ES2366261T3

ES2366261T3 - Procedimiento de dopado de superficies.

Info

Publication number: ES2366261T3
Application number: ES07842279T
Authority: ES
Inventors: John Gerard O'donoghue; Donncha Haverty
Original assignee: EnBIO Ltd
Current assignee: EnBIO Ltd
Priority date: 2006-09-11
Filing date: 2007-09-11
Publication date: 2011-10-18
Anticipated expiration: 2027-09-11
Also published as: ZA200901557B; BRPI0716805B1; ATE509732T1; BRPI0716805A2; CN101535003A; CN101535003B

Abstract

Un procedimiento de tratamiento de una superficie de un objeto, en el que el objeto es un artículo metálico, comprendiendo el procedimiento: administrar sustancialmente de manera simultánea un primer conjunto de partículas que comprende un dopante (6) y un segundo conjunto de partículas que comprende un abrasivo (4) procedentes de al menos un chorro fluido (2) a una superficie (10) del objeto, para impregnar la superficie del objeto con el dopante (6); en el que el procedimiento comprende además eliminar un óxido metálico de la superficie del sustrato metálico para exponer una superficie metálica, limpiando abrasivamente mediante chorro de granalla el óxido metálico con el segundo conjunto de partículas sustancialmente de manera simultánea con la administración del primer conjunto de partículas.

Description

Campo de la invención

La presente invención se refiere a bombardeo de superficies de objetos, tales como dispositivos médicos, con dopantes.

Antecedentes de la invención

El bombardeo de superficies metálicas con materiales abrasivos, denominados de esta manera, está encontrando un número creciente de aplicaciones técnicas en los últimos años. Técnicas tales como limpieza a chorro de granalla cortante, chorro de granalla, chorro de arena, martillado de granalla y microabrasión se encuentran comprendidas dentro de esta categoría de técnicas de tratamiento de superficies. En cada una de estas técnicas, generalmente, un material abrasivo, granalla o granalla cortante, se mezcla con un fluido y se dispara a elevada velocidad para impactar la superficie que se va a tratar La técnica usada para disparar el material abrasivo se puede clasificar como húmeda o seca, dependiendo de la elección del medio fluido usado para disparar el abrasivo a la superficie, usualmente agua y aire respectivamente. Se usa el término genérico “bombardeo abrasivo” para referirse a todas las técnicas mencionadas es esta memoria descriptiva.

Las aplicaciones de estas tecnologías incluyen el corte de metales, el trabajo en frío de las superficies metálicas para inducir características de tensión deseables y el pretratamiento de las superficies para inducir una textura deseable (rugosidad de la superficie) a objeto de aumentar la adhesión de los materiales de revestimiento adicionales. (Véase Solomon y col., Welding research, octubre de 2003: p. 278-287; Momber y col., Tribology International, 2002. 35: p. 271281; Arola y col., J. Biomed. Mat. Res., 2000. 53(5): p. 536-546; y Arola y Hall, Machining science and technology, 2004. 8(2): p. 171-192.). Un ejemplo de lo último se encuentra en el sector biomédico donde los implantes de titanio se limpian con chorro de granalla cortante con alúmina o sílice para conseguir un nivel óptimo de rugosidad de la superficie que maximizara la adhesión de los revestimientos de hidroxiapatita mediante pulverización con plasma. Los implantes revestidos de HA son deseables debido a las propiedades biomiméticas de la capa de apatita, pero es también necesaria una fuerza de unión entre la superficie de titanio y la capa de apatita.

Se sabe desde hace algún tiempo que durante el bombardeo de estas superficies, algo del material abrasivo llega a impregnarse en la superficie del propio metal, lo que ha generado alo de interés en estas técnicas como posibles candidatas para modificar la química de la superficie en general (Véase Arola y col., y Arola y Hall, más arriba). De nuevo, con referencia al sector biomédico, un estudio ha observado el chorro de granalla como medio de colocar una capa de hidroxiapatito directamente sobre una superficie de titanio en un esfuerzo por derivatizar el costoso procedimiento de pulverización mediante plasma. Ishikawa, K., y col., Blast coating method: new method of coating titanium surface with Hydroxyapatite at room temperature. J. Biomed. Mat. Res., 1997, 38: p. 129-134. En este estudio, se usó HA con una distribución de tamaño de partículas sin especificar como abrasivo. Sin embargo, dado que la capa de apatito depositada podría retirarse con un régimen suave de lavado, parece que no se consiguió una fuerte unión con la superficie del metal.

Choi y col. (KR20030078480) se refieren al uso de una única partícula de fosfato de calcio como medios de limpieza con chorro de granalla cortante al objeto de incluir la granalla en la superficie de implantes dentales, pero se dan a conocer partículas de 190 µm en exceso.

La Patente de los Estados Unidos Nº 6.502.442 ([6]) se refiere al uso de HA sinterizado como abrasivo usando agua como medio fluido. Se ha conseguido alguna impregnación de HA en este ejemplo a medida que se ha procesado térmicamente el HA.

Muller y col. (documento US2004158330) dan a conocer partículas del chorro que comprenden fosfato de calcio contenido en una matriz vítrea. Otras divulgaciones (por ejemplo, Patentes de los Estados Unidos Nos 4.752.457 y 6.210.715) describen procedimientos para la fabricación de microesferas de fosfato de calcio que comprenden normalmente un componente polimérico y complejos procedimientos de fabricación de las mismas, pero no se ha elucidado su eficacia como medios de limpieza a chorro.

El sistema RocatecTM para el tratamiento con silicio de superficies metálicas y otras superficies usa también partículas individuales que tienen múltiples componentes. Esta tecnología se usa extensamente en la arena dental. En este ejemplo, una partícula de alúmina que tiene una capa adherente externa de sílice se impulsa a una superficie precorrugada y tras impactar, el calor local generado en la proximidad del impacto produce que la capa externa de sílice granallada llegue a fusionarse en la superficie en un procedimiento denominado ceramización.

Bru-Magniez y col. (Patente de los Estados Unidos Nº 6.431.958) han dado a conocer materiales abrasivos duros con múltiples capas estratificadas para uso en técnicas de bombardeo abrasivo mediante chorro para modificar superficies. En este ejemplo, el objetivo del procedimiento fue incluir o unir de otra forma la capa estratificada alrededor de las partículas abrasivas a la superficie que se estaba tratando. La capa externa comprende al menos un polímero mientras que el material cerámico de elección del núcleo es un óxido, carburo, nitruro, o carbonitruro.

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Se ha propuesto el uso de múltiples capas poliméricas estratificadas. Lange y col. (Patente de los Estados Unidos Nº 6.468.658) han dado a conocer una partícula compuesta por una material base núcleo y una capa adherente externa de dióxido de titanio a objeto de limpieza a chorro.

Aplicaciones adicionales de bombardeo abrasivo para los objetivos de modificación superficial se encuentran en el sector biomédico tal como por ejemplo el uso de microabrasión para limpiar escoria de óxido de los puntales de las prótesis endovasculares maquinadas a laser y las superficies de marcapasos y desfibriladores con sílice para aumentar la adhesión de revestimientos poliméricos adicionales al dispositivo.

Una cosa en común entre estos ejemplos es el uso de un único tipo de partícula sólida en la corriente de fluido

El reciente interés significativo en la tecnología de la modificación superficial en lo que respecta a los dispositivos biomédicos está impulsado por los éxitos de la Prótesis Endovascular Eluyente de Fármacos (DES) Debido a la introducción de las técnicas endovasculares en los años 90, las estrategias de revascularización han cambiado drásticamente durante los últimos años. Sin embargo, en la restenosis de la prótesis endovascular (ISR) permanece un problema en el que la ruptura del revestimiento del vaso en el sitio de la prótesis endovascular puede producir la activación plaquetaria, la secreción de los mediadores de la inflamación y eventualmente, la formación de células del músculo liso (SNC), un proceso análogo a la formación de la costra en el lugar de una herida Además, ya que la prótesis endovascular entra en contacto con la sangre no debería inducir una reacción de cuerpo extraño (FBR) en el tejido o las células de la sangre, es decir, debería ser biocompatible. La DES usa la tecnología de la modificación superficial para combatir estos problemas en los que se usa la superficie de la prótesis endovascular para administrar los agentes activos (agentes antirestenóticos y antitrombóticos), usualmente, en una matriz polimérica localmente en el sitio del dispositivo en el que son más necesarios Esta tecnología fue introducida de manera pionera por Cordis con su prótesis endovascular Cypher que recibió la aprobación de la FDA en 2003. Debido entonces a que aparecieron en el mercado numerosas otras DES todas reivindicando la reducción de la ISR y la trombosis en pacientes que tenían procedimientos de intervención coronaria percutánea (ICP). Todos estos dispositivos activos usan una matriz polimérica para transportar el fármaco sobre la superficie de la prótesis endovascular y controlan sus características de elución in vivo.

Sin embargo, han surgido problemas con la DES atribuidos a numerosos factores, entre ellos, conseguir un control apropiado de las características de la elución del(de los) fármaco(s). Se ha identificado la matriz polimérica (que se degrada con el tiempo para liberar el fármaco y los productos de la degradación polimérica) como posible culpable en pacientes con hipersensibilidad de esta manera, se han hecho continuos esfuerzo para desarrollar nuevos procedimientos para controlar la administración y la elución de los fármacos.

Una gran parte de la técnica anterior en el campo de las prótesis endovasculares se ha dirigido a conseguir revestimientos pasivos sobre la superficie de las prótesis endovasculares para mediar la ISR. Estos incluyen los mencionados procedimientos tales como la nitruración y la nitruración mediante carbono el uso de revestimientos de carbono y carburo de silicio así como de procedimientos para adelgazar o aumentar la capa de óxido natural sobre la superficie de los materiales de la prótesis endovascular incluyendo la oxidación, tratamientos de implante iónico y electroquímico tales como someter a electropulido o galvanoplastia con metales inertes. Todos los procedimientos mencionados tienen, sin embargo, numerosas desventajas y ninguna técnica de tratamiento por sí misma proporciona la superficie ideal para óptimos resultados clínicos.

Otro campo de relevancia es el área de la formación de biopelículas sobre las superficies de dispositivos implantables en los que las bacterias en la superficie de las superficies del implante se disponen por si mismas en películas con estructura macroscópica tridimensional. En este ejemplo, la propia película puede representar una barrera para los tratamientos antimicrobianos normalizados tales como por ejemplo, el uso sistémico de antibióticos. Se ha informado que la dosis sistémica de antibiótico requerida para eliminar la infección de la biopelícula bacteriana puede ser de hasta 1000 veces la dosis sistémica requerida para eliminar su equivalente plantónica en suspensión induciendo a menudo efectos graves y no deseados en los pacientes. Se ha mencionado la administración localizada del fármaco en las superficies de los dispositivos implantables como un procedimiento para dirigir los agentes antimicrobianos en la superficie del implante en la que son más necesarios, evitando la formación de la biopelícula con la ventaja añadida de usar índices de dosis mucho menores que los de los tratamientos sistémicos.

Actualmente, la mayoría de estrategias bactericidas para la administración localizada de fármacos usa revestimientos poliméricos o microesferas de polímeros incluidas en otras matrices de vehículos adecuados tales como vehículos de agentes antibacterianos. Además, se han propuesto sales de fosfato de calcio que incluyen hidroxiapatito como vehículos adecuados para los antibióticos. Se ha usado la deposición biomimética para depositar capas de apatito nano cristalinas sobre la superficie de implantes metálicos ortopédicos que se pueden introducir con fármacos precipitados sobre el revestimiento inorgánico de la disolución en una etapa separadas (documento US20040131754). Dichas estrategias pueden tener doble ventaja como por ejemplo, en el campo de los implantes ortopédicos en el que la sal de fosfato de calcio proporciona un beneficio osteoconductor en la superficie induciendo hueso en crecimiento in vivo mientras que el antibiótico reduce el riesgo de formación de biopelícula, contribuyendo ambos factores en gran medida a la necesidad de procedimientos de revisión. Sin embargo, esta solución está limitada por el área superficial disponible en la superficie del implante a medida que esta determina la cantidad de antibiótico que se va a introducir. Además, la solución es multietapa ya que a menudo, la unión de la capa cerámica implica elevada temperatura (como por ejemplo en el caso de revestimientos de fosfato de calcio pulverizados mediante plasma) o la unión del fármaco requiere un control preciso del pH y otros parámetros del procedimiento que impiden la unión simultánea de la sal inorgánica y del agente antibacteriano. Entre los antibióticos que se han unido a las superficies metálicas mediante dichos procedimientos están gentamicina, tobramicina, vancomicina, ampicilina, y otros.

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La gama de agentes terapéuticos que podrían proporcionar beneficio a los pacientes si están presentes en la superficie de los implantes no se limita a antibióticos o inmunosupresores. Algunos estudios se han centrado en colocar otros agentes terapéuticos en la superficie de los dispositivos implantables para inducir respuestas deseables in vivo. Por ejemplo, algunos estudios se han centrado en colocar las moléculas funcionales implicadas en estas cascadas en las superficies de los implantes. Entre estas se incluyen, por ejemplo, proteínas, entre ellas, hormonas, factores de crecimiento, proteínas estructurales, inmunógenos y antígenos. Como corolario, este ingente trabajo se ha centrado en el diseño de péptidos y proteínas que tengan similitud estructural con los sitios activos de las proteínas implicados en las rutas biológicas. Se ha propuesto, por ejemplo, el uso de péptidos RGD en aplicaciones ortopédicas o de péptidos bactericidas como estrategias para combatir la infección bacteriana en ejemplo, por ejemplo, en los que las bacterias tienen elevada resistencia a los antibióticos convencionales.

Puesto que cada vez más implantes médicos se hacen a medida a las necesidades del paciente, pueden verse también como medios para administrar agentes terapéuticos para el tratamiento de otras enfermedades más específicas del paciente, por ejemplo, diabetes, cánceres y otras enfermedades no relacionadas directamente con la función principal del implante. Un dispositivo in vivo permite por sí mismo múltiples funciones en la que la superficie del dispositivo llega a ser un vehículo para administrar agentes terapéuticos que pueden ser necesarios para tratar otras enfermedades que puede tener el paciente.

Los factores limitantes para conseguir la capacidad de administración del agente terapéutico en las superficies de los implantes se refieren generalmente a los aspectos de ingeniería y de procesamiento. Se necesita que los procedimientos para colocar estos agentes en la superficie sean proporcionales manteniendo la actividad y la integridad estructural de los propios agentes y controlando la química superficial, particularmente su cinética de elución in vivo. Ya que muchos de los agentes deseados son biológicos en la naturaleza, los parámetros de temperatura y disolución tales como el pH, etc, pueden presentar barreras para realizar el beneficio de las estrategias de modificación superficial anteriormente mencionadas.

