a).
imagen92
Se disolvieron 2,00 g de 4-(3-bromopropoxi)benzonitrilo en 20 ml de sulfóxido de dimetilo y a la misma se le
30 añadieron 0,50 g de azida sódica seguido de agitación a temperatura ambiente durante 5 horas. A la mezcla de reacción se le añadieron agua y acetato de etilo, de manera que la capa orgánica se separó. La capa orgánica separada se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en 20 ml de etanol y al mismo se le añadieron 0,20 g de paladio al 5%-carbono seguido de agitación en una atmósfera de hidrógeno a
35 temperatura ambiente a presión atmosférica durante 5 horas. Tras la finalización de la reacción, el catalizador se retiró mediante filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. Al residuo obtenido se le añadieron acetato de etilo y ácido clorhídrico y se separó la capa acuosa. Las capas orgánicas se extrajeron con agua y se combinaron con la capa acuosa separada seguida de concentración a presión reducida. Al residuo obtenido se le añadieron agua y cloroformo y después se añadió una solución acuosa de hidróxido sódico de 5 moles/l para ajustar el pH a
40 12,5. La capa orgánica se separó y la capa orgánica separada se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró a presión reducida para obtener 0,96 g de un producto oleoso de color amarillo pálido, 4-(3aminopropoxi)benzonitrilo.1H RMN (CDCl3) : 1,20-1,60 (2H, a), 1,92-1,98 (2H, m), 2,92 (2H, t, J = 6,7 Hz), 4,11 (2H, t, J = 6,1 Hz), 6,95 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,58 (2H, d, J = 8,9 Hz).
45 Ejemplo de referencia 23
Ejemplo de referencia 23-1
El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el Ejemplo de referencia 2.
imagen93
imagen2
4-({3-[4-(2,4-dimetoxibencil)-2,3-dioxo-1-piperazinil]propil}amino)benzonitrilo 1H RMN (CDCl3) : 1,78-1,84 (2H, m), 3,20-3,25 (2H, m), 3,39 (4H, s), 3,55 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,81 (3H, s), 4,62 (2H, s), 5,22 (1H, t, J = 6,2 Hz), 6,46-6,48 (2H, m), 6,52-6,55 (2H, m), 7,25-7,27 (1H, m), 7,34-7,36 (2H, m).
Ejemplo de referencia 23-2
imagen94
10 4-{[3-(2,3-dioxo-1-piperazinil)propil]amino}benzonitrilo 1H RMN (CDCl3) : 1,84-1,90 (2H, m), 3,24 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,53-3,57 (4H, m), 3,62 (2H, t, J = 6,2 Hz), 5,12 (1H, s a), 6,56-6,59 (2H, m), 7,17 (1H, s a), 7,40-7,42 (2H, m).
Ejemplo de referencia 24 15
imagen95
3-[3-(2,3-dioxo-1-piperazinil)propoxi]benzonitrilo
1H RMN (CDCl3) : 2,13-2,17 (2H, m), 3,56-3,59 (2H, m), 3,62-3,64 (2H, m), 3,71 (2H, t, J = 7,1 Hz), 4,05 (2H, t, J = 20 5,8 Hz), 7,05 (1H, s), 7,11-7,13 (2H, m), 7,25-7,26 (1H, m), 7,37-7,39 (1H, m).
Ejemplo de referencia 25
imagen96
Se disolvió 1,00 g de 4-(3-cloropropoxi)benzonitrilo en 20 ml de dimetilformamida y después a la misma se le añadieron 0,25 g de hidruro sódico al 60% en refrigeración con hielo. Después, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente. A la mezcla se le añadieron 1,50 g de 5-oxo-1,4-diazepan-1-carboxilato de bencilo seguido de agitación en 65 ºC a 75 ºC durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió 30 en una solución mixta que contenía hielo-agua y acetato de etilo. La mezcla se acidificó con ácido clorhídrico y después la capa orgánica se separó. La capa orgánica separada se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice [eluyente; acetato de etilo] para obtener 0,91 g de un producto oleoso incoloro, 4-[3-(4-cianofenoxi)propil]-5-oxo-1,4-diazepan-1-carboxilato de
35 bencilo. 1H RMN (CDCl3) : 2,03-2,05 (2H, m), 2,66 (2H, s a), 3,46-3,50 (2H, m), 3,59 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,67 (4H, s), 4,02 (2H, t, J = 6,2 Hz), 5,14 (2H, s), 6,92 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,32-7,38 (5H, m), 7,57 (2H, d, J = 8,8 Hz).
imagen97
Se disolvieron 0,62 g de 4-[3-(4-cianofenoxi)propil]-5-oxo-1,4-diazepan-1-carboxilato de bencilo en una solución mixta que contenía 13,0 ml de etanol y 4,5 ml de N,N-dimetilformamida y después a la misma se le añadieron 0,32 g de paladio al 5%-carbono seguido de agitación en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente a presión atmosférica durante 4 horas. Tras la finalización de la reacción, el catalizador se retiró mediante filtración y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener 0,44 g de un producto oleoso de color amarillo, 4-[3-(7-oxo-1,4diazepan-1-il)propoxi]benzonitrilo.1H RMN (CDCl3) : 2,00-2,08 (2H, m), 2,65-2,67 (2H, m), 2,93-2,98 (4H, m), 3,44-3,46 (2H, m), 3,57 (2H, t, J = 7,2 Hz), 4,04 (2H, t, J = 6,2 Hz), 6,93-6,96 (2H, m), 7,57-7,60 (2H, m).
imagen98
imagen99
Se disolvieron 1,70 g de homopiperazina en 20 ml de N,N-dimetilformamida y después a la misma se le añadieron 1,60 g de carbonato potásico y 1,00 g de 4-(3-bromopropoxi)benzonitrilo seguido de agitación a temperatura ambiente durante 12 horas. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa de hidróxido sódico de 1 mol/l y cloroformo, de manera que la capa orgánica se separó. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después el disolvente se retiró a presión reducida. El producto oleoso obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice [eluyente; cloroformo:metanol = 5:1] para obtener 1,00 g de un producto oleoso incoloro, 4-[3-(1,4-diazepan-1-il)propoxi]benzonitrilo. 1H RMN (CDCl3) : 1,50-1,70 (1H, m), 1,73-1,79 (1H, m), 1,93-2,00 (1H, m), 2,66-2,73 (6H, m), 2,90-2,95 (4H, m), 4,08 (2H, t, J = 6,4 Hz), 6,94-6,97 (2H, m), 7,56-7,59 (2H, m).
imagen100
El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el Ejemplo de referencia 26. 4-[3-(3-oxo-1-piperazinil)propoxi]benzonitrilo 1H RMN (CDCl3) : 1,97-2,03 (2H, m), 2,62 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,67-2,69 (2H, m), 3,16 (2H, s), 3,35-3,39 (2H, m), 4,08 (2H, t, J = 6,4 Hz), 6,65 (1H, s a), 6,93-6,96 (2H, m), 7,56-7,60 (2H, m).
Ejemplo de referencia 28
imagen101
Se disolvieron 1,44 g de 4-terc-butoxicarbonilaminopiperidina en 14 ml de N,N-dimetilformamida. Después, a la solución anterior se le añadieron sucesivamente 1,99 g de carbonato potásico y 1,87 g de 4-(3bromopropoxi)benzonitrilo seguido de agitación a temperatura ambiente durante 24 horas. A la mezcla de reacción se le añadieron agua y acetato de etilo, de manera que la capa orgánica se separó. La capa orgánica separada se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después, el disolvente se retiró a presión reducida. El sólido obtenido se filtró con una solución mixta que contenía n-hexano y éter de diisopropilo para obtener 2,12 g de 1-[3-(4-cianofenoxi)propil]-4-piperidinilcarbamato de tercbutilo. 1H RMN (CDCl3) : 1,38-1,45 (2H, m), 1,45 (9H, s), 1,92-2,11 (6H, m), 2,49 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,82-2,85 (2H, m), 3,40-3,60 (1H, m), 4,05 (2H, t, J = 6,2 Hz), 4,30-4,50 (1H, m), 6,92-6,95 (2H, m), 7,56-7,59 (2H, m).
imagen102
Se disolvieron 2,12 g de 1-[3-(4-cianofenoxi)propil]-4-piperidinilcarbamato de terc-butilo en 20 ml de ácido clorhídrico de 6 moles/l seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y al sólido obtenido se le añadieron agua y cloroformo. Después, la mezcla se ajustó a pH 13,0 con una solución acuosa de hidróxido sódico de 5 moles/l. La capa orgánica se separó y después la capa de agua se extrajo 4 veces con cloroformo. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró a presión reducida para obtener 1,64 g de un sólido de color blanco, 4-[3-(4-amino-1piperidinil)propoxi]benzonitrilo. 1H RMN (CDCl3) : 1,00-1,70 (4H, m), 1,78-1,85 (2H, m), 1,95-2,05 (4H, m), 2,49 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,63-2,70 (1H,
imagen103
m), 2,82-2,90 (2H, m), 4,06 (2H, t, J = 6,3 Hz), 6,93-6,96 (2H, m), 7,56-7,59 (2H, m).
Ejemplo de referencia 29
imagen104
El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el Ejemplo de referencia 28-1. 1-[3-(4-cianofenoxi)propil]-3-pirrolidinilcarbamato de terc-butilo 1H RMN (CDCl3) : 1,44 (9H, s), 1,52-1,65 (2H, m), 1,95-2,01 (2H, m), 2,10-2,38 (2H, m), 2,52-2,64 (1H, m), 2,59 (2H, t, J = 6,7 Hz), 2,70-2,90 (1H, m), 4,07 (2H, t, J = 6,7 Hz), 4,10-4,20 (1H, m), 4,74-4,84 (1H, m), 6,94 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,58 (2H, d, J = 8,8 Hz).
imagen105
El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el Ejemplo de referencia 28-2. 4-[3-(3-amino-1-pirrolidinil)propoxi]benzonitrilo 1H RMN (CDCl3) : 1,36-1,75 (3H, m), 1,96-2,05 (2H, m), 2,12-2,24 (1H, m), 2,32-2,35 (1H, m), 2,44-2,50 (1H, m), 2,52-2,67 (2H, m), 2,67-2,80 (2H, m), 3,48-3,56 (1H, m), 4,08 (2H, t, J = 6,3 Hz), 6,94 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,57 (2H, d, J = 8,8 Hz).
imagen106
El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el Ejemplo de referencia 28. Clorhidrato de 3-metoxi-4-[3-(1-piperazinil)propoxi]benzonitrilo 1H RMN (d6-DMSO) : 2,10-2,30 (2H, m), 3,10-3,90 (10H, m), 3,82 (3H, s), 4,16 (2H, t, J = 6,0 Hz), 7,14 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,42-7,44 (2H, m), 9,40-9,70 (3H, a).
Ejemplo de referencia 31
imagen107
Se disolvieron 0,75 g de 4-amino-1-bencilpiperidina en 6,0 ml de N,N-dimetilformamida y después a la misma se le añadieron 0,90 g de carbonato potásico y 0,85 g de 4-(3-bromopropoxi)benzonitrilo seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3 días. A la mezcla de reacción se añadieron agua, cloroformo y carbonato potásico, de manera que la capa orgánica se separó. Después, la capa acuosa se extrajo con cloroformo. La capa orgánica combinada secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después el disolvente se retiró a presión reducida. El producto oleoso obtenido se disolvió en 10 ml de cloroformo y después a la misma se le añadieron 1,0 ml de trietilamina y 0,85 g de bicarbonato de di-terc-butilo seguido de agitación a temperatura ambiente durante 12 horas. Esta mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El producto oleoso obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice [eluyente; n-hexano:acetato de etilo = 1:1] para obtener 1,56 g de un producto oleoso incoloro, 1-bencil-4-piperidinil[3-(4-cianofenoxi)propil]carbamato de terc-butilo.1H RMN (CDCl3) : 1,45 (9H, s), 1,50-1,80 (4H, m), 1,80-2,12 (5H, m), 2,90-2,96 (2H, m), 3,29 (2H, s a), 3,49 (2H, S), 4,00 (2H, t, J = 6,1 Hz), 6,90-6,94 (2H, m), 7,20-7,40 (5H, m), 7,54-7,60 (2H, m).
imagen108
Ejemplo de referencia 31-2
imagen2
Se disolvieron 1,56 g de 1-bencil-4-piperidinil[3-(4-cianofenoxi)propil]carbamato de terc-butilo en 20 ml de metanol y después a la solución se le añadieron 0,3 0 g de paladio al 5%-carbono seguido de agitación en una atmósfera de
5 hidrógeno a temperatura ambiente a presión atmosférica durante 18 horas. Tras la finalización de la reacción, el catalizador se retiró y el disolvente se retiró después a presión reducida para obtener 1,05 g de 3-(4cianofenoxi)propil(4-piperidinil)carbamato de terc-butilo.1H RMN (CDCl3) : 1,44 (9H, s), 1,50-2,30 (8H, m), 2,82-2,94 (2H, m), 3,26-3,34 (2H, m), 3,46-3,54 (1H, m), 4,01 (2H, t, J = 6,2 Hz), 6,93-7,00 (2H, m), 7,54-7,60 (2H, m).
10 Ejemplo de referencia 32
imagen109
15 Se disolvieron 4,91 g de 4-(2-bromoetil)-1-piperidinacarboxilato de terc-butilo en 50 ml de 2-butanona y después a la misma se le añadieron 2,00 g de 4-cianofenol y 4,64 g de carbonato potásico seguido de calentamiento a reflujo durante 4 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, a la mezcla de reacción se le añadieron 50 ml de agua y 50 ml de acetato de etilo, de manera que la capa orgánica se separó. La capa orgánica separada se lavó con solución acuosa saturada de cloruro sódico y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente
20 se retiró después a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice [eluyente; n-hexano:acetato de etilo = 2:1] para obtener 3,61 g de un producto oleoso incoloro, 4-[2-(4cianofenoxi)etil]-1-piperidinacarboxilato de terc-butilo.1H RMN (CDCl3) : 1,00-1,30 (2H, m), 1,46 (9H, s), 1,50-2,04 (5H, m), 2,62-2,76 (2H, m), 4,05 (2H, t, J = 6,2 Hz), 4,00-4,18 (2H, m), 6,93 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,58 (2H, d, J = 8,5 Hz).
25 El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el Ejemplo de referencia 28-2. 4-[2-(4piperidinil)etoxi]benzonitrilo.
imagen110
30 1H RMN (CDCl3) : 1,16-1,27 (2H, m), 1,60-1,78 (5H, m), 1,80-2,05 (1H, m), 2,59-2,66 (2H, m), 3,08-3,11 (2H, m), 4,05 (2H, t, J = 6,3 Hz), 6,91-6,95 (2H, m), 7,56-7,59 (2H, m).
imagen111
35 Se suspendieron 1,60 g de clorhidrato de 4-(2-aminoetoxi)benzonitrilo en 16 ml de N,N-dimetilformamida y después a la misma se le añadieron 3,75 g de trietilamina y 1,21 g de 4-(2-bromoetoxi)benzonitrilo a temperatura ambiente seguido de agitación en 50 ºC a 60 ºC durante 9 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, a la mezcla de reacción se añadieron agua y cloroformo y después a la misma se le añadió carbonato potásico, de manera que la solución se convirtió alcalina. Después, la capa orgánica se separó. La capa orgánica separada se lavó con solución
40 acuosa saturada de cloruro sódico y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró después a presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice [eluyente; cloroformo:etanol = 10:1]. El sólido obtenido se filtró con tolueno y acetato de etilo para obtener 0,36 g de un sólido de color blanco, 4-(2-{[2-(4-cianofenoxi)etil]amino}etoxi)benzonitrilo. 1H RMN (CDCl3) : 3,13 (4H, t, J = 5,1 Hz), 4,15 (4H, t, J = 5,1 Hz), 6,96 (4H, d, J = 8,6 Hz), 7,58 (2H, d, J = 8,6 Hz).
45 Ejemplo de referencia 34
imagen112
imagen2
El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el Ejemplo de referencia 30. 4-(3-{[3-(4-cianofenoxi)propil]amino}propoxi)benzonitrilo 1H RMN (CDCl3) : 2,10-2,20 (4H, m), 2,96 (4H, t, J = 7,0 Hz), 4,12 (4H, t, J = 6,2 Hz), 6,92-6,95 (4H, m), 7,55-7,58 (4H, m).
imagen113
10 El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el Ejemplo de referencia 30. 4-(3-{[6-(4-cianofenoxi)hexil]amino}propoxi)benzonitrilo1H RMN (CDCl3) : 1,38-1,58 (7H, m), 1,77-1,84 (2H, m), 1,97-2,03 (2H, m), 2,64 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,81 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,99 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,09 (2H, t, J = 6,2 Hz), 6,91-6,95 (4H, m), 7,56-7,60 (4H, m).
imagen114
El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el Ejemplo de referencia 7. 4-[(6-{4-[3-(4cianofenoxi)propil]-2,3-dioxo-1-piperazinil}hexil)oxi]benzonitrilo.1H RMN (CDCl3) : 1,30-1,68 (6H, m), 1,74-1,90 (2H, m), 2,10-2,20 (2H, m), 3,44-3,62 (6H, m), 3,67 (2H, t, J = 7,0
20 Hz), 3,99 (2H, t, J = 6,2 Hz), 4,07 (2H, t, J = 6,2 Hz), 6,91-6,94 (4H, m), 7,56-7,59 (4H, m).
imagen115
El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el Ejemplo de referencia 7.
25 3-(3-{4-[3-(4-cianofenoxi)propil]-2,3-dioxo-1-piperazinil}propoxi)benzonitrilo 1H RMN (d6-DMSO) : 1,94-2,04 (4H, m), 3,46-3,58 (8H, m), 4,02-4,12 (4H, m), 7,09 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,24-7,54 (4H, m), 7,76 (2H, d, J = 8,4 Hz).
imagen116
El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el Ejemplo de referencia 7. 4-[(3-{4-[3-(4-cianofenoxi)propil]-2,3-dioxo-1-piperazinil}propil)amino]benzonitrilo 1H RMN (d6-DMSO) : 1,75-1,82 (2H, m), 1,96-2,02 (2H, m), 3,06-3,11 (2H, m), 3,42 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,49-3,53 (6H, m), 4,09 (2H, t, J = 6,4 Hz), 6,63 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,67 (1H, t, J = 5,2 Hz), 7,09 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,44 (2H,
35 d, J = 8,8 Hz), 7,76 (2H, d, J = 8,8 Hz).
Ejemplo de referencia 39
imagen2
imagen117
El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el Ejemplo de referencia 7. 4-[(3-{4-[3-(4-cianoanilino)propil]-2,3-dioxo-1-piperazinil}propil)amino]benzonitrilo 1H RMN (d6-DMSO) : 1,75-1,82 (4H, m), 3,07-3,11 (4H, m), 3,42 (4H, t, J = 7,1 Hz), 3,52 (4H, s), 6,63 (4H, d, J = 8,8 Hz), 6,67 (2H, t, J = 5,4 Hz), 7,44 (4H, d, J = 8,8 Hz).
imagen118
El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el Ejemplo de referencia 7. 4-(3-{4-[3-(4-cianofenoxi)propil]-2-oxo-1-piperazinil}propoxi)benzonitrilo
10 1H RMN (CDCl3) : 1,96-2,13 (4H, m), 2,59 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,71 (2H, t, J = 5,4 Hz), 3,15 (2H, s), 3,37 (2H, t, J = 5,4 Hz), 3,57 (2H, t, J = 7,0 Hz), 4,04-4,09 (4H, m), 6,93-6,95 (4H, m), 7,56-7,59 (4H, m).
imagen119
15 Se suspendieron 0,15 g de 2,3-piperazinadiona en 6,5 ml de N,N-dimetilformamida y después a la misma se le añadieron 0,11 g de hidruro sódico al 60% en refrigeración con hielo seguido de agitación durante 20 minutos. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y a la misma se le añadieron 0,91 g de 4-[2-(benciloxi)-3bromopropoxi]benzonitrilo seguido de agitación durante 7,5 horas. Después, a la mezcla de reacción se le añadieron 6,5 ml de sulfóxido de dimetilo y la mezcla se dejó en reposo durante una noche. A la mezcla de reacción se le
20 añadieron 20 ml de agua y 20 ml de acetato de etilo, de manera que la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo 3 veces con 20 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron y la capa obtenida de esta manera se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después, la solución resultante se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice [eluyente; n-hexano:acetato de etilo = 1:2] para obtener 0,58 g de un
25 sólido de color blanco, 4-(2-(benciloxi)-3-{4- [2-(benciloxi)-3-(4-cianofenoxi)propil]-2,3-dioxo-1piperazinil}propoxi)benzonitrilo. 1H RMN (CDCl3) : 3,41-3,58 (6H, m), 3,78-3,86 (2H, m), 4,00-4,06 (2H, m), 4,14-4,19 (4H, m), 4,57-4,75 (4H, m), 6,93-6,95 (4H, m), 7,27-7,33 (10H, m), 7,57-7,59 (4H, m).
imagen120
Se disolvieron 0,97 g de 4-[3-(1,4-diazepan-1-il)propoxi]benzonitrilo en 10 ml de N,N-dimetilformamida y después a la misma se le añadieron 1,03 g de carbonato potásico y 0,97 g de 4-(3-bromopropoxi)benzonitrilo seguido de agitación a temperatura ambiente durante 12 horas. A la mezcla de reacción se le añadieron agua y acetato de etilo,
35 de manera que la capa orgánica se separó. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se retiró después a presión reducida. El producto oleoso obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice [eluyente; cloroformo:metanol = 30:1] para obtener 1,13 g de un sólido de color blanco, 4-(3-{4-[3-(4-(cianofenoxi)propil]-1,4-diazepan-1-il }propoxi) benzonitrilo.1H RMN (CDCl3) : 1,70-1,90 (2H, m), 1,93-2,00 (4H, m), 2,66 (4H, t, J = 7,1 Hz), 2,71-2,74 (8H, m), 4,07 (4H, t, J =
40 6,3 Hz), 6,92-6,96 (4H, m), 7,56-7,59 (4H, m).
imagen121
El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el Ejemplo de referencia 42. 4-(3-{4-[2-(4
45 cianofenoxi)etil]-1-piperazinil}propoxi)benzonitrilo 1H RMN (CDCl3) : 1,97-2,03 (2H, m), 2,52-2,62 (10H, m), 2,84 (2H, t, J = 5,6 Hz), 4,07 (4H, t, J = 6,2 Hz), 4,15 (2H, t, J = 5,6 Hz), 6,93-6,96 (4H, m), 7,56-7,59 (4H, m).
imagen122
Ejemplo de referencia 44
imagen2
El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el Ejemplo de referencia 42. Clorhidrato de 4'-(3-{4-[3-(4-cianofenoxi)propil]-1-piperazinil}propoxi)[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo. 1H RMN (d6-DMSO) : 2,10-2,30 (4H, m), 3,20-4,00 (12H, m), 4,16 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,20 (2H, t, J = 6,2 Hz), 7,087,14 (4H, m), 7,72-7,91 (8H, m).
imagen123
10 El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el Ejemplo de referencia 42. 4-{3-[4-(4-cianobencil)-1piperazinil]propoxi}benzonitrilo1H RMN (CDCl3) : 1,94-2,02 (2H, m), 2,30-2,70 (10H, m), 3,55 (2H, s), 4,06 (2H, t, J = 6,4 Hz), 6,92-6,96 (2H, m), 7,45 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,55-7,62 (4H, m).
imagen124
El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el Ejemplo de referencia 42. 4-{4-[3-(4-cianofenoxi)propil]-1-piperazinil}benzonitrilo 1H RMN (CDCl3) : 1,99-2,06 (2H, m), 2,56-2,62 (6H, m), 3,32-3,35 (4H, m), 4,10 (2H, t, J = 6,2 Hz), 6,84-6,88 (2H,
20 m), 6,93-6,98 (2H, m), 7,48-7,53 (2H, m), 7,56-7,60 (2H, m).
imagen125
El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el Ejemplo de referencia 42.
