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ES2366989T3 - Dihidroquinolinonas como ectoparasiticidas. - Google Patents

Dihidroquinolinonas como ectoparasiticidas. Download PDF

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ES2366989T3
ES2366989T3 ES08847233T ES08847233T ES2366989T3 ES 2366989 T3 ES2366989 T3 ES 2366989T3 ES 08847233 T ES08847233 T ES 08847233T ES 08847233 T ES08847233 T ES 08847233T ES 2366989 T3 ES2366989 T3 ES 2366989T3
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ES
Spain
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ticks
compound
animals
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Active
Application number
ES08847233T
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English (en)
Inventor
Christoph Kempter
Ulrich Roos
Sandra Schorderet Weber
Yvonne Ebinger
Silvia Glaser
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Novartis AG
Original Assignee
Novartis AG
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Publication date
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    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/34—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • A01N43/40—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom six-membered rings
    • A01N43/42—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom six-membered rings condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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Abstract

Uso de un compuesto de formula I **Fórmula** en el que el compuesto esta en forma libre o forma de sal, en la fabricacion de una composicion veterinaria para combatir garrapatas en animales no humanos.

Description

La presente invención se basa en el descubrimiento de la actividad acaricida pronunciada de los derivados de dihidroquinolinona tal como se define a continuación en el presente documento en la fórmula I. La invención se refiere al uso de un derivado de dihidroquinolinona de fórmula I para combatir garrapatas en animales humanos. Se refiere además a composiciones garrapaticidas que contienen un derivado de dihidroquinolinona de este tipo, a un método para controlar garrapatas mediante el cual se administra una cantidad eficaz de al menos un derivado de dihidroquinolinona de fórmula I al hábitat del parásito, al uso del derivado de dihidroquinolinona de fórmula I para la preparación de una composición garrapaticida y a su uso para la preparación de una composición veterinaria para el tratamiento de dichos ectoparásitos en animales no humanos, y por último pero no menos importante al uso de un compuesto de fórmula I en la fabricación de un medicamento veterinario para combatir dichos ectoparásitos.
Los derivados de dihidroquinolinona son compuestos naturales conocidos que se han publicado con diferentes nombres, tales como derivados de dihidroquinolinonas, quinolinonas, penigequinolonas, peniprequinolona, yaequinolonas, aspoquirsolonas o FKI-2140.
En lo siguiente se usará el nombre derivados de dihidroquinolinona. Pueden prepararse según los procedimientos de preparación descritos en la bibliografía. Se aislaron determinados derivados de dihidroquinolinona a partir del caldo de cultivo de Penicillium sp. FKI-2140 (Ryuji Uchida et al., ’Yaequinolones, New Insecticidal Antibiotics Produced by Penicillium sp. FKI-2140’, J. Antibiot. 59(10): 646-658 (2006); y el documento WO2006/059400) o por el hongo Penicillium cf. simplicissimum (Miyako Kusano et al., ’Nematicidal Alkaloides and Related Compuestos Produced by the fungus Penicillium cf. simplicissimum. Biosci. Biotechnol. Biochem., 64 (12), 2559-2568 (2000)). Otros se produjeron mediante el hongo Aspergillus nidulans (documento DE102006006893).
Se notificó en varios artículos y en la bibliografía de patentes que éstos presentan una actividad biológica pronunciada frente a Artemia salina, que es el langostino de salmuera. Estas son especies de crustáceos acuáticos del género Artemia, el único género en la familia Artemiidae del orden Anostraca (camarón duende, no muy relacionado con el verdadero langostino). El langostino de salmuera ha existido desde el periodo triásico de la existencia de la tierra, y han evolucionado poco desde entonces. Éstos se encuentran en todo el mundo en agua salada, aunque no en océanos. Una actividad de anti proliferación/citotóxica se menciona, por ejemplo, en la patente alemana DE102006006893. Una actividad nematicida frente al nematodo Caenorhabditis elegans de vida independiente se ha notificado en el artículo anteriormente mencionado en Biosci. Biotechnol. Biochem. El género Artemia es un miembro de la familia Artemiidae que pertenece al orden Anostraca, que pertenece al enorme filum Arthropoda.
Los artrópodos se clasifican normalmente en cinco subfilos, de los que uno se ha extinguido:
1.
Trilobites son un grupo de animales marinos anteriormente numerosos que murieron en la extinción masiva al final del acontecimiento de la extinción pérmico-triásica.
2.
Queliceratos incluyen arañas, garrapatas, ácaros, escorpiones y organismos relacionados. Éstos se caracterizan por la presencia de quelíceros.
3.
Miriápodos comprenden millipedes y centipedes y sus relativos y tienen muchos segmentos corporales, teniendo cada uno uno o dos pares de patas. Éstos, en ocasiones se agrupan con los hexápodos.
4.
Hexápodos comprenden insectos y tres pequeños órdenes de animales de tipo insecto con seis patas torácicas. Éstos en ocasiones se agrupan con los miriápodos, en un grupo denominado Uniramia, aunque la evidencia genética tiende a soportar una estrecha relación entre hexápodos y crustáceos.
5.
Crustáceos son principalmente acuáticos (una notable excepción que es oniscídeos) y se caracterizan por tener apéndices birrámeos. Éstos incluyen langostas, cangrejos, percebes, cangrejo de río, langostino y muchos otros.
Hasta la fecha no se ha verificado ninguna actividad distinta para los derivados de dihidroquinolinona que se producen de manera natural distinta de frente a langostinos y helmintos. Se desconocen derivados de dihidroquinolinona con un patrón de substitución similar a los productos naturales descritos en el presente documento.
La solicitud PCT WO200226713 describe sustancias que se producen mediante medios químicos y pertenecen a la clase química de 1 H-quinolin-2-onas. No se muestra a modo de ejemplo ninguna actividad biológica para dichas sustancias.
La presente invención por tanto en un aspecto se refiere al uso de un derivado de dihidroquinolinona de fórmula I
imagen1
en el que el compuesto está en forma libre o forma de sal, en la fabricación de composiciones veterinarias para combatir garrapatas en animales no humanos.
Las sales del compuesto de fórmula I pueden producirse de manera conocida. Las sales de adición de ácido, por ejemplo, pueden obtenerse a partir del compuesto I mediante tratamiento con un ácido adecuado o un reactivo de intercambio iónico adecuado, y las sales con bases pueden obtenerse mediante tratamiento con una base adecuada
o un reactivo de intercambio iónico adecuado.
Las sales de los compuestos de fórmula pueden convertirse en el compuesto libre por los medios habituales, las sales de adición de ácido por ejemplo mediante tratamiento con una composición básica adecuada o con un reactivo de intercambio iónico adecuado, y las sales con bases por ejemplo mediante tratamiento con un ácido adecuado o un reactivo de intercambio iónico adecuado.
