ES2363394A1 - Uso de amitriptilina como agente antitumoral para el tratamiento de cáncer de pulmón. - Google Patents
Uso de amitriptilina como agente antitumoral para el tratamiento de cáncer de pulmón. Download PDFInfo
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Abstract
Uso de amitriptilina como agente antitumoral para el tratamiento de cáncer de pulmón.Composición farmacéutica que comprende el antidepresivo tricíclico amitriptilina para la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de un proceso canceroso de pulmón. Preferiblemente dicho proceso canceroso de pulmón es no microcítico y, más preferiblemente, el proceso canceroso de pulmón no microcítico es carcinoma de pulmón de células grandes.
Description
Uso de amitriptilina como agente antitumoral
para el tratamiento de cáncer de pulmón.
La presente invención se enmarca en el campo de
Farmacia y Oncología y se refiere al uso de una composición
farmacéutica que comprende el antidepresivo tricíclico amitriptilina
para la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o
profilaxis de un proceso canceroso de pulmón. Preferiblemente dicho
proceso canceroso de pulmón es no microcítico y, más
preferiblemente, el proceso canceroso de pulmón no microcítico es
carcinoma de pulmón de células grandes.
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Las terapias anticancerígenas, basadas en drogas
citotóxicas que dañan el DNA de células tumorales y no tumorales, no
son efectivas para ciertos tumores que poseen un mecanismo de
reparación intrínseco del DNA altamente eficiente, como son los
tumores cerebrales provenientes de células gliales, por ello se está
recurriendo a otro tipo de terapias alternativas entre las que se
encuentra la terapia oxidativa.
Esta terapia consiste en inducir altos niveles
de estrés oxidativo en células tumorales aprovechando que son más
susceptibles al ataque oxidativo que las células sanas por su menor
número de mitocondrias y de enzimas antioxidantes. Actualmente la
terapia oxidativa se realiza de dos formas independientes,
aumentando la concentración de especies reactivas de oxígeno (ROS),
y por inhibición de los sistemas antioxidantes de las células
tumorales. Mediante la generación de altos niveles de ROS e
inhibiendo el sistema antioxidante de células tumorales se provoca
la indefensión de las células tumorales frente al estrés oxidativo y
la muerte apoptótica de éstas células por activación de la cascada
de las caspasas.
En los últimos años se están desarrollando
terapias anticancerígenas dirigidas hacia las mitocondrias de las
células tumorales. Una droga que dañe estos orgánulos provocaría un
incremento del estrés oxidativo y muerte celular.
Varias moléculas han sido empleadas para inducir
estrés oxidativo en tejido tumoral, entre ellas encontramos glucosa
oxidasa (Nathan y Cohn 1981. J Exp Med, 154:
1539-1553), D-amino ácido oxidasa
(Fang et al., 2008. Int J Cancer, 122:
1135-1144), elesclomol (Synta Pharmaceutical
Corp.) y clorimipramina (Daley et al., 2005. Biochem
Biophys Res Commun, 328: 623-632).
La clorimipramina pertenece al grupo de
medicamentos llamados antidepresivos tricíclicos. Otro compuesto que
entra también en la misma categoría es la amitriptilina, fármaco
ampliamente usado en clínica para el tratamiento de la depresión y
como analgésico.
La amitriptilina tiene una amplia variedad de
acciones farmacológicas. A parte de sus efectos paliativos, ha sido
actualmente estudiada por sus efectos citotóxicos, así, distintos
artículos evidencian los efectos adversos que este fármaco provoca
en células neuronales (Weiss y Sawyer, 1993. Toxicol. In
Vitro, 653-667), células hepáticas (Yasuhara
et al., 1979. Pharmacology, 18(2):
95-102) o células de fibroblastos (Cordero et
al., 2009. Toxicology and Applied Pharmacology, 235:
329-337) entre otras. A pesar de que se están
estudiando los efectos citotóxicos que tiene la amitriptilina en
distintos modelos celulares, el mecanismo de acción que provoca su
toxicidad aún no es completamente conocido.
Por otra parte, aunque como hemos visto la
terapia oxidativa podría ofrecer resultados esperanzadores para
aquellos tumores que hoy por hoy no pueden ser eliminados mediante
las terapias anticancerígenas convencionales, hasta el momento los
experimentos con tratamientos oxidativos ofrecen resultados
ambiguos, debido posiblemente a que los diferentes tumores difieren
en sus "balances redox", es decir, en los niveles de estrés
oxidativo.
Según las cifras del cáncer en España, entre los
tumores más comunes y que más mortalidad causan en la población se
encuentran el cáncer colorrectal, el cáncer de pulmón o el cáncer de
mama entre otros.
El cáncer de pulmón es muy difícil de controlar
con los tratamientos actuales. Por este motivo, muchos pacientes con
esta enfermedad son animados a participar en ensayos clínicos. La
selección de tratamiento depende principalmente del tipo de cáncer
de pulmón y del estadio. El cáncer de pulmón se puede clasificar en
dos grandes grupos:
\bulletCáncer de pulmón de células
pequeñas, se disemina con rapidez. En muchos casos, las células
cancerosas ya se han diseminado a otras partes del cuerpo cuando se
diagnostica la enfermedad. Para llegar a las células cancerosas en
todo el cuerpo, los médicos casi siempre usan quimioterapia. El
tratamiento puede también incluir radioterapia dirigida al tumor en
el pulmón o a los tumores en otras partes del cuerpo (como en el
cerebro). Algunos pacientes reciben radioterapia al cerebro aun
cuando no se encuentre cáncer allí. Este tratamiento, llamado
irradiación craneal profiláctica, se da para prevenir que se formen
tumores en el cerebro. La cirugía es parte del plan de tratamiento
para un número reducido de pacientes con cáncer de pulmón de células
pequeñas, se recurre a ella cuando el cáncer se encuentra solamente
en uno de los pulmones y en ganglios linfáticos cercanos. Dado que
este tipo de cáncer de pulmón, por lo general, se encuentra en ambos
pulmones, la cirugía sola no se usa a menudo.
