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ES2363109T3 - DERIVADOS DE PIRIDONA COMO INHIBIDORES DE MAPK p38alfa. - Google Patents

DERIVADOS DE PIRIDONA COMO INHIBIDORES DE MAPK p38alfa. Download PDF

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ES2363109T3
ES2363109T3 ES08752572T ES08752572T ES2363109T3 ES 2363109 T3 ES2363109 T3 ES 2363109T3 ES 08752572 T ES08752572 T ES 08752572T ES 08752572 T ES08752572 T ES 08752572T ES 2363109 T3 ES2363109 T3 ES 2363109T3
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ES
Spain
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alkyl
cycloalkyl
aryl
optionally substituted
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Active
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ES08752572T
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English (en)
Inventor
Chiyoshi Kasahara
Hitoshi Yamazaki
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wakunaga Pharmaceutical Co Ltd
Astellas Pharma Inc
Original Assignee
Wakunaga Pharmaceutical Co Ltd
Astellas Pharma Inc
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Publication date
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Abstract

Un compuesto representado por la fórmula (I): en donde R1 es alquilo(C1-6), cicloalquilo(C3-7) ó arilo(C6-16), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo consistente en átomo de halógeno, alquilo(C1-6), arilo(C6-16), alcoxi(C1-6), hidroxi, ciano, alquil(C1-6)-amino y cicloalquilo(C3-7); R2 es átomo de halógeno, alquilo(C1-6), halo-alquilo(C1-6) ó alcoxi(C1-6); y R3 es (1) un grupo representado por la fórmula: en donde R4 es alquilo(C1-6), alcoxi(C1-6), cicloalquilo(C3-7), anillo hetero aromático de 5 a 14 miembros, anillo hetero no aromático de 5 a 14 miembros o arilo(C6-16), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo consistente en alquilo(C1-6), cicloalquilo(C3-7), arilo(C6-16), alquil(C1-6)-amino, halo-alquilo(C1-6), átomo de halógeno, y anillo hetero no aromático de 5 a 14 miembros; (2) un grupo representado por la fórmula: en donde R5 es alquilo(C1-6), cicloalquilo(C3-7), arilo(C6-16), anillo hetero aromático de 5 a 14 miembros, o anillo hetero no aromático de 5 a 14 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo consistente en alquilo(C1-6), cicloalquilo(C3-7), arilo(C6-16) que está opcionalmente sustituido con alquilo(C1-6), alquil(C1-6)-amino, halo-alquilo(C1-6), átomo de halógeno, y anillo hetero no aromático de 5 a 14 miembros; (3) un grupo representado por la fórmula: en donde R6 es alquilo(C1-6), cicloalquilo(C3-7), arilo(C6-16), o anillo hetero no aromático de 5 a 14 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo consistente en alquilo(C1-6), cicloalquilo(C3-7), arilo(C6-16), alquil(C1-6)-amino, halo-alquilo(C1-6), átomo de halógeno, y anillo hetero no aromático de 5 a 14 miembros; o bien (4) un grupo seleccionado de átomo de halógeno, carboxi, hidroxi y alcoxi(C1-6), o una de sus sales.

Description

Campo técnico
La presente invención se refiere a un compuesto derivado de piridona y una de sus sales, que son útiles para medicamentos.
Antecedentes de la invención
La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad inflamatoria sistémica que se desarrolla principalmente en la artrosinovia. En la actualidad se emplea generalmente metotrexato (MTX) como fármaco antirreumático modificador de la enfermedad (FARME), pero su eficacia frente a respuestas inflamatorias o la artritis mutilante no es suficiente. Por otra parte, los productos biológicos que están dirigidos hacia citocinas (TNF, IL-1, IL-6) han demostrado recientemente su eficacia contra la AR, y se ha demostrado la importancia de estas citocinas en la manifestación de la AR. En particular merecen ser mencionados el anticuerpo monoclonal anti-TNF Remicade y la proteína de fusión de receptor de TNF soluble Enbrel, que inhiben la función del TNF, a causa de su eficacia sin precedentes, no sólo frente a la respuesta inflamatoria, sino frente a la artritis mutilante.
Aunque los factores mencionados sugieren su importancia en el tratamiento de la AR en el futuro, estos productos biológicos presentan inconvenientes fundamentales relacionados con el coste para el paciente, eficacia de producción, limitación de su administración a la inyección hipodérmica o intravenosa, etc. Por tanto, se espera que los fármacos anti-AR de la siguiente generación superen estos problemas, es decir, sean un fármaco de molécula pequeña de administración por vía oral, que bloquee o module selectivamente la función de estas citocinas.
En particular, la proteína-cinasa activada por mitógeno p38α (MAPK p38α) pertenece a las cinasas de fosforilación intracelular que participan en la producción y/o expresión funcional de la citocina (TNF, IL-1, IL-6), y se ha publicado que la MAPK p38α está activada en la artrosinovia de pacientes con AR, con lo cual se producen citocinas en exceso, por lo cual la MAPK p38α ha adquirido interés como diana de un fármaco anti-AR.
Se han descrito estos agentes antiinflamatorios o compuestos que tienen actividad inhibidora de citocinas (WO98/22457, WO00/41698, WO00/43384, WO01/22965, WO02/07772, WO02/58695, WO03/041644, etc.) pero sólo en WO2006/051826, WO2006/122154, WO2007/040208, W02007/053610, WO2007053685, se describen derivados de piridona que posean estas actividades, los cuales no incluyen los compuestos de la presente invención, al entender de sus autores.
Descripción de la invención
La presente invención se refiere a un compuesto derivado de piridona y una de sus sales, que son útiles como medicamentos; a una composición farmacéutica que comprende, en calidad de ingrediente activo, dicho compuesto derivado de piridona o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; a un empleo de dicho compuesto derivado de piridona o una de sus sales como medicamento; y a un método para emplear dicho compuesto derivado de piridona o una de sus sales con fines terapéuticos, que comprende administrar dicho compuesto derivado de piridona o una de sus sales a un mamífero.
El compuesto derivado de piridona y una de sus sales son inhibidores de la producción de citocinas o su transducción, y a través de la inhibición de la MAPK p38α poseen acciones farmacológicas tales como acción analgésica, antiinflamatoria, acción anti-artritis mutilante, o similares.
Son útiles como agentes analgésicos, en particular anti-AR, fármacos contra el dolor y otras afecciones asociadas con inflamación, fármacos contra la enfermedad de Crohn, fármacos contra la enfermedad abdominal inflamatoria, fármacos contra psoriasis, o similares.
El compuesto derivado de piridona o una de sus sales de la presente invención es un compuesto representado por la siguiente fórmula (I) (en lo sucesivo denominado simplemente compuesto (I) ):
imagen1
en donde R1 es alquilo inferior, cicloalquilo o anillo hidrocarbonado aromático, cada uno de los cuales está
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; R2 es átomo de halógeno, alquilo inferior, halo(alquilo inferior) o alcoxi inferior; y R3 es
(1) un grupo representado por la fórmula:
imagen1
en donde
R4 es alquilo inferior, alcoxi inferior, cicloalquilo, anillo hetero aromático, anillo hetero no aromático, o anillo hidrocarbonado aromático, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes;
(2) un grupo representado por la fórmula:
imagen1
15 en donde
R5 es alquilo inferior, cicloalquilo, anillo hidrocarbonado aromático, anillo hetero aromático o anillo hetero no aromático, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes;
(3) un grupo representado por la fórmula:
imagen1
20 en donde
R6 es alquilo inferior, cicloalquilo, anillo hidrocarbonado aromático o anillo hetero no aromático, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; o bien
(4) un grupo seleccionado de átomo de halógeno, carboxi, hidroxi y alcoxi inferior, o una sal del mismo.
25 Mejor modo de realizar la invención
El compuesto de la presente invención puede ser preparado mediante los siguientes procedimientos.
Procedimiento 1
imagen1
(i) (ii)
o una de sus sales o una de sus sales
imagen2
o una de sus sales
Procedimiento 2
imagen3
(iv)
o una de sus sales o una de sus sales
imagen4
o una de sus sales
Los símbolos en las fórmulas de los Procedimientos antes mencionados son tales como han sido definidos antes.
En los esquemas antes mencionados de los Procedimientos 1 y 2, "DMF" significa N,N-dimetilformamida, "HATU" significa hexafluorofostato de N-[(dimetilamino) (3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-iloxi)metilen]-N-metilmetanaminio, "iPr2NEt" significa N-etil-N-isopropil-2-propanamina, "WSC-HCl" significa hidrocloruro de N-[3-(dimetilamino)propil]-N’-etilcarbodiimida, "HOBt" significa 1-hidroxibenzotriazol, "Et3N" significa trietilamina, y "t.a." significa temperatura ambiente.
En la presente memoria descriptiva, el Procedimiento 1 está ilustrado por el Ejemplo 1, y el Procedimiento 2 está ilustrado por los Ejemplos 18, 20 y 25. No obstante, la presente invención no está restringida por estos Ejemplos.
Además de los procedimientos que se han mencionado antes, el compuesto (I) y una de sus sales se pueden preparar, por ejemplo, de acuerdo con los procedimientos que se ilustran en Ejemplos de la presente memoria descriptiva o de una manera similar a los mismos.
Los compuestos de partida se pueden preparar, por ejemplo, de acuerdo con los procedimientos que se ilustran en Preparaciones de la presente memoria descriptiva o de una manera similar a los mismos.
El compuesto de partida (iv) se puede preparar también de la manera descrita en el documento WO2004/071440.
Debe señalarse que todas las formas solvatadas del compuesto (I) (por ejemplo hidratos, etanolatos, etc.), todos los estereoisómeros del compuesto (I) (por ejemplo enantiómeros, diastereómeros, compuestos racémicos, etc.) y formas cristalinas del compuesto (I) están también incluidas dentro del alcance de la presente invención.
Debe señalarse que derivados radiomarcados del compuesto (I), que son adecuados para estudios biológicos, están también incluidos dentro del alcance de la presente invención.
Son sales adecuadas del compuesto (I) objeto las convencionales farmacéuticamente aceptables, e incluyen sales metálicas tales como sales de metal alcalino (por ejemplo sal de sodio, sal de potasio, etc.) y sales de metal alcalinotérreo (por ejemplo sal de calcio, sal de magnesio, etc.), sales de amonio, sales de base orgánica (por ejemplo sal de trimetilamina, sal de trietilamina, sal de piridina, sal de picolina, sal de diciclohexilamina, sal de N,N’-dibenciletilendiamina, etc.), sales de ácido orgánico (por ejemplo acetato, trifluoroacetato, maleato, tartrato, fumarato, metanosulfonato, bencenosulfonato, formiato, toluenosulfonato, etc.), sales de ácidos inorgánicos (por ejemplo hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, sulfato, fosfato, etc.), una sal con un aminoácido (por ejemplo arginina, ácido aspártico, ácido glutámico, etc.), etc.
Todos los materiales de partida y compuestos de producto pueden ser sales. Los compuestos de los procedimientos anteriores pueden ser convertidos en sales de acuerdo con un método convencional.
A continuación se explican con detalle las definiciones de la fórmula (I).
(Definiciones generales)
A lo largo de la memoria descriptiva y las reivindicaciones, se pretende que el término "inferior" signifique 1 a 6 átomos de carbono, salvo que se indique otra cosa.
Los ejemplos del "átomo de halógeno" incluyen átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de yodo, etc.
Los ejemplos del "alquilo inferior" incluyen alquilo(C1-6) lineal o ramificado tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc.-butilo, pentilo, hexilo, etc., de los cuales se prefieren alquilo(C1-4) tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc.-butilo, etc.
Los ejemplos del "halo(alquilo inferior)" incluyen grupos en los cuales el alquilo(C1-6) antes mencionado está sustituido con uno o más de los átomos de halógeno antes mencionados, de los cuales se prefieren halo-alquilo(C1-9) tales como fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluoroetilo, difluoroetilo, trifluoroetilo, tetrafluoroetilo, fluoropropilo, difluoropropilo, trifluoropropilo, tetrafluoropropilo, fluorobutilo, difluorobutilo, trifluorobutilo, tetrafluorobutilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, cloroetilo, dicloroetilo, tricloroetilo, tetracloroetilo, cloropropilo, dicloropropilo, tricloropropilo, tetracloropropilo, clorobutilo, diclorobutilo, triclorobutilo, tetraclorobutilo, bromometilo, dibromometilo, tribromometilo, bromoetilo, dibromoetilo, tribromoetilo, tetrabromoetilo, bromopropilo, dibromopropilo, tribromopropilo, tetrabromopropilo, bromobutilo, dibromobutilo, tribromobutilo, tetrabromobutilo, clorofluorometilo, bromocloroetilo, etc.
Los ejemplos del "alcoxi inferior" incluyen alcoxi(C1-6) lineal o ramificado tales como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, terc.-butoxi, pentiloxi, hexiloxi, etc., de los cuales los preferidos son alcoxi(C1-4) tales como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, terc.-butoxi, etc.
Los ejemplos del "cicloalquilo" incluyen cicloalquilo(C3-7) tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, etc., de los cuales se prefieren cicloalquilo(C3-6) tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc.
Los ejemplos del "anillo hidrocarbonado aromático" incluyen arilo(C6-16) tales como fenilo, naftilo, antrilo, pirenilo, pentalenilo, indenilo, fenantrilo, azulenilo, heptalenilo, octalenilo, etc, en los cuales se prefieren arilo(C6-14) tales como fenilo, naftilo, etc.
Los ejemplos del "anillo hetero aromático" incluyen anillo hetero aromático que tiene de 5 a 14 átomos en el anillo y electrones π compartidos en una disposición cíclica y que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno, y un átomo de azufre además de átomos de carbono. Los ejemplos adecuados del "anillo hetero aromático" incluyen anillo hetero de 5 a 14 miembros tales como tienilo, benzotienilo, furilo, benzofurilo, dibenzofurilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, indolilo, quinolilo, isoquinolilo, quinoxalinilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, etc., de los cuales se prefieren anillo hetero de 5 ó 6 miembros tales como tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, etc.