La modificación superficial de las superficies de implante no se limita únicamente al campo de administración del agente terapéutico En muchos casos, se puede requerir la modificación superficial del dispositivo implantable a objeto de personalizar las propiedades físicas de la superficie, tales como, por ejemplo, en dispositivos basados en titanio usados en los procedimiento de intervención coronaria, y en el tratamiento de calcificaciones patológicas tales como piedras en los riñones. Podría, sin embargo, ser deseable tener dispositivos con mayor radioopacidad que la actualmente asociada con estos dispositivos in vitro. Estos facilitaría su formación de imagen radiográfica o incluso mediante resonancia magnética externamente y dispensaría de la necesidad de procedimientos invasivos o endoscopias usadas actualmente con procedimientos mínimamente invasivos Los ejemplos incluyen el dopado de aleaciones de nitinol con elementos pesados terciarios tales como platino, paladio o tungsteno entre otros, para aumentar la radioopacidad de la aleación resultantes para aplicaciones biomédicas y otras aplicaciones (Patentes de los Estados Unidos Nos 7.128.757, 6.776.795, y 6.569.194).

Se proporciona además la técnica antecedente en los documentos WO 96/16611 A, WO 03/080140 A y US-A-4 950 505.

El documento WO 96/16611 A da a conocer procedimientos para mejorar las superficies de los dispositivos que se van a implantar quirúrgicamente en hueso vivo, y dispositivos de implante que tienen las superficies mejoradas. Un cuerpo de titanio que se ha expuesto al aire tiene sobre sí mismo una capa de óxido de un óxido u óxidos de titanio que se forma naturalmente. Esta capa de óxido natural tiene normalmente un espesor en el intervalo de 70 Angstroms a 150 Angstroms. Para volver el cuerpo de titanio más adecuado para el implante, la superficie externa se limpia mediante chorro de granalla cortante se graba masivamente con un ácido mordiente para eliminar la capa nativa de óxido.

El documento WO 03/080140 A da a conocer un procedimiento para tratar una superficie metálica de un implante médico que comprende poner en contacto la superficie metálica con un vidrio bioactivo usando un sistema de abrasión por aire.

Finalmente, el documento US-A-4 950 505 da a conocer una máquina para refinar un reborde/rueda elevando en primer lugar el reborde/rueda del nivel del fondo en una cámara de lavado y desgrasado, transferir el reborde/rueda en la cámara, transferir el reborde/rueda a una cámara de limpieza mediante chorro de granalla, limpiando mediante chorro de granalla el reborde/rueda, transferir el reborde/rueda a una zona de revestimiento mediante pulverización, revistiendo mediante pulverización el reborde/rueda con un material protector, y volviendo posteriormente el reborde/rueda a su elevación inicial para la posterior aplicación en neumático/recauchutado de la anterior.

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Resumen de la invención

La presente invención es un procedimiento para tratar una superficie de un objeto tal como se define en la Reivindicación 1 de las reivindicaciones adjuntas.

La presente invención proporciona un procedimiento para tratar una superficie de un objeto, en el que el objeto es un sustrato metálico, comprendiendo el procedimiento:

administrar sustancialmente de manera simultánea un primer conjunto de partículas que comprende un dopante y un segundo conjunto de partículas que comprende un abrasivo procedentes al menos de un chorro fluido a una superficie del objeto para impregnar la superficie del objeto con el dopante;

en el que el procedimiento comprende además eliminar un óxido metálico de una superficie del sustrato metálico para exponer una superficie metálica, limpiando abrasivamente el óxido metálico con el segundo conjunto de partículas sustancialmente de manera simultánea con la administración del primer conjunto de partículas.

La presente invención se dirige a proporcionar un procedimiento de tratamiento mejorado a objeto de modificar las superficies de los objetos, tal como objetos metálicos con materiales deseables con el fin de inducir al menos características químicas, físicas y/o biológicas deseables en aquellas superficies.

En las formas de realización, los dopantes pueden ser polímeros, metales, cerámicas, agentes terapéuticos, y sus combinaciones. El objeto puede ser un dispositivo médico, tal como un dispositivo médico implantable.

Breve descripción de los dibujos

Se comprenderán algunas formas de realización de la invención a partir de la siguiente descripción, las reivindicaciones adjuntas y los dibujos que las acompañan, en los que:

La FIG. 1 es una representación esquemática de procedimiento de tratamiento de la invención;

La FIG. 2A es un espectro XPS de superficies de titanio cp limpias con chorro de granalla cortante únicamente con HA;

La FIG. 2B es un espectro XPS de superficies de titanio cp limpias con chorro de granalla cortante con una mezcla de HA: Alúmina;

Las FIGS. 3A y 3B muestran espectros XPS comparativos de niveles de los núcleos Ca 2p (FIG. 3A) y P 2p (FIG. 3B) de titanio cp (línea fina) limpio únicamente con HA y titanio cp limpio únicamente con una mezcla 50:50 de HA: alúmina (línea gruesa);

La FIG. 4 muestra los espectros del nivel del núcleo de TI 2p en la muestra limpia con chorro de granalla cortante con 100% de HA (parte superior) y la muestra limpia con chorro de granalla cortante con una mezcla 50:50 de HA: alúmina (parte inferior);

La FIG. 5 muestra los mapas XPS de superficies de titanio cp de un cuadrado de 0,2 x 0,2 mm que muestran (a) la concentración y la distribución de Ca en una muestra limpia con chorro de granalla cortante con una mezcla 50:50, (b) la concentración y la distribución de Ti en una muestra limpia con chorro de granalla cortante con una mezcla 50:50; (c) la concentración y la distribución de Ca en la muestra limpia con chorro de granalla cortante con 100% de HA; (d) la concentración y la distribución de Ti en la muestra limpia con chorro de granalla cortante con 100% de HA:

Las FIGS. 6A y 6B muestran los espectros XPS comparativos de los niveles de los núcleos Ca 2p y P 2p en el caso de titanio Cp limpio únicamente con HA (línea fina) y de titanio cp limpio con un chorro de perlas de HA: sílice (línea gruesa):

La FIG. 7 es un par de barridos de seguimiento XPS de dos diferentes muestra limpias con una mezcla 50.50 de HA/sílice, que muestra la reproducibilidad de los resultados;

La FIG. 8 muestra ensayos bacterianos en superficies tratadas con gentamicina/HA para Staphylococcus aureus, (2) Escherichia coli, y (3) Pseudomonas aeruginosa donde la muestra de la izquierda en cada ensayo es un control negativo, e “ZI” indica la zona de inhibición del crecimiento;

Las FIGS. 9A, 9B, y 9C son diagramas esquemáticos de tres diferentes configuraciones de boquillas para administrar los dopantes y el abrasivo en la superficie;

La FIG. 10, muestra tres fotografías de la zona de inhibición (ZI) en una placa de agar inoculada con S. aureus y expuesta a un recorte de vancomicina (Placa 1) e inoculada con E coli y expuesta a Tobramicina (Placas 2 y 3);

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La FIG. 11A muestra los espectros FTIR de muestras (a) y (b) de 100 µm de perlas de alúmina por duplicado;

La FIG. 11B muestra os espectros FTIR de muestras (a) y (b) de 150 µm de perlas de alúmina por duplicado;

La FIG. 12A es un modelo XRD de HA superficial (alúmina; 50 µm);

La FIG. 12B es un modelo XRD de HA superficial (alúmina; 100 µm);

La FIG. 13 muestra espectros de seguimiento XPS de controles de HA por duplicado;

La FIG. 14 es una imagen SEM (microscopía de barrido de electrones) de una capa adsorbente d HA en una superficie de acero inoxidable (norma ASTM F1586);

La FIG. 15 es un espectro de energía de rayos x dispersivos (EDX) de HA en una superficie de acero inoxidable (norma ASTM F1586);

La FIG. 16 es una imagen SEM de una capa adsorbente en la superficie de titanio CP (norma AST F67);

La FIG. 17 es un espectro EDX de HA en una superficie de titanio CP (norma ASTM F67);

La FIG. 18 es un análisis AFM (Microscopio de Fuerza Atómica) del espesor de la capa adsorbente de HA en la superficie de titanio CP, en el que la FIG. 18A es una imagen AFM y la FIG. 18B es la correspondiente gráfica de AFM;

La FIG. 19 es una imagen SEM de micropartículas de SIO2 nanoporosas en la superficie de Titanio de Calidad 5 (Ti6AL4V según la norma ASTM F136); y

Las FIGS. 20A y 20B son imágenes SEM de una capa adsorbente de HA nanoporoso en la superficie de aluminio a un aumento de x 50 (20A) y x 650 (20B); y

La FIG. 21 es una imagen SEM de una capa adsorbente de HA nanoporoso en la superficie de nitinol.

Descripción detallada

La presente descripción incluye formas de realización de procedimientos que no forman parte de la invención a objeto de ilustración.

Una forma de realización proporciona un procedimiento para el tratamiento mediante la impregnación de una superficie, tal como una superficie metálica, con un dopante. Se pueden mejorar la fuerza del enlace entre el dopante y la superficie y la concentración del dopante conseguida en o sobre la superficie mediante procedimientos convencionales de técnicas de impregnación superficial. La invención se refiere a dopantes que inducen propiedades químicas, físicas y biológicas deseables en la superficie de implantes biomédicos.

Generalmente, el dopante es un material que se incorpora en la superficie bombardeada pero que no impregna en extensión la superficie si se usa como un único componente sólido en dicha técnica de bombardeo. Si se administra el material a la superficie comprendido en el interior de un chorro fluido a elevada velocidad por sí mismo, no se producirá ninguna impregnación superficial o bien una impregnación superficial mínima. Dichas circunstancias pueden surgir de numerosas razones; el material puede no tener suficiente tamaño de partículas o ser de suficiente densidad y dureza para asentarse en la superficie metálica e impregnarla. Puede ser también una consecuencia de la naturaleza de la propia superficie.

En la mayoría de materiales metálico se forma una capa de óxido en la superficie, que será más dura que el propio metal

: o aleación. Las superficies metálicas (especialmente aquellas aleaciones de titanio y derivadas de titanio) se contaminan naturalmente en el aire por una variedad de contaminantes Las propiedades físicas y químicas detalladas de cualquier superficie metálica dependen de las condiciones bajo las que se forman. La reactividad inherente del metal puede atraer también diversos contaminantes ambientales / químicos que oxidan la superficie. Por ejemplo, el titanio es un metal muy reactivo, que se oxida fácilmente por diversos medios diferentes. Esto da como resultado un titanio que ya está prácticamente recubierto con una capa de óxido. Esta capa de óxido es químicamente estable pero no siempre químicamente inerte, ya que la capa de óxido puede continuar para reaccionar con diversos reactivos en su entorno, por ejemplo, moléculas orgánicas Tradicionalmente la modificación de la capa de titanio superficial/óxido por la cual cualquier nuevo material en la capa de óxido se produce como subproducto de este proceso. En algunos casos el nuevo material en la capa de óxido puede ser ventajoso para la eventual funcionalidad de las superficies afectadas; sin embargo, en algunos casos, el nuevo material puede constituir una intrusión no deseada. ("Titanium in Medicine," D. M. Brunette; P. Tengvall;

M.: Textor; P. Thompson, Springer, Nueva York; ISBN 3-540-66936-1.).

La presente invención se dirige a la adición intencional de un material de elección a la superficie. Una forma de realización aprovecha la reactividad inherente de los metales debida a la temporal eliminación de la capa de óxido que se solapa al sustrato metálico y que trata el material recientemente expuesto por debajo para añadir un nuevo material (un dopante). Dependiendo de la naturaleza del material añadido, las propiedades superficiales del objeto metálico pueden hacerse a medida de acuerdo con sus pretendidos requisitos funcionales.

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El titanio y sus aleaciones forman siempre una capa de óxido en su superficie. Esta capa de óxido es normalmente inerte y no reactiva, mientras que el propio titanio es muy reactivo y formará instantáneamente una capa de óxido en exposición al entorno atmosférico. La formación de una capa de óxido es a menudo una propiedad deseada de un dispositivo de implante.

Los ejemplos de dopantes en el sector de los dispositivos biomédicos incluyen, por ejemplo, hidroxiapatito, polímeros eluyentes de fármacos y otros sistemas de administración de fármacos, y el objeto que se va a impregnar comprende un metal tal como, por ejemplo, titanio, acero, cobalto, cromo y sus aleaciones.

De acuerdo con esto, una forma de realización de la presente invención proporciona un procedimiento de tratamiento de un sustrato metálico, que comprende:

eliminar un óxido metálico de una superficie del sustrato metálico para exponer una superficie metálica; y

administrar particular que comprenden un dopante procedente de al menos un chorro fluido a la superficie metálica para impregnar la superficie del sustrato con el dopante.

En una forma de realización, la superficie metálica es suficientemente reactiva en presencia de aire de tal manera que se puede formar una nueva capa de óxido, evitando de esta manera la adición de dopante a una capa superficial metálica. En una forma de realización, la presente invención implica añadir el dopante antes de la reoxidación de la superficie metálica recientemente formada. En una forma de realización, la etapa de eliminar la superficie de óxido metálico se lleva a cabo en una atmósfera inerte. De acuerdo con la invención, la eliminación se lleva a cabo de manera sustancialmente simultánea con la administración, de tal manera que la superficie metálica no se oxida sustancialmente antes de la administración.

La capa de óxido metálico se puede eliminar mediante una variedad de técnicas. De acuerdo con la invención, la eliminación comprende limpiar abrasivamente la superficie de óxido metálico. La etapa de limpiar abrasivamente se lleva a cabo de manera sustancialmente simultánea con la etapa de administrar las partículas que comprenden el dopante, por ejemplo, se pueden dirigir dos corrientes de partículas a la superficie de oxido metálico en la que una corriente limpia abrasivamente la superficie de óxido para exponer la nueva superficie metálica, y la otra corriente bombardea la nueva superficie metálica con dopante.

En otra variante, fuera del alcance de la invención, la eliminación se lleva al cabo entre al menos una etapa de perforación, corte, formación, molienda, micromaquinado, raspado, molturación, pulido, y abrasión. En otra de dichas variantes, la eliminación se selecciona entre al menos una etapa grabado ácido, grabado alcalino, y tratamiento con peróxido de hidrógeno. En otra más de dichas variantes, .la eliminación comprende un tratamiento con laser seleccionado entre ablación, marcado/grabado, soldadura, corte y revestimiento. En otra de dichas variantes, la eliminación comprende un tratamiento con plasma seleccionado entre grabado y limpieza.