Otros tratamientos estándar: terapia láser,
(tratamiento en el que se usa un rayo láser para destruir células
cancerosas), colocación endoscópica de una derivación (se usa para
abrir una vía respiratoria que está bloqueada por tejido
anormal).
\bulletCáncer de pulmón de células no
pequeñas, la selección del tratamiento depende principalmente
del tamaño, sitio y grado del tumor. La cirugía es la forma más
común de tratar este tipo de cáncer de pulmón. Se usan cuatro tipos
de cirugía: resección en cuña (cirugía para extirpar un tumor y una
pequeña cantidad del tejido normal que lo rodea), resección
segmentaria (cuando se toma una porción algo mayor de tejido),
lobectomía (cirugía para extirpar un lóbulo del pulmón),
neumonectomía (cirugía para extirpar un pulmón), resección en
manguito (cirugía para extraer una parte del bronquio), criocirugía
(tratamiento que congela y destruye el tejido canceroso, puede
usarse para controlar los síntomas en los estadios (etapas) últimos
del cáncer de pulmón de células no pequeñas). La radioterapia y la
quimioterapia pueden también usarse para hacer más lento el progreso
de la enfermedad y para controlar los síntomas.
Otros tipos: terapia biológica (usa sustancias
elaboradas por el cuerpo o sintéticas para impulsar, dirigir o
restaurar las defensas naturales del cuerpo contra el cáncer),
terapia láser (tratamiento que usa un haz de luz láser para destruir
células cancerosas), terapia fotodinámica (TFD, tratamiento que usa
un medicamento y un tipo específico de rayo láser para destruir
células cancerosas), electrocauterización (tratamiento para el que
se usa un estilete o una aguja calentados con una corriente
eléctrica para destruir tejido anormal).
Por tanto, debido a que la terapia oxidativa
está en una etapa muy experimental ya que aún no se han encontrado
agentes antioxidantes con el potencial adecuado para actuar como
agentes anticancerígenos en determinados tumores en este tipo de
terapia, persiste el problema de tratamiento para ciertos cánceres
resistentes a drogas citotóxicas como la quimioterapia.
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La presente invención se refiere al uso de una
composición farmacéutica que comprende el antidepresivo tricíclico
amitriptilina para la elaboración de un medicamento para el
tratamiento y/o profilaxis de un proceso canceroso de pulmón (en
adelante, para referirse al compuesto amitriptilina puede emplearse
el término AMIT). Preferiblemente dicho proceso canceroso de pulmón
es no microcítico y, más preferiblemente, el proceso canceroso de
pulmón no microcítico es carcinoma de pulmón de células grandes.
La presente invención provee un nuevo agente
anticancerígeno para terapia oxidativa, la amitriptilina, ya que, a
pesar de que, como hemos visto, están apareciendo trabajos enfocados
al uso de amitriptilina como agente citotóxico, hasta el momento no
han sido desarrollados los potenciales efectos beneficiosos que este
fármaco puede tener en células tumorales y, más concretamente, en
cáncer de pulmón. Además, aunque ya se han estudiado varias
moléculas como posibles agentes anticancerígenos enmarcados dentro
de la estrategia terapia oxidativa, esta terapia, como hemos visto,
depende de los balances redox de los diferentes tumores por lo que
la eficacia del agente anticancerígeno depende del tumor que estamos
tratando. Así, este trabajo demuestra como la amitriptilina ofrece
mejores resultados en la línea tumoral de pulmón H460 cuando se
compara con otros agentes ya empleados para inducir estrés oxidativo
en células tumorales.
Por tanto, la presente invención resuelve el
problema técnico que plantea el tratamiento eficaz de cáncer de
pulmón, mediante terapia oxidativa con amitriptilina como agente
anticancerígeno.
El tratamiento de este tipo de procesos
cancerosos tiene especial relevancia debido a que los tumores
pulmonares suelen adquirir una elevada resistencia frente a drogas
citotóxicas como las que se emplean en quimioterapia, que dañan el
DNA celular, debido a que encuentran nuevas estrategias de
reparación del DNA muy eficientes.
En este sentido, un aspecto de la presente
invención se refiere al uso de una composición farmacéutica que
comprende el antidepresivo tricíclico amitriptilina para la
elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de
un proceso canceroso de pulmón.
El término "proceso canceroso de pulmón"
(cáncer) tal como se utiliza en la presente invención se refiere a
un conjunto de enfermedades en las cuales el organismo produce un
exceso de células malignas (también conocidas como cancerígenas o
cancerosas), con rasgos típicos de comportamiento y crecimiento
descontrolado (crecimiento y división más allá de los límites
normales, invasión del tejido circundante y, a veces, metástasis).
Dicho proceso canceroso comprende cualquier enfermedad de un órgano
o tejido en un mamífero, preferiblemente el hombre, caracterizado
por una multiplicación pobremente controlada, o descontrolada, de
células normales o anormales en dicho tejido, y su efecto en la
totalidad del cuerpo. El proceso canceroso de pulmón, dentro de esta
definición, incluye las neoplasias benignas, displasias,
hiperplasias, así como neoplasias que muestran metástasis, o
cualquier otra transformación como por ejemplo, leucoplasias que a
menudo preceden al brote del cáncer. Las células y los tejidos son
cancerosos cuando crecen y se replican más rápidamente de lo normal,
desplazándose o dispersándose en el tejido sano circundante o
cualquier otro tejido del cuerpo, lo que se conoce como metástasis,
asume formas y tamaños anormales, muestra cambios en su ratio
nucleocitoplasmático, policromasia nuclear, y finalmente cesa. Las
células y tejidos cancerosos pueden afectar al cuerpo como un todo
causando síndromes paraneoplásicos, o si el proceso canceroso ocurre
en un órgano o tejido vital, siendo interrumpida o dañada su función
normal, con posibles resultados fatales.