Las sales del compuesto de fórmula I pueden convertirse en otras sales de un compuesto I de una manera conocida; las sales de adición de ácido pueden convertirse por ejemplo en otras sales de adición de ácido, por ejemplo tratando una sal de un ácido inorgánico, tal como un clorhidrato, con una sal metálica adecuada, tal como una sal de sodio, bario, o sal de plata, de un ácido, por ejemplo con acetato de plata, en un disolvente adecuado, en el que una sal inorgánica resultante, por ejemplo cloruro de plata, es insoluble y por tanto precipita en la mezcla de reacción.
Dependiendo del método y/o las condiciones de reacción, puede obtenerse el compuesto de fórmula I con características de formación de sal en forma libre o en forma de sales.
Los compuestos de fórmula I contienen varios átomos de carbono asimétricos o centros estéreogénicos. Por consiguiente, los compuestos de fórmula I pueden estar opcionalmente presentes como isómeros ópticos y/o geométricos o como una mezcla de los mismos. La invención se refiere tanto a los isómeros puros como a todos las posibles mezclas isoméricas, y se entiende anteriormente y a continuación en el presente documento como que lo hace, incluso si los detalles estereoquímicos no se mencionan específicamente.
Las mezclas diastereoisoméricas de los compuestos de fórmula I, que pueden obtenerse, pueden separarse de manera conocida, sobre la base de las diferencias fisicoquímicas en sus componentes, en los diastereoisómeros puros, por ejemplo mediante cristalización fraccionada, destilación y/o cromatografía.
La separación de mezclas de enantiómeros, que pueden obtenerse por consiguiente en los isómeros puros, pueden lograrse mediante métodos conocidos, por ejemplo mediante recristalización en un disolvente ópticamente activo, mediante cromatografía en adsorbentes quirales, por ejemplo cromatografía de líquidos de alta resolución (HPLC) en acetilcelulosa, con la ayuda de microorganismos apropiados, mediante escisión con enzimas inmovilizadas específicas, a través de la formación de compuestos de inclusión, por ejemplo usando éteres corona quirales, mediante los cuales sólo se compleja un enantiómero.
Según la invención, aparte de la preparación de correspondientes mezclas de isómeros, pueden aplicarse también métodos generalmente conocidos de síntesis diastereoselectiva o enantioselectiva para obtener enantiómeros o diastereoisómeros puros, por ejemplo llevando a cabo el método de la invención usando eductos con la estereoquímica adecuada de manera correspondiente.
Es ventajoso aislar o sintetizar el isómero biológicamente más activo, por ejemplo enantiómero, siempre que los componentes individuales tengan eficacia biológica diferente.
Sorprendentemente se ha encontrado ahora que los compuestos de fórmula (I) y los representantes individuales tal como se definió anteriormente presentan una actividad pronunciada frente a garrapatas en animales no humanos.
En el contexto de la presente invención, las garrapatas se entienden como miembros del orden Acarina. Representantes bien conocidos son, por ejemplo, Boophilus, Amblyomma, Anocentor, Dermacentor, Haemaphysalis, Hyalomma, Ixodes, Rhipicentor, Margaropus, Rhipicephalus, Argas, Otobius y Ornithodoros y similares, que preferiblemente infestan animales de sangre caliente incluyendo animales de granja, tales como ganado, caballos, cerdos, ovejas y cabras, aves de corral tal como pollos, pavos y gansos, animales de peletería tales como visón, zorros, chinchillas, conejos y similares, así como mascotas tales como gatos y perros, pero también pueden infestar seres humanos.
Las garrapatas pueden dividirse en garrapatas blandas y duras. Las garrapatas blandas tienen cinco etapas inmaduras y pueden infestar varios animales. Éstas se alimentan de sangre en un corto tiempo y las hembras tienen varias ingestas de sangre después de las que ponen cada vez unos cuantos cientos de huevos. Las garrapatas duras se caracterizan por infestar uno, dos o tres animales huésped. Éstas se unen en sí mismas a un animal huésped de paso y succionan la sangre o fluidos corporales. Las garrapatas hembras completamente hinchadas dejan el animal huésped y ponen grandes cantidades de huevos (de 2000 a 3000) en una grieta adecuada en el suelo o en cualquier otro sitio protegido en el que incubar las larvas. Éstas a su vez buscan un animal huésped, con el fin de succionarle sangre. Las larvas de garrapatas que sólo infestan un animal huésped cambian de piel dos veces y por tanto se vuelven ninfas y finalmente garrapatas adultas sin dejar el huésped que han seleccionado. Las larvas de garrapatas que infestan dos o tres animales huésped dejan el animal tras alimentarse de la sangre, cambian de piel en el entorno local y buscan un segundo o tercer huésped como ninfas o como garrapatas adultas, con el fin de succionar su sangre.
Las garrapatas son responsables en todo el mundo de la transmisión y propagación de muchas enfermedades humanas y animales. Debido a su influencia económica, las garrapatas más importantes son Boophilus, Rhipicephalus, Ixodes, Hyalomma, Amblyomma y Dermacentor. Éstas son portadoras de enfermedades bacterianas, virales, rickéttsicas y protozoarias y causan parálisis por garrapata y toxicosis por garrapata.
Incluso una única garrapata puede provocar parálisis penetrando su saliva en el animal huésped durante la ingestión. Además de provocar enfermedades directamente, las garrapatas también pueden transmitir una amplia gama de las denominadas ETG (enfermedades transmitidas por garrapatas). Tales enfermedades, por ejemplo babesiosis, anaplasmosis, teileriosis y enfermedad cowdriosis, son responsables de la muerte o deterioro de un gran número de animales de granja y domésticos en el mundo entero. En muchos países de clima templado, las garrapatas Ixodes transmiten el agente de la enfermedad de Lime crónicamente nociva desde animales salvajes hasta seres humanos. Aparte de la transmisión de enfermedades, las garrapatas son responsables de elevadas pérdidas económicas en la producción de animales de cría. Las pérdidas no se limitan a la muerte de los animales huésped, sino también incluyen el daño a las pieles, pérdida de crecimiento, una reducción en la producción de leche y valor reducido de la carne. Aunque los efectos nocivos de una infestación de garrapatas en animales se han sabido durante años, y se ha realizado un enorme progreso usando programas de control de garrapata, hasta ahora no se han encontrado métodos completamente satisfactorios para controlar o eliminar estos parásitos. Además, las garrapatas tienen a menudo la resistencia desarrollada frente componentes químicamente activos.
La buena acción garrapaticida de los compuestos de fórmula I según la invención corresponde a una tasa de muerte (mortalidad) de al menos el 50-60%. En particular, los compuestos individualmente enumerados de fórmula I se caracterizan por una larga duración de acción y se toleran bien por el animal huésped si se aplican en una cantidad eficaz de manera garrapaticida.