Tal como se ha definido anteriormente, en algunas de las realizaciones descritas en el presente documento, el proceso de eliminación de óxido puede llevarse a cabo en un entorno inerte para exponer la nueva superficie metálica durante un tiempo suficiente para llevar a cabo el proceso de tratamiento, por ejemplo, la adición de un nuevo material a la superficie antes de volver a exponer la superficie a un entorno rico en oxígeno. En este momento, puede regenerarse la capa de óxido, pero influenciada/modificada por el(los) dopante(s) añadido(s) atrapado(s).

En una forma de realización, se puede incorporar equipo para eliminar la capa de óxido antes de o de manera sustancialmente simultánea con el bombardeo de la superficie con el chorro fluido como una unidad autónoma o se puede incorporar en una línea de fabricación. Se puede usar el equipo en un punto de uso establecido donde constituiría una máquina basada en cirugía aséptica que un cirujano usaría en un quirófano para modificaciones de superficie personalizadas/prescritas antes del implante del dispositivo en el paciente. Se pueden usar cartuchos de vehículo dopante/filtro desechables para evitar la contaminación cruzada terapéutica y facilitar la limpieza.

Si se administra simultáneamente dopante simultáneamente a la superficie con un impacto abrasivo con suficiente energía (un material con suficiente tamaño de partículas, densidad y dureza) para asentar la capa de óxido, se puede crear una ventana de oportunidades en la que superficie pueda capturar el material dopante antes de que se vuelva a formar la capa de óxido alrededor de éste. El material dopante puede llegar a estar fuertemente unido en el interior de la capa de óxido de la superficie. De esta manera, puede impregnarse la superficie con materiales que impartan propiedades deseables a la superficie de una manera económica a temperaturas ordinarias. Además, la energía disipada en el sitio del impacto del abrasivo puede ser suficiente para llegar a ceramizar el dopante o unirse de otra forma a la superficie. De acuerdo con esto, una forma de realización proporciona un procedimiento de tratar una superficie de un objeto, comprendiendo el procedimiento administrar de manera sustancialmente simultánea un primer conjunto de partículas que comprende un dopante y un segundo conjunto de partículas que comprende un abrasivo de al menos un chorro fluido a una superficie de un objeto, para impregnar la superficie del objeto con el dopante.

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Una forma de realización de la presente invención se refiere a la impregnación de superficies metálicas con un material de elección (aquí tras el dopante) usando técnicas de bombardeo abrasivo convencionales mezclado los dopantes con un material abrasivo (granalla o granalla cortante) de elección, en la superficie. El abrasivo, que impacta en la superficie con suficiente fuerza para asentar la capa de óxido o deformar de otra manera la superficie que se va a tratar, crea una ventana de oportunidades en la que la superficie puede capturar el(los) dopante(s) o incorporarlo(s) de otra forma sobre la superficie.

Las formas de realización de la invención están abarcadas, pero no se limitan a la representación esquemática de la invención en la FIG. 1. La FIG. 1 (izquierda) muestra esquemáticamente un chorro fluido (boquilla) 2 que administra simultáneamente una corriente 3 que comprende un conjunto de partículas abrasivas 4 y un conjunto de partículas dopantes 6. Los conjuntos de partículas 4 y 6 bombardean una superficie 10 de un sustrato 8. En una forma de realización, el sustrato 8 es un sustrato metálico y la superficie 10 es una capa de óxido. Como resultado del bombardeo de las partículas abrasivas 4, se interrumpe la capa de óxido superficial, y las grietas en la capa de óxido 10 dan como resultado la exposición a una nueva superficie 10a del sustrato 8 (centro). En el caso de un sustrato metálico, la superficie recientemente expuesta es una superficie metálica A medida que la corriente de partículas 3 continúa impactando en el sustrato 8, las partículas dopantes 6 (derecha) se integran en la superficie 10 del sustrato 8. Cuando el sustrato es un sustrato metálico, se vuelve a formar una nueva capa de óxido 10 alrededor de las partículas dopantes 6.

En algunas formas de realización, los materiales dopantes incluyen, pero no se limitan a los materiales deseados en una superficie del implante a objeto de controlar y mejorar la interacción tejido corporal-implante. El dopante puede comprender materiales tales como polímeros, metales, cerámicas (por ejemplo, óxidos metálicos, nitruros metálicos), y sus combinaciones, por ejemplo, mezclas de dos o más de los mismos.

Los dopantes a modo de ejemplo incluyen, fosfatos de calcio modificados, incluyendo Ca5(PO4)3OH, CaHPO4·2H2O, CaHPO4, Ca8H2(PO4)6·5H2O, α-Ca3(PO4)2, β-Ca3(PO4)2 o cualquier fosfato de calcio modificado que contiene aniones de carbonato, cloruro, fluoruro, silicato o aluminato, protones, cationes de potasio, sodio, magnesio, bario o estroncio.

Otros dopantes a modo de ejemplo incluyen titanio (TiO2), circonio, hidroxiapatito, sílice, carbono, y quitosán/quitina.

En una forma de realización, el dopante es una combinación de unos medios transportadores de agentes y al menos un agente terapéutico (incluyendo biomoléculas y agentes biológicos). Se han dado a conocer potenciales vehículos de agentes terapéuticos que incluyen antibióticos, inmunosupresores, péptidos antigénicos, péptidos bactericidas, proteínas estructurales y funcionales en la Patente de los Estados Unidos Nº 6.702.850. Se pueden usar también revestimientos de fosfato de calcio como el vehículo del fármaco (véanse Patentes de los Estados Unidos Nos 6.426.114, 6.730.324, y la Solicitud Provisional de los Estados Unidos Nº 60/410.307, las divulgaciones de las cuales se incorporan en el presente documento por referencia). Los dopantes que pueden actuar como medios transportadores de agentes incluyen dopantes nanoporosos, mesoporosos, nanotubos, micropartículas de diversos materiales incluyendo hidroxiapatito, sílice, carbono, y titanio (TiO2) capaces de transportar agentes terapéuticos, biomoléculas y agentes biológicos. Los agentes particulados y los polvos (por ejemplo, polvo de titanio) pueden unirse tanto adhesivamente como unirse covalentemente (atarse) a los agentes terapéuticos, biomoléculas y agentes biológicos.

Los materiales compuestos de los medios y los vehículos (por ejemplo, sinterizados conjuntamente), y las combinaciones de vehículos pueden transportar fármacos y agentes biológicos y pueden controlar los perfiles de elución.

Otros dopantes a modo de ejemplo incluyen titanato de bario, zeolitas (aluminosilicatos) que incluyen zeolita silícea y zeolitas que contienen al menos un componente seleccionado entre fósforo, sílice, alúmina, zirconio, carbonato de calcio, vidrio biocompatible, vidrio de fosfato de calcio. El dopante puede ser también un factor de crecimiento constituido por factores de crecimiento epidérmico, factor α de crecimiento transformante, factor β de crecimiento transformante, factores de crecimiento de vaccinia, factores de crecimiento de fibroblastos, factores de crecimiento de tipo insulina, factores de crecimiento derivados de plaquetas, factores de crecimiento derivados de cartílagos, interleucina 2, factores de crecimiento de células nerviosas, factores de crecimiento de células hemopoiéticas factores de crecimiento de linfocitos, proteínas morfogénicas óseas, factores osteogénicos o factores condrogénicos.

En una forma de realización, el dopante es hidroxiapatito depositado sobre una superficie de titanio. HA y TiO2 constituyen biointerfases biocompatibles, siendo ambos bioestables y seguros en el cuerpo. Ambos se pueden denominar biorreactivos porque puede inducir respuestas específicas en algunos tejidos, particularmente el tejido óseo. La superficie resultante de la deposición de HA sobre titanio tal como se administró mediante la técnica de microchorro combina los beneficios de ambos materiales. El TiO2 no está recubierto completamente por el dopante (HA) y por tanto, está presente aún en el tejido biológico, mientras que el HA prefijado sobre y en la superficie no está desnaturalizado por el proceso de deposición y transporta por tanto su beneficio completo al tejido que lo rodea. De esta manera, los diferentes beneficios de ambos biomateriales pueden conducirlos a estar presentes en la biointerfase y cuando se combinan adicionalmente con la textura/morfología superficial adecuarse mejor a la pretendida funcionalidad del implante, y además, la disponibilidad de un mecanismo de administración de fármacos puede proporcionar diversos procedimientos para hacer a medida el perfil terapéutico, composicional y morfológico disponible para el paciente usuario final.

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En una forma de realización, el dopante es un agente terapéutico. Se puede administrar el agente terapéutico como una partícula por sí misma, o inmovilizarse sobre un material portador. Los materiales portadores a modo de ejemplo incluyen cualquiera de los diferentes dopantes relacionados en el presente documento (aquellos dopantes que no son un agente terapéutico) tales como polímeros, fosfato de calcio, dióxido de titanio, sílice, biopolímeros, vidrios biocompatibles, zeolita, hueso desmineralizado, hueso desproteinizado, hueso aloinjertado, y sus combinaciones de materiales compuestos.

Los tipos de agentes terapéuticos a modo de ejemplo incluyen fármacos anticancerosos, fármacos antiinflamatorios, inmunosupresores, un antibiótico, heparina, una proteína funcional, una proteína reguladora, proteínas estructurales, oligopéptidos, péptidos antigénicos, ácido nucleicos, inmunógenos, y sus combinaciones.

En una forma de realización, el agente terapéutico se escoge entre agentes antitrombóticos, anticoagulantes, agentes antiplaquetarios, trombolíticos antiproliferativos, antiinflamatorios, antimitóticos, antimicrobianos, agentes que inhiben la restenosis, inhibidores de células musculares lisas, antibióticos, fibrinolíticos, inmunosupresores, y agentes antiantigénicos.

Los fármacos anticancerosos a modo de ejemplo incluyen acivicina, aclarubicina, acodazol, acronicina, adozelesina, alanosina, aldesleucina, alopurinol de sodio, altretamina, aminoglutetimida, amonafida, ampligen, amsacrina, andrógenos, anguidina, glicinato de afidicolina , asaley, asparaginasa, 5-azacitidina, azatioprina, Bacilo de calmette-guerin (BCG), Antifol de Baker (soluble), beta-2’-desoxitioguanosina, clorhidrato de bisantreno, sulfato de bleomicina , busulfan, butionina sulfoximina, BWA 773U82, BW 502U83.HCl, BW 7U85 mesilato, ceracemida, carbetimer, carboplatino, carmustina, clorambucilo, cloroquinoxalina-sulfonamida, clorozotocina, cromomicina A3, cisplatino, cladribina, corticosteroides, Corynebacterium parvum, CPT-11, crisnatol, ciclocitidina, ciclofosfamida, citarabina, citembena, maleato dabis , dacarbazina, dactinomicina, clorhidrato de daunorubicina, deazauridina, dexrazoxano, dianhidrogalactitol, diazicuona, dibromodulcitol, didemnina B, dietilditiocarbamato, diglicoaldehído, dihidro-5-azacitidina, doxorubicina, equinomicina, edatrexato, edelfosina, eflomitina, solución de Elliott, elsamitrucina, epirubicina, esorubicina, fosfato de estramustina , estrógenos, etanidazol, etiofos, etopósido, fadrazol, fazarabina, fenretinida, filgrastim, finasteride, flavona de ácido acético , floxuridina, fosfato de fludarabina , 5-fluorouracilo, Fluosol.RTM., flutamida, nitrato de galio, gemcitabina, acetato de goserelina, hepsulfame, hexametileno bisacetamida, homoharringtonina, sulfato de hidrazina , 4-hidroxiandrostenediona, hidroxiurea, clorhidrato de idarubicina, ifosfamida, interferón alfa, interferón beta, interferón gamma, interleucina-1 alfa y beta, interleucina-3, interleucina-4, interleucina-6, 4-ipomeanol, iproplatino, isotretinoína, leucovorina de calcio, acetato de leuprólido, levamisol, daunorubicina liposomal, doxorubicina encapsulada en liposomas, lomustina, lonidamina, maitansina, clorhidrato de mecloretamina, melfalan, menogaril, merbarona, 6-mercaptopurina, mesna, resto de extracción con metanol de Bacillus de calmette-guerin, metotrexato, N-metilformamida, mifepristona, mitoguazona, mitomicina-C, mitotano, clorhidrato de mitoxantrona, factor estimulador de colonias de monocitos/macrófagos, nabilona, nafoxidina, neocarzinostatina, acetato de octreótido, ormaplatino, oxaliplatino, paclitaxel, pala, pentostatina, piperazinodiona, pipobroman, pirarubicina, piritrexim, clorhidrato de piroxantrona, PIXY-321, plicamicina, porfímero de sodio, prednimustina, procarbazina, progestinas, pirazofurina, razoxana, sargramostima, semustina, espirogermanio, espiromustina, estreptonigrina, estreptozocina, sulofenur, suramina de sodio, tamoxifen, taxotere, tegafur, tenipósido, tereftalamidina, teroxirona, tioguanina, tiotepa, inyección de timidina, tiazofurina, topotecan, toremifeno, tretinoína, clorhidrato de trifluoperazina, trifluridina, trimetrexato, factor de necrosis tumoral, mostaza de uracilo, sulfato de vinblastina, sulfato de vincristina, vindesina, vinorelbina, vinzolidina, Yoshi 864, zorubicina, y sus mezclas.

Los agentes terapéuticos a modo de ejemplo incluyen inmunógenos tales como un antígeno vírico, un antígeno bacteriano, un antígeno fúngico, un antígeno parasítico, antígenos tumorales, un fragmento de péptido de un antígeno tumoral, antígenos específicos meta estáticos una vacuna pasiva o activa, una vacuna sintética o una subunidad de vacuna.

El dopante puede ser una proteína tal como una enzima, antígeno, factor de crecimiento, hormona, citocina o proteína superficial celular.

El dopante puede ser un compuesto farmacéutico tal como un agente antineoplásico, un agente antibacteriano, un agente antiparasítico, un agente antifúngico, un agente analgésico, un agente antiinflamatorio, un agente quimioterapéutico, un antibiótico o sus combinaciones.

Los dopantes podrían ser también factores de crecimiento, hormonas, inmunógenos, proteínas o compuestos farmacéuticos que son parte de un sistema de administración de fármacos tal como los inmovilizados sobre zeolita o matrices poliméricas, vidrio biocompatible moldes apíticos porosos naturales tales como HA coralino, hueso desmineralizado, hueso desproteinizado, hueso aloinjertado, colágeno o quitina.