El resultado final de la evolución de un cáncer
que involucra un órgano vital, ya sea primario o metastático, es la
muerte del mamífero afectado. El cáncer tiende a extenderse, y su
grado de extensión se relaciona normalmente con cambios en la
supervivencia a la enfermedad.
Generalmente se dice que el cáncer se encuentra
en uno de tres estados de crecimiento: temprano o localizado, cuando
el tumor aún se encuentra confinado en el tejido de origen, o en su
localización primaria; extensión directa, cuando las células
cancerígenas del tumor han invadido el tejido adyacente o se ha
extendido únicamente a los nódulos linfáticos regionales; o
metástasis, cuando las células cancerosas han migrado a partes
distantes del cuerpo desde la localización primaria, por medio del
sistema circulatorio o linfático, y se ha establecido en
localizaciones secundarias.
Se dice que un cáncer es maligno por su
tendencia a causar la muerte si no es tratado. Los tumores benignos,
usualmente no causan la muerte, aunque pueden hacerlo si interfieren
con la función normal del cuerpo por sus características o
localización, tamaño o efectos paraneoplásicos. Aquí los tumores
benignos de pulmón caen dentro de la definición de proceso canceroso
o cáncer de pulmón. En general, las células cancerosas se dividen a
una tasa mayor que las células normales, pero la distinción entre el
crecimiento de los tejidos cancerosos y normales no es tanto que la
división celular sea mucho más rápido, como la pérdida parcial o
completa de detener su crecimiento y de diferenciarse en un tejido
útil y limitado, del tipo que caracteriza el equilibrio funcional de
crecimiento del tejido normal. El tejido canceroso puede expresar
ciertas moléculas receptoras y probablemente están influenciadas por
la susceptibilidad e inmunidad. El término "cáncer" comprende
neoplasias benignas, o malignas como: carcinoma pulmonar de células
escamosas, adenocarcinoma, carcinoma bronquioloalveolar, carcinoma
adenoescamoso, adenocarcinoma papilar, carcinoma mucoepidermoide,
carcinoma adenoide cístico, carcinoma de células grandes o carcinoma
de células gigantes y estrelladas.
Atendiendo a su localización, el cáncer de
pulmón puede localizarse en los lóbulos superiores y, especialmente
en el segmento anterior; en los lóbulos inferiores; en el lóbulo
medio y língula. El tumor de Pancoast es el tumor maligno situado en
el ápex pulmonar. Los cánceres de pulmón se clasifican en:
- \bullet
- Cáncer de pulmón central: aparece a nivel de bronquios principales, lobares y segmentarios. La variedad epidermoide (células escamosas) es un tipo de cáncer de pulmón central.
- \bullet
- Cáncer de pulmón periférico: aparece a partir de los bronquios de quinta generación. El adenocarcinoma es un tipo de cáncer periférico. Rara vez llegan a localizarse en áreas muy alejadas, junto a la pleura.
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La amitriptilina, compuesto hasta ahora
comercializado como fármaco antidepresivo, se utiliza dentro de la
estrategia anticancerígena denominada terapia oxidativa, terapia que
consiste en inducir altos niveles de estrés oxidativo en células
tumorales aprovechando que son más susceptibles al ataque oxidativo
que las células sanas. Mediante la generación de altos niveles de
ROS e inhibiendo el sistema antioxidante de células tumorales,
provocan la indefensión de las células tumorales frente al estrés
oxidativo y la muerte apoptótica de éstas células por activación de
la cascada de las caspasas.
Por otro lado, uno de los órganos preferentes
donde se acumula la amitriptilina cuando es administrada en humanos
es el pulmón, por lo que a lo largo de este estudio se demuestra
cómo la amitriptilina posee las características necesarias para ser
usada como agente anticancerígeno en terapia oxidativa para el
tratamiento del cáncer de pulmón.
Los ensayos realizados en la línea celular
neoplásica H460 (línea tumoral de pulmón perteneciente a células no
microcíticas) revelan que no sólo aumenta los niveles de ROS, debido
a que provoca un aumento importante en la producción de ROS
intramitocondrial, sino que también produce una bajada significativa
de los sistemas antioxidantes de las células limitando la respuesta
de las células frente al estrés oxidativo y, por tanto, haciéndolas
más sensibles al daño oxidativo. También induce apoptosis
produciendo una disminución acusada de la población celular.
Se ha visto además que la citotoxicidad de la
amitriptilina es superior a la de otras drogas antitumorales usadas
con frecuencia en oncología como la camptotecina (CPT), doxorubicina
(DOXO) y el metotrexato (METO).
Las formas más comunes de cáncer de pulmón
reciben nombres que dependen de las características de las células
de las cuales derivan, distinguiéndose dos grandes grupos:
- Carcinomas de células pequeñas o
microcíticos: su nombre deriva del tamaño de sus células
(microcítico: células muy pequeñas). Aproximadamente un 20% de los
cánceres de pulmón son de este tipo. Se localiza preferentemente en
la zona central de los pulmones.
- Carcinomas no microcíticos: representan
aproximadamente el 80% restante de los cánceres de pulmón. Los tipos
más frecuentes son:
- \bullet
- Carcinoma escamoso o epidermoide: suele localizarse en la parte central de los pulmones, tiene un crecimiento relativamente lento.
\newpage
- \bullet
- Adenocarcinoma: suele localizarse en zonas más periféricas de los pulmones por lo que frecuentemente afectan a la pleura y pared torácica.
