ES2362489T4 - METHOD FOR EFFECTIVELY USING A MEDICINAL PRODUCT AND METHOD CONCERNING THE PREVENTION OF SECONDARY EFFECTS. - Google Patents
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Abstract
Un medicamento que comprende un compuesto de sulfuro de diarilo o éter de diarilo, dotado de una estructura de 2-amino-1,3-propanodiol y que tiene la capacidad para reducir los linfocitos presentes en la circulación periférica, en combinación con un agente inmunosupresor y/o un agente antiinflamatorio.A medicament comprising a compound of diaryl sulfide or diaryl ether, provided with a 2-amino-1,3-propanediol structure and having the ability to reduce lymphocytes present in the peripheral circulation, in combination with an immunosuppressive agent and / or an anti-inflammatory agent.
Description
Método para usar eficazmente un medicamento y método concerniente a la prevención de efectos secundarios.Method to effectively use a medication and method concerning the prevention of side effects.
La presente invención se refiere a medicamentos que comprenden un compuesto de sulfuro de diarilo o éter de diarilo, con una estructura de 2-amino-1,3-propanodiol, que tiene como actividad la reducción de los linfocitos de la circulación periférica, en combinación con un agente inmunosupresor y/o un agente antiinflamatorio, así como a métodos que determinan la expresión eficaz de la actividad inmunosupresora o la actividad antiinflamatoria, reduciendo también la expresión de efectos secundarios.The present invention relates to medicaments comprising a compound of diaryl sulfide or diaryl ether, with a structure of 2-amino-1,3-propanediol, whose activity is the reduction of lymphocytes in the peripheral circulation, in combination with an immunosuppressive agent and / or an anti-inflammatory agent, as well as to methods that determine the effective expression of immunosuppressive activity or activity anti-inflammatory, also reducing the expression of effects secondary.
El desarrollo de un método para suprimir la respuesta inmunológica es muy importante para evitar la respuesta de rechazo en el trasplante de órganos o células, así como para tratar y prevenir diversas enfermedades autoinmunes. Los compuestos utilizados convencionalmente para suprimir la respuesta inmunológica se basan en alguno de los dos mecanismos de acción siguientes: (1) ataque de una célula inmunológica específica, para retirar esa célula del sistema inmunológico, o (2) inhibición de la capacidad de una célula inmunológica para responder a una citoquina, reduciendo de este modo el número de células que intervienen en la respuesta inmunológica. A medida que disminuye el número de células con capacidad de respuesta, el sistema inmunológico queda incapacitado para generar una reacción normal de respuesta, de manera que se suprime la respuesta inmunológica.The development of a method to suppress the Immune response is very important to avoid the response of rejection in the transplantation of organs or cells, as well as to treat and prevent various autoimmune diseases. The compounds conventionally used to suppress the immune response they are based on one of the following two mechanisms of action: (1) attack of a specific immune cell, to remove that immune system cell, or (2) inhibition of the ability to an immune cell to respond to a cytokine, reducing in this way the number of cells involved in the response immunological As the number of cells with responsiveness, the immune system is incapacitated to generate a normal response reaction, so that it Suppress the immune response.
De forma más específica, el grupo de compuestos basados en el primer mecanismo de acción inhibirá la síntesis de nucleótidos en las células inmunológicas, deteniendo el metabolismo y la actividad inmunológica de las células. Este grupo incluye azatioprina (documento 1, no correspondiente a una patente), mizoribina (documento 2, no correspondiente a una patente), ácido micofenólico (abreviado en lo sucesivo también como "MPA", documento 3, no correspondiente a una patente), brequinar sódico (documento 4, no correspondiente a una patente), leflunomida, y metotrexato. Sin embargo, estos compuestos tienen el problema de que pueden provocar efectos secundarios tóxicos.More specifically, the group of compounds based on the first mechanism of action will inhibit the synthesis of nucleotides in immune cells, stopping metabolism and the immune activity of the cells. This group includes azathioprine (document 1, not corresponding to a patent), mizoribine (document 2, not corresponding to a patent), acid mycophenolic (abbreviated hereinafter also as "MPA", document 3, not corresponding to a patent), brequinar sodium (document 4, not corresponding to a patent), leflunomide, and methotrexate However, these compounds have the problem that They can cause toxic side effects.
El grupo de compuestos basados en el segundo mecanismo de acción incluye ciclosporina A (abreviada en lo sucesivo también como "CsA"), tacrolimo (abreviado también en lo sucesivo como "FK506"), y rapamicina (documento 5, no correspondiente a una patente), y similares. Estos compuestos inhibirán la síntesis de citoquinas tales como IL-2 para, de este modo, inactivar la inducción de proliferación y diferenciación de células efectoras, e inhibir la respuesta inmunológica. Por otra parte, rapamicina bloquea la actuación de una señal de citoquina sobre una célula inmunológica.The group of compounds based on the second mechanism of action includes cyclosporine A (abbreviated hereinafter also as "CsA"), tacrolimus (also abbreviated as successive as "FK506"), and rapamycin (document 5, no corresponding to a patent), and the like. These compounds will inhibit the synthesis of cytokines such as IL-2 to thereby inactivate the proliferation induction and differentiation of effector cells, and inhibit the response immunological On the other hand, rapamycin blocks the performance of a Cytokine signal on an immune cell.
Con el fin de atenuar los efectos secundarios
asociados con los agentes inmunosupresores individuales, se han
llevado a cabo terapias que utilizan CsA o FK506, junto con otro
agente inmunosupresor tal como azatioprina o mizoribina o esteroides
(documento 6, no correspondiente a una patente), (documento 7, no
correspondiente a una patente), o esteroides; no obstante, no
siempre exhiben un efecto inmunosupresor suficiente sin representar
efectos secundarios
tóxicos.In order to mitigate the side effects associated with individual immunosuppressive agents, therapies using CsA or FK506 have been carried out, together with another immunosuppressive agent such as azathioprine or mizoribine or steroids (document 6, not corresponding to a patent), (document 7, not corresponding to a patent), or steroids; however, they do not always exhibit a sufficient immunosuppressive effect without representing side effects
Toxic
En cuanto a un derivado de amino-propanodiol con actividad inmunosupresora, se conoce el efecto de combinación de FTY720 y el inhibidor de calcineurina (documento 1, correspondiente a una patente). Sin embargo, es importante desarrollar nuevos agentes que mejoren la expresión de la acción o reduzcan los efectos secundarios.As for a derivative of amino-propanediol with immunosuppressive activity, it knows the combination effect of FTY720 and the inhibitor of calcineurin (document 1, corresponding to a patent). Without However, it is important to develop new agents that improve the action expression or reduce side effects.
[Documento 1, no correspondiente a una patente] Nature, 183: 1682 (1959).[Document 1, not corresponding to a patent] Nature , 183: 1682 (1959).
[Documento 2, no correspondiente a una patente] J. Clin. Invest., 87:940 (1991).[Document 2, not corresponding to a patent] J. Clin. Invest ., 87: 940 (1991).
[Documento 3, no correspondiente a una patente] Pharm. Res., 7: 161 (1990).[Document 3, not corresponding to a patent] Pharm. Res ., 7: 161 (1990).
[Documento 4, no correspondiente a una patente] Transplantation, 53: 303 (1992).[Document 4, not corresponding to a patent] Transplantation , 53: 303 (1992).
[Documento 5, no correspondiente a una patente] N. Eng. J. Med., 321: 1725 (1989); Transplant. Proc., 23: 2977 (1991).[Document 5, not corresponding to a patent] N. Eng. J. Med ., 321: 1725 (1989); Transplant Proc ., 23: 2977 (1991).
[Documento 6, no correspondiente a una patente] Transplant. Proc., 17: 1222 (1985).[Document 6, not corresponding to a patent] Transplant. Proc ., 17: 1222 (1985).
[Documento 7, no correspondiente a una patente] Clin. Transplant., 4: 191 (1990).[Document 7, not corresponding to a patent] Clin. Transplant ., 4: 191 (1990).
[Documento 1, correspondiente a una patente] Publicación de Patente Japonesa Abierta a Inspección Pública Nº Hei 11-80026.[Document 1, corresponding to a patent] Japanese Patent Publication Open to Public Inspection No. Hei 11-80026.
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Un objeto de la presente invención es ofrecer un método para evocar eficazmente el efecto de un agente inmunosupresor o un agente antiinflamatorio, es decir, actividad inmunosupresora o actividad antiinflamatoria, a su máximo nivel, reduciendo al mismo tiempo los efectos secundarios del agente inmunosupresor o del agente antiinflamatorio mediante el uso combinado de un agente inmunosupresor o un agente antiinflamatorio conocido en la técnica que, en sí mismo, presenta baja toxicidad y se puede utilizar de forma segura y sin la aparición de efectos secundarios.An object of the present invention is to offer a method to effectively evoke the effect of an immunosuppressive agent or an anti-inflammatory agent, that is, immunosuppressive activity or anti-inflammatory activity, at its highest level, reducing it time the side effects of the immunosuppressive agent or the anti-inflammatory agent through the combined use of an agent immunosuppressant or an anti-inflammatory agent known in the art which, in itself, has low toxicity and can be used in safely and without the appearance of side effects.