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En una forma de realización, el dopante es un fármaco antiinflamatorio seleccionado entre fármacos antiinflamatorios no esteroideos, inhibidores COX-2, glucocorticoides, y sus mezclas Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos a modo de ejemplo incluyen aspirina, diclofenaco, indometacina, sulindaco, ketoprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, naproxeno, piroxicam, tenoxicam, tolmetina, ketorolaco, oxaprozina, ácido mefenámico, fenoprofeno, nabumetona, acetaminofeno, y sus mezclas. Los inhibidores COX-2 a modo de ejemplo incluyen nimesulida, NS-398, flosulid, L-745337, celecoxib, rofecoxib, SC-57666, DuP-697, parecoxib de sodio, JTE-522, valdecoxib, SC-58125, etoricoxib, RS-57067, L-748780, L761066, APHS, etodolaco, meloxicam, S-2474, y sus mezclas. Los glucocorticoides a modo de ejemplo incluyen hidrocortisona, cortisona, prednisona, prednisolona, metilprednisolona, meprednisona, triamcinolona, parametasona, fluprednisolona, betametasona, dexametasona, fludrocortisona, desoxicorticosterona, y sus mezclas.

Otros agentes terapéuticos a modo de ejemplo incluyen inhibidores del ciclo celular en general, agentes inductores de la apoptosis, agentes antiproliferativos/antimitóticos que incluyen productos naturales tales como alcaloides de la vinca (por ejemplo, vinblastina, vincristina, y vinorelbina), paclitaxel, colchicina, epidipodofilolotoxinas (por ejemplo., etopósido, tenipósido), enzimas (por ejemplo., L-asparaginasa, que metaboliza sistémicamente la L-asparagina y necesita células que no tengan la capacidad de sintetizar su propia asparagina); agentes antiplaquetarios tales como inhibidores as G(GP) IIb/IIIa, inhibidores GP-IIa y antagonistas del receptor de la vitronectina; agentes de alquilación antiproliferativos/antimitóticos tales como mostazas de nitrógeno (mecloretamina, ciclofosfamida y análogos, melfalan, clorambucilo), etileniminas como metilmelaminas (hexametilmelamina y tiotepa), alquil sulfonatos-busulfan, nitrosureas (carmustina (BCNU) y análogos, estreptozocina), triacenos—dacarbazina (DTIC); antimetabolitos antiproliferativos/antimitóticos tales como análogos del ácido fólico (metotrexato), análogos de pirimidina (fluorouracilo, floxuridina, y citarabina, análogos de purina e inhibidores relacionados (mercaptopurina, tioguanina, pentostatina y 2clorodesoxiadenosina (cladribina)) complejos de coordinación de platino (cisplatino, carboplatino), procarbazina, hidroxiurea, mitotano, aminoglutetimida; hormonas (por ejemplo, estrógeno); anticoagulantes (heparina, sales de heparina sintéticas y otros inhibidores de trombina); agentes fibrinolíticos (tales como activador del plasminógeno tisular, estreptoquinasa y uroquinasa), aspirina, dipiridamol, ticlopidina, clopidogrel, abciximab, antimigratorios; antisecretorios (breveldina); antiinflamatorios; tales como esteroides adrenocorticales (cortisol, cortisona, fluorocortisona, prednisona, prednisolona, 6α-metilprednisolona, triamcinolona, betametasona, y dexametasona), agentes no-esteroideos (derivados de ácido salicílicos, por ejemplo, aspirina; derivados de para-aminofenol, por ejemplo, acetominofeno; ácidos indol acéticos e indenoacéticos (indometacina, sulindaco, y etodalaco), ácidos heteroarilacéticos (tolmetina, diclofenaco, y ketorolaco), acids arilpropiónicos (ibuprofeno y derivados), ácidos antranílicos (ácido mefenámico, y ácido meclofenámico), ácidos enólico (piroxicam, tenoxicam, fenilbutazona, y oxifentatrazona), nabumetona, compuestos de oro (auranofin, aurotioglucosa, oro tiomalato de sodio); inmunosupresores: (ciclosporina, tacrolimus (FK-506), sirolimus (rapamicina), azatioprina, micofenolato de mofetilo); agentes antigénicos: factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), factor de crecimiento de fibroblastos (FGF); bloqueantes del receptor de la angiotensina; donantes de óxido nítrico; oligonucleótidos de sentido contrario y sus combinaciones; inhibidores del ciclo celular, inhibidores mTOR, e inhibidores de la señal de transducción de la quinasa del receptor del factor de crecimiento; retinoide; inhibidores de la ciclina/CDK; inhibidores de la HMG co-enzima reductasa (estatinas); e inhibidores de la proteasa (inhibidores de la matriz de proteasa).

En una forma de realización, el dopante es un antibiótico escogido entre tobramicina, vancomicina, gentamicina, ampicilina, penicilina, cefalosporina C, cefalexina, cefaclor, cefamandol y ciprofloxacina, dactinomicina, actinomicina D, daunorubicina, doxorubicina, idarubicina, penicilinas, cefalosporinas, y quinolonas, antraciclinas, mitoxantrona, bleomicinas, plicamicina (mitramicina), mitomicina, y sus mezclas.

En una forma de realización, el dopante es una proteína escogida entre albúmina, caseína, gelatina, lisozima, fibronectina, fibrina, quitosán, polilisina, polialanina, policisteína, Proteína Morfogenética Ósea (BMP), Factor de crecimiento Epidérmico (EGF), Factor de Crecimiento de los Fibroblastos (bFGF), Factor de crecimiento Nervioso (NGF), Factor de Crecimiento Derivado de Hueso (BDGF), Factor -.beta.1 de Crecimiento Transformante (TGF-.beta.1), Factor-.beta. de Crecimiento Transformante (TGF-.beta.), el tripéptido arginina-glicina-ácido aspártico (RGD), vitamina D3, dexametasona, y la Hormona de crecimiento humano (hGH), factores de crecimiento epidérmicos, factor α de crecimiento transformante, factor β de crecimiento transformante, factores de crecimiento de vaccinia, factores de crecimiento de fibroblastos, factores de crecimiento de tipo insulina, factores de crecimiento derivados de plaquetas, factores de crecimiento derivados de cartílago, interleucina-2, factores de crecimiento de células nerviosas, factores de crecimiento de células hemopoiéticas, factores de crecimiento de linfocitos, proteínas morfogénicas óseas, factores osteogénicos, factores condrogénicos, o/y sus mezclas.

En una forma de realización, el dopante es una heparina seleccionada entre heparina recombinante, derivados de heparina, y análogos de heparina o sus combinaciones.

En una forma de realización, el dopante es un oligopéptido, tal como un oligopéptido bactericida.

En una forma de realización, el dopante es un agente osteoconductor o estereointegrador.

En una forma de realización, el dopante es un inmunosupresor, tal como ciclosporina, rapamicina y tracrolimus (FK-506), ZoMxx, everolimus, etopósido, mitoxantrona, azatioprina, basiliximab, daclizumab, leflunomida, inmunoglobulina de linfocitos, metotrexato, muromonab-CD3, micofenolato, y talidomida.

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En una forma de realización, el material portador es un polímero tal como poliuretanos, polietilentereftalato, copolímero de PLLA-ácido poliglicólico (PGA) (PLGA), policaprolactona, copolímero de poli-(hidroxibutirato/hidroxivalerato), poli (vinilpirrolidona), politetrafluoroetileno, poli (2-hidroxietilmetacrilato), poli (eteruretano urea), siliconas, acrílicos, epóxidos, poliésteres, uretanos, parlenos, polímeros de polifosfaceno, fluoropolímeros, poliamidas, poliolefinas y sus mezclas y copolímeros.

En una forma de realización, el dopante es un material radiopaco, tal como los escogidos entre metales alcalinotérreos, metales de transición, metales de tierras raras, y óxidos, sulfatos, fosfatos, polímeros y sus combinaciones.

En una forma de realización, el material portador es un biopolímero seleccionado entre polisacáridos, gelatina, colágeno, alginatos, ácido hialurónico, ácido algínico, carragenato, condroitina, pectina, quitosán, y sus derivados, mezclas y copolímeros.

En una forma de realización, se administra el dopante en un fluido portador gaseoso, tal como nitrógeno, hidrógeno, argón, helio, aire, óxido de etileno, y sus combinaciones. En otra forma de realización, se administra el dopante en un fluido portador líquido. En una forma de realización, el líquido es también un mordiente líquido (básico o ácido) En una forma de realización, se administra el dopante en un ambiente inerte.

Otra forma de realización se refiere al tratamiento químico de superficies metálicas con objeto de adhesión. Una buena adhesión de las pinturas y revestimientos poliméricos a superficies metálicas es un área de creciente importancia técnica. Se puede usar esta tecnología para pretratar una superficie impregnándola con compuestos que tiene funcionalidad química deseada. Estos incluyen, pero no se limitan a polímeros o materiales de sílice que tienen grupos siloxano.

Se puede usar el pretratamiento para extender una capa muy fuertemente unida de material polimérico de siembra sobre la superficie. Los revestimientos poliméricos adicionales podrían a continuación unirse a esta capa de siembra más bien que intentar unirse directamente a la superficie del metal.

El dopante no se limita a uno compuesto pero podría ser cualquier combinación de cualquiera de los materiales relacionados o incluso algún(os) material(es) que no tiene(n) las propiedades mecánicas necesarias para impregnar la superficie si se administran individualmente a elevada velocidad a la superficie.

En una forma de realización, el dopante puede ser cualquier material siempre que sea pasivo, es decir, no reactivo con la superficie. Esto sencillamente ha de ser en la superficie cuando la capa de óxido se asienta debido al abrasivo de tal manera que se vuelve a formar el óxido alrededor de ésta.

En una forma de realización, el dopante es nanocristalino.

En una forma de realización el dopante es hidroxiapatito nanocristalino.

En una forma de realización, el abrasivo tiene una propiedad adecuada escogida entre una al menos de tamaño, forma, dureza y densidad para romper la capa de óxido. En una forma de realización tiene un módulo de dureza que varía de 0,1 a 10, de tal manera que el módulo de dureza varía de 1 a 10, o un módulo de dureza que varía de 5 a 10. En otra forma de realización, el abrasivo tiene un tamaño de partículas que varía de 0,1 µm a 10000 µm, tal como un tamaño de partículas que varía de 1 µm a 5000 µm, o u tamaño de partículas que varía de 10 µm a 1000 µm.

Los materiales abrasivos que se van a usar en esta invención incluyen, pero no se limitan a granalla o granalla cortante preparada a partir de sílice, alúmina, circonio, titanato de bario, titanato de calcio, óxido de titanio, vidrio, vidrio biocompatible, diamante, carburo de silicio, fosfato de calcio, carbonato de calcio, polvos metálicos, materiales compuestos de fibra de carbono, materiales compuestos poliméricos, titanio, acero inoxidable, acero endurecido, aleaciones de acero al carbono cromadas, o cualquiera de sus combinaciones.

La presión del chorro fluido será también un factor en la determinación de la energía de impacto del abrasivo. El abrasivo y el(los) dopante(s) no han de administrarse a la superficie a través del mismo chorro. Podrían estar en cualquier número de chorros separados siempre que administren los componentes sólidos a la superficie sustancialmente en el mismo momento por ejemplo, antes de la reformación de la capa de óxido si la superficie es un metal. Esto permite una gran cantidad de flexibilidad en la optimización de la invención hacia una necesidad específica. En una forma de realización, el chorro fluido se selecciona entre equipo de limpieza mediante chorreo en húmedo, máquinas de chorreo mediante chorro de agua abrasivo, y máquinas de chorreo de granada en húmedo. En una forma de realización, el al menos un chorro fluido funciona a una presión que varía entre 0,5 y 100 bares (50 y 10000 kPa), tal como una presión que varía entre 1 y 30 bares (100 y 3000 kPa), o una presión que varía entre 1 y 10 bares (100 y 1000 kPa).

En otra forma de realización. El al menos un chorro fluido se selecciona entre máquinas de chorreo de granada en húmedo, equipo de limpieza mediante chorreo en húmedos, discos abrasivos, equipo de limpieza mediante chorreo en de granalla cortante), equipo de limpieza mediante chorreo(es) de arena(s), y equipo de microlimpieza mediante chorreo en. En una forma de realización, el al menos un chorro fluido funciona a una presión que varía desde 0,5 y 100 bares (50 y 10000 kPa), tal como una presión que varía entre 1 y 30 bares (100 y 3000 kPa), o una presión que varía entre 1 y 10 bares (100 y 1000 kPa).

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En otras formas, el equipo de limpieza a chorro se puede usar junto con movimiento controlado tal como CNC o control robótico. La limpieza a chorro se puede llevar a cabo en un ambiente inerte.

En una forma de realización, los dopantes y abrasivos están contenidos en el mismo depósito y se administran a una superficie desde el mismo chorro fluido (boquilla). En otra forma de realización, el dopante está contenido en un depósito y el abrasivo contenido en un depósito separado, y múltiples boquillas administran los dopantes y abrasivos. Las múltiples boquillas pueden tomar la forma de un chorro en el interior de un chorro, es decir, las partículas de cada chorro bombardean la superficie en el mismo ángulo de incidencia En otra forma de realización, las múltiples boquillas está separadas espacialmente de tal manera que bombardean la superficie a diferentes ángulos de incidencia pero incidiendo en el mismo punto de la superficie en el mismo tiempo.

Las FIGS. 9A, 9B, y 9C son diagramas esquemáticos de tres diferentes configuraciones de boquilla para administrar los dopantes a una superficie; única boquilla (9A); múltiple boquillas co dopantes y abrasivos administrados de depósitos separados en los que una boquilla se sitúa en el interior de otra boquilla (9B); y múltiples boquillas separadas con dopantes y abrasivos administrados de depósitos separados (9C). Más específicamente, la FIG. 9A muestra una única boquilla 20 para administrar una única corriente 23 de partículas abrasivas 24 y partículas dopantes 26 a un sustrato 28. La FIG. 9B muestra que se pueden usar múltiples boquillas con dopantes y abrasivos administrados de depósitos separados, donde la FIG. 9B ilustra una boquilla 30 para la administración de una corriente 33 de partículas 24 situada en el interior de otra boquilla 40 para administrar una corriente 43 de partículas dopantes 26, en la que las corrientes 33 y 43 de partículas abrasivas 24 y partículas dopantes 26, respectivamente.

Se puede apreciar fácilmente que cuando se usa más de un tipo de dopante, se pueden administrar dopantes de una única boquilla, o de boquillas separadas. Por ejemplo, cuando la combinación dopante es un agente terapéutico combinado con otra partícula (por ejemplo, hidroxiapatito), se puede usar un diseño de dos boquillas para administrar la combinación dopante procedente de una boquilla y el abrasivo procedente de la segunda boquilla. En otra forma de realización, se puede usar una configuración de tres boquillas cuando se administra en agente terapéutico procedente de una primera boquilla, el segundo conjunto de partículas dopantes se administra procedente de una segunda boquilla, y el abrasivo se administra procedente de una tercera boquilla.

En una forma de realización, el objeto es un dispositivo médico implantable. Los dispositivos médicos a modo de ejemplo, incluyen catéteres, alambres guiados, y cestas usadas en la eliminación de calcificaciones patológicas. En el caso de dispositivos biomédicos, es deseable que el nivel de impregnación del propio abrasivo en la superficie sea mínimo. El abrasivo debería además ser biocompatible ya que probable que se produzca algo de impregnación.