Los ejemplos del "anillo hetero no aromático" incluyen anillo hetero no aromático que tiene de 5 a 14 átomos en el anillo y que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de oxígeno, y átomo de azufre además de átomos de carbono. Los ejemplos adecuados del "anillo hetero no aromático" incluyen anillo hetero de 5 a 14 miembros tales como pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, isoxazolidinilo, isotiazolidinilo, piperidilo (por ejemplo piperidino, etc.), piperazinilo, morfolinilo (por ejemplo morfolino, etc.), tiomorfolinilo (por ejemplo tiomorfolino, etc.), tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotienilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolilo, etc., de los cuales se prefieren anillo hetero de 5 ó 6 miembros tales como pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, isoxazolidinilo, isotiazolidinilo, piperidilo (por ejemplo piperidino, etc.), piperazinilo, morfolinilo (por ejemplo morfolino, etc.), tiomorfolinilo (por ejemplo tiomorfolino, etc.), tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, etc.
(Definición de R1)
En el compuesto (I), R1 es alquilo inferior, cicloalquilo o anillo hidrocarbonado aromático, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes adecuados.
Los ejemplos adecuados del "alquilo inferior" para R1 incluyen alquilo(C1-6) tales como se han ilustrado en las "Definiciones Generales", de los cuales se prefieren alquilo(C1-4) tales como etilo, terc.-butilo, etc.
Los ejemplos adecuados del "cicloalquilo" para R1 incluyen cicloalquilo(C3-7) tales como se han ilustrado en las "Definiciones Generales", de los cuales se prefieren cicloalquilo(C3-6) tales como ciclohexilo, etc.
Los ejemplos adecuados del "anillo hidrocarbonado aromático" para R1 incluyen arilo(C6-16) tales como se han ilustrado en las "Definiciones Generales", de los cuales se prefieren arilo(C6-14) tales como fenilo, etc.
Cada uno de los "alquilo inferior", "cicloalquilo" y "anillo hidrocarbonado aromático" para R1 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes. Los ejemplos adecuados del "sustituyente" incluyen:
(i)
átomo de halógeno [por ejemplo átomo de flúor, átomo de cloro, etc.];
(ii)
alquilo(C1-6) [por ejemplo alquilo(C1-9) tales como metilo, etc.];
(iii) arilo(C1-16) [por ejemplo arilo(C6-14) tales como fenilo, etc.];
(iv)
alcoxi(C1-6) [por ejemplo alcoxi(C1-4) tales como metoxi, etc.];
(v)
hidroxi;
(vi)
ciano;
(vii) alquil(C1-6)-amino [por ejemplo alquil(C1-4)-amino tales como metilamino, etc.];
(viii) cicloalquilo(C3-7) [por ejemplo cicloalquilo(C3-6) tales como ciclopropilo, etc.], etc.
El número de los sustituyentes es generalmente de 1 a 4, preferiblemente de 1 a 3.
En una realización preferida, R1 es (1) alquilo(C1-6) opcionalmente sustituido con un arilo(C6-16), (2) cicloalquilo(C3-7), ó (3) arilo(C6-16) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de átomo de halógeno, alquilo(C1-6) y arilo(C6-16).
(Definición de R2)
En el compuesto (I), R2 es átomo de halógeno, alquilo inferior, halo(alquilo inferior) o alcoxi inferior.
Los ejemplos adecuados del "átomo de halógeno" para R2 incluyen los que se han ilustrado en las "Definiciones Generales", de los cuales se prefieren átomo de cloro, átomo de bromo, etc.
Los ejemplos adecuados del "alquilo inferior" para R2 incluyen los que se han ilustrado en las "Definiciones Generales", de los cuales se prefieren alquilo(C1-4) tales como metilo, etc.
Los ejemplos adecuados del "halo(alquilo inferior)" para R2 incluyen los que se han ilustrado en las "Definiciones Generales", de los cuales se prefieren fluorometilo, difluorometilo, trifluormetilo, etc.
Los ejemplos adecuados del "alcoxi inferior" para R2 incluyen alcoxi(C1-6) tales como se han ilustrado en las "Definiciones Generales", de los cuales se prefieren alcoxi(C1-6) tales como metoxi, etoxi, isopropoxi, etc.
En una realización preferida, R2 es átomo de halógeno o alquilo(C1-6).
(Definiciones de R3, R4, R5 y R6) En el compuesto (I), R3 es
(1) un grupo representado por la fórmula:
imagen1
en donde
R4 es alquilo inferior, alcoxi inferior, cicloalquilo, anillo hetero aromático, anillo hetero no aromático o anillo hidrocarbonado aromático, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes;
(2) un grupo representado por la fórmula:
imagen1
10 en donde
R5 es alquilo inferior, cicloalquilo, anillo hidrocarbonado aromático, anillo hetero aromático o anillo hetero no aromático, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes;
(3) un grupo representado por la fórmula:
imagen1
15 en donde
R6 es alquilo inferior, cicloalquilo, anillo hidrocarbonado aromático o anillo hetero no aromático, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; o bien
(4) un grupo seleccionado de átomo de halógeno, carboxi, hidroxi y alcoxi inferior.
(1) Los ejemplos adecuados del "alquilo inferior" para R4 incluyen alquilo(C1-6) tales como se han ilustrado en las 20 "Definiciones Generales", de los cuales se prefieren alquilo(C1-4) tales como metilo, etilo, isopropilo, etc.
Los ejemplos adecuados del "alcoxi inferior" para R4 incluyen alcoxi(C1-6) tales como se han ilustrado en las "Definiciones Generales", de los cuales se prefieren alcoxi(C1-4) tales como metoxi, etc.
Los ejemplos adecuados del "cicloalquilo" para R4 incluyen cicloalquilo(C3-7) tales como se han ilustrado en las "Definiciones Generales", de los cuales se prefieren cicloalquilo(C3-6) tales como ciclopropilo, etc.
25 Los ejemplos adecuados del "anillo hetero aromático" para R4 incluyen "anillo hetero aromático de 5 a 14 miembros" tales como se han ilustrado en las "Definiciones Generales", de los cuales se prefieren anillo hetero aromático de 5 ó 6 miembros tales como isoxazolilo, piridilo, pirazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, etc.
Los ejemplos adecuados del "anillo hetero no aromático" para R4 incluyen "anillo hetero no aromático de 5 a 14 miembros" tales como se han ilustrado en las "Definiciones Generales", de los cuales se prefieren anillo hetero de
30 5 ó 6 miembros tales como pirrolidinilo, piperidilo, tetrahidropiranilo, etc.
Los ejemplos adecuados del "anillo hidrocarbonado aromático" para R4 incluyen arilo(C6-16) tales como se han ilustrado en las "Definiciones Generales", de los cuales se prefieren arilo(C6-14) tales como fenilo, etc.
Cada uno de los "alquilo inferior", "alcoxi inferior", "cicloalquilo", "anillo hetero aromático", "anillo hetero no aromático" y "anillo hidrocarbonado aromático" para R4 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes. Los 35 ejemplos del "sustituyente" incluyen:
(i)
alquilo(C1-6) [por ejemplo alquilo(C1-4) tales como metilo, etc.];
(ii)
cicloalquilo(C3-7) [por ejemplo cicloalquilo(C3-6) tales como ciclopropilo, etc.];
(iii) arilo(C1-16) [por ejemplo arilo(C6-14) tales como fenilo, etc.];
(iv)
alquil(C1-6)-amino [por ejemplo alquil(C1-3)-amino tales como metilamino, etc.];
(v)
halo-alquilo(C1-6) [por ejemplo halo-alquilo(C1-3) tales como trifluorometilo, etc.];
(vi)
átomo de halógeno [por ejemplo átomo de flúor, etc.];
(vii) anillo hetero no aromático [por ejemplo morfolino, etc.];
El número de los sustituyentes es generalmente de 1 a 4, preferiblemente de 1 a 3.
(2) Los ejemplos adecuados del "alquilo inferior" para R5 incluyen alquilo(C1-6) tales como se han ilustrado en las "Definiciones Generales", de los cuales se prefieren alquilo(C1-9) tales como metilo, etilo, etc.
Los ejemplos adecuados del "cicloalquilo" para R5 incluyen cicloalquilo(C3-7) tales como se han ilustrado en las "Definiciones Generales", de los cuales se prefieren cicloalquilo(C3-6) tales como ciclopropilo, ciclopentilo, etc.
Los ejemplos adecuados del "anillo hidrocarbonado aromático" para R5 incluyen arilo(C6-16) tales como se han ilustrado en las "Definiciones Generales", de los cuales se prefieren arilo(C6-14) tales como fenilo, naftilo, etc.
Los ejemplos adecuados del "anillo hetero aromático" para R5 incluyen "anillo hetero aromático de 5 a 14 miembros" tales como se han ilustrado en las "Definiciones Generales", de los cuales se prefieren anillo hetero aromático de 5 ó 6 miembros tales como isoxazolilo, piridilo, pirazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, etc.
Los ejemplos adecuados del "anillo hetero no aromático" para R5 incluyen "anillo hetero no aromático de 5 a 14 miembros" tales como se han ilustrado en las "Definiciones Generales", de los cuales se prefieren anillo hetero de 5 ó 6 miembros tales como pirrolidinilo, piperidilo, tetrahidropiranilo, etc.
Cada uno de los "alquilo inferior", "cicloalquilo", "anillo hidrocarbonado aromático", "anillo hetero aromático" y "anillo hetero no aromático" para R5 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes. Los ejemplos adecuados del "sustituyente" incluyen:
(i)
alquilo(C1-6) [por ejemplo alquilo(C1-4) tales como metilo, terc.-butilo, etc.];
(ii)
cicloalquilo(C3-7) [por ejemplo cicloalquilo(C3-6) tales como ciclopropilo, etc.];
(iii) arilo(C6-16) [por ejemplo arilo(C6-14) tales como fenilo, etc.] que está opcionalmente sustituido con alquilo(C1-6) [por ejemplo alquilo(C1-6) tales como metilo, etc.] ;
(iv)
alquil(C1-6)-amino [por ejemplo alquil(C1-3)-amino tales como metilamino, etc.];
(v)
halo-alquilo(C1-6) [por ejemplo halo-alquilo(C1-3) tales como trifluorometilo, etc.];
(vi)
átomo de halógeno [por ejemplo átomo de flúor, etc.];
(vii) anillo hetero no aromático [por ejemplo morfolino, etc.];
El número de los sustituyentes es generalmente de 1 a 4, preferiblemente de 1 a 3.
(3) Los ejemplos adecuados del "alquilo inferior" para R6 incluyen alquilo(C1-6) tales como se han ilustrado en las "Definiciones Generales", de los cuales se prefieren alquilo(C1-4) tales como metilo, etilo, isopropilo, terc.-butilo, etc.
Los ejemplos adecuados del "cicloalquilo" para R6 incluyen cicloalquilo(C3-7) tales como se han ilustrado en las "Definiciones Generales", de los cuales se prefieren cicloalquilo(C3-6) tales como ciclopropilo, etc.
Los ejemplos adecuados del "anillo hidrocarbonado aromático" para R6 incluyen arilo(C6-16) tales como se han ilustrado en las "Definiciones Generales", de los cuales se prefieren arilo(C6-14) tales como fenilo, naftilo, etc.
Los ejemplos adecuados del "anillo hetero no aromático" para R6 incluyen "anillo hetero no aromático de 5 a 14 miembros" tales como se han ilustrado en las "Definiciones Generales", de los cuales se prefieren anillo hetero de 5 ó 6 miembros tales como pirrolidinilo, piperidilo, tetrahidropiranilo, etc.
Cada uno de los "alquilo inferior", "cicloalquilo", "anillo hidrocarbonado aromático" y "anillo hetero no aromático" para R6 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Los ejemplos adecuados del "sustituyente" incluyen:
(i)
alquilo(C1-6) [por ejemplo alquilo(C1-4) tales como metilo, etc.];
(ii)
cicloalquilo(C3-7) [por ejemplo cicloalquilo(C3-6) tales como ciclopropilo, etc.];
(iii) arilo(C6-16) [por ejemplo arilo(C6-14) tales como fenilo, etc.];
(iv)
alquil(C1-6)-amino [por ejemplo alquil(C1-3)-amino tales como metilamino, etc.];
(v)
halo-alquilo(C1-6) [por ejemplo halo-alquilo(C1-3) tales como trifluorometilo, etc.];
(vi)
átomo de halógeno [por ejemplo átomo de flúor, etc.];
(vii) anillo hetero no aromático [por ejemplo morfolino, etc.];
El número de los sustituyentes es generalmente de 1 a 4, preferiblemente de 1 a 3.
(4) Los ejemplos adecuados del "átomo de halógeno" para R3 incluyen átomo de halógeno tales como se han ilustrado en las "Definiciones Generales", de los cuales se prefieren átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, etc.
Los ejemplos adecuados del "alcoxi inferior" para R3 incluyen alcoxi(C1-6) tales como se han ilustrado en las "Definiciones Generales", de los cuales se prefieren alcoxi(C1-4) tales como metoxi, etoxi, etc. En una realización preferida, R3 es
(1) un grupo representado por la fórmula:
imagen1
en donde
R4 es alcoxi(C1-6), cicloalquilo(C3-7), anillo hetero aromático de 5 a 14 miembros o arilo(C6-16), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo(C1-6), cicloalquilo(C3-7) y arilo(C6-16),
(2) un grupo representado por la fórmula:
imagen1
en donde
R5 es cicloalquilo(C3-7), arilo(C6-16) o anillo hetero aromático de 5 a 14 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo(C1-6) y arilo(C6-16) que está opcionalmente sustituido con alquilo(C1-6), o bien
(3) un grupo representado por la fórmula:
imagen1
en donde
R6 es cicloalquilo(C3-7). Una realización preferida de compuesto (I) es R1 es alquilo inferior, cicloalquilo o anillo hidrocarbonado aromático, cada uno de los cuales está opcionalmente
sustituido con uno o más sustituyentes; R2 es átomo de halógeno o alquilo inferior; y R3 es
(1) un grupo representado por la fórmula:
imagen1
en donde
R4 es alcoxi inferior, cicloalquilo, anillo hetero aromático o anillo hidrocarbonado aromático, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes,
(2) un grupo representado por la fórmula: en donde
imagen1
R5 es cicloalquilo, anillo hidrocarbonado aromático o anillo hetero aromático, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, o bien
(3) un grupo representado por la fórmula:
imagen1
en donde R6 es cicloalquilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, o una de sus sales. Una realización más preferida de compuesto (I) es 10 R1 es (1) alquilo(C1-6) opcionalmente sustituido con un arilo(C6-16), (2) cicloalquilo(C3-7), ó (3) arilo(C6-16) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de átomo de halógeno, alquilo(C1-6) y arilo(C6-16);
R2 es átomo de halógeno ó alquilo(C1-6), y R3 es (1) un grupo representado por la fórmula:
imagen1
15
en donde
R4 es alcoxi(C1-6), cicloalquilo(C3-7), anillo hetero aromático de 5 a 14 miembros o arilo(C6-16), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo(C1-6), cicloalquilo(C3-7) y arilo(C6-16),
20 (2) un grupo representado por la fórmula:
imagen1
en donde
R5 es cicloalquilo(C3-7), arilo(C6-16) o anillo hetero aromático de 5 a 14 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo(C1-6) y arilo(C6-16) que está opcionalmente sustituido con alquilo(C1-6), o bien
(3) un grupo representado por la fórmula:
imagen1
en donde R6 es cicloalquilo(C3-7), o una de sus sales. 30 Ejemplos específicos del compuesto preferido de la presente invención pueden ser ilustrados por los Ejemplos que
se ofrecen más adelante.