25 4-{4-[5-(4-cianofenoxi)pentil]-1-piperazinil}benzonitrilo 1H RMN (CDCl3) : 1,48-1,65 (4H, m), 1,81-1,88 (2H, m), 2,41-2,45 (2H, m), 2,57-2,60 (4H, m), 3,33-3,35 (4H, m), 4,01 (2H, t, J = 6,4 Hz), 6,83-6,88 (2H, m), 6,90-6,95 (2H, m), 7,47-7,52 (2H, m), 7,56-7,60 (2H, m).
imagen126
El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el Ejemplo de referencia 42. 4-(3-{4-[3-(4-ciano-2-metoxifenoxi)propil]-1-piperazinil}propoxi)-3-metoxibenzonitrilo 1H RMN (CDCl3) : 2,00-2,07 (4H, m), 2,30-2,70 (8H, m), 2,52 (4H, t, J = 7,1 Hz), 3,88 (6H, s), 4,13 (4H, t, J = 6,6 Hz), 6,92 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,07 (2H, d, J = 2,0 Hz), 7,25 (2H, dd, J = 2,0, 8,3 Hz).
imagen127
Ejemplo de referencia 49
imagen2
El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el Ejemplo de referencia 42. 4-(3-{4-[3-(4-cianofenoxi)propil]-7-oxo-1,4-diazepan-1-il}propoxi)benzonitrilo 1H RMN (CDCl3) : 1,76-2,08 (4H, m), 2,58-2,68 (8H, m), 3,46-3,48 (2H, m), 3,54-3,58 (2H, m), 4,03 (2H, t, J = 6,2 Hz), 4,06 (2H, t, J = 6,0 Hz), 6,92-6,95 (4H, m), 7,56-7,60 (4H, m).
imagen128
10 El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el Ejemplo de referencia 42. 1-(4-cianobencil)-4-piperidinil[3-(4-cianofenoxi)propil]carbamato de terc-butilo 1H RMN (CDCl3) : 1,46 (9H, s), 1,60-1,80 (4H, m), 1,90-2,20 (4H, m), 2,80-2,90 (2H, m), 3,08-3,40 (2H, m), 3,403,60 (1H, m), 3,53 (2H, s), 4,02 (2H, t, J = 6,1 Hz), 6,91-6,95 (2H, m), 7,44 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,57-7,62 (4H, m).
imagen129
El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el Ejemplo de referencia 42. 3-(4-cianofenoxi)propil{1-[3-(4-cianofenoxi)propil]-4-piperidinil}carbamato de terc-butilo 1H RMN (CDCl3) : 1,46 (9H, s), 1,65-1,80 (4H, m), 1,96-2,10 (6H, m), 2,50 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,80-3,00 (3H, m),
20 3,20-3,40 (2H, m), 4,01 (2H, t, J = 5,9 Hz), 4,05 (2H, t, J = 6,1 Hz), 6,91-6,95 (4H, m), 7,58 (4H, d; J = 8,8 Hz).
imagen130
El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el Ejemplo de referencia 42.
25 4-(2-{1-[3-(4-cianofenoxi)propil]-4-piperidinil}etoxi)benzonitrilo 1H RMN (CDCl3) : 1,20-1,40 (2H, m), 1,50-1,60 (1H, m), 1,70-1,78 (4H, m), 1,93-2,03 (4H, m), 2,47-2,51 (2H, m), 2,91-2,94 (2H, m), 4,05 (2H, t, J = 6,1 Hz), 4,06 (2H, t, J = 6,1 Hz), 6,93 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,94 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,57 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,58 (2H, d, J = 8,5 Hz).
imagen131
El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el Ejemplo de referencia 42. 4-[3-(4-{[3-(4-cianofenoxi)propil]amino}-1-piperidinil)propoxi]benzonitrilo1H RMN (CDCl3) : 1,34-1,44 (2H, m), 1,45-1,70 (1H, a), 1,85-2,06 (8H, m), 2,40-2,60 (1H, m), 2,50 (2H, t, J = 7,2
35 Hz), 2,82 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,85-2,95 (2H, m), 4,06 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,10 (2H, t, J = 6,1 Hz), 6,93-6,95 (4H, m), 7,55-7,59 (4H, m).
imagen132
Ejemplo de referencia 54
imagen2
El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el Ejemplo de referencia 42. 4-[3-(3-{[3-(4-cianofenoxi)propil]amino}-1-pirrolidinil)propoxi]benzonitrilo 1H RMN (CDCl3) : 1,60-2,22 (7H, m), 2,50-2,90 (8H, m), 3,30-3,50 (1H, m), 4,08 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,10 (2H, t, J = 6,3 Hz), 6,94 (4H, d, J = 8,8 Hz), 7,57 (4H, d, J = 8,8 Hz).
imagen133
10 Se disolvieron 2,98 g de piperazina en 14 ml de sulfóxido de dimetilo y después a la misma se le añadieron 24 ml de N,N-diisopropiletilamina y 13,5 g de 4-(3-cloropropoxi)benzonitrilo a temperatura ambiente seguido de agitación a 110 ºC durante 3 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se filtró un precipitado con un disolvente mixto que contenía cloruro de metileno y éter de diisopropilo para obtener 6,65 g de un sólido, 4-(3-{4-[3-(4cianofenoxi)propil]-1-piperazinil}propoxi)benzonitrilo.
15 1H RMN (CDCl3) : 1,96-2,03 (4H, m), 2,50-2,54 (12H, m), 4,07 (4H, t, J = 6,2 Hz), 6,93-6,96 (4H, m), 7,55-7,58 (4H, m).
imagen134
20 El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el Ejemplo de referencia 55. 4-(3-{4-[3-(4-ciano-2-metilfenoxi)propil]-1-piperazinil}propoxi)-3-metilbenzonitrilo1H RMN (CDCl3) : 1,99-2,05 (4H, m), 2,21 (6H, s), 2,40-2,56 (12H, m), 4,07 (4H, t, J = 6,3 Hz), 6,85 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,40 (2H, s a), 7,47 (2H, dd, J = 1,4, 8,4 Hz).
imagen135
El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el Ejemplo de referencia 55. 4-(3-{4-[3-(4-ciano-3-fluorofenoxi)propil]-1-piperazinil}propoxi)-2-fluorobenzonitrilo1H RMN (CDCl3) : 1,95-2,02 (4H, m), 2,30-2,70 (12H, m), 4,07 (4H, t, J = 6,3 Hz), 6,71-6,77 (4H, m), 7,50 (2H, dd, J
30 = 7,7, 8,7 Hz).
imagen136
El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el Ejemplo de referencia 55.
35 Clorhidrato de 4-(3-{4-[3-(4-ciano-2-fluorofenoxi)propil]-1-piperazinil}propoxi)-3-fluorobenzonitrilo 1H RMN (d6-DMSO) : 2,20-2,40 (4H, m), 3,10-4,00 (12H, m), 4,29 (4H, t, J = 6,0 Hz), 7,35-7,39 (2H, m), 7,70-7,72 (2H, m), 7,86-7,89 (2H, m).
imagen137
imagen138
El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el Ejemplo de referencia 55. 4-(2-{4-[2-(4-cianofenoxi)etil]-1-piperazinil}etoxi)benzonitrilo 1H RMN (CDCl3) : 2,50-2,70 (8H, m), 2,84 (4H, t, J = 5,7 Hz), 4,14 (4H, t, J = 5,7 Hz), 6,93-6,97 (4H, m), 7,57-7,60 (4H, m).
imagen139
El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el Ejemplo de referencia 55. 4-[((E)-4-{4-[(E)-4-(4-cianofenoxi)-2-butenil]-1-piperazinil}-2-butenil)oxi]benzonitrilo
10 1H RMN (CDCl3) : 2,30-2,70 (8H, m), 3,05 (4H, d, J = 5,6 Hz), 4,57 (4H, d, J = 4,8 Hz), 5,81-5,94 (4H, m), 6,93-6,85 (4H, m), 7,56-7,59 (4H, m).
imagen140
15 El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el Ejemplo de referencia 55. Clorhidrato de 4-(3-{4-[3-(4-cianofenoxi)-2-metilpropil]-1-piperazinil}-2-metilpropoxi)benzonitrilo1H RMN (CD3OD) : 1,22 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,50-2,70 (2H, m), 3,00-3,80 (12H, m), 4,05-4,15 (4H, m), 7,10-7,15 (4H, m), 7,66-7,70 (4H, m).
imagen141
El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el Ejemplo de referencia 55. 4-(2-(benciloxi)-3-{4-[2-(benciloxi)-3-(4-cianofenoxi)propil]-1-piperazinil}propoxi)benzonitrilo1H RMN (CDCl3) : 2,40-2,63 (12H, m), 3,85-3,95 (2H, m), 4,07-4,21 (4H, m), 4,71 (4H, s), 6,94-6,98 (4H, m), 7,27
25 7,35 (10H, m), 7,55-7,59 (4H, m).
imagen142
El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el Ejemplo de referencia 55.
30 Clorhidrato de 4-(3-{4-[3-(4-cianofenoxi)propil]-2-metil-1-piperazinil}propoxi)benzonitrilo 1H RMN (d6-DMSO) : 1,30-1,50 (3H, m), 2,00-2,40 (4H; m), 3,10-4,00 (11H, m), 4,10-4,30 (4H, m), 7,11-7,15 (4H, m), 7,79 (4H, d, J = 8,4 Hz).
imagen143
El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el Ejemplo de referencia 55. 1,4-bis[3-(4-cianofenoxi)propil]-2-piperazincarboxilato de etilo 1H RMN (CDCl3) : 1,22 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,92-2,00 (4H, m), 2,36-2,80 (8H, m), 2,83-2,90 (1H, m), 3,10-3,15 (1H, m), 3,24-3,30 (1H, m), 4,03-4,20 (6H, m), 6,92-6,96 (4H, m), 7,56-7,59 (4H, m).
imagen144
Ejemplo de referencia 65
imagen2
El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el Ejemplo de referencia 55. Clorhidrato de 4-{3-[{2-[[3-(4-cianofenoxi)propil](metil)amino]etil}(metil)amino]propoxi }benzonitrilo 1H RMN (d6-DMSO) : 2,23-2,29 (4H, m), 2,85 (6H, s), 3,28-3,70 (8H, m), 4,19 (4H, t, J = 6,0 Hz), 7,13 (4H, d, J = 8,6 Hz), 7,79 (4H, d, J = 8,6 Hz), 11,57 (2H, s a).
imagen145
Se suspendieron 0,40 g de 3-[4-(3-hidroxipropil)-1-piperazinil]-1-propanol en 4,0 ml de N,N-dimetilformamida y después a la misma se le añadieron 0,16 g de hidruro sódico al 60% seguido de agitación durante 1 hora. Después, a la misma se le añadieron 0,57 g de 2-cloro-5-cianopiridina y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Después, a la solución de reacción se le añadieron 5 ml de éter de diisopropilo y 5 ml de agua y después se
15 filtró un precipitado para obtener 0,50 g de un sólido, 6-[3-(4-{3-[(5-ciano-2-piridinil)oxi]propil}-1piperazinil)propoxi]nicotinonitrilo. 1H RMN (CDCl3 + CD3OD) : 1,90-2,10 (4H, m), 2,50-2,62 (12H, m), 4,42 (4H, t, J = 6,4 Hz), 6,85 (2H, dd, J = 0,6, 8,8 Hz), 7,83 (2H, dd, J = 2,4, 8,8 Hz), 8,48 (2H, dd, J = 0,6, 2,4 Hz).
20 Ejemplo de referencia 67
imagen146
Se disolvió 1,00 g de 4-(3-bromopropoxi)benzonitrilo en 10 ml de N,N-dimetilformamida. A la solución obtenida se le
25 añadieron en forma sucesiva 0,73 ml de alcohol de 4-aminobutilo y 1,06 g de carbonato potásico y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Después, a la mezcla de reacción se le añadieron una solución acuosa de hidróxido sódico de 1 mol/l y cloroformo, de manera que la capa orgánica se separó. Después, la capa acuosa se extrajo dos veces con cloroformo. La capa orgánica separada se combinó y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró a presión reducida. El producto oleoso obtenido se disolvió en 10 ml de cloroformo y
30 después a la solución se le añadieron 1,08 ml de trietilamina y 1,68 g de bicarbonato de di-terc-butilo seguido de agitación a temperatura ambiente durante 4 días. El disolvente se retiró a presión reducida. Después, al residuo se le añadieron acetato de etilo y agua, de manera que la capa orgánica se separó. La capa orgánica separada se lavó sucesivamente con agua y con una solución acuosa saturada de cloruro sódico y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después, el disolvente se retiró a presión reducida. El producto oleoso obtenido se purificó
35 mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice [eluyente; n-hexano:acetato de etilo = 1:1] para obtener 0,63 g de un producto oleoso incoloro, 3-(4-cianofenoxi)propil(4-hidroxibutil)carbamato de terc-butilo. 1H RMN (CDCl3) : 1,43 (9H, s), 1,53-1,80 (5H, m), 2,00-2,10 (2H, m), 3,10-3,30 (2H, m), 3,38 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,60-3,80 (2H, m), 4,02 (2H, t, J = 6,1 Hz), 6,90-6,95 (2H, m), 7,55-7,60 (2H, m).
imagen147
Se enfrió una solución mixta que contenía 0,32 ml de cloruro de oxalilo y 14 ml de tetrahidrofurano a -60 ºC y después a la solución se le añadieron gota a gota 0,35 ml de sulfóxido de dimetilo. La solución mixta se agitó a -60 ºC durante 5 minutos y después a la misma se añadieron gota a gota 6 ml de una solución de tetrahidrofurano que 45 contenía 0,63 g de 3-(4-cianofenoxi)propil(4-hidroxibutil)carbamato de terc-butilo durante 5 minutos. La solución mixta obtenida se agitó a -60 ºC durante 2 horas y después a la misma se añadieron gota a gota 1,77 ml de
imagen148
trietilamina. Después de que la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, a la misma se le añadieron agua y cloroformo, de manera que la capa orgánica se separó. La capa orgánica separada se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después, el disolvente se retiró a presión reducida. El producto oleoso obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de
5 sílice [eluyente; n-hexano:acetato de etilo = 1:1] para obtener 0,65 g de un producto oleoso incoloro, 3 -(4cianofenoxi)propil(4-oxobutil)carbamato de terc-butilo.1H RMN (CDCl3) : 1,56 (9H, s), 1,83-1,90 (2H, m), 1,90-2,10 (2H, m), 2,47 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,23 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,37 (2H, t, J = 6,9 Hz), 4,02 (2H, t, J = 6,1 Hz), 6,91-6,95 (2H, m), 7,55-7,60 (2H, m), 9,78 (1H, s).
imagen149
Se disolvieron 0,65 g de 3 -(4-cianofenoxi)propil(4-oxobutil)carbamato de terc-butilo en 10 ml de cloruro de metileno. Mientras se enfriaba con hielo, a la solución se le añadieron 15 ml de una solución de cloruro de metileno que contenía 0,50 g de 4-(3-aminopropoxi)benzonitrilo y después a la misma se le añadieron 0,60 g de borohidruro 15 triacetoxi sódico. Después de que esta mezcla de reacción se calentara a temperatura ambiente, la mezcla se agitó durante 19,5 horas. La mezcla de reacción se añadió lentamente a una mezcla que contenía una solución acuosa de carbonato potásico al 10% y cloroformo y la capa orgánica se separó. La capa orgánica separada se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después, el disolvente se retiró a presión reducida. El producto oleoso obtenido se disolvió en 10 ml de cloroformo y después a
20 la solución se le añadieron 0,39 ml de trietilamina y 0,62 g de bicarbonato de di-terc-butilo seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3 días. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice [eluyente; n-hexano:acetato de etilo = 2:1] para obtener 0,90 g de un producto oleoso incoloro, 4-{(terc-butoxicarbonil)[3-(4-cianofenoxi)propil]amino}butil[3-(4cianofenoxi)propil]carbamato de terc-butilo.
25 1H RMN (CDCl3) : 1,42 (18H, s), 1,45-1,55 (4H, m), 1,90-2,10 (4H, m), 3,10-3,30 (4H, m), 3,30-3,50 (4H, m), 4,01 (4H, t, J = 6,0 Hz), 6,90-6,95 (4H, m), 7,58 (4H, d, J = 8,8 Hz).
imagen150
30 Se disolvieron 0,50 g de 4-[3-(4-{[3-(4-cianofenoxi)propil]amino}-1-piperidinil)propoxi]benzonitrilo en 5,0 ml de N,Ndimetilformamida y después a la solución se le añadieron en forma sucesiva 0,21 ml de 6-bromohexanoato de etilo y 0,4 9 g de carbonato potásico seguido de agitación a temperatura ambiente durante 7 días. A la mezcla de reacción se le añadieron acetato de etilo y agua, de manera que la capa orgánica se separó. La capa orgánica obtenida se lavó con una solución salina saturada y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La solución resultante
35 se concentró después a presión reducida. El producto oleoso obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice [eluyente; cloroformo:metanol = 40:1] para obtener 0,40 g de un producto oleoso incoloro, 6-( [3-(4-cianofenoxi)propil]{1-[3-(4-cianofenoxi)propil]-4-piperidinil}amino)hexanoato de etilo. 1H RMN (CDCl3) : 1,25 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,20-1,66 (10H, m), 1,85-1,99 (6H, m), 2,25 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,42-2,49 (5H, m), 2,61 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,42-2,49 (5H, m), 2,61 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,90-3,10 (2H, m), 4,05 (2H, t, J = 6,2
40 Hz), 4,05 (2H, t, J = 6,0 Hz), 4,12 (2H, c, J = 7,1 Hz), 6,91-6,96 (4H, m), 7,55-7,60 (4H, m).
Ejemplo de referencia 69
imagen151
Se disolvieron 1,85 g de 4-[3-(1-piperazinil)propoxi]benzonitrilo en 10 ml de N,N-dimetilformamida y después a la misma se le añadieron en forma sucesiva 1,77 g de carbonato potásico y 1,79 g de 6-bromohexilcarbamato de tercbutilo seguido de agitación a temperatura ambiente durante 22 horas. Después, a la mezcla de reacción se le añadieron una solución acuosa de hidróxido sódico de 1 mol/l y cloroformo, de manera que la capa orgánica se 50 separó. Después, la capa acuosa se extrajo con cloroformo. Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre
imagen152
sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró después a presión reducida. El producto oleoso obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice [eluyente; cloroformo:metanol = 10:1] para obtener 3,46 g de un producto oleoso incoloro, 6-{4-[3-(4-cianofenoxi)propil]-1-piperazinil}hexilcarbamato de terc-butilo. 1H RMN (CDCl3) : 1,20-1,80 (8H, m), 1,44 (9H, s), 1,96-2,02 (2H, m), 2,32-2,54 (12H, m), 3,00-3,20 (2H, m), 4,06 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,50 (1H, s a), 6,92-6,96 (2H, m), 7,55-7,59 (2H, m).
imagen153
Se disolvieron 3,46 g de 6-{4-[3-(4-cianofenoxi)propil]-1-piperazinil}hexilcarbamato de terc-butilo en 30 ml de ácido
10 clorhídrico de 6 moles/l y la solución obtenida se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Después, el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo obtenido se filtró con acetato de etilo y etanol para obtener 2,51 g de un sólido, clorhidrato de 4-{3-[4-(6-aminohexil)-1-piperazinil]propoxi}benzonitrilo.1H RMN (d6-DMSO) : 1,20-1,80 (8H, m), 2,10-2,30 (2H, m), 2,74-2,79 (2H, m), 3,00-3,90 (14H, m), 4,19 (2H, t, J = 6,0 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,79 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,91 (3H, s a).