- \bullet
- Carcinoma de células grandes: se denomina así por el tamaño de las células que lo componen.
\vskip1.000000\baselineskip
Debido a que la línea celular que se usa a lo
largo de la invención, H460, corresponde a células tumorales no
microcíticas de carcinoma de pulmón de células grandes, una
realización preferida de la presente invención se refiere al uso de
la composición farmacéutica para el tratamiento y/o profilaxis de un
proceso canceroso de pulmón donde dicho proceso es cáncer de pulmón
no microcítico. Según una realización más preferida, el proceso
canceroso de pulmón no microcítico es preferentemente carcinoma de
pulmón de células grandes.
Otra realización preferida de la presente
invención se refiere al uso de la composición farmacéutica donde el
medicamento comprende además, un excipiente farmacológicamente
aceptable.
El término "excipiente" hace referencia a
una sustancia que ayuda a la absorción de la amitriptilina,
estabiliza dicho compuesto o ayuda a la preparación del medicamento
en el sentido de darle consistencia o aportar sabores que lo hagan
más agradable. Así pues, los excipientes podrían tener la función de
mantener los ingredientes unidos como por ejemplo almidones,
azúcares o celulosas, función de endulzar, función de colorante,
función de protección del medicamento como por ejemplo para aislarlo
del aire y/o la humedad, función de relleno de una pastilla, cápsula
o cualquier otra forma de presentación como por ejemplo el fosfato
de calcio dibásico, función desintegradora para facilitar la
disolución de los componentes y su absorción en el intestino, sin
excluir otro tipo de excipientes no mencionados en este párrafo.
El término "farmacológicamente aceptable"
se refiere a que el compuesto al que hace referencia esté permitido
y evaluado de modo que no cause daño a los organismos a los que se
administra.
Otra realización preferida se refiere al uso de
la composición farmacéutica donde el medicamento comprende además un
vehículo farmacológicamente aceptable. Además, el vehículo debe ser
farmacéuticamente aceptable. Un "vehículo farmacéuticamente
aceptable" se refiere a aquellas sustancias, o combinación de
sustancias, conocidas en el sector farmacéutico, utilizadas en la
elaboración de formas farmacéuticas de administración e incluye,
pero sin limitarse, sólidos, líquidos, disolventes o tensioactivos.
El vehículo puede ser una sustancia inerte o de acción análoga a
cualquiera de las secuencias de la presente invención. La función
del vehículo es facilitar la incorporación de la amitriptilina así
como también de otros compuestos, permitir una mejor dosificación y
administración o dar consistencia y forma a la composición
farmacéutica. Cuando la forma de presentación es líquida, el
vehículo es el diluyente.
Una realización más preferida se refiere al uso
de la composición farmacéutica donde el vehículo farmacológicamente
aceptable es al menos una nanopartícula, un liposoma, o micelas o
microemulsiones.
La amitriptilina puede ir asociada, por ejemplo,
pero sin limitarse, con nanopartículas, liposomas, micelas o
microemulsiones. Una nanopartícula es una partícula microscópica con
una dimensión menor que 100 nm. Actualmente las nanopartículas son
un área de intensa investigación científica, debido a una amplia
variedad de aplicaciones potenciales en diversos campos entre los
que se encuentran el campo biomédico. Un liposoma es una vesícula
esférica con una membrana fosfolipídica. El liposoma contiene un
núcleo de solución acuosa. La micela es un lípido esférico que
contiene material no acuoso. Tanto los liposomas como las micelas
pueden utilizarse como transportadores de diversas sustancias entre
el exterior y el interior de la célula. Por su parte, las
microemulsiones son definidas como un sistema de agua, aceite y por
lo menos un compuesto anfifílico que se presenta como una solución
líquida simple, ópticamente isotrópica y termodinámicamente estable.
Estos sistemas también son de interés por su considerable potencial
de actuar como vehículos de liberación de drogas que incorporan una
amplia variedad de moléculas activas.
Así, se podría aplicar la amitriptilina
incorporada a "vehículos" como nanopartículas, liposomas,
micelas o microemulsiones que dirijan la droga hasta los tumores. A
modo de ejemplo, actualmente se están desarrollando en humanos
ensayos clínicos con nanopartículas metálicas recubiertas con
polietilenglicol (PEG) (CYT-6091: Aurimune;
Cytimmune Sciences Inc.) para albergar agentes anticancerígenos
(Paciotti, G.; Myer, L; Weinreich, 2004. D. Drug Delivery 11:
169-183.). El recubrimiento de las nanopartículas
con PEG las hace más compatibles y eficientes además de
"protegerlas" del sistema inmune. Estas nanopartículas pueden
ser inyectadas por vía intravenosa, acumulándose preferentemente en
el tejido tumoral (Hirsch, L. R., et al., 2003. Proc Natl
Acad Sci USA 100: 13549-13545). Otras posibles
vías de administración podrían ser por ejemplo, pero sin limitarse a
vía intratumoral, intraperitoneal o intramuscular.
El direccionamiento que lleve el agente
antitumoral conjugado a la nanopartícula hasta el tumor puede ser
pasivo o activo. El primero de ellos se basa en el efecto EPR
(Enhanced Permeability and Retention) de las macromoléculas
en tumores sólidos: la gran permeabilidad de los vasos sanguíneos
del tejido tumoral y el deficiente drenado linfático lleva a una
acumulación de las macromoléculas en el tejido tumoral. Por otra
parte, el direccionamiento activo se basa en ligandos dirigidos a
receptores o antígenos que se sobreexpresan en células
tumorales.
\newpage
Últimamente, la terapia con anticuerpos
monoclonales parece ser eficaz en una amplia variedad de tumores.