Para mostrar la utilidad del compuesto (I) de la presente invención, se muestran a continuación los resultados de los ensayos farmacológicos de los compuestos representativos de la presente invención.
Ensayo 1: Inhibición de la producción de TNF-α en células THP-1
[I] Método de ensayo
Se mantuvieron células THP-1, una línea celular monocítica humana, en RPMI 1640 (Sigma R8758) suplementado con penicilina (50 U/mL), estreptomicina (50 µg/mL) y suero fetal de bovino al 10% (Moregate BioTech.) a 37°C, 5% de CO2, en un incubador humidificado. Las disoluciones madre iniciales de compuestos de prueba se realizaron en DMSO. Todas las células, reactivos y compuestos de prueba fueron diluidos en medios de cultivo. Se añadieron células THP-1 (final 1 x 105 células/pocillo) y lipopolisacárido (LPS; final 10 µg/mL; Sigma L-4005, de serotipo de
E. coli 0.55:B5) a placas de cultivo de 96 pocillos (Sumilon, MS-8196F5: estériles) que contenían compuesto de prueba o bien vehículo de DMSO al 0,1%. Se incubó la mezcla de células durante 20 horas en un incubador humidificado a 37°C, 5% de CO2. Se cosecharon los sobrenadantes de cultivo y se calcularon los niveles de TNF-α procedentes de las células estimuladas con LPS en presencia de compuesto de prueba 100 nM, en comparación con células estimuladas en presencia de DMSO al 0,1%.
[II] Compuestos de ensayo N-{2-Cloro-5-[(ciclopropilamino)carbonil]fenil}-1-(2,6-diclorofenil)-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridincarboxamida (Ejemplo 1) N-{2-Cloro-5-[(metoxiamino)carbonil]fenil}-1-(2,6-diclorofenil)-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridincarboxamida (Ejemplo 2) N-{2-Cloro-5-[(isoxazol-3-ilamino)carbonil]fenil}-1-(2,6-diclorofenil)-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridincarboxamida (Ejemplo 3) N-{2-Cloro-5-[(1-metil-1H-pirazol-3-ilamino)carbonil]fenil}-1-(2,6-diclorofenil)-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridincarboxamida (Ejemplo 5) N-{2-Cloro-5-[(1-metil-1H-pirazol-5-ilamino)carbonil]fenil}-1-(2,6-diclorofenil)-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridincarboxamida (Ejemplo 6) N-{2-Bromo-5-[(ciclopropilamino)carbonil]fenil}-1-(2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridincarboxamida (Ejemplo 15) N-(2-Cloro-5-[(ciclopropilamino)carbonil]fenil)-1-(2-cloro-6-fluorofenil)-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridincarboxamida (Ejemplo 16) N-(2-Cloro-5-[(ciclopropilamino)carbonil]fenil)-1-(2,3-difluorofenil)-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridincarboxamida (Ejemplo 17) N-(5-[(Ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil)-1-(2,6-diclorofenil)-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridincarboxamida (Ejemplo 18) N-(5-[(Ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil)-1-terc.-butil-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridincarboxamida (Ejemplo 20) N-(5-[(Ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil)-1-(2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridincarboxamida (Ejemplo 22) N-(5-[(Ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil)-1-(1-feniletil)-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridincarboxamida (Ejemplo 24) N-(5-[(Ciclopropilcarbonil)amino]-2-metilfenil)-1-(2,6-diclorofenil)-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridincarboxamida (Ejemplo 25)
N-(5-[({[3-terc.-Butil-1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]amino}carbonil)amino]-2-metilfenil)-1-(2,6-diclorofenil)-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridincarboxamida (Ejemplo 26)
[III] Resultados de las pruebas Tabla 1: Inhibición de producción de TNF-α en células THP-1 a 100 nM
Compuestos de prueba (Nºs de Ejemplo)
% de inhibición del testigo
Ejemplo 1
77
Ejemplo 2
84
Ejemplo 3
94
Ejemplo 5
75
Ejemplo 6
82
Ejemplo 15
69
Ejemplo 16
72
Ejemplo 17
75
Ejemplo 18
78
Ejemplo 20
85
Ejemplo 22
97
Ejemplo 24
83
Ejemplo 25
70
Ejemplo 26
68
Ensayo 2: Inhibición de edema de pata trasera en ratas con artritis inducida por adyuvante
[I] Método de ensayo
10 Se indujo artritis mediante la inyección de 0,5 mg de Mycobacterium tuberculosis (Difco Laboratories, Detroit, Mich.) en 50 µL de parafina líquida, en la almohadilla plantar derecha de ratas Lewis hembras con una edad de 7 semanas (día 0). Se emplearon como testigos negativos ratas sin tratar normales. Se aleatorizó a los animales y se les agrupó (n>5) para el tratamiento con fármaco, en base al incremento del volumen de la pata trasera izquierda y del peso corporal en el día 15. Los compuestos de prueba fueron suspendidos en vehículo (metilcelulosa al 0,5%) y
15 administrados por vía oral una vez al día durante los días 15 a 24. El día 25 se midió el volumen de la pata trasera izquierda mediante el método de desplazamiento de agua, utilizando un pletismómetro para ratas (MK-550; Muromachi Kikai Co., Ltd., Tokio, Japón).
El compuesto (I) y una de sus sales de la presente invención son útiles como inhibidores de la producción de citocinas o de su transducción, y a través de la inhibición de la MAPK p38α presentan acciones farmacológicas tales
20 como acción analgésica, antiinflamatoria, acción contra artritis mutilante, o similares, y para la prevención y/o el tratamiento de dolor, artritis reumatoide, otros estados asociados con inflamación, enfermedad de Crohn, enfermedad abdominal inflamatoria, psoriasis, o similares.
La composición farmacéutica de la presente invención puede ser usada en forma de una preparación farmacéutica, por ejemplo en un forma sólida, semisólida o líquida, que contiene el compuesto (I) o una de sus sales 25 farmacéuticamente aceptables como un ingrediente activo en mezcla con un vehículo o excipiente orgánico o inorgánico adecuado para administraciones rectal, pulmonar (inhalación nasal o bucal), nasal, ocular, externa (tópica), oral o parenteral (que incluye subcutánea, intravenosa e intramuscular) o insuflaciones. El ingrediente activo puede ser combinado, por ejemplo, con los vehículos usuales no tóxicos, farmacéuticamente aceptables para comprimidos, pellets, trociscos, cápsulas, supositorios, cremas, pomadas, aerosoles, polvos para insuflación, 30 soluciones, emulsiones, suspensiones, y cualquier otra forma adecuada para el uso. Se pueden emplear además agentes auxiliares, agentes estabilizantes, agentes espesantes, agentes colorantes y perfumes, cuando sea necesario. Se incluye el compuesto (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en una composición farmacéutica en una cantidad suficiente para producir el efecto farmacéutico antes mencionado sobre el proceso o
estado morboso.
Para aplicar la composición a un mamífero (por ejemplo un ser humano, ratón, rata, cerdo, perro, gato, caballo, bovino, etc., en especial un ser humano), es preferible aplicar la composición mediante administración intravenosa, intramuscular, pulmonar u oral, o mediante insuflación. Aunque la dosificación de la cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto (I) varía dependiendo de la edad y estado de cada paciente individual que ha de ser tratado, para la prevención y/o tratamiento de las enfermedades antes mencionadas generalmente se administra, en el caso de la administración intravenosa, una dosis diaria de 0,01-100 mg del compuesto (I) por kg de peso de un mamífero, en el caso de la administración intramuscular, una dosis diaria de 0,1-100 mg del compuesto (I) por kg de peso de un mamífero, y en el caso de la administración oral, una dosis diaria de 0,5-100 mg del compuesto (I) por kg de peso de un mamífero.
En lo que sigue se explican con más detalle las reacciones para preparar el compuesto [I] de la invención, haciendo referencia a las Preparaciones y Ejemplos. Sin embargo, las Preparaciones y Ejemplos se ofrecen sólo con fines ilustrativos de la presente invención, y la presente invención no debe verse restringida en modo alguno por las Preparaciones y Ejemplos.
Las abreviaturas, símbolos y términos empleados en las Preparaciones y Ejemplos tienen los siguientes significados:
CH2Cl2: diclorometano EtOAc: acetato de etilo MeOH: metanol DMF: N,N-dimetilformamida Et3N: trietilamina iPr2NEt: N-etil-N-isopropil-2-propanamina IPE: diisopropiléter THF: tetrahidrofurano HOBt: 1-hidroxibenzotriazol HATU: hexafluorofosfato de N-[(dimetilamino)(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-iloxi)metilen]-N-metilmetanaminio Pd/C: paladio sobre carbono min.: minuto(s) h.: hora(s) HCl: ácido clorhídrico NaOH: hidróxido sódico WSC-HCl: hidrocloruro de N-[3-(dimetilamino)propil]-N’-etilcarbodiimida MgSO4: sulfato magnésico NaHCO3 : hidrogenocarbonato sódico DMSO: dimetilsulfóxido
Preparación 1
A una disolución de (2,6-diclorofenil)amina (12,8 g) en THF (73 mL) se añadió una disolución 1 M en THF de 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazan-2-uro de litio (79,8 mL) a 0˚C bajo una atmósfera de nitrógeno, y se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 30 min. A esta disolución se añadió una disolución de (2E,4Z)-4-(metoximetilen)-2-pentenodioato de dimetilo (14,52 g) en THF (35 mL) de una vez, y se agitó la mezcla resultante a 0˚C durante 3 h. Se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc (150 mL) y se lavó sucesivamente con una mezcla de HCl 1M (200 mL) y salmuera (150 mL), NaHCO3 acuoso saturado (150 mL) y salmuera, se secó sobre MgSO4 y se filtró. Se evaporó el filtrado en vacío, y se trituró el residuo con una mezcla de EtOAc y hexano (1:2) y se recuperó por filtración para proporcionar (2E,4Z)-4-{[(2,6-diclorofenil)amino]metilen}-2-pentenodioato de dimetilo (9,28 g). Se evaporó el filtrado en vacío y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna en gel de sílice (200 g) eluyendo con EtOAc -
-hexano (1:2) seguida de trituración del material aislado con EtOAc - hexano (1:2) para proporcionar (2E,4Z)-4-{[(2,6-diclorofenil)amino]metilen}-2-pentenodioato de dimetilo (1,30 g).
Masa ESI (+) 330 (M+H)
1H-NMR (DMSO-d6) δ 3,62 (3H, s), 3,80 (3H, s), 6,20 (1H, d, J = 15,7 Hz), 7,29-7,37 (1H, m), 7,60 (2H, d, J = 8,14 Hz), 8,00 (1H, d, J = 13,3 Hz), 10,27 (1H, d, J = 13,3 Hz)
Preparación 2
Se obtuvo (2E,4Z)-4-{[(2,6-dimetil-4-fluorofenil)amino]metilen-2-pentenodioato de dimetilo de acuerdo con una manera similar a la Preparación 1.
Masa ESI (+) 330 (M+Na)
1H-NMR (CDCl3) δ 2,27 (6H, s), 3,73 (3H, s), 3,86 (3H, s), 6,12 (1H, d, J = 15,72 Hz), 6,81 (1H, d, J = 8,84 Hz), 7,19 (1H, d, J = 13,23 Hz), 7,39 (1H, d, J = 15,68 Hz), 10,08 (1H, d, J = 13,20 Hz)
Preparación 3
Se obtuvo (2E,4Z)-4-{[(2-cloro-6-fluorofenil)amino]metilen}-2-pentenodioato de dimetilo de acuerdo con una manera similar a la Preparación 1. Masa ESI (+) 336 (M+Na) 1H-NMR (CDCl3) δ 3,76 (3H, s), 3,91 (3H, s), 6,21 (1H, d, J = 15,88 Hz), 6,98-7,23 (3H, m), 7,44 (1H, d, J = 15,82
Hz), 7,97 (1H, d, J = 12,86 Hz), 10,96 (1H, d, J = 12,78 Hz) Preparación 4 Se obtuvo (2E,4Z)-4-[(terc.-butilamino)metilen]-2-pentenodioato de dimetilo de acuerdo con una manera similar a la
Preparación 1. Masa ESI (+) 264 (M+Na) 1H-NMR (CDCl3) δ 1,36 (9H, s), 3,73 (3H, s), 3,78 (3H, s), 6,02 (1H, d, J = 15,6 Hz), 7,35 (1H, d, J = 14,1 Hz), 7,40
(1H, d, J = 15,6 Hz), 9,23 (1H, d ancho) Preparación 5 Se obtuvo (2E,4Z)-4-{[(2,6-dimetilfenil)amino]metilen}-2-pentenodioato de dimetilo de acuerdo con una manera
similar a la Preparación 1. Masa ESI (+) 312 (M+Na) 1H-NMR (CDCl3) δ 2,23 (6H, s), 3,73 (3H, s), 3,86 (3H, s), 6,12 (1H, d, J = 15,7 Hz), 7,02-7,16 (3H, m), 7,29 (1H, d,
J = 13,9 Hz), 7,41 (1H, d, J = 15,7 Hz), 10,24 (1H, d, J = 13,0 Hz) Preparación 6 Se obtuvo (2E,4Z)-4-{[(2,6-difluorofenil)amino]metilen}-2-pentenodioato de dimetilo de acuerdo con una manera
similar a la Preparación 1. Masa ESI (+) 320 (M+Na) 1H-NMR (CDCl3) δ 3,76 (3H, s), 3,94 (3H, s), 6,20 (1H, d, J = 15,72 Hz), 6,76-7,04 (3H, m), 7,44 (1H, d, J = 15,80
Hz), 7,96 (1H, d, J = 12,86 Hz), 10,79 (1H, d, J = 11,68 Hz) Preparación 7 A una disolución de (2E,4Z)-4-{[(2,6-diclorofenil)amino]metilen}-2-pentenodioato de dimetilo (7,3 g) en MeOH
(73 mL) se añadió metóxido de sodio al 28% en MeOH (4,3 mL). Se refluyó la mezcla durante 8 h. bajo una atmósfera de nitrógeno. Se enfrió la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente y se vertió sobre HCl 1 M (140 mL) a 0˚C. Se extrajo con EtOAc (70 mL x 2) la mezcla resultante. Los extractos combinados se lavaron con NaHCO3 acuoso saturado (100 mL) y salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se filtraron. Se evaporó el filtrado en vacío, y se trituró el residuo con una mezcla de EtOAc y hexano (1:3) para proporcionar 1-(2,6-diclorofenil)-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridincarboxilato de metilo (4,3 g).