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Los inventores de la presente invención han encontrado que el uso de un compuesto de sulfuro de diarilo o éter de diarilo, dotado de una estructura de 2-amino-1,3-propanodiol, cuya actividad conduce a reducir los linfocitos presentes en la circulación periférica, en combinación con otro agente inmunosupresor o agente antiinflamatorio, permite la expresión efectiva de la actividad inmunosupresora o de la actividad antiinflamatoria del agente combinado, y que es posible disminuir los efectos secundarios gracias a la reducción hasta una cantidad que es suficiente para expresar el efecto del agente combinado y, por último, desarrollaron la presente invención.The inventors of the present invention have found that the use of a compound of diaryl sulfide or ether of diaryl, equipped with a structure of 2-amino-1,3-propanediol, whose activity leads to reduce lymphocytes present in the peripheral circulation, in combination with another agent immunosuppressant or anti-inflammatory agent, allows expression effective immunosuppressive activity or activity combined agent anti-inflammatory, and that it is possible to decrease side effects thanks to reduction up to an amount which is sufficient to express the effect of the combined agent and, Finally, they developed the present invention.
De forma específica, la presente invención se refiere a:Specifically, the present invention will be It refers to:
1) Un medicamento que comprende un compuesto de sulfuro de diarilo o éter de diarilo, dotado de una estructura de 1-mino-1,3-propanodiol, que tiene la actividad de reducir los linfocitos presentes en la circulación periférica, en combinación con un agente inmunosupresor y/o un agente antiinflamatorio,1) A medicine comprising a compound of diaryl sulfide or diaryl ether, provided with a structure of 1-mino-1,3-propanediol, which has the activity of reducing the lymphocytes present in the peripheral circulation, in combination with an immunosuppressive agent and / or an anti-inflammatory agent,
2) El medicamento según el anterior punto 1), en donde el compuesto de sulfuro de diarilo o éter de diarilo dotado de una estructura de 2-amino-1,3-propanodiol, que tiene la actividad de reducir los linfocitos presentes en la circulación periférica, es un compuesto representado por la fórmula general (1):2) The medicine according to the previous point 1), in where the diaryl sulfide compound or diaryl ether endowed with a structure of 2-amino-1,3-propanediol, which has the activity of reducing the lymphocytes present in the peripheral circulation, is a compound represented by the formula general (1):
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en donde, R_{1} significa un átomo de halógeno, un grupo trihalo-metilo, un grupo hidroxi, un grupo alquilo inferior que tiene 1 a 7 átomos de carbono, un grupo fenilo opcionalmente sustituido, un grupo aralquilo, un grupo alcoxi inferior con 1 a 4 átomos de carbono, un grupo trifluorometiloxi, un grupo fenoxi, un grupo ciclohexilmetiloxi, un grupo aralquiloxi opcionalmente sustituido, un grupo piridilmetiloxi, un grupo cinamiloxi, un grupo naftilmetiloxi, un grupo fenoximetilo, un grupo hidroximetilo, un grupo hidroxietilo, un grupo alquiltio inferior con 1 a 4 átomos de carbono, un grupo alquilsulfinilo inferior con 1 a 4 átomos de carbono, un grupo benciltio, un grupo acetilo, un grupo nitro, o un grupo ciano; R_{2} significa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo trihalo-metilo, un grupo alcoxi inferior con 1 a 4 átomos de carbono, un grupo alquilo inferior con 1 a 7 átomos de carbono, un grupo fenetilo o un grupo benciloxi; R_{3} significa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo trifluorometilo, un grupo alcoxi inferior con 1 a 4 átomos de carbono, un grupo hidroxi, un grupo benciloxi, un grupo alquilo inferior con 1 a 7 átomos de carbono, un grupo fenilo, un grupo alcoxi-metilo inferior con 1 a 4 átomos de carbono, o un grupo alquiltio inferior con 1 a 4 átomos de carbono; X significa O, S, SO o SO_{2}, y n significa un número entero de 1 a 4, o sus sales e hidratos farmacéuticamente aceptables;where, R_ {1} means a halogen atom, a trihalo-methyl group, a group hydroxy, a lower alkyl group having 1 to 7 atoms of carbon, an optionally substituted phenyl group, a group aralkyl, a lower alkoxy group with 1 to 4 carbon atoms, a trifluoromethyloxy group, a phenoxy group, a group cyclohexylmethyloxy, an optionally substituted aralkyloxy group, a pyridylmethyloxy group, a cinnamyloxy group, a group naphthylmethyloxy, a phenoxymethyl group, a hydroxymethyl group, a hydroxyethyl group, a lower alkylthio group with 1 to 4 atoms of carbon, a lower alkylsulfinyl group with 1 to 4 atoms of carbon, a benzylthio group, an acetyl group, a nitro group, or a cyano group; R2 means a hydrogen atom, an atom of halogen, a trihalo-methyl group, an alkoxy group lower with 1 to 4 carbon atoms, a lower alkyl group with 1 to 7 carbon atoms, a phenethyl group or a benzyloxy group; R 3 means a hydrogen atom, a halogen atom, a trifluoromethyl group, a lower alkoxy group with 1 to 4 atoms of carbon, a hydroxy group, a benzyloxy group, an alkyl group lower with 1 to 7 carbon atoms, a phenyl group, a group lower alkoxy methyl with 1 to 4 carbon atoms, or a lower alkylthio group with 1 to 4 carbon atoms; X means O, S, SO or SO_ {2}, and n means an integer from 1 to 4, or its salts and hydrates pharmaceutically acceptable;
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3) El medicamento según el anterior punto 2), en donde el compuesto representado por la fórmula general (1) es 2-amino-2-[4-(3-benciloxi-feniltio)-2-clorofenil]-etil-1,3-propanodiol;3) The medicine according to the previous point 2), in where the compound represented by the general formula (1) is 2-amino-2- [4- (3-benzyloxy-phenylthio) -2-chlorophenyl] -ethyl-1,3-propanediol;
4) El medicamento según el anterior punto 2), en donde el compuesto representado por la fórmula general (1) es hidrocloruro de 2-amino-2-[4-(3-benciloxi-feniltio)-2-clorofenil]-etil-1,3-propanodiol;4) The medicine according to the previous point 2), in where the compound represented by the general formula (1) is hydrochloride 2-amino-2- [4- (3-benzyloxy-phenylthio) -2-chlorophenyl] -ethyl-1,3-propanediol;
5) El medicamento según el anterior punto 1), en donde el agente inmunosupresor es un inhibidor de calcineurina;5) The medicine according to the previous point 1), in where the immunosuppressive agent is a calcineurin inhibitor;
6) El agente inmunosupresor según el anterior punto 5), en donde el inhibidor de calcineurina es ciclosporina A o tacrolimo;6) The immunosuppressive agent according to the above point 5), where the calcineurin inhibitor is cyclosporin A or tacrolimus;
7) El medicamento según el anterior punto 1), en donde el agente inmunosupresor de metotrexato o ácido micofenólico, o micofenolato de mofetilo, y7) The medicine according to the previous point 1), in where the immunosuppressive agent of methotrexate or mycophenolic acid, or mycophenolate mofetil, and
8) Un método para prevenir la expresión de efectos secundarios mediante la aplicación de un medicamento que comprende un compuesto de sulfuro de diarilo o éter de diarilo, dotado de una estructura de 2-amino-1,3-propanodiol, que tiene la actividad de reducir los linfocitos presentes en la circulación periférica, en combinación con un agente inmunosupresor y/o un agente antiinflamatorio, potenciando de esta forma mutuamente la eficacia de estos agentes y reduciendo las cantidades de uso.8) A method to prevent the expression of side effects by applying a medication that comprises a compound of diaryl sulfide or diaryl ether, endowed with a structure of 2-amino-1,3-propanediol, which has the activity of reducing the lymphocytes present in the peripheral circulation, in combination with an immunosuppressive agent and / or an anti-inflammatory agent, thereby enhancing each other. the effectiveness of these agents and reducing the amounts of use.