Este tipo de direccionamiento se ha utilizado, por ejemplo, con
liposomas (anti-ErbB2) conjugados al fármaco Doxil
dirigidos contra los receptores ErbB2, que se sobreexpresan en
cáncer de mama y otros adenocarcinomas.
Tanto la composición de la presente invención
como la preparación combinada pueden formularse para su
administración a un animal, y más preferiblemente a un mamífero,
incluyendo al hombre, en una variedad de formas conocidas en el
estado de la técnica. Así, pueden estar, sin limitarse, en
disolución acuosa estéril o en fluidos biológicos, tal como suero.
Las disoluciones acuosas pueden estar tamponadas o no tamponadas y
tienen componentes activos o inactivos adicionales. Los componentes
adicionales incluyen sales para modular la fuerza iónica,
conservantes incluyendo, pero sin limitarse a, agentes
antimicrobianos, antioxidantes, quelantes, y similares, y nutrientes
incluyendo glucosa, dextrosa, vitaminas y minerales.
Alternativamente, las composiciones pueden prepararse para su
administración en forma sólida. Las composiciones pueden combinarse
con varios vehículos o excipientes inertes, incluyendo pero sin
limitarse a; aglutinantes tales como celulosa microcristalina, goma
tragacanto, o gelatina; excipientes tales como almidón o lactosa;
agentes dispersantes tales como ácido algínico o almidón de maíz;
lubricantes tales como estearato de magnesio, deslizantes tales como
dióxido de silicio coloidal; agentes edulcorantes tales como
sacarosa o sacarina; o agentes aromatizantes tales como menta o
salicilato de metilo.
Tales composiciones o preparaciones combinadas
y/o sus formulaciones pueden administrarse a un animal, incluyendo
un mamífero y, por tanto, al hombre, en una variedad de formas,
incluyendo, pero sin limitarse a, intraperitoneal, intravenoso,
intramuscular, subcutáneo, intracecal, intraventricular, oral,
enteral, parenteral, intranasal o dérmico.
La dosificación para obtener una cantidad
terapéuticamente efectiva depende de una variedad de factores, como
por ejemplo, la edad, peso, sexo o tolerancia del mamífero. En el
sentido utilizado en esta descripción, la expresión "cantidad
terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad de
amitriptilina, profármacos, derivados o análogos de amitriptilina
que produzcan el efecto deseado y, en general, vendrá determinada,
entre otras, por las características propias de dichos profármacos,
derivados o análogos y el efecto terapéutico que se desee
conseguir.
Una realización preferida de la presente
invención se refiere al uso de la composición farmacéutica donde el
medicamento se presenta en una forma adaptada a la administración
parenteral y otra realización preferida de la presente invención se
refiere al uso de la composición farmacéutica donde el medicamento
de presenta en una forma adaptada a la administración oral.
El término "forma adaptada" hace referencia
al modo de adecuar el medicamento de la presente invención para que
pueda ser administrado vía parenteral o vía oral.
La forma adaptada a la administración oral se
selecciona de la lista que comprende, pero sin limitarse, gotas,
jarabe, tisana, elixir, suspensión, suspensión extemporánea, vial
bebible, comprimido, cápsula, granulado, sello, píldora, tableta,
pastilla, trocisco o liofilizado.
La forma adaptada a la administración parenteral
se refiere a un estado físico que pueda permitir su administración
inyectable, es decir, preferiblemente en estado líquido. La
administración parenteral se puede llevar a cabo por vía de
administración intramuscular, intraarterial, intravenosa,
intradérmica, subcutánea o intraósea pero sin limitarse únicamente a
estos tipos de vías de administración parenteral.
Otra posibilidad es que el medicamento se
presente en una forma adaptada a la administración sublingual,
nasal, intracatecal, bronquial, linfática, rectal, transdérmica o
inhalada. La forma adaptada a la administración rectal se selecciona
de la lista que comprende, pero sin limitarse, supositorio, cápsula
rectal, dispersión rectal o pomada rectal. La forma adaptada a la
administración transdérmica se selecciona de la lista que comprende,
pero sin limitarse, parche transdérmico o iontoforesis.
Una realización más preferida de la presente
invención se refiere al uso de la composición farmacéutica donde el
medicamento se presenta en una forma adaptada a la administración
parenteral vía intratumoral, intravenosa, intraperitoneal o
intramuscular. Esta droga puede ser aplicada directamente por
inyección por cualquier vía eficiente como por ejemplo, pero sin
limitarse a, vía intratumoral, intravenosa, intraperitoneal o
intramuscular, sin esperar a priori efectos secundarios
importantes. Según ensayos preliminares realizados en ratones, no se
encuentra daño histológico ni bioquímico significativo cuando la
AMIT se inyecta vía intratumoral.
Todos los medicamentos tienen unas
características concretas referentes a su, liberación, absorción,
distribución, metabolismo y eliminación. Cuando se introduce un
fármaco en el organismo debe superar numerosas barreras biológicas
antes de llegar al receptor que dependen de la vía de
administración. Para que un fármaco pueda ejercer su acción debe
alcanzar una concentración adecuada y en el lugar adecuado en el
cual un fármaco está en posición de interactuar con sus receptores
para realizar su efecto biológico sin que intervengan barreras de
difusión.
Para alcanzar esta concentración adecuada en el
lugar de acción es preciso que el fármaco pueda penetrar en el
organismo a favor de los procesos de absorción, llegar al plasma y,
por medio de él, distribuirse por los tejidos a favor de los
procesos de distribución. Pero el fármaco, tan pronto como penetra
en el organismo, está sometido a los procesos de eliminación que
comprenden esencialmente dos subtipos de mecanismos: eliminación por
las vías naturales (orina, bilis, saliva, etc.) y metabolismo o
biotransformación enzimática.