Masa ESI (+) 300 (M+H)
1H-NMR (CDCl3) δ 3,87 (3H, s), 6,68 (1H, d, J = 10,28 Hz), 7,39 (1H, dd, J = 9,42 y 5,84 Hz), 7,49-7,53 (2H, m), 7,94-8,01 (2H, m) Preparación 8 Se obtuvo 1-(2,6-dimetil-4-fluorofenil)-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridincarboxilato de metilo de acuerdo con una manera
similar a la Preparación 7. Masa ESI (+) 298 (M+Na) 1H-NMR (CDCl3) δ 2,08 (6H, s), 3,86 (3H, s), 6,68 (1H, dd, J = 8,32 y 2,44 Hz), 6,90 (2H, d, J = 8,80 Hz), 7,98 (2H,
dd, J = 8,40 y 2,48 Hz) Preparación 9 Se obtuvo 1-(2-cloro-6-fluorofenil)-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridincarboxilato de metilo de acuerdo con una manera similar
a la Preparación 7. Masa ESI (+) 282 (M+H)
1H-NMR (CDCl3) δ 3,87 (3H, s), 6,68 (1H, d, J = 9,38 Hz), 7,02-7,25 (1H, m), 7,40-7,46 (2H, m), 7,93-8,04 (2H, m)
Preparación 10
Se obtuvo 1-(2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridincarboxilato de metilo de acuerdo con una manera similar a la Preparación 7.
5 Masa ESI (+) 288 (M+Na)
1H-NMR (CDCl3) δ 3,87 (3H, s), 6,67 (1H, d, J = 9,84 Hz), 7,08-7,13 (2H, m), 7,44-7,48 (1H, m), 7,95 (1H, dd, J = 9,80 y 2,52 Hz), 8,09 (1H, s)
Preparación 11
A una disolución de (2E,4Z)-4-[(terc.-butilamino)metilen]-2-pentenodioato de dimetilo (1,2 g) en MeOH (10 mL) se
10 añadió metóxido de sodio al 28% en MeOH (1,9 mL), y se calentó la mezcla a reflujo durante 8 h. bajo una atmósfera de nitrógeno. Se evaporó el disolvente en vacío, y se diluyó con EtOAc (20 mL) el residuo. La mezcla resultante se lavó sucesivamente con HCl 1 M (20 mL), NaHCO3 acuoso saturado (20 mL) y salmuera, se secó sobre MgSO4 y se evaporó en vacío para proporcionar 1-(terc.-butil)-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridincarboxilato de etilo (657 mg).
15 Masa ESI (+) 224 (M+H)
1H-NMR (CDCl3) δ 1,35 (3H, t, J = 7,15 Hz), 1,70 (9H, s), 4,31 (2H, q, J = 7,14 Hz), 6,44 (1H, d, J = 9,37 Hz), 7,77 (1H, dd, J = 9,45 y 2,44 Hz), 8,44 (1H, d, J = 2,38 Hz)
Preparación 12
Se obtuvo 1-(2,6-dimetilfenil)-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridincarboxilato de etilo de acuerdo con una manera similar a la 20 Preparación 11.
Masa ESI (+) 294 (M+Na)
1H-NMR (CDCl3) δ 1,35 (3H, t, J = 7,24 Hz), 2,10 (6H, s), 4,32 (2H, q, J = 7,10 Hz), 6,70 (1H, d, J = 10,04 Hz), 7,177,32 (3H, m), 7,95-8,02 (2H, m)
Preparación 13
25 A una disolución de (2,6-difluorofenil)amina (15,5 g) en THF (140 mL) se añadió gota a gota una disolución 1 M en THF de 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazan-2-uro de litio (120 mL) a 0˚C, bajo una atmósfera de nitrógeno, y se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 30 min. A la disolución se añadió una disolución de (2E,4Z)-4-(metoximetilen)-2-pentenodioato de dimetilo (20 g) en THF (60 mL) a 0˚C, y se agitó la mezcla resultante a la misma temperatura durante 2 h. Se desactivó la reacción con una mezcla de EtOAc (200 mL) y HCl 0,5 M (200 mL). Se
30 extrajo la capa acuosa con EtOAc (200 mL). Se combinaron las capas orgánicas, se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron en vacío. Se diluyó con MeOH (100 mL) el residuo, y a la disolución resultante se añadió metóxido de sodio al 28% en MeOH (38,6 mL). Se calentó la mezcla resultante a reflujo durante 6 h. bajo una atmósfera de nitrógeno. Se concentró la mezcla de reacción bajo presión reducida, y se distribuyó el residuo entre EtOAc (200 mL) y HCl 1 M
35 (300 mL). Se separó la capa acuosa, y se extrajo con EtOAc (200 mL). Se combinaron las capas orgánicas, se lavaron sucesivamente con NaHCO3 acuoso saturado (300 mL) y salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se evaporaron en vacío. Se trituró con IPE el residuo, y se recuperaron por filtración los precipitados producidos, para proporcionar 1-(2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridincarboxilato de metilo (5,34 g). Masa ESI (+) 288 (M+Na)
40 1H-NMR (CDCl3) δ 3,87 (3H, s), 6,67 (1H, d, J = 9,76 Hz), 7,08-7,13 (2H, m), 7,42-7,50 (1H, m), 7,94 (1H, dd, J = 9,72 y 2,64 Hz), 8,09 (1H, t, J = 1,4 Hz)
Preparación 14
Se obtuvo 1-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridincarboxilato de metilo de acuerdo con una manera similar a la Preparación 13.
45 Masa ESI (+) 314 (M+Na)
1H-NMR (CDCl3) δ 2,07 (6H, s), 3,86 (3H, s), 6,69 (1H, dd, J = 8,74 y 1,58 Hz), 7,19 (2H, s), 7,95-8,01 (2H, m)
Preparación 15
Se obtuvo 1-(2,3-difluorofenil)-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridincarboxilato de metilo de acuerdo con una manera similar a la Preparación 13.
Masa ESI (+) 288 (M+Na)
1H-NMR (CDCl3) δ 3,85 (3H, s), 6,66 (1H, dd, J = 9,68 y 0,56 Hz), 7,13-7,17 (1H, m), 7,22-7,27 (1H, m), 7,28-7,36 (1H, m), 7,94 (1H, d, J = 9,80 Hz), 8,14 (1H, d, J = 1,92 Hz)
Preparación 16
Se obtuvo 6-oxo-1-(1-feniletil)-1,6-dihidro-3-piridincarboxilato de metilo de acuerdo con una manera similar a la Preparación 13.
Masa ESI (+) 280 (M+Na)
1H-NMR (CDCl3) δ 1,76 (3H, d, J = 7,18 Hz), 3,77 (3H, s), 6,40 (1H, q, J = 7,12 Hz), 6,56 (1H, d, J = 9,50 Hz), 7,28-7,43 (5H, m), 7,80 (1H, dd, J = 9,52 y 2,50 Hz), 8,04 (1H, d, J = 2,46 Hz)
Preparación 17
A una disolución de (2E,4Z)-4-(metoximetilen)-2-pentenodioato de dimetilo (1,23 g) en DMF (30 mL) se añadió ciclohexanamina (670 mg) a 0˚C, y se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 30 min. bajo una atmósfera de nitrógeno. Se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 5 h. Se enfrió la mezcla con un baño de hielo-agua y se vertió en agua (100 mL). Se extrajo con EtOAc (100 mL x 2) la mezcla resultante, y se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera dos veces, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron en vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con EtOAc - hexano (1:2 - 1:1) para proporcionar 1-ciclohexil-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridincarboxilato de metilo (520 mg).
Masa ESI (+) 258 (M+Na)
1H-NMR (CDCl3) δ 1,22-1,27 (1H, m), 1,48-1,53 (4H, m), 1,75-1,79 (1H, m), 1,91-1,95 (4H, m), 3,86 (3H, s), 4,84-4,86 (1H, m), 6,53 (1H, d, J = 9,36 Hz), 7,80 (1H, dd, J = 9,4 y 2,44 Hz), 8,21 (1H, d, J = 2,44 Hz)
Preparación 18
Se obtuvo 1-(2-metilfenil)-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridincarboxilato de metilo de acuerdo con una manera similar a la Preparación 17.
Masa ESI (+) 266 (M+Na)
1H-NMR (CDCl3) δ 2,16 (3H, s), 3,85 (3H, s), 6,65 (1H, d, J = 9,94 Hz), 7,16-7,22 (1H, m), 7,29-7,40 (3H, m), 7,95 (1H, dd, J = 9,62 y 2,54 Hz), 8,11 (1H, d, J = 2,60 Hz)
Preparación 19
A una disolución de ácido 3-amino-4-clorobenzoico (3,99 g) en THF (35 mL) se añadió gota a gota una disolución 1M en THF de 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazan-2-uro de litio (46,5 mL) mientras se mantenía la temperatura interna por -5˚C bajo una atmósfera de nitrógeno, y se agitó la mezcla durante 15 min. en torno a -10˚C. Se añadió a la mezcla, de una vez, polvo de 1-(2,6-diclorofenil)-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridincarboxilato de metilo (3,46 g), y se agitó la mezcla resultante a la misma temperatura durante 3 h. bajo una atmósfera de nitrógeno. Se vertió la mezcla de reacción sobre una mezcla de agua de hielo (700 mL) y HCl 1 M (100 mL), y se extrajo con EtOAc (150 mL x 3) la mezcla resultante. Durante la extracción se produjeron materiales no disueltos, que se eliminaron por filtración. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se filtraron. Se evaporó el filtrado en vacío, y se trituró con MeOH el residuo, y se recuperaron por filtración los precipitados producidos, para proporcionar ácido 4-cloro-3-({[1-(2,6-diclorofenil)-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridinil]carbonil}amino)benzoico (1,74 g).
Masa ESI (-) 437 (M-H)
1H-NMR (DMSO-d6) δ 6,72 (1H, d, J = 9,74 Hz), 7,57-7,89 (6H, m), 8,08-8,17 (2H, m), 8,48 (1H, d, J = 2,42 Hz), 10,04 (1H, s), 13,3 (1H, s ancho)
Preparación 20
Se obtuvo ácido 3-({[1-(2,6-diclorofenil)-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridinil]carbonil}amino)-4-metilbenzoico de acuerdo con una manera similar a la Preparación 19.
Masa ESI (-) 415 (M-H)
1H-NMR (CD3OD) δ 2,33 (3H, s), 6,77 (1H, d, J = 9,56 Hz), 7,39 (1H, d, J = 8,02 Hz), 7,54-7,69 (3H, m), 7,85 (1H, dd, J = 7,96 y 1,44 Hz), 7,95 (1H, s), 8,19-8,28 (2H, m)
Preparación 21
Se obtuvo ácido 4-cloro-3-({[1-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridinil]carbonil}amino)benzoico de acuerdo con una manera similar a la Preparación 19. Masa ESI (-) 429 (M-H) 1H-NMR (DMSO-d6) δ 2,05 (6H, s), 6,67 (1H, d, J = 9,76 Hz), 7,40 (2H, s), 7,67 (1H, d, J = 8,40 Hz), 7,80 (1H, dd,
J = 8,36 y 2,08 Hz), 8,05-8,31 (2H, m), 8,32 (1H, s), 9,98 (1H, s), 13,55 (1H, s ancho) Preparación 22 Se obtuvo ácido 4-cloro-3-({[1-(2,6-dimetil-4-fluorofenil)-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridinil]carbonil}amino)benzoico de
acuerdo con una manera similar a la Preparación 19. Masa ESI (-) 413 (M-H) 1H-NMR (DMSO-d6) δ 2,49 (6H, s), 6,67 (1H, d, J = 9,72 Hz), 7,17 (2H, d, J = 9,32 Hz), 7,67 (1H, d, J = 8,32 Hz),
7,80 (1H, dd, J = 8,32 y 2,00 Hz), 8,05-8,10 (2H, m), 8,32 (1H, d, J = 2,40 Hz), 9,99 (1H, s), 13,23 (1H, s ancho) Preparación 23 Se obtuvo ácido 4-cloro-3-({[(1-ciclohexil)-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridinil]carbonil}amino)benzoico de acuerdo con una
manera similar a la Preparación 19. Masa ESI (-) 373 (M-H) 1H-NMR (DMSO-d6) δ 1,21-1,26 (1H, m), 1,39-1,45 (2H, m), 1,65-1,73 (3H, m), 1,74-1,88 (4H, m), 4,66-4,73 (1H, m),
6,49 (1H, d, J = 9,52 Hz), 7,69 (1H, d, J = 8,36 Hz), 7,82 (1H, dd, J = 8,36 y 2,00 Hz), 7,91 (1H, dd, J = 9,52 y 2,52 Hz), 8,07 (1H, d, J = 2,00 Hz), 8,46 (1H, d, J = 2,48 Hz), 10,04 (1H, s), 13,28 (1H, s, s ancho)
Preparación 24 A una disolución de 1-(2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridincarboxilato de metilo (5,41 g) en una mezcla de EtOH (108 mL) y THF (54 mL) se añadió NaOH acuoso 1 M (82 mL) a 0˚C, y se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 2 h. Se concentró la mezcla bajo presión reducida, y se trató el residuo con HCl 1 M (160 mL). Se recuperaron por filtración los precipitados producidos, y se secaron bajo presión reducida a 60˚C para proporcionar ácido 1-(2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridincarboxílico (4,73 g).