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Aunque el compuesto de sulfuro de diarilo o de éter de diarilo, dotado de una estructura de 2-amino-1,3-propanodiol, con capacidad para reducir los linfocitos presentes en la circulación periférica, ejerce por sí mismo un excelente efecto inmunosupresor, el uso combinado con CsA o FK506, que es un inhibidor de calcineurina, refuerza mutuamente los efectos inmunosupresores de estos agentes. Como consecuencia, se puede reducir la cantidad utilizada del inhibidor de calcineurina y es posible renunciar a la limitación de la aplicación clínica debida a toxicidad renal o toxicidad hepática de CsA o FK506, de manera que se ofrece un método terapéutico seguro y eficaz. Así mismo, el uso combinado con ácido micofenólico (MPA), que tiene como actividad la inhibición de la síntesis de nucleósidos para detener el metabolismo y la actividad inmunológica de las células inmunitarias, permite reforzar mutuamente los efectos inmunosupresores de ambos agentes. Esto, a su vez, reduce la cantidad utilizada de MPA y evita la expresión de síntomas digestivos tales como diarrea o náuseas, pancitopenia o neutropenia, infección secundaria, o linfoma, y proporciona una terapia segura y satisfactoria. Adicionalmente, lo mismo es aplicable también al uso del compuesto de la presente invención en combinación con metotrexato, que es un agente de primera línea en la terapia de la artritis reumatoide. En otras palabras, el compuesto de sulfuro de diarilo o éter de diarilo, dotado de una estructura de 2-amino-1,3-propanodiol, y cuya actividad consiste en reducir los linfocitos presentes en la circulación periférica, muestra por sí mismo un efecto excelente sobre la supresión de la incidencia de la artritis en un modelo de artritis causada por un adyuvante; sin embargo, cuando se utiliza en combinación con metotrexato, se potencian mutuamente sus efectos y es posible suprimir la progresión de la artritis con cantidades menores de estos agentes. Metotrexato provoca potentes efectos secundarios, de manera que en el tratamiento de la artritis reumatoide se utiliza una terapia de pulsos de bajo nivel. Sin embargo, según el método de la presente solicitud, es posible reducir la dosis de metotrexato, ofreciendo de este modo un método terapéutico seguro capaz de evitar los efectos secundarios. En resumen, dado que metotrexato expresa su efecto con una cantidad reducida, el agente se puede utilizar de forma segura durante un periodo de tiempo prolongado, con lo que cabe esperar una supresión sostenida y eficaz de la progresión y recurrencia de la artritis reumatoide.Although the diaryl sulfide compound or of diaryl ether, provided with a structure of 2-amino-1,3-propanediol, capable of reducing lymphocytes present in the peripheral circulation, exerts by itself an excellent effect immunosuppressant, the use combined with CsA or FK506, which is a calcineurin inhibitor, mutually reinforces the effects immunosuppressants of these agents. As a consequence, you can reduce the amount of calcineurin inhibitor used and it is possible to waive the limitation of the clinical application due to renal toxicity or hepatic toxicity of CsA or FK506, so that a safe and effective therapeutic method is offered. Also, the use combined with mycophenolic acid (MPA), which has as its activity the inhibition of nucleoside synthesis to stop metabolism and the immune activity of immune cells, allows mutually reinforce the immunosuppressive effects of both agents. This, in turn, reduces the amount of MPA used and prevents Expression of digestive symptoms such as diarrhea or nausea, pancytopenia or neutropenia, secondary infection, or lymphoma, and It provides a safe and satisfactory therapy. Additionally, what it is also applicable to the use of the compound herein invention in combination with methotrexate, which is an agent of First line in rheumatoid arthritis therapy. In others words, the compound of diaryl sulfide or diaryl ether, endowed with a structure of 2-amino-1,3-propanediol, and whose activity consists in reducing the lymphocytes present in the peripheral circulation, shows by itself an excellent effect on the suppression of the incidence of arthritis in a model of arthritis caused by an adjuvant; however, when used in combination with methotrexate, their effects are mutually potentiated and it is possible to suppress the progression of arthritis with amounts minors of these agents. Methotrexate causes potent effects side effects, so that in the treatment of arthritis Rheumatoid low level pulse therapy is used. Without However, according to the method of the present application, it is possible reduce the dose of methotrexate, thus offering a method Therapeutic safe able to avoid side effects. In summary, since methotrexate expresses its effect with an amount reduced, the agent can be used safely during a prolonged period of time, so you can expect a deletion sustained and effective progression and recurrence of arthritis rheumatoid
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Figura 1. Gráfico que muestra el efecto del uso único de KNF-299 en la artritis inducida por adyuvante en la rata:Figure 1. Graph showing the effect of use KNF-299 unique in arthritis induced by adjuvant in the rat:
\blacklozenge: Control normal;?: Normal control;
\lozenge: Control del adyuvante;?: Control of the adjuvant;
\blacksquare: KNF-299, 0,03 mg/kg, vía oral;\ blacksquare: KNF-299, 0.03 mg / kg, orally;
\boxempty: KNF-299, 0,1 mg/kg, vía oral.?: KNF-299, 0.1 mg / kg, orally.
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Figura 2. Gráfico que muestra el efecto del uso único de metotrexato (MTX) en la artritis inducida por adyuvante en la rata.Figure 2. Graph showing the effect of use methotrexate (MTX) alone in adjuvant-induced arthritis in the rat.
\medbullet: control de adyuvante;•: adjuvant control;
\boxempty: control normal;\ boxempty: normal control;
\Delta: MTX, 0,03 mg/kg;Δ: MTX, 0.03 mg / kg;
\lozenge: MTX, 0,1 mg/kg.zen: MTX, 0.1 mg / kg.
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Figura 3. Gráfico que muestra el efecto del uso combinado de KNF-299 y MTX sobre la artritis inducida por adyuvante en la rata.Figure 3. Graph showing the effect of use combination of KNF-299 and MTX on arthritis adjuvant induced in the rat.
\medcirc: control de adyuvante;?: adjuvant control;
\Delta: KNF-299, 0,01 mg/kg;Δ: KNF-299, 0.01 mg / kg;
\boxempty: MTX, 0,025 mg/kg;?: MTX, 0.025 mg / kg;
\lozenge: MTX, 0,05 mg/kgzen: MTX, 0.05 mg / kg
\blacksquare: KNF-299 (0,01 mg/kg) + MTX (0,025 mg/kg);\ blacksquare: KNF-299 (0.01 mg / kg) + MTX (0.025 mg / kg);
\blacklozenge: KNF-299 (0,01 mg/kg) + MTX (0,05 mg/kg).\ blacklozenge: KNF-299 (0.01 mg / kg) + MTX (0.05 mg / kg).
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El compuesto de sulfuro de diarilo o éter de diarilo con una estructura de 2-amino-1,3-propanodiol, con la actividad de reducir los linfocitos presentes en la circulación periférica de la presente invención, es un compuesto representado por la fórmula general (1):The compound of diaryl sulfide or ether of diaryl with a structure of 2-amino-1,3-propanediol, with the activity of reducing lymphocytes present in the peripheral circulation of the present invention, is a compound represented by the general formula (1):
en donde R_{1} significa un átomo de halógeno, un grupo de trihalo-metilo, un grupo hidroxi, un grupo alquilo inferior con 1 a 7 átomos de carbono, un grupo fenilo opcionalmente sustituido, un grupo aralquilo, un grupo alcoxi inferior con 1 a 4 átomos de carbono, un grupo trifluorometiloxi, un grupo fenoxi, un grupo ciclohexilmetiloxi, un grupo aralquiloxi opcionalmente sustituido, un grupo piridilmetiloxi, un grupo cinamiloxi, un grupo naftilmetiloxi, un grupo fenoximetilo, un grupo hidroximetilo, un grupo hidroxietilo, un grupo alquiltio inferior con 1 a 4 átomos de carbono, un grupo alquilsulfinilo inferior con 1 a 4 átomos de carbono, un grupo alquilsulfonilo inferior con 1 a 4 átomos de carbono, un grupo benciltio, un grupo acetilo, un grupo nitro o un grupo ciano; R_{2} significa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo trihalo-metilo, un grupo alcoxi inferior con 1 a 4 átomos de carbono, un grupo alquilo inferior con 1 a 7 átomos de carbono, un grupo fenetilo o un grupo benciloxi; R_{3} significa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo trifluorometilo, un grupo alcoxi inferior con 1 a 4 átomos de carbono, un grupo hidroxi, un grupo benciloxi, un grupo alquilo inferior con 1 a 7 átomos de carbono, un grupo fenilo, un grupo alcoxi-metilo inferior con 1 a 4 átomos de carbono, o un grupo alquiltio inferior con 1 a 4 átomos de carbono; X significa O, S, SO o SO_{2}, y n significa un número entero de 1 a 4, o sus sales e hidratos farmacéuticamente aceptables.where R_ {1} means an atom of halogen, a trihalo-methyl group, a group hydroxy, a lower alkyl group with 1 to 7 carbon atoms, a optionally substituted phenyl group, an aralkyl group, a group lower alkoxy with 1 to 4 carbon atoms, a group trifluoromethyloxy, a phenoxy group, a cyclohexylmethyloxy group, a optionally substituted aralkyloxy group, a group pyridylmethyloxy, a cinnamyloxy group, a naphthylmethyloxy group, a phenoxymethyl group, a hydroxymethyl group, a hydroxyethyl group, a lower alkylthio group with 1 to 4 carbon atoms, a group lower alkylsulfinyl with 1 to 4 carbon atoms, a group lower alkylsulfonyl with 1 to 4 carbon atoms, a group benzylthio, an acetyl group, a nitro group or a cyano group; R2 means a hydrogen atom, a halogen atom, a trihalo-methyl group, a lower alkoxy group with 1 at 4 carbon atoms, a lower alkyl group with 1 to 7 atoms of carbon, a phenethyl group or a benzyloxy group; R_ {3} means a hydrogen atom, a halogen atom, a group trifluoromethyl, a lower alkoxy group with 1 to 4 atoms of carbon, a hydroxy group, a benzyloxy group, an alkyl group lower with 1 to 7 carbon atoms, a phenyl group, a group lower alkoxy methyl with 1 to 4 carbon atoms, or a lower alkylthio group with 1 to 4 carbon atoms; X means O, S, SO or SO_ {2}, and n means an integer from 1 to 4, or its salts and hydrates pharmaceutically acceptable.