En una forma de realización, el objeto es un metal, tal como aquellos metales escogidos entre metales puros, aleaciones metálicas, intermetales que comprenden fases individuales o múltiples. Los metales a modo de ejemplo incluyen titanio, aleaciones de titanio (por ejemplo, NiTi o nitinol), aleaciones ferrosas, acero inoxidable y aleaciones de acero inoxidable, acero al carbono, aleaciones de acero al carbono, aluminio, aleaciones de aluminio, níquel, aleaciones de níquel, aleaciones de níquel titanio, tántalo, aleaciones de tántalo, niobio, aleaciones de niobio, cromo, aleaciones de cromo, cobalto, aleaciones de cobalto, metales preciosos, y aleaciones de metales preciosos. En una forma de realización, el metal es titanio.

En una forma de realización, el material abrasivo es alúmina (Malla 10) mientras que el dopante es HA con un intervalo de tamaño de partículas de 0,1 a 3 µm. Los medios mixtos se consiguen mezclando el dopante y el abrasivo entre la relación de 5:95 y 95:5 de HA a sílice en porcentaje en volumen, pero más preferiblemente entre la relación de 80:20 a 20:80 y lo más preferible en el intervalo de relación de 60:40 a 40:60. La perla de sílice tiene una dureza Mosh en el intervalo de 0,1 a 10, pero más preferiblemente en el intervalo de 2 a 10 y lo más preferible en el intervalo de 5 a 10. Estos medios mixtos se administran a una superficie de titanio usando una maquina de chorreo de granalla cortante estándar funcionando en el intervalo de presión de 0,5 bares a 20 bares (50 a 2000 kPa), tal como un intervalo de presión de 2 a 10 bares (200 a 100 kPa), o un intervalo de 4 bares a 6 bares (400 a 600 kPa). La distancia entre la boquilla y la superficie puede estar en el intervalo de 0,1 mm a 100 mm, tal como un intervalo de 0,1 mm a 50 mm, o un intervalo de 0,1 a 20 mm. El ángulo de la boquilla a la superficie puede variar de 10 grados a 90 grados, tal como un intervalo de 30 grados a 90 grados, o un intervalo de 70 a 90 grados.

En una forma de realización, el material abrasivo es sílice (Malla 10) mientras que el dopante es HA con un intervalo de tamaño de partículas de 0,1 a 3 µm. Los medios mixtos se consiguen mezclando el dopante y el abrasivo entre la relación de 5:95 y 95:5 de HA a alúmina en porcentaje en volumen, pero más preferiblemente entre la relación de 80:20 a 20:80 y lo más preferible en el intervalo de relación de 60:40 a 40:60. La granalla cortante de alúmina tiene una dureza Mosh en el intervalo de 0,1 a 10, tal como un intervalo de 2 a 10, un intervalo de 5 a 10. Estos medios mixtos se administran a una superficie de titanio usando una maquina de chorreo de granalla cortante estándar funcionando en el intervalo de presión de 0,5 bares a 20 bares (50 a 2000 kPa), tal como un intervalo de presión de 2 a 10 bares (200 a 100 kPa), o un intervalo de 4 bares a 6 bares (400 kPa a 600 kPa). La distancia entre la boquilla y la superficie puede estar en el intervalo de 0,1 mm a 100 mm, tal como un intervalo de 0,1 mm a 50 mm, o un intervalo de 0,1 a 20 mm. El ángulo de la boquilla a la superficie puede variar de 10 grados a 90 grados, tal como un intervalo de 30 grados a 90 grados, o un intervalo de 70 a 90 grados.

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Un experto en la materia puede apreciar la influencia de los parámetros de la máquina que incluyen la velocidad del chorro, la presión de funcionamiento, la configuración venturi, el ángulo de incidencia y las distancias de la superficie a la boquilla, en la extensión de la impregnación del dopantes en la superficie usando estos medios mixtos.

Un experto en la materia puede apreciar el efecto del tamaño, la forma, la densidad y la dureza del material abrasivo usado en la extensión de la impregnación del dopante en la superficie usando estos medios mixtos.

Un experto en la materia puede apreciar el efecto de la propia corriente fluida, el equipo de chorreo con granalla que usa un medio gaseoso (normalmente aire), efectúa el uso de gases inertes como fluido portador, por ejemplo, N2 o gases nobles tales como Ar y He en la extensión de la impregnación del dopante en la superficie usando estos medios mixtos.

En el caso de chorreo con granalla en húmedo, el equipo usa un líquido como fluido portador (normalmente agua). Un experto en la materia puede apreciar el efecto de la acidez y la basicidad en la extensión de la impregnación del dopante en la superficie usando estos medios mixtos.

Tal como se da a conocer en el presente documento, lo procedimientos comunicados pueden ser útiles para modificar las superficies de los dispositivos médicos. En el contexto de aplicaciones de dispositivos médicos, los dopantes pueden ser activos (estimulando una respuesta biológica) o pasivos (sin estimular una respuesta biológica). Se pueden transportar dopantes pasivos para aumentar la lubricación o volver un sustrato radiopaco, de aumentar las características de soporte

o de aumentar la adhesión de una capa adsorbente. Los agentes activos pueden despertar una respuesta procedente del tejido hospedador in vivo, aumentando la funcionalidad del dispositivo o la cirugía, o administrar un beneficio como una función secundaria del dispositivo.

El procedimiento es un procedimiento de deposición que permite la adición de material(es) a una superficie mediante una metodología usada normalmente para eliminar material de una superficie. En una forma de realización, el procedimiento permite la impregnación de la superficie usando:

1.: un bombardeo abrasivo para transportar material adicional sobre y/o en una superficie;

2.: la eliminación de capas de óxido de una superficie en un ambiente inerte y la posterior deposición de material adicional sobre o en la superficie antes de dejar que se oxide la superficie de nuevo; o

3.: una combinación de 1 y 2 anteriores.

Se puede usar el procedimiento para modificar, aumentar o tratar superficies tal como para cambiar las características superficiales/las propiedades que incluyen una o más de:

 morfología/topografía/forma/textura/rugosidad/microestructura

 área superficial

 porosidad superficial

 estructura – orden/desorden de ensamblajes moleculares, inclusiones, huecos, y organización

 cristalinidad, tamaño, distribución y orientación de los cristales

 química

 composición química

 composición elemental

 estado químico de los elementos

 composición molecular

 grupos funcionales  capas adsorbentes moleculares  contaminantes e impurezas accidentales  porosidad de la capa de óxido  bioquímica  comportamiento biológico  energía superficial – propiedades lipófilas/lipófobas.  humectabilidad – propiedades hidrófilas e hidrófobas  adsorción – fisisorción y quimisorción  propiedades eléctricas – potenciales superficiales y cargas superficiales, constante dieléctrica  propiedades magnéticas  propiedades ópticas – reflexión/absorción óptica  propiedades mecánicas superficiales – naturaleza elástica/plástica de las capas superficiales, fuerzas

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tensiles/comprensivas en la superficie  propiedades dinámicas superficiales – movilidad de átomos y moléculas El efecto en la superficie es tal como para modificar la química y la topografía del material superficial dando como

resultado una variedad infinita de manifestaciones. El resultado deseado resultante del tratamiento está influenciado por:  el material sustrato y sus características superficiales  los parámetros del procedimiento de tratamiento y las condiciones ambientales  el(los) abrasivo(s) y sus propiedades mecánicas y químicas, tamaño, dureza, morfología, etc  el(los) material(es) dopante(s) y sus propiedades químicas y mecánicas, tanto si es un medio portador de agentes

adicionales (por ejemplo, terapias), como un agente activo o pasivo, o un material compuesto o una mezcla cóctel.

En una forma de realización los procedimientos descritos en el presente procedimiento pueden proporcionar una o más de las siguientes características  un procedimiento a temperatura ambiente  Sin degradación del(de los) material(es) dopante(s) debida a la temperatura o al procedimiento  Capacidad de transportar los agentes sensibles a la temperatura a la superficie intacta  Una etapa de procedimiento que tiene una fabricación respetuosa  No se requiere película polimérica conforme para transportar los agentes terapéuticos  Sin resultado de capas laminadas – no se pueden desportillar o despegar  Adaptables para permitir implantes que se traten específicamente para aplicaciones específicas  Tiene aplicación en sectores industriales independientes del sector de los dispositivos médicos, por ejemplo, industrias

que usan titanio, por ejemplo, el sector aeroespacial, el sector alimentario (uso de tuberías de titanio), y el sector de

semiconductores, etc. Ejemplos Ejemplo 1 Este ejemplo describe la modificación de un sustrato de titanio usando hidroxiapatito (HA) como dopante y perlas de alúmina como abrasivo.

Se prepararon medios mixtos consistentes en un 50% en peso de alúmina (Saftigrit Blanco: tamaño de malla 150, tamaño de partículas 88 micrómetros, dureza Mohs 9, Guyson international Ltd) y 50 por ciento en peso de HA (hidroxiapatito de

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Fluka Synthetic (Fluka production GmbH, Buchs, Suiza, parte de la familia Sigma-Aldrich). Se usó un equipo de limpieza mediante chorreo de granalla cortante Rocatec™ funcionando a una presión de 5 bares (500 kPa) para limpiar mediante chorreo de granalla cortante un recorte de titanio CP de 2 cm x 2 cm (Lamina de Titanio Calidad 2 Médica según la norma ASTM F67 Spec.). La distancia de la boquilla a la superficie fue de 1 cm y la boquilla se mantuvo a 90º de la superficie. La boquilla de carburo de silicio tenía un orificio con un diámetro de 1 mm y atravesó la superficie a 2 cm por segundo. Se sometió a tres pasadas.

Se sometieron dos muestras adicionales de titanio (Lámina de Titanio de Calidad 2 Médica según la norma ASTM F67 Spec) al mismo tratamiento pero con medios consistentes únicamente en HA.

A continuación se sometieron las muestras a un tratamiento de limpieza que implicaba 20 minutos de limpieza ultrasónica en agua desionizada para eliminar cualquier material que no estuviera prefijado íntimamente a la superficie. Tras la limpieza ultrasónica se enjuagaron las muestras con agua desionizada y se secaron al aire en un horno a 95ºC durante una hora.

Se sometieron las muestras a análisis de XPS (espectroscopía fotoelectrónica de Rayos X) para determinar la concentración relativa de Ca, P, Ti y Al en las superficies. La FIG. 2 muestra amplios barridos de ambas muestras, en donde la FIG. 2A es un barrido de transporte d XPS del titanio tratado con medios mixtos de HA/alúmina 50:50. Como puede observarse, la concentración de Ca y P (indicativa de HA) en la muestra limpia con chorro de granalla cortante usando la técnica de los medios mixtos fue significativamente mayor que la observada en la muestra limpia con chorro de granalla cortante únicamente con HA. Se confirmó esto mediante la superior resolución de los barridos de las regiones cercanas. Las FIGS. 3 y 4 muestran los niveles de los núcleos Ca 2p, P 2p y Ti 2p sobre el 50% de HA: 50% de alúmina y el 100% de las muestras de HA. Específicamente, las FIGS. 3A y 3B muestran espectros XPS comparativos de los niveles de los núcleos Ca 2p (FIG. 3A) y P 2p (FIG. 3B) limpios únicamente con chorro de granalla de titanio cp (línea fina) y 50:50 de HA: alúmina limpia con chorro de granalla de titanio cp (línea gruesa), y la FIG. 4 muestra los espectros XPS del nivel del núcleo de Ti 2p sobre la muestra limpia con chorro de granalla cortante con 100% de HA (parte superior) y la muestra limpia con chorro de granalla cortante con una mezcla 50:50 de HA: alúmina (parte inferior), lo que indica que el titanio está sustancialmente recubierto por HA. En el caso de una muestra limpia con chorro de granalla cortante de medios mixtos, se observó un significativo aumento en la concentración del calcio y el fósforo en comparación con la muestra limpia únicamente con HA. Además, se encontró que la relación Ca:P era de 1,65, confirmando que el material en la superficie era, de hecho, HA.

Una indicación adicional de la presencia de una significativa capa superficial de HA fue la concentración de Ti muy reducida observada en la superficie limpia con chorro de granalla de los medios mixtos en comparación con la observada en la superficie limpia con chorro de granalla de 100% de HA que indicaba una capa de HA es un espesor sustancial (> 10 nm). Se puede usar XPS para calcular las concentraciones relativas de las especies en una superficie comprendidas dentro de un error del 10%) normalizando las áreas bajo el nivel del núcleo con el RSF (Factor de Dispersión Relativa) de cada elemento. Se proporciona en la tabla 1 la relación atómica calculada de Ca/Ti en la superficie. Este valor representa mejor el nivel de cubierta en las superficies. En el caso de la muestra limpia con chorro de granalla de alúmina/HA la concentración relativa de Ca a Ti es aproximadamente 30 veces de la observada en una muestra limpia con chorro de granalla de HA al 100%.

Tabla 1. La relación atómica de Ca/Ti tal como se determinó de los barridos XPS cercanos en la superficie de las superficies de Cp Ti limpias con chorro de granalla cortante

MEDIOS LIMPIOS CON CHORRO DE GRANALLA (% EN PESO/% EN PESO): RELACIÓN CA/TI RELACIÓN RELATIVA

100% de HA: 0,45 0,98

100% de HA: 0,47 1,02

50% de HA : 50% de Alúmina: 13,43 29,90

50% de HA : 50% de perlas de sílice: 1,96 4,26

50% de HA : 50% de perlas de sílice: 2,01 4,37

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Con el fin de evaluar la uniformidad de la concentración de HA que reviste los mapas superficiales de la superficie de los XPS superficiales (0,2 x 0,2 mm) se hicieron avanzar ambas muestras asentándose en los picos Ti 2P y Ca 2P, los paneles derecho e izquierdo de la FIG. 5, respectivamente. La uniformidad de color observada es indicativa de la uniformidad de distribución del HA sobre el sustrato material.

Estos resultados indican que el bombardeo simultáneo permite llega a impregnarse el HA en la superficie de titanio. Además, se sometieron más de ambas muestras dadas a un ciclo riguroso de limpieza, es probable que el hidroxiapatito que permanecía sobre la superficie estuviera fuertemente unido sobre el sustrato.

Ejemplo 2

Este Ejemplo describe la modificación de un sustrato de titanio usando hidroxiapatito como dopante y perlas de sílice como abrasivo.