15
imagen154
Se añadieron agua y cloroformo a 0,70 g de clorhidrato de 4-{3-[4-(6-aminohexil)-1-piperazinil]propoxi}benzonitrilo y después la mezcla se ajustó a pH 12,5 con una solución acuosa de hidróxido sódico de 5 moles/l. La capa orgánica 20 se separó y después la capa acuosa se extrajo 4 veces con cloroformo. Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. Después, el disolvente se retiró a presión reducida. El producto oleoso obtenido se disolvió en 10 ml de tetrahidrofurano. Después, a la solución se le añadieron en forma sucesiva 0,21 ml de trietilamina, 0,15 ml de anhídrido acético y 0,01 g de 4-(dimetilamino) piridina seguido de agitación a temperatura ambiente durante 16 horas. A la mezcla de reacción se le añadieron agua, cloroformo y carbonato potásico, de
25 manera que la capa orgánica se separó. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice [eluyente; cloroformo:metanol = 10:1] para obtener 0,75 g de un sólido de color blanco, N-(6-{4-[3-(4cianofenoxi)propil]-1-piperazinil}hexil)acetamida.1H RMN (CDCl3) : 1,20-1,80 (8H, m), 1,97 (3H, s), 1,90-2,10 (2H, m), 2,31-2,60 (12H, m), 3,21-3,26 (2H, m), 4,06
30 (2H, t, J = 6,2 Hz), 5,42 (1H, s a), 6,94 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,57 (2H, d, J = 9,0 Hz).
Ejemplo de referencia 70
imagen155
El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el Ejemplo de referencia 7. 4-(4-{4-[3-(4-cianofenoxi)propil]-2,3-dioxo-1-piperazinil}butil)-1-piperidincarboxilato de terc-butilo 1H RMN (CDCl3) : 1,00-1,11 (2H, m), 1,22-1,64 (9H, m), 1,45 (9H, s), 2,14 (2H, quint, J = 6,4 Hz), 2,50-2,60 (2H, m), 3,47 (2H, t, J = 11,6 Hz), 3,50-3,59 (4H, m), 3,67 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,00-4,15 (2H, m), 4,07 (2H, t, J = 6,4 Hz), 6,93
40 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,59 (2H, d, J = 9,2 Hz).
imagen156
Se disolvieron 0,42 g de 4-(4-{4-[3-(4-cianofenoxi)propil]-2,3-dioxo-1-piperazinil}butil)-1-piperidincarboxilato de terc
45 butilo en 8,2 ml de cloruro de metileno y después a la misma se le añadieron 3,1 ml de ácido trifluoroacético con enfriamiento con hielo seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice [eluyente; cloroformo:etanol = 5:1] para obtener 0,42 g de un sólido amorfo de color amarillo pálido, trifluoroacetato
imagen157
de 4-(3-{2,3-dioxo-4-[4-(4-piperidinil)butil]-1-piperazinil}propoxi)benzonitrilo. 1H RMN (CDCl3) : 1,20-1,90 (11H, m), 2,13 (2H, quint, J = 6,4 Hz), 2,77-2,88 (2H, m), 3,35-3,68 (10H, m), 4,07 (2H, t, J = 6,0 Hz), 6,94 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,58 (2H, d, J = 9,0 Hz), 8,90-9,20 (1H, a), 9,30-9,50 (1H, a).
imagen158
El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el Ejemplo de referencia 42. 4-(4-{4-[3-(4-cianofenoxi)propil]-1-piperazinil}butil)-1-piperidincarboxilato de terc-butilo1H RMN (CDCl3) : 1,00-1,11 (2H, m), 1,20-1,80 (9H, m), 1,45 (9H, s), 1,94-2,02 (2H, m), 2,28-2,78 (14H, m), 3,96
10 4,14 (2H, m), 4,06 (2H, t, J = 6,3 Hz), 6,90-6,98 (2H, m), 7,56-7,60 (2H, m).
Ejemplo de referencia 72
imagen159
Se suspendieron 0,80 g de hidruro de aluminio y litio en 14 ml de tetrahidrofurano. Después, a la suspensión se le añadieron gota a gota 28 ml de una solución de tetrahidrofurano que contenía 3,00 g de 4-(1-metil-4piperidinil)butirato de etilo a 10 ºC durante 45 minutos. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos y la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente seguida de agitación durante 1 horas. Después, 20 a la solución de reacción se le añadieron 20 ml de una solución acuosa de hidróxido sódico de 1 mol/l con enfriamiento con hielo y la mezcla de reacción se filtró con Celite. El filtrado se concentró a presión reducida y después al residuo obtenido se le añadió ácido clorhídrico de 1 mol/l, de manera que el residuo se ajustó a pH 2. Después, se lavó dos veces con 20 ml de cloroformo. La capa acuosa se ajustó a pH 10,5 con una solución acuosa de hidróxido sódico de 1 mol/l y después se extrajo dos veces con 40 ml de cloroformo. La capa orgánica combinada
25 se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró después a presión reducida para obtener 1,31 g de un producto oleoso incoloro, 4-(1-metil-4-piperidinil)-1-butanol. 1H RMN (CDCl3) : 1,20-1,28 (5H, m), 1,33-1,41 (2H, m), 1,52-1,59 (2H, m), 1,66-1,69 (2H, m), 1,88 (2H, t, J = 11,6 Hz), 1,99 (1H, s a), 2,24 (3H, s), 2,78-2,86 (2H, m), 3,63 (2H, t, J = 6,6 Hz).
imagen160
Se disolvieron 0,38 g de 4-(1-metil-4-piperidinil)-1-butanol en 16 ml de tetrahidrofurano y después a la misma se le añadieron sucesivamente 0,57 g de trifenilfosfina y 0,73 g de tetrabromuro de carbono con enfriamiento con hielo. La mezcla se dejo reposar a temperatura ambiente durante toda la noche. Después, se filtró un precipitado y el filtrado
35 se concentró a presión reducida. Se añadieron 20 ml de éter dietílico y 20 ml de agua al residuo obtenido y la mezcla se ajustó a pH 1 con ácido clorhídrico de 1 mol/l. Después, la capa acuosa se separó. La capa acuosa obtenida se ajustó a pH 10,5 con hidróxido sódico de 1 mol/l y después se extrajo con 20 ml de acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró a presión reducida para obtener 0,30 g de un producto oleoso de color amarillo, 4-(4-bromobutil)-1-metilpiperidina.
40 1H RMN (CDCl3) : 1,21-1,29 (5H, m), 1,41-1,48 (2H, m), 1,66-1,68 (2H, m), 1,78-1,91 (4H, m), 2,25 (3H, s), 2,83 (2H, d, J = 12,0 Hz), 3,41 (2H, t, J = 6,4 Hz).
imagen161
45 El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el Ejemplo de referencia 42. 4-(3-{4-[4-(1-metil-4-piperidinil)butil]-1-piperazinil}propoxi)benzonitrilo1H RMN (CDCl3) : 1,20-1,34 (6H, m), 1,43-1,51 (2H, m), 1,51-1,70 (5H, m), 1,85-1,90 (2H, m), 1,95-2,02 (2H, m), 2,25 (3H, s), 2,30-2,35 (2H, m), 2,40-2,50 (8H, m), 2,83 (2H, d, J = 11,6 Hz), 4,06 (2H, t, J = 6,4 Hz), 6,94 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,57 (2H, d, J = 9,2 Hz).
imagen162
Ejemplo de referencia 73
imagen163
Se disolvieron 3,00 g de 1-terc-butoxicarbonilpiperazina en 30 ml de N,N-dimetilformamida. Después, a la solución se le añadieron en forma sucesiva 6,68 g de carbonato potásico y 2,86 g de 6-bromohexanoato de etilo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se añadió a un disolvente mixto de 30 ml
10 de acetato de etilo y 120 de agua, de manera que la capa orgánica se separó. La capa orgánica separada se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El producto resultante se concentró a presión reducida para obtener 5,68 g de 4-(6-etoxi-6-oxihexil)-1piperazincarboxilato de terc-butilo. Se disolvieron 5,68 g de 4-(6-etoxi-6-oxihexil)-1-piperazincarboxilato de terc-butilo en tetrahidrofurano. Después,
15 mientras se enfriaba con hielo, a la solución se le añadieron 52 ml de una solución de tetrahidrofurano que contenía un complejo de borano y tetrahidrofurano de 1 mol/l seguido de agitación a temperatura ambiente durante 24 horas. Después, a la mezcla de reacción se le añadieron gota a gota 11,5 ml de acetona con enfriamiento con hielo y se añadieron 52 ml de ácido clorhídrico de 2 moles/l. El disolvente se retiró hasta que la temperatura de la mezcla de reacción llegó a 80 ºC o más alta. Después, la mezcla se calentó hasta el reflujo durante 4 horas. Después del
20 enfriamiento a temperatura ambiente, a la mezcla de reacción se le añadieron cloroformo y agua. La mezcla obtenida se ajustó después a pH 11,0 con una solución acuosa de hidróxido sódico de 5 moles/l. La capa orgánica se separó y después la capa acuosa se extrajo 20 veces con cloroformo. La capa orgánica obtenida se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en 35 ml de cloroformo y después a la misma se le añadieron 4,42 g de bicarbonato de di-terc-butilo con enfriamiento con hielo.
25 La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. Después, a la mezcla de reacción se le añadieron cloroformo, agua y carbonato potásico, de manera que la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo después con cloroformo. La capa orgánica obtenida se combinó y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró a presión reducida. 7,88 g del producto oleoso obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice [eluyente; cloroformo:metanol = 10:1] para obtener 3,55 g de un
30 producto oleoso incoloro, 4-(6-hidroxihexil)-1-piperazincarboxilato de terc-butilo. 1H RMN (CDCl3) : 1,28-1,70 (9H, m), 1,46 (9H, s), 2,26-2,42 (6H, m), 3,38-3,48 (4H, m), 3,65 (2H, t, J = 6,6 Hz).
imagen164
35 Se enfrió una solución mixta de 1,85 ml de cloruro de oxalilo y 70 ml de cloroformo a -60 ºC y a la solución se le añadieron gota a gota 2,03 ml de sulfóxido de dimetilo. La mezcla se agitó a -60 ºC durante 5 minutos y después a la misma se le añadieron gota a gota 20 ml de una solución de cloroformo que contenía 3,05 g de 4-(6-hidroxihexil)-1piperazincarboxilato durante 5 minutos. La mezcla obtenida se agitó a una temperatura de -60 ºC a -40 ºC durante 2 horas y después a la misma se le añadieron gota a gota 10,3 ml de trietilamina. La mezcla de reacción se calentó a
40 temperatura ambiente. Después, a la misma se le añadieron agua y carbonato potásico, de manera que la capa orgánica se separó. La capa orgánica separada se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró después a presión reducida. El producto oleoso obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice [eluyente; cloroformo:metanol = 20:1] para obtener 3,07 g de un producto oleoso incoloro, 4-(6-oxohexil)-1-piperazincarboxilato de terc-butilo.
45 1H RMN (CDCl3) : 1,25-1,70 (6H, m), 1,46 (9H, s), 2,25-2,50 (6H, m), 2,45 (2H, dt, J = 1,7, 7,3 Hz), 3,35-3,50 (4H, m), 9,77 (1H, t, J = 1,7 Hz).
imagen165
50 Se disolvieron 0,80 g de 4- (6-oxohexil)-1-piperazincarboxilato de terc-butilo en 10 ml de cloruro de metileno. Mientras se enfriaba con hielo, a la solución se le añadieron 20 ml de una solución de cloruro de metileno que contenía 2,12 g de 4-[3-(l-piperazinil)propoxi]benzonitrilo. Después, a la misma se le añadieron 0,89 g de borohidruro sódico de triacetoxi. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y después se agitó durante 18 horas.
imagen166
La mezcla de reacción se añadió lentamente a una mezcla de solución acuosa de carbonato potásico al 10% y cloroformo, de manera que la capa orgánica se separó. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se retiró después a presión reducida. Después, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice [eluyente; n-hexano:acetato de etilo = 2:1] para obtener 1,41 g de un producto oleoso incoloro, 4-(6-{4-[3-(4-cianofenoxi)propil]-1-piperazinil}hexil)-1-piperazincarboxilato de terc-butilo. 1H RMN (CDCl3) : 1,25-1,70 (8H, m), 1,46 (9H, s), 1,92-2,04 (2H, m), 2,20-2,70 (18H, m), 3,35-3,50 (4H, m), 4,06 (2H, t, J = 6,3 Hz), 6,90-6,98 (4H, m), 7,54-7,62 (4H, m).
imagen167
Se disolvieron 0,65 g de éster metílico del ácido 6-{[4-(4-cianofenoxi)butil]amino}hexanoico en 7,0 ml de etanol. Mientras se enfriaba con hielo, se introdujo gas de cloruro de hidrógeno en la solución seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 días. Tras la finalización de la reacción, el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en 7,0 ml de etanol y se añadieron 0,38 g de acetato de amonio seguido de 15 calentamiento a reflujo durante 2 horas. Tras la finalización de la reacción, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. El disolvente se retiró a presión reducida y después al residuo obtenido se le añadieron 10 ml de acetato de etilo para obtener un sólido mediante filtración. El sólido obtenido se disolvió en 6 ml de agua y se añadieron 2 ml de ácido clorhídrico de 6 moles/l seguido de calentamiento a reflujo durante 1 hora. Tras la finalización de la reacción, el producto de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se retiró a
20 presión reducida. Se añadió isopropanol al residuo obtenido y se realizó la filtración para obtener 0,34 g de un sólido incoloro, clorhidrato de ácido 6-[(4-{4-[amino(imino)metil]fenoxi}butil]amino]hexanoico. IR (KBr) cm-1: 3320, 1677, 1611 1H RMN (d6-DMSO) : 1,25-1,40 (2H, m), 1,45-1,58 (2H, m), 1,58-1,69 (2H, m), 1,72-1,90 (4H, m), 2,22 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,80-2,99 (4H, m), 4,08-4,25 (2H, m), 7,16 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,86 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,91 (2H, s a), 9,00
25 (2H, s a), 9,24 (2H, s a).
imagen168
El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el Ejemplo 5 de referencia y el ejemplo 1.
30 Clorhidrato de 4-[3-(metilamino)propoxi]benzamidina IR (KBr) cm-1: 3308, 3164, 2797, 1676, 1610 1H RMN (d6-DMSO) : 2,13-2,21 (2H, m), 2,55 (3H, s), 3,01-3,08 (2H, m), 4,23 (2H, t, J = 6,2 Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,96 (2H, d, J = 8,8 Hz), 9,21 (2H, s a), 9,46 (4H, s a).
35 Ejemplo 3
imagen169
Se disolvieron 2,3 g de clorhidrato de éster metílico del ácido 6-aminohexanoico en 8,4 ml de N,N-dimetilformamida.
40 Después, a la solución se le añadieron 1,7 ml de trietilamina y 0,20 g de 4-(3-bromopropoxi)benzonitrilo seguido de agitación de 70 ºC a 80 ºC durante 1,2 horas. Después, a la solución de reacción se le añadieron 0,80 g de 4-(3bromopropoxi)benzonitrilo seguido de agitación de 70 ºC a 80 ºC durante 6 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, a la solución de reacción se le añadieron 20 ml de agua y 20 ml de acetato de etilo, de manera que la capa orgánica se separó. La capa acuosa se ajustó a pH 9 con una solución acuosa de hidróxido sódico. Después, a
45 la misma se le añadió cloruro sódico hasta que la solución se saturó. Después, se extrajo 5 veces con 20 ml de acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se combinó y las capas obtenidas de esta manera se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró después a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice [eluyente; cloroformo:etanol = 20:1] y después a la misma se le añadieron 20 ml de cloruro de metileno y 20 ml de agua. Después, a la solución mixta se le añadieron 1,00 g de
50 carbonato sódico y 1,1 ml de bicarbonato de di-terc-butilo seguido de agitación durante 1 hora. Tras la finalización de la reacción, la capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo dos veces con 30 ml de cloroformo. La capa orgánica obtenida se combinó y a la mezcla se le añadieron 10 ml de agua. La mezcla se ajustó después a pH 2 con ácido clorhídrico de 1 mol/l. La capa orgánica se separó, se lavó con ácido clorhídrico de 0,5 mol/l y con agua y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró a presión reducida para obtener 0,96 g
55 de un producto oleoso de color amarillo, 6-{(terc-butoxicarbonil)[3-(4-cianofenoxi)propil]amino}hexanoato de metilo.
imagen170
1H RMN (CDCl3) : 1,24-1,47 (4H, m), 1,53 (9H, s), 1,60-1,72 (2H, m), 1,96-2,09 (2H, m), 2,27-2,37 (2H, m), 3,123,40 (4H, m), 3,67 (3H, s), 3,98-4,05 (2H, m), 6,90-6,96 (2H, m), 7,54-7,62 (2H, m).
imagen171
El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el Ejemplo 1.
Clorhidrato de ácido 6-[(3-{4-[amino(imino)metil]fenoxi}propil)amino]hexanoico
IR (KBr) cm-1: 3122, 1700, 1676, 1608
1H RMN (d6-DMSO) : 1,25-1,40 (2H, m), 1,45-1,60 (2H, m), 1,60-1,72 (2H, m), 2,12-2,26 (4H, m), 2,86 (2H, s a), 10 3,02 (2H, s a), 4,22 (2H, t, J = 6,1 Hz), 7,16 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,91 (2H, d, J = 8,9 Hz), 9,1-9,4 (6H, m), 12,1 (1H, s
a).
imagen172
15 Se disolvieron 0,70 g de 4-(4-azidobutoxi)benzonitrilo en 7,0 ml de etanol y mientras se enfriaba con hielo, se introdujo gas de cloruro de hidrógeno en la solución. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas y el disolvente se retiró después a presión reducida. El residuo obtenido se suspendió en 7,0 ml de etanol y al mismo se le añadieron 0,57 g de acetato de amonio seguido de calentamiento a reflujo durante 3 horas. Después, la solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se retiró después a presión reducida. Al
20 residuo obtenido se le añadieron 10 ml de acetato de etilo y la filtración se realizó para obtener 0,95 g de un sólido de color blanco, acetato de 4-(4-azidobutoxi)benzamidina. IR (KBr) cm-1: 3252, 2957, 2096, 1700, 1612 1H RMN (de-DMSO) : 1,60-1,90 (7H, m), 3,42 (2H, t, J = 6,7 Hz), 4,12 (2H, t, J = 6,2 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,3 (3H, s a), 7,84 (2H, d, J = 8,8 Hz).
25
imagen173
Se disolvieron 0,48 g de 4-(4-azidobutoxi)benzamidina en 5,0 ml de metanol y después a la misma se le añadieron 0,08 g de paladio al 5%-carbono seguido de agitación en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente a
30 presión atmosférica durante 7,5 horas. Tras la finalización de la reacción, el catalizador se retiró mediante filtración y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en 10 ml de etanol y después a la solución se le añadió una solución de etanol y cloruro de hidrógeno de 10 moles/l. El disolvente se retiró después a presión reducida. El residuo obtenido se recristalizó con isopropanol para obtener 0,20 g de clorhidrato de 4-(4aminobutoxi)benzamidina.
35 IR (KBr) cm-1: 3043, 1668, 1608 1H RMN (d6-DMSO) : 1,65-1,86 (4H, m), 2,84 (2H, t, J = 7,3 Hz), 4,11 (2H, t, J = 6,1 Hz), 7,16 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,8 (3H, s a), 7,87 (2H, d, J = 9,0 Hz), 9,0 (1H, s a), 9,3 (2H, s a).
imagen174
El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el Ejemplo de referencia 6 y los Ejemplos 4 y 5. Clorhidrato de 4-(2-aminoetoxi)benzamidina IR (KBr) cm-1: 3121, 1669, 1611 1H RMN (d6-DMSO) : 3,23 (2H, t, J = 5,1 Hz), 4,32 (2H, t, J = 5,1 Hz), 7,17-7,23 (2H, m), 7,46 (7H, s a), 7,85-7,92 (2H, m).
imagen175
Ejemplo 7
imagen2
El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el Ejemplo de referencia 6 y los Ejemplos 4 y 5. Clorhidrato de 4-[(5-aminopentil)oxi]benzamidina IR (KBr) cm-1: 3353, 1676, 1610 1H RMN (d6-DMSO) : 1,41-1,52 (2H, m), 1,59-1,69 (2H, m), 1,69-1,80 (2H, m), 2,78 (2H, s a), 4,09 (2H, t, J = 6,3 Hz), 7,15 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,86 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,98 (2H, s a), 8,99 (2H, s a), 9,23 (2H, s a).
imagen176
El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el Ejemplo de referencia 6 y los Ejemplos 4 y 5. Clorhidrato de 4-[(6-aminohexil)oxi]benzamidina IR (KBr) cm-1: 3039, 1677, 1609 1H RMN (d6-DMSO) : 1,41 (4H, s a), 1,58-1,66 (2H, m), 1,69-1,78 (2H, m), 2,73-2,81 (2H, m), 4,10 (2H, t, J = 5,6
15 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,94 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,24 (2H, s a), 9,00-9,30 (3H, m a), 9,43 (2H, s a).
Ejemplo 9
imagen177
Se obtuvo [4-(3-azidopropoxi)fenil](imino)metilcarbamato de bencilo de [4-(3bromopropoxi)fenil](imino)metilcarbamato de la misma manera que el Ejemplo de referencia 6. 1H RMN (CDCl3) : 2,00-2,10 (2H, m), 3,52 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,09 (2H, t, J = 6,0 Hz), 4,50-4,90 (1H, a), 5,21 (2H, s), 6,44 (1H, s a), 6,90-6,95 (2H, m), 7,25-7,50 (5H, m), 7,80-7,90 (2H, m).
imagen178
Se disolvieron 0,51 g de [4-(3-azidopropoxi)fenil](imino)metilcarbamato de bencilo en 16 ml de N,Ndimetilformamida. Después, a la solución anterior se le añadieron 0,26 g de paladio al 5%-carbono suspendidos en 30 12 ml de N,N-dimetilformamida y la mezcla obtenida se agitó en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente a presión atmosférica durante 3,5 horas. Después de 3,5 horas, a la mezcla de reacción se le añadieron 0,4 ml de ácido clorhídrico de 6 moles/l y la mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 1,8 horas y después en 40 ºC a 45 ºC durante 1,8 horas. Tras la finalización de la reacción, el catalizador se retiró mediante filtración y el disolvente se retiró a presión reducida. Al residuo obtenido se le añadió ácido
35 clorhídrico de 6 moles/l y el disolvente se retiró después a presión reducida. Al residuo obtenido se le añadió isopropanol y después se filtró un precipitado para obtener 0,12 g de clorhidrato de 4-(3-aminopropoxi)benzamidina. IR (KBr) cm-1: 3346, 3100, 1668, 1609 1H RMN (d6-DMSO) : 2,04-2,12 (2H, m), 2,90-3,00 (2H, m a), 4,21 (2H, t, J = 6,2 Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,89 (2H, d, J = 8,9 Hz), 8,24 (3H, s a), 9,11 (2H, s a), 9,31 (2H, s a).