La buena actividad pesticida de los compuestos de fórmula I según la invención corresponde a una tasa de mortalidad de al menos el 50-60% de las plagas mencionadas, más preferiblemente a una tasa de mortalidad por encima del 90%, lo más preferiblemente hasta el 95-100%. Los compuestos de fórmula I se emplean preferiblemente interna y externamente en forma no modificada o preferiblemente junto con los adyuvantes convencionalmente usados en la técnica de formulación y pueden por tanto ser procesados de una manera conocida para dar, por ejemplo, formulaciones líquidas (por ejemplo para salpicar, para verter, para pulverizar, emulsiones, suspensiones, disoluciones, concentrados emulsionables, concentrados para disolución), formulaciones semisólidas (por ejemplo cremas, pomadas, pastas, geles, preparaciones liposómicas) y preparaciones sólidas (por ejemplo comprimidos de aditivos alimentarios incluyendo por ejemplo cápsulas, polvos incluyendo polvos solubles, gránulos, incrustaciones del principio activo en sustancias poliméricas, como implantes y micropartículas). Al igual que con las composiciones, los métodos de aplicación se seleccionan según los objetivos pretendidos y las circunstancias imperantes.
La formulación, es decir preparaciones que contienen el principio activo de fórmula I, o combinaciones de estos principios activos con otros principios activos, y opcionalmente se produce un adyuvante sólido, semisólido o líquido, de una manera conocida per se, por ejemplo mezclando estrechamente, amasando o dispersando los principios activos con composiciones de excipientes, debiendo tenerse en cuenta la compatibilidad fisiológica de los excipientes de la formulación.
Los disolventes en cuestión pueden ser, por ejemplo: alcoholes (alifáticos y aromáticos), tal como alcohol bencílico, etanol, propanol, isopropanol o butanol, alcoholes grasos, tales como alcohol oleílico y glicoles y sus éteres y ésteres, tales como glicerina, propilenglicol, dipropilenglicol éter, etilenglicol, etilenglicol monometil o etil éter y butil dioxitol, cetonas, tales como carbonato de propileno, ciclohexanona, isoforona o diacetanol-alcohol y polietilenglicoles, tales como PEG 300. Además, las composiciones pueden comprender disolventes polares fuertes, tales como N-metil-2-pirrolidona, sulfóxido de dimetilo o dimetilformamida, o agua, ésteres de ácidos grasos, tales como oleato de etilo o palmitato de isopropilo, aceites vegetales, tales como aceite de nabina, de ricino, de coco, o aceite de soja, mono-, di-, triglicéridos sintéticos, como por ejemplo monoestearato de glicerilo y triglicéridos de cadena media y también, si es apropiado, aceites de silicona. Los componentes mencionados también pueden servir como vehículo para formas de aplicación particuladas.
Como componentes constituyentes de la estructura respectiva de base de pomada pueden usarse los siguientes excipientes: sustancias a base de en petróleo, tales como vaselina o parafinas, bases preparadas a partir de grasa de lana, como por ejemplo lanolina o alcoholes de lanolina, polietilenglicoles como por ejemplo macrogoles y bases de lípidos como por ejemplo fosfolípidos o triglicéridos, tales como aceites vegetales hidrogenados.
También puede requerirse el uso de emulsionantes, agentes humectantes y agentes de extensión, en general, lecitinas como lecitina de soja, sales de ácidos grasos con metales alcalinos y alcalinotérreos, sulfatos de alquilo como cetilestearilsulfato de sodio, colatos, alcoholes grasos como alcohol cetílico, esteroles como colesterol, ésteres de ácidos grasos de polioxietilen sorbitano como polisorbato 20, ésteres de ácidos grasos de sorbitano como monolaureato de sorbitano, ésteres de ácidos grasos y éteres de alcohol graso de polioxietileno como polioxiloleil éter, copolímeros de bloque de polioxipropileno -polioxietileno como por ejemplo Pluronic™, ésteres de sacarosa como diestearato de sacarosa, ésteres de ácidos grasos de poliglicerilo como oleato de poliglicerol y ésteres de ácidos grasos como por ejemplo oleato de etilo o miristato de isopropilo.
Las formulaciones también pueden incluir agentes de gelificación y de rigidez, como por ejemplo derivados de poli(ácido acrílico), éteres de celulosa, poli(alcoholes vinílicos), polivinilpirrolidonas y dióxido de silicio fino disperso.
Como agentes poliméricos con propiedades de liberación controlada, pueden aplicarse derivados preparados mediante por ejemplo poli(ácido láctico), ácido coglicólico, poliortoéster, poli(carbonato de etileno), polianhídridos y almidón y matrices a base de PVC.
La adición de potenciadores de la penetración como cetonas, sulfóxidos, amidas, ésteres de ácidos grasos y alcoholes grasos puede ser necesaria.
También pueden añadirse conservantes como ácido sórbico, alcohol bencílico y parabenos, y antioxidantes como por ejemplo alfa-tocoferol.
También puede aplicarse el principio activo o combinaciones del principio activo en cápsulas, como cápsulas de gelatina dura o cápsulas blandas.
Los aglutinantes para comprimidos e inyecciones en bolo pueden ser sustancias naturales poliméricas modificadas químicamente que son solubles en agua o en alcohol, tales como derivados de almidón, celulosa o proteína (por ejemplo metilcelulosa, carboximetilcelulosa, etilhidroxietilcelulosa, proteínas tales como zeína, gelatina y similares), así como polímeros sintéticos, tales como poli(alcohol vinílico), polivinilpirrolidona etc. Los comprimidos también contienen cargas (por ejemplo almidón, celulosa microcristalina, azúcar, lactosa etc.), deslizantes (por ejemplo estearato de magnesio) y disgregantes (por ejemplo derivados de celulosa) y recubrimientos resistente a ácido, como por ejemplo ésteres de ácido acrílico.
Los compuestos de fórmula I según la invención pueden usarse solos o en combinación con otros biocidas. Éstos pueden combinarse con pesticidas que tienen la misma esfera de actividad por ejemplo para aumentar la actividad,
o con sustancias que tienen otra esfera de actividad por ejemplo para ampliar el rango de actividad. También puede ser sensible a la adición de los denominados repelentes. Combinando los compuestos de fórmula I con otros parasiticidas adecuados puede potenciarse no sólo la actividad parasiticida sino se cubrirá la mayor parte de los parásitos que producen grandes daños económicos. Además, esta acción contribuirá sustancialmente a evitar la formación de resistencia. Muchas combinaciones también pueden llevar a efectos sinérgicos, es decir puede reducirse la cantidad total de principio activo, lo que es deseable desde un punto de vista ecológico. Se nombran los grupos preferidos de componentes en combinación y componentes de combinación especialmente preferidos en lo siguiente, pudiendo contener las combinaciones uno o más de estos componentes además de un compuesto de fórmula I.
