ES2362369T3 - Nuevos ligandos de receptores de canabinoides, composiciones farmacéuticas que los contienen, y procedimientos para su preparación. - Google Patents
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
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Abstract
Un compuesto de la formula: ++Fórmula** una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, un ester farmaceuticamente aceptable del mismo, un tautomero del mismo, un estereoisomero del mismo, un enantiomero del mismo o un diastereomero de los mismos en la que cada una de las lineas de puntos en formula (1) representa independientemente un enlace opcional; U y V son independientemente C o N; W, X e Y son independientemente C, N, O, S o -C(O)- con la condicion de que al menos dos de U, V, W, X o Y se seleccionan independientemente entre N, O, -C(O)- o S; en cada aparicion, R es independientemente alquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir o heteroarilo sustituido o sin sustituir; R1 y R2 pueden ser iguales o diferentes y son independientemente hidrogeno, nitro, ciano, formilo, acetilo, halogeno, -OR3, -SR3, oxo, tio, alquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, arilalquilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, grupo heterociclico sustituido o sin sustituir, heterociclilalquilo sustituido o sin sustituir, -NR3R4, -C(=B)-R3, - C(O) O-R3, -C(C)NR3R4, -S(O)m-R3, -S(O)m-NR3R4 o un grupo protector o R1 y R2 pueden unirse para formar un anillo ciclico opcionalmente sustituido, saturado o insaturado de 3 a 7 miembros, que puede incluir opcionalmente al menos dos heteroatomos seleccionados entre O, NR3 o S; en cada aparicion, R3 y R4 pueden ser iguales o diferentes y son independientemente hidrogeno, nitro, halo, ciano, -ORa, -SRa, oxo, tio, alquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, arilalquilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, grupo heterociclico sustituido o sin sustituir, heterociclilalquilo sustituido o sin sustituir, -C(=B)-Ra, -C(O)O-Ra, -C (O)NRaRb, -S(O)m-Ra, -S(O)m-NRaRb, -NRaRb o un grupo protector o R3 y R4, cuando se unen a un atomo en comun, pueden unirse entre si para formar un anillo ciclico opcionalmente sustituido, saturado o insaturado de 3 a 7 miembros, que puede incluir opcionalmente al menos dos heteroatomos seleccionados entre O, NR3 o S; cada aparicion de Ra y Rb pueden ser iguales o diferentes y son independientemente hidrogeno, halogeno, nitro, ciano, formilo, acetilo, oxo, tio, -C(O)-Rc, -C(O)O-Rc, -C(O)NRcRd, -S(O)m-Rc, -S(O)m-NRcRd, -NRcRd, - ORc, -SRc, un grupo protector, alquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, arilalquilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, grupo heterociclico sustituido o sin sustituir, heterociclilalquilo sustituido o sin sustituir o heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir; cada aparicion de Rc y Rd pueden ser iguales o diferentes y son independientemente hidrogeno, halogeno, nitro, ciano, formilo, acetilo, oxo, tio, un grupo protector, alquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, arilalquilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, grupo heterociclico sustituido o sin sustituir, heterociclilalquilo sustituido o sin sustituir o heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir; en cada aparicion, B es independientemente O, S o NR3; p es 1 o 2; en cada aparicion, m es independientemente 0, 1 o 2; A es cada una de las lineas de puntos en A representa independientemente un enlace opcional; R5, R6, R7, R8, R9 R10, R11, R12, R13 y R14son independientemente hidrogeno, nitro, ciano, formilo, acetilo, halogeno, -OR15 , -SR15, oxo, tio, alquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, arilalquilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, grupo heterociclico sustituido o sin sustituir, heterociclilalquilo sustituid o sin sustituir, -NR15R16 , -C(=B)-R15 , - C(O)O-R15, -C(O)NR15R16, -S(O)m-R15, -S(O)m-NR15R16 o un grupo protector; R5 y R6 pueden unirse para formar un anillo mono- o bi- ciclico opcionalmente sustituido, saturado o insaturado de 3 a 11 miembros, que puede incluir opcionalmente al menos un heteroatomo seleccionado entre O, NR3 o S; R9y R10 pueden unirse entre si para formar un anillo mono- o bi- ciclico opcionalmente sustituido, saturado o insaturado de 3 a 11 miembros, que puede incluir opcionalmente al menos un heteroatomo seleccionado entre O, NR3 o S; en cada aparicion, R15 y R16 pueden ser iguales o diferentes y son independientemente hidrogeno, nitro, halo, ciano, -OR3, -SR3, oxo, tio, alquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o in sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, arilalquilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, grupo heterociclico sustituido o sin sustituir, heterociclilalquilo sustituido o sin sustituir, -C(=B)-R3, -C(O)O-R3, - C(O)NR3R4, -S(O)m-R3, -S(O)m-NR3R4, -NR3R4 o R15 y R16, cuando se unen a un atomo en comun, pueden unirse entre si para formar un anillo ciclico opcionalmente sustituido saturado o insaturado de 3 a 7 miembros, que puede incluir opcionalmente al menos dos heteroatomos seleccionados entre O, NR3 o S en las que R3 y R4 son como se han definido anteriormente; n es 1, 2, 3 o 4; y a, b, c, d y e son numeros enteros seleccionados independientemente de 0 a 4, con la condicion de que el compuesto no tenga la formula: **Fórmula** en la que R1 y R son como se han definido anteriormente, en la que los sustituyentes en grupo funcionales sustituido pueden ser iguales o diferentes y son uno o mas de hidroxi, halogeno, carboxilo, ciano, nitro, oxo (=O), tio (=S), alquilo C1-8, alcoxi C1-8, alquenilo C2-10, alquinilo C2- 12, arilo C6-14, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, amino, heteroarilo, anillo heterociclilalquilo, heteroarilalquilo, anillo heterociclico de 3-15 miembros, guanidina, -COORx, -C(O)Rx, C(S)Rx, -C(O)NRxRy, - C(O)ONRxRy, -NRxCONRyRz, -N(Rx)SORy, -N(Rx)SO2Ry, -(=N-N(Rx)Ry), -NRxC(O)ORy, -NRxRy, -NRxC(O)Ry, - NRxC(S)Ry, -NRxC(S)NRyRz, -SONRxRy, -SO2NRxRy, -ORx, ORxC(O)NRyRz, -ORxC(O)ORy, -OC(O)Rx, - OC(O)NRxRy, -RxNRyC(O)Rz, -RxORy, -RxC(O)ORy, -RxC(O)NRyRz, -RxC(O)Ry, - RxOC(O)Ry, -SRx, -SORx, - SO2Rx y ONO2, en los que Rx, Ry y Rz se seleccionan independientemente entre hidrogeno, alquilo C1-8, alcoxi C1-8, alquenilo C2-10, alquinilo C2-12, arilo C6-14, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, amino, heteroarilo, anillo heterociclilalquilo sustituido, heteroarilalquilo y anillo heterociclico de 3-15 miembros.
Description
La presente solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud de Patente India Nº 659/MUM/2005 presentada el 2 de junio del 2005, Solicitud Provisional de los Estados Unidos Nº 60/696,433, presentada el 1 de julio del 2005, Solicitud de Patente India Nº 1370/MUM/2005, presentada el 10 de octubre del 2005, Solicitud de Patente India Nº 344/MUM/2006, presentada el 9 de marzo del 2006, Solicitud Provisional de los Estados Unidos Nº 60/744,071, presentada el 31 de marzo del 2006 y Solicitud de Patente India Nº 689/MUM/2006, presentada el 3 de mayo del 2006, las cuales se incorporan por referencia en su totalidad en el presente documento.
La presente invención se refiere a nuevos moduladores de receptores de canabinoides en particular moduladores de receptores de canabinoide 1 (CB1) o canabinoide 2 (CB2), y a usos de los mismos para el tratamiento de enfermedades, afecciones y/o trastornos modulados por un receptor de canabinoide (tales como trastornos del dolor, neurodegenerativos, trastornos alimenticios, pérdida o control de peso y obesidad).
El sistema canabinoide endógeno comprende dos receptores principales CB1 y CB2 y una serie de ligandos que incluyen anandamida y virodamina que demuestran la mayor actividad en el receptor de canabinoide (Jonathan A W & Louis J A, Obes Man., 5-19, 2005). La anandamida, que se produce postsinápticamente, es el ácido graso principal implicado en el sistema. Se introduce en el espacio extracelular y activa los receptores de canabinoides CB1 localizados en las terminaciones nerviosas presinápticas. Esta activación produce inhibición presináptica del ácido γ-aminobutírico o glutamato a través de la inhibición de los canales de calcio, interfiriendo simultáneamente la liberación de las vesículas y la activación de los canales de potasio.
Sin embargo, la anandamida tiende a una hidrólisis enzimática rápida. Esto representa un grave inconveniente en su uso como un fármaco porque, entre otras, sustancias que son susceptibles a escisión hidrolítica pueden experimentar cambios en el tracto gastrointestinal.
Los receptores CB1 se localizan predominantemente en el cerebro y en las neuronas, mientras que los receptores CB2 se localizan predominantemente en las células inmunitarias. Se sabe que la estimulación de estos receptores influye en la acción central y periférica sobre el metabolismo de los lípidos y glucosa en el tejido adiposo y más particularmente, ayuda a regular el consumo de alimentos, el equilibrio energético y la dependencia de nicotina así como a regular el miedo y la ansiedad.
Existen pruebas que sugieren que los agonistas o antagonistas de CB1, respectivamente, aumentan o disminuyen la motivación para surtir efecto en la ingesta agradable (Gallate J E y McGregor I S, Psychopharmacology, 142, 302308, 1999 y Gallate J E, Saharov T, Mallet P E y McGregor I S, Eur. J. Pharmacol., 370, 233-240, 1999). Los canabinoides parecen estimular directamente el consumo de alimentos mediante acciones sobre procesos relacionados con el apetito, provocando estímulos alimenticios más notables e induciendo rápidamente el consumo de alimentos incluso en animales saciados (Williams C M y Kirkham TC, Physiol. Behav., 76, 241-250, 2002).
Datos actuales revelan que los canabinoides median la supresión de inflamación in vitro e in vivo mediante la estimulación de receptores CB2 (Ehrhart J, y col. J. Neuroinflammation, 2, 29, 2005). Los mediadores de la inflamación tales como óxido nítrico, citocinas y quimiocinas desempeñan una función importante en la lesión de las células neuronales asociada a las células microgliales. Las células microgliales activadas se han implicado en diversos trastornos neurodegenerativos, incluyendo enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, VIH y demencia.
Los compuestos que pueden modular la actividad de receptores (CB) de canabinoides pueden usarse en el tratamiento de síndromes, enfermedades o trastornos mediados por receptores CB que incluyen apetito, diabetes, obesidad, presión intraocular asociada a glaucoma, trastornos anímicos, ataques, abuso de sustancias nocivas, trastornos relacionados con el aprendizaje, trastornos cognitivos, trastornos relacionados con la memoria, contracción de órganos, espasmos musculares, trastornos respiratorios, trastornos relacionados con la actividad locomotora, discinesias, trastornos inmunológicos, inflamación, trastornos del crecimiento celular, enfermedades oculares, alergias y reacciones alérgicas, dolor, ansiedad, aflicciones psicóticas, estados patológicos cerebrales, trastornos gastrointestinales, náuseas, vómitos, vértigos, problemas urinarios y de fertilidad, enfermedades cardiovasculares, patologías neuroinflamatorias, enfermedades del sistema nervioso central, síndromes, enfermedades y trastornos neurodegenerativos, enfermedades relacionadas con el sueño, trastornos dermatológicos, trastorno asociado con la activación de leucocitos, enfermedades autoinmunes, patologías nefrológicas, hipersensibilidad tardía o inmediata, enfermedades parasitarias, virales y bacterianas infecciosas.
Hasta el momento, se han caracterizado diversos moduladores de CB como agonistas, agonistas inversos o antagonistas para los receptores CB1 y/o CB2. Estos moduladores incluyen naftalen-lil-(4-pentiloxi-naftalen-1il)metanona (que se cree que es SAB-378), 4-(2,4-diclorofenilamino)-N-(tetrahidro-piran-4ilmetil)-2-triflurometil
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benzamida (GW-842166X), N-(1-piperidinil)-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metilpirazol-3-carboxamida (SR141716A), 3-(4-clorofenil-N’-(4-clorofenil)sulfonil-N-metil-4-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-carboxamida (SLV-319), y (R)-(+)-[2,3-dihidro-5-metil-3-[4-morfolinilmetil]-pirrolo-[1,2,3-de]-1,4-benzoxazin-6-il](1-naftil)metanona (WIN 55212-2).
Estos moduladores han alcanzado fases avanzadas de ensayos clínicos para el tratamiento del dolor, enfermedades neurodegenerativas, trastornos sicóticos, síndromes, enfermedades o trastornos neurológicos, trastornos alimenticios, enfermedad de Alzheimer, dependencia del alcohol, diabetes, obesidad y/o para dejar de fumar.
Las Patentes de Estados Unidos Nº 5.624.941, 6.028.084 y 6.509.367, las Publicaciones PCT Nº WO 98/31227, WO 98/41519, WO 98/43636 y WO 98/43635 y la Publicación Europea Nº EP 0 658 546 describen determinados pirazoles sustituidos que tienen actividad contra los receptores de canabinoides. Las Patentes de Estados Unidos Nº
6.355.631 y 6.479.479 y las Publicaciones PCT Nº WO 01/64632, 01/64633 y 01/64634 desvelan determinados derivados de acetidina, que son antagonistas de canabinoides.
En las Patentes de Estados Unidos Nº 4.973.587, 5.013.837, 5.081.122, 5.112.820, 5.292.736 y 5.532.237 y en las Publicaciones PCT Nº WO97/29079,WO98/37061,WO99/02499, WO 00/10967, WO 00/10968, WO 01/58869, WO 01/70700, WO 02/076949, WO 03/026647, WO 03/026648, WO 03/027069, WO 03/027076, WO 03/027114, WO 03/077847, WO 03/088968, WO 04/13120, WO 04 /69837, WO 04/058145, WO 04/26301, WO 04/058744, WO 04/096763 y WO06/030124, se desvelan otros compuestos moduladores de receptores de canabinoides.
Existe una necesidad insatisfecha para el tratamiento del abuso del alcohol. Los riesgos para la salud asociados con el alcoholismo incluyen deterioro del control motor y de la toma de decisiones, cáncer, enfermedad hepática, defectos congénitos, enfermedades cardiacas, interacciones fármaco/fármaco, pancreatitis y problemas interpersonales. Estudios realizados han sugerido que la modulación de canabinoides endógenos desempeña una función crítica en el control de la admisión del etanol. Se ha demostrado que el antagonista endógeno del receptor CB1, SR-141716A, bloquea la admisión voluntaria del etanol en ratas y ratones (Véase Arnone; M., y col., "Selective Inhibition of Sucrose and Ethanol Intakeby SR141716, an Antagonist of Central Cannabinoid (CB1) Receptors," Psychopharmacol, 132,104-106 (1997)). Para una revisión, véase, Hungund, B. L y B. S. Basavarajappa, "Are Anadamide and Cannabinoid Receptors involved in Ethanol Tolerance? A Review of the Evidence," Alcohol. & Alcoholism, 35(2) 126-133, 2000.
Los tratamientos actuales para el abuso o dependencia del alcohol generalmente adolecen de incumplimiento o posible hepatotoxicidad. Existe una necesidad insatisfecha de tratamientos más eficaces de dependencia/abuso del alcohol.
También existe aún una necesidad de tratamientos terapéuticos más seguros y eficaces para enfermedades, afecciones y/o trastornos modulados por receptores de canabinoides (tales como dolor, obesidad), que incluyen los
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modulados por los receptores CB1 o CB2.
La presente invención se refiere a moduladores del receptor canabinoide de la fórmula:
y análogos de los mismos, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, ésteres farmacéuticamente
aceptables de los mismos, tautómeros de los mismos, regioisómeros de los mismos, estereoisómeros de los
mismos, enantiómeros de los mismos, diastereómeros de los mismos, polimorfos de los mismos y solvatos
farmacéuticamente aceptables de los mismos,
en los que
cada una de las líneas de puntos en fórmula (1) representa independientemente un enlace opcional;
U y V son independientemente C o N;
W, Xe Y son independientemente C, N, O, S o -C(O)-con la condición de que al menos dos de U, V, W, X o Y
se seleccionen independientemente entre N, O, -C(O)-o S;
R, R1 y R2 pueden ser iguales o diferentes y son independientemente hidrógeno, nitro, ciano, formal, acetilo,
halógeno, -OR3, -SR3, oxo, tio, alquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo
sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir,
cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir,
arilalquilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir,
grupo heterocíclico sustituido o sin sustituir, heterociclilalquilo sustituido o sin sustituir, -NR3R4, -C(=B)-R3, C(O)O-R3, -C(O)NR3R4, -S(O)m-R3, -S(O)m-NR3R4 o un grupo protector, o R1 y R2 pueden unirse para formar un
anillo cíclico opcionalmente sustituido, saturado o insaturado de 3 a 7 miembros, que puede incluir
opcionalmente al menos dos heteroátomos seleccionados entre O, NR3 o S;
cada vez que aparecen R3 y R4 pueden ser iguales o diferentes y son independientemente hidrógeno, nitro,
halo, ciano, -ORa, -SRa, oxo, tio, alquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo
sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir,
cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir,
arilalquilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir,
grupo heterocíclico sustituido o sin sustituir, heterociclilalquilo sustituido o sin sustituir, -C(=B)-Ra, -C(O)ORa, C(O)NRaRb, -S(O)m-Ra, -S(O)m-NRaRb -NR3Rb o un grupo protector, o R3 y R4, cuando se unen a un átomo en
común, pueden unirse entre sí para formar un anillo cíclico opcionalmente sustituido, saturado o insaturado de
3 a 7 miembros, que puede incluir opcionalmente al menos dos heteroátomos seleccionados entre O, NR3 o S;
cada vez que aparecen Ra y Rb pueden ser iguales o diferentes y son independientemente hidrógeno,
halógeno, nitro, ciano, formilo, acetilo, oxo, tio, -C(O)-Rc, -C(O)O-Rc, -C(O)NRcRd , -S(O)m-Rc, -S(O)m-NRcRd, -
NRcRd, -ORc, -SRc, un grupo protector, alquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir,
alquinilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir,
cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir,
arilalquilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, grupo heterocíclico sustituido o sin
sustituir, heterociclilalquilo sustituido o sin sustituir o heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir;
cada vez que aparecen Rc y Rd pueden ser iguales o diferentes y son independientemente hidrógeno,
halógeno, nitro, ciano, formilo, acetilo, oxo, tio, un grupo protector, alquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo
sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilalquilo
sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, arilo
sustituido o sin sustituir, arilalquilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, grupo
heterocíclico sustituido o sin sustituir, heterociclilalquilo sustituido o sin sustituir o heteroarilalquilo sustituido o
sin sustituir;
cada aparición de B es independientemente O, S o NR3;
p y m son independientemente 0, 1 ó 2;
A es
5
10
15
20
25
30
35
en las que:
cada una de las líneas de puntos en A representa independientemente un enlace opcional;
R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 y R14 son independientemente hidrógeno, nitro, ciano, formilo, acetilo,
halógeno, -OR15 , -SR15, oxo, tio, alquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo
sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir,
cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir,
arilalquilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir,
grupo heterocíclico sustituido o sin sustituir, heterociclilalquilo sustituido o sin sustituir, -NR15R16 , -C(-B)-R15 , C(O)O-R15, -C(O)NR15R16, -S(O)m-R15, -S(O)m-NR15R16 o un grupo protector;
R5 y R6 pueden unirse entre sí para formar un anillo mono-o bi-cíclico opcionalmente sustituido, saturado o
insaturado de 3 a 11 miembros, que puede incluir opcionalmente al menos un heteroátomo seleccionado entre
O, NR3 o S;
R9 y R10 pueden unirse entre sí para formar un anillo mono-o bi-cíclico opcionalmente sustituido, saturado o
insaturado de 3 a 11 miembros, que puede incluir opcionalmente al menos un heteroátomo seleccionado entre
O, NR3 o S;
R5 y R9 pueden unirse para formar un anillo mono-o bi-cíclico opcionalmente sustituido, saturado o insaturado
de 3 a 11 miembros, que puede incluir opcionalmente al menos un heteroátomo seleccionado entre O, NR3 o S;
R7 y R10 pueden unirse entre sí para formar un anillo mono-o bi-cíclico opcionalmente sustituido, saturado o
insaturado de 3 a 11 miembros, que puede incluir opcionalmente al menos un heteroátomo seleccionado entre
O, NR3 o S;
cada vez que aparecen R15 y R16 pueden ser iguales o diferentes y son independientemente hidrógeno, nitro,
halo, ciano, -OR3, -SR3, oxo, tio, alquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo
sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir,
cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir,
arilalquilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir,
grupo heterocíclico sustituido o sin sustituir, heterociclilalquilo sustituido o sin sustituir, -C(=B)-R3, -C(O)OR3, -C
(O)NR3R4, -S(O)m-R3, -S(O)m-NR3R4, -NR3R4 o R15 y R16, cuando se unen a un átomo en común, pueden unirse
entre sí para formar un anillo cíclico opcionalmente sustituido, saturado o insaturado de 3 a 7 miembros, que
puede incluir opcionalmente al menos dos heteroátomos seleccionados entre O, NR3 o S, en el que R3 y R4 son
como se han definido anteriormente;
n es 1, 2,3 ó4; y
a, b, c, d y e son números enteros seleccionados independientemente de 0 a 4.
con la condición de que el modulados no tenga la fórmula:
en la que R1 y R2 son como se han definido anteriormente.
Se prefiere un compuesto de la fórmula general (1) en la que U y V son C.
Se prefiereademás enel queYy Xson N yW es C.
Se prefiere además en el que B en el grupo -C(B)NR1R2 es O.
6 Se prefiere además en el que R es hidrógeno, alquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir.
Se prefiere además en el que R es metilo, fenilo, 2-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2-bromofenilo,4bromofenilo, 4-fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 4-metilfenilo, 4-metoxifenilo, 2-(4-clorofenil)fenilo o 5-cloropiridin-2-ilo.
Se prefiere además en el que R1 es hidrógeno.
Se prefiere además en el que R2 es alquilo sustituido o sin sustituir; cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, arilalquilo sustituido o sin sustituir, grupo heterocíclico sustituido o sin sustituir, grupo heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir o NR3R4.
Se prefiere además en el que R2 es t-butilo, n-pentilo, ciclopentilo, ciclohexilo, adamantan-1-ilo, 2-metiladamantan-2ilo, 3-hidroxiadamantan-1-ilo, 1,3,3-trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-ilo, 1-fenilciclopropilo, ciclohexilmetilo, fenilo, 3clorofenilo, 4-clorofenilo, 3-bromofenilo; 2-metoxifenilo, 4-terc-butilfenilo, 2,4-difluorofenilo, bencilo, 2-clorobencilo, 4clorobencilo, 2,4-diclorobencilo, 2-fluorobencilo, 4-fluorobencilo, 2,4-difluorobencilo, 2,6-difluorobencilo, 2bromobencilo, 4-bromobencilo, 4-trifluorometilbencilo, 1-feniletilo, 1-metil-1-feniletilo, 2-feniletilo, 1-(2-clorofenil)etilo, 2(4-fluorofenil)etilo, 1-fenilpropilo, 1-etil-1-fenilpropilo, 1-(2-clorofenil)1-metiletilo, feniletanoato de metilo, 2-hidroxi-1feniletilo, piperidinilo, morfolinilo, piridinilo, 1,2,4-triazol-4-ilo, 2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo o 4-piridilmetilo.
Se prefiere además en el que R1 y R2 se unen entre sí para formar un anillo cíclico opcionalmente sustituido, saturado o insaturado de 3 a 7 miembros, que puede incluir opcionalmente al menos dos heteroátomos seleccionados entre O, NR3 o S.
Se prefiere además en el que R1 y R2 junto con átomo de nitrógeno al que está unidos forman piperidin-1-ilo o morfolinilo (por ejemplo, morfolin-1-ilo).
Se prefiere además en el que R2 es NR3R4; en el que cada aparición de R3 y R4 pueden ser iguales o diferentes y son independientemente hidrógeno, alquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, o R3 y R4 se unen entre sí para formar un anillo cíclico opcionalmente sustituido, saturado o insaturado de 3 a 7 miembros, que puede incluir opcionalmente al menos dos heteroátomos seleccionados entre O, NR3 o S.
Se prefiere además en el que R3 es hidrógeno, alquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir o cicloalquilo sustituido o sin sustituir.
Se prefiere además en el que R3 es metilo, fenilo o ciclohexilo.
Se prefiere además en el que R4 se selecciona entre arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir o cicloalquilo sustituido o sin sustituir.
R4
Se prefiere además en el que es fenilo, 2-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 2fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 2-bromofenilo, 3-cloropiridin-2-ilo, 5cloropiridin-2-ilo o ciclohexilo.
Se prefiere además en el que R2 es -NR3R4, en el que R3y R4 se unen entre sí para formar un anillo cíclico opcionalmente sustituido, saturado o insaturado de 3 a 7 miembros, que puede incluir opcionalmente al menos dos heteroátomos seleccionados entre O, NR3 o S;
Se prefiere además en el que R3 y R4 se unen entre sí para formar piperidin-1-ilo o morfolin-4-ilo.
Se prefiere además en el que A es
en la que
R5 a R14 son independientemente hidrógeno o metilo; y
R8 es fenilo sin sustituir o sustituido.
5 Se prefiere además en el que R8 es 4-clorofenilo. Se prefiere además en el que a = b = c = d = e = 1. Más preferentemente, U y V son C, X e Y son N, W es -C(O)NR1R2. Se prefiera demás p = 1. De acuerdo con una realización, cuando A es 1,7,7 trimetil-biciclo[2.2.1]heptano y p es 1, entonces R no representa
fenilo sin sustituir.
10 De acuerdo con una realización preferida, Y es N, U es C, uno de W, V y X es N y los dos C y B restantes en el grupo -C(B)NR1R2 es O, y A, R, R1 y R2 son como se han definido anteriormente. Otra realización un modulador de receptor canabinoide de Fórmula 1A.
o un análogo del mismos, sal farmacéuticamente aceptable del mismo, éster farmacéuticamente aceptable del
15 mismo, tautómero del mismo, regioisómero del mismo, estereoisómero del mismo, enantiómero del mismo, diastereómero del mismo, polimorfo del mismo o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R, R1 y R2 pueden ser iguales o diferentes y son independientemente hidrógeno, alquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituir o sin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin
20 sustituir, arilalquilo sustituido o sin sustituir, grupo heterocíclico sustituido o sin sustituir, grupo heteroarilo sustituido o sin sustituir o heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, o R1 y R2 pueden unirse para formar un anillo cíclico opcionalmente sustituido, saturado o insaturado de 3 a 7 miembros, que puede incluir opcionalmente al menos dos heteroátomos seleccionados entre O, NR3,S o NR3R4; cada aparición de R3 y R4 pueden ser iguales o diferentes y son independientemente hidrógeno, alquilo
25 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido
o sin sustituir o grupo heterocíclico sustituido o sin sustituir o R3 y R4 pueden unirse para formar un anillo cíclico opcionalmente sustituido, saturado o insaturado de 3 a 7 miembros, que puede incluir opcionalmente al menos dos heteroátomos seleccionados entre O, NR3 o S; p es 1; y
30 A es en las que cada una de las líneas de puntos en A representa independientemente un enlace opcional, y en cada aparición, R5, R6, R7, R8, R9 R10, R11, R12, R13 y R14 son iguales o diferentes y se seleccionan entre hidrógeno, alquilo sustituido o sin sustituir o arilo sustituido o sin sustituir; con la condición de que el modulados no tenga la fórmula:
en la que R1 y R2 son como se han definido anteriormente. De acuerdo con una realización, cuando A es 1,7,7-trimetil-biciclo-[2.2.1]heptano y p es 1, entonces R no representa
10 fenilo sustituido.
De acuerdo con una realización preferida, R es arilo sustituido o sin sustituir.
Se prefiere además en el que R es arilo sustituido con halógeno, alquilo sustituido o sin sustituir, alcoxi sustituido o
sin sustituir o arilo sustituido o sin sustituir.
Se prefiere además en el que R es 2-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2-bromofenilo, 4-bromofenilo, 4
15 fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 4-metilfenilo, 4-metoxifenilo o 2-(4-clorofenil)fenilo.
Se prefiere además en el que R es 2,4-diclorofenilo o 2,4-difluorofenilo.
Otra realización preferida es un modulador de receptor canabinoide de Fórmulas I(a) a I(g), en las que R, R1, R2 y R8 son como se han definido anteriormente y R en la fórmula 1(c) fenilo no es fenilo sin sustituir.
De acuerdo con una realización preferida, R es un grupo fenilo sustituido con al menos un átomo de halógeno. Más preferentemente, R es un grupo fenilo sustituido con uno o dos átomos de halógeno (por ejemplo, 2,4-difluorofenilo o 2,4-diclorofenilo).
Otra realización más es un agonista selectivo de CB2 (es decir, un agonista de CB2 que no activa o inhibe sustancialmente el receptor de CB 1) que tiene la fórmula:
10 en la que R, R1 y R2 son como se han definido anteriormente. R es preferentemente un arilo sustituido o sin sustituir, más preferentemente fenilo sustituido o sin sustituir, e incluso más preferentemente un fenilo sustituido. Aún más deseable, R es un grupo fenilo sustituido con uno o dos átomos de halógeno (por ejemplo, 2,4-difluorofenilo o 2,4diclorofenilo). Estos compuestos son particularmente útiles en el tratamiento de trastornos mediados por agonización del receptor de CB2, incluyendo, pero sin limitación, enfermedades oftálmicas, trastornos respiratorios, trastornos
15 inmunes (tales como trastornos autoinmunes), inflamación, dolor (tal como dolor neuropático) y síndromes relacionados neurodegenerativos. Por consiguiente, la presente invención también incluye procedimientos para tratar cualquiera de estos trastornos en un sujeto que lo necesita mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más de los compuestos de fórmula 1(b).
A continuación, se indican compuestos representativos de la presente invención sólo con carácter ilustrativo y no 20 limitan el alcancen de la invención.
- 101.
- N(7)-Piperidino-5-(2-bromofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8),6-dieno-7-carboxamida,
- 102.
- N(7)-Bencil-5-(2-bromofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11 .04,8]tetradeca-4(8),6-dieno-7-carboxamida,
- 103.
- N(7)-Morfolino-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11,04,8 tetradeca-4(8),6-dieno-7-carboxamida,
- 104.
- N(7)-(3-Piridilmetil)-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,1104,8] tetradeca-4(8),6-dieno-7-carboxamida,
- 105.
- N(7)-(4-Piridilmetil)-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8] tetradeca-4(8),6-dieno-7-carboxamida,
- 106.
- N(7)-Ciclohexil-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,1104,8]tetradeca-4(8),6-dieno-7-carboxamida,
- 107.
- N(7)-(N-Ciclohexil-N-metilamino)-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8),6-dieno-7
- carboxamida,
- 108.
- N(7)-Ciclohexilmetil-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11,04,7]tetradeca-4(8),6-dieno-7-carboxamida,
- 109.
- N(7)-(Adamantan-1-il)-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8)-6-dieno-7
- carboxamida,
- 110.
- N(7)-(1S,2endo-1,3,3-Trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-5-(4-clorofenil)-5,6diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8)-6-dieno-7-carboxamida,
- 111.
- N(7)-(2-Clorobencil)-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8),6-dieno-7-carboxamida,
- 112.