Masa ESI (-) 250 (M-H)
1H-NMR (DMSO-d6) δ 6,62 (1H, d, J = 9,64 Hz), 7,30-7,39 (2H, m), 7,55-7,67 (1H, m), 7,92-7,95 (1H, dd, J = 9,64 y 2,56 Hz), 13,12 (1H, s ancho) Preparación 25 Se obtuvo 1-(2-cloro-6-fluorofenil)-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridincarboxílico de acuerdo con una manera similar a la
Preparación 24. Masa ESI (-) 266 (M-H) 1H-NMR (DMSO-d6) δ 6,62 (1H, d, J = 9,68 Hz), 7,43-7,51 (1H, m), 7,56-7,64 (2H, m), 7,94 (1H, dd, J = 9,80 y 2,56
Hz), 8,38 (1H, d, J = 2,44 Hz), 13,06 (1H, s) Preparación 26 Se obtuvo ácido 1-(2,3-difluorofenil)-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridincarboxílico de acuerdo con una manera similar a la
Preparación 24. Masa ESI (-) 250 (M-H) 1H-NMR (DMSO-d6) δ 6,58 (1H, d, J = 9,68 Hz), 7,27-7,47 (2H, m), 7,59-7,66 (1H, m), 7,78-7,93 (1H, m), 8,34 (1H, d,
J = 2,4 Hz), 13,05 (1H, s ancho) Preparación 27 Se obtuvo ácido 1-(2,6-diclorofenil)-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridincarboxílico de acuerdo con una manera similar a la
Preparación 24. Masa ESI (-) 282 (M-H)
1H-NMR (CDCl3 +CD3OD) δ 6,70 (1H, dd, J = 8,80 y 1,4 Hz), 7,35-7,56 (3H, m), 8,02-8,07 (2H, m) Preparación 28 Se obtuvo ácido 1-(2-metilfenil)-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridincarboxílico de acuerdo con una manera similar a la
Preparación 24. Masa ESI (-) 228 (M-H) 1H-NMR (CD3OD) δ 2,12 (3H, s), 6,65 (1H, d, J = 9,64 Hz), 7,24-7,49 (4H, m), 8,09 (1H, dd, J = 9,52 y 2,50 Hz), 8,21
(1H, d, J = 2,36 Hz) Preparación 29 Se obtuvo ácido 1-terc.-butil-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridincarboxílico de acuerdo con una manera similar a la
Preparación 24. Masa ESI (-) 194 (M-H) 1H-NMR (CDCl3-CD3OD) δ 1,71 (9H, s), 6,46 (1H, d, J = 9,32 Hz), 7,82 (1H, dd, J = 9,44 y 2,42 Hz), 8,48 (1H, d,
J = 2,34 Hz) Preparación 30 Se obtuvo ácido 1-(2,6-dimetilfenil)-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridincarboxílico de acuerdo con una manera similar a la
Preparación 24. Masa ESI (-) 242 (M-H) 1H-NMR (CD3OD) δ 2,06 (6H, s), 6,70 (1H, d, J = 10,20 Hz), 7,21-7,35 (3H, m), 8,08-8,15 (2H, m) Preparación 31 Se obtuvo ácido 1-(2-cloro-6-fluorofenil)-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridincarboxílico de acuerdo con una manera similar a
la Preparación 24. Masa ESI (-) 266 (M-H) 1H-NMR (DMSO-d6) δ 6,62 (1H, d, J = 9,68 Hz), 7,43-7,51 (1H, m), 7,56-7,64 (2H, m), 7,94 (1H, dd, J = 9,80 y 2,56
Hz), 8,38 (1H, d, J = 2,44 Hz), 13,06 (1H, s) Preparación 32 Se obtuvo ácido 6-oxo-1-(1-feniletil)-1,6-dihidro-3-piridincarboxílico de acuerdo con una manera similar a la
Preparación 24. Masa ESI (-) 242 (M-H) 1H-NMR (CD3OD) δ 1,78 (3H, d, J = 7,14 Hz), 6,29 (1H, q, J = 7,10 Hz), 6,57 (1H, d, J = 9,46 Hz), 7,28-7,45 (5H, m),
7,92 (1H, dd, J = 9,36 y 2,40 Hz), 8,19 (1H, d, J = 2,40 Hz) Preparación 33 A una suspensión de ácido 1-(2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridincarboxílico (795 mg) en CH2Cl2 (8 mL) se
añadieron DMF (0,025 mL) y dicloruro de etanodioílo (603 mg) a 0˚C bajo una atmósfera de nitrógeno, y se agitó la
mezcla a temperatura ambiente durante 2 h. Se eliminaron los materiales volátiles por evaporación en vacío para
proporcionar cloruro de 1-(2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridincarbonilo (810 mg).
1H-NMR (CDCl3) δ 6,68-6,72 (1H, m), 7,09-7,17 (2H, m), 7,44-7,55 (1H, m), 7,92-7,97 (1H, m), 8,31 (1H, dd, J = 2,72 y 0,56 Hz)
Preparación 34 Se obtuvo cloruro de 1-(2-cloro-6-fluorofenil)-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridincarbonilo de acuerdo con una manera similar a la Preparación 33.
1H-NMR (CDCl3) δ 6,71 (1H, d, J = 9,84 Hz), 7,23-7,27 (1H, m), 7,41-7,52 (2H, m), 7,95 (1H, dd, J = 9,88 y 2,72 Hz), 8,12 (1H, s) Preparación 35
A una disolución de ácido 3-amino-4-clorobenzoico (509 mg) en THF (8 mL) se añadió gota a gota una disolución 1M en THF de 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazan-2-uro de litio (6 mL) mientras se mantenía la temperatura interna por debajo de -5˚C bajo una atmósfera de nitrógeno, y se agitó la mezcla en torno a -5˚C durante 30 min. A la disolución se añadió gota a gota una disolución de cloruro de 1-(2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridincarbonilo (800 mg) en THF (8 mL), y se agitó la mezcla resultante en torno a -5˚C durante 1 h. Se distribuyó la mezcla de reacción entre EtOAc (16 mL) y HCl 1 M (16 mL). Se extrajo la capa acuosa con EtOAc (8 mL). Se combinaron las capas orgánicas, se lavaron con salmuera dos veces, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron en vacío. Se trituró con CH2Cl2 el residuo, y se recuperaron por filtración los precipitados producidos. Se trituró con MeOH el producto aislado, y se recuperó por filtración para proporcionar ácido 4-cloro-3-({[1-(2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,6-dihidro-3piridinil]carbonil}amino)benzoico (288 mg).
Masa ESI (-) 403 (M-H)
1H-NMR (DMSO-d6) δ 6,70 (1H, d, J = 9,76 Hz), 7,34-7,44 (2H, m), 7,64-7,71 (2H, m), 7,82 (1H, dd, J = 6,88 y 4,80 Hz), 8,08 (1H, s), 8,10 (1H, dd, J = 7,32 y 2,64 Hz), 10,04 (1H, s), 13,27 (1H, s ancho)
Preparación 36
Se obtuvo ácido 4-bromo-3-({[1-(2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridinil]carbonil}amino)benzoico de acuerdo con una manera similar a la Preparación 35.
Masa ESI (-) 403 (M-H)
1H-NMR (DMSO-d6) δ 6,70 (1H, d, J = 9,76 Hz), 7,34-7,44 (2H, m), 7,64-7,71 (2H, m), 7,82 (1H, dd, J = 6,88 y 4,80 Hz), 8,08 (1H, s), 8,10 (1H, dd, J = 7,32 y 2,64 Hz), 10,04 (1H, s), 13,27 (1H, s ancho)
Preparación 37
Se obtuvo ácido 4-cloro-3-({[1-(2-cloro-6-fluorofenil)-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridinil]carbonil}amino)benzoico de acuerdo con una manera similar a la Preparación 35.
Masa ESI (-) 419 (M-H)
1H-NMR (DMSO-d6) δ 6,71 (1H, d, J = 9,84 Hz), 7,53-7,69 (4H, m), 7,81 (1H, dd, J = 8,32 y 2,04 Hz), 8,09-8,13 (2H, m), 8,53 (1H, d, J = 2,44 Hz), 10,04 (1H, s), 13,25 (1H, s)
Preparación 38
A una suspensión de ácido 1-(2,3-difluorofenil)-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridincarboxílico (1,24 g) y DMF (0,124 mL) en CH2Cl2 (124 mL) se añadió dicloruro de etanodioílo (940 mg) a 0˚C bajo una atmósfera de nitrógeno, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió DMF adicional (0,124 mL), y se agitó la mezcla durante 30 min. adicionales. Se eliminaron por evaporación los materiales volátiles, y se suspendió en THF (12,4 mL) el residuo y se enfrió hasta -78˚C. A una disolución de ácido 3-amino-4-clorobenzoico (847 mg) en THF (18 mL) se añadió una disolución 1 M en THF de 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazan-2-uro de litio (9,9 mL) a 0˚C bajo una atmósfera de nitrógeno, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 min. Se enfrió la disolución hasta -78˚C, y se añadió a la disolución la suspensión de cloruro de 1-(2,3-difluorofenil)-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridincarbonilo en THF (12,4 mL) preparado de la manera que se ha descrito antes. Se agitó la mezcla resultante a -78˚C durante 2 h. bajo una atmósfera de nitrógeno, y después se vertió sobre una mezcla de EtOAc (30 mL) y HCl 1 M (20 mL). Se extrajo con EtOAc (30 mL) la capa acuosa y se combinaron las capas orgánicas, se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron en vacío. Se trituró con MeOH el residuo, y se recuperaron por filtración los precipitados producidos, para proporcionar ácido 4-cloro-3-({[1-(2,3-difluorofenil)-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridinil]carbonil}amino)benzoico (780 mg).
Masa ESI (-) 403 (M-H)
1H-NMR (DMSO-d6) δ 6,66 (1H, d, J = 9,64 Hz), 7,41-7,47 (1H, m), 7,50-7,54 (1H, m), 7,63-7,70 (2H, m), 7,81 (1H, dd, J = 8,36 y 2,04 Hz), 7,91 (1H, d, J = 2,56 Hz), 7,93 (1H, d, J = 2,52 Hz), 8,53 (1H, s), 10,05 (1H, s), 13,27 (1H, s ancho)
Preparación 39
A una disolución de (4-metil-3-nitrofenil)amina (304 mg) en DMF (3 mL) se añadieron sucesivamente ácido ciclopropanocarboxílico (258 mg), HATU (1,14 g) e iPr2NEt (1,55 g), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 h. bajo una atmósfera de nitrógeno. Se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc (15 mL) y se lavó la mezcla resultante con HCl 1 M (15 mL x 2), NaHCO3 acuoso saturado (15 mL x 2) y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó en vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con EtOAc - hexano (1:2) para proporcionar N-(4-metil-3-nitrofenil)ciclopropanocarboxamida (413 mg).
Masa ESI (+) 243 (M+Na)
1H-NMR (CD3OD) δ 0,82-0,88 (2H, m), 0,90-1,00 (2H, m), 2,49 (3H, s), 7,34 (1H, d, J = 8,37 Hz), 7,66 (1H, dd, J = 8,38 y 2,29 Hz), 8,32 (1H, d, J = 2,18 Hz)
Preparación 40
Se hidrogenó N-(4-metil-3-nitrofenil)ciclopropanocarboxamida (409 mg) sobre Pd/C al 10% (con 50% de humedad, 80 mg) a presión atmosférica de hidrógeno, en MeOH (20 mL) durante 5 h. Se separó el catalizador por filtración a través de un lecho de Celite®, y se evaporó el filtrado en vacío para proporcionar N-(3-amino-4-metilfenil)ciclopropanocarboxamida (335 mg).
Masa ESI (+) 213 (M+Na)
1H-NMR (CD3OD) δ 0,75-0,84 (2H, m), 0,87-0,95 (2H, m), 1,65-1,78 (1H, m), 2,09 (3H, s), 6,73 (1H, dd, J = 8,04 y 2,04 Hz), 6,89 (1H, d, J = 8,06 Hz), 7,00 (1H, d, J = 1,98 Hz)
Preparación 41
A una suspensión de hidrocloruro de 3-terc.-butil-1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-5-amina (2,5 g) en EtOAc (18 mL) se añadió NaOH acuoso 2,94 M (8 mL) a 0˚C, bajo una atmósfera de nitrógeno, y se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 15 min. A la mezcla de reacción se añadió clorocarbonato de 2,2,2-tricloroetilo (2,79 g), y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 6 h. Se separó la capa orgánica, y sucesivamente se lavó con salmuera (10 mL x 2), se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó en vacío. Se trituró con IPE el residuo, y se recuperaron por filtración los precipitados producidos, para proporcionar [3-terc.-butil-1-(4-metilfenil)--1H-pirazol-5-il]carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (1,96 g).
Masa ESI (+) 406 (M+H)
1H-NMR (CDCl3) δ 1,34 (9H, s), 2,40 (3H, s), 4,81 (2H, s), 6,41 (1H, s), 6,80 (1H, s ancho), 7,31-7,37 (4H, m).
Preparación 42
A una mezcla de [3-terc.-butil-1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (101 mg) y (4-metil-3-nitrofenil)amina (38 mg) en DMSO (1 mL) se añadió iPr2NEt (44 µL) bajo una atmósfera de nitrógeno, y se agitó la mezcla a 60˚C durante 4 h. Se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc (2 mL) y se lavó sucesivamente con HCl 1 M (2 mL x 2), NaHCO3 acuoso saturado (2 mL) y salmuera (2 mL), se secó sobre MgSO4 y se filtró. Se evaporó en vacío el filtrado, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con MeOH al 2% en CH2Cl2 para proporcionar 1-[3-terc.-butil-1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]-3-(4-metil-3-nitrofenil)urea (96 mg).