Los componentes adecuados en la mezcla pueden ser biocidas, por ejemplo los insecticidas y acaricidas con un mecanismo variable de actividad, que se nombran en lo siguiente y se han conocido por el experto en la técnica desde hace mucho tiempo, por ejemplo inhibidores de la síntesis de quitina, reguladores del crecimiento; principios
activos que actúan como hormonas juveniles; principios activos que actúan como adulticidas; insecticidas de amplio espectro, nematicidas y acaricidas de amplio espectro; y también los bien conocidos antihelmínticos, sustancias que (continuación)
alejan a acáridos y/o insectos, dichos repelentes o desprendedores.
Ejemplos no limitativos de insecticidas y acaricidas adecuados son:
1. Abamectina 96. Dioxation
191. Ometoato
2. Acefato 97. Disulfotón
192. Oxamilo
3. Acequinocilo 98. DNOC
193. Oxidemetón M
4. Acetamiprida 99. Doramectina
194. Oxideprofos
5. Acetoprol 100. DPX-HGW86
195. Paratión
6. Acrinatrina 101. Edifenfos
196. Paratión-metilo
7. AKD-1022 102. Emamectina
197. Permetrina
8. Alanicarb 103. Empentrina
198. Fenotrina
9. Aldicarb 104. Endosulfán
199. Fentoato
10. Aldoxicarb 105. Esfenvalerat
200. Forato
11. Aletrina 106. Etiofencarb
201. Fosalona
12. Alfa-cipermetrina 107. Etion
202. Fosmet
13. Alfametrina 108. Etiprol
203. Fosfamidona
14. Amidoflumet 109. Etoprofos
204. Foxim
15. Amitraz 110. Etofenprox
205. Pirimicarb
16. Anabasina 111. Etoxazol
206. Pirimifos A
17. Avermectina B1 112. Etrinfos
207. Pirimifos M
18. Azadiractina 113. Fenamifos
208. Polinactinas
19. Azametifos 114. Fenazaquina
209. Praletrina
20. Azinfos-etilo 115. Óxido de fenbutatina
210. Profenofos
21. Azinfos-metilo 116. Fenitrotion
211. Proflutrina
22. Azociclotina 117. Fenobucarb
212. Promecarb
23. Toxina de Bacillus subtil. 118. Fenotiocarb
213. Propafos
24. Bacillus thuringiensis 119. Fenoxicarb
214. Propargita
25. Benclotiaz 120. Fenpropatrina
215. Propoxur
26. Bendiocarb 121. Fenpiroximato
216. Protiofos
5
27. Benfuracarb
122. Fention 217. Protoato
28. Bensultap
123. Fenvalerato 218. Protrifenbuto
29. Benzoximato
124. Fipronilo 219. Pimetrozina
30. Beta-ciflutrina
125. Flonicamida 220. Piraclofos
31. Beta-cipermetrina
126. Fluacripirim 221. Pirafluprol
32. Bifenazato
127. Fluazinam 222. Piresmetrina
33. Bifentrina
128. Fluazurón 223. Piretrina
34. Bioaletrina
129. Flubendiamida 224. Piretro
35. Bioresmetrina
130. Flucicloxurón 225. Piridabeno
36. Bistriflurón
131. Flucitrinato 226. Piridalilo
37. BPMC
132. Flufenerim 227. Piridafentión
38. Brofenprox
133. Flufenoxurón 228. Pirifluquinazón
39. Bromofos A
134. Flufenprox 229. Pirimidifeno
40. Bromopropilato
135. Flumetrina 230. Piriprol
41. Bufencarb
136. Fonofos 231. Piriproxifeno
42. Buprofezina
137. Formotiona 232. Quinalfos
43. Butocarboxim
138. Fostiazato 233. Resmetrina
44. Cadusafos
139. Fubfenprox 234. Rotenona
45. Carbarilo
140. Furatiocarb 235. RU 15525
46. Carbofurano
141. Gama-cialotrina 236. Sabadila
47. Carbofenotión
142. Halfenprox 237. Salitión
48. Carbosulfano
143. Halofenozida 238. Selamectina
49. Cartap
144. HCH 239. Silafluofeno
50. Cloetocarb
145. Heptenofos 240. Espinetoram
51. Clorantraniliprol
146. Hexaflumurón 241. Espinosad
52. Cloretoxifos
147. Hexitiazox 242. Espirodiclofeno
53. Clorfenapir
148. Hidrametilnona 243. Espiromesifeno
54. Clorfenvinfos
149. Hidropreno 244. Espirotetramato
(continuación)
55. Clorfluazurón
150. Imidacloprid 245. Sulcofuron-sodio
56. Clormefos
151. Imiprotrina 246. Sulfluramida
57. Clorpirifos
152. Indoxacarb 247. Sulfotep
58. Clorpirifos-metilo
153. hongos activos en insecto 248. Azufre
59. Cromafenozida
154. nematodos activos en insecto 249. Sulprofos
60. Cis-Resmetrina
155. virus activos en insecto 250. Tau-fluvalinato
61. Clofentezina
156. Iprobenfos 251. Tebufenozida
62. Clotianidina
157. Isofenfos 252. Tebufenpirad
63. Coumafos
158. Isoprocarb 253. Tebupirimfos
64. Cianofos
159. Isoxation 254. Teflubenzuron
65. Cicloprotrina
160. Ivermectina 255. Teflutrina
66. Cienopirafeno
161. Karanjina 256. Temefos
67. Cyflumetofeno
162. Kinopreno 257. Terbufos
68. Ciflutrina
163. Lamba-Cialotrina 258. Tetraclorvinfos
69. Cialotrina
164. Lepimectina 259. Tetradifón
70. Cihexatina
165. Lufenurón 260. Tetrametrina
71. Cimiazol
166. Malatión 261. Tiacloprid
72. Cipermetrina
167. Mecarbam 262. Tiametoxam
73. Cifenotrina
168. Mesulfenfos 263. Tiociclam
74. Ciromazina
169. Metaflumizona 264. Tiodicarb
75. Deltametrina
170. Metaldehído 265. Tiofanox
76. Demeton M
171. Metamidofos 266. Tionazina
77. Demetón S
172. Metidatión 267. Tiosultap
78. Demetón-S-metilo
173. Metiocarb 268. Turingiensina
79. Diafentiurón
174. Metomilo 269. Tolfenpirad
80. Diazinón
175. Metopreno 270. Tralometrina
81. Diclofentión
176. Metotrina 271. Transflutrina
82. Diclorvos
177. Metoxifenozida 272. Triarateno
(continuación)
83.