- N(7)-(4-Clorobencil)-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8)-6-dieno-7-carboxamida,
- 113.
- N(7)-(4-Fluorobencil)-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8)-6-dieno-7
- carboxamida,
- 114.
- N(7)-(2,4-Difluorobencil)-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8),6-dieno-7
- carboxamida,
- 115.
- N(7)-(2,6-Difluorobencil)-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8),6-dieno-7
- carboxamida,
- 116.
- N(7)-(4-Trifluorometilbencil)-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8),6-di-eno-7
- carboxamida,
- 117.
- N(7)-(1-Feniletil)-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8] tetradeca-4(8),6-dieno-7-carboxamida,
- 118.
- N(7)-(R-1-Feniletil)-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8] tetradeca-4(8),6-dieno-7-carboxamida,
- 119.
- N(7)-(1-Metil-1-feniletil)-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8),6-di-eno-7
- carboxamida,
- 120.
- N(7)-(2-Piridilmetil)-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8] tetradeca-4(8),6-dieno-7-carboxamida,
- 121.
- N(7)-(N’-fenilamino)-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8),6-dieno-7
- carboxamida,
- 122.
- Clorhidrato de N(7)-(N’-fenilamino)-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8),6-dieno
- 7-carboxamida,
- 123.
- N(7)-(2-Clorofenilamino)-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8),6-dieno-7
- carboxamida,
- 124.
- Clorhidrato de N(7)-(2-Clorofenilamino)-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8),6
- dieno-7-carboxamida,
- 125.
- N(7)-[4-clorofenilamino]-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8),6-dieno-7
- carboxamida,
- 126.
- N(7)-(2,4-Diclorofenilamino)-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8),6-di-eno-7
- carboxamida,
- 127.
- N(7)-[(2,4-Diclorofenil-N’-metilamino]-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8),6
- dieno-7-carboxamida,
- 128.
- Clorhidrato de N(7)-[(2,4-Diclorofenil-N’-metilamino]-5-(4-clorofenil)-5,6diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8),6-dieno-7-carboxamida,
- 129.
- N(7)-(2,4-Diclorofenil-N’-ciclohexilamino)-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8),6dieno-7-carboxamida,
- 130.
- N(7)-(4-Fluorofenilamino)-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8),6-dieno-7carboxamida,
- 131.
- Clorhidrato de N(7)-(4-Fluorofenilamino)-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8),6dieno-7-carboxamida,
- 132.
- N(7)-(2,4-Difluorofenilamino]-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8),6-di-eno-7carboxamida,
- 133.
- N(7)-(3-Fluorofenilamino)-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8),6-dieno-7carboxamida,
- 134.
- N(7)-(3-Cloro-2-piridilamino)-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8),6-di-eno-7carboxamida,
- 135.
- N(7)-(5-Cloro-2-piridilamino)-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8),6-di-eno-7carboxamida,
- 136.
- N(7)-(2-Feniletil)-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8] tetradeca-4(8)-6-dieno-7-carboxamida,
- 137.
- N(7)-(N’,N’-Difenilamino)-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8),6-dieno-7carboxamida,
- 138.
- N7-[1-(2-Clorofenil)etil]-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8),6-di-eno-7carboxamida,
- 139.
- N(7)-Bencil-5-(4’-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8)-6-dieno-7-carboxamida,
- 140.
- N(7)-Piperidino-5-(4’-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8] tetradeca-4(8)-6-dieno-7-carboxamida,
- 141.
- 7-(4’-Clorofenil)-6,7-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8)-5-dien-5-il-piperidinometanona,
- 142.
- N(7)-Fenil-5-(4’-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8)-6-dieno-7-carboxamida,
- 143.
- N(7)-Piperidino-5-(2,4-difluorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8] tetradeca-4(8),6-dieno-7-carboxamida,
- 144.
- N(7)-(Adamantan-1il)-5-(2,4-difluorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8)-6-dieno-7carboxamida,
- 145.
- N(7)-(1S,2endo-1,3,3-Trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2il)-5-(2,4-difluorofenil)-5,6diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8)-6-dieno-7-carboxamida,
- 146
- N(7)-(S-1-feniletil))-5-(2,4-difluorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8),6-dieno-7carboxamida,
- 147.
- N(7)-(R-1-feniletil)-5-(2,4-difluorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8),6-dieno-7carboxamida,
- 148.
- N(7)-(1-Metil-1-feniletil)-5-(2,4-difluorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8),6-di-eno-7carboxamida,
- 149.
- N(7)-(2-Clorobencil)-5-(2,4-difluorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8),6-dieno-7carboxamida,
- 150.
- N(7)-(2,4-Diclorofenilamino)-5-(2,4-difluorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8),6-dieno7-carboxamida,
- 151.
- N(7)-[1-(2-Clorofenil)etil]-5-(2,4-difluorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8),6-di-eno-7carboxamida,
- 152.
- N(7)-[(S)-1-Fenilpropil]-5-(2,4-difluorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8),6-dieno-7carboxamida,
- 153.
- N7-[1-(2-Clorofenil)-1-metiletil]-5-(2,4-difluorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4 (8),6-dieno7-carboxamida,
- 154.
- (2R)-2-[7-(2,4-Difluorofenil)-6,7-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8),5-dien-5-ilcarboxamido]-2
feniletanoato de metilo,
- 155.
- (2S)-2-[7-(2,4-diluorofenil)-6,7-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8),5-dien-5-ilcarboxam-ido]-2feniletanoato de metilo,
- 156.
- N7-(3-Hidroxiadamantan-1-il)-5-(2,4-difluorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8),6-dieno-7carboxamida,
- 157.
- N(7)-(1-Metil-1-feniletil)-5-(4-fluorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8),6-dieno-7carboxamida,
- 158.
- N(7)-(Adamantan-1-il)-5-(2,4-difluorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8)-6-dieno-7carboxamida,
158a N7-(Adamantan-2-il)-5-(4-fluorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8),6-dieno-7carboxamida,
- 159.
- N7-(1,3,3-Trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2il)-5-(4-fluorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8),6dieno-7-carboxamida,
- 160.
- N(7)-Piperidino-5-(4-metilfenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8),6-dieno-7-carboxamida,
- 161.
- N(7)-(2,4-Diclorofenilamino)-5-(4-metilfenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8),6-di-eno-7carboxamida,
- 162.
- N(7)-(2-Clorobencil)-5-(4-metilfenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8),6-dieno-7-carboxamida,
- 163.
- N(7)-Piperidino-5-(4-metoxifenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8] tetradeca-4(8),6-dieno-7-carboxamida,
- 164.
- N7-(2-Clorobencil)-5-(4-metoxifenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8),6-dieno-7-carboxamida,
- 165.
- N(7)-(2,4-Diclorofenilamino)-5-(4-metoxifenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8),6-dieno-7carboxamida,
- 166.
- N(7)-Piperidino-5-[(2-clorofenil)fenil]-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8),6-dieno-7carboxamida,
- 167.
- N(7)-[(2,4-Diclorofenil)amino]-5-fenil-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8),6-dieno-7carboxamida,
- 168.
- N(7)-Fenil-5-fenil-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8)-6-dieno-7-carboxamida,
- 169.
- N(7)-piperidino-5-fenil-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8)-6-dieno-7-carboxamida,
- 170.
- N(7)-Bencil-5-fenil-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8)-6-dieno-7-carboxamida,
- 171.
- N(7)-fenil-6,7-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8)-5-dien-5-il-piperidinometanona,
- 172.
- N(7)-(4-Fluorobencil)-5-(2,4-diclorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8),6-dieno-7carboxamida,
- 173.
- N(7)-Fenilamino-5-(2,4-diclorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8),6-dieno-7-carboxamida,
- 174.
- N(7)-(2-Clorofenilamino)-5-(2,4-diclorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8),6-di-eno-7carboxamida,
- 175.
- N(7)-(2,4-Diclorofenilamino)-5-(2,4-diclorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8),6-dieno-7carboxamida,
- 176.
- N(7)-(2-Bromofenilamino)-5-(2,4-diclorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8),6-di-eno-7carboxamida,
- 177.
- N(7)-(N’,N’-Difenilamino)-5-(2,4-diclorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8),6-dieno-7carboxamida,
- 178.
- N(7)-(2-Feniletil)-5-(2,4-diclorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8),6-dieno-7-carboxamida,
- 179.
- N(7)-Bencil-5-(2’,4’-diclorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8] tetradeca-4(8)-6-dieno-7-carboxamida,
- 180.
- N(7)-piperidino-5-(2’,4’-diclorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8),6-dieno-7-carboxamida,
- 181.
- N(7)-(2,4-Diclorofenilamino)-5-(2-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8),6-di-eno-7carboxamida,
- 182.
- N(7)-Bencil-5-(2’-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8)-6-dieno-7-carboxamida,
- 183.
- N(7)-ciclohexil-5-(2-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8)-6-dieno-7-carboxamida,
- 184.
- N(7)-piperidino-5-(2’-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8] tetradeca-4(8)-6-dieno-7-carboxamida,
- 185.
- N7-(2-Clorobencil)-5-(5-cloro-2-piridil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8),6-dieno-7carboxamida,
- 186.
- N(7)-Bencil-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8)-6-dieno-7-carboxamida,
- 187.
- N(7)-piperidino-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8)-6-dieno-7-carboxamida,
- 188.
- 6,7-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8)-5-dien-5-il-piperidinometanona, 189a N(7)-piperidino-6-metil-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8)-6 dieno-7-carboxamida, 189b N(7)-piperidino-5-metil-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8)-6 dieno-7-carboxamida, 190a N(7)-(1-metil-1-feniletil)-6-pentil-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4,7-dieno-7-carboxamida, 190b N(7)-(1-metil-1-feniletil)-5-pentil-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8] tetradeca-4(8)-6-dieno-7-carboxamida, 191 N(7)-[(1R)-2-Hidroxi-1-feniletil]-5-(2,4-diflurofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8),6-dieno
7-carboxamida,
192. N(7)-[(1S)-2-Hidroxi-1-feniletil]-5-(2,4-difluorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8),6-dieno7-carboxamida,
- 201.
- N(3)-Piperidino-1-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
- 202.
- N(3)-Ciclohexil-1-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
- 203.
- N(3)-Bencil-1-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
- 204.
- N(3)-Fenilamino-1-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
- 205.
- N(3)-Piperidino-1-(2-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
- 206.
- N(3)-Ciclohexil-1-(2-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
- 207.
- N(3)-Bencil-1-(2-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
- 208.
- N(3)-Fenilamino-1-(2-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
- 209.
- N(3)-Piperidino-1-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro=1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
- 210.
- 1-(4-Clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-il-piperidino metanona,
- 211.
- N(3)-Ciclohexil-1-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
- 212.
- N(3)-Ciclopentil-1-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
- 213.
- N(3)-[(N-Ciclohexil-N-metil)amino]-1-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
- 214.
- N(3)-Fenil-1-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
- 215.
- N(3)-(3-Clorofenil)-1-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
- 216.
- N(3)-(4-Clorofenil)-1-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
- 217.
- N(3)-(3-Bromofenil)-1-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
- 218.
- N(3)-(2-Metoxifenil)-1-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
- 219.
- N(3)-(4-terc-Butilfenil)-1-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
- 220.
- N(3)-Bencil-1-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7metano-indazol-3-carboxamida,
- 221.
- N(3)-(2-Clorobencil)-1-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
- 222.
- N(3)-(4-Clorobencil)-1-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
- 223.
- N(3)-(2,4-Diclorobencil)-1-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
- 224.
- N(3)-(2,4-Diclorobencil)-1-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-indazol-3-carboxamida,
- 225.
- N(3)-(4-Bromobencil)-1-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
- 226.
- N(3)-(4-Fluorobencil)-1-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
- 227.
- N(3)-(4-Trifluorometilbencil)-1-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
- 228.
- N(3)-Fenilamino-1-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
- 229.
- N(3)-[(4-Clorofenil)amino]-1-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
- 230.
- N(3)-[(2,4-Diclorofenil)amino]-1-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
- 231.
- N(3)-[(3,4-Diclorofenil)amino]-1-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
- 232.
- N(3)-[(2-Fluorofenil)amino]-1-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
- 233.
- N(3)-[(3-Fluorofenil)amino]-1-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
- 234.
- N(3)-[(4-Fluorofenil)amino]-1-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
- 235.
- N(3)-[(2,4-Difluorofenil)amino]-1-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
- 236.
- N(3)-(N’,N’-Difenilamino-1-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
- 237.
- N(3)-Ciclohexil-1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
- 238.
- N(3)-Ciclohexilmetil-1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
- 239.
- N(3)-(N,N-Diciclohexilamino)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
- 240.
- N(3)-(4H-1,2,4-triazol-4-il)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
- 241.
- N(3)-(1,3,3-Trimetil biciclo[2.2.1]hept-2-il)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-in-dazol-3
- carboxamida,
- 242.
- N(3)-(Adamantan-1il)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
- 243.
- N(3)-Fenil-1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
- 244.
- N(3)-(2,4-Difluorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
- 245.
- N(3)-(2-Fluorobencil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
- 246.
- N(3)-(4-Fluorobencil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
- 247.
- N(3)-(2,4-Difluorobencil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
- 248.
- N(3)-(2,6-Difluorobencil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
- 249.
- N(3)-(2-Clorobencil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
- 250.
- N(3)-(4-Clorobencil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
- 251.
- N(3)-(2,4-Diclorobencil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
- 252.
- N(3)-[S-(1-feniletil)]-1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
- 253.
- N(3)-[R-(1-feniletil)]-1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
- 254.
- N(3)-(2-feniletil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
- 255.
- N(3)-[2-(4-fluorofenil)etil]-1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
- 256.
- N(3)-Fenilamino-1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
- 257.
- N(3)-[(2-Clorofenil)amino]-1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
- 258.
- N(3)-[N-(2-Clorofenil)-N-metilamino]-1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3
- carboxamida,
- 259.
- N(3)-[(4-Clorofenil)amino]-1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
- 260.
- N(3)-[(2,4-Diclorofenil)amino]-1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
- 261.
- N(3)-[(2,4-diclorofenil)-N-metilamino]-1-(2,4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3
- carboxamida,
- 262.
- N(3)-[3,4-Diclorofenil)amino]-1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
- 263.
- N(3)-[(2-Bromofenil)amino]-1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
- 264.
- N(3)-[(2-Fluorofenil)amino]-1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
- 265.
- N(3)-[(2,4-Difluorofenil)amino]-1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
- 266.
- N(3)-[(3-Fluorofenil)amino]-1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
- 267.
- N(3)-[(3-cloropiridin-2-il)amino]-1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
- 268.
- N(5)-piperidino-3-(2’,4’-diclorofenil)-3,4-diazatriciclo[5.2.1.02,6]deca-2(6),4-dien-5-carboxamida,
- 269.
- N(5)-bencil-3-(2’,4’-diclorofenil)-3,4-diazatriciclo[5.2.1.02,6]deca-2(6),4-dien-5-carboxamida,
- 270.
- N(3)-Piperidino-1-(2-bromofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
- 271.
- N(3)-Ciclohexil-1-(2-bromofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
- 272.
- N(3)-Bencil-1-(2-bromofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
- 273.
- N(3)-Fenilamino-1-(2-bromofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
- 274.
- N(3)-Piperidino-1-(4-bromofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
- 275.
- N(3)-Ciclohexil-1-(4-bromofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
- 276.
- N(3)-Bencil-1-(4-bromofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
- 277.
- N(3)-Fenilamino-1-(4-bromofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
- 278.
- N(3)-[(2-Fluorofenil)amino]-1-(4-bromofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
- 279.
- N(3)-Ciclohexil-1-(4-fluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
- 280.
- N(3)-Bencil-1-(4-fluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
- 281.
- N5-(Adamantan-2-il)-3-(4-fluorofenil)-3,4-diazatriciclo[5.2.1.02,6]deca-2(6),4-dien-5-carboxamida,
- 282.
- N5-(1-Metil-1-feniletil)-3-(4-fluorofenil)-3,4-diazatriciclo[5.2.1.02,6]deca-2(6),4-dien-5-carboxamida,
- 283.
- N5-(Adamantan-1-il)-3-(4-fluorofenil)-3,4-diazatriciclo[5.2.1.02,6]deca-2(6),4-dien-5-carboxamida,
- 284.
- N(3)-Fenilamimo-1-(4-fluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
- 285.
- N(3)-Fenilamino-1-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-1,7-metano-indazol-3-carboxamida,
- 286.
- N(3)-[(2-Clorofenil)amino]-1-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
- 287.
- N(3)-[(2-Bromofenil)amino]-1-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
- 288.
- N(3)-[(2-Fluorofenil)amino]-1-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
- 289.
- N(3)-Piperidino-1-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
- 290.
- N(3)-Ciclohexil-1-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
- 291.
- N(3)-(Ciclohexilmetil)-1-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
- 292.
- N(3)-[S-(1-Feniletil)]-1-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
- 293.
- N(3)-(R-1-feniletil)-1-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
- 294.
- N(3)-(1-Metil-1-feniletil)-1-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
- 295.
- N5-[1-(2-Clorofenil)-1-metiletil]-3-(2,4-difluorofenil)-3,4-diazatriciclo[5.2.1.02,6]deca-2(6),4-dien-5
- carboxamida,
- 296.
- N(3)-(1,3,3-Trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-il)-1-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-in-dazol-3
- carboxamida,
- 297.
- N5-(2-Clorobencil)-3-(2,4-dfluorofenil)-3,4-diazatriciclo[2,2,1,02,6]deca-2(6),4-dien-5-carboxamida,
- 298.
- N5-(4-Clorobencil)-3-(2,4-difluorofenil)-3,4-diazatriciclo[5.2.1.02,6]deca-2(6),4-dien-5-carboxamida,
- 299.
- N5-(1-Etil-1-fenilpropil)-3-(2,4-difluorofenil)-3,4-diazatriciclo[5.2.1.02 6]deca-2(6),4-dien-5-carboxamida,
- 300.
- N5-[(1S)-1-Fenilpropil]-3-(2,4-difluorofenil)-3,4-diazatriciclo[5.2.1.02,6]deca-2(6),4-dien-5-carboxamida,
- 301.
- (2S)-2-[5-(2,4-Difluorofenil)-4,5-diazatriciclo[5.2.1.0,2,6]deca-2(6),3-dien-3-ilcarboxamido]-2-feniletanoato de
- metilo,
- 302.
- N5-[(1S)-2-Hidroxi-1-feniletil]-3-(2,4-difluorofenil)-3,4-diazatriciclo[5.2.1.0,2,6]deca-2(6),4-dien-5
- carboxamida,
- 303.
- N(3)-(terc-Butil)-1-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
- 304.
- (4R,7S)-o (4S,7R)-N(3)-(terc-Butil)-1-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3
- carboxamida,
- 305.
- (4S,7R) o (4R,7S) N(3)-(terc-Butil)-1-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3
- carboxamida,
- 306.
- N5-n-Pentil-3-(2,4-difluorofenil)-3,4-diazatriciclo[5.2.1.02,6]deca-2(6),4-dien-5-carboxamida,
- 307.
- N5-(2,4-Diclorobencil)-3-(2,4-difluorofenil)-3,4-diazatriciclo[5.2.1.02,6]deca-2(6),4-dien-5-carboxamida,
- 308.
- N5-(1-fenilciclopropil)-3-(2,4-difluorofenil)-3,4-diazatriciclo[5.2.1.02,6]deca-2(6),4-dien-5-carboxamida,
- 309.
- N5-(2-Adamantil)-3-(2,4-difluorofenil)-3,4-diazatriciclo[5.2.1.02,6]deca-2(6),4-dien-5-carboxamida,
- 310.
- N5-(2-Metil-2-adamantil)-3-(2,4-difluorofenil)-3,4-diazatriciclo[5.2.1.02,6]deca-2(6),4-dien-5-carboxamida,
- 311.
- N7-(3-Hidroxiadamantan-1-il)-5-(2,4-difluorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8),6-dieno-7
- carboxamida,
- 312.
- 4-[5-(2,4-Difluorofenil)-4,5-diazatriciclo[5.2.1.02,6]deca-2(6),3-dien-3-ilcarboxamido]morfolina,
- 313.
- N(3)-(terc-Pentil)-1-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
- 314.
- N(3)-Ciclopropanmetil-1-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
- 315.
- N(3)-Ciclobutil-1-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
- 316.
- N(3)-(Tetrahidro-2H-4-piranmetil)-1-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3
- carboxamida,
- 317.
- N(3)-Ciclopropil-1-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
- 318.
- N(3)-(4-metilpiperazino)-1-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
- 319.
- (2R)-2-[5-(2,4-difluorofenil)-4,5-diazatriciclo[5.2.1.0,2,6]deca-2(6),3-dien-3-ilcarboxamido]-2-feniletanoato
- de metilo,
- 320.
- N(3)-[(1R)-2-Hidroxi-1-feniletil]-1-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
- 321.
- N(3)-(terc-Butil)-1-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
- 322.
- N(3)-(Tetrahidro-2-furanilmetil)-1-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
- 323.
- N(3)-(terc-Butil)-1-(4-fluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
- 324.
- N(3)-(terc-Butil)-1-(4-bromofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
- 325.
- N(3)-(terc-Butil)-1-(3,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
- 326.
- (2S)-2-[5-(2,4-difluorofenil)-4,5-diazatriciclo[5.2.1.0,2,6]deca-2(6),3-dien-3-ilcarboxamido]-2-(4fluorofenil)etanoato de metilo,
- 327.
- N(3)-(terc-Buil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
- 328.
- N(3)-(4-Hidroxifenil)-1-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
- 329.
- N(3)-(terc-Butil)-1-(2-etoxi,4-fluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
- 330.
- N(3)-(2furilmetil)-1-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida:
- 331.
- N(3)-(2-tiofenometil)-1-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida:
- 332.
- N(3)-[(1S)-2-Hidroxi-1-(4-fluorofenil)etil]-1-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3carboxamida:
- 333.
- (2S)-2-[5-(2,4-difluorofenil)-4,5-diazatriciclo[5.2.1.0,2,6]deca-2(6),3-dien-3-ilcarboxamido]-4-metilpentanoato de metilo:
- 334.
- N(3)-(Adamantan-1il)-1-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida: 335a. N(3)-(terc-butil)-1-(4-fluorobencil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida: 335b. N(3)-(terc-butil)-2-(4-fluorobencil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida: 336a. N(3)-(terc-butil)-1-(4-metilbencil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida: 336b. N(3)-(terc-butil)-2-(4-metilbencil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida:
- 337.
- N(3)-(2-Hidroxietil)-1-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
- 338.
- N(3)-(Tieniletil)-1-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
- 339.
- N(3)-(Isopropil)-1-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
- 340.
- N(3)-[(1S)-2-Metoxi-1-feniletil]-1-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
- 401.
- N(3)-Fenil-1-(2,4-diclorofenil)-7,8,8-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
- 402.
- N(3)-[(2-Fluorofenil)amino]-1-(2,4-Diclorofenil)-7,8,8-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-in-dazol-3carboxamida,
- 403.
- N(3)-[(2,4-Difluorofenil)amino]-1-(2,4-Diclorofenil)-7,8,8-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3carboxamida,
- 404.
- N(3)-[(3-cloropiridin-2-il)amino]-1-(2,4-Diclorofenil)-7,8,8-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol3-carboxamida,
- 405.
- N(3)-(Adamantan-1il)-1-(2,4-difluorofenil)-7,8,8-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3carboxamida,
- 406.
- N(3)-(1,3,3-Trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-il)-1-(2,4-difluorofenil)-7,8,8-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metanoindazol-3-carboxamida,
- 407.
- N(3)-(1-Metil-1-feniletil))-1-(2,4-difluorofenil)-7,8,8-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-in-dazol-3carboxamida,
- 408.
- (4R,7S)-N(3)-terc-Butil-1-(2,4-difluorofenil)-7,8,8-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-metano-indazol-3carboxamida,
- 409.
- (2R)-2-[1-(2,4-Difluorofenil)-7,8,8-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamido]-2feniletanoato de metilo,
- 410.
- N(3)-[(1R)-2-Hidroxi-1-feniletil]-1-(2,4-difluorofenil)-7,8,8-trimetil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol3-carboxamida,
- 411.
- (4S,7R)N(3)-terc-Butil-1-(2,4-difluorofenil)-7,8,8-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-metano-indazol-3
- carboxamida,
- 412.
- N(3)-pentil-1-(2,4-difluorofenil)-7,8,8-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-metano-indazol-3-carboxamida
- 501.
- N(12)-Bencil-10-(2,4-diclorofenil)-10,11-diazatetraciclo[6.5.2.02,7.09,13]pentadeca-2,4,6,9(13),11-pentaeno12-carboxamida,
- 502.
- N(12)-Piperidino-10-(2,4-diclorofenil)-10,11-diazatetraciclo[6,5,202,7.09,13]pentadeca-2,4,6,9(13),11pentaeno-12-carboxamida,
- 503.
- Clorhidrato de N(12)-Piperidino-10-(2,4-diclorofenil)-10,11-diazatetraciclo[6.5.2.02,7.09,13]pentadeca2,4,6,9(13),11-pentaen-12-carboxamida,
- 504.
- N(12)-[(N’-Ciclohexil-N’-metil)amino]-10-(2,4-diclorofenil)-10,11-diazatetraciclo[6.5.2.02,7.09,13]pentadeca2,4,6,9(13),11-pentaeno-12-carboxamida,
- 505.
- N(12)-{N’-[(2,4-Diclorofenil)-N’metil]amino}-10-(2,4-diclorofenil)-10,11diazatetraciclo[6.5.2.02,7,09,13]pentadeca-2,4,6,9(13),11-pentaeno-12-carboxamida,
- 506.
- N(12)-(Adamantan-1il)-10-(2,4-diclorofenil)-10,11-diazatetraciclo[6.5.2.02,7.09,13]pentadeca-2,4,6,9(13),11pentaeno-12-carboxamida,
- 507.
- N12-(1,3,3-Trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-il)-10-(2,4-diclorofenil)-10,11diazatetraciclo[6.5.2.02,7.09,13]pentadeca-2(7),3,5,9(13),11-pentaeno-12-carboxamida,
- 508.
- N12-(1-Metil-1-feniletil)-10-(2,4,diclorofenil)-10,11-diazatetraciclo[6.5.2.02,7.09,13]pentadeca-2,4,6,9(13),11pentaeno-12-carboxamida,
- 509.
- N12-(1-Metil-1-feniletil)-10-(2,4-difluorofenil)-10,11-diazatetraciclo[6.5.2.02,7.09,13]pentadeca-2,4,6,9(13),11pentaeno-12-carboxamida,
- 601.
- N(12)-Bencil-16-(4-clorofenil)-10-(2,4-diclorofenil)-15,17-dioxo-10,11,16-triazapentaciclo[6.5.5.02,7 09,13.014,18]octadeca-2,4,6,9(13),11-pentaeno-12-carboxamida,
- 602.
- N(12)-Piperidino-16-(4-clorofenil)-10-(2,4-diclorofenil)-15,17-dioxo-10,11,16triazapentaciclo[6.5.5.02,7,09,13,014,18]octadeca-2,4,6,9(13),11-pentaeno-12-carboxamida,
- 701.
- N12-Bencil-10-(2,4-difluorofenil)-10,11-diazatetraciclo[6.5.1.0.2,7.09,13] tetradeca-2,4,6,9(13),11-pentaeno-12carboxamida,
- 702.
- N(12)-terc-Butil-10-(2,4-difluorofenil)-10,11-diazatetraciclo[6.5.1.02,7.09,13]tetradeca-2,4,6,9(13),11-pentaeno12-carboxamida,
- 703.
- N12-(1-Metil-1-feniletil)-10-(2,4-difluorofenil)-10,11-diazatetraciclo[6.5.1.02,7.09,13]tetradeca-2,4,6,9(13),11pentaeno-12-carboxamida,
- 801.
- N5-(terc-Butil)-3-(2,4-difluorofenil)-3,4-diazatriciclo[5.2.2.02,6]undeca-2(6),4-dien-5-carboxamida,
- 802.
- N(5)-(terc-Pentil)-3-(2,4-difluorofenil)-3,4-diazatriciclo[5.2.2.2,6]undeca-2(6),4-dien-5-carboxamida.
Otra realización de la invención es una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de la presente invención y un excipiente farmacéuticamente aceptable (tal como un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable). Preferentemente, la composición farmacéutica comprende una cantidad
5 terapéuticamente eficaz del compuesto o compuestos de la presente invención.
Otra realización adicional es un procedimiento para prevenir, mejorar o tratar una enfermedad, trastorno o síndrome (tal como una enfermedad, trastorno o síndrome mediado por la interacción con el receptor CB1 o CB 2) mediado por receptores de canabinoides, en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención.
10 Dichas afecciones incluyen, pero sin limitación, trastornos relacionados con el apetito, trastornos metabólicos, trastornos catabólicos, diabetes, obesidad, enfermedades oftálmicas, enfermedades relacionadas con el ámbito social, trastornos anímicos, vértigos, abuso de sustancias nocivas, trastornos relacionados con el aprendizaje, trastornos cognitivos, trastornos relacionados con la memoria, contracción de órganos, espasmos musculares, trastornos y enfermedades respiratorias, trastornos relacionados con la actividad locomotora, discinesias, trastornos
15 inmunitarios, (tales como trastornos autoinmunitarios), inflamación, crecimiento celular, síndromes relacionados con dolor y neurodegenerativos.
Una afección preferida es el dolor, enfermedades oftálmicas, trastornos respiratorios, trastornos inmunológicos (tales como trastornos autoinmunológicos), inflamación, crecimiento celular y síndromes neurodegenerativos relacionados.
Otra realización adicional es un procedimiento para prevenir, mejorar o tratar un trastorno relacionado con el apetito,
20 un trastorno relacionado con el ámbito social, un síndrome, trastorno o enfermedad autoinmunitario o relacionado con inflamación, dolor o neurodegenerativo, o abuso de sustancias nocivas, en un sujeto que lo necesita, administrando al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención.
Otra realización adicional es un procedimiento para prevenir, mejorar o tratar una enfermedad, trastorno o síndrome relacionado con el apetito, tal como obesidad, un estado de sobrepeso, anorexia, bulimia, caquexia, apetito mal regulado, un síndrome, trastorno, enfermedad o síntoma relacionado con obesidad (que incluye, pero sin limitación, obesidad como un resultado de un síndrome, trastorno o enfermedad genética, dieta, volumen de consumo de alimento, metabólico, trastorno o enfermedad hipotalámico, envejecimiento, distribución anómala de la masa adiposa, distribución anómala del compartimento adiposo, un trastorno alimenticio compulsivo o un trastorno motivacional que incluye el deseo de consumir azúcar, hidratos de carbono, alcohol o fármacos o cualquier ingrediente con valor hedónico y/o actividad reducida) en un sujeto que lo necesita, administrando al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención.
Otra realización adicional es un procedimiento para prevenir, mejorar o tratar una enfermedad, trastorno o síndrome relacionado con el ámbito social, que incluye, pero sin limitación, depresión y sus tipos, depresión bipolar, depresión unipolar, episodios depresivos principales sencillos o recurrentes con o sin características psicóticas, características catatónicas, características melancólicas, características atípicas o que aparecen después del parto, trastorno afectivo estacional, trastornos distímicos con aparición temprana o tardía y con o sin características atípicas, depresión neurótica y fobia social, depresión acompañada de demencia, ansiedad, psicosis, trastornos afectivos sociales y/o trastornos cognitivos, en un sujeto que lo necesita, administrando al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención.