Masa ESI (+) 408 (M+Na)
1H-NMR (CDCl3) δ 1,30 (9H, s), 2,31 (3H, s), 2,52 (3H, s), 6,40 (1H, s), 6,75 (1H, s), 7,12-7,27 (4H, m), 7,52 (1H, dd, J = 8,32 y 2,26 Hz), 7,70 (1H, s), 7,90 (1H, d, J = 2,20 Hz).
Preparación 43
Se hidrogenó 1-[3-terc.-butil-1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]-3-(4-metil-3-nitrofenil)urea (93 mg) sobre Pd/C al 10% (con 50% de humedad, 10 mg) a presión atmosférica de hidrógeno en MeOH (2 mL) durante 4 h. Se separó el catalizador por filtración a través de un lecho de Celite®, y se evaporó el filtrado en vacío. Se trituró con IPE el residuo y se recuperaron por filtración los precipitados producidos, para proporcionar 1-(3-amino-4-metilfenil)-3-[3-terc.-butil-1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]urea (74 mg).
Masa ESI (+) 378 (M+H)
1H-NMR (CDCl3) δ 1,37 (9H, s), 2,32 (3H, s), 2,43 (3H, s), 7,11 (1H, dd, J = 8,34 y 2,18 Hz), 7,24-7,32 (2H, m), 7,38 (4H, s), 7,81 (1H, d, J = 2,32 Hz)
Preparación 44
A una disolución de (4-metil-3-nitrofenil)amina (152 mg) en CH2Cl2 (15 mL) se añadieron sucesivamente iPr2NEt (1,29 g) y anhídrido tricloroacético (370 mg) a 0˚C bajo una atmósfera de nitrógeno, y se agitó la mezcla a 0˚C durante 3 h. Se añadió fenilamina (930 mg) a la disolución, y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 16 h. Se evaporaron en vacío los materiales volátiles. Se diluyó el residuo con EtOAc (10 mL) y la mezcla resultante se lavó sucesivamente con HCl 1M (5 mL x 2), NaHCO3 acuoso saturado (5 mL x 2) y salmuera, se secó sobre MgSO4 y se filtró.
Se evaporó el filtrado en vacío, y se trituró con IPE el residuo. Se recuperaron por filtración los precipitados producidos, para proporcionar 1-(4-metil-3-nitrofenil)-3-fenilurea (270 mg).
Masa ESI (+) 294 (M+Na)
1H-NMR (DMSO-d6) δ 2,45 (3H, s), 6,95-7,02 (1H, m), 7,25-7,57 (6H, m), 8,29 (1H, d, J = 2,24 Hz), 8,81 (1H, s), 9,08 (1H, s) Preparación 45 Se obtuvo 1-ciclopropil-3-(4-metil-3-nitrofenil)urea de acuerdo con una manera similar a la Preparación 44. Masa ESI (+) 258 (M+Na) 1H-NMR (CDCl3) δ 0,46-0,54 (2H, m), 0,70-0,79 (2H, m), 2,47 (3H, s), 2,52-2,63 (1H, m), 7,28 (1H, d, J = 8,40 Hz),
7,50 (1H, dd, J = 8,34 y 2,30 Hz), 8,16 (1H, d, J 2,32 Hz) Preparación 46 Se obtuvo 1-(3-amino-4-metilfenil)-3-fenilurea de acuerdo con una manera similar a la Preparación 43. Masa ESI (+) 264 (M+Na) 1H-NMR (DMSO-d6) δ 1,97 (3H, s), 4,79 (2H, s), 6,53 (1H, d, J = 7,85 Hz), 6,76-6,79 (2H, m), 6,94 (1H, d, J = 7,33
Hz), 7,25 (2H, t, J = 7,74 Hz), 7,92 (2H, d, J = 7,75 Hz), 8,32 (1H, s), 8,55 (1H, s) Preparación 47 Se obtuvo 1-(3-amino-4-metilfenil)-3-ciclopropilurea de acuerdo con una manera similar a la Preparación 43. Masa ESI (+) 228 (M+Na) 1H-NMR (DMSO-d6) δ 0,31-0,39 (2H, m), 1,95 (3H, s), 4,69 (2H, s), 6,21 (1H, d, J = 2,54 Hz), 6,49 (1H, dd, J = 7,96 y
2,10 Hz), 6,67-6,74 (2H, m), 7,87 (1H, s) Ejemplo 1 A una disolución de ácido 4-cloro-3-({[1-(2,6-diclorofenil)-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridinil]carbonil}amino)benzoico
(1,74 g) en DMF (17 mL) se añadieron sucesivamente HATU (3,03 g), ciclopropanamina (680 mg) e iPr2NEt (3,08 g) a 0˚C, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 h. bajo una atmósfera de nitrógeno. Se distribuyó la mezcla entre EtOAc (50 mL) y HCl 1 M (50 mL), y se eliminaron por filtración los precipitados producidos. Se separó la capa orgánica del filtrado, y se lavó sucesivamente con HCl 1 M (50 mL), NaHCO3 acuoso saturado (50 mL x 2) y salmuera, se secó sobre MgSO4 y se filtró. Se evaporó el filtrado en vacío, y se trituró el residuo con una mezcla de IPE y MeOH. Se recuperaron por filtración los precipitados, se trituraron con EtOH y se recuperaron por filtración para proporcionar N-{2-cloro-5-[(ciclopropilamino)carbonil]fenil}-1-(2,6-diclorofenil)-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridincarboxamida (890 mg).
Masa ESI (+) 498 (M+Na) 1H-NMR (DMSO-d6) δ 0,52-0,59 (2H, m), 0,61-0,74 (2H, m), 2,78-2,91 (1H, m), 6,72 (1H, d, J = 9,74 Hz), 7,58-7,79
(4H, m), 7,97 (1H, d, J = 1,96 Hz), 8,14 (1H, dd, J = 9,66 y 2,56 Hz), 8,47 (1H, d, J = 2,46 Hz), 8,52 (1H, d, J = 4,14 Hz), 10,03 (1H, s) Ejemplo 2 Se obtuvo N-{2-cloro-5-[(metoxiamino)carbonil]fenil}-1-(2,6-diclorofenil)-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridincarboxamida de
acuerdo con una manera similar al Ejemplo 1. Masa ESI (+) 490 (M+Na) 1H-NMR (DMSO-d6) δ 3,70 (3H, s), 6,71 (1H, d, J = 9,80 Hz), 7,60-7,68 (3H, m), 7,76-7,78 (2H, m), 7,92 (1H, d,
J = 1,52 Hz), 8,13 (1H, dd, J = 9,72 y 2,64 Hz), 8,48 (1H, d, J = 2,40 Hz), 10,04 (1H, s), 11,86 (1H, s) Ejemplo 3 Se obtuvo N-{2-cloro-5-[(isoxazol-3-ilamino)carbonil]fenil}-1-(2,6-diclorofenil)-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridincarboxamida
de acuerdo con una manera similar al Ejemplo 1. Masa ESI (+) 526 (M+Na) 1H-NMR (DMSO-d6) δ 6,72 (1H, d, J = 9,80 Hz), 7,04 (1H, d, J = 1,64 Hz), 7,60-7,64 (2H, m), 7,71-7,78 (3H, m), 7,94
(1H, dd, J = 8,44 y 2,16 Hz), 8,15 (1H, dd, J = 9,68 y 2,56 Hz), 8,23 (1H, d, J = 2,20 Hz), 8,50 (1H, d, J = 2,40 Hz), 8,86 (1H, d, J = 1,68 Hz), 10,07 (1H, s) Ejemplo 4
Se obtuvo N-{2-cloro-5-[(piridin-3-ilamino)carbonil]fenil}-1-(2,6-diclorofenil)-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridincarboxamida de acuerdo con una manera similar al Ejemplo 1. Masa ESI (+) 537 (M+Na) 1H-NMR (DMSO-d6) δ 6,72 (1H, d, J = 9,72 Hz), 7,41 (1H, dd, J = 8,32 y 4,88 Hz), 7,62 (1H, dd, J = 8,68 y 7,44 Hz),
7,73-7,78 (3H, m), 7,93 (1H, dd, J = 8,44 y 2,08 Hz), 8,16-8,20 (3H, m), 8,33 (1H, dd, J = 4,76 y 1,48 Hz), 8,53 (1H, d, J = 2,44 Hz), 8,93 (1H, d, J = 2,56 Hz),10,18 (1H, s), 10,58 (1H, s)
Ejemplo 5 Se obtuvo N-{2-cloro-5-[(1-metil-1H-pirazol-3-ilamino)carbonil]fenil}-1-(2,6-diclorofenil)-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridincarboxamida de acuerdo con una manera similar al Ejemplo 1.
Masa ESI (+) 540 (M+Na) 1H-NMR (DMSO-d6) δ 3,78 (3H, s), 6,58 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,72 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,60-7,67 (3H, m), 7,77 (2H, d,
J = 8,0 Hz), 7,91 (1H, dd, J = 8,0 y 1,6 Hz), 8,17 (1H, dd, J = 10,0 y 2,8 Hz), 8,20 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,49 (1H, d, J = 2,8 Hz), 10,04 (1H, s), 10,93 (1H, s) Ejemplo 6 Se obtuvo N-{2-cloro-5-[(1-metil-1H-pirazol-5-ilamino)carbonil]fenil}-1-(2,6-diclorofenil)-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridin
carboxamida de acuerdo con una manera similar al Ejemplo 1. Masa ESI (+) 538 (M+Na) 1H-NMR (DMSO-d6) δ 3,68 (3H, s), 6,23 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,72 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,39 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,62
(1H, dd, J = 8,8 y 7,6 Hz), 7,73-7,78 (3H, m), 7,88 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,13-8,16 (2H, m), 8,50 (1H, d, J = 2,4 Hz), 10,09 (1H, s), 10,44 (1H, s)
Ejemplo 7 Se obtuvo N-{2-cloro-5-[(1-fenil-1H-pirazol-5-ilamino)carbonil]fenil}-1-(2,6-diclorofenil)-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridin- carboxamida de acuerdo con una manera similar al Ejemplo 1.
Masa ESI (+) 602 (M+Na)
1H-NMR (DMSO-d6) δ 6,48 (1H, s), 6,71 (1H, d, J = 9,64 Hz), 7,32-7,79 (11H, m), 8,04 (1H, s), 8,13 (1H, dd, J = 9,76 y 2,64 Hz), 8,48 (1H, d, J = 2,36 Hz), 10,06 (1H, s), 10,49 (1H, s) Ejemplo 8 Se obtuvo N-{2-cloro-5-[(ciclopropilamino)carbonil]fenil}-1-(2,6-dicloro-4-metilfenil)-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridincarboxa
mida de acuerdo con una manera similar al Ejemplo 1. Masa ESI (+) 492 (M+Na) 1H-NMR (DMSO-d6) δ 0,54-0,58 (2H, m), 0,66-0,71 (2H, m), 2,04 (6H, s), 2,82-2,86 (1H, m), 6,67 (1H, d, J = 9,64
Hz), 7,41 (2H, s), 7,62 (1H, d, J = 8,39 Hz), 7,72 (1H, dd, J = 8,39 y 2,08 Hz), 7,97 (1H, d, J = 2,10 Hz), 8,08 (1H, dd, J = 9,63 y 2,65 Hz), 8,32 (1H, d, J = 2,60 Hz), 8,53 (1H, s), 9,99 (1H, s)
Ejemplo 9 Se obtuvo N-{2-cloro-5-[(ciclopropilamino)carbonil]fenil}-1-ciclohexil-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridincarboxamida de acuerdo con una manera similar al Ejemplo 1.
Masa ESI (+) 436 (M+Na) 1H-NMR (DMSO-d6) δ 0,56-0,59 (2H, m), 0,67-0,70 (2H, m), 1,20-1,28 (1H, m), 1,36-1,47 (2H, m), 1,63-1,74 (3H, m), 1,73-1,88 (4H, m), 2,83-2,89 (1H, m), 4,67-4,74 (1H, m), 6,50 (1H, d, J = 9,52 Hz), 7,63 (1H, d, J = 8,40 Hz), 7,75
(1H, dd, J = 8,40 y 2,20 Hz), 7,91 (1H, dd, J = 9,40 y 2,48 Hz), 7,96 (1H, d, J = 1,88 Hz), 8,46 (1H, d, J = 2,48 Hz), 8,54 (1H, d, J = 4,16 Hz), 10,04 (1H, s) Ejemplo 10 Se obtuvo N-{2-cloro-5-[(ciclopropilamino)carbonil]fenil}-1-(2,6-dimetil-4-fluorofenil)-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridin
carboxamida de acuerdo con una manera similar al Ejemplo 1.
Masa ESI (+) 476 (M+Na) 1H-NMR (DMSO-d6) δ 0,54-0,58 (2H, m), 0,66-0,71 (2H, m), 2,05 (6H, s), 2,83-2,85 (1H, m), 6,67 (1H, d, J = 9,60
Hz), 7,17 (2H, d, J = 9,31 Hz), 7,62 (1H, d, J = 8,36 Hz), 7,72 (1H, dd, J = 8,35 y 2,01 Hz), 7,97 (1H, d, J = 2,08 Hz), 8,08 (1H, dd, J = 9,57 y 2,54 Hz), 8,32 (1H, d, J = 2,56 Hz), 4,14 Hz), 9,99 (1H, s) Ejemplo 11 Se obtuvo N-{2-cloro-5-[(ciclopropilamino)carbonil]fenil}-1-(2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridincarboxamida
de acuerdo con una manera similar al Ejemplo 1. Masa ESI (+) 466 (M+Na) 1H-NMR (DMSO-d6) δ 0,54-0,58 (2H, m), 0,67-0,71 (2H, m), 2,81-3,31 (1H, m), 6,70 (1H, d, J = 9,76 Hz), 7,42 (2H, t,
J = 8,28 Hz), 7,62-7,74 (3H, m), 7,97 (1H, d, J = 2,12 Hz), 8,10 (1H, dd, J = 9,72 y 2,76 Hz), 8,53 (1H, d, J = 4,16 Hz), 8,58 (1H, d, J = 2,48 Hz), 10,03 (1H, s)
Ejemplo 12 Se obtuvo N-{2-cloro-5-[(1-metil-1H-pirazol-5-ilamino)carbonil]fenil}-1-(2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridincarboxamida de acuerdo con una manera similar al Ejemplo 1.