Por tanto, puesto que en la práctica va a
suponer mucha dificultad la medida de la concentración de la
amitriptilina en el lugar de acción, se suele medir la concentración
de dicho fármaco en el suero del individuo tratado. Además, hay que
tener en cuenta que la concentración en suero experimenta
variaciones, dependiendo de mecanismos farmacocinéticos como por
ejemplo la curva de niveles plasmáticos que describe las variaciones
sufridas por la concentración de un fármaco en el suero (o plasma),
desde su administración hasta su desaparición del organismo.
Por ejemplo, a rasgos generales, tras la
administración oral de un fármaco, su concentración en el plasma
aumenta inicialmente, alcanza un máximo y luego desciende: al
principio predomina la velocidad de absorción sobre la distribución
y la eliminación y, por ello, la curva de niveles plasmáticos
asciende; cuando la intensidad de la eliminación supera a la de
absorción, la curva desciende. En esta curva de niveles en suero se
aprecian varios parámetros importantes:
- \bullet
- Concentración mínima eficaz o terapéutica: aquella a partir de la cual se inicia el efecto farmacológico.
- \bullet
- Concentración mínima tóxica: aquella a partir de la cual se inicia un efecto tóxico.
- \bullet
- Período de latencia: tiempo que transcurre desde el momento de administración hasta que se inicia el efecto farmacológico.
- \bullet
- Intensidad del efecto: suele guardar relación con la concentración alcanzada por el fármaco en el suero. Depende, por tanto, de la altura de la curva; a mayor altura, mayor efecto.
- \bullet
- Duración de la acción o efecto: tiempo transcurrido entre el momento en que se alcanza la concentración mínima eficaz en el momento en que desciende por debajo de dicha concentración.
\vskip1.000000\baselineskip
Teniendo en cuenta que la amitriptilina es una
droga que ya está comercializada como antidepresivo, su
farmacocinética es conocida. Así, se sabe que se absorbe muy bien
por el tracto digestivo y, aunque existen considerables variaciones
interindividuales, los efectos máximos se consiguen después de
varias semanas de tratamiento, aunque los efectos adversos pueden
manifestarse a partir de la primera dosis. La AMIT se une
fuertemente a las proteínas del plasma y de los tejidos. La vida
media es de 10 a 50 horas para la AMIT y se distribuye en el hígado,
pulmones y cerebro. Después de una dosis única, entre el 25 y 50% de
la dosis se excreta en la orina y una pequeña parte en las heces
(Vademécum).
A través de los distintos resultados obtenidos
en cultivos in vitro de células tumorales H460 a distintas
concentraciones de amitriptilina, y que pueden observarse en el
apartado de ejemplos de la presente invención, se comprueba que
actúa de manera dosis dependiente. Se observa in vitro que la
administración de amitriptilina en el rango de dosis de entre 20
\muM a 100 \muM a células de pulmón neoplásicas H460,
proporciona resultados altamente satisfactorios. Estos resultados
pueden extrapolarse a la aplicación de la amitriptilina en el ser
humano, considerando el umbral en el que el compuesto es
farmacológicamente efectivo, de acuerdo con modelos de extrapolación
de resultados in vitro a in vivo conocidos en el
estado de la técnica. Por ejemplo, un modelo de extrapolación
considera la distribución de los compuestos químicos entre el agua,
lípidos y albúmina del suero de la sangre de un individuo. Más
concretamente, para dicha extrapolación puede usarse un algoritmo
basado en la distribución equilibrada que requiere datos de la unión
de la albúmina, el coeficiente de partición
octanol-agua (Kow), y la concentración de albúmina
así como la fracción de volumen de lípidos, tanto in vitro
como en el suero de un individuo (Gülden y Seibert, 2003.
Toxicology, 189: 211-222).
En la presente invención se administra el
compuesto amitriptilina en diversas concentraciones a un cultivo de
células tumorales H460 (non-small cell lung
cancer). A dichas concentraciones, la amitriptilina no sólo
aumenta los niveles de ROS sino que también produce una bajada
significativa de los sistemas antioxidantes de las células
haciéndolas más sensibles al daño oxidativo e induce la apoptosis
disminuyendo la población celular. Una concentración de 50 \muM de
amitriptilina equivale a 13,85 \mug/ml. Asumiendo que la densidad
de un cuerpo humano es, por ejemplo, de 950 Kg/m^{3} (0,95 g/mL),
para mantener una concentración de 50 \muM de amitriptilina en un
Kg de "cuerpo" serían necesarios 1,46 mg es decir, la
administración de una cantidad de 1,46 mg de amitriptilina por Kg de
peso corporal, que en un individuo con un peso medio de 75 Kg
correspondería a la administración diaria de 109,5 mg de
amitriptilina.
Este cálculo aproximado de la extrapolación de
la cantidad administrada a células cultivadas in vitro se
lleva a cabo para justificar la elección del rango de
concentraciones administrada a un individuo (25 a 250 mg/día), de
forma aproximada, pero en ningún caso se pretende que suponga el
único medio para calcular la cantidad que debería ser administrada
de amitriptilina.
En humanos, después de una sola dosis oral de 75
mg de amitriptilina, la máxima concentración de amitriptilina en
plasma se estima en unos 40 ng/ml, alcanzándose en 4 horas. Si se
reciben 150 mg de esta droga diariamente durante un mes, las
concentraciones estables en plasma se alcanzan usualmente para el
día 14, siendo los niveles en plasma de unos 80 ng/ml. La aparente
vida media promedio de eliminación de amitriptilina es de 22,4
horas. La dosis media recomendable de administración de
amitriptilina estaría entre 25 y 250 mg/día, lo que se reflejaría en
una cantidad de amitriptilina en plasma de unos 13 ng/ml y 133
ng/ml, respectivamente (Vademécum).