Otra realización adicional es un procedimiento para prevenir, mejorar o tratar una enfermedad, trastorno o síndrome autoinmune o relacionado con inflamación que incluye, pero sin limitación, psoriasis, lupus eritematoso, enfermedades del tejido conjuntivo, síndrome de Sjögren, espondiloartritis anquilosante; artritis reumatoide; artritis reactiva; espondiloartritis indiferenciada, enfermedad de Behcet, anemias hemolíticas autoinmunes, esclerosis múltiple, esclerosis amiotrófica lateral, amilosis, rechazo de injerto o enfermedades que afectan a la estirpe celular plasmática, enfermedades alérgicas (tales como hipersensibilidad tardía o inmediata, rinitis alérgica, dermatitis por contacto o conjuntivitis alérgica) enfermedades parasitarias, virales o bacterianas infecciosas (tales como SIDA y meningitis), enfermedades inflamatorias (tales como enfermedades de las articulaciones, que incluyen, pero sin limitación, artritis, artritis reumatoide, osteoartritis, espondilitis, gota, vasculitis, enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria intestinal (EII), síndrome del intestino irritable (SII)) y osteoporosis, en un sujeto que lo necesita, administrando al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención.
Otra realización adicional es un procedimiento para prevenir, mejorar o tratar el dolor o un síndrome, trastorno o enfermedad neurodegenerativo relacionado, que incluye, pero sin limitación, dolor mediado por la ruta central y periférica, dolor óseo y articular, dolor asociado con migraña, dolor por cáncer, dolor dental, dismenorrea, dolor por parto, dolor crónico de tipo inflamatorio, dolor asociado con alergias, artritis reumatoide, dermatitis o inmunodeficiencia, dolor crónico neuropático (que incluye dolor asociado con neuropatía diabética, ciática, dolor lumbar inespecífico, fibromialgia y neuropatía relacionada con el VIH), neuralgia postherpética, neuralgia trigémina, dolor resultante por traumatismo físico, amputación, cáncer, toxinas o afecciones crónicas inflamatorias, enfermedad de Hodgkin, miastenia grave, síndrome nefrótico, esclerodermia y tiroiditis, en un sujeto que lo necesita, administrando al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención.
Otra realización adicional es un procedimiento para prevenir, mejorar o tratar un síndrome, trastorno o enfermedad relacionado con el abuso de sustancias nocivas, que incluye, pero sin limitación, abuso de sustancias nocivas y síndrome de abstinencia de sustancias nocivas, en el que, por ejemplo, la sustancia nociva de abuso o dependencia es alcohol, anfetaminas, sustancias similares a anfetaminas, cafeína, marihuana, cocaína, alucinógenos, inhalantes, opioides, nicotina (y/o productos relacionados con el tabaco), abuso de heroína, barbitúricos, fenciclidina (o compuestos similares a fenciclidina), hipnóticos sedantes, benzodiacepinas o combinaciones de sustancias nocivas, en un sujeto que lo necesita, administrando al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención.
Otra realización adicional es un procedimiento para reducir el deseo de fumar en un sujeto que lo necesita, administrando al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención.
Otra realización adicional es un procedimiento para tratar la dependencia, adición, síndrome de abstinencia de la nicotina o para ayudar a dejar de fumar o abandonar el hábito del tabaco, en un sujeto que lo necesita, administrando al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención.
Otra realización más es un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (1), en la que Y es N, U es C, uno de W, V y X es N y los dos restantes son C, B es O, y A, R, R1, R2 y p son como se han definido anteriormente. El procedimiento incluye la etapa de acoplar una amina de la fórmula HNR1R2 con un compuesto de la fórmula:
en la que L2 es un grupo saliente, para formar el compuesto de fórmula (1).
Otra realización más es un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (1), en la que W e Y son N, U, V y X son C, B es O y A, R, R1, R2 y p son como se han definido anteriormente. El procedimiento incluye las etapas de:
(a) oxidar un compuesto de fórmula K:
para producir un compuesto de fórmula B:
- (b)
- someter el compuesto de fórmula B a aminación reductora para formar la diamina vecinal de fórmula C:
- (c)
- monoacilar la diamina vecinal de fórmula C para formar una mono N-acil diamina de fórmula D:
en la que pg es a grupo protector;
- (d)
- someter el compuesto de fórmula D a ciclación para formar un compuesto de fórmula E:
(e) deshidrogenar el compuesto de fórmula E para formar un compuesto de fórmula F:
- (f)
- derivatizar el compuesto de la forma F para formar el compuesto G1, compuesto G2 o una mezcla de los mismos:
- (g)
- hidrolizar el compuesto G1, compuesto G2 o ambos para formar el compuesto H1, compuesto H2 o ambos:
y
(h) acoplar una amina de la fórmula HNR1R2 con el compuesto H1, compuesto H2 o ambos para formar el compuesto de fórmula (1).
Otra realización más es un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (1), en la que X e Y son N, U, V y W son C, B es O, y A, R, R1, R2 y p son como se han definido anteriormente. El procedimiento incluye las etapas de:
- (a)
- desprotonar un compuesto de fórmula K:
- (b)
- hacer reaccionar el compuesto de fórmula L con una hidrazida que tiene la fórmula RNHNH2 para formar el compuesto M, compuesto N o ambos:
seguido de acilación para producir un compuesto de fórmula L:
y
(c) hidrolizar y acoplar el compuesto M, compuesto N o ambos con una amina de la fórmula HNR1R2 para formar el compuesto de fórmula (1).
10 Otra realización más es un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (1), en la que V e Y son N, U, W, y X son C, B es O, p es 0 ó 1 y A, R, R1 y R2 son como se han definido anteriormente. El procedimiento incluye las etapas de:
(a) convertir un compuesto de fórmula O:
para dar un compuesto de fórmula P:
(b) acoplar el compuesto P con una amina de la fórmula Q:
para formar un compuesto de fórmula R:
(c) desproteger el compuesto de fórmula R seguido de condensación para formar un compuesto de fórmula S:
y
(d) hidrolizar y acoplar el compuesto de fórmula S con una amina de la fórmula HNR1R2 para formar el 10 compuesto de fórmula (1).
La Figura 1 es un gráfico de barras del porcentaje medio inverso de hiperalgesia neuropática (± ETM) medido mediante el modelo Seltzer (protocolo V), 0,5 y 1 hora después de la dosificación con vehículo, 100 mg/kg de gabapentina ó 0,01, 0,1, 0,3 ó 1 mg/kg del compuesto del Ejemplo 294.
15 La Figura 2 es un gráfico de barras del porcentaje medio inverso de hiperalgesia neuropática (± ETM) medido mediante el modelo de lesión crónica por constricción del nervio ciático (protocolo VI), 0,5 y 1 hora después de la dosificación con vehículo, 100 mg/kg de gabapentina ó 0,1 mg/kg del compuesto del Ejemplo
294.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
La Figura 3 es un gráfico de barras del porcentaje medio de máxima analgesia posible (MPE) (± ETM) medido mediante el procedimiento de sacudida de la cola (protocolo VII) 1, 3, 6, 12 y 18 horas después de la dosificación con vehículo, 3 mg/kg (i.p.) de WIN 55212-2 ó 0,3, 1 ó 3 mg/kg (i.p.) del compuesto del Ejemplo 294.
Definiciones
El término "arilo" se refiere a radicales aromáticos que tienen de 6 a 14 átomos de carbono, tales como fenilo, naftilo, tetrahidro-naftilo, indanilo y bifenilo.
El término "arilalquilo" se refiere a un grupo arilo como se ha definido anteriormente unido directamente A un grupo alquilo como se ha definido anteriormente. por ejemplo, -CH2C6H5 y -C2H5C6H5.
El término "anillo heterocíclico" se refiere a un radical de anillo de 3 a 15 miembros que consiste en átomos de carbono y de uno a cinco heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, fósforo, oxígeno y azufre. Para los propósitos de la presente invención, el radical de anillo heterocíclico puede ser un sistema de anillo monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos, que pueden incluir sistemas de anillos condensados, puenteados o espirales, y los átomos de nitrógeno, fósforo, carbono, oxígeno o azufre en el radical de anillo heterocíclico pueden oxidarse opcionalmente para dar diversos estados de oxidación. Además, el átomo de nitrógeno puede cuaternizarse opcionalmente; y el radical de anillo puede estar parcial o totalmente saturado (es decir, heterocíclico o heteroarilo). Los ejemplos de dichos radicales de anillo heterocíclicos incluyen, pero sin limitación, azetidinilo, acridinilo, benzodioxolilo, benzodioxanilo, benzofuranilo, carbazolilo, cinolinilo, dioxolanilo, indolizinilo, naftiridinilo, perhidroazepinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piridil pteridinilo, purinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrazolilo, imidazolilo, tetrahidroisouinolilo, piperidinilo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, 2oxoazepinilo, azepinilo, pirrolilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, triazolilo, indanilo, isoxazolilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, quinuclidinilo, isotiazolidinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, quinolilo, isoquinolilo, decahidroisoquinolilo, bencimidazolilo, tia-diazolilo, benzopiranilo, benzotiazolilo, benzooxazolilo, furilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, tienilo, benzotienilo, tiamorfolinilo, sulfóxido de tiamorfolinilo, tiamorfolinil sulfona, dioxafosfolanilo, oxadiazolilo, cromanilo e isocromanilo. El radical de anillo heterocíclico puede estar unido a la estructura principal en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé como resultado la creación de una estructura estable.
El término "heteroarilo" se refiere a una radical de anillo heterocíclico aromático. El radical de anillo heteroarilo puede estar unido a la estructura principal en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que de como resultado la creación de una estructura estable.
El término "heteroarilalquilo" se refiere a un radical de anillo heteroarilo unido directamente a un grupo alquilo. El radical heteroarilalquilo puede estar unido a la estructura principal en cualquier átomo de carbono del grupo alquilo que de como resultado la creación de una estructura estable.
El término "heterociclilo" se refiere a un radical de anillo heterocíclico como se ha definido anteriormente. El radical de anillo heterocíclico puede estar unido a la estructura principal en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que de como resultado la creación de una estructura estable.
El término "heterociclilalquilo" se refiere a un radical de anillo heterocíclico unido directamente a un grupo alquilo. El radical heterociclilalquilo puede estar unido a la estructura principal en cualquier átomo de carbono en el grupo alquilo que de como resultado la creación de una estructura estable.
El término "alquilo" se refiere a un radical de cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que consiste únicamente en átomos de hidrógeno y carbono, que no contiene insaturación, que tiene de uno a ocho átomos de carbono y que está unido al resto de la molécula por un enlace sencillo, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, 1-metiletilo (isopropilo), n-butilo, n-pentilo y 1,1-dimetiletilo (t-butilo).
El término "alquenilo" se refiere a un grupo de hidrocarburo alifático que contiene un doble enlace carbono-carbono y que puede ser una cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a aproximadamente 10 átomos de carbono, por ejemplo, etenilo, 1-propenilo, 2-propenil (alilo), iso-propenilo, 2-metil-1-propenilo, 1-butenilo y 2-butenilo.
El término "alquinilo" se refiere a un radical hidrocarbilo de cadena lineal o ramificada que tiene al menos un triple enlace carbono-carbono, y que tiene de 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono (prefiriéndose radicales que tienen de 2 a aproximadamente 10 átomos de carbono), por ejemplo, etinilo, propinilo y butinilo.
El término "alcoxi" representa un grupo alquilo unido por un enlace de oxígeno al resto de la molécula. Los ejemplos representativos de dichos grupos son -OCH3 y -OC2H5.
El término "cicloalquilo" representa un sistema de anillo no aromático mono o multicíclico de 3 a aproximadamente 12 átomos de carbono, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Los ejemplos de grupos cicloalquilo multicíclicos incluyen, pero sin limitación, grupo perhidronaftilo, adamantilo y norbornilo, grupos cíclicos puenteados o grupos espirobicíclicos, por ejemplo, esprio[4.4]non-2-ilo.
El término "cicloalquilalquilo" se refiere a un radical que contiene un anillo cíclico, que tiene de 3 a aproximadamente 8 átomos de carbono, unidos directamente a un grupo alquilo. El grupo cicloalquilalquilo puede estar unido a la estructura principal en cualquier átomo de carbono en el grupo alquilo que de como resultado la creación de una estructura estable. Los ejemplos no limitantes de dichos grupos incluyen ciclopropilmetilo, ciclobutiletilo y ciclopentiletilo.
El término "cicloalquilarilo" se refiere a un radical que contiene un anillo cíclico, que tiene de 3 a aproximadamente 8 átomos de carbono, unidos directamente a un grupo arilo. Los ejemplos no limitantes de dicho grupos incluyen fenilciclopropilo, fenilciclobutilo y fenilciclopentilo.
El término "cicloalquenilo" se refiere a un radical que contiene un anillo cíclico que tiene de 3 a aproximadamente 8 átomos de carbono con al menos un doble enlace carbono-carbono, tales como ciclopropenilo, ciclobutenilo y ciclopentenilo.
A menos que se indique lo contrario, el término "sustituido", como se usa en la presente memoria, se refiere a sustitución con uno cualquiera o cualquier combinación de los siguientes sustituyentes: hidroxi, halógeno, carboxilo, ciano, nitro, oxo (=O), tio (=S), alquilo sustituido o sin sustituir, alcoxi sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, arilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, amino sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, anillo heterociclilalquilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir, guanidina sustituida o sin sustituir, -COORx, -C(O)Rx, -C(S)Rx, -C(O)NRxRy, -C(O)ONRxRy, -NRxCONRyRz, -N(Rx)SORy, -N(Rx)SO2Ry, -(=NN(Rx)Ry), -NRxC(O)ORy, -NRxRy, -NRxC(O)Ry, -NRxC(S)Ry, -NRxC(S)NRyRz, -SONRxRy, -SO2NRxRy, -ORx, -ORxC(O)NRyRz, -ORxC(O)ORy, -OG(O)Rx, -OC(O)NRxRy, -RxNRyC(O)Rz, -RxORy, -RxC(O)ORy, -RxC(O)NRyRz, RxC(O)Ry, -RxOC(O)Ry, -SRx, -SORx, -SO2Rx y -ONO2, en los que Rx, Ry y Rz se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo sustituido o sin sustituir, alcoxi sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, arilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, amino sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, anillo heterociclilalquilo sustituido, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir o anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir. De acuerdo con una realización, los sustituyentes en los grupos "sustituidos" mencionados anteriormente no pueden estar sustituidos adicionalmente. Por ejemplo, cuando el sustituyente en "alquilo sustituido" es "arilo sustituido" el sustituyente en "arilo sustituido" no puede ser "alquenilo sustituido".
El término "grupo protector" o "GP" se refiere a un sustituyente que se emplea para bloquear o proteger una funcionalidad en particular. Otros grupos funcionales en el compuesto pueden permanecer reactivos. Por ejemplo, un "un grupo protector de amino" es un sustituyente unido a un grupo amino que bloquea o protege la funcionalidad amino en el compuesto. Los grupos protectores de amino adecuado incluyen, pero sin limitación, acetilo, trifluoroacetilo, t-butoxicarbonilo (BOC), benciloxicarbonilo (CBz) y 9-fluorenilmetilenoxicarbonilo (Fmoc). De forma análoga, un "un grupo protector de hidroxi" se refiere a un sustituyente de un grupo hidroxi que bloque o protege la funcionalidad hidroxi. Los grupos protectores de hidroxi adecuados incluyen, pero sin limitación, acetilo y sililo. Un "grupo protector de carboxi" se refiere a un sustituyente del grupo carboxi que bloquea o protege la funcionalidad carboxi. Los grupos protectores de carboxi adecuados incluyen, pero sin limitación, -CH2CH2SO2Ph, cianoetilo, 2(trimetilsilil)etilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo, 2-(p-toluenosulfonil)etilo, 2-(p-nitrofenilsulfenil)etilo, 2-(difenilfosfino)-etilo y nitroetilo. Para una descripción general de grupos protectores y sus usos, véase T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Nueva York, 1991.
La expresión “receptor de canabinoides” se refiere a cualquiera de los subtipos, hasta ahora conocidos o desconocidos, de la clase de receptores de canabinoides, que incluyen los receptores CB1 y/o CB2, que pueden unirse por un compuesto modulador de canabinoides de la presente invención.
El término “modulador” se refiere adicionalmente al uso de un compuesto de la invención como un agonista, agonista parcial, antagonista o agonista inverso de receptores CB (por ejemplo, CB1 y/o CB2).
El término “tratar” o “tratamiento” de un estado, trastorno o afección incluye:
- (1)
- prevenir o retrasar la aparición de síntomas clínicos del estado, trastorno o afección que se desarrolla en un sujeto que puede parecer o que esta predispuesto al estado, trastorno o afección, pero que aún no padece ni presenta síntomas clínicos o subclínicos del estado, trastorno o afección;
- (2)
- inhibir el estado, trastorno o afección, es decir, detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o al menos de un síntoma clínico o subclínico de los mismos; o
- (3)
- aliviar la enfermedad, es decir, causar la regresión del estado, trastorno o afección o al menos uno de sus síntomas clínicos o subclínicos.
El beneficio para un sujeto que va a tratarse es estadísticamente significativo o al menos perceptible para el sujeto o para el médico.
El término “sujeto” incluye mamíferos (especialmente seres humanos) y otros animales, tales como animales domésticos (por ejemplo animales domésticos incluyendo gatos y perros) y animales no domésticos (tales como salvajes).
Una” cantidad terapéuticamente eficaz” se refiere a la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un sujeto para tratar un estado, trastorno o afección, es suficiente para efectuar dicho tratamiento. La “cantidad terapéuticamente eficaz” variará dependiendo del compuesto, de la enfermedad y su gravedad, de la edad, peso, enfermedad física y respuesta al sujeto a tratar.
Las sales farmacéuticamente aceptables que forman parte de la presente invención incluyen sales derivadas de bases inorgánicas (tales como Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn y Mn), sales de bases orgánicas (tales como N,N’diacetiletilendiamina, glucamina, trietilamina, colina, diciclohexilamina, metformina, bencilamina, trialquilamina y tiamina), sales de bases quirales (tales como alquilfenilamina, glicinol y fenil glicinol), sales de aminoácidos naturales (tales como glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, norleucina, tirosina, cistina, cisteína, metionina, prolina, hidroxi prolina, histidina, ornitina, lisina, arginina y serina), sales de aminoácidos no naturales (tales como aminoácidos D-isómeros o sustituidos), sales de guanidina, sales de guanidina sustituidas (en las que los sustituyentes se seleccionan entre nitro, amino, alquilo, alquenilo o alquinilo) sales de amonio, sales de amonio sustituidas y sales de aluminio. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición de ácidos (cuando sea apropiado) tales como sulfatos, nitratos, fosfatos, percloratos, boratos, hidrohaluros, acetatos (tal como trifluoroacetato), tartratos, maleatos, citratos, fumaratos, succinatos, palmoatos, metanosulfonatos, benzoatos, salicilatos, bencenosulfonatos, ascorbatos, glicerofosfatos y cetoglutaratos. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitación, sales de amonio cuaternario de los compuestos de la invención con haluros de alquilo o sulfatos de alquilo (tales como MeI o (Me)2SO4).
Los solvatos farmacéuticamente aceptables incluyen hidratos y otros disolventes de cristalización (tales como alcoholes). Los compuestos de la presente invención pueden formar solvatos con disolventes convencionales de bajo peso molecular mediante procedimientos conocidos en la técnica.
La composición farmacéutica de la presente invención comprende al menos un compuesto de la presente invención y un excipiente farmacéuticamente aceptable (tal como un transportador o un diluyente farmacéuticamente aceptable). Preferentemente, la composición farmacéutica comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto (o compuestos) de la presente invención. El compuesto de la presente invención puede asociarse con un excipiente farmacéuticamente aceptable (tal como un transportador o un diluyente) o diluirse mediante un transportador, o incluirse dentro de un transportador que puede estar en forma de una cápsula, sobrecito u otro artículo de envase.
Los ejemplos de transportadores adecuados incluyen, pero sin limitación, agua, soluciones salinas, alcoholes, polietilenglicoles, aceite de ricino poli(hidroxi-etoxilado), aceite de cacahuete, aceite de oliva, gelatina, lactosa, sulfato de calcio, sacarosa, dextrina, carbonato de magnesio, azúcar, ciclodextrina, amilosa, estearato de magnesio, talco, gelatina, agar, pectina, goma arábiga, ácido esteárico o éteres de celulosa de alquilo inferior, ácido silícico, ácidos grasos, aminas de ácidos grasos, monoglicéridos y diglicéridos de ácidos grasos, ésteres de ácidos grasos de pentaeritritol, polioxietileno, hidroximetilcelulosa y polivinilpirrolidona.
El transportador o diluyente puede incluir un material de liberación prolongada tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo, en solitario o mezclado con una cera.
La composición farmacéutica también puede incluir uno o más agentes auxiliares farmacéuticamente aceptables, agente humectantes, agentes emulsionantes, agentes de suspensión, agentes conservantes, sales para ejercer influencia en la presión osmótica, tampones, agentes edulcorantes, agentes saporíferos, colorantes o cualquier combinación de los anteriores. Empleando procedimientos conocidos en la técnica, la composición farmacéutica de la presente invención puede formularse para proporcionar una liberación rápida, sostenida o prolongada del principio activo después de administrar al sujeto.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden prepararse mediante técnicas convencionales, como se describe, por ejemplo, en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20ª Ed., 2003 (Lippincott Williams & Wilkins). Por ejemplo, el compuesto activo puede mezclarse con un transportador o diluirse mediante un transportador o incluirse dentro de un transportador, que puede estar en forma de una ampolla, cápsula, sobrecito, u otro artículo de envase. Cuando el transportador sirve como un diluyente, este puede ser un material sólido, semisólido o líquido que actúa como un vehículo, excipiente o medio para el compuesto activo. El compuesto activo puede adsorberse en un envase sólido granular, por ejemplo, en un sobrecito.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en formas convencionales, por ejemplo, cápsulas, comprimidos, aerosoles, soluciones, suspensiones o productos para aplicación tópica.
La vía de administración puede ser cualquier vía que transporte eficazmente el compuesto activo de la invención al sitio de acción apropiado o deseado. Las vías de administración adecuadas incluyen, pero sin limitación, la vía oral, nasal, pulmonar, bucal, subdérmica, intradérmica, transdérmica, parenteral, rectal, por implante, subcutánea, intravenosa, intrauretral, intramuscular, intranasal, oftálmica (tal como con una solución oftálmica) o tópica (tal como con una pomada tópica). Se prefiere la vía oral.
Las formulaciones orales sólidas incluyen, pero sin limitación, comprimidos, cápsulas (de gelatina blanda o dura), grageas (que contienen el principio activo en forma de polvo o gránulo), obleas y pastillas para chupar. Los comprimidos, grageas o cápsulas que tienen talco y/o un transportador de carbohidrato o aglutinante o similar son particularmente adecuados para la aplicación oral. Los transportadores preferibles para comprimidos, grageas o cápsulas incluyen lactosa, almidón de maíz y/o almidón de patata. Puede emplearse un jarabe o elixir en casos en los que pueda usarse un vehículo edulcorado.
Un comprimido típico que puede prepararse mediante técnicas de formación de comprimidos convencionales puede contener: (1) Núcleo: Compuesto activo (como compuesto libre o sal del mismo), 250 mg de dióxido de silicio coloidal (Aerosil®), 1,5 mg de celulosa microcristalina (Avicel®), 70 mg de goma de celulosa modificada (Ac-Di-Sol®) y 7,5 mg de estearato de magnesio; (2) Recubrimiento: HPMC, aprox. 9 mg de Mywacett 9-40 T y aprox. 0,9 mg de monoglicérido acilado.
Las formulaciones líquidas incluyen, pero sin limitación, jarabes, emulsiones, gelatina blanda y líquidos inyectables estériles, tales como suspensiones o soluciones líquidas acuosas o no acuosas.
Para aplicación parenteral, son particularmente adecuadas las soluciones o suspensiones inyectables, preferentemente soluciones acuosas con el compuesto activo disuelto en aceite de ricino poli(hidroxilado).
La presente invención proporciona compuestos y formulaciones farmacéuticas de los mismos que son útiles en el tratamiento, mejora y/o prevención de enfermedades, afecciones y/o trastornos modulados por un receptor de canabinoides (CB), especialmente los modulados por el receptor CB1 o CB2 que incluyen los descritos a continuación.
La presente invención proporciona adicionalmente un procedimiento para tratar una enfermedad, afección y/o trastorno modulado por un receptor de canabinoides (CB), y en particular el receptor CB1 o CB2, en un sujeto que lo necesita, administrando al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una composición farmacéutica de la presente invención.
Las enfermedades, afecciones y/o trastornos que un receptor CB modula, incluyen, pero sin limitación, trastornos relacionados con el apetito, trastornos metabólicos, trastornos catabólicos, diabetes, obesidad, trastornos relacionados con el ámbito social, trastornos anímicos, mareos, abuso de sustancias nocivas, trastornos relacionados con el aprendizaje, trastornos cognitivos, trastornos relacionados con la memoria, contracción de órganos, espasmos musculares, trastornos respiratorios, trastornos relacionados con la actividad locomotora, discinesias, trastornos inmunológicos (tales como trastornos autoinmunológicos), inflamación, crecimiento celular, dolor (tal como dolor neuropático) y síndromes, trastornos y enfermedades neurodegenerativas relacionados.
Los síndromes, enfermedades o trastornos relacionados con el apetito incluyen, pero sin limitación, obesidad, estados de sobrepeso, anorexia, bulimia, caquexia, apetito mal regulado y similares. Los síndromes, trastornos o enfermedades relacionados con la obesidad incluyen, pero sin limitación, obesidad como un resultado de un síndrome, enfermedad o trastorno genético, relacionado con la dieta, volumen de consumo de alimento, metabólico, trastorno o enfermedad hipotálamica, envejecimiento, distribución anómala de la masa adiposa, distribución anómala del compartimento adiposo, trastornos alimenticios compulsivos, trastornos motivacionales que incluyen el deseo de consumir azúcar, hidratos de carbono, alcohol o fármacos o cualquier ingrediente con valor hedónico y similares. Los síntomas asociados con síndromes, trastornos y enfermedades relacionadas con obesidad incluyen, pero sin limitación, actividad reducida.
Los síndromes, trastornos o enfermedades relacionados con el metabolismo incluyen, pero sin limitación, síndrome metabólico, dislipidemia, presión sanguínea elevada, sensibilidad o resistencia a insulina, hiperinsulinemia, hipercolesterolemia, hiperlipidemias, ateroesclerosis, hipertrigliceridemias, arterioesclerosis, otras enfermedades cardiovasculares, osteoartritis, enfermedades dermatológicas, enfermedades relacionadas con el sueño (modificaciones del ritmo circadiano, disomnio, insomnio, apnea del sueño y narcolepsia), colelitiasis, hepatomegalia, esteatosis, niveles anómalos de alanina aminotransferasa, enfermedad del ovario poliquístico, inflamación y similares.
Los síndromes, trastornos o enfermedades relacionados con la diabetes incluyen, pero sin limitación, mala regulación de glucosa, resistencia a insulina, intolerancia a glucosa, hiperinsulinemia, dislipidemia, hipertensión, obesidad, hiperglucemia y similares.
Los síndromes, trastornos o enfermedades relacionados con el catabolismo incluyen, pero sin limitación, catabolismo en relación con disfunción pulmonar y dependencia de respirador; disfunción cardiaca, asociada, por ejemplo, a enfermedad valvular, infarto de miocardio, hipertrofia cardiaca o insuficiencia cardiaca congestiva.
Las enfermedades oftálmicas incluyen, pero sin limitación, glaucoma, retinitis por depresión intraocular asociada con glaucoma, retinopatías, uveítis, lesión aguda en el tejido ocular (por ejemplo conjuntivitis).
Los síndromes, trastornos o enfermedades anímicos o relacionados con el ámbito social incluyen, pero sin limitación, depresión (que incluyen, pero sin limitación, depresión bipolar, depresión unipolar, episodios depresivos principales simples o recurrentes con o sin características psicóticas, características catatónicas, características melancólicas, características atípicas o que aparecen después del parto, trastorno afectivo estacional, trastornos distímicos con aparición temprana o tardía y con o sin características atípicas, depresión neurótica y fobia social, depresión acompañada por demencia, ansiedad, psicosis, trastornos sociales afectivos, trastornos cognitivos y similares).
Los síndromes, enfermedades o trastornos relacionados con el abuso de sustancias nocivas, incluyen, pero sin limitación, abuso de sustancias nocivas y síndrome de abstinencia. Las sustancias nocivas abusivas, incluyen, pero sin limitación, alcohol, anfetaminas (o sustancias similares a anfetaminas), cafeína, marihuana, cocaína, alucinógenos, inhalantes, opioides, nicotina (y/o productos relacionados con tabaco), abuso de heroína, barbitúricos, fenciclidina (o compuestos similares a fenciclidina), hipnóticos sedantes, benzodiacepinas o combinaciones de cualquiera de los anteriores. Los compuestos y composiciones farmacéuticas también pueden usarse para tratar síntomas de abstinencia y ansiedad inducida por sustancias nocivas o trastornos anímicos.
Adicionalmente, la presente invención proporciona un procedimiento para tratar la dependencia, adición, abstinencia a la nicotina, o para ayudar a dejar de fumar o abandonar el hábito del tabaco en un sujeto que lo necesita, administrando al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una composición farmacéutica de la presente invención.
Los síndromes, trastornos o enfermedades relacionados con el aprendizaje, conocimiento o memoria que pueden tratarse con los compuestos de la presente invención incluyen, pero sin limitación, pérdida o incapacidad de memoria como resultado de envejecimiento, enfermedad, efectos secundarios de medicaciones (eventos adversos)
o similares. La incapacidad de memoria es un síntoma primario de demencia y puede ser también un síntoma asociado a enfermedades tales como enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad de Creutzfeld-Jakob, VIH, enfermedad cardiovascular y traumatismo craneal así como deterioro cognitivo relacionado con el envejecimiento. Generalmente, las demencias son enfermedades que incluyen pérdida de memoria y disfunción intelectual adicional independiente de la memora. Los compuestos y composiciones farmacéuticas de la presente invención también son útiles en el tratamiento de disfunciones cognitivas relacionadas con falta de atención, tal como trastorno de falta de atención.
Los síndromes, trastornos o enfermedades espásmicos musculares incluyen, pero sin limitación, esclerosis múltiple, parálisis cerebral y similares.
Los síndromes, trastornos o enfermedades relacionados con la actividad locomotora y discinesias, incluyen, pero sin limitación, ictus, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, epilepsia y similares.
Los síndromes, trastornos o enfermedades respiratorias incluyen, pero sin limitación, enfermedades del tracto respiratorio, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfisema, asma, bronquitis y similares.
La nefritis por disfunción renal que puede tratarse con los moduladores de la presente invención incluye, pero sin limitación, glomerulonefritis mesangial proliferativa, síndrome nefrítico, disfunción hepática (hepatitis, cirrosis).
Los síndromes, enfermedades o trastornos autoinmunológicos o relacionados con inflamación incluyen, pero sin limitación, psoriasis, lupus eritematoso, enfermedades del tejido conjuntivo, síndrome de Sjögren, espondiloartritis anquilosante artritis reumatoide, artritis reactiva, espondiloartritis indiferenciada, enfermedad de Behcet, anemias hemolíticas autoinmunológicas, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica, amilosis, rechazo de injerto o enfermedades que afectan a la estirpe celular plasmática; enfermedades alérgicas: hipersensibilidad tardía o inmediata, rinitis alérgica, dermatitis por contacto o conjuntivitis alérgica, enfermedades parasitarias, virales o bacterianas infecciosas (tales como SIDA y meningitis), enfermedades inflamatorias (tales como enfermedades de las articulaciones, que incluyen, pero sin limitación, artritis, artritis reumatoide, osteoartritis, espondilitis, gota, vasculitis, enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria intestinal (EII), síndrome del intestino irritable (SII)) y osteoporosis.