Masa ESI (+) 506 (M+Na) 1H-NMR (DMSO-d6) 3,69 (3H, s), 6,23 (1H, d, J = 1,92 Hz), 6,71 (1H, d, J = 9,64 Hz), 7,39-7,44 (3H, m), 7,66-7,70
(2H, m), 7,74 (1H, d, J = 8,40 Hz), 7,90 (1H, dd, J = 8,40 y 2,04 Hz), 8,10-8,14 (2H, m), 8,60 (1H, d, J = 2,52 Hz), 10,1 (1H, s ancho), 10,42 (1H, s ancho) Ejemplo 13 Se obtuvo N-{2-cloro-5-[(ciclopropilmetoxiamino)carbonil]fenil}-1-(2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridincarboxa
mida de acuerdo con una manera similar al Ejemplo 1. Masa ESI (+) 496 (M+Na) 1H-NMR (DMSO-d6) 0,24-0,27 (2H, m), 0,51-0,55 (2H, m), 1,08-1,12 (1H, m), 3,65-3,71 (2H, m), 6,71 (1H, d, J = 9,84
Hz), 7,42 (2H, t, J = 8,20 Hz), 7,64-7,71 (3H, m), 7,92 (1H, d, J = 1,60 Hz), 8,10 (1H, dd, J = 9,72 y 1,60 Hz), 8,58 (1H, d, J = 2,52 Hz), 10,04 (1H, s), 11,75 (1H, s, J = 11,76 Hz)
Ejemplo 14 Se obtuvo N-{2-cloro-5-[(1-metil-1H-pirazol-3-ilamino)carbonil]fenil}-1-(2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridincarboxamida de acuerdo con una manera similar al Ejemplo 1.
Masa ESI (+) 506 (M+Na) 1H-NMR (DMSO-d6) δ 3,78 (3H, s), 6,58 (1H, d, J = 2,20 Hz), 6,71 (1H, d, J = 9,72 Hz), 7,40-7,45 (2H, m), 7,61-7,70
(3H, m), 7,91 (1H, dd, J = 8,44 y 2,16 Hz), 8,12 (1H, dd, J = 9,72 y 2,60 Hz), 8,19 (1H, d, J = 2,16 Hz), 8,60 (1H, d, J = 2,52 Hz), 10,05 (1H, s), 10,94 (1H, s) Ejemplo 15 Se obtuvo N-{2-bromo-5-[(ciclopropilamino)carbonil]fenil}-1-(2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridincarboxamida
de acuerdo con una manera similar al Ejemplo 1. Masa ESI (+) 512 (M+Na) 1H-NMR (DMSO-d6) δ 0,55-0,58 (2H, m), 0,67-0,70 (2H, m), 2,83-2,86 (1H, m), 6,71 (1H, d, J = 9,76 Hz), 7,40-7,44
(2H, m), 7,64-7,68 (2H, m), 7,79 (1H, d, J = 8,40 Hz), 7,92 (1H, d, J = 2,08 Hz), 8,11 (1H, dd, J = 9,72 y 2,60 Hz), 8,54 (1H, d, J = 4,20 Hz), 8,57 (1H, d, J = 2,92 Hz), 10,02 (1H, s)
Ejemplo 16 Se obtuvo N-{2-cloro-5-[(ciclopropilamino)carbonil]fenil}-1-(2-cloro-6-fluorofenil)-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridincarboxamida de acuerdo con una manera similar al Ejemplo 1.
Masa ESI (+) 482 (M+Na) 1H-NMR (DMSO-d6) δ 0,54-0,58 (2H, m), 0,67-0,71 (2H, m), 2,82-2,87 (1H, m), 6,71 (1H, d, J = 9,76 Hz), 7,53-7,58 (1H, m), 7,62-7,67 (3H, m), 7,73 (1H, dd, J = 8,40 y 2,04 Hz), 7,97 (1H, d, J = 2,04 Hz), 8,12 (1H, dd, J = 9,72 y 2,60 Hz), 8,52 (2H, d, J = 2,76 Hz), 10,02 (1H, s)
Ejemplo 17
Se obtuvo N-{2-cloro-5-[(ciclopropilamino)carbonil]fenil}-1-(2,3-difluorofenil)-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridincarboxamida de acuerdo con una manera similar al Ejemplo 1.
Masa ESI (+) 466 (M+Na)
1H-NMR (DMSO-d6) δ 0,54-0,58 (2H, m), 0,67-0,71 (2H, m), 2,82-2,87 (1H, m), 6,66 (1H, d, J = 9,52 Hz), 7,43-7,47 (2H, m), 7,50-7,74 (3H, m), 7,96 (7.H, d, J = 2,08 Hz), 8,08 (1H, dd, J = 9,68 y 2,60 Hz), 8,52 (1H, s), 8,54 (1H, d, J = 5,20 Hz), 10,03 (1H, s)
Ejemplo 18
A una disolución de ácido 1-(2,6-diclorofenil)-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridincarboxílico (56 mg) en DMF (0,76 mL) se añadieron 3-amino-N-ciclopropil-4-metilbenzamida (45 mg), WSC-HCl (57 mg), HOBt (35 mg) y Et3N (27 mg), y se agitó la mezcla bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 16 h. Se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc (2 mL), se lavó sucesivamente con agua (4 mL x 2) y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó en vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en capa fina preparativa, eluyendo con MeOH al 10% en CH2Cl2 para proporcionar N-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}-1-(2,6-diclorofenil)-6-oxo-1,6-dihidro3-piridincarboxamida (60 mg).
Masa ESI (+) 480 (M+Na)
1H-NMR (CDCl3) δ 0,54-0,62 (2H, m), 0,76-0,86 (2H, m), 2,29 (3H, s), 2,77-2,84 (1H, m), 6,61 (1H, s), 6,70 (1H, d, J = 10,24 Hz), 7,18 (1H, d, J = 7,96 Hz), 7,34-7,52 (4H, m), 7,68 (1H, s), 8,00-8,06 (2H, m), 8,41 (1H, s)
Ejemplo 19
Se obtuvo N-(5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil)-1-(2-metilfenil)-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridincarboxamida de acuerdo con una manera similar al Ejemplo 18.
1H-NMR (CDCl3) δ 0,53-0,61 (2H, m), 0,76-0,88 (2H, m), 2,17 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2,76-2,84 (1H, m), 6,49 (1H, s), 6,69 (1H, d, J = 9,56), 7,18-7,46 (6H, m), 7,74 (1H, s), 7,97 (1H, dd, J = 9,76 y 2,72 Hz), 8,18 (1H, d, J = 2,44 Hz), 8,25 (1H, s)
Ejemplo 20
A una disolución de ácido 1-terc.-butil-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridincarboxílico (30 mg) en DMF (0,6 mL) se añadieron 3-amino-N-ciclopropil-4-metilbenzamida (44 mg), HATU (88 mg) e iPr2NEt (89 mg), y se agitó la mezcla bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 3 h. Se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc (3 mL) y se lavó la mezcla sucesivamente con HCl 1 M (3 mL x 2), agua (3 mL), NaHCO3 acuoso saturado (3 mL) y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó en vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en capa fina preparativa, eluyendo con MeOH al 10% en CH2Cl2, para proporcionar N-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}1-terc.-butil-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridincarboxamida (27 mg).
Masa ESI (+) 390 (M+Na)
1H-NMR (CD3OD) δ 0,58-0,66 (2H, m), 0,75-0,85 (2H, m), 1,74 (9H, s), 2,79-2,87 (1H, m), 4,60 (2H, s), 6,51 (1H, d, J = 9,34 Hz), 7,37 (1H, d, J = 7,98 Hz), 7,63 (1H, dd, J = 7,94 y 1,86 Hz), 7,74 (1H, d, J = 1,72 Hz), 7,98 (1H, dd, J = 9,42 y 2,48 Hz), 8,55 (1H, d, J = 2,42 Hz)
Ejemplo 21
Se obtuvo N-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}-1-(2,6-dimetilfenil)-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridincarboxamida de acuerdo con una manera similar al Ejemplo 20. Masa ESI (+) 438 (M+Na)
1H-NMR (CD3OD) δ 0,57-0,64 (2H, m), 0,74-0,84 (2H, m), 2,11 (6H, s), 2,77-2,85 (1H, m), 6,78 (1H, d, J = 10,44 Hz), 7,23-7,37 (4H, m), 7,62 (1H, dd, J = 7,96 y 1,88 Hz), 7,73 (1H, d, J = 1,84 Hz), 8,19-8,25 (2H, m)
Ejemplo 22
Se obtuvo N-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}-1-(2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridincarboxamida de acuerdo con una manera similar al Ejemplo 20. Masa ESI (+) 446 (M+Na)
1H-NMR (CD3OD) δ 0,57-0,67 (2H, m), 0,70-0,84 (2H, m), 2,77-2,88 (1H, m), 6,75 (1H, d, J = 9,72 Hz), 7,22-7,37 (3H, m), 7,55-7,70 (2H, m), 7,74 (1H, d, J = 1,60 Hz), 8,18 (1H, dd, J = 9,72 y 2,56 Hz), 8,39 (1H, d, J = 2,22 Hz)
Ejemplo 23
Se obtuvo N-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}-1-(2-cloro-6-fluorofenil)-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridincarboxamida de acuerdo con una manera similar al Ejemplo 20. Masa ESI (+) 462 (M+Na)
1H-NMR (CD3OD) δ 0,57-0,65 (2H, m), 0,70-0,84 (2H, m), 2,77-2,98 (1H, m), 6,75 (1H, d, J = 9,62 Hz), 7,34-7,43 (2H, m), 7,54-7,65 (3H, m), 7,74 (1H, d, J = 1,74 Hz), 8,20 (1H, dd, J = 9,64 y 2,58 Hz), 8,33 (1H, d, J = 2,46 Hz)
Ejemplo 24
Se obtuvo N-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-2-metilfenil}-1-(1-feniletil)-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridincarboxamida de acuerdo con una manera similar al Ejemplo 20.
Masa ESI (+) 438 (M+Na)
1H-NMR (CD3OD) δ 0,56-0,66 (2H, m), 0,69-0,83 (2H, m), 1,82 (3H, d, J = 7,16 Hz), 2,25 (3H, s), 2,76-2,87 (1H, m), 6,33 (1H, q, J = 7,11 Hz), 6,64 (1H, d, J = 9,50 Hz), 7,32-7,39 (5H, m), 7,62 (1H, dd, J = 8,02 y 1,40 Hz), 7,68 (1H, s), 8,03 (1H, dd, J = 9,47 y 2,43 Hz), 8,27 (1H, d, J = 2,35 Hz)
Ejemplo 25
A una disolución de ácido 1-(2,6-diclorofenil)-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridincarboxílico (30 mg) en DMF (0,6 mL) se añadieron sucesivamente N-(3-amino-4-metilfenil)ciclopropanocarboxamida (30 mg), HATU (60 mg) e iPr2NEt (62 mg), y se agitó la mezcla bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 16 h. Se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc (3 mL), y se lavó la mezcla resultante sucesivamente con HCl 1 M (3 mL x 2), NaHCO3 acuoso saturado (3 mL x 2) y salmuera, se secó sobre MgSO4 y se evaporó en vacío. Se trituró con MeOH al 10% en CH2Cl2 el residuo, y se recuperaron por filtración los precipitados producidos, para proporcionar N-{5-[(ciclopropilcarbonil) amino]-2-metilfenil}-1-(2,6-diclorofenil)-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridincarboxamida (25 mg).
Masa ESI (+) 478 (M+Na)
1H-NMR (DMSO-d6) δ 0,76 (4H, d, J = 6,08 Hz), 1,70-1,80 (1H, m), 2,13 (3H, s), 6,68 (1H, d, J = 9,70 Hz) 7,15 (1H, d, J = 8,34 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 8,20 y 2,02 Hz), 7,57-7,65 (2H, m), 7,74 (1H, s), 7,78 (1H, d, J = 1,48 Hz), 8,13 (1H, dd, J = 9,66 y 2,54 Hz), 8,40 (1H, d, J = 2,42 Hz), 9,69 (1H, s), 10,16 (1H, s)
Ejemplo 26
A una disolución de ácido 1-(2,6-diclorofenil)-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridincarboxílico (35 mg) y 1-(3-amino-4-metilfenil)-3-[3-terc.-butil-1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]urea (70 mg) en DMF (1 mL) se añadieron sucesivamente HATU (71 mg) e iPr2NEt (96 mg) bajo una atmósfera de nitrógeno, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 h. Se diluyó con EtOAc (5 mL) la mezcla de reacción, y la mezcla resultante se lavó sucesivamente con HCl 1 M (5 mL x 2), NaHCO3 acuoso saturado (5 mL x 2) y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó en vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con MeOH al 5% en CH2Cl2. Se trituró con CH2Cl2 el material aislado, y se recuperaron por filtración los precipitados, para proporcionar N-{5-[({[3-terc.-butil-1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]amino}carbonil)amino]-2-metilfenil}-1-(2,6-diclorofenil)-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridincarboxamida (34 mg).
Masa ESI (+) 665 (M+Na)
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1,26 (9H, s), 2,12 (3H, s), 2,36 (3H, s), 6,34 (1H, s), 6,69 (1H, d, J = 9,72 Hz), 7,06-7,15 (2H, m), 7,32 (2H,d, J = 8,52 Hz), 7,39 (2H, d, J = 8,62 Hz), 7,53 (1H, d, J = 1,52 Hz), 7,61 (1H, dd, J = 9,16 y 6,90 Hz), 7,74 (1H, s), 7,78 (1H, d, J = 1,56 Hz), 8,13 (1H, dd, J = 9,68 y 2,60 Hz), 8,31 (1H, s ancho), 8,40 (1H, d, J = 2,34 Hz), 9,00 (1H, s ancho), 9,65 (1H, s)
Ejemplo 27
Se obtuvo N-{5-[(anilinocarbonil)amino]-2-metilfenil}-1-(2,6-diclorofenil)-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridincarboxamida de acuerdo con una manera similar al Ejemplo 26.