Se prepararon unos medios mixtos consistentes en 50 por ciento de perlas de sílice (Honita 14: intervalo de tamaño de partículas de 75 – 150 micrómetros, dureza Mohs 5 Guyson international Ltd) y 50 por ciento en peso de HA (Hidroxiapatito de Fluka Synthetic). Se usó un equipo de limpieza mediante chorreo de granalla cortante Rocatec™ funcionando a una presión de 5 bares (500 kPa) para limpiar mediante chorreo de granalla cortante dos recortes de Titanio CP de 2 cm x 2 cm (Lámina de titanio de Calidad 2 Médica según la norma ASTM F67 Spec). La distancia de la boquilla a la superficie era de 1 cm y se mantuvo la boquilla a 90º de la superficie. La boquilla de carburo de silicio tenía un orificio con un diámetro de 1 mm y atravesó la superficie a 2 cm s-1. Se sometió la superficie a tres pasadas.

A continuación se sometieron las muestras a un tratamiento de limpieza que implicaba 20 minutos de limpieza ultrasónica en agua desionizada para eliminar cualquier material que no estaba prefijado íntimamente a la superficie. Tras la limpieza ultrasónica, se enjuagaron las muestras con agua desionizada y se secaron al aire en un horno a 95ºC durante una hora.

Se sometieron las muestras a análisis de XPS (espectroscopía fotoelectrónica de Rayos X) para determinar la concentración relativa de Ca, P Ti y Si en las superficies. En el panel derecho de la FIG. 6 se muestra una comparación del nivel del núcleo Ca 2p en una de las muestras y el 100% de muestra limpia con chorro de granalla cortante de 100% de HA. En el panel de la izquierda de la FIG. 6 se muestran los niveles del núcleo P 2p. En el caso de la muestra de medios mixtos limpia con chorro de granalla cortante, se observó un significativo aumento en la concentración del calcio y del fósforo en comparación con la muestra limpia con chorro de granalla co HA únicamente aunque no tan elevado como fue en el caso con la alúmina.

En la Tabla 1 se proporciona la relación atómica calculada de Ca/Ti en las superficies. En el caso de la muestra limpia con chorro de granalla cortante de perlas de sílice/HA, la concentración relativa de Ca a Ti es aproximadamente 4 veces la observada en las muestras limpias con chorro de 100% de HA. La Tabla 1 demuestra también la reproducibilidad de los resultados conseguibles con esta técnica facilita que la relación Ca/Ti medida sobre las muestras tratadas con los mismos medios mixtos sea aproximadamente la misma. Esto se demuestra adicionalmente en la FIG. 7 que muestra la similitud en los barridos de seguimiento de las dos muestras.

Ejemplo 3

Este Ejemplo describe la modificación de un sustrato de titanio que usa hidroxiapatito/gentamicina como dopante y perlas de alúmina como abrasivo.

Se prepararon unos medios mixtos consistentes en un 50 por ciento de alúmina (Saftigrit Blanco: tamaño de malla 150, tamaño de partículas 88 micrómetros, dureza Mohs 9, Guyson international Ltd), 40 por ciento de peso de HA (hidroxiapatito de Fluka Synthetic) y 10 por ciento de peso de gentamicina. Se usó un equipo de limpieza RocatecTM mediante chorreo de granalla cortante funcionando a una presión de 5 bares (500 kPa) para limpiar mediante chorro de granalla cortante tres recortes de titanio CP de 0,5 cm x 0,5 cm (Lamina de Titanio de Calidad 2 Médica según la norma ASTM F67 Spec). Se limpiaron los recortes del control mediante chorro de granalla con HA y alúmina únicamente. La distancia de la boquilla a la superficie era de 1 cm y se mantuvo la boquilla a 90º de la superficie. La boquilla de carburo de silicio tenía un orificio de un diámetro de 1 mm y atravesó la superficie a 2 cm s-1. Se sometió la superficie a tres pasadas.

A continuación se sometieron las muestras a un tratamiento de limpieza que implicaba 20 minutos una limpieza ultrasónica en agua desionizada para eliminar cualquier material que no estuviera íntimamente prefijado a la superficie. Tras la limpieza ultrasónica, se enjuagaron las muestras con agua desionizada y se secaron al aire en un horno a 40ºC durante una hora.

Se evaluaron la administración y la actividad antibacteriana de las superficies rellenas con antibióticos frente a tres especies bacterianas [Staphylococcus aureus (FIG. 8.1), Escherichia coli (FIG. 8.2) y Pseudomonas aeruginosa (FIG. 8.3)], identificadas como patógenos oportunistas que colonizaban el tejido periprotésico postoperatorio, y una causa principal de la corrosión de los implantes usando un procedimiento mediante difusión en placa de agar.

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De manera breve, se hicieron crecer las bacterias a partir de cultivos madre sobre agar de infusión de cerebro corazón (BHI) a 37ºC durante 16 h y se usaron colonias aisladas para sembrar cultivos frescos en 10 ml de caldo de Luria (LB). Tras la incubación a 37ºC durante 12-16 h con agitación (200 rpm), se diluyeron los cultivos en caldo de Mueller Hinton (MH) para dar una DO 600 de 0,05 Se dieron golpecitos de un volumen de 350 µl de cada suspensión bacteriana usando hisopos clínicos sobre placas de agar MH que contenían agar a una profundidad de 4 mm. Después de esto, se colocaron estos recortes de material sobre el agar. Se invirtieron las placas y se incubaron en condiciones anaerobias (36 h, 37ºC).

Se eliminó la posibilidad de que el material del implante sea inhibidor con respecto al crecimiento microbiano independiente de la actividad de la gentamicina administrada usando las muestras del control que no estaban rellenas con el antibiótico sobre la superficie marcada 1 (control negativo) en las FIGS. 8.1, 8.2 y 8.3 respectivamente. Las muestras rellenas con el antibiótico se marcaron como 2 en las FIGS. 8.1, 8.2 y 8.3 respectivamente.

En la FIG. 8 se muestran los resultados. En el caso de cada una de las tres especies bacterianas probadas, se observó una zona de inhibición en la que se inhibió el crecimiento bacteriano (marcada ZI en las FIGS. 8.1, 8.2 y 8.3 respectivamente) alrededor de las muestras tratadas con HA/Gentamicina. Esto indica que se incorporó gentamicina en la superficie en el procedimiento y además, que el antibiótico permanece activo a lo largo del procedimiento de limpieza mediante chorro de granalla.

Ejemplo 4

Este Ejemplo describe la modificación de un sustrato de titanio que usa hidroxiapatito/vancomicina como dopante y perlas de alúmina como abrasivo.

Se prepararon unos medios mixtos consistentes en un 67 por ciento de alúmina (Saftigrit Blanco tamaño de malla 150, tamaño de partículas 88 micrómetros, dureza Mohs 9, Guyson international Ltd), 30 por ciento en peso de HA (hidroxiapatito de Fluka Synthetic) y 3 por ciento en peso de vancomicina. Se usó un equipo de limpieza RocatecTM mediante chorro de granalla, funcionando a una presión de 5 bares (500 kPa) para limpiar mediante chorro de granalla cortante 18 placas de titanio de 10 mm de diámetro de Calidad 5 (Lamina de Titanio 6AL-4V Médica según la norma ASTM F 136 Spec). Se limpiaron mediante chorro de granalla las placas del control con HA y alúmina únicamente. La distancia de la boquilla a la superficie era de 0,5 cm y se mantuvo la boquilla a 90º de la superficie La boquilla de carburo de silicio tenía un orificio de un diámetros de 1 mm y atravesó la superficie a 2 cm s-1. Se sometió la superficie a tres pasadas.

A continuación se sometieron numerosas muestras a un tratamiento de limpieza que implicaba 20 minutos de limpieza ultrasónica en agua desionizada para eliminar cualquier material que no estuviera íntimamente prefijado a la superficie. Tras la limpieza ultrasónica, se enjuagaron las muestras con agua desionizada y se dejaron secar al aire en un horno a 40ºC durante una hora.

Se evaluaron la administración y la actividad antibacteriana de las superficies rellenas con antibiótico frente a la especie bacteriana Staphylococcus aureus (NCIMB 9518), identificada como un patógeno oportunista que colonizaba el tejido periprotésico postoperatorio, usando un procedimiento mediante difusión en placa de agar. La Placa 1 de la FIG. 10 es una fotografía de la zona de inhibición (ZI) en una placa de agar inoculada con S. aureus y expuesta a un recorte dopado con vancomicina.

Se llevaron a cabo pruebas de acuerdo con el procedimiento de Difusión en Placa de la BSAC (British Society for Antimicrobial Chemotherapy) para probar la Susceptibilidad Antimicrobiana (Versión 2.1.1, Enero de 2002). Se preparó una suspensión bacteriana que contenía 107 UFC/ml de Staphylococcus aureus NCIMB 9518 a partir de cultivos recientes durante la noche, y se pulverizaron 0,5 ml de esta suspensión homogéneamente sobre placas de iso-sensitest. Después de esto, se colocaron los recortes de material sobre el agar Se incubaron las placas en condiciones anaerobias (20 horas @ 37ºC).

Se eliminó la posibilidad de que el material del implante fuera inhibidor con respecto al crecimiento microbiano usando muestras del control que no tenían el antibiótico relleno sobre la superficie (control negativo).

En la FIG. 10, se muestran los resultados de la placa 1, tal como se demostró por una zona de inhibición que apuntaba a un crecimiento bacteriano inhibido alrededor de las muestras tratadas con HA/vancomicina. Esto indica que se incorporó vancomicina en la superficie en el procedimiento y además, que el antibiótico permanece activo a lo largo del procedimiento de limpieza mediante chorro de granalla.

Ejemplo 5

Este Ejemplo describe la modificación de un sustrato de titanio que usa hidroxiapatito (tobramicina como dopante y perlas de alúmina como abrasivo.

Se prepararon unos medios mixtos consistentes en un 67 por ciento de alúmina (Saftigrit Blanco tamaño de malla 150, tamaño de partículas 88 micrómetros, dureza Mohs 9, Guyson international Ltd), 30 por ciento en peso de HA (hidroxiapatito de Fluka Synthetic) y 3 por ciento en peso de tobramicina. Se usó un equipo de limpieza RocatecTM mediante chorro de granalla, funcionando a una presión de 5 bares (500 kPa) para limpiar mediante chorro de granalla cortante 18 placas de titanio de 10 mm de diámetro de Calidad 5 (Lamina de Titanio 6AL-4V Médica según la norma ASTM F 136 Spec). Se limpiaron mediante chorro de granalla las placas del control con HA y alúmina únicamente. La distancia de la boquilla a la superficie era de 0,5 cm y se mantuvo la boquilla a 90º de la superficie La boquilla de carburo de silicio tenía un orificio de un diámetros de 1 mm y atravesó la superficie a 2 cm s-1. Se sometió la superficie a tres pasadas.

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Se evaluaron la administración y la actividad antibacteriana de las superficies rellenas con antibiótico frente a la especie bacteriana Escherichia coli (NCIMB 12210), identificada como un patógeno oportunista que colonizaba el tejido periprotésico postoperatorio, usando un procedimiento mediante difusión en placa de agar. Las Placas 2 y 3 de la FIG. 10 son fotografías de la zona de inhibición (ZI) en una placa de agar inoculada con E. coli y expuesta a un recorte dopado con tobramicina.

Se llevaron a cabo pruebas de acuerdo con el procedimiento de Difusión en Placa de la BSAC (British Society for Antimicrobial Chemotherapy) para probar la Susceptibilidad Antimicrobiana (Versión 2.1.1, Enero de 2002). Se preparó una suspensión bacteriana que contenía 107 UFC/ml de E. coli NCIMB 12210 a partir de cultivos recientes durante la noche, y se pulverizaron 0,5 ml de esta suspensión homogéneamente sobre placas de iso-sensitest. Después de esto, se colocaron los recortes de material sobre el agar Se incubaron las placas en condiciones anaerobias (20 horas @ 37ºC).

En la FIG. 10, se muestran los resultados de las placas 2 y 3, tal como se demostró por una zona de inhibición que apuntaba a un crecimiento bacteriano inhibido alrededor de las muestras tratadas con HA/tobramicina. Esto indica que se incorporó tobramicina en la superficie en el procedimiento y además, que el antibiótico permanece activo a lo largo del procedimiento de limpieza mediante chorro de granalla.

Ejemplo 6

Este Ejemplo describe la modificación de un sustrato de titanio usando hidroxiapatito como dopante y abrasivos de tamaño/dureza variables.

Se prepararon unos medios mixtos consistentes en un 80 por ciento de abrasivo (perlas de sílice co un tamaño de partículas de 50, 100 micrómetros), dureza Mohs 6, Comco Inc.; perlas de alúmina con un tamaño de partículas de 50, 100, 150 micrómetros. Dureza Mohs 9, Comco Inc.) y 20 por ciento de HA (hidroxiapatito de Fluka Synthetic). Se usó un equipo de microlimpieza Comco MB1000 funcionando a una presión de limpieza mediante chorro de granalla de 80 psi para limpiar mediante chorro de granalla cortante placas de titanio de Calidad 5 de 10 mm de diámetro de (Lámina de Titanio 6AL-4V médica según la norma ASTM F 136 Spec) para cada tipo de abrasivo. La distancia de la boquilla a la superficie era de 15 mm y se mantuvo la boquilla a 90º de la superficie. La boquilla HP (de alto rendimiento) usada tenía un orificio de un diámetro de 0,060 pulgadas (0,1524 cm) y atravesó la superficie a 3,175 mm s-1. Se sometió la superficie a una pasada a lo largo del centro de cada placa metálica.

A continuación se sometieron las muestras a un tratamiento de limpieza que implicaba 20 minutos de limpieza ultrasónica en agua desionizada para eliminar cualquier material que no estuviera íntimamente prefijado a la superficie. Después de la limpieza ultrasónica se enjuagaron las muestras con aguas desionizada y se secaron al aire en un horno a 40ºC durante una hora.

Se sometieron las muestras a XPS (espectroscopía fotoelectrónica de rayos X); FTIR (Espectroscopía de Infrarrojos por Transformada de Fourier); Análisis de Rugosidad Superficial – Perfilometría de Punta; (XRD) Difracción de Rayos X, para determinar la concentración relativa de Ca, P y Ti en la superficie de cada muestra junto con las características morfológicas de cada muestra.

La Tabla 2 indica los resultados que muestran el titanio limpio mediante chorro de granalla con abrasivos de tamaño de partículas y dureza variables, tal como se indica por la XPS. Las FIGS 11A y 11B muestran las gráficas de los espectros FTIR por duplicado de perlas de alúmina de 100 µm y 150 µm, respectivamente.

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Tabla 2: concentraciones atómicas mediante XPS de elementos superficiales (y relación Ca:P) como función de la dureza y del tamaño de partículas limpias mediante chorro de granalla.