Los síndromes, enfermedades o trastornos relacionados con el crecimiento celular incluyen, pero sin limitación, proliferación celular no regulada en mamíferos, proliferación celular de cáncer de mama, proliferación celular de cáncer de próstata y similares.
Los síndromes, enfermedades o trastornos relacionados con el dolor incluyen, pero sin limitación, dolor mediado por la ruta central y periférica, dolor óseo y articular, dolor asociado a migraña, dolor por cáncer, dolor dental, dismenorrea, dolor por parto, dolor crónico de tipo inflamatorio, alergias, artritis reumatoide, dermatitis, inmunodeficiencia, dolor neuropático crónico (por ejemplo, dolor asociado con neuropatía diabética, ciática, dolor lumbar inespecífico, fibromialgia; neuropatía relacionada con el VIH; neuralgia postherpética, neuralgia trigémina y dolor resultante por traumatismo físico, amputación, cáncer, toxinas o afecciones inflamatorias crónicas), enfermedad de Hodgkin, miastenia grave, síndrome nefrótico, esclerodermia, tiroiditis y similares.
Los síndromes, trastornos o enfermedades neurodegenerativas relacionadas incluyen, pero sin limitación enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, epilepsia, isquemia o lesión bioquímica secundaria colateral a traumatismo craneal o lesión cerebral, inflamación cerebral, lesión ocular o ictus y similares.
Los compuestos de la presente invención también pueden usarse junto con otros agentes farmacéuticos para el tratamiento de enfermedades, afecciones y/o trastornos descritos en el presente documente. Por lo tanto, también se proporcionan procedimientos de tratamiento que incluyen administrar los compuestos de la presente invención en combinación con otros agentes farmacéuticos. Los agentes farmacéuticos adecuados que pueden usarse en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen, pero sin limitación, agentes anti-obesidad tales como inhibidores de secreción de apolipoproteína-B/proteína de transferencia de triglicéridos microsomales (apo-B/MTP), inhibidores de la 11β-hidroxi esteroide deshidrogenasa-1 (11β-HSD de tipo 1), péptido YY3-36 o análogos de los mismos, agonistas de MCR-4, agonistas de colecistoquinina-A (CCK-A), inhibidores de la recaptación de monoamina (tal como sibutramina), agentes simpaticomiméticos, agonistas de receptores β3 adrenérgicos, agonistas de receptores de dopamina (tal como bromocriptina), análogos de receptores de la hormona estimulante de melanocitos, agonistas de receptores de 5HT2c, agonistas de la hormona concentradora de melanina, leptina (la proteína OB), análogos de leptina, agonistas de receptores de leptina, antagonistas de galanina, inhibidores de lipasa (tal como tetrahidrolipstatina, es decir orlistat), agentes anorécticos (tal como agonista de bombesina), antagonistas de receptores del neuropéptido Y, agentes tiromiméticos, deshidroepiandrosterona o un análogo de los mismos, agonistas o antagonistas de receptores de glucocorticoides, antagonistas de receptores de orexina, agonistas de receptores del péptido 1 similar a glucagón (GLP-1), inhibidores de Proteína Tirosina Fosfatasa (PTP1B), inhibidores de dipeptidil peptidasa IV (DPP-IV), factores neurotróficos ciliares (tales como Axokine ™ disponible de Regeneron Pharmaceuticals, Inc., Tarrytown, N. Y. y Procter & Gamble Company, Cincinnati, Ohio), inhibidores de la proteína humana relacionada agouti (AGRP), antagonistas de receptores de grelina, antagonistas o agonistas inversos de receptores de histamina 3 y agonistas de receptores de neuromedina U. Se conocen bien otros agentes antiobesidad que incluyen los agentes preferidos expuestos más adelante en este documento o serán fácilmente evidentes a la luz de la presente divulgación, para un experto en la materia.
Se prefieren especialmente agentes antiobesidad tales como orlistat, sibutramina, bromocriptina, efedrina, leptina, péptido YY3-36 o un análogo de los mismos (que incluyen el péptido completo YY) y pseudoefedrina. Preferentemente, los compuestos de la presente invención y terapias de combinación se administran junto con una dieta equilibrada y ejercicio.
Los agentes antiobesidad para su uso en las combinaciones, composiciones farmacéuticas y procedimientos de la invención pueden prepararse usando procedimientos conocidos por un experto en la materia, por ejemplo, la sibutramina puede prepararse como se describe en la Patente de Estados Unidos Nº 4.929.629; la bromocriptina puede prepararse como se describe en las Patentes de Estados Unidos Nº 3.752.814 y 3.752.888; el orlistat puede prepararse como se describe en las Patentes de Estados Unidos Nº 5.274.143, 5.420.305, 5.540.917 y 5.643.874; y el PYY3-36 (incluyendo análogos) puede prepararse como se describe en la Publicación de Patente de Estados Unidos Nº 2002/0141985 y en la Publicación Internacional Nº WO 03/027637. Todas las referencias indicadas anteriormente se incorporan por referencia en el presente documento.
Otros agentes farmacéuticos adecuados que pueden administrarse en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen agentes diseñados para tratar el abuso del consumo de tabaco (por ejemplo, agonistas parciales de receptores de nicotina, hipoclorito de bupropión (conocido también con el nombre comercial Zyban ™) y sus terapias de sustitución de nicotina), agentes para tratar la disfunción eréctil (por ejemplo, agentes dopaminérgicos, tales como apomorfina), agentes ADD/ADHD (por ejemplo, Ritalin ™ (clorhidrato de metilfenidato), Strattera ™(clorhidrato de atomoxetina), Concerta ™ (clorhidrato de metilplienidato) y Adderall ™(aspartato de anfetamina; sulfato de anfetamina; sacarato de dextroanfetamina y sulfato de dextroanfetamina)) y agentes para tratar el alcoholismo, tales como antagonistas de opioides (por ejemplo, naltrexona (conocida también con el nombre comercial ReVia ™) y nalmefeno), disulfiram (conocido también con el nombre comercial Antabuse ™) y acamprosato (conocido también con el nombre comercial Campral ™)). Además, también pueden coadministrarse agentes para reducir los síntomas de abstinencia del alcohol, tales como benzodiacepinas, beta bloqueantes, clonidina, carbamacepina, pregabalina y gabapentina (Neurontin ™). El tratamiento para el alcoholismo se administra preferentemente en combinación con terapias conductuales que incluyen componentes tales como terapia de potenciación motivacional, terapia conductual cognitiva y recomendación a grupos de autoayuda, que incluyen Alcohólicos Anónimos (AA).
Otros agentes farmacéuticos que pueden ser útiles incluyen agentes hipertensivos; antidepresivos (por ejemplo clorhidrato de fluoxetina (Prozac ™)); agentes de mejora cognitiva (por ejemplo, clorhidrato de donepezil (Aircept ™.) y otros inhibidores de acetilcolinesterasa); agentes neuroprotectores (por ejemplo, memantina); medicaciones antipsicóticas (por ejemplo, ziprasidona (Geodon ™), risperidona (Risperdal ™) y olanzapina (Zyprexa ™)); insulina y análogos de insulina (por ejemplo, insulina LysPro); GLP-1 (7-37) (insulinotropina) y GLP-1 (7-36)-NH2; sulfonilureas y análogos de los mismos; cloropropamida, glibenclamida, tolbutamida, tolazamida, acetohexamida, Glypizide®, glimepirida, repaglinida, meglitinida; biguanidas: metformina, fenformina, buformina; agonistas α2 e imidazolinas: midaglizol, isaglidol, deriglidol, idazoxan, efaroxan, fluparoxan; otros secretagogos de insulina: linoglirida, A-4166; glitazonas: ciglitazona, Actos® (pioglitazona), englitazona, troglitazona, darglitazona, Avandia® (BRL49653); inhibidores de la oxidación de ácidos grasos: clomoxir, etomoxir; inhibidores de α-glucosidasa: acarbosa, miglitol, emiglitato, voglibosa, MDL-25,637, camiglibosa, MDL-73,945; β-agonistas: BRL 35135, BRL 37344, RO 16-8714, ICI D7114, CL 316,243; inhibidores de fosfodiesterasa: L-386,398; agentes hipolipemiantes: benfluorex: fenfluramina; complejos de vanadato y vanadio (por ejemplo, Naglivan®) y complejos de peroxovanadio: antagonistas de amilina; antagonistas de glucagón; inhibidores de la gluconeogénesis; análogos de somatostatina; agentes antilipolíticos; ácido nicotínico, acipimox, WAG 994, pramlintida (Symlin ™), AC 2993, nateglinida, inhibidores de aldosa reductasa (por ejemplo, zopolrestat), inhibidores de glucógeno fosforilasa, inhibidores de sorbitol deshidrogenasa, inhibidores de intercambio sodio-hidrógeno de tipo 1 (NHE-1) y/o inhibidores de la biosíntesis del colesterol o inhibidores de la absorción del colesterol, especialmente un inhibidor de la HMG-CoA reductasa o un inhibidor de la HMG-CoA sintasa o un inhibidor de la expresión del gen de HMG-COA reductasa o sintasa, un inhibidor de CETP, un secuestrante de ácidos grasos, un fibrato, un inhibidor de ACAT, un inhibidor de escualeno sintetasa, un antioxidante
o niacina. Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse en combinación con un compuesto de origen natural que actúa para disminuir los niveles de colesterol en plasma. Dichos compuestos de origen natural se denominan comúnmente nutraceúticos e incluyen, por ejemplo, extracto de ajo, extractos del cactus Hoodia y niacina.
Los compuestos de la presente invención (incluyendo las composiciones farmacéuticas y procesos usados en las mismas) pueden usarse en solitario o en combinación con otros agentes farmacéuticos en la fabricación de un medicamento para las aplicaciones terapéuticas descritas en el presente documento.
El compuesto de fórmula general (1) puede sintetizarse mediante los esquemas que se ilustran a continuación.
Los compuestos de fórmula (1), en la queW e Y son N; U, V y X son C; B es O; p es 0 ó 1; y R, R1 R2 son como se han descrito en la descripción general, pueden sintetizarse como se muestra en el esquema 1,
En el esquema anterior, el compuesto de fórmula general K puede oxidarse (por ejemplo, con SeO2 (dióxido de selenio)) para dar un compuesto de fórmula general B, que después puede someterse a aminación reductora (por ejemplo, en condiciones convencionales (por ejemplo, hidrogenación en presencia de NH4OAc, Pd/C)) para obtener la diamina vecinal de fórmula general C. El compuesto C puede monoacilarse (por ejemplo, con un cloruro de ácido 5 de la fórmula, pgOCH2COCl o un anhídrido de la fórmula, por ejemplo, OCH2(O)2O (en la que pg es un grupo protector de alcohol, por ejemplo, bencilo o metoximetilo (MOM))) para obtener una mono N-acil diamina de fórmula general D. El compuesto de fórmula general D pueden someterse a ciclación intramolecular para dar el compuesto
E. El compuesto E puede deshidrogenarse (por ejemplo, usando un agente de oxidación (tal como nitrato amónico de cerio o 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (DDQ))) para producir el compuesto de fórmula general F. El 10 compuesto F se convierte en los compuestos G1 y/o G2. Por ejemplo, la derivatización de los compuestos F por acilación, alquilación o arilación proporcionaría compuestos de fórmula general G1 y/o G2 que pueden separarse. El compuesto de fórmula general G1 y/o G2 obtenida de esta manera pueden hidrolizarse para formar el compuesto (los compuestos) H1 y/o H2. Los compuestos H1 y/o H2 pueden acoplarse con una amina (por ejemplo, HNR1R2) para formar un compuesto de fórmula (1). Las aminas adecuadas incluyen, pero sin limitación, N,N’
15 dicliclohexilcarbodiimida (DCC), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil carbodiimida (EDC) y reactivo hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)-fosfonio (BOP).
En otra realización, los compuestos de la fórmula (1) en la que X e Y son N; U, V y W son C; B es O; p es 0 ó 1; R, R1 y R2 son como se han descrito en la descripción general, pueden sintetizarse como se muestra en el esquema 2.
20 En el esquema anterior, el compuesto de fórmula general K puede desprotonarse, por ejemplo, usando una base (tal como LiHMDS o LDA), seguido de acilación, por ejemplo, usando oxalato de dietilo, para obtener un compuesto de fórmula general L. Después, el compuesto de fórmula general L puede tratarse con una hidrazina sustituida (tal como RNHNH2) para obtener el compuesto (los compuestos) de fórmula general M y/o N. El compuesto (los compuestos) de fórmula general M y/o N obtenidos de esta forma pueden hidrolizarse y acoplarse con una amina
25 (por ejemplo, HNR1R2) para formar un compuesto de fórmula (1). Las aminas adecuadas incluyen, pero sin limitación, N,N’-diciclohexilcarbodiimida (DCC), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil carbodiimida (EDC) y reactivo hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)-fosfonio (BOP).
En otra realización más, los compuestos de la fórmula (1) en la que V e Y son nitrógeno; U, W y X son carbono; B es oxígeno; p es 0 ó 1 y R, R1 y R2 son como se han descrito en la descripción general, pueden sintetizarse como se
30 muestra en el esquema 3.
En el esquema anterior, el compuesto de fórmula general O se convierte en un compuesto de fórmula general P. Después, el compuesto P se acopla con una amina de fórmula general Q, por ejemplo, térmicamente o catalizada por reactivos, tales como, Hg(OAC)2, para formar un compuesto de la fórmula general R. El compuesto R se desprotege y se condensa para formar compuesto de la fórmula general S. La desprotección y condensación intramolecular posterior del compuesto R se realiza preferentemente en presencia de un ácido (tal como p.TsOH, MsOH, TfOH o CF3COOH). El compuesto de fórmula general S puede hidrolizarse y acoplarse con una amina (por ejemplo, HNR1R2) para formar un compuesto de fórmula (1). Las aminas adecuadas incluyen, pero sin limitación, N,N’-diciclohexilcarbodiimida (DCC), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil carbodiimida (EDC) y reactivo hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)-fosfonio (BOP).
Debe apreciarse que la presente invención abarca todos los isómeros de los compuestos de fórmula (I) y sus derivados farmacéuticamente aceptables, incluyendo todas las formas geométricas, tautoméricas y ópticas, y mezclas de los mismos (por ejemplo, mezclas racémicas). Cuando están presentes centros quirales adicionales en compuestos de fórmula (I), la presente invención incluye dentro de su alcance todos los posibles diastereoiómeros, incluyendo mezclas de los mismos. Las diferentes formas isómericas pueden separarse o resolverse unas de las otras por procedimientos convencionales, o cualquier isómero dado puede obtenerse por procedimientos sintéticos convencionales o por síntesis esteroespecífica o asimétrica. La presente invención también incluye compuestos marcados isotópicamente, que son idénticos a los indicados en las fórmulas I y siguientes, pero en los que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que se encuentra normalmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor, yodo y cloro, tales como 3H, 11C, 14C, 18F, 123I y 125I.
Los compuestos de la presente invención y sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos que contienen los isótopos mencionados anteriormente y/u otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de la presente invención. Compuestos marcados isotópicamente de la presente invención, por ejemplo aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos tales como 3H, 14C, son útiles en los ensayos de distribución de fármacos y/o sustratos en tejidos. Se prefieren particularmente isótopos tritriados, es decir, 3H y carbono-14, es decir, 14C, por su facilidad de preparación y detectabilidad. Son particularmente útiles isótopos 11C y 8F en PET (tomografía de emisión de positrones) y son particularmente útiles isótopos 125I en SPECT (tomografía computerizada de emisión fotónica simple), todos útiles en la formación de imágenes del cerebro. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir, 2H, pueden proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de mayor estabilidad metabólica, por ejemplo incremento de la semivida in vivo o requerimientos de dosificación reducidos, e incluso e incluso pueden preferirse en algunas circunstancias. Pueden prepararse compuestos marcados isotópicamente de fórmula I y siguientes de la presente invención realizando los procedimientos descritos en los Esquemas y/o en los Ejemplos como se indica a continuación, sustituyendo un reactivo marcado isotópicamente fácilmente disponible por un reactivo no marcado isotópicamente.
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse en forma cristalina o no cristalina y, si es cristalina, puede hidratarse o solvatarse opcionalmente. La presente invención incluye dentro de su alcance solvatos o hidratos
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estequimétricos así como compuestos que contienen cantidades variables de agua y/o disolvente.
Se ilustran realizaciones de la presente invención mediante los siguientes ejemplos. Debe entenderse, sin embargo, que las realizaciones de la invención no se limitan a los detalles específicos de estos ejemplos, de manera que otras variaciones de los mismos se conocerán o serán evidentes a la luz de la presente divulgación, para un experto en la materia.
Abreviaturas y notaciones: Las siguientes abreviaturas y notaciones se han usado en el siguiente texto. P.M: punto de fusión. reactivo BOP: hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)tris(dimetilamino)fosfonio. FC: Cromatografía Ultrarrápida. J: Constantes de acoplamientos expresadas en unidades de Hz. THF: tertrahidrofurano. Et3N: trietil amina. BuLi: butil-litio. LiHMDS: hexametil disililazida de litio
Ácido 5-(2-bromofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8),6-dieno-7-carboxílico
Etapa 1: 2-Oxo-(5-oxotriciclo[4,3,1,1,3,8]undec-4-il)acetato de etilo
Una sol. 1,6 M de n-BuLi en hexano se añadió a una solución de hexametildisilazano (1,27 ml, 5,4 mmol) en éter dietílico (10,0 ml) a -78 ºC y se agitó a esa temperatura durante 15 min. A esta mezcla se le añadió una solución de homoada-mantanona [900 mg, 5,4 mmol, preparada de acuerdo con: Black, R. M. y Gill, G. B., J. Chem. Soc. (C), 1970, 671] en éter dietílico (27,0 ml) y la agitación -78 ºC. se continuó durante 45 min. más. Se añadió oxalato de dietilo (0,98 ml, 6,5 mmol) y la mezcla se dejó calentar lentamente a 25 ºC. Después de agitar durante una noche, agua, se añadió agua (25 ml) a la solución y las fases se separaron. La fase acuosa se lavó dos veces con éter dietílico (20 ml), se acidificó con HCl 1 N y se extrajo con en éter dietílico (3 x 20 ml), la fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó. La cromatografía ultrarrápida (97:3 de éter de petróleo/acetato de etilo) dio el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (589 mg, 36%). RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 15,75 (s, 1H); 4,33 (c, J = 7,2, 2H); 2,80 (t a, J= 6, 1H); 2,75-2,70 (m, 1H); 2,13-85 (m, 8H); 1,81-1,69 (m, 4 H); 1,36 (m, t, J = 7,2, 3H). IR (cm-1 puro): 3423 (a), 2982 (w), 2919 (s), 2851 (m), 1741 (s), 1599 (s, a).
Etapa 2: 5-(2-Bromofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8),6-dieno-7-carboxilato de etilo
Una solución del intermedio 1 (2,0 g, 7,56 mmol), clorhidrato de 2-bromofenilhidrazina (1,86 g, 8,32 mmol) y etanol (30 ml) se calentó a reflujo durante 1 h. Después de un periodo de refrigeración, el sólido precipitado se recogió por filtración y se secó para dar el producto del título en forma pura (2,04 g, 65%). RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,67 (dd, J = 7,8, 1,2, 1H); 7,42-7,26 (m, 3H); 4,40 (c, J = 7,2, 2H); 3,79 (t a, J = 5,4, 1H); 2,54 (t a, J = 7,2, 1H); 2,18 (s a, 2H); 2,14-1,92 (m, 4H); 1,92-1,60 (m, 6H); 1,39 (t, J = 7,2, 3H).
Etapa 3: Ácido 5-(2-bromofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8),6-dieno-7-carboxílico
Una solución de 5-(2-bromofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.0 4,8]tetradeca-4(8),6-dieno-7-carboxilato de etilo en etanol:agua (20:1) se calentó a reflujo con KOH (270 mg, 4,82 mmol) durante 2 h. Después de la retirada del etanol, el residuo se disolvió en agua y se acidificó a pH 4,0 con HCl acuoso 1 N. El precipitado se filtró y se secó para dar el intermedio 1 puro (715 mg, 77%). RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,71 (dd, J = 7,8, 1,5, 1H); 7,50-7,32 (m, 3H); 3,79 (t a, J = 5,1, 1H); 2,56 (t a, J = 5,0, 1H); 2,19 (s, 2H); 2,12-1,90 (m, 4H); 1,90-1,66 (m, 6H).
Los intermedios 2 a 11 se prepararon de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en la etapas 2 y 3 del intermedio 1, usando 2-oxo-(5-oxotriciclo[4,3,1,1,3,8]undec-4-il)acetato de etilo, fenilo sustituido o sin sustituir adecuado o piridil hidrazina e Intermedio 2 alcalino
Intermedio 2
ácido 5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8),6-dieno-7-carboxílico
Etapa 1: 5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.1 3,11.04,8]tetradeca-4(8),6-dieno-7-carboxilato de etilo
Rendimiento: 54%. RMN 1H (δ ppm, CDCl3; 300 MHz): 7,43, 7,30 (AB, J = 10, 4H); 4,40 (c, J = 7,5, 2H); 3,79 (t, J = 5,1, 1H); 3,0 (t, J = 5,4, 1H); 2,21 (s a, 2H); 2,06-1,77 (m, 10H); 1,40 (t, J =7,5, 3H).
Etapa 2: Ácido 5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8),6-dieno-7-carboxílico
Rendimiento: 89%. RMN 1H (δ ppm, DMSO-d6): 7,59 (d, J = 8,7, 2H); 7,39 (d, J =8,7, 2H); 3,76 (s a, 1H); 2,97 (s a, 1H); 2,14 (s a, 2H); 1,67-1,98 (m, 10H).
Intermedio 3
Etapa 1: 5-(2,4-Difluorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8),6-dieno-7-carboxilato de etilo
Rendimiento: 96%. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,50-7,40 (m, 1H); 7,02-6,90 (m, 2H); 4,38 (c, J = 7,2, 2H); 3,76 (s a, 1H); 2,66 (s a, 1H); 2,17 (s a, 2H); 2,05-1,70 (m, 10H), 1,37 (t, J = 7,2, 3H).
Etapa 2: Ácido 5-(2,4-difluorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11,0 4,8]tetradeca-4(8),6-dieno-7-carboxílico
Rendimiento: 95%. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 12,80 (s a, 1H); 7,70-7,55 (m, 2H); 7,30 (t a, J = 7,5, 1H); 3,66 (s a, 1H); 2,63 (s a, 1H); 2,13 (s, 2H); 2,00-1,71 (m, 10H).
Intermedio 4
Ácido 5-(4-fluorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8),6-dieno-7-carboxílico
Etapa 1: 5-(4-Fluorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8),6-dieno-7-carboxilato de etilo
Rendimiento: 55%. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,38-7,31 (m, 2H); 7,18-7,11 (m, 2H); 4,39 (c, J = 7,5, 2H); 3,78 (s a, 1H); 2,95 (s a, 1H); 2,20 (s a, 2H); 2,06-1,76 (m, 10H); 1,39 (t, J = 7,2, 3H).
Etapa 2: Ácido 5-(4-fluorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8),6-dieno-7-carboxílico
Rendimiento: 81%. RMN 1H (δ ppm, DMSO-d6, 300 MHz): 12,60 (s a, 1H); 7,47-7,35 (m, 4H); 3,67 (s a, 1H); 2,91 (s a, 1H); 2,14 (s a, 2H); 1,98-1,71 (m, 10H).
Intermedio 5
Ácido 5-(4-metilfenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8),6-dieno-7-carboxílico
Etapa 1: 5-(4-Metilfenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8),6-dieno-7-carboxilato de etilo
Rendimiento: 91%. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,23 (s, 4H); 4,39 (c, J = 7,2, 2H); 3,79 (t a, J = 5,7, 1H); 3,00 (s a, 1H); 2,41 (s, 3H); 2,19 (s a, 2H); 2,07-1,95 (m, 2H); 1,95-1,73 (m, 8H); 1,40 (t, J =7,2, 3H).
Etapa 2: Ácido 5-(4-metilfenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8),6-dieno-7-carboxílico
Rendimiento: 99%. RMN 1H (δ ppm, DMSO-d6, 300 MHz): 12,60 (s a, 1H); 7,34 (d, J = 8,1, 2H); 7,26 (d, J = 8,1, 2H); 3,68 (s a, 1H); 2,94 (s a, 1H); 2,37 (s, 3H); 2,12 (s a, 2H); 2,05-1,62 (m, 10H).
Intermedio 6
Ácido 5-(4-metoxifenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8),6-dieno-7-carboxílico
Etapa 1: 5-(4-Metoxifenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8),6-dieno-7-carboxilato de etilo
Rendimiento: 78%. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,29 (d, J = 9,0); 6,96 (d, J = 9,0, 2H); 4,39 (c, J = 7,2, 2H); 3,79 (t a, J = 5,0, 1H); 2,96 (s a, 1H); 2,19 (s a, 1H); 2,08-1,96 (m, 2H); 1,96-1,74 (m, 8H); 1,39 (t, J = 7,2, 3H).
Etapa 2: Ácido 5-(4-metoxifenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8),6-dieno-7-carboxílico
Rendimiento: 95%. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,28 (d, J = 9,0, 2H); 6,98 (d, J = 9,0, 2H); 3,86 (s, 3H); 3,78 (t, J = 5,4, 1H); 2,99 (s a, 1H); 2,21 (s a, 2H); 2,10-1,70 (m, 10H).
Intermedio 7
Ácido 5-fenil-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8),6-dieno-7-carboxílico
Etapa 1: 5-Fenil-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8),6-dieno-7-carboxilato de etilo
Rendimiento: 63%. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,50-7,32 (m, 5H); 4,40 (c, J = 7,5, 2H); 3,80 (t, J = 5,4, 1H); 3,02 (t a, J = 4,8, 1H); 2,22 (s a, 2H); 2,07-1,95 (m, 2H); 1,95-1,76 (m, 8H); 1,40 (t, J = 7,5,3H).
Etapa 2: Ácido 5-fenil-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.1,3,11.04,8]tetradeca-4(8),6-dieno-7-carboxílico
Rendimiento: 91%. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,58-7,42 (m, 3H); 7,37 (dd, J =7,8, 1,2, 2H); 3,80 (t, J = 5,4, 1H); 3,06 (s a, 1H); 2,22 (s a, 2H); 2,10-1,75 (m, 10H).
Intermedio 8
Ácido 5-(2,4-diclorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8),6-dieno-7-carboxílico
Etapa 1: 5-(2,4-Diclorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8),6-dieno-7-carboxilato de etilo
Rendimiento: 71%. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,52 (s, 1H); 7,34 (s, 2H); 4,39 (c, J = 6,9, 2H); 3,79 (t a, J = 5,4, 1H); 2,55 (t a, J = 4,6, 1H); 2,19 (s a, 2H); 2,10-1,60 (m, 10H); 1,39 (t, J = 6,9, 3H).
Etapa 2: Ácido 5-(2,4-diclorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.1 3,11.04,8]tetradeca-4(8),6-dieno-7-carboxílico
Rendimiento: 95%. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,57 (d, J =1,8, 1H); 7,38 (dd, J = 8,4, 1,8, 1H); 7,32 (d, J = 8,4, 1H); 3,78 (t a, J = 5,4, 1H); 2,57 (t a, J = 4,6, 1H); 2,20 (s a, 2H); 2,10-2,65 (m, 10H).
Intermedio 9
Ácido 5-(2-clorofenil)-5,6 diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8),6-dieno-7-carboxílico
Etapa 1: 5-(2-Clorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8),6-dieno-7-carboxilato de etilo
Rendimiento: 56% RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,53-7,48 (m, 1H); 7,45-7,32 (m, 3H); 4,40 (c, J = 7,5, 2H); 3,80 (t, J = 5,7, 1H); 2,57 (t a, J =5,4, 1H); 2,17 (m, 2H); 2,08-1,65 (m, 10H); 1,39 (t, J =7,5, 3H).
Etapa 2: Ácido 5-(2-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8),6-dieno-7-carboxílico
Rendimiento: 96%. RMN 1H (δ ppm, DMSO-d6, 300 MHz): 12,66 (s a, 1H); 7,72 (d, J = 8,1, 1H); 7,70-7,51 (m, 3H); 3,68 (t, J =5,1, 1H); 2,46 (s a, 1H); 2,13 (s a, 2H); 2,03-1,64 (m, 10H).
Intermedio 10
Ácido 5-(5-cloropiridil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11 .04,8]tetradeca-4(8),6-dieno-7-carboxílico
Etapa 1: 5-(5-Cloropiridil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11. 04,8]tetradeca-4(8), 6-dieno-7-carboxilato de etilo
Rendimiento: 28%. RMN-1H (δ ppm, DMSO-d6, 300 MHz): 8,46-8,44 (d, J = 2,7, 1H); 8,08 (dd, J = 8,7, 2,7, 1H); 7,74 (d, J = 8,7, 1H); 4,21 (c, J = 6,9, 2H); 3,13-3,06 (m, 2H); 2,12-1,62 (m, 12H); 1,12 (t, J = 7,2, 3H).
Etapa 2: Ácido 5-(5-cloropiridil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11, 04,8]tetradeca-4(8), 6-dieno-7-carboxílico
Rendimiento: 78%. RMN 1H (δ ppm, DMSO-d6, 300 MHz): 13,25 (s a, 1H), 8,44 (d, J = 2,5, 1H); 8,06 (dd, J = 8,0, 2,5, 1); 7,70 (d, J = 8,1, 1H); 3 .22 (s a, 1H); 3,05 (s a, 1H); 2,12-1,64 (m, 12H).
Intermedio 11
Ácido 5,6-diazatetrciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8),6-dieno-7-carboxílico
Etapa 1: 5,6-Diazatetraciclo[7.3.1.1 3,11.04,8]tetradeca-4(8),6-dieno-7-carboxilato de etilo
Rendimiento: 97%. RMN 1H (δ ppm, CDCl3): 4,36 (c, J = 7,2, 2H); 3,61 (t a, J = 5,4, 1H); 3,10 (s a, 1H), 2,16 (s a, 2H);.2,08-1,95 (m, 4H); 1,85-1,70 (m, 6H); 1,38 (t, J = 7,2, 2H).
Etapa 2: Ácido 5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8),6-dieno-7-carboxílico
Rendimiento: 79%. RMN 1H (δ ppm, DMSO-d6): 12,78 (s a, 1H); 3,54 (s a, 1H); 2,97 (s a, 1H); 2,09 (s a, 2H); 1,971,85 (m, 4H); 1,77 (s a, 2H); 1,68 (t, J = 12,0, 4H).
Intermedio 12a e Intermedio 12b
6-Metil-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8),6-dieno-7-carboxilato etilo (intermedio 12a) y 5-Metil-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8),6-dieno-7-carboxilato etilo (Intermedio 12b):
Una solución de ácido 5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8),6-dieno-7-carboxílico (100 mg, 0,38 mmol) en DMF (2 ml) se trató con NaH (dispersión al 50% en aceite mineral, 20 mg, 0,4 mmol), se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos y después se añadió yodometano (60 mg, 0,026 mmol) a la mezcla. La agitación se continuó durante 1,5 h más. La mezcla se vertió en agua, se extrajo en acetato de etilo y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La evaporación y la separación por cromatografía ultrarrápida dieron el Intermedio 12a y el Intermedio12b.