Masa ESI (+) 531 (M+Na)
1H-NMR (DMSO-d6) δ 2,13 (3H, s), 6,70 (1H, d, J = 9,64 Hz), 6,95 (1H, t, J = 7,40 Hz), 7,15-7,30 (4H, m), 7,41-7,65 (4H, m), 7,74-7,78 (2H, d, J = 7,54 Hz), 8,14 (1H, dd, J = 9,94 y 2,44 Hz), 8,41 (1H, d, J = 2,10 Hz), 8,63 (2H, d, J = 4,32 Hz), 9,70 (1H, s)
Ejemplo 28
Se obtuvo N-(5-{[(ciclopropilamino)carbonil]amino}-2-metilfenil)-1-(2,6-diclorofenil)-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridincarboxamida de acuerdo con una manera similar al Ejemplo 26.
Masa ESI (+) 493 (M+Na) 1H-NMR (DMSO-d6) δ 0,34-0,42 (2H, m), 0,57-0,66 (2H, m), 2,10 (3H, s), 6,34 (1H, d, J = 2,32 Hz), 6,68 (1H, d,
J = 9,70 Hz), 7,00-7,17 (2H, m), 7,43 (1H, d, J = 1,72 Hz), 7,61 (1H, dd, J = 9,14 y 6,94 Hz), 7,74 (1H, s), 7,78 (1H, d, J = 1,48 Hz), 8,13 (1H, dd, J = 9,72 y 2,54 Hz), 8,24 (1H, s), 8,39 (1H, d, J = 2. 32 Hz), 9,65 (1H, s) Los siguientes compuestos podrían obtenerse de una manera similar a las Preparaciones, Ejemplos y métodos
obvios para los especialistas en la técnica o métodos modificados de los mismos. Ejemplo 29 N-{2-Bromo-5-[(ciclopropilamino)carbonil]fenil}-1-(2,6-diclorofenil)-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridincarboxamida Ejemplo 30 N-{2-Bromo-5-[(ciclopropilamino)carbonil]fenil}-1-(2-cloro-6-fluorofenil)-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridincarboxamida Ejemplo 31 N-{2-Bromo-5-[(ciclopropilamino)carbonil]fenil}-1-(2,6-dimetilfenil)-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridincarboxamida Ejemplo 32 N-{2-Bromo-5-[(ciclopropilamino)carbonil]fenil}-1-(2-metilfenil)-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridincarboxamida Ejemplo 33 N-{2-Bromo-5-[(ciclopropilamino)carbonil]fenil}-1-(2,6-dimetil-4-fluorofenil)-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridincarboxamida Ejemplo 34 N-[5-(Anilinocarbonil)-2-bromofenil]-1-(2,6-diclorofenil)-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridincarboxamida Ejemplo 35 N-[5-(Anilinocarbonil)-2-bromofenil]-1-(2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridincarboxamida Ejemplo 36 N-[5-(Anilinocarbonil)-2-bromofenil]-1-(2,6-dimetilfenil)-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridincarboxamida Ejemplo 37 N-[5-(Anilinocarbonil)-2-clorofenil]-1-(2, 6-diclorofenil)-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridincarboxamida Ejemplo 38 N-[5-(Anilinocarbonil)-2-clorofenil]-1-(2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridincarboxamida Ejemplo 39 N-[5-(Anilinocarbonil)-2-clorofenil]-1-(2,6-dimetilfenil)-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridincarboxamida Ejemplo 40 N-[5-(Anilinocarbonil)-2-metilfenil]-1-(2,6-dimetilfenil)-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridincarboxamida Ejemplo 41 N-(2-Bromo-5-[(ciclopropilcarbonil)amino]fenil)-1-(2,6-diclorofenil)-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridincarboxamida Ejemplo 42 N-{2-Bromo-5-[(ciclopropilcarbonil)amino]fenil}-1-(2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridincarboxamida Ejemplo 43 N-{2-Bromo-5-[(ciclopropilcarbonil)amino]fenil}-1-(2,6-dimetilfenil)-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridincarboxamida Ejemplo 44 N-{2-Cloro-5-[(ciclopropilcarbonil)amino]fenil}-1-(2,6-diclorofenil)-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridincarboxamida
Ejemplo 45 N-{2-Cloro-5-[(ciclopropilcarbonil)amino]fenil}-1-(2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridincarboxamida Ejemplo 46 N-{2-Cloro-5-[(ciclopropilcarbonil) amino]fenil}-1-(2,6-dimetilfenil)-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridincarboxamida Ejemplo 47 N-{2-Bromo-5-[(1H-pirazol-3-ilamino)carbonil]fenil}-1-(2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridincarboxamida Ejemplo 48 N-{2-Bromo-5-[(1-metil-1H-pirazol-5-ilamino)carbonil]fenil}-1-(2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridincarboxamida Ejemplo 49 N-{2-Bromo-5-[(1-metil-1H-pirazol-3-ilamino)carbonil]fenil}-1-(2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridincarboxamida Ejemplo 50 N-{2-Bromo-5-[(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-ilamino)carbonil]fenil}-1-(2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridin
carboxamida Ejemplo 51 N-{2-Bromo-5-[(metoxiamino)carbonil]fenil}-1-(2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridincarboxamida Ejemplo 52 N-{2-Bromo-5-[(isoxazol-3-ilamino)carbonil]fenil}-1-(2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridincarboxamida Ejemplo 53 N-{2-Bromo-5-[(piridin-3-ilamino)carbonil]fenil}-1-(2,6-difluorofenil)-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridincarboxamida Ejemplo 54 1-(2,6-Difluorofenil)-N-{2-metil-5-[(1H-pirazol-3-ilamino)carbonil]fenil}-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridincarboxamida Ejemplo 55 1-(2,6-Difluorofenil)-N-{2-metil-5-[(1-metil-1H-pirazol-5-ilamino)carbonil]fenil}-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridincarboxamida Ejemplo 56 1-(2,6-Difluorofenil)-N-{2-metil-5-[(1-metil-1H-pirazol-3-ilamino)carbonil]fenil}-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridincarboxamida Ejemplo 57 1-(2,6-Difluorofenil)-N-{2-metil-5-[(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-ilamino)carbonil]fenil)-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridincarboxa
mida Ejemplo 58 1-(2,6-Difluorofenil)-N-{5-[(metoxiamino)carbonil]-2-metilfenil}-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridincarboxamida Ejemplo 59 1-(2,6-Difluorofenil)-N-(5-[(isoxazol-3-ilamino)carbonil]-2-metilfenil)-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridincarboxamida Ejemplo 60 1-(2,6-Difluorofenil)-N-{2-metil-5-[(piridin-3-ilamino)carbonil]fenil}-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridincarboxamida Los compuestos de la presente invención están enumerados en las siguientes tablas.
No. : número de Ejemplo
No.
Estructura No. Estructura
1
imagen1 2 imagen1
3
imagen1 4 imagen1
5
imagen1 6 imagen1
7
imagen1 8 imagen1
No.
Estructura No. Estructura
9
imagen1 10 imagen1
11
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13
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15
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No.
Estructura No. Estructura
17
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19
imagen1 20 imagen1
21
imagen1 22 imagen1
23
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No.
Estructura No. Estructura
25
imagen1 26 imagen1
27
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29
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31
imagen1 32 imagen1
No.
Estructura No. Estructura
33
imagen1 34 imagen1
35
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37
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39
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No.
Estructura No. Estructura
41
imagen1 42 imagen1
43
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45
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47
imagen1 48 imagen1
No.
Estructura No. Estructura
49
imagen1 50 imagen1
51
imagen1 52 imagen1
53
imagen1 54 imagen1
55
imagen1 56 imagen1
No.
Estructura No. Estructura
57
imagen1 58 imagen1
59
imagen1 60 imagen1

Claims (7)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto representado por la fórmula (I):
    imagen1
    en donde
    5 R1 es alquilo(C1-6), cicloalquilo(C3-7) ó arilo(C6-16), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo consistente en átomo de halógeno, alquilo(C1-6), arilo(C6-16), alcoxi(C1-6), hidroxi, ciano, alquil(C1-6)-amino y cicloalquilo(C3-7);
    R2 es átomo de halógeno, alquilo(C1-6), halo-alquilo(C1-6) ó alcoxi(C1-6); y R3 es
    10 (1) un grupo representado por la fórmula:
    imagen1
    en donde
    R4 es alquilo(C1-6), alcoxi(C1-6), cicloalquilo(C3-7), anillo hetero aromático de 5 a 14 miembros, anillo hetero no aromático de 5 a 14 miembros o arilo(C6-16), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 15 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo consistente en alquilo(C1-6), cicloalquilo(C3-7), arilo(C6-16), alquil(C1-6)-amino, halo-alquilo(C1-6), átomo de halógeno, y anillo hetero no aromático de 5 a 14 miembros;
    (2) un grupo representado por la fórmula:
    imagen1
    en donde
    20 R5 es alquilo(C1-6), cicloalquilo(C3-7), arilo(C6-16), anillo hetero aromático de 5 a 14 miembros, o anillo hetero no aromático de 5 a 14 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo consistente en alquilo(C1-6), cicloalquilo(C3-7), arilo(C6-16) que está opcional-mente sustituido con alquilo(C1-6), alquil(C1-6)-amino, halo-alquilo(C1-6), átomo de halógeno, y anillo hetero no aromático de 5 a 14 miembros;
    25 (3) un grupo representado por la fórmula:
    imagen1
    en donde
    R6 es alquilo(C1-6), cicloalquilo(C3-7), arilo(C6-16), o anillo hetero no aromático de 5 a 14 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo consistente en alquilo(C1-6), cicloalquilo(C3-7), arilo(C6-16), alquil(C1-6)-amino, halo-alquilo(C1-6), átomo de halógeno, y anillo
    hetero no aromático de 5 a 14 miembros; o bien
    (4) un grupo seleccionado de átomo de halógeno, carboxi, hidroxi y alcoxi(C1-6), o una de sus sales.
  2. 2. El compuesto según la reivindicación 1, en donde
    R1 es alquilo(C1-6), cicloalquilo(C3-7) ó arilo(C6-16), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados del grupo consistente en átomo de halógeno, alquilo(C1-6), arilo(C6-16), alcoxi(C1-6), hidroxi, ciano, alquil(C1-6)-amino y cicloalquilo(C3-7);
    R2 es átomo de halógeno o alquilo(C1-6); y
    R3 es
    (1) un grupo representado por la fórmula:
    imagen1
    10
    en donde
    R4 es alcoxi(C1-6), cicloalquilo(C3-7), anillo hetero aromático de 5 a 14 miembros o arilo(C6-16), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo consistente en alquilo(C1-6), cicloalquilo(C3-7), arilo(C6-16), alquil(C1-6)-amino, halo-alquilo(C1-6), átomo de halógeno, y anillo
    15 hetero no aromático de 5 a 14 miembros;
    (2) un grupo representado por la fórmula:
    imagen1
    en donde
    R5 es cicloalquilo(C3-7), arilo(C6-16) o anillo hetero aromático de 5 a 14 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo consistente en alquilo(C1-6), cicloalquilo(C3-7), arilo(C6-16) que está opcionalmente sustituido con alquilo(C1-6), alquil(C1-6)-amino, halo-alquilo(C1-6), átomo de halógeno, y anillo hetero no aromático de 5 a 14 miembros; o bien
    (3) un grupo representado por la fórmula:
    imagen1
    25 en donde
    R6 es cicloalquilo(C3-7), arilo(C6-16), que está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo consistente en alquilo(C1-6), cicloalquilo(C3-7), arilo(C6-16), alquil(C1-6)-amino, halo-alquilo(C1-6), átomo de halógeno, y anillo hetero no aromático de 5 a 14 miembros, o una de sus sales.
  3. 3. El compuesto según la reivindicación 2, en donde 30 R1 es
    (1)
    alquilo(C1-6) opcionalmente sustituido con un arilo(C6-16),
    (2)
    cicloalquilo(C3-7), o bien
    (3)
    arilo(C6-16) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de átomo de halógeno, alquilo(C1-6) y arilo(C6-16);
    35 R2 es átomo de halógeno o alquilo(C1-6), y
    R3 es
    (1) un grupo representado por la fórmula:
    imagen1
    en donde
    R4 es alcoxi(C1-6), cicloalquilo(C3-7), anillo hetero aromático de 5 a 14 miembros o arilo(C6-16), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo consistente en alquilo(C1-6), cicloalquilo(C3-7) y arilo(C6-16);
    (2) un grupo representado por la fórmula:
    imagen1
    en donde
    R5 es cicloalquilo(C3-7), arilo(C6-16) o anillo hetero aromático de 5 a 14 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo(C1-6) y arilo(C6-16) que está opcionalmente sustituido con alquilo(C1-6), o bien
    (3) un grupo representado por la fórmula:
    imagen1
    15 en donde
    R6 es cicloalquilo(C3-7), o una de sus sales.
  4. 4.
    Una composición farmacéutica que comprende el compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en mezcla con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  5. 5.
    La composición farmacéutica según la reivindicación 4, que está destinada a la prevención o el tratamiento de una
    20 enfermedad seleccionada del grupo consistente en dolor, artritis reumatoide, otras afecciones asociadas con inflamación, enfermedad de Crohn, enfermedad abdominal inflamatoria y psoriasis.
  6. 6. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para uso en la prevención o el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo consistente en dolor, artritis reumatoide, otras afecciones asociadas con inflamación, enfermedad de Crohn, enfermedad abdominal inflamatoria
    25 y psoriasis, que consiste en administrar una cantidad eficaz del compuesto según la reivindicación 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables a un mamífero que lo necesite.
  7. 7. Uso del compuesto según la reivindicación 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para la producción de una composición farmacéutica destinada a la prevención o el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo consistente en dolor, artritis reumatoide, otras afecciones asociadas con inflamación,
    30 enfermedad de Crohn, enfermedad abdominal inflamatoria y psoriasis.
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