40 Ejemplo 10
imagen179
imagen2
Se disolvieron 0,20 g de acetato de 4-[3-(2,3-dioxo-1-piperazinil)propoxi]benzamidina en 5,0 ml de ácido clorhídrico de 6 moles/l seguido de calentamiento a reflujo durante 1 hora. El disolvente se retiró después a presión reducida. El
5 residuo obtenido se filtró con etanol para obtener 0,14 g de un sólido incoloro, clorhidrato de 4-{3-[{2aminoetil)amino]propoxi}benzamidina. IR (KBr) cm-1: 3368, 2716, 1674, 1608 1H RMN (d6-DMSO) : 2,10-2,21 (2H, m), 3,12 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,25 (4H, s), 4,25 (2H, t, J = 6,0 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,91 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,63 (2H, s a), 9,18 (2H, s a), 9,36 (2H, s a), 9,98 (2H, s a).
10
imagen180
Se disolvieron 0,30 g de {4-[3-(2,3-dioxo-1-piperazinil)propoxi]fenil}(imino)metilcarbamato de terc-butilo en 3,9 ml de N, N-dimetilformamida y mientras se enfriaba con hielo a la solución se le añadieron 31 mg de hidruro sódico al 60% 15 seguido de agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. Posteriormente, a la mezcla de reacción se le añadieron gota a gota 0,12 ml de éster etílico del ácido 6-bromohexanoico seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción se le añadieron 20 ml de hielo y 20 ml de acetato de etilo. La mezcla se ajustó a pH 5 con ácido clorhídrico de 1 mol/l y la capa acuosa se separó. La capa acuosa obtenida se ajustó a pH 10,5 con una solución acuosa de hidróxido sódico de 1 mol/l y después se extrajo con 50 ml de acetato
20 de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró a presión reducida. Al residuo obtenido se le añadieron tolueno y éter de diisopropilo y se realizó la filtración para obtener 0,10 g de un sólido de color blanco, éster etílico del ácido 6-[4-(3-{4-[[(terc-butoxicarbonil)amino](imino)metil]fenoxi}propil)-2,3-dioxo-1-piperazinil]hexanoico. IR (KBr) cm-1: 3374, 1734, 1692, 1616
25 1H RMN (CDCl3) : 1,25 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,30-1,40 (2H, m), 1,55 (9H, s), 1,55-1,70 (4H, m), 2,10-2,20 (2H, m), 2,29 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,40-3,60 (6H, m), 3,67 (2H, t, J = 6,9 Hz), 4,06 (2H, t, J = 6,0 Hz), 4,11 (2H, c, J = 7,1 Hz), 6,90 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,84 (2H, d, J = 8,8 Hz).
imagen181
Se disolvieron 95 mg de éster etílico del ácido 6-[4-(3-{4-t[(terc-butoxicarbonil)amino](imino)metil]fenoxi}propil)-2,3dioxo-1-piperazinil]hexanoico en 1,8 ml de ácido clorhídrico de 6 moles/l seguido de calentamiento a reflujo durante 5 horas. Tras la finalización de la reacción, se retiró el ácido clorhídrico de 6 moles/l a presión reducida. Se añadió etanol al residuo obtenido y se realizó la filtración para obtener 73 mg de un sólido de color blanco, clorhidrato de
35 ácido 6-({2-[(3-{4-[amino] (imino)metil]fenoxi}propil)amino]etil}amino) hexanoico. IR (KBr) cm-1: 3369, 1718, 1670, 1610 1H RMN (D2O) : 1,2-1,3 (2H, m), 1,4-1,7 (4H, m), 2,0-2,3 (4H, m), 2,9-3,1 (2H, m), 3,1-3,4 (6H, m), 4,0-4,2 (2H, m), 6,9-7,1 (2H, m), 7,6-7,7 (2H, m).
imagen182
El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que los Ejemplos 11 y 12. Clorhidrato de 4-(3-{[2-(hexilamino)etil]amino}propoxi)benzamidina
imagen183
IR (KBr) cm-1: 2772, 1676, 1610 1H RMN (d6-DMSO) : 0,88 (3H, t, J = 6,6 Hz), 1,2-1,4 (6H, m), 1,6-1,7 (2H, m), 2,1-2,2 (2H, m), 2,8-3,0 (2H, m), 3,03,2 (2H, m), 3,2-3,4 (4H, m), 3,5 (2H, s a), 4,2-4,3 (2H, m), 7,17 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,87 (2H, d, J = 7,8 Hz), 9,16 (2H, s a), 9,25 (2H, s a).
imagen184
Se disolvieron 1,74 g de 3-[4-(3-{4-[{[(benciloxi)carbonil]amino}(imino)metil]fenoxi}propil)-2,3-dioxo-1piperazinil]propanoato de metilo en 10 ml de N,N-dimetilformamida. Después, a la solución se le añadieron 0,52 g de 10 paladio al 5%-carbono suspendidos en 7,4 ml de N, N-dimetilformamida y 0,85 ml de ácido clorhídrico de 6 moles/l seguido de agitación en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente a presión atmosférica durante 2 horas. Tras la finalización de la reacción, el catalizador se retiró mediante filtración y el residuo se lavó con 20 ml de N,Ndimetilformamida. El filtrado se concentró después a presión reducida. Se añadieron 20 ml de xileno al residuo obtenido y la mezcla se concentró además a presión reducida para obtener 1,37 g de clorhidrato de 3-[4-(3-{4
15 [amino(imino)metil]fenoxi}propil)-2,3-dioxo-1-piperazinil]propanoato de metilo. 1H RMN (d6-DMSO) : 1,95-2,05 (2H, m), 2,61 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,50-3,58 (8H, m), 3,60 (3H, s), 4,12 (2H, t, J = 6,0 Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,88 (2H, d, J = 8,8 Hz), 9,14 (2H, s a), 9,31 (2H, s a).
Ejemplo 14-2
imagen185
Clorhidrato de N-{2-[(3-{4-[amino(imino)metil]fenoxi}propil)amino]etil}--alanina
IR (KBr) cm-1: 3377, 3237, 2763, 1724, 1684, 1609
1H RMN (d6-DMSO) : 2,10-2,20 (2H, m), 2,71 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,09-3,18 (4H, m), 3,29 (4H, s a), 3,30-3,60 (4H, 25 m), 4,22 (2H, t, J = 6,0 Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,85 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,90 (2H, s a), 9,21 (2H, s a).
Ejemplo 15
imagen186
30 Se disolvieron 1,80 g de 4-[3-(2,3-dioxo-1-piperazinil)propoxi]benzonitrilo en 33 ml de N,N-dimetilformamida y mientras se enfriaba con hielo a la solución se le añadieron 0,26 g de hidruro sódico al 60% seguido de agitación durante 1 horas. Posteriormente, a la mezcla de reacción se le añadieron 0,41 ml de yoduro de metilo y después, 1,5 horas más tarde, se añadieron 0,41 ml más de yoduro de metilo seguido de agitación a temperatura ambiente. Tras la finalización de la reacción, la mezcla de reacción se añadió a una solución mixta de agua helada y cloroformo y la
35 mezcla obtenida se ajustó después a pH 7,2 con ácido clorhídrico. Después, la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo dos veces con 20 ml de cloroformo y la capa orgánica obtenida se combinó. La capa obtenida de esta manera se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La solución obtenida se concentró después a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice [eluyente; cloroformo:metanol = 20:1] para obtener 1,48 g de
40 un sólido de color blanco, 4-[3-(4-metil-2,3-dioxo-1-piperazinil)propoxi]benzonitrilo. 1H RMN (CDCl3) : 2,10-2,18 (2H, m), 3,09 (3H, s), 3,56-3,63 (4H, m), 3,67 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,07 (2H, t, J = 6,4 Hz), 6,92-6,96 (2H, m), 7,56-7,60 (2H, m).
imagen187
Se añadieron 10 ml de etanol y 2,5 ml de cloruro de metileno a 1,44 g de 4-[3-(4-metil-2,3-dioxo-1piperazinil)propoxi]benzonitrilo. Mientras se enfriaba con hielo, se introdujo gas de cloruro de hidrógeno en la mezcla hasta que se saturó. Se dejó en reposo a temperatura ambiente durante 22,5 horas. Tras la finalización de la reacción, el disolvente se retiró a presión reducida. Al residuo obtenido se le añadieron 10 ml de etanol y 2,5 ml de cloruro de metileno y después a la misma se le añadieron 0,97 g de acetato de amonio seguido de calentamiento hasta el reflujo. Tras la finalización de la reacción, la temperatura se enfrió a temperatura ambiente y la solución de reacción se concentró después a presión reducida. El residuo obtenido se filtró con etanol para obtener un sólido de
imagen188
5 color blanco. Se añadieron 10 ml de ácido clorhídrico de 6 moles/l al sólido de color blanco obtenido y la mezcla se calentó hasta el reflujo durante 6 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el sólido de color blanco obtenido se filtró con etanol para obtener 1,26 g de clorhidrato de 4-(3-{[2(metilamino)etil]amino}propoxi)benzamidina. IR (KBr) cm-1: 2722, 1669, 1610
10 1H RMN (d6-DMSO + D2O) : 2,14-2,21 (2H, m), 2,68 (3H, s), 3,22 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,30-3,37 (4H, m), 4,19-4,23 (2H, m), 7,19 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,82 (2H, d, J = 8,8 Hz).
imagen189
15 El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el Ejemplo 15. Clorhidrato de 4-(3-{[2-(propilamino)etil]amino]propoxi)benzamidina IR (KBr) cm-1: 3318, 2771, 1673, 1609 1H RMN (d6-DMSO) : 0,94 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,6-1,8 (2H, m), 2,18 (2H, s a), 2,90 (2H, s a), 3,13 (2H, s a), 3,34 (4H, s a), 4,25 (2H, s a), 7,1-7,7 (2H, m), 7,18 (2H, d, J = 6,8 Hz), 7,89 (2H, d, J = 6,8 Hz), 9,19 (2H, s a), 9,30 (2H, s
20 a).
imagen190
El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el Ejemplo 15.
25 Clorhidrato de ácido 4-({2-[(3-{4-[amino(imino)metil]fenoxi}propil)amino]etil}amino) butírico IR (KBr) cm-1: 3418, 2770, 1718, 1670, 1609 1H RMN (d6-DMSO) : 1,8-1,9 (2H, m), 2,1-2,2 (2H, m), 2,39 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,17 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,30 (4H, s), 4,21 (2H, t, J = 5,8 Hz), 7,17 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,83 (2H, d, J = 9,0 Hz).
imagen191
Se suspendieron 2,16 g de 4-(3-{4-[3-(4-cianofenoxi)propil]-2,3-dioxo-1-piperazinil}propoxi)benzonitrilo en 50,0 ml de etanol. Mientras se enfriaba con hielo, se introdujo gas de cloruro de hidrógeno en la suspensión seguido de agitación a temperatura ambiente durante 12 horas. Tras la finalización de la reacción, el disolvente se retiró a
35 presión reducida para obtener 2,95 g de un sólido de color amarillo pálido, clorhidrato de 4-{3-[4-(3-{4[etoxi(imino)metil]fenoxi}propil)-2,3-dioxo-1-piperazinil]propoxi}bencenocarboximidoato de etilo. IR (KBr) cm-1: 3393, 2875, 1684, 1608 1H RMN (d6-DMSO) : 1,47 (6H, t, J = 7,0 Hz), 1,95-2,05 (4H, m), 3,46-3,62 (8H, m), 4,15 (4H, t, J = 6,0 Hz), 4,61 (4H, c, J = 7,0 Hz), 7,16 (4H, d, J = 9,0 Hz), 8,16 (4H, d, J = 9,0 Hz), 11,22 (1H, s a), 11,96 (1H, s a).
40 Ejemplo 19 Se suspendieron 2,69 g de clorhidrato de 4-{3-[4-(3-{4-[etoxi(imino)metil]fenoxi}propil)-2,3-dioxo-1piperazinil]propoxi}bencenocarboximidoato de etilo en 45,0 ml de etanol y después a la suspensión se le añadieron 1,60 g de acetato de amonio. La mezcla se calentó hasta el reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró un precipitado para obtener 2,51 g de un sólido incoloro, acetato de 4-{3-[4-(3-{4[amino(imino)metil]fenoxi}propil)-2,3-dioxo-1-piperazinil]propoxi}benzamidina. IR (KBr) cm-1: 3117, 1670, 1609 1H RMN (CD3OD) : 1,90 (3H, s), 2,10-2,20 (4H, m), 3,64-3,76 (8H, m), 4,16 (4H, t, J = 5,9 Hz), 7,10-7,20 (4H, m), 7,75-7,80 (4H, m).
imagen2
imagen192
imagen193
El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el Ejemplo de referencia 7 y los Ejemplos 18 y 19. Acetato de 4-{2-[4-(2-{4-[amino(imino)metil]fenoxi}etil)-2,3-dioxo-1-piperazinil]etoxi}benzamidina IR (KBr) cm-1: 3203, 1674, 1612
15 1H RMN (d6-DMSO) : 1,89 (6H, s), 3,67 (4H, s), 3,76 (4H, t, J = 4,8 Hz), 4,26 (4H, t, J = 4,8 Hz), 7,16 (4H, d, J = 8,8 Hz), 7,81 (4H, d, J = 8,8 Hz).
imagen194
20 El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el Ejemplo de referencia 7 y los ejemplos 18 y 19. Acetato de 4-{4-[4-(4-{4-[amino(imino)metil]fenoxi}butil)-2,3-dioxo-1-piperazinil]butoxi}benzamidina IR (KBr) cm-1: 3134, 3049, 1654, 1610 1H RMN (CD3OD) : 1,80-1,86 (8H, m), 1,90 (6H, s), 3,56 (4H, t, J = 6,6 Hz), 3,65 (4H, s), 4,14 (4H, t, J = 5,5 Hz), 7,10-7,14 (4H, m), 7,75-7,80 (4H, m).
25 El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el Ejemplo de referencia 7 y los ejemplos 18 y 19. Acetato de 4-{3-[4-(2-{4-[amino(imino)metil]fenoxi}etil)-2,3-dioxo-1-piperazinil]propoxi}benzamidina
imagen195
30 IR (KBr) cm-1: 3346, 3128, 1670, 1608 1H RMN (d6-DMSO) : 1,97-2,04 (2H, m), 2,08 (6H, s), 3,53 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,55-3,60 (2H, m), 3,67-3,71 (2H, m), 3,77 (2H, t, J = 5,4 Hz), 4,11 (2H, t, J = 6,0 Hz), 4,27 (2H, t, J = 5,4 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,18 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,86 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,90 (2H, d, J = 9,0 Hz), 9,22 (8H, s a).
35 Ejemplo 23
imagen196
imagen2
El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el Ejemplo de referencia 7 y los ejemplos 18 y 19. Acetato de 4-({(E)-4-[4-(3-{4-[amino(imino)metil]fenoxi}propil)-2,3-dioxo-1-piperazinil]-2-butenil}oxi)benzamidina IR (KBr) cm-1: 3164, 1669, 1610 1H RMN (D2O) : 1,96 (6H, s), 2,10-2,20 (2H, m), 3,58-3,74 (6H, m), 4,10 (2H, d, J = 5,4 Hz), 4,21 (2H, t, J = 5,4 Hz), 4,75 (2H, d, J = 4,9 Hz), 5,86 (1H, dt, J = 15,6, 5,4 Hz), 5,93 (1H, dt, J = 15,6, 4,9 Hz), 7,04 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,107,20 (2H, m), 7,70-7,82 (4H, m).
imagen197
Se disolvieron 1,76 g de acetato de 4-{3-[4-(3-{4-[amino(imino)metil]fenoxi}propil)-2,3-dioxo-1piperazinil]propoxi}benzamidina en 30,0 ml de ácido clorhídrico de 6 moles/l y la solución obtenida se calentó hasta el reflujo durante 5 horas. Tras la finalización de la reacción, se retiró el ácido clorhídrico de 6 moles/l a presión
15 reducida. Al residuo obtenido se le añadieron etanol y se realizó la filtración para obtener 1,29 g de un sólido incoloro, clorhidrato de 4-[3-({2-[(3-{4-[amino(imino)metil]fenoxi}propil)amino]etil}amino)propoxi]benzamidina. IR (KBr) cm-1: 3306, 3162, 2714, 1674, 1609 1H RMN (de-DMSO) : 2,14-2,22 (4H, m), 3,14 (4H, s a), 3,38 (4H, s), 4,24 (4H, t, J = 6,1 Hz), 7,18 (4H, d, J = 8,8 Hz), 7,87 (4H, d, J = 8,8 Hz), 9,03 (4H, s a), 9,27 (4H, s a), 9,82 (4H, s a).
20
imagen198
El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el Ejemplo 24. Clorhidrato de 4-[2-({2-[(2-{4-[amino(imino)metil]fenoxiletil)amino]etil}amino)etoxi]benzamidina
25 IR (KBr) cm-1: 3312, 3097, 1662, 1609 1H RMN (d6-DMSO) : 3,20-3,80 (10H, m), 4,44 (4H, s a), 7,24 (4H, d, J = 8,4 Hz), 7,90 (2H, d, J = 8,4 Hz), 9,11 (4H, s a), 9,32 (4H, s a), 9,98 (2H, s a).
imagen199
El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el Ejemplo 24.
Clorhidrato de 4-[4-({2-[(4-{4-[amino(imino)metil]fenoxi}butil)amino]etil}amino)butoxi]benzamidina
IR (KBr) cm-1: 3320, 3164, 2717, 1676, 1609
1H RMN (d6-DMSO) : 1,84 (8H, s a), 3,02 (4H, s a), 3,30-3,40 (4H, m), 4,13 (4H, s a), 7,17 (4H, d, J = 8,5 Hz), 7,87 35 (4H, d, J = 8,5 Hz), 9,04 (4H, s a), 9,27 (4H, s a), 9,68 (3H, s a).
imagen200
El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el Ejemplo 24. 40 Clorhidrato de 4-[3-({2-[(2-{4-[amino(imino)metil]fenoxi}etil)amino]etil}amino)propoxi]benzamidina
imagen201
IR (KBr) cm-1: 3335, 3124, 2772, 1671, 1609 1H RMN (d6-DMSO) : 2,20 (2H, s a), 3,14 (2H, s a), 3,30-3,60 (6H, m a), 4,26 (2H, s a), 4,46 (2H, s a), 7,17 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,25 (4H, d, J = 7,1 Hz), 7,80-8,00 (4H, m a), 9,19 (4H, s a), 9,30-9,50 (4H, m a), 10,05 (4H, s a).
imagen202
El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que los Ejemplos 4 y 5.
Clorhidrato de 4-[(3-aminopropil)amino]benzamidina
1H RMN (d6-DMSO) : 1,84-1,91 (2H, m), 2,84-2,91 (2H, m), 3,50-4,00 (2H, a), 6,72 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,74 (2H, d, 10 J = 8,8 Hz), 8,28 (3H, s), 8,78 (2H, s), 8,98 (2H, s).
imagen203
El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el Ejemplo 4.
15 4-[(3-azidopropil)sulfanil]benzamidina 1H RMN (d6-DMSO) : 1,79-1,86 (2H, m), 3,07 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,33 (1H, s), 3,47 (2H, t, J = 6,6 Hz), 6,73 (2H, s), 7,35 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,72 (2H, d, J = 8,4 Hz).
imagen204
Se disolvieron 0,24 g de 4-[(3-azidopropil)sulfanil]benzamidina en 4,0 ml de metanol. Después, a la solución se añadieron 0,18 g de 1,3-propanoditiol y 0,56 ml de trietilamina a temperatura ambiente seguido de agitación durante 1 día. Después, a la misma se le añadieron 2,16 g de 1,3-propanoditiol a temperatura ambiente seguido de agitación durante 5 horas. Después, a la mezcla de reacción se le añadieron 20 ml de agua y 20 ml de acetato de etilo y la
25 capa acuosa se separó. La capa orgánica se extrajo con 10 ml de agua y la capa de agua obtenida se combinó. A la capa acuosa se le añadieron 20 ml de ácido clorhídrico de 6 moles/l. La mezcla se lavó 3 veces con cloroformo y después se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice [eluyente; cloroformo:metanol:ácido trifluoroacético = 2000:1000:1] para obtener 0,10 g de un sólido de color amarillo pálido, trifluoroacetato de 4-[(3-aminopropil)sulfanil]benzamidina.