Elementos: Control Perlas de vidrio de 100 µm Perlas de óxido de Alu de 50 µm Perlas de óxido de Alu de 100 µm Perlas de óxido de Alu de 150 µm

O 1s: 37,78 54,80 53,38 54,71 54,12

C 1s *: 44,33 20,73 24,95 23,08 24,02

N 1s: 3,37 0,25 0,57 0,84 0,55

Ti 2p: 5,00 0,23 1,18 1,32 0,86

Ca 2p: 0,28 ** 14,58 12,23 12,36 11,99

P 2p: 0,29 ** 9,40 7,69 7,68 8,47

Al 2p: 8,94 *** - - - -

Relación Ca/P: n/a 1,55 1,61 1,61 1,42

* El nivel normal de carbono adicional en titanio y sus aleaciones – puede ser mayor dependiendo de los procedimientos de formación / fabricación que experimentan. ** HA adicional debido a la contaminación cruzada de las muestras tratadas. *** Aluminio en la aleación TiAl4V6 (Titanio Calidad 5)

La FIG. 11A muestra los espectros FTIR de muestras duplicadas de perlas de alúmina (a) y (b), y la FIG. 11B muestra los espectros FTIR de muestras duplicadas de perlas de alúmina de 150 µm (a) y (b).

La Tabla 3 indica los resultados que muestran los abrasivos de dureza y tamaño de partículas variables, tal como se indicó mediante la perfilometría de punta.

Tabla 3: Perfilometría de punta de la topografía superficial que muestra la rugosidad como función de la dureza y del tamaño de partículas limpias mediante chorro de granalla

100 µM de perlas de vidrio: 50 µM de perlas de óxido de Alu 100 µM de perlas de óxido de Alu 150 µM de perlas de óxido de Alu

Rugosidad superficial promedio (µM): 0,35 0,37 0,62 0,61

Desviación estándar: 0,06 0,03 0,05 0,02

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Las FIGS 12A y 12B muestran los modelos XRD de muestras de perlas de alúmina de 50 µm y 100 µm, respectivamente.

Los datos indican que variando el tamaño y la dureza de los medios de abrasión dará como resultado una morfología superficial variante tal como se esperaba, pero también diferencias en la cantidad y la cubierta de hidroxiapatito en la capa adsorbente.

15 Ejemplo 7

Este Ejemplo describe la modificación de un sustrato d titanio administrando hidroxiapatito como dopante en una corriente de partículas y perlas de alúmina como abrasivo en una corriente separada de partículas usando una boquilla doble, variando a la vez los parámetros de limpieza con chorro de granalla y la relación de abrasivo a dopante.

Se llevó a cabo un experimento para controlar la uniformidad del flujo de abrasivo y los materiales dopantes que se

20 estaban tratando en la superficie rellenando los materiales en los depósitos de dos unidades de equipos de microlimpieza mediante chorro de granalla Comco MB 1000 que alimentaban boquillas separadas dirigidas a mismo punto en la superficie, tal como se representa gráficamente de manera esquemática en la FOG. 9C. Se variaron los siguientes parámetros; diámetros de las boquillas, distancias de las boquillas a la superficie, presión de limpieza mediante chorro de granalla, ángulo de incidencia y relación de abrasivo a dopante en el punto de contacto con el sustrato (Véase la Tabla 4;

25 Variaciones de los parámetros del ensayo para estudiar el efecto de la deposición de HA y la topografía superficial). Se usaron perlas de alúmina con un tamaño de partícula de 100 micrómetros, (dureza Mohs 9, Comco Inc.) en todos los pasos del ensayo. El HA sintético usado (Glantreo Ltd, Cork, Irlanda) tenía un intervalo de tamaño de partículas de 20 a 60 micrómetros. Se trataron nueve placas de titanio de Calidad 5 de 10 mm de diámetro (Lámina de titanio 6AL-4V Médica según la norma ASTM F 136 Spec) para cada paso. Se sometió la superficie a una pasada a través del centro de cada placa metálica a una velocidad de alimentación de 3,175 mm s-1.

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Tabla 4: Variaciones de los parámetros del ensayo para estudiar el efecto en la deposición de HA y la topografía superficial

Paso: A: Diámetro de la boquilla B: Distancia de la boquilla C: Presión de limpieza mediante chorro de granalla D: Ángulo de incidencia E: Relación de abrasivo a dopante

1: 30 12 95 90 70:30

2: 30 18 95 45 90:10

3: 60 18 60 90 90:10

4: 30 18 95 90 90:10

5: 46 15 80 67,5 80:20

6: 30 12 95 45 70:30

7: 60 12 60 90 70:30

8: 30 12 60 45 90:10

9: 30 18 60 90 70:30

10: 60 18 95 45 70:30

11: 60 12 60 45 70:30

12: 60 18 60 45 90:10

13: 30 12 60 90 90:10

14: 60 12 95 90 90:10

15: 60 12 95 45 90:10

16: 30 18 60 45 70:30

17: 60 18 95 90 70:30

A continuación se sometieron las muestras a un tratamiento de limpieza que implicaba 20 minutos de limpieza ultrasónica en agua desionizada para eliminar cualquier material que no estuviera íntimamente prefijado a la superficie. Tras la limpieza ultrasónica, se enjuagaron la muestras con agua desionizada y se secaron al aire en un horno a 40ºC durante

10 una hora.

Se sometieron las muestras a XPS (Espectroscopía fotoelectrónica de rayos X): FTIR (Espectroscopía de Infrarrojos por Transformada de Fourier); Análisis de la Rugosidad Superficial – Perfilometría de Punta; para determinar la concentración relativa de Ca, P, y Ti en la superficie de cada muestra junto con las características morfológicas de cada muestra. En la Tabla 5, se muestran los resultados del análisis de la XPS y en la Tabla 6 se muestran los resultados de la perfilometría de

15 punta.

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Tabla 5: Concentraciones atómicas mediante XPS de los elementos superficiales (y relación Ca:P) como función de los parámetros variables de limpieza mediante chorro de granalla y la relación de abrasivo a dopante

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Elemento: 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17

O 1s: 45,7 48,7 49,3 43,9 44,8 44,6 51,1 39,8 48,0 42,9 51,0 50,0 50,8 46,2 48,8 47,8 53,2

C 1s *: 32,6 32,9 32,6 36,2 34,2 42,7 30,1 44,7 30,4 40,3 36,5 34,2 27,1 37,3 31,3 31,0 30,1

Na 1s: 0,6 0,3 0,0 0,4 0,3 1,1 1,9 0,7 0,2 0,7 1,9 1,8 0,4 3,6 1,3 0,4 2,1

Ti 2p: 0,4 2,9 2,0 2,0 1,8 5,7 3,7 6,7 0,2 3,3 6,0 5,2 0,7 2,8 3,7 0,7 4,7

Ca 2p: 13,3 10,1 10,3 11,2 12,3 4,0 8,2 5,6 13,5 7,9 3,1 5,7 13,9 6,8 9,3 12,9 6,4

P 2p: 7,4 5,0 5,8 6,2 6,5 1,9 4,4 2,6 7,8 4,9 1,4 3,1 7,1 3,3 5,5 7,2 3,5

Relación Ca/p: 1.81 2,00 1,77 1,80 1,89 2,01 1,99 2,17 1,73 1,61 2,3 1,83 1,94 2,04 1,72 1,80 1,84

* Nivel normal de carbono adicional en titanio y sus aleaciones – puede ser mayor dependiendo de los procedimientos de formación / fabricación que experimenta

Tabla 6: Concentraciones atómicas mediante XPS de controles de HA duplicados

Control de polvo de HA: Concentración atómica (%)

Pico: Posición de BE (eV) Punto A Punto B

O 1s: 532,5 38,2 40,29

Ca 2p: 346,5 13,08 13,72

C 1s: 285 41,58 38,65

P 2p: 133,5 7,31 7,34

Relación Ca:P: 1,79 1,87

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Tabla 7: Perfilometría de punta de la rugosidad superficial como función de parámetros variables de limpieza mediante chorro de granalla y de la relación abrasivo a dopante

1: 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17

Rugosidad superficial promedio (µM): 0,50 0,46 0,59 0,40 0,55 0,41 0,51 0,46 0,43 0,57 0,53 0,55 0,51 0,53 0,55 0,48 0,54

Desviación Estándar: 0,02 0,03 0,05 0,03 0,02 0,03 0,03 0,02 0,03 0,04 0,01 0,04 0,03 0,02 0,05 0,04 0,04

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Los datos indican que la variación de los parámetros de limpieza mediante chorro de granalla y de la relación abrasivo:dopante, tal como se ha reseñado en el experimento, dan como resultado una morfología superficial variable tal como se esperaba, pero también, diferencias en la cantidad y cubierta del hidroxiapatito en la capa adsorbente Los datos de los controles de HA indican que el procedimiento no tiene un efecto perjudicial sobre la calidad del HA tal como se ha

5 ejemplificado mediante los datos de la relación Ca:P (calcio a fosfato), según se muestra en la FIG. 13, Espectros de Seguimiento de la XPS de controles de HA duplicados.

Ejemplo 8

Este Ejemplo describe la modificación de un sustrato de acero inoxidable y un sustrato de titanio de Calidad 2 usando hidroxiapatito como dopante y perlas de alúmina como abrasivo.

10 Se prepararon unos medios mixtos consistentes en un 80 por ciento en peso de alúmina (Saftigrit Blanco: Tamaño de malla 150, tamaño de partículas 88 micrómetros, dureza Mohs 9, Guyson international Ltd) y un 20 por ciento de HA (HA sintético, tamaño de partículas 20 – 60 micrómetros, Glantreo Ltd, Cork, Irlanda). Se usó un equipo de limpieza RocatecTM mediante chorro de granalla cortante funcionando a una presión de 5 bares (500 kPa) para limpiar mediante chorro de granalla cortante un tubo de acero inoxidable (acero inoxidable de calidad médica según la norma ASTM 1586 spec)

15 usado para fabricar prótesis endovasculares cardiacas) y una lámina de Titanio de Calidad 2 (Lamina de Titanio de Calidad 2 Médica según la norma ASTM F67 Spec). La distancia de la boquilla a la superficie era de 0,5 cm y se mantuvo la boquilla a 90º de la superficie. La boquilla de carburo de silicio tenía un orificio con un diámetro de 1 mm y atravesó la superficie a 2 cm s-1. Se sometió la superficie a tres pasadas.

A continuación se sometió la muestra a un tratamiento de limpieza que implicaba 20 minutos de limpieza ultrasónica en

20 agua desionizada para eliminar cualquier material que no estuviera prefijado íntimamente a la superficie. Después de la limpieza ultrasónica, se enjuagaron las muestras con agua desionizada y se secaron al aire en un horno a 40ºC durante una hora.

Se sometieron las muestras a análisis de SEM / EDX (Microscopio Electrónico de Barrido / rayos X Medidos por Sistema de Energía Dispersiva) para determinar si HA estaba prefijado a la superficie de ambos materiales. Las Figuras 14 (SEM)

25 y 15 (EDX) muestran una capa bien prefijada de HA sobre la superficie de la muestra de acero inoxidable que proporciona una buena cubierta tal como se indicó en la Tabla 8, con un espesor de hasta 6,5 micrómetros (véase la FIG. 14). Tal como se esperaba, el titanio CP mostró una capa adherente de HA, véase la FIG. 16 (SEM) y la FIG. 17 (EDX), mientras que la tabla 9 muestra el análisis elemental de la superficie. La FIG. 18 (AFM) muestra que la capa de HA prefijada tiene un espesor de 7 micrómetros.

30 Tabla 8: Análisis elemental de la interfase de HA-Acero Inoxidable

Elemento: Peso % Atómico %

C: 33,19 43,85

O: 47,78 47,39

Al: 2,12 1,25

Si: 0,58 0,33

P: 6,14 3,14

Ca: 10,19 4,04

Ca/P = 1,28

Tabla 9: Análisis elemental de la interfase de HA-Titanio

Elemento: Peso % Atómico %

O: 33,76 58,38

P: 6,41 5,73

Ca: 11,81 8,15

Ti: 48,02 27,73

Ca/P = 1,42

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Ejemplo 9

Este Ejemplo describe la modificación de un sustrato de titanio que usa perlas de alúmina como abrasivo y un sílice nanoporoso como dopante. Se conoce el sílice nanoporoso como un vehículo de elución de fármaco adecuado.

Se prepararon unos medios mixtos consistentes en un 50 por ciento en volumen de alúmina /tamaño de partículas de 100 micrómetros, dureza Mohs 9, Comco Inc.) y un 50 por ciento en volumen de sílice mesoporoso (el tamaño de partículas es aproximadamente de 1 micrómetro; tamaño de poro de 10 nanómetros, Glantreo Ltd, Cork, Irlanda). Se usó un equipo de microlimpieza Comco MB1000 mediante chorro de granalla a una presión de limpieza mediante chorro de granalla de 80 psi para limpiar mediante chorro de granalla cortante nueve placas de titanio de Calidad 5 de 10 mm de diámetro (Lámina de titanio 6AL-4V Médica según la norma ASTM F 136 Spec). La distancia de la boquilla a la superficie era de 15 mm y se mantuvo la boquilla a 90º De la superficie. La boquilla de HP usada (alto rendimiento) tenía un orificio con un diámetro de 0,060 pulgadas (0,1524 cm) y atravesó la superficie a 3,175 mm s-1. Se sometió la superficie a una pasada a través del centro de cada placa metálica.

A continuación se sometieron las muestras a un tratamiento de limpieza que implicaba 20 minutos de limpieza ultrasónica en agua desionizada para eliminar cualquier material que no estuviera íntimamente prefijado a la superficie. Después de la limpieza se enjuagaron las muestras con agua desionizada y se secó al horno en un horno a 40ºC durante una hora.

Se sometieron las muestras a análisis de SEM (Microscopio Electrónico de Barrido) para determinar la presencia de micropartículas de sílice sobre la superficie del titanio de calidad 5. La FIG. 19 muestra las partículas prefijadas a la superficie.

Ejemplo 10

Este Ejemplo describe la modificación de sustratos de aluminio y nitinol con HA nanoporoso (un vehículo de elución del fármaco) como dopante y perlas de alúmina como abrasivo

Se prepararon unos medios mixtos consistentes en un 90 por ciento en peso de alúmina (Saftigrit Blanco: Tamaño de malla 150 tamaño de partículas 88 micrómetros, dureza Mohs 9, Guyson international Ltd) y 10 por ciento en peso de HA nanoporoso (tamaño de partículas promedio 50 micrómetros), partículas no esféricas irregulares; tamaño del poro 3-4 nanometros, Glantreo Ltd, Cork, Irlanda).Se usó un equipo de limpieza RocatecTM mediante chorro de granalla cortante a una presión de 5 bares (500 kPa) para limpiar mediante chorro de granalla cortante aluminio y nitinol. La distancia de la boquilla a la superficie era de 0,5 cm y se mantuvo la boquilla a 90º de la superficie. La boquilla de carburo de silicio tenía un orificio con un diámetro de 1 mm y atravesó la superficie a 2 cm s-1. Se sometieron las superficies a tres pasadas.