Dicofol 178. Metoflutrina 273. Triazamato
84.
Dicrotofos 179. Metolcarb 274. Triazofos
85.
Diciclanilo 180. Metoxadiazona 275. Triclorfon
86.
Dietión 181. Mevinfos 276. Triflumurón
87.
Diflovidazina 182. Milbemectina 277. Trimetacarb
88.
Diflubenzurón 183. Milbemicina oxima 278. Vamidotión
89.
Dimeflutrina 184. Monocrotofos 279. Vaniliprol
90.
Dimetoato 185. Moxidectina 280. XMC (3,5,-Xililmetilcarbamato)
91.
Dimetilvinfos 186. Naled 281. Xililcarb
92.
Dinobutón 187. Nicotina 282. Zetacipermetrina
93.
Dinocap 188. Nitenpiram 283. Zetametrina
94.
Dinotefurano 189. Novalurón 284. ZXI 8901 95
95.
Diofenolano 190. Noviflumurón
Ejemplos no limitativos de antihelmínticos adecuados se nombran en lo siguiente, algunos representantes tienen actividad antihelmíntica además de la actividad insecticida y acaricida. Algunos de éstos se han enumerado ya anteriormente.
(A1) Abamectina (A2) Albendazol (A3) Cambendazol
(A4) Closantel (A5) Dietilcarbamazina (A6) Doramectina
(A7) Emodepsida (A8) Eprinomectina (A9) Febantel
(A10) Fendendazol (A11) Flubendazol (A12) Ivermectina
(A13) Levamisol (A14) Mebendazol (A15) Milbemectina
(A16) Milbemicima Oxima (A17) Morantel (A18) Moxidectina
(A19) Nitroscanato (A20) Omfalotina (A21) Oxantel
(A22) Oxfendazol (A23) Oxibendazol (A24) Fenotiazina
(A25) Piperazina (A26) PNU-97333 (A27) PNU-141962
(A28) Praziquantel (A29) Pirantel (A30) Tiabendazol
(A31) Triclabendazol derivados de aminoacetonitrilo nombrados en el
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Ejemplos no limitativos de repelentes y desprendedores adecuados son:
(R1) DEET (N, N-dietil-m-toluamida)
(R2) KBR 3023 N-butil-2-oxicarbonil-(2-hidroxi)-piperidina
(R3) Cimiazol = N,-2,3-dihidro-3-metil-1,3-tiazol-2-iliden-2,4-xilideno
Ejemplos no limitativos de sinergistas adecuados son:
(S1) Butóxido de piperonilo (S4) Piprotal (S7) Sesamolina
(S2) Ácido etilendiaminetetraacético (S5) Propilisoma (S8) Sulfóxido
(S2) Ciclodextrina (S6) Sesamex (S9) Tribufos
Los sinergistas S1 a S9 se conocen bien o pueden encontrarse en Internet, por ejemplo, en el compendio de nombres comunes de pesticidas. Los sinergistas son compuestos que aumentan la acción de los compuestos activos sin que sea necesario que el sinergista añadido se active activarse por sí mismo.
Los especialistas en este campo conocen mejor los componentes de combinación especificados anteriormente. La mayoría se describen en varias ediciones del Pesticide Manual, The British Crop Protection Council, Londres, y otros en las varias ediciones de The Merck Index, Merck & Co., Inc., Rahway, New Jersey, EE.UU. o en la bibliografía de patentes. Por tanto, el siguiente listado se limita a algunos sitios en los que pueden encontrarse a modo de ejemplo.
Los compuestos disponibles comercialmente descritos en la tabla anterior pueden encontrarse en The Pesticide Manual, 14ª Ed. (2006), The British Crop Protection Council, Londres excepto para 99, 160, 183, 185, 238, A2, A6, A8, A9, A10, A12, A13, A16, A17, A18, A22, A23, A25, A28, A29, A30, que se describen en el Compendium of Veterinary Products, 9ª Ed. (2006), North American Compendiums, Inc. Los compuestos n.os 5, 7, 14, 66, 67, 100, 132, 163, 218, 221, 228, 230, 240, 244, 268, y 279 pueden encontrarse en Internet, por ejemplo, en Merck Veterinary Manual online y Compendium of Pesticide Common Names. 154: una preparación que contiene nematodos activos en insecto, preferiblemente Heterorhabditis bacteriophora y Heterorhabditis megidis, de The Pesticide Manual, 11ª Ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 671; Steinernema feltiae, de The Pesticide Manual, 11ª Ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 1115 y Steinernema scapterisci, de The Pesticide Manual, 11ª Ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 1116;
153: una preparación que contiene hongos activos en insecto, preferiblemente Verticillium lecanii, de The Pesticide Manual, 11ª Ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 1266; Beauveria brogniartii, de The Pesticide Manual, 11ª Ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 85 y Beauveria bassiana, de The Pesticide Manual, 11ª Ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 83; 155: una preparación que contiene virus activos en insecto, preferiblemente Neodipridon Sertifer NPV, de The Pesticide Manual, 11ª Ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 1342; Mamestra brassicae NPV, de The Pesticide Manual, 11ª Ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 759 y el virus Cydia pomonella granulosis, de The Pesticide Manual, 11ª Ed. (1997), The British Crop Protection Council, Londres, página 291.
Como consecuencia de los detalles anteriores, un aspecto esencial adicional de la presente invención se refiere a preparaciones de combinación para el control de parásitos en animales de sangre caliente, caracterizados porque contienen, además de un compuesto de fórmula I, al menos un principio activo adicional que tiene la misma o diferente esfera de actividad y al menos un vehículo fisiológicamente aceptable. La presente invención no se limita a combinaciones de dos veces.
Como norma, las composiciones insecticidas y acaricidas según la invención contienen del 0,1 al 99% en peso, especialmente del 0,1 al 95% en peso de principio activo de fórmula I, o mezclas de los mismos, del 99,9 al 1% en peso, especialmente del 99,8 al 5% en peso de una mezcla sólida o líquida, incluyendo del 0 al 25% en peso, especialmente del 0,1 al 25 % en peso de un tensioactivo.
La aplicación de las composiciones según la invención en los animales que van a tratarse pueden tener lugar por vía tópica, por vía oral, por vía parenteral o por vía subcutánea, estando presente la composición en forma de disoluciones, emulsiones, suspensiones, (dosificaciones), polvos, comprimidos, inyecciones en bolo, cápsulas, collares, marcas orejeras y formulaciones para verter.