30 1H RMN (d6-DMSO : 1,88-1,96 (2H, m), 2,80-3,00 (2H, m), 3,17 (1H, s), 3,21 (2H, t, J = 7,0 Hz), 7,54 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,80 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,10 (3H, s), 9,11 (2H, s), 9,37 (2H, s).
imagen205
35 Se disolvieron 0,60 g de 4-(2-{[2- (4-cianofenoxi)etil]amino}etoxi)benzonitrilo en 20 ml de etanol. Después, mientras se enfriaba con hielo, se introdujo gas de cloruro de hidrógeno en la solución hasta que se saturó. La solución se dejó en reposo a temperatura ambiente durante 12 horas. Tras la finalización de la reacción, la solución de reacción se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en 30 ml de etanol y después a la misma se le añadieron 1,20 g de acetato de amonio a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 5,5 horas durante el
40 calentamiento hasta el reflujo. Después de enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se retiró a presión reducida. Se añadió ácido clorhídrico al residuo y el disolvente se retiró otra vez. Después, el sólido obtenido se filtró con una solución mixta de isopropanol y etanol para obtener 0,31 g de un sólido de color pardo pálido, clorhidrato de 4-{2-[(2{4-[amino(imino)metil]fenoxi}etil)amino]etoxi}benzamidina. 1H RMN (d6-DMSO) : 3,35-3,55 (4H, m), 4,50 (4H, t, J = 5,0 Hz), 7,22 (4H, d, J = 9,0 Hz), 7,93 (4H, d, J = 9,0 Hz),
45 9,21 (3H, s), 9,40 (4H, s), 9,88 (2H, s a).
imagen206
Ejemplo 32
imagen2
El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el Ejemplo 31. Clorhidrato de 4-{3-[(3-{4-[amino(imino)metil]fenoxi}propil)amino]propoxi}benzamidina 1H RMN (d6-DMSO) : 2,15-2,22 (4H, m), 3,00-3,20 (4H, m), 4,22 (4H, t, J = 6,1 Hz), 7,16 (4H, d, J = 9,0 Hz), 7,87 (4H, d, J = 9,3 Hz), 9,00 (4H, s), 9,29 (6H, s).
imagen207
10 El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el Ejemplo 31. Acetato de 4-{3-[(6-{4-[amino(imino)metil]fenoxi}hexil)amino]propoxi}benzamidina 1H RMN (D2O) : 1,40-1,60 (4H, m), 1,74-1,87 (4H, m), 1,94 (6H, s), 2,23-2,30 (2H, m), 3,11-3,15 (2H, m), 3,31 (2H, t, J = 7,4 Hz), 4,18 (2H, t, J = 6,2 Hz), 4,30 (2H, t, J = 5,6 Hz), 7,16-7,21 (4H, m), 7,78-7,82 (4H, m).
imagen208
El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que los Ejemplos 18 y 19.
Acetato de 4-{3-[4-(6-{4-[amino(imino)metil]fenoxi}hexil)-2,3-dioxo-1-piperazinil]propoxi}benzamidina
1H RMN (d6-DMSO + D2O) : 1,26-1,36 (2H, m), 1,40-1,60 (4H, m), 1,70-1,80 (8H, m), 1,90-2,20 (2H, m), 3,30-3,45 20 (2H, m), 3,50-3,62 (6H, m), 4,07-4,14 (4H, m), 7,11-7,14 (4H, m), 7,76-7,79 (4H, m).
imagen209
El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que los Ejemplos 18 y 19.
25 3-{3-[4-(3-{4-[amino(imino)metil]fenoxi}propil)-2,3-dioxo-1-piperazinil]propoxi}benzamidina 1H RMN (de-DMSO) : 1,90-2,00 (4H, m), 3,51-3,57 (8H, m), 4,07-4,13 (4H, m), 7,12 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,23-7,26 (1H, m), 7,36-7,38 (2H, m), 7,49 (1H, t, J = 8,2 Hz), 7,81 (2H, d, J = 8,8 Hz), 9,10-9,60 (6H, m).
imagen210
El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que los Ejemplos 18 y 19. 4-[3-{4-[3-{4-[amino(imino)metil]fenoxi}-2-(benciloxi)propil]-2,3-dioxo-1-piperazinil}-2-(benciloxi)propoxi]benzamidina1H RMN (d6-DMSO) : 3,48-3,72 (6H, m), 4,00-4,08 (2H, m), 4,16-4,19 (2H, m), 4,24-4,28 (2H, m), 4,37 (2H, t, J = 5,1 Hz), 4,59-4,70 (4H, m), 7,17 (4H, d, J = 9,0 Hz), 7,23-7,30 (10H, m), 7,86 (4H, d, J = 9,0 Hz), 8,80-9,40 (6H, m).
imagen211
El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que los Ejemplos 18 y 19.
imagen212
4-({3-[4-(3-{4-[amino(imino)metil]anilino}propil)-2,3-dioxo-1-piperazinil]propil}amino)benzamidina 1H RMN (d6-DMSO) : 1,70-1,90 (4H, m), 3,11-3,16 (4H, m), 3,20-3,50 (4H, m), 3,55 (4H, s), 6,69 (4H, d, J = 8,9 Hz), 6,93 (2H, t, J = 5,4 Hz), 7,70 (4H, d, J = 8,9 Hz), 8,10-8,90 (6H, a).
imagen213
El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que los Ejemplos 18 y 19. Clorhidrato de 4-{3-[4-(3-{4-[amino(imino)metil]fenoxi}propil)-2-oxo-1-piperazinil]propoxi}benzamidina 1H RMN (d6-DMSO) : 1,97-2,03 (2H, m), 2,20-2,40 (2H, m), 3,30-4,00 (10H, m), 4,15-4,23 (4H, m), 7,15-7,20 (4H, m), 7,90-7,94 (4H, m), 9,18-9,20 (4H, s), 9,38-9,40 (4H, m), 12,38 (1H, s a).
imagen214
El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que los Ejemplos 18 y 19. Acetato de 4-{3-[4-(3-{4-[amino(imino)metil]fenoxi}propil)-7-oxo-1,4-diazepan-1-il]propoxi}benzamidina 1H RMN (D2O) : 1,94 (6H, s), 2,01-2,11 (4H, m), 2,67-2,82 (8H, m), 3,58-3,68 (4H, m), 4,18 (4H, t, J = 5,6 Hz), 7,147,20 (4H, m), 7,80 (4H, d, J = 8,4 Hz).
Ejemplo 40
imagen215
Se disolvieron 4,00 g de 4-(3-{4-[3-(4-cianofenoxi)propil]-1-piperazinil}propoxi)benzonitrilo en 280 ml de etanol. Mientras se enfriaba con hielo, se introdujo gas de cloruro de hidrógeno en la solución seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 días. Tras la finalización de la reacción, el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo obtenido se suspendió en 200 ml de etanol y después a la suspensión se le añadieron 7,62 g de acetato de amonio a temperatura ambiente seguido de calentamiento a reflujo durante 6 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se retiró a presión reducida. Se añadieron 200 ml de agua y 100 ml de cloroformo al residuo obtenido y la mezcla se ajustó después a pH 13 mediante la adición de una solución acuosa de hidróxido sódico de 5,0 moles/l. Se filtró un precipitado y éste se lavó con agua, hasta que se volvió neutral para obtener 4,04 g de un sólido de color blanco, 4-{3-[4-(3-{4-[amino(imino)metil]fenoxi}propil)-1piperazinil]propoxi)benzamidina. 1H RMN (d6-DMSO) : 1,70-2,00 (4H, m), 2,10-2,70 (12H, m), 4,03 (4H, t, J = 6,2 Hz), 6,00-6,80 (6H, s a), 6,92 (4H, t, J = 8,7 Hz), 7,71 (4H, t, J = 8,7 Hz).
imagen216
Se suspendieron 0,25 g de 4-{3-[4-(3-{4-[amino(imino)metil]fenoxi}propil)-1-piperazinil]propoxi}benzamidina en 5,0 ml de etanol. A la solución se le añadieron 1,5 ml de una solución de etanol y cloruro de hidrógeno de 2,0 moles/l. Después, se añadieron 3,0 ml de agua para disolución. El disolvente se retiró después a presión reducida. Después, el residuo se filtró con etanol para obtener 0,25 g de clorhidrato de 4-{3-[4-(3-{4-[amino(imino)metil]fenoxi}propil)-1piperazinil]propoxi}benzamidina. 1H RMN (d6-DMSO) : 2,10-2,30 (4H, m), 3,10-3,90 (14H, m), 4,10-4,30 (4H, m), 7,17 (4H, d, J = 8,8 Hz), 7,86 (4H, d, J = 8,8 Hz), 8,99 (4H, s), 9,24 (4H, s).
imagen217
Ejemplo 41
imagen2
El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el Ejemplo 40. Clorhidrato de 4-{3-[4-(3-{4-[amino(imino)metil]-2-metilfenoxi}propil)-1-piperazinil]propoxi}-3-metilbenzamidina 1H RMN (de-DMSO) : 2,10-2,40 (10H, m), 3,00-4,00 (12H, m), 4,22 (4H, t, J = 5,6 Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,70-7,80 (4H, m), 9,06 (4H, s), 9,24 (4H, s), 12,10-12,80 (2H, a).
imagen218
10 El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el Ejemplo 40. Clorhidrato de 4-{3-[4-(3-{4-[amino(imino)metil]-3-fluorofenoxi}propil)-1-piperazinil]propoxi}-2-fluorobenzamidina1H RMN (d6-DMSO + D2O) : 2,16-2,30 (4H, m), 3,35 (4H, t, J = 7,7 Hz), 3,58 (8H, s a), 4,00-4,40 (4H, m), 6,99-7,09 (4H, m), 7,66 (2H, t, J = 8,5 Hz).
imagen219
El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el Ejemplo 40.
Clorhidrato de 4-{3-[4-(3-{4-[amino(imino)metil]-2-fluorofenoxi}propil)-1-piperazinil]propoxi}-3-fluorobenzamidina
1H RMN (D2O) : 2,41-2,47 (4H, m), 3,63 (4H, t, J = 7,4 Hz), 3,65-4,00 (8H, m), 4,40 (4H, t, J = 5,4 Hz), 7,32-7,36 20 (2H, m), 7,65-7,68 (4H, m).
imagen220
El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el Ejemplo 40.
25 Clorhidrato de 4-{3-[4-(3-{4-[amino(imino)metil]-2-metoxifenoxi}propil)-1-piperazinil]propoxi}-3-metoxibenzamidina 1H RMN (d6-DMSO) : 2,10-2,40 (4H, m), 3,10-4,00 (14H, m), 3,88 (6H, s), 4,20 (4H, t, J = 5,9 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,51 (2H, s), 7,51-7,53 (2H, m), 9,01 (4H, s), 9,29 (4H, s).
imagen221
El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el Ejemplo 40. Clorhidrato de 4'-{3-[4-(3-{4-[amino(imino)metil]fenoxi}propil)-1-piperazinil]propoxi}[1,1'-bifenil]-4-amidina 1H RMN (d6-DMSO) : 2,20-2,30 (4H, m), 3,20-3,90 (14H, m), 4,17 (2H, t, J = 5,8 Hz), 4,23 (2H, t, J = 5,8 Hz), 7,11 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,18 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,77 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,89-7,97 (6H, m), 9,16 (2H, s), 9,31-9,33 (4H,
35 m), 9,49 (2H, s).
imagen222
Ejemplo 46
imagen2
El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el Ejemplo 40. Clorhidrato de 4-{3-[4-(3-{4-[amino(imino)metil]fenoxi}-2-metilpropil)-1-piperazinil]-2-metilpropoxi}benzamidina 1H RMN (D2O) : 1,20 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,66-2,70 (2H, m), 3,31-3,36 (2H, m), 3,47-3,52 (2H, m), 3,55-4,00 (8H, m), 4,09-4,13 (2H, m), 4,21-4,25 (2H, m), 7,19 (4H, d, J = 8,8 Hz), 7,81 (4H, J = 8,8 Hz).
imagen223
10 Se añadieron 70 ml de etanol a 1,00 g de 4-(2-(benciloxi)-3-{4-[2-(benciloxi)-3-(4-cianofenoxi)propil]-1piperazinil}propoxi)benzonitrilo. Durante el enfriamiento con hielo, se introdujo gas de cloruro de hidrógeno a la mezcla hasta que se saturó seguido de agitación a temperatura ambiente durante 18 horas. Después, a la mezcla de reacción se le añadieron 20 ml de etanol. Mientras se enfriaba con hielo, se introdujo otra vez gas de cloruro de hidrógeno en la mezcla hasta que se saturó seguido de agitación a temperatura ambiente durante 20 horas. La
15 mezcla de reacción se concentró a presión reducida para obtener 1,35 g de un sólido de color amarillo pálido. Se suspendieron 1,24 g del sólido obtenido en 120 ml de etanol y después a la misma se le añadieron 2,20 g de acetato de amonio a temperatura ambiente seguido de agitación durante 4 horas con calentamiento hasta el reflujo. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en metanol y después a la solución se le añadió una solución de etanol y cloruro de hidrógeno
20 de 2 moles/l. El disolvente se retiró a presión reducida y el sólido de color amarillo obtenido se purificó mediante cromatografía de gel de sílice [YMC-GEL, ODS-AM 120-S50, eluyente; una solución acuosa al 10% de acetonitrilo] para obtener un producto oleoso incoloro. Al producto oleoso obtenido se le añadieron 15 ml de ácido clorhídrico de 6 moles/l seguido de agitación en 85 ºC a 90 ºC durante 7 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El sólido obtenido se filtró con isopropanol para obtener 0,42 g de un sólido de color blanco, clorhidrato de
25 4-{3-[4-(3-{4-[amino(imino)metil]fenoxi}-2-hidroxipropil)-1-piperazinil]-2-hidroxipropoxi}benzamidina. 1H RMN (D2O) : 3,50-3,70 (4H, m), 3,80-4,00 (8H, m), 4,21-4,31 (4H, m), 4,55-4,65 (2H, m), 7,10-7,30 (4H, m), 7,70-7,90 (4H, m).
imagen224
El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el Ejemplo 40. Clorhidrato de 4-{3-[4-(2-{4-[amino(imino)metil]fenoxi}etil)-1-piperazinil]propoxi}benzamidina 1H RMN (d6-DMSO) : 2,20-2,30 (2H, m a), 3,20-3,90 (14H, m), 4,22 (2H, t, J = 6,0 Hz), 4,53 (2H, s a), 7,16-7,25 (4H, m), 7,87-7,92 (4H, m), 9,10 (2H, s), 9,13 (2H, s), 9,30 (2H, s), 9,32 (2H, s).
imagen225
El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el Ejemplo 40. Clorhidrato de 4-{2-[4-(2-{4-[amino(imino)metil]fenoxi}etil)-1-piperazinil]etoxi}benzamidina40 1H RMN (d6-DMSO) : 3,20-3,90 (14H, m), 4,40-4,60 (4H, m), 7,23 (4H, d, J = 8,8 Hz), 7,89 (4H, d, J = 8,8 Hz), 9,06 (4H, s), 9,29 (4H, s).
imagen226
Ejemplo 50
imagen2
El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el Ejemplo 40. Clorhidrato de 4-({(E)-4-[4-((E)-4-{4-[amino(imino)metil]fenoxi}-2-butenil)-1-piperazinil]-2-butenil}oxi)benzamidina 1H RMN (d6-DMSO) : 3,10-4,00 (14H, m), 4,76 (4H, d, J = 4,4 Hz), 5,94-6,03 (2H, m), 6,10-6,30 (2H, m), 7,19 (4H, d, J = 9,0 Hz), 7,87 (4H, d, J = 9,0 Hz), 9,04 (4H, s), 9,27 (4H, s).
imagen227
10 El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el Ejemplo 40. Clorhidrato de 4-[3-(4-{4-[amino(imino)metil]bencil}-1-piperazinil)propoxi]benzamidina1H RMN (d6-DMSO) : 2,10-2,30 (2H, m), 3,10-4,90 (16H, m), 7,46 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,91 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,908,10 (4H, m), 9,14 (2H, s), 9,33 (2H, s), 9,42 (2H, s), 9,58 (2H, s).
imagen228
El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el Ejemplo 40.
Clorhidrato de 4-[4-(3-{4-[amino(imino)metil]fenoxi}propil)-1-piperazinil] benzamidina
1H RMN (d6-DMSO) : 2,20-2,40 (2H, m), 3,00-3,50 (8H, m), 3,50-3,70 (2H, m), 4,10-4,20 (2H, m), 4,22 (2H, t, J = 20 6,6 Hz), 7,16-7,20 (4H, m), 7,82 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,86 (2H, d, J = 8,9 Hz), 8,77 (2H, s), 8,93 (2H, s), 9,09 (2H, s),
9,22 (2H, s).
imagen229
25 El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el Ejemplo 40. Clorhidrato de 4-[4-(5-{4-[amino(imino)metil]fenoxi}pentil)-1-piperazinil]benzamidina1H RMN (d6-DMSO) : 1,42-1,54 (2H, m), 1,74-1,90 (4H, m), 3,00-3,20 (4H, m), 3,20-3,50 (4H, m), 3,50-3,70 (2H, m), 4,06-4,16 (4H, m), 7,16 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,17 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,82 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,85 (2H, d, J = 9,1 Hz), 8,85 (2H, s), 8,99 (2H, s), 9,11 (2H, s), 9,24 (2H, s).
30
imagen230
El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el Ejemplo 40. Clorhidrato de 4-{3-[4-(3-{4-[amino(imino)metil]fenoxi}propil)-2-metil-1-piperazinil]propoxi}benzamidina35 1H RMN (D2O) : 2,20-2,50 (4H, m), 3,33-3,60 (5H, m), 3,72-4,04 (6H, m), 4,20-4,40 (4H, m), 7,17-7,20 (4H, m), 7,86 (4H, d, J = 8,4 Hz).
imagen231
Ejemplo 55
imagen2
El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el Ejemplo 40. Clorhidrato de 4-{3-[4-(3-{4-[amino(imino)metil]fenoxi}propil)-1,4-diazepan-1-il]propoxi}benzamidina 1H RMN (d6-DMSO) : 2,10-2,40 (6H, m), 3,20-4,00 (14H, m), 4,21 (4H, t, J = 5,9 Hz), 7,17 (4H, d, J = 8,8 Hz), 7,86 (4H, d, J = 8,8 Hz), 8,96 (4H, s), 9,23 (4H, s).
imagen232
10 El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el Ejemplo 40. Clorhidrato de 4-{2-[1-(3-{4-[amino(imino)metil]fenoxi}propil)-4-piperidinil]etoxi}benzamidina 1H RMN (d6-DMSO) : 1,60-1,80 (3H, m), 1,80-2,00 (2H, m), 2,10-2,30 (2H, m), 2,80-3,00 (2H, m), 3,10-3,40 (5H, m), 3,40-3,60 (2H, m), 4,10-4,21 (4H, m), 7,16 (4H, d, J = 8,8 Hz), 7,85 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,86 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,999,00 (4H, m), 9,24-9,25 (4H, m).
15
imagen233
El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el Ejemplo 40. Clorhidrato de 4-(3-{3-[(3-{4-[amino(imino)metil]fenoxi}propil)amino]-1-pirrolidinil}propoxi)benzamidina20 1H RMN (d6-DMSO) : 2,10-2,70 (6H, m), 3,00-4,10 (10H, m), 4,21-4,26 (4H, m), 7,18 (4H, d, J = 8,8 Hz), 7,86 (4H, d, J = 8,8 Hz), 8,96 (4H, s a), 9,24 (4H, s a), 9,80-10,02 (2H, a).
imagen234
25 El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el Ejemplo 40. Clorhidrato de 4-(3-{[1-(3-{4-[amino(imino)metil]fenoxi}propil)-4-piperidinil]amino}propoxi)benzamidina1H RMN (d6-DMSO) : 2,00-2,40 (8H, m), 2,90-3,70 (10H, m), 4,10-4,30 (4H, m), 7,16 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,88 (4H, d, J = 8,8 Hz), 9,05 (4H, s), 9,28 (4H, s), 9,60-9,80 (2H, m).
imagen235
El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el Ejemplo 40.
Clorhidrato de 4-{3-[(1-{4-[amino(imino)metil]bencil}-4-piperidinil)amino]propoxi}benzamidina
1H RMN (d6-DMSO) : 2,00-2,40 (6H, m), 2,90-3,70 (7H, m), 4,22 (2H, t, J = 6,1 Hz), 7,80-8,00 (1H, m), 7,87 (2H, d, 35 J = 8,7 Hz), 7,90 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,95 (2H, d, J = 8,7 Hz), 9,03 (2H, s), 9,20-9,40 (4H, m), 9,40-9,80 (4H, m).
imagen236
El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el Ejemplo 40.
imagen237
Clorhidrato de 4-{3-[{2-[(3-{4-[amino(imino)metil]fenoxi}propil)(metil)amino]etil}(metil )amino]propoxi}benzamidina 1H RMN (d6-DMSO) : 2,10-2,30 (4H, m), 2,85 (6H, s), 3,20-3,90 (8H, m), 4,22 (4H, t, J = 6,0 Hz), 7,17 (4H, d, J = 9,0 Hz), 7,91 (4H, d, J = 9,0 Hz), 9,17 (4H, s), 9,37 (4H, s), 11,7 (2H, s a).
imagen238
El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el Ejemplo 40.
Clorhidrato de 4-[3-({4-[(3-{4-[amino(imino)metil]fenoxi}propil)amino]butil}amino) propoxi]benzamidina
1H RMN (d6-DMSO) : 1,60-1,80 (4H, m), 2,10-2,30 (4H, m), 2,80-3,20 (8H, m), 4,22 (4H, t, J = 6,1 Hz), 7,17 (4H, d, 10 J = 9,0 Hz), 7,86 (4H, d, J = 9,0 Hz), 8,97 (4H, s), 9,00-9,60 (2H, a), 9,25 (6H, s).
imagen239
El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el Ejemplo 40.
15 Clorhidrato de 6-{(3-{4-[amino(imino)metil]fenoxi}propil)[1-(3-{4-[amino(imino)metil]fenoxi}propil)-4-piperidinil] amino}hexanoato de etilo1H RMN (d6-DMSO) : 1,18 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,25-1,40 (2H, m), 1,45-1,65 (2H, m), 1,70-1,90 (2H, m), 2,10-2,40 (10H, m), 3,00-3,90 (11H, m), 4,06 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,10-4,30 (4H, m), 7,16-7,21 (4H, m), 7,86 (4H, d, J = 8,8 Hz), 8,94 (4H, s), 9,23 (4H, s), 11,05 (1H, s), 11,20 (1H, s).