Intermedio 12a: Rendimiento: 36%. RMN 1H (δ ppm, CDCl3): 4,37 (c, J = 7,2, 2H); 3,82 (s, 3H); 3,71 (t, J = 5,4, 1H); 3,00 (t a, J = 4,8, 1H); 2,18 (s a, 2H); 2,10-1,80 (m, 4H); 1,80 (t a, J = 12,3, 6H); 1,39 (t, J = 7,2, 3H). RMN-13C (δ ppm, CDCl3): 161,02, 158,50, 132,17, 127,49, 60,58, 39,36, 36,29, 35,35, 34,69, 32,41, 28,63, 27,15, 14,21.
Intermedio 12b: Rendimiento: 36%.1H RMN (δ ppm, CDCl3): 4,34 (c, J = 7,2, 2H); 4,02 (s, 3H); 3,54 (t, J = 5,7, 1H); 3,03 (t, J = 5,1, 1H); 2,14 (s a, 2H); 2,07-1,93 (m, 4H); 1,84-1,67 (m, 6H); 1,37 (t, J = 7,2, 3H). RMN 13C (δ ppm, CDCl3): 163,32, 150,32, 136,54, 130,80, 60,32, 36,78, 36,14, 34,65, 33,65, 29,57, 28,68, 26,46, 14,40.
Ácido 6-pentil-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4,7-dieno-7-carboxílico (Intermedio 13a) y Ácido 5-pentil-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8)-6-dieno-7-carboxílico (Intermedio 13b)
Etapa 1: 6-pentil-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4,7-dieno-7-carboxilato de etilo(Intermedio 13aa) y 5-pentil-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8] tetradeca-4(8)-6-dieno-7-carboxilato de etilo (Intermedio 13bb):
Los intermedios 13aa y 13bb se prepararon por un procedimiento similar al descrito para los intermedios 12a y 12b, usando el intermedio 11 (1,00 g, 3,84 mmol), DMF (3 ml) y 1-bromo-n-pentano ((53 ml, 4,20 mmol).
Intermedios 13aa: RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 4,39-4,28 (m, 4H); 3,53 (t, J = 5,4, 1H); 3,04 (t, J = 5,4, 1H); 2,13 (s a, 2H); 2,04-1,94 (m, 4H); 1,84-1,66 (m, 8H); 1,37 (t, J = 6,9, 3H); 1,30-1,24 (m, 4H); 0,88 (t, J = 6,9, 3H).
Intermedios 13bb: RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 4,37 (c, J = 6,9, 2H); 4,07 (t, J = 7,5, 2H); 3,71 (s a, 1H); 2,98 (s a, 1H); 2,18 (s a, 2H); 2,02-1,92 (m, 4H); 1,85-1,71 (m, 8H); 1,38 (t, J = 6,9, 3H); 1,40-1,24 (m, 4H); 0,89 (t, J = 7,2, 3H).
Etapa 2: Ácido 6-pentil-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4,7-dieno-7-carboxílico (Intermedio 13a) y Ácido 5-pentil-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8)-6-dieno-7-carboxílico (Intermedio 13b)
El intermedio 13aa (400 mg, 1,21 mmol) y el Intermedio 13bb (400 mg, 1,21 mmol), KOH (136 mg, 2,42 mmol), etanol (10 ml) y H2O (0,5 ml) produjeron el intermedio 13a (270 mg, 73%). RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 4,39 (t, J = 7,8, 2H); 3,64 (s a, 1H); 3,07 (s a, 1H); 2,14 (s a, 2H); 2,04-1,94 (m, 4H); 1,79-1,72 (m, 8H); 1,35-1,28 (m, 4H); 0,89 (t, J = 7,5, 3H) y el intermedio 13b (290 mg, 79%). RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 4,06 (t, J = 7,2, 2H); 3,70 (s a, 1H); 2,98 (s a, 1H); 2,18 (s a, 2H); 2,02-1,93 (m, 4H); 1,84-1,68 (m, 8H); 1,40-1,24 (m, 4H); 0,89 (t, J = 7,2, 3H), respectivamente.
Los intermedios 14 a 21 se prepararon de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en las etapas 1 y 2 del intermedio 1, usando 2-oxo-2(3-oxobiciclo[2.2.1]hept-2-il)acetato de etilo, fenilo sustituido o sin sustituir adecuado, hidracina y álcali.
Intermedio 14
Ácido 1-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxílico
Etapa 1: 2-Oxo-2(3-oxobiciclo[2.2.1]hept-2-il)acetato de etilo
El producto del título se preparó por un procedimiento similar al descrito en la etapa 1 del intermedio 1, a partir de hexametildisilazano (4,2 ml, 20,0 mmol), éter (91 ml), nBuLi (2,3 M en hexano, 11,63 ml, 27,3 mmol), norcanfor (2,0 g, 18,2 mmol) y oxalato de dietilo (2,96 ml, 21,82 mmol), se obtuvo el producto del título.
Rendimiento: 56%. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 11,41 (s a, 1H); 4,35 (c, J = 7,2, 2H); 3,81 (s a, 1H); 2,81 (s a, 1H); 2,05-1,85 (m, 3H); 1,80 (d a, J = 10,5, 1H); 1,59 (t a, J = 7,2, 2 H); 1,41 (t, J = 7,2, 3H).
Etapa 2: 1-Fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxilato de etilo
Rendimiento: 52%. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,73 (d, J = 8,7, 2H); 7,47 (t, J = 7,2, 2H); 7,3 3 (t, J = 7,2, 1H); 4,42 (c, J = 7,2, 2H); 3,72 (s a, 1H); 3,68 (s a, 1H); 2,13 (d a, J = 8,7, 1H); 2,05-1,95 (m, 2H); 1,72 (d, J = 8,7, 1H); 1,42 (t, J = 7,2, 3H); 1,30-1,18 (m, 2H).
Etapa 3: Ácido 1-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxílico
Rendimiento: 79%. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,73 (d, J = 7,8, 2H); 7,50 (t, J = 7,8, 2H); 7,36 (t, J = 7,5, 1H); 3,75 (s, 1H); 3,72 (s, 1H); 2,17 (d a, J = 9,0, 1H); 2,10-1,93 (m, 2H); 1,74 (d, J = 8,7, 1H); 1,38-1,08 (m, 2H).
Intermedio 15
Etapa 1: 1-(2-Clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxilato de etilo
Rendimiento: 87%. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,72-7,60 (m, 2H); 7,41-7,33 (m, 2H); 4,42 (c, J = 7,2, 2H); 3,69 (s, 1H); 3,40 (s, 1H); 2,14 (d a, J = 9,0, 1H); 2,05-1,82 (m, 2H); 1,72 (d, J = 9,3, 1H); 1,30 (t, J = 7,2, 3H); 1,351,12 (m, 2H).
Etapa 2: Ácido 1-(2-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxílico
Rendimiento: 93%. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,59-7,50 (m, 2H); 7,45-7,33 (m, 2H); (dt, J = 8,7, 1,8, 2H); 3,72 (s, 1H); 3,42 (s, 1H); 2,17 (d a, J = 8,7, 1H); 2,10-1,85 (m, 2H); 1,74 (d, J = 8,7, 1H); 1,3 8-1,18 (m, 2H).
Intermedio 16
Etapa 1: 1-(4-Clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxilato de etilo
Rendimiento: 72%. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,60 (d, J = 8,7, 2H); 7,43 (d, J = 8,7, 2H); 4,42 (c, J = 7,2, 2H); 3,69 (s a, 1H); 3,66 (s a, 1H); 2,14 (d a, J = 8,7, 1H); 2,10-1,95 (m, 2H); 1,72 (d a, J = 8,7, 1H); 1,42 (t, J = 7,2, 3H), 1,30-1,15 (m, 2H). IR (KBr, cm-1): 2977 (m), 2871 (m), 1716 (s), 1502 (s), 1373 (s), 1230 (s), 1092 (s), 831 (m).
Etapa 2: Ácido 1-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxílico
Rendimiento: 74,5%. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,70 (d, J = 6,7, 2H); 7,50 (d, J = 6,7, 2H); 3,70 (s, 2H); 2,16 (d a, J = 8,7, 1H); 2,10-1,94 (m, 2H); 1,74 (d a, J = 8,7, 1H); 1,2 (m, 2H). IR (KBr, cm-1): 3460 (vs); 2943 (m), 2873 (m), 1705 (vs), 1684 (vs), 1500 (vs), 1357 (s?), 1252 (vs), 1093 (vs), 835 (s).
Intermedio 17
Etapa 1: 1-(2,4-Diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxilato de etilo
Rendimiento: 51%. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,53 (d, J = 2,4, 1H); 7,49 (d, J = 8,4, 1H); 7,36 (dd, J = 8,4, 2,4, 1H); 4,41 (c, J = 7,2, 2H); 3,69 (s a, 1H); 3,38 (s a, 1H); 2,14 (d a, J = 9,0, 1H); 2,07-1,82 (m, 2H); 1,70 (d a, J = 9,0, 1H); 1,41 (t, J = 7,2, 3H); 1,29-1,13 (m; 2H).
Etapa 2: Ácido 1-(2, 4-Diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxílico
Rendimiento: 87%. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,56 (d, J = 2,1, 1H); 7,48 (d, J = 8,4, 1H); 7,3 8 (dd, J = 8,4, 2,1, 1H); 3,71 (s a, 1H); 3 .41 (s a, 1H); 2,16 (d a, J = 8,7, 1 H); 2,07-1,82 (m, 2H); 1,72 (d a, J = 8,7, 1H); 1,31-1,14 (m, 2H).
Intermedio 18
Ácido 1-(2-bromofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxílico
Etapa 1: 1-(2-Bromofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxilato de etilo
Rendimiento: 79%. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,69 (dd, J = 7,8, 1,5, 1H); 7,50 (dd, J = 7,8, 2,1, 1H); 7,44 (td, J = 7,8, 1,5, 1H); 7,32 (td , J = 7,8, 2,1, 1H); 4,41 (c, J = 7,2, 2H); 3,69 (s a, 1H); 3,39 (s a, 1H); 2,18 (d a, J = 9,0, 1H); 2,05-1,81 (m, 2H); 1,70 (d, J = 8,7, 1H); 1,41 (t, J = 7,2, 3H); 1,30-1,12 (m, 2H).
Etapa 2: Ácido 1-(2-Bromofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxílico
Rendimiento: 92%. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,71 (dd, J = 8,4, 1,5, 1H); 7,53-7,40 (m, 2H); 7,34 (td, J = 7,8,2,1, 1H); 3,73 (s a, 1H); 3,41 (s a, 1H); 2,19 (d a, J = 8,7, 1H); 2,04-1,82 (m, 2H); 1,73 (d, J = 7,2,1,5,1H); 1,321,15 (m, 2H).
Intermedio 19
Etapa 1: 1-(4-Bromofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxilato de etilo
Rendimiento: 81%. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,65-7,50 (m, 4H); 4,42 (c, J = 7,2, 2H); 3,69 (s, 2H); 3,67 (s, 2H); 2,13 (d a, J = 8,7, 1H); 2,06-1,95 (m, 2H); 1,74 (d, J = 8,7, 1H); 1,42 (t, J = 7,2, 3H); 1,28-1,15, (m, 2H).
Etapa 2: Ácido 1-(4-bromofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxílico Rendimiento: 83%. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,62 (s, 4H); 3,71 (s, 2H); 2,17 (d a, J = 9,0, 1H); 2,06-2,01 (m, 2H); 1,75 (d, J = 9,0, 1H); 1,30-1,17 (m, 2H).
Ácido 1-(4-fluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxílico
Etapa 1: 1-(4-fluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxilato de etilo
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Rendimiento: 86%. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,69 (dd, J = 9,0, 4,8, 2H); 7,15 .(t, J = 9,0, 2H); 4,42 (c, J = 7,2, 2H); 3,67 (s a, 2H); 3,40 (s a, 1H); 2,16 (d a, J = 8,7, 1H); 2,03-1,85 (m, 2H); 1,72 (d a, J = 9,0, 1H); 1,43 (t, J = 7,2, 3H); 1,32-1,17 (m, 2H).
Etapa 2: Ácido 1-(4-fluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxílico
Rendimiento: 60%. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,70 (dd, J = 8,7, 4,8, 2H); 7,18 (t, J = 8,7, 2H); 3,70 (s, 2H); 2,17 (d a, J = 8,7, 1H); 2,10-1,90 (m, 2H); 1,74 (d, J = 8,7, 1H); 1,35-1,18 (m, 2H).
Intermedio 21
Etapa 1: 1-(2,4-Difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxilato de etilo
Rendimiento: 81%. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,80-7,68 (m, 1H); 7,05-6,95 (m, 2H); 4,42 (c, J = 7,2, 2H); 3,67 (s a, 1H); 3,47 (s a, 1H); 2,12-2,08 (d a, J = 8,7, 1H); 2,03-1,90 (m, 2H); 1,72-1,65 (d a, J = 8,7, 1H); 1,41 (t, J = 7,2, 3H); 1,30-1,17 (m, 2H).
Etapa 2: Ácido 1-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxílico
Rendimiento: 78%. P.F.: 153-156 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,80-7,70 (m, 1H); 7,10-6,97 (m, 2H); 3,70 (s a, 1H); 3,50 (s a, 1H); 2,12 (d, J = 7,2, 1H); 2,08-1,86 (m, 2H); 1,72 (d, J = 8,7, 1H); 1,35-1,17 (m, 2H).
Resolución Óptica de ácido 1-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxílico:
Intermedio 21
Una suspensión del intermedio 21 (racémico, 15,0 g, 51,72 mmol) en acetonitrilo (calidad de LR) (150 ml) se trató con (S)-(-)-α-metilbenilamina (3,66 ml, 28,44 mmol), se agitó a TA durante 5-10 min y la mezcla se calentó a reflujo durante 15 min. Se añadió lentamente metanol (24 ml) hasta que apareció una solución transparente y se continuó calentando durante 30 min más, tiempo después del cual la mezcla se dejó enfriar lentamente a TA. Los cristales separados se recogieron por filtración y se lavaron con acetonitrilo/MeOH 9:1 (~15 ml). El ácido se recuperó de la sal diastereomérica por disolución en CH2Cl2 y extracción con HCl ac. 1 N. La reiteración de los mismos procedimientos varias veces produjo una mezcla (100 mg) enriquecida en el último enantiómero de elución [Intermedio 21a, Rt= 38,20 min. en una columna CHIRALCEL AS-H (dimensiones: 250 x 4,6 mm, tamaño de partícula: 5 µ) usando una mezcla 90:10:0,1 de n-hexano:isopropanol:ácido trifluoroacético como eluyente a 1 ml/min. caudal]. P.F.: 114-115 ºC; e.e = 92%.
Intermedio 21b
Las aguas madre obtenidas en la primera etapa de los procedimientos descritos anteriormente se evaporaron, se distribuyeron entre CH2Cl2 y HCl ac. 1 N y las fases separaron. El secado (Na2SO4) y la evaporación de la fase orgánica dio una mezcla de los dos ácidos enantioméricos (9 g) enriquecida en el último enantiómero de elusión (Rt = 34,65 min. en las mismas condiciones que se han descrito anteriormente; e.e = 34%). La mezcla se enriqueció en este enantiómero a un e.e del 91% (Intermedio 21b, rendimiento = 72 mg), reemplazando (S)-(-)-α-metilbenilamina por (R)-(+)-α-metilbenilamina en el procedimiento descrito anteriormente para el último enantiómero de elusión. P.F.: 110-112 ºC.
Los intermedios 22 y 23 se prepararon de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en la etapa 2 y etapa 3 del intermedio 1, usando 2-(3-hidroxi-4,7,7-trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-en-2-il-2-oxoacetato de etilo, fenilo sustituido o sin sustituir adecuado hidrazina y álcali.
Intermedio 22
Etapa 1: 2-(3-Hidroxi-4,7,7-trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-en-2-il-2-oxoacetato de etilo
Una solución de DL-canfor (5 g, 33 mmol) en tolueno (25 ml) se añadió a una suspensión de hidruro sódico (dispersión al 60%, 1,34 g, 56 mmol) y oxalato de dietilo (6,69 g, 49 mmol) en tolueno (30 ml) a 60 ºC y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. La mezcla de reacción se inactivó en hielo, se acidificó con HCl 1 N, se extrajo con acetato de etilo, las fases orgánicas se secaron sobre Na2SO4 y el disolvente se retiró al vacío para dar el producto del título (7,3 g, 88%) que se usó sin purificación adicional para la siguiente etapa.
Rendimiento: 88%. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 11,39 (s a, 1H); 4,35 (c, J = 7,2, 2H); 3,29 (d, J = 4,2, 1H); 2,30-2,04 (m, 1H); 1,70-1,40 (m, 1H); 1,46 (d a, J = 8,7, 2H); 1,3 8 (t, J = 7,2, 3H); 1,01, 0,97, 0,83 (3s, 9H).
Etapa 2: 1-(2,4-Diclorofenil)-7,8,8-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxilato de etilo
Rendimiento: 42%. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,53 (s, 1H); 7,36 (s, 2H); 4,40 (c, J = 7,2, 2H); 3,16 (d, J = 3,6, 1H); 2,13 (m, 1H); 1,40 (t, J = 7,2, 3H); 1,26 (m, 2H); 0,88 (s, 6H); 0,83 (s, 3H).
Etapa 3: Ácido 1-(2,4-diclorofenil)-7,8,8-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxílico
Rendimiento: 72%. RMN 1H (δ ppm, DMSO-d6, 300 MHz): 12,80 (s a, 1H); 7,95 (d, J = 2,1, 1H); 7,67 (d, J =8,7, 1H); 7,63 (dd, J = 8,7, 2,1, 1H); 3,01 (d, J = 3,6, 1H); 2,13-2,06 (m, 1H); 1,79 (t a, J = 8,7, 1H); 1,32 (t a, J = 9,3, 1H); 1,161,00 (m, 1H); 0,88 (s, 3H); 0,84 (s, 3H); 0,77 (s, 3H).
Ácido 3-(2,4-difluorofenil)-1,10,10-trimetil-3,4-diazatriciclo[5.2.1.02,6]deca-2(6),4-dien-5-carboxílico
Etapa 1: 3-(2,4-Difluorofenil)-1,10,10-trimetil-3,4-diazatriciclo[5.2.1.02,6] deca-2 (6),4-dien-5-carboxilato de etilo
Rendimiento: 42%. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,58-7,48 (m, 1H); 7,03-6,80 (m, 2H); 4,40 (c, J = 7,2, 2H); 3,15 (d, J = 4,2, 1H); 2,20-2,08 (m, 1H); 1,88-1,76 (m, 1H); 1,40 (t, J = 7,2, 3H); 1,40-1,08 (m, 2H); 0,99, 0,92, 0,79 (3s, 9H).
Etapa 2: Ácido 3-(2,4-difluorofenil)-1,10,10-trimetil-3,4-diazatriciclo[5.2.1.02,6]deca-2(6),4-dien-5-carboxílico
Rendimiento: 72%. RMN 1H (δ ppm, DMSO-d6, 300 MHz): 12,80 (s a, 1H); 7,80-7,57 (m, 2H); 7,29 (t a, J = 8,4, 1H); 3,01 (d, J = 3,6, 1H); 2,08-2,02 (m, 1H); 1,79 (t a, J = 9,6, 1H); 1,32 (t a, J = 9,0, 1H); 1,06 (t a, J = 9,0 1H); 0,91, 0,88, 0,73 (3s, 9H).
Los intermedios 24 y 25 se prepararon de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en la etapa 2 y etapa 3 del intermedio 1, usando 2-oxo-2-(10-oxotriciclo[6.2.2.2,7]dodeca-2,4,6-trien-9-il)acetato de etilo, fenilo sustituido o sin sustituir adecuado hidrazina y álcali.
Ácido 10-(2,4-diclorofenil)-10,11-diazatetraciclo[6.5.2.02,7.09,13]pentadeca-2,4,6,9(13),11-pentaen-12-carboxílico
Etapa 1: 2-Oxo-2-(10-oxotriciclo[6.2.2.02,7]dodeca-2,4,6-trien-9-il)acetato de etilo.
El producto del título se preparó por un procedimiento similar al descrito para la etapa 1 del intermedio 1. A partir de triciclo[6.2.2.02,7]dodeca-2,4,6-trien-9-ona [preparado por uno de los procedimientos disponibles en la técnica de síntesis orgánica, por ejemplo, como se describe en Hales y col. Tetrahedron, 1995, 51, 7777-7790] (2,5 g, 14,53 mmol), hexametildisilazano (4,9 ml, 23,2 mmol), n-BuLi 2,34 M (10 ml, 23,4 mmol) y oxalato de dietilo (3,18 ml, 21,18 mmol) se obtuvo el producto deseado (2,3 g, 63%).
Rendimiento: 63%. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): 12,9 (s, 1H); 7,20-7,15 (m, 4H); 4,91 (s, 1H); 4,31 (c, J = 7,2, 2H); 3,79 (s, 1H); 2,00-1,90 (m, 2H); 1,73-1,60 (m, 2H); 1,34 (t, J = 7,2, 3H).
Etapa 2: 10-(2,4-Diclorofenil)-10,11-diazatetraciclo[6.5.2.02,709,13]pentadeca-2,4,6,9(13),11-pentaeno-12-carboxilato de etilo
Rendimiento: 91%. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): 7,58 (d, J = 2,2, 1H); 7,45 (d, J = 8,5, 1H); 7,3 8 (dd, J = 8,5, 2,0, 1H); 7,33 (d a, J = 7,0, 1H); 7,16 (d a, J = 7,08, 1H); 7,13 (td, J = 7,6, 1,5, 1H); 7,08 (td, J = 7,5, 1,5, 1H); 4,91 (s, 1H); 4,45 (c, J = 7,2, 2H); 4,29 (s, 1H); 1,81-1,72 (m, 4H); 1,43 (t, J = 7,2, 3H).
Etapa 3: Ácido 10-(2,4-diclorofenil)-10,11-diazatetraciclo[6.5.2.02,7.09,13]pentadeca-2,4,6,9(13),11-pentaeno-12carboxílico
RMN 1H(δ ppm, CDCl3, 400 MHz): 7,60 (d, J = 2,1, 1H); 7,45 (d, J = 8,5, 1H); 7,41 (dd, J = 8,5, 2,1, 1H); 7,35 (d a, J = 6,8, 1H); 7,17 (d a, J = 7,2, 1H); 7,14 (td, J = 7,5, 1,3, 1H); 7,09 (td, J = 7,5, 1,3, 1H); 4,94 (s, 1H); 4,32 (s, 1H); 1,82-1,73 (m, 4H).
Intermedio 25
Ácido 10-(2,4-difluorofenil)-10,11-diazatetraciclo[6.5.2.02,7.09,13]pentadeca-2,4,6,9(13),11-pentaeno-12carboxílico
Etapa 1: 10-(2,4-Difluorofenil)-10,11-diazatetraciclo[6.5.2.02,7.09,13]pentadeca-2,4,6,9(13),11-pentaeno-12-carboxilato de etilo
Rendimiento: 71%. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,67-7,57 (m, 1H); 7,34 (d, J = 6,9, 1H); 7,20-7,01 (m, 5H); 4,90 (s, 1H); 4,44 (c, J = 6,9, 2H); 4,39 (s a, 1H); 1,79 (s, 4H); 1,45 (t, J = 6,9, 3H).
Etapa 2: Ácido 10-(2,4-difluorofenil)-10,11-diazatetraciclo[6.5.2.02,7.09,13]pentadeca-2,4,6,9(13),11-pentaeno-12carboxílico
Rendimiento: 86%. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,68-7,58 (m, 1H); 7,35 (d, J = 7,2, 1H); 7,21-7,04 (m, 5H); 4,94 (s, 1H); 4,41 (s a, 1H); 1,81 (s a, 4H)
El intermedio 26 se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en la etapa 2 y etapa 3 del intermedio 1, usando 9endo,13endo-2-[11-(4-clorofenil)-10,12,15-trioxo-11-azatetraciclo[6.5.2.02,7.09,13]pentadeca2,4,6-trien-14-il]-2-oxoacetato de etilo fenilo sustituido o sin sustituir adecuado hidrazina y álcali.
Intermedio 26
Ácido 13endo,14endo-16-(4-clorofenil)-15,17-dioxo-10-(2,4-diclorofenil)-10,11,16-triazapentaciclo[6.5.5.02,7 09,13.014,18]octadeca-2,4,6,9(13),11-pentaeno-12-carboxílico
Etapa 1: 9-Endo,13-endo-11-(4-clorofenil)-11-azatetraciclo[6.5.2.02,7,09,13]pentadeca-2,4,6-trieno-10,12,14-triona
Una solución de 11-oxatetraciclo[6.5.2.02,7.09,13]pentadeca-2,4,6-trieno-10,12,14-triona [preparada como se describe en Takeda y col. Tetrahedron 1970, 26, 1435-1451] (1,0 g, 4,11 mmol), 4-cloroanilina (1,2 g, 9,05 mmoles) en xileno se calentó a reflujo durante 6 h. Se añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo con AcOEt. Las fases orgánicas se secaron Na2SO4 y el disolvente se evaporó. El residuo, después de FC (AcOEt-éter de petróleo 4:96→16:84) dio el producto del título (930 mg, 65%).
Rendimiento: 65%. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,40-7,222 (m, 6H); 6,47 (d, J = 8,7, 2H); 4,18 (dd, J = 3,3, 1H); 4,07-4,02 (m, 1H); 3,59 (dd, J = 8,7, 3,3, 1H); 3,49 (dd, J = 8,4, 3,3,1H); 2,56 (dd, J = 20,4, 2,1, 1H); 2,43 (dd, J = 20,4, 3,3, 1H).
Etapa 2: 9endo,13endo-2-[11-(4-clorofenil)-10,12,15-trioxo-11-azatetraciclo[6.5.2.02,7.09,13]pentadeca-2,4,6-trien-14il]-2-oxoacetato de etilo
El producto del título se preparó por un procedimiento similar al descrito para la 1 del intermedio 1. Se obtuvo el producto a partir de 9-endo,13-endo-11-(4-clorofenil)-11-azatetraciclo[6.5.2.02,7.09,13]pentadeca-2,4,6-trieno10,12,14-triona (800 mg, 2,28, mmol), hexametildisilazano (0,68 ml, 3,2 mmol), n-BuLi (15% en hexano,1,31 ml, 3,1 mmol) y oxalato de dietilo (0,62 ml, 4,6 mmol) producto del título (530 mg, 52%) se obtuvo en forma pura después de FC.
Rendimiento: 52%. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 13,0 (s a, 1H); 7,36-7,20 (m, 6H); 6,47 (d, J = 7,2, 2H); 5,54 (s a, 1H); 4,49-4,38 (m, 3H); 3,54 (s a, 2H); 1,45 (t, J = 7,2, 3H);
Etapa 3: 13Endo,14endo-16-(4-clorofenil)-15,17-dioxo-10-(2,4-diclorofenil)-10,11,16-triazapentaciclo [6.5.5.02,7 .09,13.014,11]octadeca-2,4,6,9(13),11-pentaeno-12-carboxilato de etilo.
Rendimiento: 66%. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,63 (d, J = 2,4, 1H); 7,51 (d, J = 8,4, 1H); 7,47-7,35 (m, 3H); 7,30-7,15 (m, 4H); 6,44 (d, J = 9,0, 2H); 5,44 (d, J = 3,0, 1H); 4,83 (d, J = 2,7, 1H); 4,49 (c, J = 7,2, 2H); 3,56 (dd, J = 8,7, 3,3, 1H); 3,48 (d a, J = 8,7, 1H); 1,46 (t, J = 7,2, 3H).
Etapa 4: Ácido 13endo, 14endo-16-(4-clorofenil)-15,17-dioxo-10-(2,4-diclorofenil)-10,11,16-triazapentaciclo[6.5.5.02,7.09,13.014,18]octadeca-2,4,6,9(13),11-pentaeno-12-carboxílico
Rendimiento: 76%. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,66 (d, J = 2,4, 1H); 7,54-7,40 (m, 3H); 7,28-7,19 (m, 5H); 6,45 (d, J = 8,7, 2H); 5,50 (d, J = 3,0, 1H); 4,87 (d, J = 3,0, 1H); 3,59 (dd, J = 8,7, 3,0, 1H); 3,50 (d a, J = 8,7, 1H).
Intermedio 27
Ácido 10-(2,4-Difluorofenil)-10,11-diazatetraciclo[6.5.1.02,7.09,13]tetradeca-2,4,6,9(13),11-pentaeno-12carboxílico
Etapa 1: 2-Oxo-2-(10-oxotriciclo[6.2.1.02,7]undeca-2(7),3,5-trien-9-il)acetato de etilo
El producto del título se preparó por un procedimiento similar al descrito para la etapa 1 del intermedio 22. A partir de benzonorbomanona (2,4 g, 15,18 mmol), hidruro sódico (dispersión al 60%, 619 mg, 25 mmol) y oxalato de dietilo (3,09 ml, 22,7 mmol) se obtuvo el producto del título (2,6 g, 52%). RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 10,63 (s a, 1H); 7,75-7,20 (m, 5H); 4,81 (d, J = 1,5, 1H); 4,35 (c, J = 7,2, 2H); 3,75 (d, J = 1,5, 1H); 2,57 (dt, J = 9,3, 1,8, 1 H); 2,42 (d, J = 8,7,1,5,1H); 1,43 (t, J = 7,2, 3H).
Etapa 2: 10-(2,4-Difluorofenil)-10,11-diazatetraciclo[6.5.1.02,7.09,13]tetradeca-2,4,6,9(13),11-pentaeno-12-carboxilato etilo
El producto del título se preparó por un procedimiento similar al descrito para la etapa 3 del intermedio 20. A partir de (2Z)-hidroxi(10-oxotriciclo[6.2.1.02,7]undeca-2,4,6-trien-9-ilideno)acetato de etilo (1,0 g, 3,87 mmol), clorhidrato de 2,4-difluorofenilhidrazina (838 mg, 4,64 mmol) etanol (13,0 ml) y ácido acético (15,0 ml) se obtuvo el producto del título (1,21 g, 85%). RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,79-7,69 (m, 1H); 7,35-7,26 (m, 2H); 7,05-6,94 (m, 4H), 4,52 (s a, 1H), 4,41 (c, J = 7,5, 2H); 4,32 (s a, 1H); 3,00 (d a, J = 8,1, 1H); 2,85 (dt, J = 8,1,1,5, 1H); 1,41 (t, J = 7,5, 3H).
Etapa 3: Ácido 10-(2,4-difluorofenil)-10,11-diazatetraciclo[6.5.1.02,7,09,13]tetradeca-2,4,6,9(13),11-pentaeno-12carboxílico
El producto del título se preparó por un procedimiento similar al descrito para la etapa 3 del intermedio 1. A partir de
10-(2,4-difluorofenil)-10,11-diazatetraciclo [6.5.1.02,7,09,13]tetradeca-2,4,6,9(13),11-pentaeno-12-carboxilato de etilo
KOH (367 mg, 6,5 mmol), etanol (10,4 ml) y H2O (0,5 ml) se obtuvo el producto del título (810 mg, 73%). RMN 1H (δ ppm, DMSO-d6, 300 MHz): 12,95 (m, 1H); 7,78-7,57 (m, 2H); 7,32-7,25 (m, 3H); 6,98-6,89 (m, 2H); 4,43 (s, 2H); 2,89 (d, J = 8,1, 1H); 2,71 (d, J = 8,1, 1H).
Los intermedios 28 a 30 se prepararon de acuerdo con los procedimientos descritos en la 2 y la etapa 3 del intermedio 1, usando 2-hidroxi-2-(3-oxabiciclo[2.2.2]octa-2-iliden)acetato de etilo fenilo sustituido o sin sustituir adecuado hidrazina y álcali.