Formulaciones tópicas preferidas se entiende que se refiere a una disolución lista para usar en forma de una formulación para salpicar, verter o pulverizar que consiste a menudo en una dispersión o suspoemulsión o una combinación de principio activo y adyuvantes de propagación. La expresión método de salpicado o vertido se entiende que se refiere a un concentrado listo para usar que se pretende aplicar por vía tópica y por vía local en el animal. Este tipo de formulación que se pretende aplicar directamente a un área relativamente pequeña del animal, preferiblemente en la espalda y nalgas del animal o en uno o varios puntos a lo largo de la línea de la espalda y nalgas. Se aplica como un bajo volumen de aproximadamente de 0,05 a 1 ml por kg, preferiblemente aproximadamente de 0,1 ml por kg, con un volumen total desde 1 hasta 100 ml por animal, preferiblemente limitado a un máximo de aproximadamente 50 ml. Sin embargo, esto sin decir que el volumen ha de adaptarse al animal que necesita del tratamiento y será claramente diferente, por ejemplo, en gatos jóvenes y en ganado. Estas formulaciones para verter y salpicar están diseñadas para extenderse por todo el animal proporcionando protección
o tratamiento en casi cualquier parte del animal. Incluso se lleva a cabo la administración aplicando un hisopo o pulverizador de la formulación para verter o salpicar a un área relativamente pequeño del pelaje, se observa que desde la sustancia activa se dispersa casi automáticamente sobre amplias zonas del propio pelo en la naturaleza de extensión de los componentes en la formulación y se ayuda mediante los movimientos del animal.
Las formulaciones para verter o salpicar contienen adecuadamente vehículos, que promueven rápida distribución sobre la superficie de la o en el pelaje del animal huésped, y se consideran generalmente como aceite de extensión. Los vehículos adecuados son por ejemplo disoluciones aceitosas; disoluciones alcohólicas y isopropanólicas tales como disoluciones de 2-octildodecanol o alcohol oleílico; disoluciones en ésteres de ácidos monocarboxílicos, tales como miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, oxalato de ácido láurico, éster oleílico del ácido oleico, éster decílico del ácido oleico, laurato de hexilo, oleato de oleilo, oleato de decilo, ésteres del ácido cáprico de alcoholes grasos saturados de C12-C18 de longitud de cadena; disoluciones de ésteres de ácidos dicarboxílicos, tales como ftalato de dibutilo, isoftalato de diisopropilo, éster diisopropílico del ácido adípico, adipato de di-n-butilo o también disoluciones de ésteres de ácidos alifáticos, por ejemplo glicoles. Pode ser ventajoso que adicionalmente esté presente un agente de dispersión, tal como uno conocido en la industria farmacéutica o cosmética. Ejemplos son 2pirrolidona, 2-(N-alquil)pirrolidona, acetona, polietilenglicol y los éteres y ésteres de los mismos, propilenglicol o triglicéridos sintéticos.
Las disoluciones aceitosas incluyen por ejemplo aceites vegetales tales como aceite de oliva, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, aceite de pino, aceite de linaza o aceite de ricino. Los aceites vegetales también pueden estar presentes en forma epoxidada. También pueden usarse parafinas y aceites de silicona.
Una formulación para verter o salpicar generalmente contiene del 1 al 40%, preferiblemente del 10 al 25% en peso de un compuesto de fórmula I, del 0 al 50 % en peso del agente de dispersión y del 10 al 99%, preferiblemente del 45 al 90% en peso de disolvente.
El método para verter o salpicar es especialmente ventajoso para su uso en animales de manada tales como ganado, caballos, oveja o cerdos, en los que es difícil o lleva mucho tiempo tratar todos los animales por vía oral o por inyección. Debido a su simplicidad, este método por supuesto también puede usarse para todos los demás animales, incluyendo mascotas o animales domésticos individuales, y se favorece mucho por los cuidadores de los animales, ya que pueden a menudo llevarse a cabo sin la presencia especialista del veterinario.
Mientras se prefiere formular productos comerciales como concentrados, el usuario final a menudo usará formulaciones diluidas. Sin embargo, esto depende del modo de administración. Los productos administrados por vía oral se usan con la mayor frecuencia en forma diluida o como aditivos alimenticios, mientras que las formulaciones para verter y salpicar comerciales son normalmente concentrados listos para usar.
Tales composiciones también pueden contener aditivos adicionales, tales como estabilizantes, agentes antiespumantes, reguladores de la viscosidad, agentes aglutinantes o agentes de pegajosidad, así como otros principios activos, con el fin de lograr efectos especiales.
Las composiciones insecticidas y acaricidas de este tipo, que se usan por el usuario final, de manera similar forman un constituyente de la presente invención.
En cada uno de los procesos según la invención para el control de plagas o en cada una de las composiciones de control de plagas según la invención, los principios activos de fórmula I pueden usarse en todas sus configuraciones estéricas o en mezclas de los mismas.
La invención también incluye un método para proteger profilácticamente los animales, especialmente animales de cría productivos, animales domésticos y mascotas, contra parásitos que se caracteriza porque los principios activos de fórmula I o las formulaciones de principio activo preparadas a partir de los mismos se administran a los animales como un aditivo a los alimentos o a las bebidas o también en forma sólida o líquida, por vía oral, como vertido o
salpicado, mediante inyección o por vía parenteral. La invención también incluye los compuestos de fórmula I según
la invención para el uso en uno de dichos procedimientos. Los siguientes ejemplos ilustran la invención adicionalmente, representando el término principio activo el compuesto de fórmula (I).
En particular, las formulaciones preferidas se preparan tal como sigue: (% = porcentaje en peso)
Ejemplos de formulación
1. Granulado a) b)
principio activo 5% 10% caolín 94% ácido silícico altamente dispersado 1% atapulgita -90%
Se disuelve el principio activo en cloruro de metileno, se pulveriza sobre el vehículo y posteriormente se concentra el 10 disolvente mediante evaporación a vacío. Los granulados de este tipo pueden mezclarse con el pienso.
2. Granulado
principio activo 3% polietilenglicol (pm 200) 3% caolín 94%
(pm = peso molecular)
El principio activo finamente molido se aplica de manera uniforme en una mezcladora al caolín que se ha humedecido con polietilenglicol. De este modo, se obtienen gránulos recubiertos libres de polvo.
3. Comprimidos o inyecciones en bolo
I
principio activo metilcelulosa ácido silícico, altamente dispersado almidón de maíz 33,00% 0,80% 0,80% 8,40%
II
lactosa, crist. almidón de maíz 22,50% 17,00%
(continuación)
celulosa microcrist.
16,50%
estearato de magnesio
1,00%
I
Se agita metilcelulosa en agua. Después de que se ha hinchado el material, se agita ácido silícico y se suspende la mezcla de manera homogénea. Se mezclan el principio activo y el almidón de maíz. Se trabaja esta suspensión acuosa en esta mezcla y se amasa dando una masa. La masa resultante se granula a través de un tamiz 12 M y se seca.
II
Se mezclan meticulosamente los 4 excipientes.