20
imagen240
El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el Ejemplo 40. N-{6-[4-(3-{4-[amino(imino)metil]fenoxi}propil)-1-piperazinil]hexil}acetamida
25 1H RMN (CDCl3) : 1,25-1,42 (4H, m), 1,44-1,54 (4H, m), 1,90-2,10 (2H, m), 1,97 (3H, s), 2,10-2,80 (15H, m), 3,213,26 (2H, m), 4,05 (2H, t, J = 6,3 Hz), 5,30-5,50 (1H, s a), 6,92 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,55 (2H, d, J = 8,7 Hz).
imagen241
30 Se disolvieron 0,81 g de 4-(3-{4-[3-(4-cianofenoxi)propil]-1-piperazinil}propoxi)benzonitrilo en 20 ml de cloroformo y después a la misma se le añadieron 180 ml de etanol. Mientras se enfriaba con hielo, se introdujo gas de cloruro de hidrógeno en la solución. La solución hizo reacción a temperatura ambiente durante 24 horas. Después, el disolvente se retiró a presión reducida. Se suspendieron el residuo obtenido y 0,84 g de clorhidrato de metoxiamina en 30 ml de etanol. Mientras se enfriaba con hielo, a la suspensión se le añadieron 4,2 ml de trietilamina seguido de
35 agitación durante 5 horas. El disolvente se retiró a presión reducida. Al residuo obtenido se le añadieron 30 ml de cloroformo y 30 ml de una solución acuosa de hidróxido sódico de 1 mol/l, de manera que la capa orgánica se separó. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice [eluyente; cloroformo:metanol = 20:1] para obtener 0,59 g de un sólido de color café pálido. Se disolvieron 0,50 g del sólido
40 obtenido en 10 ml de cloroformo y a la misma se le añadieron 2 ml de una solución de etanol y cloruro de hidrógeno de 2 moles/l. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo obtenido se filtró con etanol para obtener 0,51 g de un sólido de color blanco, clorhidrato de 4-{3-[4-(3-{4-[amino(metoxiimino)metil]fenoxi}propil)-1piperazinil]propoxi}-N'-metoxibenzamidina. 1H RMN (d6-DMSO) : 2,20-2,40 (4H, m), 3,25-4,00 (14H, m), 3,86 (6H, s), 4,21 (4H, t, J = 6,0 Hz), 7,15 (4H, d, J =
45 9,0 Hz), 7,82 (4H, d, J = 9,0 Hz), 8,75-9,50 (4H, a), 12,00-13,00 (2H, a).
imagen242
Ejemplo 65
imagen2
El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el Ejemplo 64. Clorhidrato de 4-{3- [4-(3-{4-[imino(metilamino)metil]fenoxi}propil)-1-piperazinil]propoxi}-N-metilbenzamidina 1H RMN (d6-DMSO + D2O) : 2,20-2,30 (4H, m), 3,00 (6H, s), 3,30-3,40 (4H, m), 3,90-4,00 (8H, m), 4,19 (4H, t, J = 6,0 Hz), 7,16 (4H, d, J = 9,2 Hz), 7,75 (4H, d, J = 9,2 Hz).
imagen243
10 El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el Ejemplo 64. Clorhidrato de N-alil-4-{3-[4-(3-{4-[(alilamino)(imino)metil]fenoxi}propil)-1-piperazinil]propoxi}benzamidina1H RMN (d6-DMSO) : 2,20-2,30 (4H, m), 3,30-4,00 (14H, m), 4,00-4,30 (8H, m), 5,23-5,33 (4H, m), 5,89-5,98 (2H, m), 7,16 (4H, d, J = 8,2 Hz), 7,85 (4H, d, J = 8,2 Hz), 9,07 (2H, s), 9,55 (2H, s), 10,05 (2H, s).
imagen244
Se añadieron 5,9 ml de agua y 23,7 ml de etanol a 2,06 g de clorhidrato de hidroxilamina y 0,60 g de 4-(3-{4-[3-(4cianofenoxi)propil]-1-piperazinil}propoxi)benzonitrilo. Después, a la misma se le añadieron 4,14 ml de trietilamina y la mezcla se calentó hasta el reflujo durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, se filtró un precipitado
20 y al mismo se le añadieron ácido clorhídrico de 2 moles/l y etanol y se disolvieron en el mismo. El disolvente se retiró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía de gel de sílice [YMC-GEL, ODS-AM 120S50, eluyente; agua] para obtener 0,44 g de un sólido de color blanco, clorhidrato de 4-{3-[4- (3-{4[amino(hidroxiimino)metil]fenoxi}propil)-1-piperazinil]propoxi}-N'-hidroxibenzamidina. 1H RMN (d6-DMSO + D2O) : 2,20-2,30 (4H, m), 3,30-3,50 (4H, m), 3,50-3,90 (8H, m), 4,20 (4H, t, J = 5,6 Hz), 7,18
25 (4H, d, J = 9,2 Hz), 7,71 (4H, d, J = 9,2 Hz).
imagen245
Se disolvieron 0,54 g de clorhidrato de 4-{3-[4- (3-{4-[amino(hidroxiimino)metil]fenoxi}propil)-1-piperazinil]propoxi}-N'
30 hidroxibenzamidina en 20 ml de agua y la solución se ajustó después a pH 12 con una solución acuosa de hidróxido sódico de 5 moles/l. Se filtró un precipitado y se lavó con agua y etanol para obtener 0,42 g de un sólido de color blanco, 4-{3-[4-(3-{4-[amino(hidroxiimino)metil]fenoxi}propil)-1-piperazinil]propoxi}-N'-hidroxibenzamidina.1H RMN (d6-DMSO) : 1,80-2,00 (4H, m), 2,20-2,80 (12H, m), 4,02 (4H, t, J = 6,3 Hz), 5,71 (4H, s), 6,91 (4H, d, J = 8,7 Hz), 7,59 (4H, d, J = 8,7 Hz), 9,45 (2H, s).
35
imagen246
Se disolvieron 0,12 g de 4-{3-[4-(3-{4-[amino(hidroxiimino)metil]fenoxi}propil)-1-piperazinil]propoxi}-N'hidroxibenzamidina en 2,0 ml de ácido acético y después a la solución se le añadieron 0,08 ml de anhídrido acético
imagen247
a temperatura ambiente seguido de agitación durante 1 hora. Después de 1 hora, a la mezcla de reacción se le añadieron 0,08 g de paladio al 5%-carbono y la mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente a presión atmosférica durante 1,5 horas. Tras la finalización de la reacción, el catalizador se retiró mediante filtración y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en metanol y después
5 a la misma se le añadieron 3 ml de una solución de etanol y cloruro de hidrógeno de 2,6 moles/l. Después, el disolvente se retiró después a presión reducida. Se añadió isopropanol al residuo obtenido y se filtró un precipitado para obtener 0,11 g de un sólido de color pardo pálido, clorhidrato de 4-{3-[4-(3-{4-[amino(imino)metil]fenoxi}propil)1-piperazinil]propoxi}benzamidina.
10 Los datos de las propiedades fisicoquímicas de este compuesto fueron congruentes con los datos del compuesto obtenido en el Ejemplo 40-2.
imagen248
15 Se suspendieron 0,30 g de 6-[3-(4-{3-[(5-ciano-2-piridinil)oxi]propil}-1-piperazinil)propoxi]nicotinonitrilo en 7,4 ml de etanol. A la suspensión se le añadieron sucesivamente 0,21 ml de trietilamina y 0,10 g de clorhidrato de hidroxilamina seguido de calentamiento a reflujo durante 2 horas. Después, a la solución de reacción se le añadieron sucesivamente 0,01 g de clorhidrato de hidroxilamina y 0,02 ml de trietilamina seguido de calentamiento a reflujo durante 3,5 horas. Después del enfriamiento, se filtró un sólido y después se lavó con 10 ml de etanol para obtener
20 0,25 g de un sólido de color pardo pálido. Se disolvieron 0,20 g del sólido de color café pálido en 2,0 ml de ácido trifluoroacético y a la solución se le añadieron 0,15 ml de anhídrido trifluoroacético seguido de agitación durante 0,7 horas. A la solución de reacción se le añadieron 0,15 ml más de anhídrido trifluoroacético y la mezcla se agitó durante 1,3 horas. A la solución de reacción se le añadieron 0,29 ml de trietilamina y 1,5 ml de anhídrido trifluoroacético seguido de agitación durante 62,5 horas. El disolvente se retiró a presión reducida. Al residuo
25 obtenido se le añadieron 10 ml de agua, 10 ml de una solución saturada de bicarbonato sódico y 20 ml de acetato de etilo, de manera que la capa orgánica se separó. La capa orgánica separada se lavó dos veces con 10 ml de una solución saturada de bicarbonato sódico y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró después a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice [eluyente; n-hexano:acetato de etilo = 1:1] para obtener 0,14 g de un sólido de color blanco, (6-{3-[4-(3-{[5
30 (amino{[(2,2,2-trifluoroacetil)oxi]imino}metil)-2-piridinil]oxi}propil)-1-piperazinil]propoxi}-3-piridinil){[2,2,2trifluoroacetil)oxi]imino}metilamina. IR (KBr) cm-1: 1610
imagen249
Se disolvieron 0,13 g de (6-{3-[4-(3-{ [5-(amino{[(2,2,2-trifluoroacetil)oxi]imino}metil)-2-piridinil]oxi}propil)-1piperazinil]propoxi}-3-piridinil){[2,2,2-trifluoroacetil)oxi]imino}metilamina en 5,0 ml de metanol, 2,0 ml de acetato de etilo y 0,12 ml de ácido trifluoroacético. A la solución se le añadieron 26 mg de paladio al 5%-carbono y la mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente a presión atmosférica durante 7,5 horas. A la solución 40 de reacción se le añadieron 50 ml de metanol seguido de filtración, y el filtrado se concentró después a presión reducida. Al residuo obtenido se le añadieron 5 ml de una solución de metanol y cloruro de hidrógeno de 2 moles/l y la mezcla se concentró a presión reducida. Después, se añadieron 5 ml de etanol y el disolvente se retiró a presión reducida. El etanol se añadió al residuo obtenido y la mezcla se filtró para obtener 0,12 g de un sólido de color blanco, clorhidrato de 6-(3-{4-[3-({5-[amino(imino)metil]-2-piridinil}oxi)propil]-1-piperazinil}propoxi)-3
45 piridincarboximidamida. 1H RMN (d6-DMSO) : 2,20-2,30 (4H, m), 3,20-3,60 (8H, m), 3,70-3,91 (4H, a), 4,45 (4H, t, J = 6,0 Hz), 7,06 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,19 (2H, dd, J = 2,6, 8,8 Hz), 8,73 (2H, d, J = 2,6 Hz), 9,22 (4H, s), 9,50 (4H, s), 11,80-12,60 (2H, a).
imagen250
Ejemplo 72
imagen2
El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el Ejemplo 11. Bencenosulfonato de 5-{[4-(3-{4-[[(terc-butoxicarbonil)amino](imino)metil]fenoxi}propil)-2,3-dioxo-1-piperazinil]metil}3-isoxazolilo 1H RMN (CDCl3) : 1,57 (11H, s), 2,10-2,20 (2H, m), 3,50-3,70 (6H, m), 4,07 (2H, t, J = 5,7 Hz), 4,69 (2H, s), 6,30 (1H, s), 6,88 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,50-7,70 (2H, m), 7,70-7,80 (1H, m), 7,83 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,90-8,00 (2H, m).
imagen251
El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el Ejemplo 24. Clorhidrato de 4-[3-({2-[(6-{4-[amino(imino)metil]fenoxi}hexil)amino]etil}amino)propoxi] benzamidina 1H RMN (d6-DMSO) : 1,35-1,50 (4H, m), 1,64-1,80 (4H, m), 2,10-2,30 (2H, m), 2,87-2,90 (2H, m), 3,07-3,20 (2H, m), 3,27-3,50 (4H, m), 4,10 (2H, t, J = 5,6 Hz), 4,20-4,30 (2H, m), 7,13-7,21 (4H, m), 7,83-7,93 (4H, m), 9,00-9,20 (4H,
15 m), 9,20-9,40 (4H, m), 9,50-10,00 (4H, m).
imagen252
El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el Ejemplo 24.
20 Clorhidrato de 3- [3-({2-[(3-{4-[amino(imino)metil]fenoxi}propil) amino]etil}amino)propoxi]benzamidina 1H RMN (d6-DMSO) : 2,10-2,30 (4H, m), 3,10-3,20 (4H, m), 3,30-3,50 (4H, m), 4,20-4,30 (4H, m), 7,18 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,32 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,45 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,49 (1H, s), 7,54 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,89 (2H, d, J = 8,2 Hz), 9,12 (2H, s), 9,32 (4H, s), 9,50 (2H, s), 9,60-10,20 (4H, m).
imagen253
El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el Ejemplo 24.
Clorhidrato de 4-{[3-({2-[(3-{4-[amino(imino)metil]anilino}propil)amino]etil}amino)propil ]amino}benzamidina
1H RMN (d6-DMSO) : 1, 90-2,00 (4H, m), 3,00-3,10 (4H, m), 3,27 (4H, t, J = 6,8 Hz), 3,34 (4H, s a), 3,50-3,90 (2H, 30 a), 6,72 (4H, d, J = 8,9 Hz), 6,80-7,20 (2H, a), 7,69 (4H, d, J = 8,9 Hz) 8,62 (4H, s), 8,89 (4H, s), 9,75 (4H, s a).
imagen254
El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el Ejemplo 24.
35 Clorhidrato de 4-[3-({2-[(3-{4-[amino(imino)metil]fenoxi}-2-hidroxipropil)amino]etil}amino)-2hidroxipropoxi]benzamidina1H RMN (d6-DMSO + D2O) : 3,00-3,20 (2H, m), 3,20-3,40 (2H, m), 3,40-3,50 (4H, m), 4,00-4,20 (4H, m), 4,20-4,40 (2H, m), 7,10-7,30 (4H, m), 7,80-8,00 (4H, m).
40 Ejemplo 77
imagen255
imagen2
El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que los Ejemplos 18 y 24. Clorhidrato de 4-{[3-({2-[(3-{4-[amino(imino)metil]fenoxi}propil)amino]etil}amino)propil] amino}benzamidina 1H RMN (d6-DMSO + D2O) : 1,90-2,00 (2H, m), 2,10-2,30 (2H, m), 3,00-3,20 (4H, m), 3,24-3,30 (2H, m), 3,36 (4H, s), 4,25 (2H, t, J = 6,0 Hz), 6,73 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,71 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,89 (2H, d, J = 8,8 Hz).
imagen256
El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el Ejemplo 24. Clorhidrato de N-(3-{4-[amino(imino)metil]fenoxi}propil)-N-{2-[(3-{4-[amino(imino)metil]fenoxi}propil)amino]etil}-alanina 1H RMN (D2O) : 2,30-2,47 (4H, m), 3,04-3,12 (2H, m), 3,43-3,52 (2H, m), 3,59-3,87 (8H, m), 4,25-4,35 (4H, m),
15 7,15-7,23 (4H, m), 7,74-7,81 (4H, m).
imagen257
El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el Ejemplo 24.
20 Clorhidrato de ácido 6-{(3-{4-[amino(imino)metil]fenoxi}propil)[1-(3-{4-[amino(imino)metil]fenoxi}propil)-4piperidinil]amino}hexanoico1H RMN (d6-DMSO) : 1,20-1,40 (2H, m), 1,45-1,70 (2H, m), 1,70-1,90 (2H, m), 2,10-2,40 (10H, m), 3,00-3,80 (13H, m), 4,10-4,30 (4H, m), 7,10-7,30 (4H, m), 7,85 (4H, d, J = 8,8 Hz), 8,89 (4H, s), 9,21 (4H, s).
imagen258
Se suspendieron 0,54 g de 1,4-bis[3-(4-cianofenoxi)propil]-2-piperazincarboxilato de etilo en 11,3 ml de etanol. Mientras se enfriaba con hielo, se introdujo gas de cloruro de hidrógeno en la suspensión. La suspensión se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 13,5 horas y después el disolvente se retiró a presión reducida. El 30 residuo obtenido se disolvió en 11,3 ml de etanol y a la solución se le añadieron 0,78 g de acetato de amonio seguido de calentamiento a reflujo durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se retiraron los productos insolubles mediante filtración y el filtrado se concentró después a presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en 22,6 ml de ácido clorhídrico de 2 moles/l seguido de calentamiento a reflujo durante 4 horas. Después, a la misma se le añadieron 11,3 ml de ácido clorhídrico de 6 moles/l seguido de calentamiento a reflujo durante 2
35 horas. Después, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se retiró después a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía de gel de sílice [YMC-GEL, ODS-AM 120-S50, eluyente; agua] para obtener 0,29 g de un sólido de color blanco, clorhidrato de ácido 1,4-bis(3-{4[amino(imino)metil]fenoxi}propil)-2-piperazincarboxílico.1H RMN (D2O) : 2,19-2,30 (4H, m), 3,10-3,30 (6H, m), 3,37-3,50 (2H, m), 3,50-3,85 (3H, m), 4,26 (4H, t, J = 5,6 Hz),
40 7,15-7,18 (4H, m), 7,76-7,80 (4H, m).
imagen259
Ejemplo 81
imagen2
Se disolvieron 0,59 g de N-{6-[4-(3-{4-[amino(imino)metil]fenoxi}propil)-1-piperazinil]hexil}acetamida en 20 ml de ácido clorhídrico de 6 moles/l seguido de calentamiento a reflujo durante 5 horas. Después de enfriar a temperatura
5 ambiente, el disolvente se retiró a presión reducida. El sólido obtenido se purificó mediante cromatografía de gel de sílice [YMC-GEL, ODS-AM 120-S50, eluyente; agua] para obtener 0,33 g de un sólido de color blanco, clorhidrato de 4-{3-[4-(6-aminohexil)-1-piperazinil]propoxi}benzamidina.1H RMN (d6-DMSO + D2O) : 1,20-1,40 (4H, m), 1,50-1,80 (4H, m), 2,10-2,30 (2H, m), 2,70-2,90 (2H, m), 3,00-3,90 (12H, m), 4,20 (2H, t, J = 5,9 Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,84 (2H, d, J = 8,3 Hz).
10
imagen260
Se añadieron 5,6 ml de ácido clorhídrico de 6 moles/l a 0,14 g de bencenosulfonato de 5-{[4-(3-{4-[[(tercbutoxicarbonil)amino](imino)metil]fenoxi}propil)-2,3-dioxo-1-piperazinil]metil}-3-isoxazolilo y la mezcla se calentó
15 hasta el reflujo durante 50 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se retiró a presión reducida. Se añadió etanol al residuo obtenido y se filtró un precipitado para obtener 0,06 g de un sólido de color blanco, clorhidrato de 4-{3-[(2-{[(3-hidroxi-5-isoxazolil)metil]amino}etil)amino]propoxi}benzamidina. 1H RMN (d6-DMSO + CF3CO2D) : 2,05-2,20 (2H, m), 3,15 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,36 (4H, s), 4,22 (2H, t, J = 6,0 Hz), 4,38 (2H, s), 6,34 (1H, s), 7,17 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,84 (2H, d, J = 9,0 Hz).
20
imagen261
Se suspendieron 0,55 g de clorhidrato de 4-[3-({2-[(3-{4[amino(imino)metil]fenoxi}propil)amino]etil}aminopropoxi]benzamidina en 10 ml de sulfóxido de dimetilo y después a 25 la suspensión se le añadieron 0,66 g de trietilamina y 0,22 g de anhídrido acético a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 5,5 horas. A la solución de reacción se le añadieron agua y cloroformo y después a la misma se le añadió una solución acuosa de hidróxido sódico, de manera que la mezcla se volvió alcalina. Después se separó la capa acuosa. La capa acuosa se volvió ácida añadiendo una solución de etanol y cloruro de hidrógeno y después se concentraron a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante
30 cromatografía de gel de sílice [YMC-GEL, ODS-AM 120-S50, eluyente; solución acuosa al 5% de acetonitrilo] para obtener 0,30 g de un sólido amorfo incoloro, clorhidrato de N-{2-[acetil(3-{4[amino(imino)metil]fenoxi}propil)amino]etil}-N-(3-{4-[amino(imino)metil]fenoxi}propil)acetamida. 1H RMN (d6-DMSO) : 1,90-2,10 (10H, m), 3,30-3,50 (8H, m), 4,00-4,20 (4H, m), 7,12-7,18 (4H, m), 7,84-7,87 (4H, m), 9,02 (4H, s), 9,25 (4H, s).
35
imagen262
Se suspendieron 0,31 g de 4-{3-[4-(3-{4-[amino(imino)metil]fenoxi}propil)-1-piperazinil]propoxi}benzamidina en 2,0 ml de sulfóxido de dimetilo y después a la suspensión se le añadieron 0,26 ml de anhídrido acético a temperatura
40 ambiente seguido de agitación durante 4 horas. Se filtró un precipitado y después se lavó con sulfóxido de dimetilo y con etanol para obtener 0,21 g de un sólido de color blanco, acetato de N-[(4-{3-[4-(3-{4[(acetilamino)(imino)metil]fenoxi}propil)-1-piperazinil]propoxi}fenil)(imino)metil]acetamida. 1H RMN (d6-DMSO + D2O) : 1,80-2,00 (4H, m), 2,07 (12H, s), 2,30-2,50 (12H, m), 4,07 (4H, t, J = 6,3 Hz), 7,02 (4H, d, J = 8,8 Hz), 7,71 (4H, d, J = 8,8 Hz).