Intermedio 28
Ácido 3-(2,4-difluorofenil)-3,4-diazatriciclo[5.2.2.02,6]undeca-2(6),4-dien-5-carboxílico
Etapa 1: 2-hidroxi-2-(3-oxabiciclo[2.2.2]octa-2-iliden)acetato de etilo
Una solución de biciclo[2.2.2]octan-2-ona (2,4 g, 19,35 mmol) en tolueno (20 ml) se añadió a una suspensión de hidruro sódico (dispersión al 60%, 603 mg, 25,16 mmol) y oxalato de dietilo (3,15 ml, 23,22 mmol) en tolueno (10 ml) a 60 ºC y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. La mezcla de reacción se inactivó en hielo, se acidificó con HCl 1 N, se extrajo con acetato de etilo, las fases orgánicas se secaron sobre Na2SO4 y el disolvente se retiró al vacío para dar Intermedio 28 (1,2 g, 27%) que se usó sin purificación adicional para la siguiente etapa. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 13,80 (s a, 1H); 4,36 (c, J = 6,9, 2H); 3,57 (s a, 1H); 2,52 (s a, 1H);1,82-1,60 (m, 8H); 1,38 (t, J = 6,9, 3H).
Etapa 2: 3-(2,4-Difluorofenil)-3,4-diazatriciclo[5.2.2.02,6]undeca-2(6),4-dien-5-carboxilato de etilo:
Rendimiento: 48%. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,70-7,60 (m, 1H); 7,06-6,94 (m, 2H); 4,43 (c, J = 7,2, 2H); 3,70 (s a, 1H); 3,15 (s a, 1H); 1,78 (d, 7,8, 4H); 1,45-1,36 (m, 7H).
Etapa 3: Ácido 3-(2,4-difluorofenil)-3,4-diazatriciclo[5.2.2.02,6]undeca-2(6),4-dien-5-carboxílico:
Rendimiento: 90%. 1H RMN (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,72-7,60 (m, 1H); 7,096,98 (m, 2H); 3,73 (s a, 1H); 3,18 (s a, 1H); 1,80 (d, J = 6,6, 4H); 1,40 (d, J = 7,8, 4H).
Intermedio 29
Ácido 3-(3,4-diclorofenil)-3,4-diazatriciclo[5.2.1.02,6]deca-2(6),4-dien-5-carboxílico
Etapa 1: 3-(3,4-Diclorofenil)-3,4-diazatriciclo[5.2.1.02,6]deca-2(6),4-dien-5-carboxilato de etilo
Rendimiento: 69%. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,90 (d, J = 2,1, 1H); 7,59 (dd, J. = 7,5, 2,1, 1H); 7,52 (d, J = 8,7, 1H); 4,42 (c, J = 7,5, 2H); 3,71 (s a, 1H); 3,66 (s a, 1H); 2,14 (d, J = 8,7, 1H); 2,00 (d, J = 8,4, 2H); 1,73 (d, J = 9,3, 1H); 1,42 (t, J = 7,5, 3H); 1,20 (d, J = 6,9, 2H).
Etapa 2: Ácido 3-(3,4-diclorofenil)-3,4-diazatriciclo[5.2.1.02,6]deca-2(6),4-dien-5-carboxílico
Rendimiento: 90%. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,92-7,87 (m, 1H); 7,62-7,52 (m, 2H); 3,73 (s a, 1H); 3,71 (s a, 1H); 2,16 (d, J = 6,6, 1H); 2,03 (d, J = 6,3, 2H); 1,76 (d, J = 8,7, 1H); 1,23 (d, J = 6,0, 2H).
Intermedio 30
Ácido 3-(2-etoxi-4-fluorofenil)-3,4-diazatriciclo[5.2.1.02,6]deca-2(6),4-dien-5-carboxílico
Etapa 1: 3-(2-Etoxi-4-fluorofenil)-3,4-diazatriciclo[5.2.1.02,6]deca-2(6),4-dien-5-carboxilato etilo
RMN 1H(δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,53 (c, J = 6,3, 1H); 6,78-6,66 (m, 2H); 4,40 (c, J = 6,9, 2H); 4,10-4,00 (m, 2H); 3,65 (s a, 1H); 3,35 (s a, 1H); 2,08 (d, J = 8,1, 1H); 2,00-1,80 (m, 2H); 1,66 (d, J = 9,0, 1H); 1,44-1,32 (m, 6H); 1,24 (d, J = 6,0, 2H).
Etapa 2: Ácido 3-(2-etoxi-4-fluorofenil)-3,4-diazatriciclo[5.2.1.02,6]deca-2(6),4-dien-5-carboxílico
Rendimiento: 91%. RMN 1H (δ ppm, DMSO-d6, 300 MHz): 12,62 (s a, 1H); 7,48 (t, J = 7,8, 1H); 7,18 (d, J = 8,4, 1H); 6,94-6,86 (m, 1H); 4,17 (d, J = 6,6, 2H); 3,49 (s a, 1H); 3,34 (s a, 1H); 2,00-1,88 (m, 3H); 1,63 (d, J = 7,8, 1H); 1,30 (t, J = 6,6, 1H); 1,09 (t, J = 10,5, 2H).
Los intermedio 31a y 31b, 32a y 32b se prepararon de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito para el intermedio 12a y 12 b seguido de hidrólisis como se ha descrito para los intermedio 13a y 13b, usando 2-oxo-2(3oxobiciclo[2.2.1]hept-2-il)acetato de etilo, hidrato de hidrazina, bromuro de 4-metilbencilo y bromuro de 4flurobencilo, respectivamente.
Intermedio 31a
Etapa 1: 4,5,6,7-Tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxilato de etilo:
Rendimiento: 1,30 g, 66%. RMN 1H (δ ppm, CDCl3): 4,36 (c, J = 6,9, 2H); 3,58 (s a, 1H); 3,45 (s a, 1H), 2,02-1,92 (m, 3H); 1,71 (d, J = 9,0, 1H); 1,38 (t, J = 6,9, 3H); 1,30-1,20 (m, 2H).
Etapa 2: 1-(4-Metilbencil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxilato de etilo: (Intermedio 31aa) y 2-(4-metilbencil)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-4,7-metano-indazol-3-carboxilato de etilo (Intermedio 31bb)
Intermedio 31aa: RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,15 (s, 4H); 5,28 (d, J = 4,8, 2H); 4,38 (c, 7,2, 2H); 3,54 (s a, 1H); 2,97 (s a, 1H); 2,34 (s, 3H); 1,98-1,78 (m, 3H); 1,52 (d, J = 8,7, 1H); 1,39 (t, J = 6,9, 3H); 1,12-0,98 (m, 1H); 0,82-0,68 (m, 1H).
Intermedio 31bb: RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,20-7,05 (m, 4H); 5,72 (d, J = 15,6, 1H); 5,49 (d, 14,7, 1H); 4,38-4,25 (m, 2H); 3,52 (s a, 1H); 3,41 (s a, 1H); 2,29 (s, 3H); 2,22 (s a, 1H); 1,99-1,80 (m, 2H); 1,66 (d, J = 7,2, 1H); 1,35 (t, J = 6,9, 3H); 1,26-1,19 (m, 2H)
Etapa 3a:Ácido 3-(4-metilbencil)-3,4-diazatriciclo[5.2.1.02,6]deca-2(6),4-dien-5-carboxílico:
Intermedio 31a (294 mg, 82%). RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,15 (s, 4H); 5,27 (d, J = 3,6, 2H); 3,57 (s a, 1H); 3,03 (s a, 1H); 2,34 (s, 3H); 1,96-1,81 (m, 2H); 1,74-1,65 (m, 1H); 1,55 (d, J = 9,0, 1H); 1,12-1,02 (m, 1H); 0,83-0,74 (m, 1H).
Etapa 3b: Ácido 2-(4-metilbencil)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-4,7-metano-indazol-3-carboxílico:
Intermedio 31b: (68 mg, 85%). RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,10(d, J = 3,3, 4H); 5,72 (d, 15,0, 1H); 5,49 (d, J = 14,4, 1H); 3,58 (s a, 1H); 3,42 (s a, 1H); 2,29 (s, 3H); 1,99-1,88 (m, 3H); 1,67 (d, J = 8,7, 1H); 1,23 (d, J = 10,5, 2H).
Intermedios 32a y 32b
1-(4-Fluorobencil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxilato de etilo(Intermedio 32aa) y 2-(4fluorobencil)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-4,7-metano-indazol-3-carboxilato de etilo (Intermedio 32bb)
Intermedios 32aa: RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,28-7,20 (m, 2H); 7,03 (t, J = 8,7, 2H); 5,29 (d, J = 3,3, 2H); 4,38 (c, 6,9, 2H); 3,55 (s a, 1H); 3,02 (s a, 1H); 1,98-1,79 (m, 2H); 1,70-1,62 (m, 1H); 1,55 (d, J = 9,0, 1H); 1,39 (t, J = 6,9, 3H); 1,14-0,98 (m, 1H); 0,82-0,68 (m, 1H).
Intermedios 32bb: RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,24-7,17 (m, 2H); 6,95 (t, J = 8,4, 2H); 5,72 (d, J = 15,6, 1H); 5,48 (d, 15,0, 1H); 4,29 (c, J = 7,2, 2H); 3,51 (s a, 1H); 3,40 (s a, 1H); 1,94 (d, J = 6,0, 3H); 1,66 (d, J = 9,0, 1H); 1,35 (t, J = 7,2, 3H),1,28-1,18 (m, 2H).
Etapa 2a:Ácido 1-(4-fluorobencil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxílico:
Intermedio 32a: (294 mg, 72%). RMN 1H (δ ppm, DMSO-d6, 300 MHz): 12,42 (s a, 1H); 7,36-7,25 (m, 2H); 7,20 (t, J = 9,0, 2H); 5,31 (s a, 2H); 3,39 (s a, 1H); 3,32 (s a, 1H); 1,90-1,70 (m, 3H); 1,55 (d, J = 8,7, 1H); 0,99-0,80 (m, 1H); 0,79-0,62 (m, 1H).
Etapa 2b: Ácido 2-(4-Fluorobencil)-4,5,6,7 tetrahidro-2H-4,7-metano-indazol-3-carboxílico:
Intermedio 32b: (55 mg, 60%). RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,25-7,17 (m, 2H); 6,96 (t, J = 8,7, 2H); 5,72 (d, J = 14,4, 1H); 5,50 (d, 15,3, 1H); 3,59 (s a, 1H); 3,43 (s a, 1H); 1,84 (d, J = 6,9, 3H); 1,69 (d, J = 8,4, 1H); 1,23 (d, J = 10,2, 2H).
Ejemplo 101
N(7)-Piperidino-5-(2-bromofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11 .04,8]tetradeca-4(8),6-dieno-7-carboxamida.
Una solución del intermedio 1 (300 mg, 0,78 mmol) en DMF (3 ml), se trató con reactivo BOP (319 mg, 0,72 mmol) y Et3N (0,10 ml, 0,99 mmol) a temperatura ambiente durante 15 minutos periodo después del cual se añadió Naminopiperidina (80 µl, 0,90 mmol) a la mezcla y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se vertió en agua y el precipitado formado se recogió por filtración, se secó y se purificó por cromatografía ultrarrápida para obtener el compuesto del título puro (270 mg, 74%). P.F.: 244 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,72 (d, J = 7,6, 1H); 7,65 (s a, 1H); 7,50-7,30 (m, 3H; 3,97 (s a, 1H); 2,85 (s a, 4H); 2,51 (s a, 1H); 2,16 (s a, 2H); 2,10-1,50 (m, 14H); 1,40 (s a, 2H). IR (cm-1, KBr): 3311 (w), 2913 (s), 2844 (m), 2793 (m), 1687 (s), 1570 (w), 1522 (s), 1489 (m), 1479 (m), 1440 (m), 1352 (m), 1227 (m), 1214 (m). EM (m/z) 469,4 ([M+H]+).
Ejemplo 102
N(7)-Bencil-5-(2-bromofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8),6-dieno-7-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 1 (300 mg, 0,78 mmol), DMF (3 ml), Et3N (0,10 ml, 0,99 mmol), reactivo BOP (319 µg, 0,72 mmol) y bencilamina (80 µl, 0,72 mmol) dieron compuesto del título (280 mg, 76%). P.F.: 201 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,70 (d, J = 7,5, 1H); 7,44 (dd, J = 7,5, 1,5, 1H); 7,41-7,20 (m, 8H); 4,63 (dd, J = 14,4, 6,0, 1H); 4,50 (dd, J = 16,5, 5,4, 1H); 4,00 (t a, J = 5,1, 1H); 2,52 (t a, J = 5,1, 1H); 2,13 (s a, 2H); 2,13-1,92 (m, 4H); 1,92-1,65 (m, 6H). IR (cm-1, KBr): 3428 (m), 2908 (s), 2845 (m), 1672 (s), 1566 (m), 1522 (s), 1498 (s), 1472 (s), 1351 (m), 1087 (m), 1024 (m), 1010 (m), 778 (m), 763 (m), 726 (m), 698 (m). EM (m/z): 476,4 ([M+H]+).
Ejemplo 103
N(7)-Morfolino-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8),6-dieno-7-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 2 (100 mg, 0,29 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (40 µl, 0,29 mmol), reactivo BOP (129 mg, 0,29 mmol) y N-aminomorfolina (28 µl, 0,29 mmol) produjo el compuesto del título (97 mg, 78%). P.F.: 220 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,75 (s a, 1H); 7,47 (d, J = 8,1, 2H); 7,29 (d, J = 8,1, 2H); 3,96 (s a, 1H); 3,85 (t, J = 4,5, 4H); 2,99 (s a, 1H); 2,95 (t, J = 4,5, 5H); 2,20 (s a, 2H); 2,10-1,76 (m, 10H). IR (KBr, cm-1): 2915 (s), 2848 (m), 1674 (s), 1532 (m), 1498 (s), 1304 (m), 1267 (m), 1219 (m), 1112 (s), 1091 (s), 895 (m), 838 (s). EM (m/z): 427,3 ([M+H]+).
Ejemplo 104
N(7)-(3-Piridilmetil)-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8),6-dieno-7-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 2 (100 mg, 0,29 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (48 µl, 0,34 mmol), reactivo BOP (128 mg, 0,29 mmol) y 3-aminometil-piridina (30 µl, 0,29 mmol) produjo el compuesto del título (98 mg, 78%). P.F.: 180 ºC. RMN 1H (δ ppm, DMSO-d6, 300 MHz): 8,76 (t, J = 6,0, 1H); 8,52 (s a, 1H); 8,43 (dd, J = 4,8, 1,5, 1H); 7,70 (d, J = 8,1, 1H); 7,62 (d, J = 8,4, 2H); 7,46 (d, J = 8,4, 2H); 7,34 (dd, J = 8,1, 4,8, 1H); 4,39 (d, J = 6,0, 2H); 3,80 (s a, 1H); 2,95 (s a, 1H); 2,14 (s a, 2H), 2,00-1,69 (m, 10H). EM (m/z): 433,2 ([M+H]+).
Ejemplo 105
N(7)-(4-Piridilmetil)-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8),6-dieno-7-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 2 (100 mg, 0,29 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (48 µl, 0,34 mmol), reactivo BOP (128 mg, 0,29 mmol) y 4-aminometil-piridina ((30 µl, 0,29 mmol) produjo el compuesto del título (119 mg, 94%). P.F.: 167-168 ºC. RMN 1H (δ ppm, DMSO-d6, 300 MHz): 8,79 (t, J = 6,3, 1H); 8,48 (d, J = 4,5, 2H); 7,65 (dd, J = 7,5, 1,5, 2H); 7,48 (dd, J = 7,5,1,5, 2H); 7,27 (d, J = 4,5, 2H); 4,39 (d, J = 5,7, 2H); 3,80 (s a, 1H); 2,97 (s a, 1H); 2,14 (s a, 2H), 2,00-1,68 (m, 10H). IR (cm-1, KBr): 3212 (m), 2913 (s), 2850 (m), 1656 (s), 1529 (m), 1498 (s), 1419 (m), 1363 (m), 1232 (m), 1160 (m), 1084 (m), 842 (m). EM (m/z): 433,1([M+H]+).
Ejemplo 106
N(7)-Ciclohexil-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,1104,8]tetradeca-4(8),6-dieno-7-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 2 (100 mg, 0,29 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (40 µl, 0,29 mmol), reactivo BOP (129 mg, 0,29 mmol) y ciclohexilamina (40 µl, 0,29 mmol) dio el compuesto del título (110 mg, 89%). P.F.: 162 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,47 (d, J = 8,7, 2H); 7,30 (d, J = 8,7, 2H); 6,85 (d, J = 8,7, 1H); 4,01 (t a, J = 5,5, 1H); 4,00-3,80 (m, 1H); 2,99 (t a, J = 5,6, 1H); 2,20 (s a, 2H); 2,08-1,68 (m, 12H); 1,48-1,10 (m, 8H). IR (cm-1, KBr): 3336 (m), 2928 (s), 2909 (s), 2846 (m), 1649 (s), 1537 (s), 1498 (s), 1366 (m), 1231 (m), 1164 (m), 1088 (m), 838 (m). EM (m/z): 424,1 ([M+H]+).
Ejemplo 107
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 2 (250 mg, 0,72 mmol), DMF (3 ml), Et3N (0,22,0 ml, 1,60 mmol), reactivo BOP (322 mg, 0,72 mmol) y 3-N-ciclohexil-N-metil hidrazina (140 mg, 1,10 mmol) produjo el compuesto del título (215 mg, 65%). P.F.: 219 ºC.. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,64 (s a, 1H); 7,46 (d, J = 9,0, 2H), 7,31 (d, J = 9,0, 2,1, 2H), 3,97 (s a, 1H); 2,98 (s a, 1H), 2,69 (s, 3H), 2,62 (s a, 1H); 2,19 (s a, 2H); 2,05-1,70 (m, 14H); 1,40-1,00 (m, 6H).IR (cm-1, KBr): EM (m/z): 453,20 ([M+H]+).
Ejemplo 108
N(7)-Ciclohexilmetil-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11 .04,8]tetradeca-4(8),6-dieno-7-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 2 (100 mg, 0,29 mmol), Et3N (40 µl, 0,29 mmol), reactivo BOP (129 mg, 0,29 mmol) y ciclohexanometilamina (38 µl, 0,23 mmol) dio el compuesto del título (93 mg, 73%). P.F.: 117 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,46 (d, J = 8,1, 2H); 7,29 (d, J = 8,1, 2H); 7,03 (s a, 1H); 4,01 (s a, 1H), 3,22 (t, J = 6,6, 2H); 3,00 (s a, 1H); 2,20 (s a, 2H); 2,10-1,50 (m, 15H); 1,40-1,10 (m, 4H), 1,10-0,85 (m, 2H). IR (cm-1, KBr): 3441 (m), 2924 (s), 2849 (m), 1670 (s), 1528 (m), 1499 (s), 1477 (m), 1364 (m), 1214 (m), 1232 (m), 1162 (w), 1087 (m), 838 (m). EM (m/z): 438,2 ([M+H]+).
Ejemplo 109
N(7)-(Adamantan-1-il)-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8)-6-dieno-7-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 2 (120 mg, 0,35 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (58 µl, 0,42 mmol), reactivo BOP (154 mg, 0,35 mmol) y 1-adamantilamina (52 mg, 0,35 mmol) produjo el compuesto del título (117 mg, 70%). P.F.: 249-252 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,47 (d, J = 8,7, 2H); 7,29 (d, J = 8,7, 2H); 6,73 (s a, 1H); 4,00 (s a, 1H); 2,98 (s a, 1H); 2,23-1,54 (m, 27H). IR (cm-1 , KBr): 3389 (s), 2904 (s), 2849 (m), 1674 (s), 1561 (w), 1527 (s), 1499 (s), 1479 (m), 1455 (m), 1364 (m), 1356 (m), 1232 (m), 1219 (m), 1170 (w), 1090 (m), 1014 (w), 837 (m). EM (m/z): 476,2 ([M+H]+).
Ejemplo 110
N(7)-(1S,2endo-1,3,3-Trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8] tetradeca-4(8)-6-dieno-7-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 2 (120 mg, 0,35 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (58 µl, 0,42 mmol), reactivo BOP (154 mg, 0,35 mmol) y 1,3,3-Trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-il amina (53 mg, 0,80 mmol) produjo el compuesto del título (135 mg, 80%). P.F.: 229 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 8,91(s, 1H); 7,47 (d, J = 8,7, 2H); 7,39 (d, J = 8,1, 2H); 7,34-7,20 (m, 3H); 6,99 (t, J = 8,8, 1H); 3,86 (t a, J =4,8, 1H); 3,35 (s, 3H); 3,00 (s a, 1H); 2,17 (s a, 2H); 2,00-1,70 (m, 10H). IR (cm-1, KBr): 3396 (s), 2909 (s), 2845 (m), 1685 (s), 1587 (m), 1563 (m), 1498 (s), 1475 (s), 1464 (s), 1438 (s), 1366 (m), 1223 (m), 1152 (m), 1092 (s), 1083 (m), 1014 (m), 837 (s). EM (m/z): 478,3 ([M+H]+).
Ejemplo 111
N(7)-(2-Clorobencil)-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8),6-dieno-7-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 2 (100 mg, 0,29 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (40 µl, 0,29 mmol), reactivo BOP (129 mg, 0,29 mmol) y 2-clorobencilamina (35 µl, 0,29 mmol) produjo el compuesto del título (102 mg, 75%). P.F.: 162-164 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,50-7,18 (m, 9H); 4,67 (d, J = 6,3, 2H); 3,99 (t a, J = 4,8, 1H); 3,00 (t a, J = 4,8, 1H); 2,20 (s a, 2H); 2,00-1,70 (m, 10H). IR (KBr, cm-1): 3422 (m), 2916 (s), 2845 (m), 1670 (s), 1564 (m), 1531 (s), 1497 (s), 1478 (s), 1442 (m), 1360 (m), 1249 (m), 1232 (m), 1163 (m), 1085 (s), 1047 (m), 1012 (m), 976 (m), 835 (m). EM (m/z): 466,0 ([M+H]+).
Ejemplo 112
N(7)-(4-Clorobencil)-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8)-6-dieno-7-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 2 (100 mg, 0,29 mmol), Et3N (40 µl, 0,29 mmol), reactivo BOP (129 mg, 0,29 mmol) y 4-clorobencilamina (36 µl, 0,29 mmol) dio el compuesto del título (115 mg, 85%). P.F.: 198 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,45 (d, J = 8,7, 2H); 7,40-7,20 (m, 7H); 4,54 (d, J = 6,3, 2H), 4,00 (s a, 1H); 3,00 (s a, 1H); 2,21 (s a, 2H); 2,10-1,95 (m, 2H); 1,95-1,70 (m, 8H). IR (cm-1, KBr): 3317 (m), 2914 (s), 2847 (m), 1657 (s), 1538 (s), 1498 (s), 1365 (m), 1247 (m), 1087 (m), 1015 (m); 839 (m). EM (m/z): 466,3 ([M+H]+).
Ejemplo 113
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 2 (100 mg, 0,29 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (40 µl, 0,29 mmol), reactivo BOP (129 mg, 0,29 mmol) y 4-fluorobencilamina (33 µl, 0,29 mmol) dio el compuesto del título (96 mg, 73%). P.F.: 201 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,44 (d, J = 8,4, 2H); 7,3,0-7,25 (m, 5H); 7,00 (t, J =8,4, 2H); 4,54 (d, J = 6,0, 2H), 4,01 (s a, 1H); 3,00 (s a, 1H); 2,20 (s a, 2H); 2,05-1,95 (m, 2H); 1,95-1,80 (m, 8H). IR (cm-1, KBr): 3345 (m), 2921 (s), 2900 (m), 2850 (m), 1648 (s), 1542 (s), 1508 (s), 1364 (m), 1354(m), 1258 (m), 1233 (m), 1217 (s), 1155 (m), 1087 (m), 834 (s). EM (m/z): 450,0 ([M+H]+).
Ejemplo 114
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 2 (150 mg, 0,43 mmol), DMF (2,0 ml), Et3N (60 µl, 0,43 mmol), reactivo BOP (193 mg, 0,43 mmol) y 2,4-difluorobencilamina (52 µl, 0,43 mmol) produjo el compuesto del título (195 mg, 96%). P.F.: 185 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,49-7,27 (m, 6H); 6,90-6,75 (m, 2H); 4,57(d, J = 6,3, 2H), 3,98 (t, J = 5,7, 1H); 2,99 (t a, J = 5,4, 1H), 2,20 (s a, 2H), 2,05-1,80 (m, 10H). IR (cm-1, KBr): 3428 (s), 2920 (m), 2898 (m), 1673 (s), 1535 (s), 1500 (s), 1430 (s), 1229 (m), 1161 (m), 1064 (m), 986 (m), 835(m), 960 (m), 861 (m). EM (m/z): 468,10 ([M+H]+).
Ejemplo 115
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 2 (150 mg, 0,43 mmol), DMF (2,0 ml), Et3N (60 µl, 0,43 mmol), reactivo BOP (193 mg, 0,43 mmol) y 2,6-difluorobencilamina (52 µl, 0,43 mmol) produjo el compuesto del título (178 mg, 87%). P.F.: 166-167 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,44 (d, J = 8,7, 2H); 7,30-7,20 (m, 3H); 6,88 (t, J = 7,8, 2H), 4,68 (d, J = 5,7, 2H), 4,00 (t a, J = 5,4, 1H); 2,98 (s a, 1H), 2,19 (s a, 2H), 2,05-1,60 (m, 10H). IR (cm-1, KBr): 3427 (m), 2930 (m), 2905 (m), 1681 (s), 1594 (m), 1563 (m), 1530 (s), 1499 (s), 1471 (s), 1364 (m), 1260 (m), 1161 (m), 1087 (s), 994 (s), 839 (m). EM (m/z): 468,10 ([M+H]+).
Ejemplo 116
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 2 (100 mg, 0,29 mmol), Et3N (40 µl, 0,29 mmol), reactivo BOP (129 mg, 0,29 mmol) y 4-(trifluorometil)bencilamina (42 µl, 0,27 mmol) produjo el compuesto del título (115 mg, 79%). P.F.: 228 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,57 (d, J =8,6, 2H); 7,46-7,39 (m, 4H); 7,37 (t a, J = 5,4, 1H); 7,28 (d, J = 8,7, 2H); 4,63 (d, J = 6,0, 2H), 3,99 (t a, J = 4,2, 1H); 3,00 (s a, 1H); 2,21 (s a, 2H); 2,05-1,96 (m, 2H); 1,96-1,84 (m, 8H). IR (cm-1, KBr): 3350 (m), 2916 (s), 2850 (m), 1647 (s), 1618 (m), 1541 (s), 1498 (s), 1325 (s), 1256 (m), 1232 (m), 1159 (s), 1124 (s), 1112 (s), 1086 (s), 1065 (s), 1015 (m), 978 (m), 850 (m), 834 (m).
Ejemplo 117
N(7)-(S-1-Feniletil)-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8),6-dieno-7carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 2 (150 mg, 0,43 mmol), DMF (2,0 ml), Et3N (60 µl, 0,43 mmol), reactivo BOP (193 mg, 0,43 mmol) y S-(-)-Feniletil-amina (58 µl, 0,43 mmol) produjo el compuesto del título (130 mg, 67%). P.F.: 85-86 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,50-7,40 (m, 5H); 736-7,20 (m, 4H); 5,27 (quintuplete, 7,2, 1H), 4,00 (t, J = 5,6, 1H); 2,98 (t, J = 5,6, 1H), 2,19 (s a, 2H), 2,10-1,75 (m, 10H), 1,57 (d, J = 6,9, 3H). IR (cm-1, KBr): 3410 (m), 2913 (s), 2845 (m), 1667 (s), 1526 (s), 1498 (s), 1478 (s), 1363 (m), 1219 (m), 1160 (m), 1084 (s), 1014 (m), 835 (m), 699 (m). EM (m/z): 446,10 ([M+H]+).
Ejemplo 118
N(7)-(R-1 Feniletil))-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8] tetradeca-4(8),6-dieno-7-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 2 (100 mg, 0,29 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (46 µl, 0,32 mmol), reactivo BOP (136 mg, 0,32 mmol) y R-1-feniletilamina (39 mg, 0,32 mmol) produjo el compuesto del título (90 mg, 69%). P.F.: 65-70 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,50-7,18 (m, 10H); 5,35-5,18 (m, 1H); 4,00 (s a, 1H); 2,98 (s a, 1H); 2,19 (s a, 2H); 2,10-1,71 (m, 10H); 1,57 (d, J = 6,9, 3H). IR (cm-1, KBr): 3408 (s), 3062 (w), 3029 (w), 2914 (s), 2845 (s), 1667 (s), 1596 (w), 1585 (w), 1526 (s), 1498 (s), 1478 (s), 1441 (s), 1406 (m), 1363 (m), 1353 (w), 1271 (m), 1232 (s), 1218 (m), 1159 (m), 1083 (s), 1033 (m), 1013, (m), 933 (w), 835 (m). EM (m/z): 446,3 ([M+H]+).
Ejemplo 119
N(7)-(1-Metil-1-feniletil))-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8),6-dieno-7carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 2 (100 mg, 0,29 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (46 µl, 0,32 mmol), reactivo BOP (136 mg, 0,32 mmol) y α,α-dimetilbencilamina (48 mg, 0,36 mmol) produjo el compuesto del título (90 mg, 67%). P.F.: 181 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,47 (d a, J = 8,7, 4H); 7,36-7,28 (m, 5H); 7,22 (t a, J = 7,2, 1H); 3,92, (s a, 1H); 3,35 (s, 3H); 2,99 (s a, 1H); 2,18 (s a, 2H); 2,00-1,74 (m, 10H); 1,79 (s, 6H). IR (cm-1, KBr): 3407 (m), 3090 (w), 3060 (w), 3024 (w), 2965 (w), 2898 (s), 2845 (m), 1675 (s), 1563 (w), 1497 (s), 1479 (s), 1438 (m), 1407 (w), 1379 (w), 1362 (m), 1340 (w), 1254 (w), 1231 (w), 1219 (w), 1194 (w), 1159 (w), 1085 (m), 1031 (w), 1015 (m), 834 (m). EM (m/z): 460,1 (25, [M+H]+); 342,3 (100).
Ejemplo 120
N(7)-(2-Piridilmetil)-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8),6-dieno-7-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 2 (100 mg, 0,29 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (48 µl, 0,34 mmol), reactivo BOP (128 mg, 0,29 mmol) y 2-aminometil-piridina ((30 µl, 0,29 mmol) dio el compuesto del título (98 mg, 78%). P.F.: 187 ºC. RMN 1H (δ ppm, DMSO-d6, 300 MHz): 8,66 (t, J = 6,0, 1H); 8,49 (d a, J = 5,1; 1H); 7,76 (td, J = 7,6, 1,8, 1H); 7,64 (d, J = 9,0, 2H); 7,51 (d, J = 9,0, 2H); 7,31 (d, J = 7,6, 1 H); 7,26 (m, 1H); 4,50 (d, J = 6,0, 2H); 3,82 (s a, 1H); 2,98 (s a, 1H); 2,15 (s a, 2H), 2,00-1,70 (m, 10H). IR (cm-1, KBr): 2918 (m), 2847 (m), 1781 (s), 1496 (s), 1443 (m), 1366 (m), 1230 (m), 1113 (m), 1089 (m), 1059 (m), 835 (m). EM (m/z): 433,2 ([M+H]+).