III
Las mezclas preliminares obtenidas según I y II se mezclan y prensan dando comprimidos o inyecciones en bolo.
4. Inyectables
A. Vehículo aceitoso (liberación lenta)
1.
principio activo 0,1-1,0 g aceite de cacahuete para 100 ml
2.
principio activo 0,1-1,0 g aceite de sésamo para 100 ml
Preparación: se disuelve el principio activo en parte del aceite mientras se agita y, si se requiere, con calentamiento suave, entonces, tras enfriar se lleva hasta el volumen deseado y se somete a filtración estéril a través de un filtro de membrana adecuado con un tamaño de poro de 0,22 µm.
B disolvente miscible en agua (tasa de liberación promedio)
principio activo
0,1-1,0 g
4-hidroximetil-1,3-dioxolano (glicerol formal)
40 g
1,2-propanodiol
para 100 ml
principio activo
0,1-1,0 g
glicerol dimetil cetal
40 g
1,2-propanodiol
para 100 ml
10 Preparación: se disuelve el principio activo en parte del disolvente mientras se agita, se llevan hasta el volumen deseado y se somete a filtración estéril a través de un filtro de membrana adecuado con un tamaño de poro de 0,22 µm.
C.
Solubilizado acuoso (liberación rápida)
1.
principio activo 0,1-1,0 g
aceite de ricino polietoxilado (40 unidades de óxido de
10 g
etileno)
1,2-propanodiol
20 g
alcohol bencílico
1 g
agua para inyección
para 100 ml
2.
principio activo 0,1-1,0 g
monooleato de sorbitano polietoxilado (20 unidades de óxido
8 g
de etileno)
4-hidroximetil-1,3-dioxolano (glicerol formal)
20 g
alcohol bencílico
1 g
agua para inyección
para 100 ml
Preparación: Se disuelve el principio activo en los disolventes y el tensioactivo, y se lleva con agua hasta el volumen deseado. Filtración estéril a través de un filtro de membrana apropiado con un tamaño de filtro de 0,22 µm.
5. Vertido
A
principio activo
5 g
miristato de isopropilo
10 g
isopropanol
para 100 ml
B
principio activo
2 g
laurato de hexilo
5 g
triglicérido de cadena media
15 g
etanol
para 100 ml
C.
principio activo
2 g
oleato de oleílo
5 g
N-metil-pirrolidona
40 g
(continuación)
isopropanol
para 100 ml
6. Salpicado
A.
principio activo
10-15 g
monoetiléter de dietilenglicol
para 100 ml
B
principio activo
10-15 g
palmitato de octilo
10 g
isopropanol
para 100 ml
C
principio activo
10-15 g
isopropanol
20 g
alcohol bencílico
para 100 ml
7. Pulverización
A.
principio activo
1 g
isopropanol
40 g
carbonato de propileno
para 100 ml
B
principio activo
1 g
propilenglicol
10 g
isopropanol
para 100 ml
5 Los sistemas acuosos pueden usarse también preferiblemente para aplicación oral y/o intraruminal.
Las composiciones pueden contener también aditivos adicionales, tales como estabilizantes, por ejemplo cuando sea apropiado aceites vegetales epoxidados (aceite de coco, aceite de colza o aceite de soja epoxidados); antiespumantes, por ejemplo aceite de silicona, conservantes, reguladores de la viscosidad, aglutinantes, agentes de pegajosidad, así como fertilizantes u otros principios activos para lograr efectos especiales.
10 Sustancias o aditivos biológicamente activos adicionales, que son neutros frente a los compuestos de fórmula I y no tienen un efecto perjudicial sobre el animal huésped que va a tratarse, así como sales minerales o vitaminas, pueden añadirse también a las composiciones descritas.
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Si las composiciones garrapaticidas están presentes en forma de concentrados alimenticios, entonces se usan como vehículos, por ejemplo, alimento de alto rendimiento, cereales alimenticios o concentrados de proteínas.
Tales composiciones o concentrados alimenticios pueden comprender, además de los principios activos, también aditivos, vitaminas, antibióticos, agentes quimioterápicos, u otros pesticidas, principalmente bacteriostáticos, fungistáticos, coccidiostáticos, o también preparaciones hormonales, anabólicos o sustancias que promueven el crecimiento, influyen en la calidad de la carne de animales para la matanza o son útiles para el organismo de otro modo. Si las composiciones o los principios activos de la fórmula I presentes en la misma se añaden directamente al alimento o al agua de beber para los animales, el alimento acabado o el agua de beber acabada comprende los principios activos preferiblemente en una concentración desde aproximadamente el 0,0005 hasta el 0,02% en peso (5-200 ppm). Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la invención. Las sustancias de partida usadas pueden producirse mediante métodos descritos en la bibliografía o se encuentran comercialmente disponibles.
Preparación del compuesto de fórmula (I)
El hongo filamentoso Penicillium scabrosum (por ejemplo CBS-305.97) se hace crecer en frascos de 500 ml que contienen 250 ml de un medio líquido que consiste en un extracto de malta (20 g/l), glucosa (20 g/l) y peptona (1 g/l). Tras 3 días de incubación a 24ºC a 150 rpm, se usan estos cultivos para inocular los frascos de producción que contienen granos de arroz o un medio líquido. El medio líquido consiste en harina de soja (20 g/l) y manitol (20 g/l) y se ajusta a un pH 7 antes de la esterilización. El cultivo se lleva a cabo a 24ºC durante de 10 a 30 días sin agitación. Se recoge el caldo de fermentación y posteriormente se extrae con un disolvente orgánico como metanol o acetato de etilo. Se purifica el extracto bruto a través de cromatografía en gel de sílice usando heptano y acetato de etilo (50:50). Se evaporaron hasta sequedad las fracciones que contenían los compuestos de fórmula: I y se reconstituyeron en acetonitrilo. La purificación final se realiza a través de cromatografía sobre una columna de fase inversa C18 usando un gradiente de acetonitrilo en agua
Ejemplos biológicos (Control de parásitos en animales)
Se emplean los siguientes métodos de prueba para investigar la acción acaricida e insecticida del compuesto de fórmula I.
1. Actividad in vitro contra Ctenocephalides felis (pulga del gato).
Se coloca una población adulta mixta de pulgas en una placa de 96 pocillos con el formato adecuado permitiendo a las pulgas el acceso a y la alimentación con sangre tratada a través de un sistema de alimentación artificial. Cada compuesto se somete a prueba mediante dilución en serie con el fin de determinar su dosis efectiva mínima (DEM). Las pulgas se alimentan de sangre tratada durante 24 horas, después de lo cual se registra el efecto del compuesto. La actividad insecticida se determina basándose en el número de pulgas que han muerto recuperadas del sistema de alimentación.