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Como ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables del compuesto representado por la fórmula general (1) se pueden citar la sal del ácido clorhídrico, la sal de ácido bromhídrico, la sal de ácido acético, la sal de ácido trifluoroacético, la sal del ácido metano-sulfónico, la sal del ácido cítrico, la sal del ácido tartárico y sales por adición de ácido similares.As examples of salts pharmaceutically Acceptable compounds represented by the general formula (1) are you can cite the salt of hydrochloric acid, the acid salt hydrobromic, acetic acid salt, acid salt trifluoroacetic acid, the salt of methanesulfonic acid, the citric acid salt, the tartaric acid salt and salts by similar acid addition.
En la fórmula general (1) de la presente invención, "átomo de halógeno" significa átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo o átomo de yodo; "grupo trihalo-metilo" significa un grupo trifluorometilo o grupo triclorometilo; "grupo alquilo inferior con 1 a 7 átomos de carbono" incluye hidrocarburos de cadena lineal o ramificada, con 1 a 7 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc.-butilo, pentilo, hexilo, heptilo y similares. "Grupo fenoxi opcionalmente sustituido" incluye aquellos grupos que tienen en una posición determinada de un anillo de benceno un átomo de halógeno tal como un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo, un grupo trifluorometilo, un grupo alquilo inferior con 1 a 4 átomos de carbono, y un grupo alcoxi inferior con 1 a 4 átomos de carbono. La expresión "grupo aralquilo" usada en "grupo aralquilo" y "grupo aralquiloxi" significa un grupo bencilo, un grupo difenil-metilo, un grupo fenetilo o un grupo fenil-propilo. La expresión "grupo alquilo inferior" por "grupo alcoxi inferior con 1 a 4 átomos de carbono", "grupo alquiltio inferior con 1 a 4 átomos de carbono", "grupo alquilsulfinilo inferior con 1 a 4 átomos de carbono", y "grupo alquilsulfonilo inferior con 1 a 4 átomos de carbono" significa un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada, que tiene 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo y similares, y "grupo aralquilo opcionalmente sustituido" incluye los grupos que tienen, en una posición determinada de un anillo de benceno, un átomo de halógeno tal como un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo, un grupo trifluorometilo, un grupo alquilo inferior con 1 a 4 átomos de carbono, y un grupo alcoxi inferior con 1 a 4 átomos de carbono.In the general formula (1) of the present invention, "halogen atom" means fluorine atom, atom of chlorine, bromine atom or iodine atom; "group trihalo-methyl "means a group trifluoromethyl or trichloromethyl group; "lower alkyl group with 1 to 7 carbon atoms "includes chain hydrocarbons linear or branched, with 1 to 7 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, Heptyl and the like. "Optionally substituted phenoxy group" includes those groups that have a certain position of a benzene ring a halogen atom such as a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, a group trifluoromethyl, a lower alkyl group with 1 to 4 atoms of carbon, and a lower alkoxy group with 1 to 4 carbon atoms. The expression "aralkyl group" used in "aralkyl group" and "aralkyloxy group" means a benzyl group, a group diphenyl methyl, a phenethyl group or a group phenyl-propyl. The expression "alkyl group lower "per" lower alkoxy group with 1 to 4 atoms of carbon "," lower alkylthio group with 1 to 4 atoms of carbon "," lower alkylsulfinyl group with 1 to 4 atoms of carbon ", and" lower alkylsulfonyl group with 1 to 4 atoms of carbon "means a straight or branched chain hydrocarbon, having 1 to 4 carbon atoms, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl and the like, and "aralkyl group optionally substituted "includes the groups that have, in a determined position of a benzene ring, a halogen atom such as a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, a trifluoromethyl group, an alkyl group lower with 1 to 4 carbon atoms, and a lower alkoxy group with 1 to 4 carbon atoms.
De manera más específica, se pueden citar como ejemplo el 2-amino-2-[4-(3-benciloxi-feniltio)-2-clorofenil]-etil-1,3-propanodiol, o su sal de ácido clorhídrico.More specifically, they can be cited as example the 2-amino-2- [4- (3-benzyloxy-phenylthio) -2-chlorophenyl] -ethyl-1,3-propanediol, or its hydrochloric acid salt.
El compuesto representado por la fórmula general (1) de la presente invención se describe, por ejemplo, en los documentos WO 03/029184 y WO 03/029205, y se puede producir por un método descrito en estas publicaciones.The compound represented by the general formula (1) of the present invention is described, for example, in the WO 03/029184 and WO 03/029205, and can be produced by a method described in these publications.
La presente invención ejerce su efecto en el uso combinado con un agente inmunosupresor y/o un agente con actividad antiinflamatoria. El agente inmunosupresor de la presente invención excluye un compuesto de sulfuro de diarilo o éter de diarilo, con una estructura de 2-amino-1,3-propanodiol, con la actividad de reducir los linfocitos presentes en la circulación periférica.The present invention exerts its effect on the use combined with an immunosuppressive agent and / or an active agent anti-inflammatory The immunosuppressive agent of the present invention excludes a compound of diaryl sulfide or diaryl ether, with a structure of 2-amino-1,3-propanediol, with the activity of reducing lymphocytes present in the peripheral circulation
Como agente que se puede utilizar en combinación, se pueden citar como ejemplos los agentes inmunosupresores con actividad inmunosupresora o inmuno-reguladora que se usan para el tratamiento o la profilaxis del rechazo agudo o crónico de aloinjertos o heteroinjertos, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, y/o agentes antiinflamatorios con actividad antiinflamatoria o supresora de la proliferación de células malignas.As an agent that can be used in combination, the agents can be cited as examples immunosuppressants with immunosuppressive activity or immuno-regulatory that are used for the treatment or prophylaxis of acute or chronic allograft rejection or heterografts, inflammatory diseases, diseases autoimmune, and / or anti-inflammatory agents with activity anti-inflammatory or suppressor of cell proliferation malignant
Ejemplos concretos incluyen CsA y FK506, que son inhibidores de calcineurina, rapamicina, 40-O-(2-hidroximetil)-rapamicina, CCI779, ABT578, que son inhibidores de mTOR, ascomicinas con actividad inmunosupresora tales como ABT-281, ASM981 y ácido micofenólico (MPA), micofenolato de mofetilo, azatioprina, mizoribina, y ciclofosfamida. También se pueden mencionar como ejemplos metotrexato, que es un antagonista del metabolismo del ácido fólico, corticosteroides que exhiben una extensa actividad antiinflamatoria, auranofina, actarit, mesalazina o sulfasalazina, que poseen actividad inmuno-reguladora, infliximab que es un anticuerpo anti-TNF-\alpha, MRA que es un anticuerpo anti-receptor de IL-6, y natalizumab, que es un anticuerpo anti-integrina.Concrete examples include CsA and FK506, which are calcineurin inhibitors, rapamycin, 40-O- (2-hydroxymethyl) -rapamycin, CCI779, ABT578, which are mTOR inhibitors, ascomycins with immunosuppressive activity such as ABT-281, ASM981 and mycophenolic acid (MPA), mycophenolate mofetil, azathioprine, mizoribine, and cyclophosphamide. They can also be mentioned as Methotrexate examples, which is an antagonist of the metabolism of folic acid, corticosteroids that exhibit extensive activity anti-inflammatory, auranofin, actarit, mesalazine or sulfasalazine, who possess immuno-regulatory activity, infliximab what is an antibody anti-TNF-?, MRA which is a anti-IL-6 receptor antibody, and natalizumab, which is an antibody anti-integrin
En el caso de uso combinado, estos medicamentos pueden ser administrados a un paciente por separado o conjuntamente. La administración se puede llevar a cabo como mezcla o de forma individual. La forma de dosis del compuesto es variable, dependiendo de la naturaleza del compuesto y, por ejemplo, se pueden fabricar preparaciones orales o parenterales. En otras palabras, los ingredientes activos se pueden mezclar por separado o conjuntamente con un vehículo, excipiente, aglutinante, diluyente o similares, fisiológicamente aceptables, para fabricar preparaciones granuladas, en polvo, comprimido, cápsula, jarabe, supositorio, suspensión, solución o similares, para la administración oral o parenteral. Cuando los ingredientes activos se presentan en preparaciones separadas, se les puede administrar después de mezclarlos inmediatamente antes de la administración, o se pueden administrar de forma simultánea o secuencial en un intervalo de tiempo determinado a un mismo paciente. Las preparaciones para tales combinaciones se producen por una técnica convencional.In the case of combined use, these medications They can be administered to a patient separately or together. Administration can be carried out as a mixture or in a individual. The dosage form of the compound is variable, depending of the nature of the compound and, for example, can be manufactured oral or parenteral preparations. In other words, the active ingredients can be mixed separately or together with a vehicle, excipient, binder, diluent or the like, physiologically acceptable, to make granulated preparations, powder, tablet, capsule, syrup, suppository, suspension, solution or the like, for oral or parenteral administration. When the active ingredients are presented in preparations separated, can be administered after mixing immediately before administration, or can be administered simultaneously or sequentially in a time interval determined to the same patient. The preparations for such combinations are produced by a conventional technique.