Ejemplo 121
N(7)-(N’-fenilamino)-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,1104,8]tetradeca-4(8),6-dieno-7-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 2 (200 mg, 0,29 mmol), Et3N (80 µl, 0,58 mmol), reactivo BOP (258 mg, 0,58 mmol) y fenilhidrazina (60 µl, 0,58 mmol) dio el compuesto del título (185 mg, 73%). P.F.: 103-105 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 8,59 (s, 1H); 7,48 (d, J = 8,7, 2H); 7,33 (d, J = 8,7, 2H); 7,22 (t, J = 7,5, 2H); 6,94 (d, J =8,7, 2H); 6,88 (t, J = 7,5, 1H); 3,89 (t a, J = 4,7, 1H); 3,03 (s a, J = 3,5, 1H); 2,20 (s a, 2H); 2,00-1,75 (m, 10H). IR (cm-1, KBr): 3279 (m), 2912 (s), 2845 (m), 1678 (s), 1603 (m), 1497 (s), 1467 (m), 1353 (m), 1232 (m), 1090 (m), 1012 (m), 835 (m). EM (m/z): 433,1 ([M+H]+).
Ejemplo 122
Una solución de ejemplo 121 (100 mg, 0,23 mmol) en éter seco (2,0 ml) se trató con una solución saturada de HCl en éter (2,0 ml) a TA, se agitó a TA durante 1 hora y el sólido precipitado se filtró para producir el compuesto del título (90 mg, 73%). P.F.: 135-136 ºC. RMN 1H (δ ppm, DMSO-d6 300 MHz): 9,95 (s, 1H); 7,65 (d, J = 9,0, 2H); 7,52 (d, J = 9,0, 2H); 7,13 (t, J = 7,8, 2H); 6,74 (d, J = 7,5, 2H); 6,69 (t, J = 7,5, 1H); 3,67 (s a,1H); 3,02 (s a, 1H); 2,15 (s a, 2H); 2,00-1,71 (m, 10H). IR (cm-1, KBr): 3419 (s a), 3020 (m), 1642(s), 1498 (m), 1216 (m), 1092 (w), 1014(w), 836 (m). EM (m/z): 433,3 ([M+H]+).
Ejemplo 123
N(7)-(2-Clorofenilamino)-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8),6-dieno-7carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 2 (200 mg, 0,58 mmol), Et3N (90 µl, 0,64 mmol), reactivo BOP (258 mg, 0,58 mmol) y clorhidrato de 2-clorofenilhidrazina (104 mg, 0,58 mmol) produjo el compuesto del título (168 mg, 62%). P.F.: 155 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 8,60 (s, 1H); 7,49 (d, J = 8,7, 2H); 7,38-7,20 (m, 3H); 7,11 (t, J = 7,2, 1H); 7,04 (dd, J = 7,5, 1,5, 1H); 6,82 (t, J = 7,6, 1H); 6,56 (s a, 1H); 3,90 (s a, 1H); 3,03 (s a, 1H); 2,20 (s a, 2H); 2,01-1,70 (m, 10H). IR (cm-1, KBr): 3376 (m), 3310 (m), 2909 (m), 1683 (s), 1597 (m), 1563 (w), 1498 (s), 1470 (s), 1423 (w), 1364 (m), 1212 (m), 1088 (m), 1026 (m), 835 (m). EM (m/z): 467,9 ([M+H]+).
Ejemplo 124
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 2 (250 mg, 0,73 mmol), DMF (3 ml), Et3N (0,12,0 ml, 0,86 mmol), reactivo BOP (322 mg, 0,73 mmol) y clorhidrato de N-(2clorofenil)-N-metilhidrazina (220 mg, 0,80 mmol) produjo el compuesto del título (210 mg, 60%). P.F.: 229 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 8,91(s, 1H); 7,47 (d, J = 8,7, 2H); 7,39 (d, J = 8,1, 2H); 7,34-7,20 (m, 3H); 6,99 (t, J = 8,8, 1H); 3,86 (t a, J = 4,8, 1H); 3,35 (s, 3H); 3,00 (s a, 1H); 2,17 (s a, 2H); 2,00-1,70 (m, 10H). IR (cm-1, KBr): 3396 (s), 2909 (s), 2845 (m), 1685 (s), 1587 (m), 1563 (m), 1498 (s), 1475 (s), 1464 (s), 1438 (s), 1366 (m), 1223 (m), 1152 (m), 1092 (s), 1083 (m), 1014 (m), 837 (s).
Ejemplo 125
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 2 (100 mg, 0,29 mmol), Et3N (0,27 ml, 1,94 mmol), reactivo BOP (129 mg, 0,29 mmol) y clorhidrato de 4-clorofenilhidrazina (52 mg, 0,29 mmol) produjo el compuesto del título (105 mg, 77%). P.F.: 208-210 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 8,58 (s, 1H); 7,49 (d, J = 8,4, 2H); 7,33 (d, J = 8,4, 2H); 7,18 (d, J = 8,7, 2H); 6,88 (d, J = 8,7, 2H); 6,00 (s a, 1H); 3,87 (s a, 1H); 3,03 (s a, 1H); 2,20 (s, 2H); 2,00-1,70 (m, 10H). IR (cm-1, KBr): 3282 (m), 2912 (s), 2845 (m), 1670 (s), 1596 (m), 1498 (s), 1470 (s), 1253 (m), 1231 (m), 1091 (s), 1013 (m), 834 (m). EM (m/z): 467,2 ([M+H]+).
Ejemplo 126
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 2 (200 mg, 0,58 mmol), Et3N (90 µl, 0,65 mmol), reactivo BOP (258 mg, 0,58 mmol) y clorhidrato de 2,4-diclorofenilhidrazina (125 mg, 0,59 mmol) produjo el compuesto del título (226 mg, 77%). P.F.: 214-215 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 8,60 (s, 1H); 7,49 (d, J = 8,7, 2H); 7,40-7,22 (m, 3H); 7,11 (dd, J = 8,7, 2,4, 1H); 6,97 (d, J = 8,7, 1H); 6,49 (s a, 1H); 3,87 (t a, J = 4,61, 1H); 3,03 (s a, 1H); 2,20 (s a, 2H); 2,04-1,70 (m, 10H). IR (cm-1, KBr): 3300 (m), 2907 (m), 2845 (m), 1681 (s), 1498 (s), 1471 (s), 1232 (m), 1089 (m), 863 (m), 837(m).
Ejemplo 127
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 2 (300 mg, 0,88 mmol), DMF (3,0 ml), Et3N (0,15 ml, 1,05 mmol), reactivo BOP (387 mg, 0,88 mmol) y N-(2,4-diclorofenil)N-metilhidrazina (296 mg, 0,97 mmol) dio el compuesto del título (220 mg, 49%). P.F.: 192 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): 8,90 (s, 1H); 7,44 (dt, J = 8,8, 2,0, 2H); 7,29-7,26 (m, 4H); 7,17 (dd, J = 8,4, 2,4, 1H); 3,80 (s a, 1H); 3,30 (s, 3H); 2,97 (s a, 1H); 2,15 (s, 2H); 1,86-1,75 (m, 10H). IR (cm-1, KBr): 3396 (s), 2909 (s), 2845 (m), 1685 (s), 1587 (m), 1563 (m), 1498 (s), 1475 (s), 1464 (s), 1438 (s), 1366 (m), 1223 (m), 1152 (m), 1092 (s), 1083 (m), 1014 (m), 837 (s). EM (m/z): 514,9 ([M+H]+).
Ejemplo 128
Clorhidrato de N(7)-[(2,4-diclorofenil-N’-metilamino]-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8),6-dieno-7-*carboxamida.
Una solución de ejemplo 127 (100 mg, 0,19 mmol) en éter (2,0 ml) se trató con éter saturado con HCl (2,0 ml), se mantuvo a TA durante 1 hora y el sólido precipitado se filtró para producir el compuesto del título (102 mg, 95%). P.F.: 203 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): 9,86 (s,1H); 7,53 (d, J = 7,2, 2H); 7,42-7,36 (m, 3H); 7,33 (d, J = 1,7, 1H);7,20 (dd, J = 8,8, 1,7, 1H); 3,29 (s, 3H); 2,99 (s a, 1H); 2,21 (s, 2H); 1,88 (m, 4H); 1,88-1,80 (m, 6H). IR (cm 1, KBr): 3386 m), 3197 (m), 2916 (s), 2901 (s), 2845 (m), 1687 (s), 1474 (s), 1439 (s), 1260 (m), 1323 (m), 1241 (m), 1124 (m), 1106 (m), 1089 (s), 1012 (m), 938 (m), 845 (m), 829 (m). EM (m/z): 515,0 ([M-HCl+H]+).
Ejemplo 129
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 2 (200 mg, 0,58 mmol), Et3N (0,26 ml, 1,87 mmol), reactivo BOP (258 mg, 0,58 mmol) y clorhidrato de N-ciclohexil-N-(2,4diclorofenil)hidrazina (427 mg, 1,28 mmol) dio el compuesto del título (162 mg, 48%). P.F.: 95-96 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 8,72 (s, 1H); 7,47 (d, J = 8,4, 2H); 7,42 (d, J = 8,7, 1H); 7,40 -7,20 (m, 3H); 7,17 (dd, J = 8,7, 2,4, 1H), 3,86 (t a, J = 5,2, 1H); 3,75 (s a, 1H); 2,99 (s a, 1H); 2,17 (s, 2H), 2,00-1,70 (m, 14H), 1,43-1,10 (m, 6H). IR (cm-1, KBr): 3400 (m), 2919 (s), 2850 (s), 1683 (s), 1564 (w), 1498 (s), 1474 (s), 1363 (m), 1233 (m), 1218 (m), 1100 (m), 1062 (m), 833 (m), 753 (w). EM (m/z): 583,1 ([M+H]+).
Ejemplo 130
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 2 (200 mg, 0,58 mmol), Et3N (0,16 ml, 1,15 mmol), reactivo BOP (258 mg, 0,58 mmol) y clorhidrato de 4-fluorofenilhidrazina (95 mg, 0,58 mmol) dio el compuesto del título (218 mg, 83%). P.F.: 125-127 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 8,59 (s, 1H); 7,48 (d, J = 8,6, 2H); 7,32 (d, J = 8,6, 2H); 7,00-6,80 (m, 4H); 3,88 (s a, 1H); 3,03 (s a, 1H); 2,20 (s a, 2H); 2,05-1,70 (m, 10H). IR (cm-1, KBr): 3263 (m), 2912 (s), 2847 (m), 1671 (s), 1508 (s), 1498 (s), 1475 (m), 1234 (m), 1219 (m), 1088 (m), 884 (w), 831(m). EM (m/z): 451,0 ([M+H]+).
Ejemplo 131
Una solución de ejemplo 130 (100 mg, 0,22 mmol) en éter (2,0 ml) se trató con una solución saturada de HCl en éter (2,0 ml) a TA, se agitó a TA durante 1 hora y el sólido precipitado se filtró y se lavó con éter para producir el compuesto del título (106 mg, 98%). P.F.: 175 ºC. RMN 1H (δ ppm, DMSO-d6, 300 MHz): 9,99 (s, 1H); 7,64 (d, J = 8,5, 2H); 7,50 (d, J = 8,5, 2H); 6,98 (t, J = 8,7, 2H); 6,74 (dd, J = 8,7, 4,8, 2H); 3,67 (s a, 1H); 3,01 (s a, 1H); 2,15 (s, 2H); 2,00-1,70 (m, 10H). IR (cm-1, KBr): 3247 (m a), 2916 (m), 2844 (m), 1694 (s), 1507 (s), 1498 (s), 1234 (s), 1089 (m), 1014 (m), 990 (w), 836 (m). EM (m/z): 451,0 ([M+H]+).
Ejemplo 132
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 2 (200 mg, 0,58 mmol), Et3N (22 µl, 1,58 mmol), reactivo BOP (258 mg, 0,58 mmol) y clorhidrato de 2,4difluorofenilhidrazina (105 mg, 0,58 mmol) dio el compuesto del título (225 mg, 82%). P.F.: 195-196 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 8,56 (s, 1H); 7,49 (d, J = 9,0, 2H); 7,32 (d, J = 9,0, 2H); 7,01 (m, 1H); 6,86-6,74 (m, 2H); 6,24 (s a, 1H), 3,87 (t a, J = 4,6, 1H); 3,03 (s a, 1H); 2,20 (s a, 2H); 2,02-1,78 (m, 10H). IR (cm-1, KBr): 3276 (w), 2912 (m), 2846 (w), 1683 (s), 1499 (s), 1467 (m), 1137 (m), 1114 (m), 848 (m), 836 (m). EM (m/z): 469,1 ([M+H]+).
Ejemplo 133
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 2 (250 mg, 0,72 mmol), DMF (3 ml), Et3N (0,22,0 ml, 1,60 mmol), reactivo BOP (322 mg, 0,72 mmol) y clorhidrato de 3fluorofenilhidrazina (119 µl, 0,72 mmol) produjo el compuesto del título (165 mg, 50%). P.F.: 203 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 8,58 (s, 1H); 7,51 (d, J = 9,0, 2H); 7,33 (d, J = 9,0, 2H), 7,16 (c, J = 6,6, 1H); 6,72-6,53 (m, 3H); 3,88 (s a, 1H); 3,03 (s a, 1H); 2,21 (s a, 2H); 2,05-1,80 (m, 10H). IR (cm-1, KBr): 3259 (m), 2913 (s), 1617 (s), 1601 (m), 1498 (s), 1442 (m), 1269 (m), 1234 (m), 1140 (m), 1089 (s), 1012 (m), 832 (m), 760 (m), 679 (m). EM (m/z): 451,10 ([M+H]+).
Ejemplo 134
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 2 (150 mg, 0,44 mmol), DMF (1,5 ml), Et3N (68 µl, 0,48 mmol), reactivo BOP (203 mg, 0,46 mmol) y 3-cloro-2hidrazinopiridina (69 mg, 0,48 mmol) produjo el compuesto del título (170 mg, 83%). P.F.: 200-203 ºC. RMN 1H (δ ppm, DMSO-d6, 300 MHz): 9,85 (s, 1H); 8,46 (s, 1H); 8,0 (dd, J = 4,5, 1,5, 1H); 7,69 (dd, J = 7,5, 1,5, 1H); 7,66 (d, J = 8,7, 2H); 7,51 (d, J = 9,0, 2H); 6,75 (dd, J = 7,8, 4,8, 1H); 3,73 (s a, 1H); 3,02 (s a, 1H); 2,15 (s a, 2H); 2,00-1,70 (m, 10H). IR (cm-1, KBr): 3382 (m), 2902 (m), 2846 (m), 1683 (m), 1664 (m); 1589 (s), 1498 (s), 1455 (s), 1401 (m), 1229 (m), 1117 (m), 1089 (m), 1030 (m), 833 (m). EM (m/z): 465,10 ([M+H]+).
Ejemplo 135
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 2 (150 mg, 0,44 mmol), DMF (1,5 ml), Et3N (68 µl, 0,48 mmol), reactivo BOP (203 mg, 0,46 mmol) y 5-cloro-2hidrazinopiridina (70 mg, 0,49 mmol) produjo el compuesto del título (170 mg, 83%). P.F.: 130-135 ºC. RMN 1H (δ
ppm, DMSO-d6, 300 MHz): 10,02 (s, 1H); 8,62 (s, 1H); 8,06 (d, J = 2,4, 1H); 7,66 (d, J = 8,5, 2H); 7,60 (dd, J = 8,7, 2,5, 1H); 7,51 (d, J = 8,5, 2H); 6,60 (d, J = 8,7, 1H); 3,69 (s a, 1H); 3,01 (s a, 1H); 2,15 (s a, 2H); 2,00-1,70 (m, 10H). IR (cm-1, KBr): 3285 (m), 2909 (s), 2847 (m), 1671 (s), 1595 (m), 1498 (s), 1477 (s), 1364 (m), 1255 (m), 1233 (m), 1089 (m), 1012 (m), 832 (m). EM (m/z): 468,10 ([M+H]+).
Ejemplo 136
N(7)-(2-Feniletil)-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8] tetradeca-4(8)-6-dieno-7-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 2 (100 mg, 0,29 mmol), Et3N (40 µl, 0,29 mmol), reactivo BOP (129 mg, 0,29 mmol) y fenetilamina (36 µl, 0,29 mmol) produjo el compuesto del título (105 mg, 81%). P.F.: 148 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,46 (d, J = 8,7, 2H); 7,35-7,18 (m, 7H); 7,07 (t a, J = 7,5, 1H); 3,99 (t a, J = 4,7, 1H); 3,63 (c, J = 7,5, 2H); 3,00 (t a, J = 4,7, 1H); 2,90 (t, J = 7,5, 2H); 2,20 (s a, 2H); 2,05-1,95 (m, 2H); 1,94-1,75 (m, 8H). IR (cm-1, KBr): 3398 (m), 2913 (s), 2843 (m), 1673 (s), 1538 (s), 1498 (s), 1483 (s), 1382 (m), 1231 (m), 1086 (m), 998 (m), 839 (m). EM (m/z): 446,1 ([M+H]+).
Ejemplo 137
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 2 (300 mg, 0,88 mmol), DMF (3 ml), Et3N (0,27 ml, 1,94 mmol), reactivo BOP (387 mg, 0,88 mmol) y clorhidrato de N,Ndifenilhidrazina (192 mg, 0,87 mmol) dio el compuesto del título (370 mg, 83%). P.F.: 214 ºC. H RMN (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 9,04 (s, 1H); 7,47 (d, J = 8,4, 2H); 7,33 (d, J = 8,4, 2H); 7,28-7,20 (m, 8H); 7,00 (t, J = 8,4, 2H); 3,94 (s a, 1H); 3,03 (s a, 1H); 2,20 (s, 2H); 2,05-1,80 (m, 10H). IR (cm-1, KBr): 3384 (m), 2912 (m), 2900 (m), 1702 (s), 1591 (m), 1497 (s), 1466 (m), 1277 (w), 1235 (w), 1092 (m), 1012 (w). EM (m/z): 509,4 ([M+H]+).
Ejemplo 138
N7-[1-(2-Clorofenil)etil]-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8] tetradeca-4(8),6-dieno-7-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 2 (100 mg, 0,29 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (48 µl, 0,34 mmol), reactivo BOP (141 mg, 0,31 mmol) y (±)-1-(2clorofenil)etilamina (48 µl, 0,29 mmol) produjo el compuesto del título (104 mg, 77%)..P.F.: 198 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,48-7,18 (m, 8H); 5,27 (quintuplete, J = 7,2, 1H); 3,99 (s a, 1H); 2,98 (s a, 1H); 2,18 (s a, 2H); 2,06-1,74 (m, 10H); 1,56 (d, J = 7,2, 3H). IR (cm-1, KBr): 3400 (m), 2915 (s), 2880 (s), 1666 (s), 1498 (s), 1528 (s), 1480 (s), 1362(m), 1229 (m), 1085 (m), 1012(w), 834 (m), 696 (m).
Ejemplo 139
N(7)-Bencil-5-(4’-clorofenil)-5,6 diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8)-6-dieno-7-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó como para el procedimiento descrito para el ejemplo 101 usando el intermedio 2 (100 mg, 0,29 mmol), DMF (1 ml), trietilamina (0,04 ml, 0,29 mmol), reactivo BOP (128 mg, 0,29 mmol) y bencilamina (0,031 ml, 0,291 mmol) para dar el compuesto del título (72 mg, 57%). P.F.: 164-166 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3): 7,45 (d, J = 8,4, 2H); 7,39-7,21 (m, 7H); 4,58 (d, J = 6,0, 2H); 4,02 (t, J = 5,4, 1H); 3,00 (t a, J = 4,7, 1H); 2,20 (d a, 2H); 2,04-1,77 (m, 10H). IR (cm-1, KBr): 3471(m), 3403 (m), 2919 (s), 2884 (m), 1672 (s), 1534 (m), 1499 (s).
Ejemplo 140
N(7)-Piperidino-5-(4’-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8)-6-dieno-7-carboxamida:
El compuesto del título se sintetizó como para el procedimiento descrito para el ejemplo 101 usando intermedio 2 (100 mg, 0,291 mmol), trietilamina (0,04 ml, 0,29 mmol), reactivo BOP (128 mg, 0,29 mmol) y 1-aminopiperidina (0,031 ml, 0,291 mmol) para dar el compuesto del título (85 mg, 68%). P.F.: 185-188 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3): 7,67, (s a, 1H); 7,46 (d, J = 8,7, 2H); 7,29 (d, J = 8,7, 2H); 3,99 (t a, J = 5,4, 1H); 2,99 (t a, 1H); 2,85 (s a, 4H); 2,19 (s a, 2H); 2,06-1,69 (m, 14H); 1,44-1,38 (m, 2H). IR (cm-1, KBr): 3436 (m), 3320 (m); 2921 (s), 2853 (m), 1694 (m), 1668 (s), 1499 (m).
Ejemplo 141
7-(4’-Clorofenil)-6,7-diazatetraciclo[7.3.1.13,11 .04,8]tetradeca-4(8)-5-dien-5-il-piperidinometanona:
El compuesto del título se sintetizó como para el procedimiento descrito para el ejemplo 101 usando intermedio 2 (100 mg, 0,291 mmol), trietilamina (0,04 ml, 0,29 mmol), reactivo BOP (128 mg, 0,29 mmol) y piperidina (0,028 ml, 0,291 mmol), para dar el compuesto del título (85 mg, 71%). P.F.: 151-153 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3): 7,43 (d, J = 9,0); 7,31 (d, J = 9,0); 3,70 (s a, 2H); 3,55 (t, J = 5,1, 2H); 3,00-3,10 (m, 2H); 2,21 (s a, 2H); 2,05-1,78 (m, 10H); 1,751,50 (m, 18H). IR (cm-1, KBr): 2913 (m), 1634 (s), 1498 (m).
Ejemplo 142
N(7)-Fenil-5-(4’-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8)-6-dieno-7-carboxamida:
El compuesto del título se sintetizó como para el procedimiento descrito para el ejemplo 101 usando intermedio 2 (100 mg, 0,291 mmol), trietilamina (0,04 ml, 0,29 mmol), reactivo BOP (128 mg, 0,29 mmol) y anilina (0,026 ml, 0,29 mmol) para dar el compuesto del título (95 mg, 77%). P.F.: 188-190 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3): 8,78 (s a, 1H); 7,67 (d, J = 8,4, 2H); 7,50 (d, J = 8,7, 2H); 7,30-7,37 (m, 4H); 7,12 (t, J = 8,4, 1H); 4,05 (t, J = 5,4, 1H); 3,02 (t, J = 4,8, 1H); 2,22 (s a, 2H); 2,10-1,75 (m, 10H). IR (cm-1, KBr): 3365 (m), 2915 (m), 2844 (m), 1682 (s), 1532 (s), 1498 (s).
Ejemplo 143
N(7)-Piperidino-5-(2,4-difluorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8),6-dieno-7-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 3 (100 mg, 0,30 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (42 µl, 0,31 mmol), reactivo BOP (135 mg, 0,31 mmol) y N-aminopiperidina ((33 µl, 0,31 mmol) dio el compuesto del título (96 mg, 73%). P.F.: 215 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,61 (s a, 1H); 7,49-7,40 (m, 1H); 7,05-6,95 (m, 2H); 3,96 (s a, 1H); 2,86 (s a, 4H); 2,65 (s a, 1H); 2,18 (s a, 2H), 2,04-1,90 (m, 2H); 1,85-1,62 (m, 12H); 1,42 (s a, 2H). IR. (cm-1, KBr): EM (m/z): 427,20 ([M+H]+).
Ejemplo 144
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 3 (150 mg, 0,44 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (72 µl, 0,52 mmol), reactivo BOP (192 mg, 0,44 mmol) y 1-adamantilamina (65 mg, 0,44 mmol) produjo el compuesto del título (156 mg, 75%). P.F.: 221-224 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,50-7,38 (m, 1H); 7,06-6,93 (m, 2H); 6,68 (s a, 1H); 3,97 (s a, 1H); 3,35 (s a, 3H); 2,22-1,54 (m, 27H). IR (cm-1, KBr): 3394 (m), 2915 (s), 2850 (s), 1669 (s), 1611 (m), 1566 (m), 1520 (s), 1483 (m), 1440 (m), 1359 (m), 1353 (m), 1273 (m), 1225 (m), 1220 (m), 1140 (m), 1092 (m), 1082 (m), 966 (m), 850 (m). EM (m/z): 478,2 ([M+H]+).
Ejemplo 145
N(7)-(1S,2endo-1,3,3-Trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-5-(2,4-difluorofenil)-5,6diazatetraciclo[7.3.1.13,11·04,8]tetradeca-4(8)-6-dieno-7-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 3 (150 mg, 0,44 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (72 µl, 0,52 mmol), reactivo BOP (192 mg, 0,44 mmol) y 2-amino-1,3,3-trimetilbiciclo[2.2.1]heptano (66 mg, 0,44 mmol) produjo el compuesto del título (176 mg, 84%). P.F.: 235-238 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,51-7,42 (m, 1H); 7,07-6,95 (m, 3H); 3,98 (s a, 1H); 3,72 (d, J = 6,0, 1H); 2,67 (s a, 1H); 2,18 (s a, 2H); 2,06-1,54 (m, 13H); 1,54-1,28 (m, 2H); 1,28-1,14 (m, 2H); 1,16, 1,10, 0,85 (3s, 9H). IR (cm-1, KBr): 3419 (s), 2927 (s), 2905 (s), 2870 (m), 1669 (s), 1567 (m), 1515 (s), 1480 (m), 1442 (m), 1366 (m), 1275 (m), 1226 (m), 1226 (m), 1097 (m), 1080 (m), 967 (m), 858 (m), 845 (m). EM (m/z): 480,3 ([M+H]+).
Ejemplo146
N(7)-(S-1-feniletil))-5-(2,4-difluorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8] tetradeca-4(8),6-dieno-7-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 3 (150 mg, 0,46 mmol), DMF (1,5 ml), Et3N (75 µl, 0,51 mmol), reactivo BOP (214 mg, 0,53 mmol) y S-1-feniletilamina (65 µl, 0,50 mmol) produjo el compuesto del título (120 mg, 58%). P.F.: 123-128 ºC. 7,50-7,13 (m, 7H); 7,06-6,94 (m, 2H); . 5,27 (quintuplete, J = 7,2, 1H); 3,97 (s a, 1H); 2,65 (s a, 1H); 2,17 (s a, 2H); 2,06-1,74 (m, 10H); 1,56 (d, J =7,2, 3H). IR (cm-1, KBr): 3404 (m); 2911 (s), 2846 (m), 1668 (s), 1519 (s), 1480 (m), 1439 (m), 1367 (w), 1352 (w), 1275 (m), 1227 (m), 1145 (m), 1081 (m), 966 (w), 854 (m). EM (m/z): 448,2 ([M+H]+).
Ejemplo 147
N(7)-(R-1-feniletil)-5-(2,4-difluorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8] tetradeca-4(8),6-dieno-7-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 3 (150 mg, 0,46 mmol), DMF (1,5 ml),Et3N (75 µl, 0,51 mmol), reactivo BOP (214 mg,0,53 mmol) y R-1-feniletilamina (65 µl, 0,50 mmol) produjo el compuesto del título (125 mg, 61%). P.F.: 123-128 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,50-7,12 (m, 7H); 7,06-6,94 (m, 2H); 5,27 (quintuplete, J = 7,5, 1H); 3,97 (s a, 1H); 2,65 (s a, 1H); 2,17 (s a, 2H); 2,07-1,70 (m, 10H); 1,56 (d, J = 7,5, 3H). IR (cm-1, KBr): 3404 (m), 2911 (s), 2846 (m), 1669 (s), 1519 (s), 1480 (m), 1439 (m), 1367 (w), 1352 (w), 1275 (m), 1227 (m), 1145 (m), 1081 (w), 966 (m), 853 (m). EM (m/z): 448,2 ([M+H]+).
Ejemplo 148
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 3 (150 mg, 0,46 mmol), DMF (1,5 ml), Et3N (75 µl, 0,51 mmol), reactivo BOP (214 mg, 0,53 mmol) y α,α-dimetilbencilamina (68 mg, 0,51 mmol) produjo el compuesto del título (70 mg, 33%). P.F.: 150-152 ºC. . RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,60-7,41 (m, 3H); 7,33 (t, J = 7,2, 2H); 7,22 (t, J = 7,2, 1H); 7,05-6,95 (m, 2H); 3,89 (s a, 1H); 2,65 (s a, 1H); 2,16 (s a, 2H); 2,00-1,54 (m, 10H); 1,78 (s, 6H). IR (cm-1, KBr): 3419 (m), 2906 (m), 1678 (s), 1519 (s), 1276 (m), 1261 (m), 11,34 (m), 968 (m), 848 (m). EM (m/z): 462,2 (100, [M+H]+), 344,1 (90).
Ejemplo 149
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito por ejemplos 101. El intermedio 3 (100 mg, 0,29 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (48 µl, 0,34 mmol), reactivo BOP (128 mg, 0,29 mmol) y 2-clorobencilamina ((55 µl, 0,46 mmol) dio el compuesto del título (152 mg, 71%). P.F.: 136 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,51-7,39 (m, 3H); 7,35 (dd, J = 7,5, 2,4, 1H); 7,24-7,18 (m, 2H); 7,05-6,95 (m, 2H); 4,67 (d, J = 6,0, 2H); 3,98 (t, J = 5,4, 1H); 2,67 (s a, 1H); 2,19 (s a, 2H), 2,10-1,95 (m, 2H); 1,95-1,65 (m, 10H). IR (cm-1, KBr): 3329 (m), 2918 (s), 2849 (m), 1648 (s), 1537 (m), 1515 (m), 1442 (m), 1220 (m), 1083 (m), 1051 (m), 750 (m). EM (m/z): 468,0 ([M+H]+).
Ejemplo 150
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 3 (150 mg, 0,46 mmol), DMF (2,0 ml), Et3N (63 µl, 0,46 mmol), reactivo BOP (203 mg, 0,46 mmol) y clorhidrato de 2,4diclorofenilhidrazina (98 mg, 0,46 mmol) produjo el compuesto del título (107 mg, 47%). P.F.: 162 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 8,70 (s a, 1H); 7,48 (m, 1H); 7,30 (d, J = 1,2, 1H); 7,16-6,96 (m, H); 3,87 (s a, 1H); 2,71 (s a, 1H); 2,19 (s a, 2H), 2,05-1,70 (m, 10H). IR (cm-1, KBr): 3394 (s a, s), 2916 (s), 1683 (s), 1519 (m), 1274 (m), 1216 (m), 1145 (s), 1118 (s), 1099 (m), 967 (m), 850 (m), 817 (m). EM (m/z): 503,0 ([M+H]+).
Ejemplo 151
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 3 (100 mg, 0,29 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (48 µl, 0,34 mmol), reactivo BOP (141 mg, 0,31 mmol) y (±)-1-(2clorofenil)etilamina (48 µl, 0,29 mmol) produjo el compuesto del título (60 mg, 41%). P.F.: 143-146 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,46-7,14 (m, 5H); 7,04-6,94 (m, 2H); 5,26 (quintuplete, J = 7,2, 1H); 3,97 (s a, 1H); 2,65 (s a, 1H); 2,17 (s a, 2H); 2,04-1,70 (m, 10H); 1,56 (d, J = 7,2, 3H). IR (cm-1, KBr): 3419 (m), 2915 (s), 2847 (m), 1666 (s), 1612 (m), 1519 (s), 1481 (m), 1442 (m), 1368(w), 1353(w), 1273 (m), 1219(m), 1144 (m), 1082 (m), 967 (m), 852 (m).