El compuesto de fórmula (I) muestra en esta prueba a 32 ppm una eficacia media del 95%.
2. Actividad in vitro contra garrapatas
Se distribuyen 5-10 garrapatas de diferentes especies (es decir Rhipicephalus sanguineus, Dermacentor spp., etc.) en una microplaca cubierta previamente con un compuesto de prueba. Cada compuesto se somete a prueba mediante dilución en serie con el fin de determinar su dosis efectiva mínima (DEM). Entonces se incuban las microplacas a 28ºC y el 80% de humedad hasta su evaluación. En momentos diferentes, se excitan las garrapatas mediante un chorro de dióxido de carbono y/o calor. Si en la reacción a la estimulación las garrapatas empiezan a moverse, el compuesto de prueba se clasifica como inactivo a la concentración sometida a prueba. Si las garrapatas no responden al estímulo, se consideran muertas y el compuesto se clasifica como activo a la concentración sometida a prueba. La actividad se calcula como un porcentaje de garrapatas muertas en comparación con los controles no tratados.
El compuesto de fórmula (I) muestra en esta prueba a 10 ppm una eficacia media del 100% contra Rhipicephalus sanguineus y Dermacentor variabilis y a 32 ppm una eficacia media del 90% contra Amblyomma variegatum.
3. Actividad in vitro contra Demianyssus gailinae
Se usa una población de ácaros sólo hembra para sembrar una placa de 96 pocillos con el formato adecuado que contiene las sustancias de prueba que van a evaluarse para determinar su actividad antiparasitaria. Cada compuesto se somete a prueba mediante dilución en serie con el fin de determinar su dosis efectiva mínima (DEM). Los ácaros se dejan en contacto con el compuesto de prueba durante 10 minutos y entonces se incuban a 25ºC y el 60% de humedad relativa (HR) durante 5 días, durante lo cual se monitoriza el efecto del compuesto de prueba. Se
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confirma actividad acaricida si los ácaros están muertos sin haber puesto huevos. El desarrollo de ácaros que continúan y ponen huevos se registra también para identificar una posible actividad de regulación del crecimiento.
El compuesto de fórmula (I) muestra en esta prueba a 63 ppm una eficacia media del 90%.
4. Prueba in vivo contra ninfas de Rhipicephalus sanguineus en jerbos de Mongolia (Meriones unguiculatus)
En el día 0, se tratan los jerbos con el compuesto de prueba a una dosis dada mediante aplicación por pulverización (o salpicado). En el día +1 (+2), se infestan los animales con ninfas de Rhipicephalus sanguineus. Se dejan las garrapatas sobre los animales hasta su completa saciedad. Siete días tras la infestación las ninfas que cayeron totalmente hinchadas se recogen y se cuentan. Se conservan hasta que cambian la piel para evaluar también la actividad de regulación del crecimiento del compuesto de prueba. La eficacia para matar (y regular el crecimiento) se expresa como una reducción del número de garrapatas (y numero de garrapatas mudadas) en comparación con un grupo tratado con placebo, usando la fórmula de Abbot.
El compuesto de fórmula (I) muestra a 3,2 ppm una eficacia media del 95%.
5. Prueba in vivo contra garrapatas (Rhipicephalus sauguineus) en perros
Se separaron perros de la raza Beagle en un grupo de tratamiento y un grupo control (4 perros por grupo). En el día 0, se tratan los perros con el compuesto de prueba a una de 25 mg/kg (disolución al 15% en Transcutol) mediante aplicación por salpicado (entre los omóplatos). En el día +1, se infestaron los animales con garrapatas adultas no alimentadas (razón de géneros 1:1). La evaluación de la eficacia se realiza a las 48 h, y entonces semanalmente 48 h tras la reinfestación con garrapatas contando los números de garrapatas muertas y vivas recuperadas de los animales. Se expresa la eficacia como comparación con un grupo tratado con placebo usando la fórmula de Abbot. La infestación puede repetirse a intervalos semanales hasta que disminuye la eficacia.
El compuesto de fórmula (I) muestra en esta prueba una actividad por encima del 90% durante seis semanas.
6. Prueba in vivo contra garrapatas (Ixodes ricinus) en gatos.
Se separan los gatos en un grupo de tratamiento y un grupo control (4 gatos por grupo). En el día 0, se tratan los gatos con el compuesto de prueba a una dosis de 25 mg/kg (disolución al 1% en polipropilenglicol) mediante aplicación por pulverización. En el día +1, se infestan los animales con garrapatas adultas no alimentadas (razón de géneros 1:1). La evaluación de la eficacia se realiza a las 48 h, y entonces semanalmente 48 h tras la reinfestación con garrapatas contando los números de garrapatas muertas y vivas recuperadas de los animales. Se expresa la eficacia como comparación con un grupo tratado con placebo usando la fórmula de Abbot. La infestación puede repetirse a intervalos semanales hasta que disminuye la eficacia.
El compuesto de fórmula (I) muestra en esta prueba el 95% de actividad tras una semana y el 70% de actividad tras dos semanas.
Las realizaciones preferidas dentro de la presente invención son:
(A)
El uso tal como se definió anteriormente caracterizado porque el compuesto de fórmula I es un racemato, una mezcla de estereoisómeros o un enantiómero puro en forma libre o forma de sal.
(B)
Composición garrapaticida que comprende un compuesto de fórmula I junto con un vehículo o diluyente que es fisiológicamente aceptable para animales no humanos.
(C)
Composición según B que consiste en una formulación para verter o salpicar.
(D)
Método para controlar garrapatas en animales no humanos, caracterizado porque se administra una cantidad eficaz de al menos un compuesto de fórmula I al hábitat de los parásitos.
(E)
Uso de un compuesto de fórmula I para la preparación de una composición garrapaticida
(F)
Compuesto de fórmula I o para el uso en el tratamiento de garrapatas en animales no humanos
(G)
Uso de un compuesto de fórmula I en la fabricación de una composición veterinaria para combatir garrapatas en animales no humanos

Claims (4)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Uso de un compuesto de fórmula I
    imagen1
    5 en el que el compuesto está en forma libre o forma de sal, en la fabricación de una composición veterinaria para combatir garrapatas en animales no humanos.
  2. 2. Composición garrapaticida que comprende un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 junto con un vehículo o diluyente que es fisiológicamente aceptable para animales no humanos.
  3. 3. Composición garrapaticida según la reivindicación 2, caracterizada porque es una formulación para verter o 10 salpicar.
  4. 4. Compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 para el uso en el tratamiento de garrapatas en animales no humanos.
ES08847233T 2007-11-09 2008-11-06 Dihidroquinolinonas como ectoparasiticidas. Active ES2366989T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP07120324 2007-11-09
EP07120324 2007-11-09

Publications (1)

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