45 Ejemplo 85
imagen263
imagen264
5 Se disolvieron 5,99 g de N-benciloxicarbonil-(S)-fenilalanina y 3,34 g de 4-nitrofenol en 50 ml de cloroformo. A la solución se le añadieron gota a gota 10 ml de una solución de cloroformo que contenía 4,54 g de N,N'diciclohexilcarbodiimida a una temperatura de 25 ºC o menor y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se retiró un precipitado mediante filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. Al residuo obtenido se le añadieron 50 ml de acetato de etilo y se retiraron los productos insolubles mediante filtración. Después, el filtrado
10 se lavó 3 veces con una solución acuosa de hidróxido sódico de 1 mol/l y después una vez con una solución acuosa saturada de cloruro sódico. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró a presión reducida. Al residuo obtenido se le añadió isopropanol y se filtró un precipitado para obtener 3,69 g de un sólido de color amarillo pálido, éster de N-benciloxicarbonil-(S)-fenilalanina 4-nitrofenilo1H RMN (CDCl3) : 3,20-3,30 (2H, m), 4,86-4,91 (1H, m), 5,13 (2H, s), 5,27 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,10-7,38 (12H, m),
15 8,24 (2H, d, J = 8,8 Hz).
imagen265
Se añadieron 16,0 ml de una solución al 30% de bromuro de hidrógeno y ácido acético a 3,36 g de N
20 benciloxicarbonil-(S)-fenilalanina 4-nitrofenil éster a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 4 horas. A la solución de reacción se le añadieron 40 ml de éter dietílico y se filtró un precipitado para obtener 2,72 g de un sólido de color blanco, N-(S)-fenilalanina 4-nitrofenil éster bromhidrato. Se disolvieron 1,47 g de N-(S)-fenilalanina 4nitrofenil éster bromhidrato en 5,0 ml de N,N-dimetilformamida. Mientras se enfriaba con hielo, a la solución se le añadieron gota a gota en forma sucesiva 0,40 ml de anhídrido acético y 0,62 ml de trietilamina y después la mezcla
25 se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas. A la solución de reacción se le añadieron 30 ml de cloroformo y ácido clorhídrico de 2 moles/l, de manera que la capa orgánica se separó. La capa orgánica separada se lavó con una solución saturada de bicarbonato sódico y con una solución acuosa saturada de cloruro sódico y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La solución obtenida se concentró a presión reducida. De esta manera, se obtuvieron 1,23 g de un sólido de color blanco, N-acetil-(S)-fenilalanina 4-nitrofenil éster.
30 1H RMN (CDCl3) : 2,05 (3H, s), 3,23 (1H, dd, J = 6,6, 14,0 Hz), 3,29 (1H, dd, J = 6,6, 14,0 Hz), 5,07 (1H, dt, J = 7,3, 6,6 Hz), 5,95 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,13-7,23 (4H, m), 7,32-7,40 (3H, m), 8,23-8,27 (2H, m).
imagen266
35 Se suspendieron 0,35 g de 4-{3-[4-(3-{4-[amino(imino)metil]fenoxi}propil)-1-piperazinil]propoxi}benzamidina en 4,0 ml de N,N-dimetilformamida y a la suspensión se le añadieron 0,58 g de N-acetil-(S)-fenilalanina 4-nitrofenil éster a temperatura ambiente seguido de agitación durante 12 horas. A la mezcla de reacción se le añadieron acetato de etilo y agua y la mezcla obtenida se ajustó después a pH 12 con solución acuosa de hidróxido sódico de 5 moles/l. Después, la capa orgánica se separó. La capa orgánica separada se lavó con una solución acuosa de hidróxido
40 sódico de 5 moles/l y con una solución salina saturada y después se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en 10 ml de isopropanol y se introdujo gas de dióxido de carbono en la solución. Se filtró un precipitado para obtener 0,30 g de un sólido de color amarillo pálido. Se disolvieron 0,25 g del sólido obtenido en 5 ml de etanol y a la solución se le añadieron 0,50 ml de una solución de etanol y cloruro de hidrógeno de 2,5 moles/l a temperatura ambiente. Después, la mezcla se concentró a presión reducida para obtener 0,27 g de un sólido de
45 color amarillo pálido, clorhidrato de (2S)-2-(acetilamino)-N-[(4-{3-[4-(3-{4-[{[(2S)-2-(acetilamino)-3fenilpropanoil]amino}(imino)metil]fenoxi}propil)-1-piperazinil]propoxi}fenil)(imino)metil]-3-fenilpropanamida.1H RMN (d6-DMSO) : 1,85 (6H, s), 2,20-2,30 (4H, m), 2,95 (2H, dd, J = 9,6, 13,7 Hz), 3,20 (2H, dd, J = 5,5, 13,7 Hz), 3,25-3,90 (12H, m), 4,20-4,30 (4H, m), 4,80-5,00 (2H, m), 7,18-7,40 (14H, m), 7,23 (4H, d, J = 8,5 Hz), 8,68 (2H, d, J = 5,4 Hz), 10,87 (2H, s a), 11,30-11,70 (2H, a), 12,00-12,80 (2H, a).
50 Ejemplo 86
imagen267
imagen2
El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que los Ejemplos 18 y 19. Acetato de 4-(3-{2,3-dioxo-4-[4-(4-piperidinil)butil]-1-piperazinil}propoxi)benzamidina 1H RMN (d6-DMSO) : 1,05-1,13 (2H, m), 1,15-1,44 (5H, m), 1,35 (1H, s a), 1,44-1,51 (2H, m), 1,60-1,70 (2H, m), 1,79 (3H, s), 1,96-2,04 (2H, m), 2,50-2,60 (2H, m), 2,95-3,70 (15H, m), 4,10 (2H, t, J = 6,0 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,80 (2H, d, J = 8,8 Hz).
imagen268
El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el Ejemplo 40. Clorhidrato de 4-(3-{4-[4-(4-piperidinil)butil]-1-piperazinil}propoxi)benzamidina 1H RMN (d6-DMSO) : 1,20-1,40 (6H, m), 1,51 (1H, s a), 1,64-1,84 (4H, m), 2,20-2,30 (2H, m), 2,72-2,88 (2H, m), 3,00-3,90 (16H, m), 4,18-4,23 (2H, m), 7,17 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,88 (2H, d, J = 8,7 Hz), 8,81 (1H, s), 8,96-9,14 (3H,
15 m), 9,29 (2H, s).
imagen269
El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el Ejemplo 40.
20 Clorhidrato de 4-(3-{4-[4-(1-metil-4-piperidinil)butil]-1-piperazinil}propoxi)benzamidina 1H RMN (d6-DMSO) : 1,21-1,45 (7H, m), 1,66-1,84 (4H, m), 2,20-2,29 (2H, m), 2,67 (3H, d, J = 4,8 Hz), 2,80-2,92 (2H, m), 3,00-3,20 (2H, m), 3,20-3,90 (15H, m), 4,22 (2H, t, J = 6,4 Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,89 (2H, d, J = 8,8 Hz), 9,12 (2H, s), 9,32 (2H, s).
imagen270
El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el Ejemplo 40.
Clorhidrato de 4-(3-{4-[6-(1-piperazinil)hexil]-1-piperazinil}propoxi)benzamidina
1H RMN (d6-DMSO) : 1,26-1,42 (4H, m), 1,62-1,82 (4H, m), 2,14-2,30 (2H, m), 2,80-4,10 (25H, m), 4,14-4,26 (2H, 30 m), 7,17 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,86 (2H, d, J = 9,0 Hz), 8,95 (2H, s), 9,23 (2H, s), 9,50-9,90 (2H, m).
imagen271
El siguiente compuesto se obtuvo de la misma manera que el Ejemplo 11,
35 Clorhidrato de 4-{3-[(2-{[4-(4-piperidinil)butil]amino]propoxi}benzamidina 1H RMN (d6-DMSO) : 1,24-1,35 (6H, m), 1,50-1,80 (5H, m), 2,12-2,23 (2H, m), 2,70-3,00 (4H, m), 3,00-3,80 (8H, m), 4,10-4,30 (2H, a), 7,18 (2H, d, J = 7,4 Hz), 7,88 (2H, d, J = 7,4 Hz), 8,70-8,90 (1H, m), 8,90-9,20 (3H, m), 9,30 (2H, s), 9,40-10,20 (4H, m).
40 Ejemplo 91
imagen272
imagen2
Se suspendieron 0,44 g de 4-{3-[4-(3-{4-[amino(imino)metil]fenoxi}propil)-1-piperazinil]propoxi}benzamidina en 5,0 ml de sulfóxido de dimetilo y a la suspensión se le añadieron 0,66 g de 4-nitrofenilcarbonato de bencilo a temperatura 5 ambiente seguido de agitación durante 27 horas. A la solución de reacción se le añadieron 20 ml de cloroformo, 50 ml de agua y 4 ml de una solución acuosa de hidróxido sódico de 1 mol/l, de manera que la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo dos veces con 20 ml de cloroformo. La capa orgánica obtenida se combinó. La capa obtenida de esta manera se secó con sulfato de sodio anhidro y después se concentró a presión reducida. El sólido obtenido se filtró con acetato de etilo y el producto se purificó después mediante cromatografía en columna 10 sobre gel de sílice [eluyente; cloroformo:metanol = 20:1] para obtener 0,43 g de un sólido. Se añadieron cloroformo y etanol a 0,24 g del sólido obtenido para disolverlo y después a la misma se le añadió 1 ml de una solución de etanol y cloruro de hidrógeno de 2,2 moles/l a temperatura ambiente seguido de concentración a presión reducida. El sólido obtenido se filtró con éter dietílico y el sólido se disolvió en metanol. A la solución se le añadió isopropanol y se filtró un precipitado para obtener 0,25 g de un sólido de color blanco, (4-{3-[4-(3-{4
15 [{[(benciloxi)carbonil]amino}(imino)metil]fenoxi}propil)-1-piperazinil]propoxi}fenil(imino)metilcarbamato de bencilo. 1H RMN (d6-DMSO) : 2,22-2,32 (4H, m), 3,20-3,90 (12H, m), 4,23 (4H, t, J = 6,0 Hz), 5,36 (4H, s), 7,16 (4H, d, J = 8,8 Hz), 7,36-7,54 (10H, m), 7,86 (4H, d, J = 8,8 Hz), 10,40 (2H, s), 11,20-11,60 (2H, a), 12,20-12,80 (2H, a).
APLICABILIDAD INDUSTRIAL
20 Un novedoso derivado de arilamidina representado por la fórmula general [1], o una sal del mismo, tiene una gran actividad antifúngica y es útil para prevenir o tratar enfermedades fúngicas de seres humanos y animales.
imagen273

Claims (10)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un derivado de arilamidina o una sal del mismo representado por la siguiente fórmula general:
    imagen1
    5 en la que X representa un grupo alquileno C1-6 o alquenileno C2-6 sin sustituir o sustituido; G1 representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un grupo imino; G2 representa un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno; Ra representa al menos un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en un átomo de hidrógeno, un átomo de
    10 halógeno y un grupo alquilo, cicloalquilo y alcoxi sin sustituir o sustituido; R1 representa un grupo amidino desprotegido o protegido o sin sustituir o sustituido; y R2 representa un grupo representado por la siguiente fórmula (1), (2) o (3): imagen1
    en la que 15 R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo protector amino o un grupo cicloalquilo o alquenilo sin sustituir o sustituido, o un grupo representado por la siguiente fórmula: imagen1
    en la que W representa un grupo alquileno C1-6 sin sustituir o sustituido o un enlace directo; Yc representa un grupo alquileno C2-4 sin sustituir o sustituido; 20 Yc' representa un grupo alquileno C1-4 sin sustituir o sustituido; y R7b representa un átomo de hidrógeno, un grupo protector amino o un grupo alquilo, cicloalquilo o alquenilo sin
    en la que
    25 Zb representa un grupo alquileno C1-6 o alquenileno C2-6 sin sustituir o sustituido; G3b representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo imino o un enlace directo; G5b representa un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno; Rbb representa al menos un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno y un grupo alquilo, cicloalquilo y alcoxi sin sustituir o sustituido; y
    30 R8b representa un grupo amidino desprotegido o protegido o sin sustituir o sustituido, que está unido a la posición para o meta de la posición conectada a G3b; o R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo protector amino, o un grupo alquilo, cicloalquilo o alquenilo sin sustituir o sustituido;
    imagen2
    imagen3
    imagen1
    en la que Y representa un grupo alquileno C2-6 o alquenileno C3-6 sin sustituir o sustituido; cada uno de R5 y R6, que puede ser igual o diferente, representa un átomo de hidrógeno, un grupo protector amino,
    5 o un grupo alquilo, cicloalquilo o alquenilo sin sustituir o sustituido; y R7 representa un átomo de hidrógeno, un grupo protector amino o un grupo alquilo, cicloalquilo o alquenilo sin
    en la que
    10 Z representa un grupo alquileno C1-6 o alquenileno C2-6 sin sustituir o sustituido; G3 representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo imino o un enlace directo; G5 representa un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno; Rb representa al menos un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno y un grupo alquilo, cicloalquilo y alcoxi sin sustituir o sustituido; y
    15 R8 representa un grupo amidino desprotegido o protegido o sin sustituir o sustituido, que está unido a la posición para o meta de la posición conectada a Gimagen1 3; o
    en la que
    Ya representa un grupo alquileno C2-4 sin sustituir o sustituido;
    20 Yb representa un grupo alquileno C1-4 sin sustituir o sustituido; G4 representa un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno; R7a representa un grupo alquilo sustituido con al menos un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en un grupo ciano, un grupo nitro, un átomo de halógeno, un grupo sulfo, un grupo fosforilo, un grupo hidroxilo desprotegido o protegido, un grupo amino desprotegido o protegido, un grupo carbamoílo desprotegido o protegido,
    25 un grupo hidroxicarbamoílo desprotegido o protegido, un grupo aminosulfonilo desprotegido o protegido, un grupo amino cíclico desprotegido o protegido, un grupo alquilamino C1-6 desprotegido o protegido, un grupo alquenilo C2-6, un grupo alcoxi C1-6, un grupo heterocíclico, un grupo cicloalquilo, un grupo alquilideno C1-6, un grupo mercapto, un grupo amidinofenilariloxi, un grupo ariloxi, un grupo alquiltio C1-6, un grupo alquilsulfinilo C1-6, un grupo alquilsulfonilo C1-6, un grupo alquilcarbamoílo C1-6, un grupo alquilsulfonilamino C1-6, un grupo alquilaminosulfonilo C1-6, un grupo
    30 carboxil alquenilo C2-6, un grupo hidroxilo heterocíclico, un grupo alquilo C1-6 heterocíclico, un grupo alcoxi C1-6-alcoxi C1-6 y un grupo alcoxiimino C1-6, o un grupo fenilo, cicloalquilo o alquenilo sin sustituir o sustituido, o un grupo representado por la siguiente fórmula:
    imagen4
    imagen1
    en la que
    35 Za representa un grupo alquileno C1-6 o alquenileno C2-6 sin sustituir o sustituido; G3a representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo imino o un enlace directo; G5a representa un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno; Rba representa al menos un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno y un grupo alquilo, cicloalquilo y alcoxi sin sustituir o sustituido; y R8a representa un grupo amidino desprotegido o protegido o sin sustituir o sustituido, que está unido a la posición para o meta de la posición conectada a G3a (con la condición de que cuando G1 represente un grupo imino, X represente un grupo alquileno C3-6 sin sustituir o sustituido, o un grupo alquenileno sin sustituir o sustituido), en la que R3, R4, R5, R6, R7, R7a, R7b, Ra, Rb, Rba y Rbb, pueden estar sustituidos con al menos un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en un grupo ciano, un grupo nitro, un átomo de halógeno, un grupo sulfo, un grupo fosforilo, carboxilo desprotegido o protegido, hidroxilo, amino, carbamoílo, hidroxicarbamoílo, aminosulfonilo, hidroxil alquilo C1-6, amino alquilo C1-6, amino cíclico, grupos alquilamino C1-6 y alquilamino C1-6-alquilo C1-6, un grupo alquilo C1-6, un grupo alquenilo C2-6, un grupo alcoxi C1-6, un grupo alcoxicarbonilo C1-6, un grupo acilo, un grupo arilo, un grupo heterocíclico, un grupo cicloalquilo, un grupo aralquilo, un grupo alquilideno C1-6, un grupo mercapto, un grupo alquiltio C1-6, un grupo alquilsulfinilo C1-6, un grupo alquilsulfonilo C1-6, un grupo mono- o di-alquilcarbamoílo C1-6, un grupo alquilsulfonilamino C1-6, un grupo alquilaminosulfonilo C1-6, un grupo carboxil alquilo C1-6, un grupo carboxil alquenilo C2-6, un grupo hidroxilo heterocíclico, un grupo alquilo C1-6 heterocíclico, un grupo alcoxi C1-6-alcoxi C1-6, un grupo halógeno alquilo C1-6, un grupo alcoxi C1-6-alquilo C1-6, un grupo alcoxicarbonil C1-6-alquilo C1-6 y un grupo alcoxiimino C1-6; R1, R8, R8a y R8b pueden estar sustituidos con al menos un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en un grupo hidroxilo desprotegido o protegido, un grupo alquilo C1-6, un grupo C2-6, un grupo alcoxi C1-6, un grupo alcoxicarbonilo C1-6, un grupo acilo, un grupo arilo, un grupo heterocíclico, un grupo cicloalquilo y un grupo aralquilo; X, Y, Ya, Yc, Z, Za, Zb y W pueden estar sustituidos adicionalmente con al menos un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en un grupo ciano, un grupo nitro, un átomo de halógeno, un amino desprotegido o protegido, hidroxilo, carboxilo, carbamoílo, un grupo hidroxicarbamoílo y alquilamino C1-6, un grupo alcoxicarbonilo C1-6, un grupo acilo, un grupo arilo, un grupo heterocíclico, un grupo cicloalquilo, un grupo alquenilo C2-6, un grupo alquilsulfonilcarbamoílo C1-6, un grupo mono-o di-alquilcarbamoílo C1-6, un grupo alcoxi C1-6 y un grupo alcoxicarbonilo C1-6; Yb e Yc' pueden estar sustituidos adicionalmente con al menos un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en un grupo ciano, un grupo nitro, un átomo de halógeno, un grupo amino desprotegido o protegido, carboxilo, carbamoílo, hidroxicarbamoílo, hidroxilo, un grupo alquilamino C1-6, un grupo alcoxicarbonilo C1-6, un grupo acilo, un grupo arilo, un grupo heterocíclico, un grupo cicloalquilo, un grupo alquilsulfonilcarbamoílo C1-6, un grupo mono- o dialquilcarbamoílo C1-6, un grupo alcoxi C1-6, un grupo alcoxicarbonilo C1-6 y un grupo ceto; y en la que un grupo protector de un grupo carboxilo se selecciona entre grupo alquilo, grupos arilo, grupos aralquilo, grupos acilalquilo, grupos heterocíclicos que contienen oxígeno, grupos halogenoalquilo, grupos alquilsililalquilo, grupos aciloxialquilo, grupos alquilo heterocíclicos que contienen nitrógeno, grupos cicloalquilo, grupos alcoxialquilo, grupos aralcoxialquilo, grupos alquiltioalquilo C1-6, grupos ariltioalquilo, grupos alquenilo y grupos sililo sustituidos seleccionados entre trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, dietilisopropilsililo, terc-butildimetil-sililo, tercbutildifenilsililo, difenilmetilsililo o terc-butilmetoxifenilsililo; un grupo protector de un grupo amino se selecciona entre grupos acilo, grupos alquiloxicarbonilo, grupos aralquiloxicarbonilo, grupos ariloxicarbonilo; grupos aralquilo, grupos alcoxialquilo, grupos ariltio, grupos alquilsulfonilo o arilsulfonilo, grupos dialquilaminoalquilideno, grupos aralquilideno, grupos alquilideno heterocíclicos que contienen nitrógeno, grupos cicloalquilideno, grupos diaril- o diaralquilfosforilo, grupos alquilo heterocíclicos que contienen oxígeno y trimetilsililo; un grupo protector de un grupo hidroxilo se selecciona entre grupos acilo, grupos alquilo, grupos alquenilo, grupos aralquilo, heterocíclico que contiene oxígeno o azufre, grupos alcoxialquilo, grupos alquilsulfonilo o arilsulfonilo y grupos sililo sustituidos seleccionados entre trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, dietilisopropilsililo, tercbutildimetilsililo, terc-butildifenilsililo, difenilmetilsililo o terc-butilmetoxifenilsililo; un grupo protector de un grupo aldehído se selecciona entre dialquilacetales y acetales cíclicos de 5 ó 6 miembros; y un grupo protector de un grupo amidino se selecciona entre grupos acilo, grupos alquiloxicarbonilo, grupos cicloalquiloxicarbonilo, grupos aralquiloxicarbonilo, grupos ariloxicarbonilo, grupos alquiltiocarbonilo, grupos aralquilo, grupos alcoxialquilo, grupos ariltio, grupos alquilsulfonilo o arilsulfonilo, grupos dialquilaminoalquilideno, grupos aralquilideno, alquilideno heterocíclico que contiene nitrógeno, grupos cicloalquilideno, grupos alquilo heterocíclico que contienen oxígeno y trimetilsililo.
    imagen5
  2. 2.
    El derivado de arilamidina o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que G1 representa un átomo de oxígeno; G2 representa un átomo de carbono; y Ra representa al menos un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en un átomo de hidrógeno y un átomo de halógeno.
  3. 3.
    El derivado de arilamidina o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que Ra representa un átomo de hidrógeno.
  4. 4.