\global\parskip0.950000\baselineskip
Así, otra realización preferida de la invención
se refiere al uso de la composición farmacéutica de la invención
donde el medicamento tiene una cantidad de amitriptilina capaz de
alcanzar una concentración en suero de entre 13 y 133 ng/ml.
Además del rango que va desde 13 a 133 ng/ml de
amitriptilina, que corresponde como hemos dicho a una dosis de
amitriptilina de entre 25 y 250 mg/día, también pueden emplearse los
rangos de 15 a 130 ng/ml, de 23 a 115 ng/ml, de 25 a 98 ng/ml, de 32
a 90 ng/ml, de 37 a 71 ng/ml o el rango de 45 a 62 ng/ml.
A lo largo de la descripción y las
reivindicaciones la palabra "comprende" y sus variantes no
pretenden excluir otras características técnicas, aditivos,
componentes o pasos. Para los expertos en la materia, otros objetos,
ventajas y características de la invención se desprenderán en parte
de la descripción y en parte de la práctica de la invención. Las
siguientes figuras y ejemplos se proporcionan a modo de ilustración,
y no se pretende que sean limitativos de la presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Fig. 1. Estudio de supervivencia.
Muestra el número de células vivas en la línea
tumoral H460 tras 24 h con el tratamiento de las distintas drogas a
concentraciones decrecientes (100, 50, 20 \muM).
AMIT: amitriptilina. CPT: camptotecina. DOXO:
doxorubicina. METO: metotrexato.
t_{0}: estado de los cultivos justo antes de
iniciar los tratamientos. 24 h.: cultivo control sin tratamiento a
las 24 h.
\vskip1.000000\baselineskip
Fig. 2. Porcentaje de células
apoptóticas.
Muestra el porcentaje de núcleos apoptóticos en
la línea tumoral H460 tras el tratamiento con distintas dosis de las
diferentes drogas.
AMIT: amitriptilina. CPT: camptotecina. DOXO:
doxorubicina. METO: metotrexato.
\vskip1.000000\baselineskip
Fig. 3. Niveles de ROS.
Muestra los niveles de ROS en unidades
arbitrarias en la línea tumoral H460 tras el tratamiento con las
distintas drogas a 50 \muM.
AMIT: amitriptilina. CPT: camptotecina. DOXO:
doxorubicina. METO: metotrexato.
\vskip1.000000\baselineskip
Fig. 4. Niveles de CoQ10
(antioxidante).
Muestra los niveles de CoQ10 en pmol/mg. de
proteína en la línea tumoral H460, tras el tratamiento con las
distintas drogas a 50 \muM.
AMIT: amitriptilina. CPT: camptotecina. DOXO:
doxorubicina. METO: metotrexato.
\vskip1.000000\baselineskip
Fig. 5. Niveles de catalasa
(antioxidante).
Muestra los niveles de catalasa en U/mg. de
proteína en la línea tumoral H460, tras el tratamiento con las
distintas drogas a 50 \muM.
AMIT: amitriptilina. CPT: camptotecina. DOXO:
doxorubicina. METO: metotrexato.
\vskip1.000000\baselineskip
Fig. 6. Niveles de potencial de membrana
mitocondrial.
Muestra los niveles del potencial de membrana
mitocondrial en unidades arbitrarias en la línea tumoral H460, tras
el tratamiento con amitriptilina (AMIT) 50 \muM con y sin
inhibidor de caspasas (ZVAD).
\vskip1.000000\baselineskip
Fig. 7. Actividad del Complejo I+III de la
cadena respiratoria.
Muestra la actividad específica del complejo
I+III en la línea tumoral H460 tras tratamiento con amitriptilina
(AMIT) y camptotecina (CPT) a 50 \muM.
\global\parskip1.000000\baselineskip
A continuación se ilustrará la invención
mediante unos ensayos realizados por los inventores que describen
cómo las células procedentes de la línea tumoral de pulmón H460
responden favorablemente cuando se les aplica amitriptilina, una
droga con propiedades antitumorales que se enmarcaría dentro de la
estrategia anticancerígena denominada terapia oxidativa por
inducción de estrés oxidativo o autofagia. Así mismo, se muestra que
la citotoxicidad de la amitriptilina es superior a la de otras
drogas antitumorales usadas con frecuencia en oncología como la
camptotecina (CPT), doxorubicina (DOXO) y el metotrexato (METO).
\vskip1.000000\baselineskip
Los ensayos que se estudian a continuación
sirvieron para dilucidar las consecuencias que el compuesto de la
invención, amitriptilina (AMIT), provoca en la línea celular tumoral
H460 (non-small cell lung cancer).
\vskip1.000000\baselineskip
En el ensayo in vitro de citotoxicidad
dosis-dependiente en células tumorales se observó
una bajada significativa del número de células tras el tratamiento
con AMIT y las otras drogas quimioterápicas. No obstante, la AMIT es
la que ofreció menor supervivencia a todas las concentraciones,
especialmente notoria a 100 \muM (Figura 1). El porcentaje de
núcleos apoptóticos después de 24 h de tratamiento con distintas
concentraciones de AMIT y las otras drogas, se representa en la
Figura 2. Puede observarse como la AMIT provoca más apoptosis que el
resto de las drogas.
\vskip1.000000\baselineskip
Los niveles de ROS provocados por la AMIT y las
otras drogas a una concentración de 50 \muM se determinaron por
citometría de flujo, observándose para la AMIT un incremento del
doble respecto a los controles y un incremento menor para el resto
de drogas (Figura 3).