La dosis de cada uno de los ingredientes activos usados en combinación es variable, dependiendo de los diversos ingredientes activos que están presentes, de la vía de administración o de la enfermedad que se debe tratar. Típicamente, cuando se utiliza un compuesto representado por la fórmula general (1) en combinación con, por ejemplo, CsA y FK506, que son inhibidores de calcineurina, rapamicina, 40-O-(2-hidroximetil)-rapamicina, CCI779, ABT578, que son inhibidores de mTOR, ascomicinas con actividad inmunosupresora tales como ABT-281, ASM981 y ácido micofenólico (MPA), o similares, se puede administrar una dosis de 0,01 mg a 100 mg (día/adulto) en una o múltiples veces. Así mismo, cuando se utiliza en combinación con metotrexato, que es un antagonista del metabolismo del ácido fólico, se puede administrar una dosis de 0,01 mg a 100 mg (día/adulto) en una o múltiples veces.The dose of each of the active ingredients used in combination is variable, depending on the various active ingredients that are present, from the path of administration or disease to be treated. Typically, when a compound represented by the general formula is used (1) in combination with, for example, CsA and FK506, which are calcineurin inhibitors, rapamycin, 40-O- (2-hydroxymethyl) -rapamycin, CCI779, ABT578, which are mTOR inhibitors, ascomycins with immunosuppressive activity such as ABT-281, ASM981 and mycophenolic acid (MPA), or the like, a dose of 0.01 mg to 100 mg (day / adult) once or multiple times. So same, when used in combination with methotrexate, which is a folic acid metabolism antagonist, can be administered a dose of 0.01 mg to 100 mg (day / adult) in one or multiple times.
El agente inmunosupresor de la presente invención, obtenido de esta manera, es útil para la profilaxis o el tratamiento de la resistencia o rechazo del trasplante en trasplantes de órganos o tejidos (por ejemplo, corazón, riñón, hígado, pulmón, médula ósea, córnea, páncreas, intestino delgado, extremidades, músculo, nervios, médula ósea adiposa, duodeno, piel o células de islotes pancreáticos, incluidos los heteroinjertos), de la reacción de injerto contra hospedador (GVHD, por sus siglas en inglés) causada por el trasplante de médula ósea, de enfermedades autoinmunes tales como artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, síndrome nefrótico, tiroiditis de Hashimoto, esclerosis múltiple, miastenia grave, diabetes tipo I, diabetes tipo II de inicio en la edad adulta, uveítis, nefrosis dependiente de esteroides y resistente a esteroides, pustulosis palmoplantar, encefalomielitis alérgica, glomerulonefritis, y similares, así como de la inflamación causada por microorganismos patógenos.The immunosuppressive agent of the present invention, obtained in this way, is useful for prophylaxis or treatment of resistance or transplant rejection in organ or tissue transplants (for example, heart, kidney, liver, lung, bone marrow, cornea, pancreas, small intestine, limbs, muscle, nerves, adipose bone marrow, duodenum, skin or pancreatic islet cells, including heterografts), of graft versus host reaction (GVHD) English) caused by bone marrow transplantation, disease autoimmune such as rheumatoid arthritis, lupus erythematosus systemic, nephrotic syndrome, Hashimoto's thyroiditis, sclerosis multiple, myasthenia gravis, type I diabetes, type II diabetes onset in adulthood, uveitis, nephrosis dependent on steroids and steroid resistant, palmoplantar pustulosis, allergic encephalomyelitis, glomerulonephritis, and the like, as well as of inflammation caused by pathogenic microorganisms.
Son útiles para la profilaxis y el tratamiento de enfermedades inflamatorias, proliferativas e híper-proliferativas de la piel y de enfermedades cutáneas de mediación inmunitaria que aparecen en la piel tales como psoriasis, artritis psoriásica, eccema atópico (dermatitis atópica), dermatitis de contacto y, adicionalmente, dermatitis eccematosa, dermatitis seborreica, liquen plano, pénfigo, penfigoide bulloso, epidermólisis bullosa, urticaria, edema vascular, antiítis alérgica de la piel, eritema, eosinofilia de la piel, alopecia areata, fascitis eosinofílica y aterosclerosis.They are useful for the prophylaxis and treatment of inflammatory, proliferative and hyper-proliferative diseases of the skin and of immune mediated skin diseases that appear on the skin such as psoriasis, psoriatic arthritis, atopic eczema (atopic dermatitis), contact dermatitis and Additionally, eczematous dermatitis, seborrheic dermatitis, lichen planus, pemphigus, bullous pemphigoid, bullous epidermolysis, urticaria, vascular edema, allergic skin antiitis , erythema, eosinophilia of the skin, alopecia areata, eosinophilic fasciitis and atherosclerosis.
La presente invención es útil también para el tratamiento de enfermedades respiratorias tales como sarcoidosis, fibrosis pulmonar, neumonía intersticial idiopática y enfermedades obstructivas reversibles de las vías respiratorias, representadas por asma bronquial, bronquitis y similares.The present invention is also useful for the treatment of respiratory diseases such as sarcoidosis, pulmonary fibrosis, idiopathic interstitial pneumonia and diseases reversible obstructive airways, represented for bronchial asthma, bronchitis and the like.
Adicionalmente, la presente invención puede ser útil también para el tratamiento de enfermedades oculares tales como conjuntivitis, queratoconjuntivitis, queratitis, conjuntivitis vernal, uveítis asociada con la enfermedad de Behçet, queratitis herpética, queratocono, distrofia epitelial de la córnea, leucoma corneal, pénfigo ocular, úlcera de Mooren, escleritis, oftalmoplejía asociada a la enfermedad de Basedow, inflamación intraocular intensa, y similares.Additionally, the present invention may be also useful for the treatment of eye diseases such as conjunctivitis, keratoconjunctivitis, keratitis, conjunctivitis vernal, uveitis associated with Behçet's disease, keratitis herpetic, keratoconus, corneal epithelial dystrophy, leucoma corneal, eye pemphigus, Mooren ulcer, scleritis, ophthalmoplegia associated with Basedow disease, intraocular inflammation Intense, and the like.
La presente invención también es útil en la profilaxis y el tratamiento de inflamaciones de las mucosas o vasculares (por ejemplo, úlcera gástrica, lesiones vasculares causadas por enfermedades isquémicas y trombos, enfermedad intestinal isquémica, enfermedades intestinales inflamatorias (por ejemplo, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa), colitis necrotizante o lesiones intestinales relacionadas con quemaduras térmicas.The present invention is also useful in the prophylaxis and treatment of inflammation of the mucous membranes or vascular (for example, gastric ulcer, vascular lesions caused by ischemic diseases and thrombi, disease Ischemic bowel, inflammatory bowel diseases (by example, Crohn's disease and ulcerative colitis), colitis necrotizing or intestinal injuries related to burns thermal.
Adicionalmente, la presente invención también es útil en la profilaxis y el tratamiento de enfermedades renales (por ejemplo, nefritis intersticial, síndrome de Goodpasture, síndrome urémico hemolítico y nefropatía diabética), enfermedades nerviosas (tales como polimiositis, síndrome de Guillian-Barré, enfermedad de Meniére y radiculopatía), enfermedades endocrinológicas (tales como hipertiroidismo y enfermedad de Basedow), hemopatías (tales como anemia aplásica, anemia hipoplásica, púrpura trombocitopénica esencial, anemia hemolítica autoinmune, producción deficitaria de granulocitos y eritrocitos), enfermedades óseas (tales como osteoporosis), enfermedades respiratorias (tales como sarcoidosis, fibrosis pulmonar y neumonía intersticial idiopática), enfermedades de la piel (tales como dermatomiositis, vitíligo vulgar, ictiosis vulgar, sensibilidad fotoalérgica y linfoma cutáneo de células T), enfermedades circulatorias (tales como arterioesclerosis, aortitis, poliarteritis nodosa y miopatía cardiaca), enfermedades del colágeno (tales como escleroderma, granulomatosis de Wegener y síndrome de Sjögren), adiposis, fascitis eosinofílica, enfermedades de las encías, síndrome nefrótico, síndrome urémico hemolítico y distrofia muscular.Additionally, the present invention is also useful in the prophylaxis and treatment of kidney diseases (for example, interstitial nephritis, Goodpasture syndrome, syndrome hemolytic uremic and diabetic nephropathy), nervous diseases (such as polymyositis syndrome Guillian-Barré, Meniere's disease and radiculopathy), endocrinological diseases (such as hyperthyroidism and Basedow's disease), hemopathies (such as aplastic anemia, hypoplastic anemia, thrombocytopenic purpura essential, autoimmune hemolytic anemia, deficit production of granulocytes and erythrocytes), bone diseases (such as osteoporosis), respiratory diseases (such as sarcoidosis, pulmonary fibrosis and idiopathic interstitial pneumonia), diseases of the skin (such as dermatomyositis, vitiligo vulgaris, ichthyosis vulgaris, photoallergic sensitivity and cutaneous T-cell lymphoma), circulatory diseases (such as atherosclerosis, aortitis, polyarteritis nodosa and cardiac myopathy), collagen diseases (such as scleroderma, Wegener granulomatosis and syndrome Sjögren), adiposis, eosinophilic fasciitis, diseases of the gums, nephrotic syndrome, hemolytic uremic syndrome and dystrophy muscular.