A continuación se sometieron las muestras a un tratamiento de limpieza que implicaba 20 minutos de limpieza ultrasónica en agua desionizada para eliminar cualquier material que no estuviera íntimamente prefijado a la superficie. Después de la limpieza ultrasónica, se enjuagaron las muestras en agua desionizada y se secaron al aire en un horno a 40ºC durante una hora.

Se sometieron las muestras a análisis de SEM (Microscopio Electrónico de Barrido) para determinar la presencia del HA nanoporoso sobre las superficies de aluminio y nitinol. Las FIGS 20A y 20B son imágenes de SEM de la capa adsorbente de HA nanoporoso sobre la superficie de nitinol.

Se define el alcance de la invención mediante las reivindicaciones adjuntas.

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Claims

REIVINDICACIONES

1.- Un procedimiento de tratamiento de una superficie de un objeto, en el que el objeto es un artículo metálico, comprendiendo el procedimiento:

administrar sustancialmente de manera simultánea un primer conjunto de partículas que comprende un dopante (6) y un segundo conjunto de partículas que comprende un abrasivo (4) procedentes de al menos un chorro fluido (2) a una superficie (10) del objeto, para impregnar la superficie del objeto con el dopante (6);

en el que el procedimiento comprende además eliminar un óxido metálico de la superficie del sustrato metálico para exponer una superficie metálica, limpiando abrasivamente mediante chorro de granalla el óxido metálico con el segundo conjunto de partículas sustancialmente de manera simultánea con la administración del primer conjunto de partículas.
2.- Un procedimiento tal como se reivindica en la reivindicación 1, en el que el sustrato se selecciona entre titanio, acero inoxidable, aluminio, y nitinol.
3.- Un procedimiento tal como se reivindica en la reivindicación 1 o en la reivindicación 2, en el que al menos un chorro fluido (2) funciona a una presión que varía desde 0,5 a 100 bares; p

en el que al menos un chorro fluido funciona a una presión que varía desde 1 a 30 bares; o

en el que al menos un chorro fluido funciona a una presión que varía desde 1 a 10 bares; o

en el que al menos un chorro fluido funciona a una presión que varía desde 0,5 a 100 bares; o

en el que al menos un chorro fluido funciona a una presión que varía desde 1 a 30 bares; o

en el que al menos un chorro fluido funciona a una presión que varía desde 3 a 10 bares;
4.- Un procedimiento tal como el que se reivindica en cualquier reivindicación anterior, en el que el metal se selecciona entre titanio, aleaciones de titanio, aleaciones ferrosas, acero inoxidable, aleaciones de acero inoxidable, acero al carbono, aleaciones de acero al carbono, aluminio, aleaciones de aluminio, níquel, aleaciones de níquel, aleaciones de níquel titanio, tántalo, aleaciones de tántalo, niobio, aleaciones de niobio, cromo, aleaciones de cromo, cobalto, aleaciones de cobalto, metales preciosos, y aleaciones de metales preciosos;

y preferiblemente en el que el metal se selecciona entre titanio, aluminio, acero inoxidable, y nitinol.
5.- Un procedimiento tal como se reivindica en cualquier reivindicación anterior, en el que el objeto es un dispositivo médico implantable.
6.- Un procedimiento tal como se reivindica en cualquier reivindicación anterior, en el que el objeto se selecciona entre un catéter, alambres de guiado, y cestas usadas en la eliminación de calcificaciones patológicas.
7.- Un procedimiento tal como se reivindica en cualquier reivindicación anterior, en el que la administración se lleva a cabo en un ambiente inerte.
8.- Un procedimiento tal como se reivindica en cualquier reivindicación anterior, en el que el dopante (6) se selecciona entre polímeros, metales, cerámicas y sus combinaciones; o

en el que el dopante comprende dos o más materiales diferentes, o

en el que el dopante es un óxido metálico; o

en el que el dopante se selecciona entre titanato de bario, titanato de calcio, titanato de sodio, zeolita, zeolita silícea, zeolitas que contienen fósforo, sílice, alúmina, circonio, carbonato de calcio, vidrio biocompatible, vidrio de fosfato de calcio, y dióxido de titanio.
9.- Un procedimiento tal como se reivindica en cualquier reivindicación anterior, en el que el dopante (6) es un agente osteoconductor u osteointegrador.
10.- Un procedimiento tal como se reivindica en la reivindicación 9, en el que el agente osteoconductor u osteointegrador se selecciona entre fosfatos de calcio modificados.
11.- Un procedimiento tal como se reivindica en la reivindicación 9 o en la reivindicación 10, en el que el agente osteoconductor u osteointegrador se selecciona entre Ca5(PO4)3OH, CaHPO4·2H2O, CaHPO4, Ca8H2(PO4)6·5H2O, αCa3(PO4)2, β-Ca3(PO4)2, y sus combinaciones.

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12.- Un procedimiento tal como se reivindica en la reivindicación 10 o en la reivindicación 11, en el que el fosfato de calcio modificado contiene al menos un anión seleccionado entre carbonato, cloruro, fluoruro, silicato o aluminato; y/o

en el que el fosfato de calcio modificado contiene al menos un catión seleccionado entre protones, potasio, sodio, magnesio, bario y estroncio.
13.- Un procedimiento tal como se reivindica en cualquier reivindicación anterior, en el que el dopante (6) es un agente terapéutico.
14.- Un procedimiento tal como se reivindica en la reivindicación 13, en el que el agente terapéutico está inmovilizado sobre o en un material portador.
15.- Un procedimiento tal como se reivindica en la reivindicación 14, en el que el material portador se selecciona entre polímeros fosfato de calcio, dióxido de titanio, sílice, biopolímeros, vidrios biocompatibles, zeolita, hueso desmineralizado, hueso desproteinizado, hueso aloinjertado, y sus combinaciones de materiales compuestos.
16.- Un procedimiento tal como se reivindica en la reivindicación 15, en el que los polímeros se seleccionan entre poliuretanos, polietilentereftalato, copolímero de PLLA-ácido poliglicólico (PGA) (PLGA), policaprolactona, copolímero de poli-(hidroxibutirato/hidroxivalerato), poli(vinilpirrolidona), politetrafluoroetileno, poli(2-hidroxietilmetacrilato), poli(eteruretanourea), siliconas, acrílicos, epóxidos, poliésteres, uretanos, parlenos, polímeros de polifosfaceno, fluoropolímeros, poliamidas, poliolefina, y sus mezclas y copolímeros; o

en el que los biopolímeros se seleccionan entre polisacáridos, gelatina, colágeno, alginato, ácido hialurónico, ácido algínico, carragenato, condroitina, pectina, quitosán, y sus derivados, mezclas y copolímeros.
17.- Un procedimiento tal como se reivindica en la reivindicación 14, en el que el agente terapéutico se selecciona entre fármacos anticancerosos, fármacos antiinflamatorios, inmunosupresores, un antibiótico, heparina, una proteína funcional, una proteína reguladora, proteínas estructurales, oligopéptidos, péptidos antigénicos, ácidos nucleicos, inmunógenos, y sus combinaciones.
18. Un procedimiento tal como se reivindica en la reivindicación 17 en el que los fármacos anticancerosos se seleccionan acivicina, aclarubicina, acodazol, acronicina, adozelesina, alanosina, aldesleucina, alopurinol de sodio, altretamina, aminoglutetimida, amonafida, ampligen, amsacrina, andrógenos, anguidina, glicinato de afidicolina , asaley, asparaginasa, 5-azacitidina, azatioprina, Bacilo de calmette-guerin (BCG), Antifol de Baker (soluble), beta-2’-desoxitioguanosina, clorhidrato de bisantreno, sulfato de bleomicina , busulfan, butionina sulfoximina, BWA 773U82, BW 502U83.HCl, BW 7U85 mesilato, ceracemida, carbetimer, carboplatino, carmustina, clorambucilo, cloroquinoxalina-sulfonamida, clorozotocina, cromomicina A3, cisplatino, cladribina, corticosteroides, Corynebacterium parvum, CPT-11, crisnatol, ciclocitidina, ciclofosfamida, citarabina, citembena, maleato dabis , dacarbazina, dactinomicina, clorhidrato de daunorubicina, deazauridina, dexrazoxano, dianhidrogalactitol, diazicuona, dibromodulcitol, didemnina B, dietilditiocarbamato, diglicoaldehído, dihidro-5-azacitidina, doxorubicina, equinomicina, edatrexato, edelfosina, eflomitina, solución de Elliott, elsamitrucina, epirubicina, esorubicina, fosfato de estramustina , estrógenos, etanidazol, etiofos, etopósido, fadrazol, fazarabina, fenretinida, filgrastim, finasteride, flavona de ácido acético , floxuridina, fosfato de fludarabina , 5-fluorouracilo, Fluosol.RTM., flutamida, nitrato de galio, gemcitabina, acetato de goserelina , hepsulfame, hexametileno bisacetamida, homoharringtonina, sulfato de hidrazina , 4-hidroxiandrostenediona, hidroxiurea, clorhidrato de idarubicina, ifosfamida, interferón alfa, interferón beta, interferón gamma, interleucina-1 alfa y beta, interleucina-3, interleucina-4, interleucina-6, 4-ipomeanol, iproplatino, isotretinoína, leucovorina de calcio, acetato de leuprólido, levamisol, daunorubicina liposomal, doxorubicina encapsulada en liposomas, lomustina, lonidamina, maitansina, clorhidrato de mecloretamina, melfalan, menogaril, merbarona, 6-mercaptopurina, mesna, resto de extracción con metanol de Bacillus de calmette-guerin, metotrexato, N-metilformamida, mifepristona, mitoguazona, mitomicina-C, mitotano, clorhidrato de mitoxantrona, factor estimulador de colonias de monocitos/macrófagos, nabilona, nafoxidina, neocarzinostatina, acetato de octreótido, ormaplatino, oxaliplatino, paclitaxel, pala, pentostatina, piperazinodiona, pipobroman, pirarubicina, piritrexim, clorhidrato de piroxantrona, PIXY-321, plicamicina, porfímero de sodio, prednimustina, procarbazina, progestinas, pirazofurina, razoxana, sargramostima, semustina, espirogermanio, espiromustina, estreptonigrina, estreptozocina, sulofenur, suramina de sodio, tamoxifen, taxotere, tegafur, tenipósido, tereftalamidina, teroxirona, tioguanina, tiotepa, inyección de timidina, tiazofurina, topotecan, toremifeno, tretinoína, clorhidrato de trifluoperazina, trifluridina, trimetrexato, factor de necrosis tumoral, mostaza de uracilo, sulfato de vinblastina, sulfato de vincristina, vindesina, vinorelbina, vinzolidina, Yoshi 864, zorubicina, y sus mezclas;

o

en el que los fármacos antiinflamatorios se seleccionan entre fármacos antiinflamatorios no esteroideos, inhibidores de COX-2, glucocorticoides, y sus mezclas.
19.- Un procedimiento tal como se reivindica en la reivindicación 18, en el que los fármacos antiinflamatorios no esteroideos se seleccionan entre aspirina, diclofenaco, indometacina, sulindaco, ketoprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, naproxeno, piroxicam, tenoxicam, tolmetina, ketorolaco, oxaprozina, ácido mefenámico, fenoprofeno, nabumetona, acetaminofeno, y sus mezclas, o en el que los inhibidores COX-2 están seleccionados de nimesulida, NS-398, flosulid, L745337, celecoxib, rofecoxib, SC-57666, DuP-697, parecoxib de sodio, JTE-522, valdecoxib, SC-58125, etoricoxib, RS57067, L-748780, L-761066, APHS, etodolaco, meloxicam, S-2474, y sus mezclas; o

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en el que los glucocorticoides se seleccionan entre tales como hidrocortisona, cortisona, prednisona, prednisolona, metilprednisolona, meprednisona, triamcinolona, parametasona, fluprednisolona, betametasona, dexametasona, fludrocortisona, desoxicorticosterona, y sus mezclas.
20.- Un procedimiento tal como se reivindica en la reivindicación 17, en el que los antibióticos se escogen entre tobramicina, vancomicina, gentamicina, ampicilina, penicilina, cefalosporina C, cefalexina, cefaclor, cefamandol y ciprofloxacina, y sus mezclas, o en el que las proteínas se escogen entre albúmina, caseína, gelatina, lisozima, fibronectina, fibrina, quitosán, polilisina, polialanina, policisteína, Proteína Morfogenética Ósea (BMP), Factor de crecimiento Epidérmico (EGF), Factor de Crecimiento de los Fibroblastos (bFGF), Factor de crecimiento Nervioso (NGF), Factor de Crecimiento Derivado de Hueso (BDGF), Factor -.beta.1 de Crecimiento Transformante (TGF-.beta.1), Factor.beta. de Crecimiento Transformante (TGF-.beta.), el tripéptido arginina-glicina-ácido aspártico (RGD), vitamina D3, dexametasona, y la Hormona de crecimiento humano (hGH), factores de crecimiento epidérmicos, factor α de crecimiento transformante, factor β de crecimiento transformante, factores de crecimiento de vaccinia, factores de crecimiento de fibroblastos, factores de crecimiento de tipo insulina, factores de crecimiento derivados de plaquetas, factores de crecimiento derivados de cartílago, interleucina-2, factores de crecimiento de células nerviosas, factores de crecimiento de células hemopoiéticas, factores de crecimiento de linfocitos, proteínas morfogénicas óseas, factores osteogénicos, factores condrogénicos, o/y sus mezclas.

en el que la heparina se selecciona entre heparina recombinante, derivados de heparina, y análogos de heparina o sus combinaciones; o

en el que el oligopéptido es un oligopéptido bactericida; o

en el que el inmunógeno es un antígeno vírico, un antígeno bacteriano, un antígeno fúngico, un antígeno parasítico, antígenos tumorales, un fragmento de péptido de un antígeno tumoral, antígenos específicos metaestáticos, una vacuna pasiva o activa, una vacuna sintética o una subunidad de vacuna.
21.- Un procedimiento tal como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que el dopante (6) es un material radiopaco, y preferiblemente, en el que el material radiopaco se escoge entre metales alcalinotérreos, metales de transición, metales de tierras raras, y óxidos, sulfatos, fosfatos y sus combinaciones; o

en el que el material radiopaco es un polímero.
22.- Un procedimiento tal como se reivindica en cualquier reivindicación anterior, en el que el primer y el segundo conjunto de partículas se administran a la superficie procedentes de mismo chorro fluido.
23.- Un procedimiento tal como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, en el que el primer y el segundo conjunto de partículas se administran a la superficie procedentes de chorros fluidos separados.