\vskip1.000000\baselineskip
Para estudiar el nivel de antioxidantes, se
tuvieron en cuenta dos factores:
- \bullet
- el coenzima Q10 (CoQ10), mostró una bajada drástica en los cultivos de células tumorales H460 tratados con AMIT 50 \muM, sin embargo, en los cultivos tratados con CPT, DOXO o METO no se observó disminución de este antioxidante de membrana, más bien se apreció una pequeña subida para contrarrestar los aumentos de ROS (Figura 4).
- \bullet
- la catalasa, los niveles de catalasa se midieron espectrofotométricamente y en las células tratadas con AMIT resultaron ser muy inferiores al de los controles y al de los cultivos tratados con las otras drogas (Figura 5).
\vskip1.000000\baselineskip
Es importante recalcar que el papel de los
antioxidantes es muy importante para las células como defensa frente
al estrés oxidativo.
Este efecto de AMIT sobre los niveles de
antioxidantes le aporta una característica muy interesante en su
papel como agente antitumoral en terapia oxidativa, no demostrada en
otras drogas inductoras de estrés oxidativo.
\vskip1.000000\baselineskip
Para ver el daño mitocondrial se analizó el
potencial de membrana por citometría de flujo para determinar el
estado de las membranas mitocondriales. Se vio que este parámetro
disminuía cuando se trataban a las células con AMIT (Figura 6).
Además, un estudio de la actividad de los
complejos de la cadena respiratoria mostró una disminución
significativa de la actividad del complejo I+III tras el tratamiento
con AMIT 50 \muM, cosa que no ocurría cuando se trataban las
células con CPT (Figura 7).
Todos estos datos hacen preveer que el mecanismo
de acción de la AMIT en la inducción del daño mitocondrial viene
caracterizado por una disminución en los niveles de expresión de los
complejos I y III de la cadena respiratoria mitocondrial así como
del citocromo C y de los niveles de Coenzima Q, lo que sugiere una
alteración en la actividad, organización y ensamblaje de los
complejos mitocondriales, reflejándose esto en una bajada del flujo
de electrones así como del potencial de membrana mitocondrial y por
lo tanto en un aumento en la producción de ROS
intramitocondrial.
El daño provocado por el aumento de ROS
mitocondrial induce la apertura del poro de transición mitocondrial
(MPT), aumentando así la permeabilidad de la mitocondria con la
consecuente salida de proteínas proapoptóticas al citosol tales como
citocromo c, smac/diablo, etc., iniciándose la vía intrínseca
de apoptosis caspasa-3 dependiente.
Claims (10)
1. Uso de una composición farmacéutica que
comprende el antidepresivo tricíclico amitriptilina para la
elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de
un proceso canceroso de pulmón.
2. Uso de la composición según la reivindicación
1, donde el proceso canceroso de pulmón es no microcítico.
3. Uso de la composición según la reivindicación
2 donde el proceso canceroso de pulmón no microcítico es carcinoma
de pulmón de células grandes.
4. Uso de la composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3 donde el medicamento comprende además un
excipiente farmacológicamente aceptable.
5. Uso de la composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4 donde el medicamento comprende además un
vehículo farmacológicamente aceptable.
6. Uso de la composición según la reivindicación
5 donde el vehículo es al menos una nanopartícula, un liposoma, o
micelas o microemulsiones.
7. Uso de la composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5 donde el medicamento se presenta en una forma
adaptada a la administración parenteral.
8. Uso de la composición según la reivindicación
7, donde el medicamento se presenta en una forma adaptada a la
administración parenteral vía intratumoral, intravenosa,
intraperitoneal o intramuscular.
9. Uso de la composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5 donde el medicamento se presenta en una forma
adaptada a la administración oral.
10. Uso de la composición según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 9, donde el medicamento tiene una cantidad
de amitriptilina capaz de alcanzar una concentración en suero de
entre 13 y 133 ng/ml.
Priority Applications (2)
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|---|---|---|---|
| ES201000061A ES2363394B2 (es) | 2010-01-19 | 2010-01-19 | Uso de amitriptilina como agente antitumoral para el tratamiento de cáncer de pulmón. |
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Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES201000061A ES2363394B2 (es) | 2010-01-19 | 2010-01-19 | Uso de amitriptilina como agente antitumoral para el tratamiento de cáncer de pulmón. |
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ID=44276123
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| ES (1) | ES2363394B2 (es) |
| WO (1) | WO2011089289A1 (es) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP4368183A4 (en) * | 2021-07-06 | 2025-07-02 | Nat Cancer Ct | PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR THE PREVENTION OR TREATMENT OF CANCER, COMPRISING A CDK4/6 INHIBITOR AND A TRICYCLIC ANTIDEPRESSANT |
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| WO2002043652A2 (en) * | 2000-11-29 | 2002-06-06 | Ramot At Tel-Aviv University Ltd. | Anti-proliferative drugs |
| WO2008112297A2 (en) * | 2007-03-13 | 2008-09-18 | Yale University | Methods of treating cancer by interfering with igf-i receptor signaling |
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2010
- 2010-01-19 ES ES201000061A patent/ES2363394B2/es active Active
-
2011
- 2011-01-19 WO PCT/ES2011/000009 patent/WO2011089289A1/es not_active Ceased
Patent Citations (2)
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| DeBONIS, SALVATORE et al.; In vitro screening forinhibitors of the human mitotic kinesin Eg5 withantimitotic and antitumor activities; MolecularCancer Therapeutics, 2004, 3(9), 1079-1090; página1087, columna derecha. * |
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|---|---|---|---|---|
| EP4368183A4 (en) * | 2021-07-06 | 2025-07-02 | Nat Cancer Ct | PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR THE PREVENTION OR TREATMENT OF CANCER, COMPRISING A CDK4/6 INHIBITOR AND A TRICYCLIC ANTIDEPRESSANT |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2011089289A1 (es) | 2011-07-28 |
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