    El derivado de arilamidina o una sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R2 representa un grupo representado por la siguiente fórmula (1), (2) o (3):
    imagen6
    imagen1
    en el que R3c representa un átomo de hidrógeno, un grupo amino protector, o un grupo cicloalquilo o alquenilo sin sustituir o sustituido; y R4c representa un átomo de hidrógeno, un grupo amino protector, o un grupo alquilo, cicloalquilo o alquenilo sin sustituir o sustituido,
    en el que Yd representa un grupo alquileno C2-6 o alquenileno C3-6 sin sustituir o sustituido; cada uno de R5d y R6d, que pueden ser iguales o diferentes, representa un átomo de hidrógeno, un grupo amino protector, o un grupo alquilo, cicloalquilo o alquenilo sin sustituir o sustituido; y
    10 R7d representa un átomo de hidrógeno, un grupo amino protector, o un grupo alquilo, cicloalquilo o alquenilo sin
    en la que Zd representa un grupo alquileno C1-6 o alquenileno C2-6 sin sustituir o sustituido,
    R8d representa un grupo amidino desprotegido o protegido o sin sustituir o sustituido, o
    en la que cada uno de Ye e Ye, que pueden ser iguales o diferentes, representa un grupo alquileno inferior C2-4 sin sustituir o sustituido; Ze representa un grupo alquileno C1-6 o alquenileno C2-6 sin sustituir o sustituido; y R8e representa un grupo amidino desprotegido o protegido o sin sustituir o sustituido,
    20 R3c, R4c, R5d, R6d y R7d, pueden estar sustituidos con al menos un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en un grupo ciano, un grupo nitro, un átomo de halógeno, un grupo sulfo, un grupo fosforilo, carboxilo desprotegido o protegido, hidroxilo, amino, carbamoílo, hidroxicarbamoílo, aminosulfonilo, hidroxil alquilo C1-6, amino alquilo C1-6, amino cíclico, grupos alquilamino C1-6 y alquilamino C1-6-alquilo C1-6, un grupo alquilo C1-6, un grupo alquenilo C2-6, un grupo alcoxi C1-6, un grupo alcoxicarbonilo C1-6, un grupo acilo, un grupo arilo, un grupo heterocíclico, un grupo
    25 cicloalquilo, un grupo aralquilo, un grupo alquilideno C1-6, un grupo mercapto, un grupo alquiltio C1-6, un grupo alquilsulfinilo C1-6, un grupo alquilsulfonilo C1-6, un grupo mono- o di-alquilcarbamoílo C1-6, un grupo alquilsulfonilamino C1-6, un grupo alquilaminosulfonilo C1-6, un grupo carboxil alquilo C1-6, un grupo carboxil alquenilo C2-6, un grupo hidroxilo heterocíclico, un grupo alquilo C1-6 heterocíclico, un grupo alcoxi C1-6-alcoxi C1-6, un grupo halógeno alquilo C1-6, un grupo alcoxi C1-6-alquilo C1-6, un grupo alcoxicarbonil C1-6-alquilo C1-6 y un grupo
    30 alcoxiimino C1-6; R8d y R8e pueden estar sustituidos con al menos un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en un grupo hidroxilo desprotegido o protegido, un grupo alquilo C1-6, un grupo alquenilo C2-6, un grupo alcoxi C1-6, un grupo alcoxicarbonilo C1-6, un grupo acilo, un grupo arilo, un grupo heterocíclico, un grupo cicloalquilo y un grupo aralquilo; Ye, Zd y Ze pueden estar sustituidos adicionalmente con al menos un grupo seleccionado entre el grupo que consiste
    35 en un grupo ciano, un grupo nitro, un átomo de halógeno, un amino desprotegido o protegido, hidroxilo, carboxilo, carbamoílo, un grupo hidroxicarbamoílo y alquilamino C1-6, un grupo alcoxicarbonilo C1-6, un grupo acilo, un grupo arilo, un grupo heterocíclico, un grupo cicloalquilo, un grupo alquenilo C2-6, un grupo alquilsulfonilcarbamoílo C1-6, un grupo mono- o di-alquilcarbamoílo C1-6, un grupo alcoxi C1-6 y un grupo alcoxicarbonilo C1-6; Ye' puede estar adicionalmente sustituido con al menos un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en un
    40 grupo ciano, un grupo nitro, un átomo de halógeno, un amino desprotegido o protegido, carboxilo, carbamoílo, hidroxicarbamoílo, grupo hidroxilo, un grupo alquilamino C1-6, un grupo alcoxicarbonilo C1-6, un grupo acilo, un grupo arilo, un grupo heterocíclico, un grupo cicloalquilo, un grupo alquilsulfonilcarbamoílo C1-6, un mono- o dialquilcarbamoílo C1-6, un grupo alcoxi C1-6, un grupo alcoxicarbonilo C1-6 y un grupo ceto.
    imagen7
    imagen2
    imagen8
    imagen9
  5. 5. El derivado de arilamidina o una sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que X representa un grupo alquileno C1-6 sin sustituir o sustituido, R2 representa un grupo representado por la siguiente fórmula:
    sustituido; Ze representa un grupo alquileno C1-6 sin sustituir o sustituido o alquenileno C2-6; y R8e representa un grupo amidino desprotegido o protegido o sin sustituir o sustituido, en la que R8e puede estar sustituido con al menos un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en un grupo hidroxilo
    10 desprotegido o protegido, un grupo alquilo C1-6, un grupo alquenilo C2-6, un grupo alcoxi C1-6, un grupo alcoxicarbonilo C1-6, un grupo acilo, un grupo arilo, un grupo heterocíclico, un grupo cicloalquilo y un grupo aralquilo; Ye y Ze pueden estar sustituidos adicionalmente con al menos un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en un grupo ciano, un grupo nitro, un átomo de halógeno, un amino desprotegido o protegido, hidroxilo, carboxilo, carbamoílo, hidroxicarbamoílo y alquilamino C1-6, un grupo alcoxicarbonilo C1-6, un grupo acilo, un grupo arilo, un
    15 grupo heterocíclico, un grupo cicloalquilo, un grupo alquenilo C2-6, un grupo alquilsulfonilcarbamoílo C1-6, un grupo mono- o di-alquilcarbamoílo C1-6, un grupo alcoxi C1-6 y un grupo alcoxicarbonilo C1-6; Ye' puede estar sustituido adicionalmente con al menos un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en un grupo ciano, un grupo nitro, un átomo de halógeno, un amino desprotegido o protegido, carboxilo, carbamoílo, hidroxicarbamoílo, un grupo hidroxilo, un grupo alquilamino C1-6, un grupo alcoxicarbonilo C1-6, un grupo acilo, un
    20 grupo arilo, un grupo heterocíclico, un grupo cicloalquilo, un grupo alquilsulfonilcarbamoílo C1-6, un grupo mono- o dialquilcarbamoílo C1-6, un grupo alcoxi C1-6, un grupo alcoxicarbonilo C1-6 y un grupo ceto.
  6. 6. El derivado de arilamidina o una sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que X representa un grupo alquileno C1-6 sin sustituir o sustituido;
    25 Ra representa un átomo de hidrógeno; y R2 representa un grupo representado por la siguiente fórmula (1), (2) o (3):
    imagen10
    imagen1
    en la que R3f representa un átomo de hidrógeno, un grupo amino protector, o un grupo cicloalquilo o alquenilo sin sustituir o 30 sustituido; y R4f representa un átomo de hidrógeno, un grupo amino protector, o un grupo alquilo, cicloalquilo o alquenilo sin
    imagen11
    en la que Y9 representa un grupo alquileno C2-6 o alquenileno C3-6 sin sustituir o sustituido;
    35 cada uno de R5g y R6g, que pueden ser iguales o diferentes, representa un átomo de hidrógeno, un grupo amino protector, un grupo alquilo, cicloalquilo o alquenilo sin sustituir o sustituido; y R7g representa un átomo de hidrógeno, un grupo amino protector, o un grupo alquilo, cicloalquilo o alquenilo sin
    imagen2
    40 en la que Zg representa un grupo alquileno C1-6 o alquenileno C2-6 sin sustituir o sustituido, R8g representa un grupo amidino desprotegido o protegido o sin sustituir o sustituido, o en la que cada uno de Yh e Yh', que pueden ser iguales o diferentes, representa un grupo alquileno C2-4 sin sustituir o sustituido;
    imagen12
    imagen1
    5 Zh representa un grupo alquileno C1-6 o alquenileno C2-6 sin sustituir o sustituido; y R8h representa un grupo amidino desprotegido o protegido o sin sustituir o sustituido; y en la que R3f, R4f, R5g, R6g y R7g pueden estar sustituidos con al menos un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en un grupo ciano, un grupo nitro, un átomo de halógeno, un grupo sulfo, un grupo fosforilo, carboxilo desprotegido o protegido, hidroxilo, amino, carbamoílo, hidroxicarbamoílo, aminosulfonilo, hidroxil alquilo C1-6, amino alquilo C1-6, amino cíclico, grupo alquilamino C1-6 y alquilamino C1-6-alquilo C1-6, un grupo alquilo C1-6, un grupo alquenilo C2-6, un grupo alcoxi C1-6, un grupo alcoxicarbonilo C1-6, un grupo acilo, un grupo arilo, un grupo heterocíclico, un grupo cicloalquilo, un grupo aralquilo, un grupo C1-6 alquilideno, un grupo mercapto, un grupo alquiltio C1-6, un grupo alquilsulfinilo C1-6, un grupo alquilsulfonilo C1-6, un grupo mono- o di-alquilcarbamoílo C1-6, un grupo alquilsulfonilamino C1-6, un grupo alquilaminosulfonilo C1-6, un grupo carboxil alquilo C1-6, un grupo carboxil alquenilo
    15 C2-6, un grupo hidroxil heterocíclico, un grupo alquilo C1-6 heterocíclico, un grupo alcoxi C1-6-alcoxi C1-6, un grupo halógeno alquilo C1-6, un grupo alcoxi C1-6-alquilo C1-6, un grupo alcoxicarbonil C1-6-alquilo C1-6 y un grupo alcoxiimino C1-6; R8a y R8h pueden estar sustituidos con al menos un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en un grupo hidroxilo desprotegido o protegido, un grupo alquilo C1-6, un grupo alquenilo C2-6, un grupo alcoxi C1-6, un grupo alcoxicarbonilo C1-6, un grupo acilo, un grupo arilo, un grupo heterocíclico, un grupo cicloalquilo y un grupo aralquilo; Yh, Zg y Zh pueden estar sustituidos adicionalmente con al menos un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en un grupo ciano, un grupo nitro, un átomo de halógeno, un amino desprotegido o protegido, hidroxilo, carboxilo, carbamoílo, grupo hidroxicarbamoílo y alquilamino C1-6, un grupo alcoxicarbonilo C1-6, un grupo acilo, un grupo arilo, un grupo heterocíclico, un grupo cicloalquilo, un grupo alquenilo C2-6, un grupo alquilsulfonilcarbamoílo C1-6, un grupo
    25 mono- o di-alquilcarbamoílo C1-6, un grupo alcoxi C1-6 y un grupo alcoxicarbonilo C1-6; e Yh' puede estar sustituido adicionalmente con al menos un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en un grupo ciano, un grupo nitro, un átomo de halógeno, un amino desprotegido o protegido, carboxilo, carbamoílo, hidroxicarbamoílo, grupo hidroxilo, un grupo alquilamino C1-6, un grupo alcoxicarbonilo C1-6, un grupo acilo, un grupo arilo, un grupo heterocíclico, un grupo cicloalquilo, un grupo alquilsulfonilcarbamoílo C1-6, un grupo mono- o dialquilcarbamoílo C1-6, un grupo alcoxi C1-6, un grupo alcoxicarbonilo C1-6 y un grupo ceto.
  7. 7. El derivado de arilamidina o una sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y 6, en el que R2 representa un grupo representado por la siguiente fórmula:
    Zh representa un grupo alquileno C1-6 o C2-6 alquenileno sin sustituir o sustituido; y R8h representa un grupo amidino desprotegido o protegido o sin sustituir o sustituido, en la que R8h puede estar sustituido con al menos un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en un grupo hidroxilo desprotegido o protegido, un grupo alquilo C1-6, un grupo alquenilo C2-6, un grupo alcoxi C1-6, un grupo alcoxicarbonilo C1-6, un grupo acilo, un grupo arilo, un grupo heterocíclico, un grupo cicloalquilo y un grupo aralquilo; Yh y Zh pueden estar sustituidos adicionalmente con al menos un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en un grupo ciano, un grupo nitro, un átomo de halógeno, un amino desprotegido o protegido, hidroxilo, carboxilo, carbamoílo, un grupo hidroxicarbamoílo y alquilamino C1-6, un grupo alcoxicarbonilo C1-6, un grupo acilo, un grupo
    45 arilo, un grupo heterocíclico, un grupo cicloalquilo, un grupo alquenilo C2-6, un grupo alquilsulfonilcarbamoílo C1-6, un grupo mono- o di-alquilcarbamoílo C1-6, un grupo alcoxi C1-6 y un grupo alcoxicarbonilo C1-6; Yh' pueden estar sustituidos adicionalmente con al menos un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en un grupo ciano, un grupo nitro, un átomo de halógeno, un amino desprotegido o protegido, carboxilo, carbamoílo, hidroxicarbamoílo, un grupo hidroxilo, un grupo alquilamino C1-6, un grupo alcoxicarbonilo C1-6, un grupo acilo, un grupo arilo, un grupo heterocíclico, un grupo cicloalquilo, un grupo alquilsulfonilcarbamoílo C1-6, un grupo mono- o dialquilcarbamoílo C1-6, un grupo alcoxi C1-6, un grupo alcoxicarbonilo C1-6 y un grupo ceto.
  8. 8.
    4-{3-[4-(3-{4-[amino(imino)metil]fenoxi}propi)-1-piperazinil]propoxi}benzamidina o una sal del mismo.
  9. 9.
    4-{2-[1-(3-{4-[amino(imino)metil]fenoxi}propil)-4-piperidinil]etoxi}benzamidina o una sal del mismo.
  10. 10.
    Un agente antifúngico que comprende, como un ingrediente activo, un compuesto o una sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.
ES03743600T 2002-03-06 2003-03-04 Nuevo derivado de arilamidina o sal del mismo. Expired - Lifetime ES2367359T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2002060618 2002-03-06
JP2002-60618 2002-03-06

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2367359T3 true ES2367359T3 (es) 2011-11-02

Family

ID=27784805

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES03743600T Expired - Lifetime ES2367359T3 (es) 2002-03-06 2003-03-04 Nuevo derivado de arilamidina o sal del mismo.

Country Status (22)

Country Link
US (1) US7291617B2 (es)
EP (1) EP1481966B1 (es)
JP (1) JP4320260B2 (es)
KR (1) KR100915979B1 (es)
CN (1) CN100579957C (es)
AT (1) ATE517080T1 (es)
AU (1) AU2003211692B2 (es)
BR (1) BRPI0308207B8 (es)
CA (1) CA2477212C (es)
CY (1) CY1111780T1 (es)
DK (1) DK1481966T3 (es)
ES (1) ES2367359T3 (es)
IL (2) IL163798A0 (es)
MX (1) MXPA04008526A (es)
NO (1) NO333800B1 (es)
NZ (1) NZ534962A (es)
PL (1) PL209135B1 (es)
PT (1) PT1481966E (es)
RU (1) RU2299195C2 (es)
SI (1) SI1481966T1 (es)
WO (1) WO2003074476A1 (es)
ZA (1) ZA200406717B (es)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4937506B2 (ja) * 2003-09-05 2012-05-23 富山化学工業株式会社 新規なアリールアミジン誘導体またはその塩
US8912359B2 (en) * 2003-11-25 2014-12-16 University Of Cincinnati Bisbenzamidines for the treatment of pneumonia
US20080279917A1 (en) * 2003-11-25 2008-11-13 Walzer Peter D Bisbenzamidines for the Treatment of Pneumonia
BRPI0512661B8 (pt) * 2004-06-30 2021-05-25 Fujifilm Toyama Chemical Co Ltd derivado de arilamidina ou um sal do mesmo, composto ou um sal do mesmo, e, composto antifúngico
JP5021308B2 (ja) * 2004-07-28 2012-09-05 富山化学工業株式会社 新規なアリールアミジン誘導体およびその塩ならびにそれらを含有する抗真菌剤
ES2368078T3 (es) * 2005-04-07 2011-11-14 Toyama Chemical Co., Ltd. Composición farmacéutica y método que usa un agente antifúngico en combinación.
JP5314284B2 (ja) * 2005-11-09 2013-10-16 富山化学工業株式会社 ４−（３−（４−（３−（４−シアノフェノキシ）プロピル）−１−ピペリジニル）プロポキシ）ベンゾニトリルの製造法およびその中間体
ZA200805604B (en) 2005-12-29 2009-12-30 Toyama Chemical Co Ltd Novel arylamidine derivative, salt thereof and antifungal agent containing those
WO2008029810A1 (fr) * 2006-09-07 2008-03-13 Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. Dérivé de phénylguanidine ou sel de celle-ci, et agent antiparasitaire contenant ce dérivé en tant qu'ingrédient actif
EP2070536B1 (en) * 2006-10-06 2011-12-28 Toyama Chemical Co., Ltd. Pharmaceutical composition comprising phenylamidine derivative and method of using the pharmaceutical composition in combination with antifungal agent
TWI395735B (zh) * 2007-07-04 2013-05-11 Toyama Chemical Co Ltd ４－｛３－〔４－（３－｛４－〔胺基（丁氧基羰基亞胺基）甲基〕苯氧基｝丙基）－１－哌啶基〕丙氧基｝－ｎ’－（丁氧基羰基）苄脒之新穎結晶
BR112013005822B1 (pt) * 2010-09-30 2019-09-24 Fujifilm Toyama Chemical Co., Ltd. Preparação de absorção transdérmica
JP2015013811A (ja) * 2011-10-28 2015-01-22 石原産業株式会社 アリールアミジン誘導体又はその塩を含有する植物病害防除剤
EP2606726A1 (de) * 2011-12-21 2013-06-26 Bayer CropScience AG N-Arylamidine-substituierte trifluoroethylsulfid-Derivate als Akarizide und Insektizide
JP6175145B2 (ja) * 2013-12-10 2017-08-02 日本曹達株式会社 アリールアミジン化合物および殺菌剤
JPWO2016047550A1 (ja) * 2014-09-24 2017-04-27 日本曹達株式会社 アリールアミジン化合物を含有する農園芸用殺菌剤
TW201838969A (zh) 2015-06-03 2018-11-01 日商日本曹達股份有限公司 胍化合物及殺菌劑
JP2016222655A (ja) * 2015-06-03 2016-12-28 日本曹達株式会社 アミジン化合物および殺菌剤
US12398105B2 (en) * 2018-12-20 2025-08-26 Auransa Inc. Analogues of pentamidine and uses therefor

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB868552A (en) 1957-12-03 1961-05-17 Wellcome Found Improvements in or relating to novel amidines and the preparation thereof
ZA928276B (en) * 1991-10-31 1993-05-06 Daiichi Seiyaku Co Aromatic amidine derivates and salts thereof.
FI972313L (fi) 1994-12-01 1997-07-30 Toyama Chemical Co Ltd Uusia 2,3-diketopiperatsiinijohdannaisia ja niiden suoloja
DE19755268A1 (de) * 1997-12-12 1999-06-17 Merck Patent Gmbh Benzamidinderivate
EP1178038A1 (en) * 2000-08-04 2002-02-06 Aventis Cropscience S.A. Fungicidal phenylamidine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
EP1481966B1 (en) 2011-07-20
CA2477212C (en) 2011-11-15
US7291617B2 (en) 2007-11-06
PT1481966E (pt) 2011-10-19
KR20040091111A (ko) 2004-10-27
PL372536A1 (en) 2005-07-25
WO2003074476A1 (en) 2003-09-12
IL163798A (en) 2011-04-28
NO20043914L (no) 2004-09-20
SI1481966T1 (sl) 2011-11-30
KR100915979B1 (ko) 2009-09-10
MXPA04008526A (es) 2005-07-13
EP1481966A4 (en) 2005-11-23
JP4320260B2 (ja) 2009-08-26
CN100579957C (zh) 2010-01-13
NO333800B1 (no) 2013-09-16
BR0308207A (pt) 2004-12-21
ZA200406717B (en) 2005-10-26
ATE517080T1 (de) 2011-08-15
AU2003211692B2 (en) 2009-01-15
US20050113424A1 (en) 2005-05-26
EP1481966A1 (en) 2004-12-01
CY1111780T1 (el) 2015-10-07
RU2004129725A (ru) 2005-05-10
AU2003211692A1 (en) 2003-09-16
RU2299195C2 (ru) 2007-05-20
JPWO2003074476A1 (ja) 2005-06-30
BRPI0308207B8 (pt) 2021-05-25
CA2477212A1 (en) 2003-09-12
CN1642906A (zh) 2005-07-20
PL209135B1 (pl) 2011-07-29
DK1481966T3 (da) 2011-10-24
IL163798A0 (en) 2005-12-18
NZ534962A (en) 2005-07-29
BRPI0308207B1 (pt) 2017-05-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2367359T3 (es) Nuevo derivado de arilamidina o sal del mismo.
US10882855B2 (en) Substituted pyrrolidines as factor XIa inhibitors for the treatment thromboembolic diseases
ES2896400T3 (es) Compuestos activos frente a bromdominios
ES2525820T3 (es) Derivados del ácido hidroxámico N-enlazados útiles como agentes antibacterianos
ES2346108T3 (es) Composicion farmaceutica.
US9603889B2 (en) IAP antagonists
BR112020001825A2 (pt) compostos e métodos para a degradação direcionada de receptor de androgênio
ES2524892T3 (es) 2-(Benciloxi)benzamidas como inhibidores de LRRK2 quinasa
PT1370552E (pt) Inibidores de rho-quinase
ES2334517T3 (es) Derivados de triazol sustituidos como antagonistas de oxitocina.
TW200418839A (en) Novel compounds
AU709070B2 (en) Novel compounds with platelet aggregation inhibitor activity
US8530478B2 (en) Piperazine derivatives used as CAV2.2 calcium channel modulators
CN114144411A (zh) Bcl-2蛋白抑制剂
US20230391772A1 (en) Methods and compositions for targeted protein degradation
US20220298138A1 (en) Enzyme inhibitors
CN108064224A (zh) 作为Rorγt的调节剂的酰胺取代的噻唑
ES2536980T3 (es) Compuestos aril triazol con actividad antitumoral
US12391709B2 (en) Inhibitors of KIF18A and uses thereof
CN113195498A (zh) 新型咪唑并吡嗪衍生物
US20070232601A1 (en) Vla-4 Inhibitor
JP4937506B2 (ja) 新規なアリールアミジン誘導体またはその塩
AU2013367084A1 (en) Novel benzazepine derivative and pharmaceutical use thereof
JP2005097299A (ja) 新規なベンズアミジン誘導体またはその塩
JP2006056830A (ja) ２−アリールアミノベンゾオキサゾール誘導体