La presente invención también puede ser útil en el tratamiento de la inflamación o alergia intestinales (enfermedad celiaca, proctitis, gastroenteritis eosinofílica, mastocitosis, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa), y alergosis relacionadas con alimentos, pero cuyos síntomas no están relacionados directamente con el tracto gastrointestinal (por ejemplo, migraña, rinitis y eccema).The present invention may also be useful in the treatment of intestinal inflammation or allergy (disease celiac, proctitis, eosinophilic gastroenteritis, mastocytosis, Crohn's disease and ulcerative colitis), and related allergies with food, but whose symptoms are not related directly with the gastrointestinal tract (for example, migraine, rhinitis and eczema).
La presente invención promueve la actividad de regeneración hepática y/o el engrosamiento y crecimiento excesivo de los hepatocitos. Por lo tanto, la presente invención también es útil en la profilaxis y el tratamiento de enfermedades inmunogénicas (por ejemplo, enfermedades autoinmunes crónicas del hígado, incluidas la hepatitis autoinmune, cirrosis biliar primaria y colangitis esclerosante), resección parcial del hígado, necrosis hepática aguda (por ejemplo, necrosis causada por toxinas, hepatitis vírica, shock o depleción de oxígeno), y enfermedades hepáticas tales como hepatitis tipo B, hepatitis tipo C y cirrosis hepática.The present invention promotes the activity of liver regeneration and / or thickening and excessive growth of hepatocytes Therefore, the present invention is also useful in the prophylaxis and treatment of immunogenic diseases (for example, chronic autoimmune diseases of the liver, including autoimmune hepatitis, primary biliary cirrhosis and cholangitis sclerosant), partial liver resection, acute liver necrosis (eg, necrosis caused by toxins, viral hepatitis, shock or oxygen depletion), and liver diseases such as type B hepatitis, type C hepatitis and liver cirrhosis.
Adicionalmente, la presente invención puede ser útil también en la profilaxis y el tratamiento de la artritis reumatoide maligna, amiloidosis, hepatitis fulminante, síndrome de Shy-Drager, psoriasis pustular, enfermedad de Behçet, lupus eritematoso sistémico, oftalmopatía endocrina, esclerosis sistémica progresiva, enfermedad mixta del tejido conectivo, síndrome de aortitis, granuloma de Wegener, hepatitis crónica activa, síndrome de Evans, fiebre del heno, hipoparatiroidismo idiopático, enfermedad de Addison (adrenalitis autoinmune), orquitis autoinmune, ovaritis autoinmune, enfermedad hemolítica por crioaglutininas, hemoglobinuria paroxística por frío, anemia perniciosa, leucemia de células T del adulto, gastritis atrófica autoinmune, hepatitis lupoide, nefritis túbulo-intersticial, nefropatía membranosa, esclerosis lateral amiotrófica, fiebre reumática, síndrome post-infarto de miocardio y oftalmia simpática.Additionally, the present invention may be useful also in the prophylaxis and treatment of arthritis malignant rheumatoid, amyloidosis, fulminant hepatitis, syndrome Shy-Drager, pustular psoriasis disease Behçet, systemic lupus erythematosus, endocrine ophthalmopathy, progressive systemic sclerosis, mixed tissue disease Connective, aortitis syndrome, Wegener's granuloma, hepatitis chronic active, Evans syndrome, hay fever, idiopathic hypoparathyroidism, Addison's disease (adrenalitis autoimmune), autoimmune orchitis, autoimmune ovaritis, disease Cryogglutinin hemolytic, paroxysmal cold hemoglobinuria, pernicious anemia, adult T-cell leukemia, gastritis Autoimmune atrophic, lupoid hepatitis, nephritis tubulo-interstitial, membranous nephropathy, Amyotrophic lateral sclerosis, rheumatic fever, syndrome post-myocardial infarction and sympathetic ophthalmia.
A continuación, se explicará la presente invención de manera concreta por medio de ejemplos. En estos ejemplos, se describirán de forma particular entre otros compuestos los representados por la fórmula general, combinaciones de 2-amino-2-[4-(3-benciloxi-feniltio)-2-clorofenil]-etil-1,3-propanodiol (abreviado en lo sucesivo "KNF-299"), y ciclosporina A (CsA), tacrolimo (FK506), metotrexato (MTX) y ácido micofenólico (MPA); no obstante, se debe entender que la presente invención no se limitará en ningún caso a estos ejemplos.Next, this will be explained invention in a concrete way by means of examples. In these examples, will be described in particular among other compounds those represented by the general formula, combinations of 2-amino-2- [4- (3-benzyloxy-phenylthio) -2-chlorophenyl] -ethyl-1,3-propanediol (hereinafter abbreviated "KNF-299"), and cyclosporine A (CsA), tacrolimus (FK506), methotrexate (MTX) and acid mycophenolic (MPA); however, it should be understood that this The invention will not be limited in any case to these examples.
Se llevó a cabo un trasplante alogénico de piel entre ratas MHC-compatibles, de acuerdo con lo descrito con referencia, por ejemplo, a la bibliografía (Am. J. Med. Technol.; 36, 149-157, 1970; Transplant. Proc.; 28, 1056-1059, 1996). Cada grupo incluyó cinco animales y todas las ratas fueron criadas en jaulas separadas. La rata LEW (RT1^{1}) se selección como donante, y como receptor se eligió la rata F344 (TR1^{1v1}). Se escindió una parte de la dermis (1,8 x 1,8 cm) de la región dorsal del receptor y tras administrar varias gotas de solución de penicilina (40.000 U/ml, en solución salina), se preparó un injerto de piel de grosor completo (1,8 x 1,8 cm) de la región abdominal del donante, que se colocó en la zona correspondiente del receptor. Se aplicó un parche adhesivo (30 x 72 mm) sobre el injerto, de manera que el centro de la almohadilla estuviera situado sobre el injerto, que se fijó seguidamente con cinta adhesiva permeable al aire (vendaje adhesivo, 3,8 x 15 cm). Al cabo de 5 días, se retiraron el vendaje y el parche, cortándolos con tijeras.An allogeneic skin transplant was performed between MHC-compatible rats, as described with reference, for example, to the literature ( Am. J. Med. Technol .; 36, 149-157, 1970; Transplant. Proc .; 28, 1056-1059, 1996). Each group included five animals and all rats were raised in separate cages. The LEW rat (RT1 1) was selected as a donor, and the F344 (TR1 1v1) rat was chosen as the recipient. A part of the dermis (1.8 x 1.8 cm) of the dorsal region of the recipient was excised and after administering several drops of penicillin solution (40,000 U / ml, in saline), a skin graft was prepared. full thickness (1.8 x 1.8 cm) of the donor's abdominal region, which was placed in the corresponding area of the recipient. An adhesive patch (30 x 72 mm) was applied on the graft, so that the center of the pad was located on the graft, which was then fixed with air permeable adhesive tape (adhesive bandage, 3.8 x 15 cm) . After 5 days, the bandage and patch were removed, cutting them with scissors.
La administración del medicamento se realizó dando por vía oral 0,5 ml/100 g de peso corporal del medicamento, una vez al día, diariamente a partir del trasplante de piel. El grupo de control recibió agua destilada. Como CsA, se administró una inyección de Sandimmun (50 mg/ml), diluida en agua destilada. Como FK506, se administró el contenido de una cápsula de Prograf (Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.) suspendido en agua destilada. Se administró KNF-299 después de disolverlo en agua destilada. Se utilizó un grupo de administración combinada, que recibió una mezcla preparada combinando los líquidos inmediatamente antes de la administración.Medication administration was performed. giving orally 0.5 ml / 100 g of body weight of the medicine, once a day, daily after skin transplantation. He control group received distilled water. As CsA, a Sandimmun injection (50 mg / ml), diluted in distilled water. How FK506, the contents of a Prograf capsule were administered (Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.) suspended in distilled water. Be administered KNF-299 after dissolving it in water distilled A combined administration group was used, which received a mixture prepared by combining the liquids immediately before administration.
Los injertos se vigilaron a diario, a partir del quinto día de trasplante, es decir, cuando se retiró el parche adhesivo, y se consideró que existía rechazo cuando 90% o más del epitelio del injerto desarrolló necrosis, con cambio de coloración a marrón. El número de días transcurrido entre el trasplante y la verificación del rechazo se definió como tiempo de supervivencia.The grafts were monitored daily, from fifth day of transplant, that is, when the patch was removed adhesive, and rejection was considered to exist when 90% or more of Graft epithelium developed necrosis, with color change to Brown. The number of days elapsed between the transplant and the rejection verification was defined as time of survival.
El valor medio de los tiempos de supervivencia para cada grupo se calculó como tiempo medio de supervivencia (MST). En cada grupo (n=5), se definió el tercer tiempo más largo de supervivencia como el valor mediano.The average value of survival times For each group it was calculated as mean survival time (MST). In each group (n = 5), the third longest time of Survival as the median value.
KNF-299 exhibió su efecto sobre la prolongación del tiempo medio de supervivencia durante 27 días o más, con la administración única de 3 mg/kg. Con la administración única de CsA y FK506, a dosis de 30 mg/kg y 10 mg/kg, respectivamente, se observó una prolongación de la supervivencia durante 30 días o más.KNF-299 exhibited its effect on prolongation of the average survival time for 27 days or more, with the single administration of 3 mg / kg. With the administration single CsA and FK506, at doses of 30 mg / kg and 10 mg / kg, respectively, a prolongation of survival was observed for 30 days or more.
La Tabla 1 muestra los resultados del ensayo para demostrar el efecto del uso combinado, usando una dosis menor que la dosis con la que se observó un efecto sobre la prolongación de la supervivencia con administración única.Table 1 shows the test results. to demonstrate the effect of combined use, using a lower dose that the dose with which an effect on prolongation was observed of survival with single administration.
KNF-299 mostró un efecto evidente de prolongación de la supervivencia del injerto tras la administración única de 3 mg/kg. También CsA exhibió un efecto claro de prolongación de la supervivencia tras la administración única de 30 mg/kg. Las dosificaciones de 10 mg/kg de CsA y 0,03 mg/kg de KNF-299 solamente produjeron una prolongación de 1 a 4 días de la supervivencia en comparación con el control; sin embargo, al utilizarlos en combinación, se observó en cada caso una prolongación de 30 días o más de prolongación de la supervivencia, con inducción de un excelente efecto de supresión del rechazo. La combinación con FK506 dio resultados similares, en tanto que la administración única de una dosis baja tuvo escaso efecto; sin embargo, el grupo de uso combinado de 3 mg/kg de FK506 y 0,1 mg/kg de KNF-299 puso de manifiesto un efecto evidente, como se deduce del tiempo medio de supervivencia de 26 días o más.KNF-299 showed an effect evident prolongation of graft survival after single administration of 3 mg / kg. CsA also exhibited a clear effect. prolongation of survival after single administration of 30 mg / kg The dosages of 10 mg / kg of CsA and 0.03 mg / kg of KNF-299 only produced an extension of 1 to 4 days of survival compared to the control; without However, when used in combination, a case was observed in each case. prolongation of 30 days or more of prolongation of survival, with induction of an excellent suppression effect of rejection. The combination with FK506 gave similar results, while the single administration of a low dose had little effect; without However, the combined use group of 3 mg / kg of FK506 and 0.1 mg / kg of KNF-299 revealed an obvious effect, as deduced from the average survival time of 26 days or plus.
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Tal como se ha descrito anteriormente, se demostró que el uso combinado de KNF-299 refuerza el efecto de inhibidores de calcineurina tales como CsA o FK506. Dado que es posible reducir la cantidad utilizada del inhibidor de calcineurina, se ofrece la posibilidad de eliminar la limitación en la administración clínica debida a la expresión de toxicidad renal o hepática, y se proporciona al mismo tiempo un método terapéutico eficaz.As described above, it demonstrated that the combined use of KNF-299 reinforces the effect of calcineurin inhibitors such as CsA or FK506. Dice that it is possible to reduce the amount of inhibitor used calcineurin, the possibility of eliminating the limitation in clinical administration due to the expression of renal toxicity or hepatic, and a therapeutic method is provided at the same time effective.
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En la almohadilla plantar de la pata trasera derecha de una rata hembra LEW/Crj (Charles River Japan, Inc.) de 6 o 7 semanas de edad, se inyectaron por vía intradérmica 0,05 ml (0,06 mg/animal) de M. butyricum muertos (12 mg/ml) suspendidos en parafina líquida, con el fin de provocar artritis (Día 0). El compuesto de ensayo se disolvió o suspendió en agua pura y se administró por vía oral en un volumen de 0,5 ml por 100 g de peso corporal de la rata. El control de adyuvante recibió solamente agua pura. En cuanto al grupo de administración combinada, se administraron una solución acuosa de KNF-299 y una solución acuosa de MTX (Sigma), tras mezclarlos antes de la administración. La administración se llevó a cabo una vez al día, a diario, desde el Día 0 hasta el final del experimento.In the plantar pad of the right hind leg of a female rat LEW / Crj (Charles River Japan, Inc.) of 6 or 7 weeks of age, 0.05 ml (0.06 mg / animal) were injected intradermally M. butyricum dead (12 mg / ml) suspended in liquid paraffin, in order to cause arthritis (Day 0). The test compound was dissolved or suspended in pure water and administered orally in a volume of 0.5 ml per 100 g of rat body weight. The adjuvant control received only pure water. As for the combined administration group, an aqueous solution of KNF-299 and an aqueous solution of MTX (Sigma) were administered, after mixing before administration. Administration was carried out once a day, daily, from Day 0 until the end of the experiment.
La artritis se evaluó midiendo el volumen de las patas traseras izquierda y derecha empleando un volumenómetro (MK-550, Muromachi Kikai) los días 0, 3, 8, 14, 17 y 21 y determinando un incremento con respecto a la pata trasera el Día 0.Arthritis was evaluated by measuring the volume of the left and right hind legs using a volume meter (MK-550, Muromachi Kikai) on days 0, 3, 8, 14, 17 and 21 and determining an increase with respect to the rear leg the Day 0
La capacidad de KNF-299 para prevenir el inicio de la artritis por adyuvante depende de la dosis y alcanza su valor casi máximo con una dosis de 0,1 mg/kg (Fig. 1). Con la dosis de 0,03 mg/kg de MTX no se registró ninguna capacidad de MTX para prevenir el inicio, y el efecto máximo se alcanzó con 0,1 mg/kg (Fig. 2).The ability of KNF-299 to prevent the onset of adjuvant arthritis depends on the dose and reaches its almost maximum value with a dose of 0.1 mg / kg (Fig. 1). At the dose of 0.03 mg / kg MTX no capacity was recorded MTX to prevent onset, and the maximum effect was achieved with 0.1 mg / kg (Fig. 2).
El efecto combinado se analizó para una combinación de dosis con las que cabía esperar escaso efecto en la administración aislada. La dosis de KNF-299 fue de 0,01 mg/kg y la dosis de MTX fue de 0,025 mg/kg y 0,05 mg/kg. Los resultados se muestran en la Fig. 3.The combined effect was analyzed for a combination of doses with which one would expect little effect on isolated administration The dose of KNF-299 was 0.01 mg / kg and the dose of MTX was 0.025 mg / kg and 0.05 mg / kg. The Results are shown in Fig. 3.
MTX mostró una inhibición de 20% y 35% con las administraciones aisladas de 0,025 mg/kg y 0,05 mg/kg, respectivamente; sin embargo, el efecto no fue significativo (Día 21). KNF-299 exhibió una inhibición de 36% (Día 21) con la administración aislada de 0,01 mg/kg. El uso combinado de 0,01 mg/kg de KNF-299 y MTX mostró un efecto del uso combinado, y el uso combinado con 0,05 mg/kg de MTX produjo una inhibición de 84%.MTX showed a 20% and 35% inhibition with the isolated administrations of 0.025 mg / kg and 0.05 mg / kg, respectively; however, the effect was not significant (Day twenty-one). KNF-299 exhibited a 36% inhibition (Day 21) with the isolated administration of 0.01 mg / kg. The combined use of 0.01 mg / kg of KNF-299 and MTX showed a use effect combined, and the combined use with 0.05 mg / kg of MTX produced a 84% inhibition.
MTX es un antagonista del metabolismo del ácido fólico y se sabe que provoca mielosupresión, neumonía intersticial y efectos secundarios semejantes. KNF-299 demostró un excelente efecto de combinación en el modelo de AA en uso combinado con MTX, que posee la mayor eficacia clínica y, por lo tanto, es terapia de primera línea.MTX is an acid metabolism antagonist folic and is known to cause myelosuppression, interstitial pneumonia and similar side effects KNF-299 demonstrated a excellent combination effect on the AA model in combined use with MTX, which has the highest clinical efficacy and, therefore, is first line therapy.
Por lo tanto, el uso combinado de KNF-299 sería efectivo en un paciente afecto de una artritis reumatoide intratable y en la que resulta difícil que se manifieste el efecto de MTX. MTX exhibe potentes efectos secundarios, por lo que en la terapia de la artritis reumatoide se emplean ciclos de bajo nivel. También en estos casos pueden aparecer efectos secundarios, por lo que se utiliza ácido fólico asociado para aliviar dichos efectos secundarios. El uso combinado de KNF-299 con MTX permite reducir las cantidades de dosis de MTX y KNF-299 y evita los efectos secundarios, ofreciendo la posibilidad de realizar un método terapéutico seguro.Therefore, the combined use of KNF-299 would be effective in a patient affected by a intractable rheumatoid arthritis and where it is difficult to manifest the effect of MTX. MTX exhibits powerful effects side effects, so in rheumatoid arthritis therapy They use low level cycles. Also in these cases they may appear side effects, so associated folic acid is used to relieve these side effects. The combined use of KNF-299 with MTX allows to reduce the amounts of dose of MTX and KNF-299 and avoid the effects secondary, offering the possibility of performing a method Therapeutic safe.
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Se examinó el efecto de KNF-299 sobre el trasplante alogénico de corazón entre ratas MHC-incompatibles. Usando la combinación de una rata DA (RTI^{a}) como donante, y una rata LEW (RTI^{1}) como receptor, se llevó a cabo un trasplante heterotópico de corazón, en el que el corazón del donante se une a los vasos del cuello del receptor a través de un manguito, de acuerdo con datos bibliográficos (Microsurgery; 21, 16-21 o similares).The effect of KNF-299 on allogeneic heart transplantation among MHC-incompatible rats was examined. Using the combination of a DA rat (RTI a) as a donor, and a LEW rat (RTI 1) as a recipient, a heterotopic heart transplant was performed, in which the donor's heart joins to the vessels of the recipient's neck through a cuff, according to bibliographic data ( Microsurgery ; 21, 16-21 or the like).
El medicamento se administró por vía oral, una vez al día, diariamente desde el día de realización del trasplante. MPA se preparó a partir del producto adquirido en Wako Pure Chemical Industries, Ltd., de manera que concentración fue de 20 mg/ml en solución salina que contuvo carboximetilcelulosa al 0,5%, Tween 80 al 0,4% y alcohol bencílico al 0,9%, que se administró a una dosis de 0,1 ml/100 g de peso corporal.The medication was administered orally, a once a day, daily from the day of the transplant. MPA was prepared from the product purchased from Wako Pure Chemical Industries, Ltd., so that concentration was 20 mg / ml in saline solution containing 0.5% carboxymethylcellulose, Tween 80 0.4% and 0.9% benzyl alcohol, which was administered at a dose 0.1 ml / 100 g body weight.
KNF-299 se disolvió en agua destilada, en una concentración de 0,06 mg/ml, y se administró a una dosis de 0,5 ml/100 g de peso corporal. Un grupo de control recibió el vehículo usado para la administración líquida de MPA.KNF-299 dissolved in water distilled, at a concentration of 0.06 mg / ml, and administered at a 0.5 ml dose / 100 g body weight. A control group received the vehicle used for the liquid administration of MPA.
El latido cardiaco del corazón trasplantado se comprobó por inspección o palpación y se estableció el rechazo en el momento que el corazón cesó de latir. El número de días transcurrido desde el trasplante hasta la comprobación del rechazo se definió como tiempo de supervivencia. Se calculó el valor medio del tiempo de supervivencia en cada grupo como tiempo medio de supervivencia (MST). La Tabla 2 muestra los resultados de los ensayos para poner de manifiesto el efecto de prevención del rechazo del corazón trasplantado, utilizando una combinación de razas que exhiben un fuerte rechazo.The heartbeat of the transplanted heart is checked by inspection or palpation and rejection was established in the moment the heart stopped beating. The number of days elapsed from the transplant until the rejection check was defined As survival time. The average time value was calculated of survival in each group as mean survival time (MST) Table 2 shows the results of the tests to put manifest the effect of preventing heart rejection transplanted, using a combination of races that exhibit a strong rejection.
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Con la administración aislada de 0,3 mg/kg de KNF-299, el tiempo medio de supervivencia fue de 7,0 días y se observó únicamente un escaso efecto de prolongación 1,2 días en comparación con el grupo de control. Con la administración aislada de 20 mg/kg de MPA, la variabilidad individual del tiempo de supervivencia fue amplia, al mismo tiempo que el efecto de prevención del rechazo fue insuficiente a pesar de la dosis elevada. Cuando los medicamentos se utilizan combinados, el tiempo de supervivencia se prolongó en 100 días o más en todos los casos, lo que puso de manifiesto un evidente uso combinado.With the isolated administration of 0.3 mg / kg of KNF-299, the average survival time was 7.0 days and only a small prolongation effect was observed 1,2 days compared to the control group. With the administration isolated 20 mg / kg MPA, the individual time variability of survival was broad, at the same time as the effect of Rejection prevention was insufficient despite the high dose. When medications are used in combination, the time of survival lasted 100 days or more in all cases, what which revealed an obvious combined use.
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En el trasplante de órganos, los compuestos de sulfuro de diarilo o éter de diarilo, dotados de una estructura de 2-amino-1,3-propanodiol, y con la actividad de reducir los linfocitos presentes en la circulación periférica ejercen por sí mismo un excelente efecto inmunosupresor; sin embargo, el uso combinado de un agente inmunosupresor tal como CsA o FK506, que son inhibidores de calcineurina, o del ácido micofenólico (MPA), que es un inhibidor de la síntesis de nucleósidos, o el uso combinado de un antiinflamatorio, potencia este efecto. Por lo tanto, es posible reducir las dosis clínicas de CsA, FK506 o de micofenolato de mofetilo, evitando de este modo la limitación aplicable al uso de inhibidores de calcineurina debida a la toxicidad renal o hepática, o la limitación aplicable al uso de inhibidores de la síntesis de nucleósidos debida a la depleción de neutrófilos, de manera que se puede ofrecer un método de tratamiento seguro y eficaz. También en el tratamiento de la artritis reumatoide, es posible reducir la dosis de metotrexato según el método de la presente solicitud, de modo que se puede ofrecer un método terapéutico seguro, que evita la aparición de efectos secundarios. En resumen, dado que los agentes utilizados en combinación expresan un efecto antiinflamatorio suficiente con dosis pequeñas, estos productos se pueden utilizar de forma segura durante un periodo prolongado de tiempo, por lo que se puede esperar una supresión eficaz y sostenida de la evolución y recurrencia de la artritis reumatoide.In organ transplantation, the compounds of diaryl sulfide or diaryl ether, provided with a structure of 2-amino-1,3-propanediol, and with the activity of reducing lymphocytes present in the peripheral circulation exert an excellent effect on its own immunosuppressant; however, the combined use of an agent immunosuppressant such as CsA or FK506, which are inhibitors of calcineurin, or mycophenolic acid (MPA), which is an inhibitor of nucleoside synthesis, or the combined use of a Anti-inflammatory, potentiates this effect. Therefore it is possible reduce clinical doses of CsA, FK506 or mycophenolate mofetil, thus avoiding the limitation applicable to the use of calcineurin inhibitors due to renal or hepatic toxicity, or the limitation applicable to the use of inhibitors of the synthesis of nucleosides due to neutrophil depletion, so that Can offer a safe and effective treatment method. Also in the treatment of rheumatoid arthritis, it is possible to reduce the dose of methotrexate according to the method of the present application, of so that a safe therapeutic method can be offered, which avoids appearance of side effects. In short, since the agents used in combination express an anti-inflammatory effect enough with small doses, these products can be used in securely for a prolonged period of time, so can expect an effective and sustained suppression of evolution and recurrence of rheumatoid arthritis.
Por lo tanto, el medicamento de la presente invención, que comprende un compuesto de sulfuro de diarilo o éter de diarilo, con una estructura de 2-amino-1,3-propanodiol y con la capacidad para reducir los linfocitos presentes en la circulación periférica, en combinación con un agente inmunosupresor y/o un agente antiinflamatorio, es útil para expresar eficazmente la actividad inmunosupresora o antiinflamatoria, reduciendo la expresión de efectos secundarios. Los medicamentos de este tipo son útiles en la profilaxis y el tratamiento de enfermedades autoinmunes y de la inflamación causada por microorganismos patógenos, antígenos ajenos o sustancias extrañas, así como en la profilaxis y el tratamiento de enfermedades inflamatorias, proliferativas e hiper-proliferativas de la piel y de enfermedades mediadas por inmunógenos que se manifiestan en la piel.Therefore, the medicine of the present invention, which comprises a compound of diaryl sulfide or ether of diaryl, with a structure of 2-amino-1,3-propanediol and with the ability to reduce lymphocytes present in the peripheral circulation, in combination with an immunosuppressive agent and / or an anti-inflammatory agent, is useful to effectively express the immunosuppressive or anti-inflammatory activity, reducing the Expression of side effects. Medications of this type are useful in the prophylaxis and treatment of autoimmune diseases and of the inflammation caused by pathogenic microorganisms, antigens foreign or foreign substances, as well as in prophylaxis and treatment of inflammatory, proliferative diseases and hyper-proliferative skin and disease mediated by immunogens that manifest in the skin.
Claims (18)
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