Ejemplo 152
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 3 (100 mg; 0,29 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (48 µl, 0,34 mmol), reactivo BOP (141 mg, 0,31 mmol) y (s)-1-fenilpropilamina (41 µl, 0,29 mmol) produjo el compuesto del título (84 mg, 63%). P.F.: 127-129 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,50-7,10 (m, 1H); 7,34-7,15 (m, 6H); 7,05-6,90 (m, 2H); 4,99 (c, J = 7,5, 1H); 3,96 (t, J = 6,2, 1H); 2,64 (s a, 1H); 2,16 (s a, 2H); 2,04-1,70 (m, 12H); 0,94 (t, J = 7,2, 3H). IR (cm-1, KBr): 3410 (m), 3325 (m), 2916 (s), 2848 (m), 1666 (s), 1612 (m), 1519 (s), 1481 (m), 1442 (m), 1367 (w), 1353 (w), 1273 (m), 1226 (m), 1217 (m), 1144 (m), 1083 (m),1030 (w), 966 (w), 966 (m), 852 (w), 756 (s), 700 (m). EM (m/z): 462,1 ([M+H]+).
Ejemplo 153
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 3 (100 mg, 0,29 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (45 µl, 0,31 mmol), reactivo BOP (141 mg, 0,31 mmol) y 2-(2-clorofenil)-prop-2ilamina (73 mg, 0,43 mmol) produjo el compuesto del título (95 mg, 66%). P.F.: 145-147 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3,
300 MHz): 7,57 (dd, J = 7,5, 1,2, 1H); 7,52-7,39 (m, 2H); 7,32 (dd, J = 7,8, 1,5, 1H); 7,26-7,20 (m, 1H); 7,16 (td, J = 7,8, 1,5, 1H), 7,08-6,94 (m, 2H); 3,82 (t a, J = 6,2, 1H); 2,64 (s a, 1H); 2,14 (s a, 2H); 1,95-1,74 (m, 10H); 1,88 (s, 6H). IR (cm-1, KBr): 3419 (m), 2919 (m), 2892 (m), 2841 (m), 1674 (s), 1515 (s), 1441 (m), 1384 (w), 1362 (w), 1274 (m), 1249 (m), 1226 (m), 1139 (m), 1083 (m), 1039 (m), 967 (m), 843 (m), 727 (m). EM (m/z): 496,2 ([M+H]+).
Ejemplo 154
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 3 (200 mg, 0,58 mmol), DMF (2,0 ml), Et3N (193 µl, 1,39 mmol), reactivo BOP (282 mg, 0,64 mmol) y metil éster clorhidrato de (R)-(+)-2-fenilglicina (11,7 mg, 0,58 mmol) produjo el compuesto del título (140 mg, 57%). P.F.: 138-141 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,78 (d, J = 7,2, 1H); 7,49-7,30 (m, 6H); 7,10-6,90 (m, 2H); 5,72 (d, J = 7,5, 1H); 3,91 (t. J = 6,1, 1H); 3,74 (s, 3H); 2,66 (s a, 1H); 2,16 (s a, 2H); 2,00-1,70 (m, 10H). IR (cm-1, KBr): 3411 (m), 2915 (s), 2848 (m), 1744 (s), 1671 (s), 1613 (m), 1570 (m), 1519 (m), 1478 (m), 1478 (m), 1441 (m), 1352 (w), 1367 (w), 1352 (w), 1322 (m), 1273 (m),1209 (m), 1081 (m), 967 (w), 851 (w), 754 (m), 698 (m). EM (m/z): 492,1 ([M+H]+).
Ejemplo 155
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 3 (500 mg, 1,45 mmol), DMF (4,0 mI), Et3N (480 µl, 3,48 mmol), reactivo BOP (706 mg, 1,59 mmol) y metil éster clorhidrato de (S)-(+)-2-fenilglicina (293 mg, 1,45 mmol) produjo el compuesto del título (525 mg, 73%). P.F.: 132-135 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,78 (d, J = 6,9, 1H); 7,52-7,25 (m, 6H); 7,05-6,90 (m, 2H); 5,71 (d, J = 7,2, 1H); 3,90 (t. J = 6,2, 1H); 3,74 (s, 3H); 2,66 (s a, 1H); 2,16 (s a, 2H); 2,04-1,70 (m, 10H). IR (cm-1, KBr): 3432 (m), 3413 (m), 2919 (s), 2849 (m), 1755 (s), 1740 (s), 1672 (s), 1614 (m), 1570 (m), 1522 (s), 1479 (m), 1439 (m), 1223 (m), 1308 (m), 1326 (m), 1274 (m), 1259 (m), 1207 (m), 1161 (m), 1143 (m), 1082 (m), 1029 (w), 967 (m), 845 (m), 697, EM (m/z): 492,1 ([M+H]+).
Ejemplo156
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 3 (200 mg, 0,58 mmol), DMF (2,0 ml), Et3N (88 µl, 0,63 mmol), reactivo BOP (282 mg, 0,63 mmol) y 3-amino-1-adamantanol (97 mg, 0,58 mmol) produjo el compuesto del título (143 mg, 51%). P.F.: 240-243 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,48-7,38 (m, 1H); 7,05-6,94 (m, 2H); 6,74 (s a, 1H); 3,94 (s a, 1H); 2,64 (s a, 1H), 2,28 (s a, 2H); 2,17 (s a, 2H); 2,11 (s a, 2H); 2,04-1,56 (m, 21H). IR (cm-1, KBr): 3385 (m), 2911 (s), 2849 (m), 1657 (s), 1610 (w), 1560 (w), 1520 (m), 1482 (m), 1441 (w), 1441 (w), 1362 (w), 1352 (w), 1273 (w), 1253 (w), 1227 (m), 1150 (m), 1132 (m), 1101 (w), 1084 (w), 1048 (w), 1025 (w), 966 (m), 872 (m). EM (m/z): 494,0 ([M+H]+).
Ejemplo 157
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 4 (100 mg, 0,30 mmol), DMF (1,5 ml), Et3N (50 µl, 0,36 mmol), reactivo BOP (148 mg, 0,33 mmol) y α,α-dimetilbencilamina (49 mg, 0,36 mmol) produjo el compuesto del título (92 mg, 68%). P.F.: 180-182 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,47 (d, J = 7,8, 2H); 7,38-7,14 (m, 8H); 3,91 (s a, 1H); 2,95 (s a, 1H); 2,17 (s a, 2H); 1,97-1,76 (m, 16H). IR (cm-1, KBr): 3412 (m), 3064 (w), 2981 (w), 2916 (s), 2846 (m), 1672 (s), 1565 (w), 1512 (s), 1482 (m), 1439 (m), 1382 (w), 1363 (w), 1257 (m), 1215 (s), 1155 (m), 1084 (m), 844 (m). EM (m/z): 443,9 (100%), 444,9 ([M+H]+).
Ejemplo 158
N(7)-(Adamantan-1-il)-5-(4-fluorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8)-6-dieno-7-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 4 (150 mg, 0,46 mmol), DMF (1,5 ml), Et3N (76 µl, 0,55 mmol), reactivo BOP (223 mg, 0,50 mmol) y 1-adamantilamina (69 mg, 0,46 mmol) produjo el compuesto del título (150 mg, 71%). P.F.: 214-216 ºC. RMN 1H (α ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,36-7,26 (m, 2H); 7,20-7,12 (m, 2H); 6,73 (s a, 1H); 3,99 (s a, 1H); 2,94 (s a, 1H), 2,19-1,55 (m, 27H). IR (cm-1, KBr): 3392 (m), 2905 (s), 2847 (m), 1671 (s), 1560 (w), 1529 (m), 1512 (s), 1481 (m), 1454 (w), 1441 (w), 1357 (m), 1219 (m), 1092 (m), 841 (m). EM (m/z): 460,3 ([M+H]+).
Ejemplo 158a
N7-(Adamantan-2-il)-5-(4-fluorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,1104,8]tetradeca-4(8),6-dieno-7-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 4 (100 mg, 0,36 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (124 µl, 0,88 mmol), reactivo BOP (170 mg, 0,38 mmol) y clorhidrato de 2adamantilamina (103 mg, 0,55 mmol) produjo el compuesto del título (120 mg, 80%). P.F.: 196-198 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,69-7,63 (m, 2H); 7,17 (t, J = 8,1, 2H); 4,23 (d, J = 8,4, 1H); 3,75 (s a, 1H); 3,65 (s a, 1H), 2,14-1,87 (m, 14H), 1,78-1,54 (m, 4H), 1,26-1,21 (m, 2H). IR (cm-1, KBr): 3414 (s), 2979 (w), 2901 (s), 2851 (s), 1663 (s), 1542 (s), 1517 (s),1488 (s), 1454 (m), 1445 (m), 1347 (w), 1255 (w), 1224 (m), 1213 (s), 1159 (m), 1126 (m),1091 (m), 953 (w), 833 (m). EM (m/z): 406,2 ([M+H]+).
Ejemplo 159
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 4 (100 mg, 0,30 mmol), DMF (1,5 ml), Et3N (103 µl, 0,73 mmol), reactivo BOP (142 mg, 0,32 mmol) y 1S,2endo-amino1,3,3-trimetil-biciclo[2.2.1]heptano (86 mg, 0,46 mmol) produjo el compuesto del título (101 mg, 71%). P.F.: 139-141 ºC. RMN 1H δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,38-7,31 (m, 2H); 7,21-7,04 (m, 3H); 4,00 (s a, 1H); 3,73 (d, J = 9,6, 1H); 2,98 (s a, 1H), 2,19 (s a, 1H), 2,05-1,66 (m, 14H), 1,51-1,39 (m, 2H), 1,25-1,08 (m, 1H), 1,21, 1,01, 0,85 (3s, 9H). IR (cm-1 , KBr): 3418 (s), 2927 (s), 2904 (s), 2870 (m), 1670 (s), 1607 (w), 1560 (m), 1510 (s), 1525 (s), 1479 (m), 1440 (m), 1375 (w), 1355 (w), 1365 (w), 1220 (m), 1159 (m),1151 (m), 1089 (m), 1029 (m), 838 (m). EM (m/z): 462,3 ([M+H]+).
Ejemplo 160
N(7)-Piperidino-5-(4-metilfenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8),6-dieno-7-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 5 (100 mg, 0,31 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (46 µl, 0,33 mmol); reactivo BOP (137 mg, 0,31 mmol) y 1-aminopiperidina (35 µl, 0,33 mmol) produjo el compuesto del título (70 mg, 56%). P.F.: 228-232 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,70 (s a, 1H); 7,28 (d, J = 9,0, 2H); 7,23 (d, J = 9,0, 2H); 3,99 (t a, J = 4,83, 1H); 2,99 (s a, 1H); 2,85 (s a, 4H); 2,42 (s, 3H); 2,18 (s a, 2H); 2,04-1,95 (m, 2H); 1,95-1,65 (m, 12H); 1,41 (s a, 2H). IR (cm-1, KBr): 3306 (m), 2949 (s), 2937 (s), 2911 (s), 2849 (s), 2790 (m), 1690 (s), 1563 (w), 1518 (s), 1488 (m), 1462 (m), 1349 (m), 1216 (m), 1127 (m), 1108 (m), 987 (m), 830 (m). EM (m/z): 405,20 ([M+H]+).
Ejemplo 161
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 5 (100 mg, 0,31 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (46 µl, 0,33 mmol), reactivo BOP (137 mg, 0,31 mmol) y clorhidrato de 2,4diclorofenilhidrazina (7,0 mg, 0,32 mmol) dio el compuesto del título (110 mg, 73%). P.F.: 208-215 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 9,42 (s a, 1H); 7,38-7,20 (m, 7H); 7,14-7,00 (m, 1H); 3,96 (s a, 1H); 3,04 (s a, 1H); 2,45 (s, 3H); 2,40-1,80 (m, 12H). IR (cm-1, KBr): 3314 (m), 3247 (m), 2914 (s), 2846 (m), 1674 (s), 1661 (s), 1515 (s), 1477 (s), 1478 (s), 1390 (m), 1363 (m), 1254 (m), 1235 (m), 1216 (m), 1089 (m), 1079 (m), 862 (m), 825 (s). EM (m/z): 481,10 ([M+H]+).
Ejemplo 162
N(7)-(2-Clorobencil-5-(4-metilfenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8] tetradeca-4(8),6-dieno-7-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 5 (100 mg, 0,31 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (46 µl, 0,33 mmol), reactivo BOP (137 mg, 0,31 mmol) y 2-clorobencilamina (40 µl, 0,36 mmol) produjo el compuesto del título (80 mg, 58%). P.F.: 127-130 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,70 (s a, 1H); 7,48 (d a, J = 6,9, 1H); 7,38-7,16 (m, 7H); 4,68 (d, J = 6,0, 2H); 4,02 (t a, J = 4,6, 1H); 3,00 (s a, 1H); 2,42 (s, 3H); 2,20 (s a, 2H); 2,10-1,70 (m, 10H). IR (cm-1, KBr): 3410 (m), 2915 (s), 2904 (s), 2842 (m), 1663 (s), 1526 (s), 1517 (s), 1478 (s), 1465 (s), 1439 (s), 1365 (m), 1352 (m), 1232 (m), 1215 (m), 1085 (m), 829 (m), 756 (m). EM (m/z): 446,10 ([M+H]+).
Ejemplo 163
N(7)-Piperidino-5-(4-metoxifenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8),6-dieno-7-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 6 (100 mg, 0,27 mmol), DMF (2,0 ml), Et3N (44 µl, 0,32 mmol), reactivo BOP (129 mg, 0,32 mmol) y 1-aminopiperidina (29
µl, 0,29 mmol) dio el compuesto del título (65 mg, 58%). P.F.: 156 ºC (se funde). RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,22 (d, J = 6,9, 3H); 6,98 (d, J = 6,9, 2H); 3,86 (s a, 3H); 3,74 (s a, 1H); 3,01 (s a, 1H), 2,38-1,70 (m, 20H). IR (cm-1 , KBr): 3284 (m), 2917 (s), 2849 (s), 1655 (s), 1609 (m), 1519 (s), 1471 (s), 1440 (s), 1353 (m), 1298 (m), 1256 (s), 1231 (s), 1147 (m), 1071 (m), 1010 (m), 891 (m), 814 (s). EM (m/z): 421,20 ([M+H]+).
Ejemplo 164
N7-(2-Clorobencil)-5-(4-metoxifenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11 .04,8]tetradeca-4(8),6-dieno-7-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 6 (100 mg, 0,27 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (44 µl, 0,32 mmol), reactivo BOP (129 mg, 0,32 mmol) y 2-clorobencilamina (32 µl, 0,27 mmol) produjo el compuesto del título (85 mg, 69%). P.F.: 178 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,507,45 (m, 2H); 7,37-7,10 (m, 5H); 6,98 (d a, J = 7,5, 2H); 4,67 (s a, 2H); 4,00 (s a, 1H); 3,86 (s a, 3H); 2,96 (s a, 1H); 2,19 (s a, 2H), 2,10-1,40 (m, 10H). IR (cm-1, KBr): 3395 (s), 2904 (m), 2848 (m), 1667 (s), 1531 (s), 1515 (s), 1444 (s), 1353 (s), 1242 (s), 1230 (s), 1222 (s), 1231 (s), 1162 (m), 985 (m), 839 (m). EM (m/z): 462,10 ([M+H]+).
Ejemplo 165
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 6 (100 mg, 0,36 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (44 µl, 0,32 mmol), reactivo BOP (125 mg, 0,28 mmol) y clorhidrato de 2,4diclorofenilhidrazina (57 mg, 0,27 mmol) produjo el compuesto del título (78 mg, 56%). P.F.: 199 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 8,75 (s a, 1H); 7,36-7,27 (m, 3H); 7,10 (dd, J = 9,0, 1,8, 1H); 7,06-6,94 (d, J = 9,0, 1H); 6,97 (s a,1H); 6,50 (s a, 1H); 3,87 (s a, 4H); 3,00 (s a, 1H); 2,19 (s a, 2H), 2,02-1,80 (m, 10H). IR (cm-1, KBr): 3359 (s), 3020 (w), 2912 (s), 2844 . (m), 1678 (s), 1517 (s), 1473 (s), 1247 (s), 1229 (s), 1075 (m), 1020 (m), 837 (s). EM (m/z): 497,10 ([M+H]+).
Ejemplo 166
N(7)-Piperidino-5-[(2-clorofenil)fenil]-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8] tetradeca-4(8),6-dieno-7-carboxamida
Una solución del ejemplo 101 (170 mg, 0,36 mmol) en dioxano (4,0 ml) se trató con ácido 4-clorofenilborónico (62 mg, 0,33 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (6 mg, 0,009 m ml) y carbonato sódico (115 mg, 1,08 mmol) y se sometió a reflujo durante 7 h. El disolvente se evaporó, el residuo se disolvió en AcOEt y se lavó con agua. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y el disolvente se retiró. El residuo se sometió a FC para dar aprox. 70% (como se analizó por HPLC) de producto puro que se purificó adicionalmente TLC preparativa para proporcionar el compuesto del título (70 mg, 39%). pureza de HPLC: 99,8%. P.F.: 206 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,59-7,38 (m, 4H); 7,27 (d, J = 8,4, 2H); 6,99 (d, J = 8,4, 2H); 3,84 (s a, 1H); 3,35 (s, 3H); 2,89 (s a, 4H); 2,35 (s a, 1H); 2,00-1,70 (m, 18H). EM (m/z): 501,2 ([M+H]+).
Ejemplo 167
N(7)-[2,4-Diclorofenil)amino]-5-fenil-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8), 6-dieno-7-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al que se ha descrito para el ejemplo 101 usando el intermedio 7 (100 mg, 0,33 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (50 µl, 0,36 mmol), reactivo BOP (151 mg, 0,34 mmol) y clorhidrato de 2,4-diclorofenilhidrazina (77 mg, 0,36 mmol) para dar el compuesto del título (110 mg, 71%). P.F.: 166170 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 8,60 (s, 1H); 7,56-7,42 (m, 3H); 7,39 (dd, J = 7,5, 2,1, 2H); 7,29 (d, J = 2,2, 2H); 7,12 (dd, J = 9,0, 2,2, 1H); 6,80 (d, J = 9,0, 1H); 6,55 (s a, 1H); 3,90 (t, J = 6,0, 1H), 3,15 (s a, 1H); 2,20 (s, 2H); 2,04 -1,74 (m, 10H). IR (cm-1, KBr): 3371 (s), 3307 (m), 2910 (s), 2848 (m), 1683 (s), 1596 (m), 1564 (m), 1501 (m), 1463 (s), 1450 (s), 1393 (m), 1361 (m), 1231 (m), 1214 (m), 1075 (m), 1018 (m), 872 (m). EM (m/z): 467,1 ([M+H]+).
Ejemplo 168
N(7)-Fenil-5-fenil-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8)-6-dieno-7-carboxamida:
El compuesto del título se sintetizó como para el procedimiento descrito para el ejemplo 101 usando el intermedio 7 (100 mg, 0,32 mmol), DMF (2 ml), trietilamina (0,05 ml, 0,35 mmol), reactivo BOP (151 mg, 0,34 mmol) y anilina (33 µl, 0,35 mmol) para dar el compuesto del título (70 mg, 56%). P.F.: 178-181 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3): 8,82 (s a, 1H); 7,67 (d, J = 7,8, 2H); 7,56-7,29 (m, 7H); 7,09 (t, J = 7,5); 4,06 (t a, J = 5, 1H); 3,07 (t a, J = 4,3, 1H); 2,22 (s a, 2H); 2,09-1,98 (m, 2H); 1,98-1,76 (m, 8H). IR (cm-1, KBr): 3449 (a, m), 3384(m), 2922 (m), 2904 (m), 2844 (m), 1689 (s), 1601 (m), 1591 (m), 1528 (s), 1502 (s).
Ejemplo 169 N(7)-piperidino-5-fenil-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8)-6-dieno-7-carboxamida:
El compuesto del título se sintetizó como para el procedimiento descrito para el ejemplo 101 usando intermedio 7 (155 mg, 0,5 mmol), DMF (2 ml), trietilamina, (77 µl, 0,55 mmol), reactivo BOP (235 mg, 0,53 mmol) y 1aminopiperidina (60 ml, 0,55 mmol) para dar el compuesto del título (120 mg, .61%). RMN 1H (δ ppm, CDCl3): 7,69 (s a,1H); 7,53-7,32 (m, 5H); 4,00 (t a, J = 5,5, 1H); 3,02 (t a, J = 4,6, 1H); 2,84 (t a, J = 4,8, 4H); 2,19 (s a, 2H); 2,051,68 (m, 14H); 1,44-1,36 (m, 2H). IR (cm-1, KBr): 3345 (m), 3306(m), 2941 (s), 2920 (s), 2906 (s), 1687 (s), 1525 (m), 1500 (m).
Ejemplo 170
N(7)-Bencil-5-fenil-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8)-6-dieno-7-carboxamida:
El compuesto del título se sintetizó como para el procedimiento descrito para el ejemplo 101 usando intermedio 7 (100 mg, 0,32 mmol), DMF (2 ml), trietilamina (0,05 ml, 0,35 mmol), reactivo BOP (151 mg, 0,34 mmol) y bencilamina (39 µl, 0,35 mmol) para dar el compuesto del título (70 mg, 55%). P.F.: 137-139 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3): 7,517,21 (m, 11 H); 4,58 (d, J = 5,7, 2H); 4,03 (t a, J = 5, 1H); 3,03 (t a, J = 4,3, 1H); 2,20 (s a, 2H); 2,08-1,98 (m, 2H); 1,98-1,76 (m, 8H). IR (cm-1, KBr): 3405 (m), 3361(m), 2916 (s), 2900 (s), 2844 (m), 1659 (s), 1541 (s), 1504 (m).
Ejemplo 171
N(7)-fenil-6,7-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8)-5-dien-5-il-piperidino-metanona
El compuesto del título se sintetizó como para el procedimiento descrito para el ejemplo 101 usando el intermedio 7 (100 mg, 0,32 mmol), DMF (2 ml), trietilamina (0,05 ml, 0,35 mmol), reactivo BOP (151 mg, 0,34 mmol) y piperidina (36 µl, 0,35 mmol) para dar el compuesto del título (50 mg, 50%). P.F.: 123-125 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3): 7,497,35 (m, 5 H); 3,71 (s a, 2H); 3,57 (t, J = 5,4, 2H); 3,11 (s a, 1H); 3,05 (s a, 1H); 2,21 (s a, 2H); 2,04-1,74 (m, 10H); 1,70-1,51 (m, 8H). IR (cm-1, KBr): 2916 (s), 2845 (m), 1630 (s), 1597 (m), 1500 (m).
Ejemplo 172
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 8 (100 mg, 0,28 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (41 µl, 0,29 mmol), reactivo BOP (123 mg, 0,28 mmol) y 4-fluorobencilamina (37 mg, 33 µl, 0,29 mmol) dio el compuesto del título (95 mg, 74%). P.F.: 68-70 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,54 (d, J = 2,4, 1H); 7,38-7,15 (m, 5H); 7,00 (t, J = 8,4, 2H); 4,53 (dd, J = 14,1, 5,7, 2H)); 3,98 (s a, 1H), 2,53 (s a, 1H); 2,18 (s a, 2H); 2,00-1,61 (m, 10H). IR (cm-1, KBr): 3415 (m), 3307 (m), 2913 (s), 2846 (m), 1667 (s), 1537 (s), 1509 (s), 1498 (s), 1441 (m), 1352 (m), 1220 (s), 1156 (m), 1088 (m), 1071 (m), 824 (s). EM (m/z): 484,1([M+H]+).
Ejemplo 173
N(7)-Fenilamino-5-(2,4-diclorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8),6-dieno-7-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 8 (100 mg, 0,28 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (41 µl, 0,29 mmol), reactivo BOP (123 mg, 0,29 mmol) y fenilhidrazina (29 µl, 0,29 mmol) dio el compuesto del título (80 mg, 65%). P.F.: 162-163 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 8,53 (s, 1H); 7,59 (d, J = 2,4, 1H); 7,42 (dd, J = 8,4, 2,1, 1H); 7,35 (d, J = 8,4, 1H); 7,22 (t, J = 8,4, 2H); 6,95 (d, J = 8,4, 2H); 6,89 (t, J = 7,2, 1H); 3,87 (s a, 1H), 2,57 (s a, 1H); 2,18 (s a, 2H); 2,00-1,67 (m, 10H). IR (cm-1, KBr): 3292 (m), 2911 (s), 2845 (m), 1670 (s), 1603 (m), 1566 (m), 1525 (m), 1496 (s), 1477 (m), 1441 (m), 1351 (m), 1232 (m), 1219 (m), 1133 (m), 1121 (m), 1104 (m), 1086 (m), 887(m) 825 (m). EM (m/z) 467,8 ([M+H]+).
Ejemplo 174
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 8 (100 mg, 0,27 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (94 µl, 0,66 mmol), reactivo BOP (129 mg, 0,29 mmol) y clorhidrato de 2clorofenilhidrazina (52 mg, 0,29 mmol) dio el compuesto del título (88 mg, 66%). P.F.: 110 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 8,54 (s, 1H); 7,59 (d, J = 2,1, 1H); 7,42 (dd, J =8,4, 2,4, 1H); 7,34 (d, J = 8,4, 1H); 7,28 (dd, J = 8,1, 1,6, 1H); 7,15 (td, J = 8,1, 1,6, 1H); 7,04 (dd, J = 8,1, 1,5, 1H); 6,82 (td, J = 8,1, 1,5, 1H); 6,55 (s a, 1H); 3,87 (t a, J = 5,1, 1H); 2,58 (t a, J = 5,1, 1H); 2,18 (s a, 2H); 2,05-1,63 (m, 8H); 1,35-1,20 (m, 2H). IR (cm-1, KBr): 3217 (m), 2916 (s), 2847 (m), 1678 (s), 1668 (s), 1595 (m), 1498 (s), 1475 (s), 1441 (s), 1361 (m), 1232 (m), 1218 (m), 1133 (m), 1106 (m), 1084 (m), 1063 (m), 937 (w), 826 (m). EM (m/z) 501,0 ([M+H]+).
Ejemplo 175
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 8 (100 mg, 0,27 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (82 µl, 0,59 mmol), reactivo BOP (123 mg, 0,28 mmol) y clorhidrato de 2,4diclorofenilhidrazina (62 mg, 0,29 mmol) dio el compuesto del título (95 mg, 67%). P.F.: 153-156 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 8,52 (s a, 1H); 7,59 (d, J = 1,8, 1H); 7,42 (dd, J = 8,1, 1,8, 1H); 7,36-7,24 (m, 2H); 7,12 (dd, J = 8,7, 2,4, 1H); 6,97 (d, J = 8,7, 1H); 6,48 (s a, 1H); 3,85 (s a, 1H); 2,57 (s a, 1H); 2,18 (s a, 2H); 2,00-1,60 (m, 10H). IR (cm-1, KBr): 3307 (m), 2920 (s), 2905 (s); 2848 (m), 1682 (s), 1495 (s), 1469 (s), 1388 (m), 1353 (m), 890 (m), 864 (m). EM (m/z): 535,1 ([M+H]+).
Ejemplo 176
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 8 (100 mg, 0,27 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (82 µl, 0,59 mmol), reactivo BOP (123 mg, 0,28 mmol) y clorhidrato de 2bromofenil-hidrazina (62 mg, 0,29 mmol) produjo el compuesto del título (70 mg, 48%). P.F.: 196-199 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 8,56 (s a, 1H); 7,59 (d, J = 1,8, 1H); 7,45 (t a, J = 8,1, 2H); 7,41 (d, J = 8,1, 1H); 7,19 (t, J = 7,8, 1H); 7,02 (d, J = 7,8, 1H); 6,75 (t, J = 7,8, 1H); 6,52 (s a, 1H); 3,87 (s a, 1H); 2,57 (s a, 1H); 2,18 (s a, 2H); 2,001,60 (m, 8H); 1,30-1,26 (m, 2H). IR (cm-1, KBr): 3216 (m), 2915 (s), 2847 (m), 1685 (s), 1595 (m), 1566 (m), 1497 (s), 1441(m), 1387 (m), 1352 (m), 1263 (m), 1232 (m), 1218 (m), 1129 (m), 1105 (m), 1085 (m), 1062 (m), 1019 (m), 936 (w), 889 (w), 866 (w), 825 (m). EM (m/z): 545,1 ([M+H]+).
Ejemplo 177
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 8 (100 mg, 0,27 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (74 µl, 0,53 mmol), reactivo BOP (123 mg, 0,28 mmol) y clorhidrato de N,Ndifenilhidrazina (141 mg, 0,64 mmol) dio el compuesto del título (85 mg, 59%). P.F.: 176-180 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 8,96 (s, 1H); 7,57 (d, J = 2,1, 1H); 7,40 (dd, J = 8,4, 2,1, 1H); 7,35-7,21 (m, 9H); 7,01 (t a, J = 8,4, 2H); 3,91 (s a, 1H), 2,57 (s a, 1H); 2,18 (s a; 2H); 2,00 -1,73 (m, 10H). IR (cm-1, KBr): 3392 (m), 2915 (m), 2881 (m), 2845 (m), 1686 (s), 1590 (m), 1493 (s), 1462 (m), 1386 (m), 1354 (m), 1340(m), 1311 (m), 1292 (m), 1273(m), 1204 (m), 1150 (m), 1102 (m), 1088 (m), 1076 (w), 1028 (w), 866 (w), 822 (w). EM (m/z): 543,3 ([M+H]+).
Ejemplo 178
N(7)-(2-Feniletil)-5-(2,4-diclorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11 .04,8]tetradeca-4(8),6-dieno-7-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 8 (100 mg, 0,28 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (41 µl, 0,29 mmol), reactivo BOP (123 mg, 0,29 mmol) y fenetilamina (37 µl, 0,29 mmol) dio el compuesto del título (90 mg, 71%). P.F.: 63-66 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,56 (d, J = 2,1, 1H); 7,38 (dd, J = 8,4, 2,1, 1H); 7,40-7,18 (m, 6H); 7,02 (t, J = 7,2, 1H); 3,97 (s a, 1H); 3,61 (c, J = 7,2, 2H); 2,90 (t, J = 8,1, 2H); 2,54 (s a, 1H); 2,18 (s a, 2H); 2,00-1,65 (m, 10H). IR (cm-1, KBr): 3413 (m), 2912 (s), 2845 (m), 1667 (s), 1535 (s), 1497 (s), 1478 (s), 1352 (m), 1233 (m), 1219 (m), 1162 (m), 1103 (m), 1088 (m), 996 (m), 866 (w), 699 (m). EM (m/z): 480,1 ([M+H]+).
Ejemplo 179
N(7)-Bencil-5-(2’,4’-diclorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8)-6-dieno-7-carboxamida
Una solución del intermedio 8 (100 mg, 0,27 mmol) en DMF (2 ml) se trató con reactivo BOP (123 mg, 0,28 mmol) y trietilamina (41 µl, 0,29 mmol) a temperatura ambiente durante 15 minutos, periodo después del cual se añadió bencilamina (32 µl, 0,29 mmol) a la mezcla y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se vertió en agua y el precipitado formado se recogió por filtración, se secó y se purificó por cromatografía ultrarrápida para obtener el compuesto del título puro (90 mg, 73%). P.F.: 65-66 ºC. 1H RMN(δ ppm, CDCl3): 7,54 (d, J = 2,4, 1H); 7,40-7,18 (m, 8H); 4,62 (dd, J = 14,7, 6,0, 1H); 4,52 (dd, J = 14,7, 6,0, 1H); 4,0 (t, J = 5,4, 1H); 2,53 (s a, 1H); 2,18 (s a, 2H); 1,05-2,10 (m, 10H). IR (cm-1, KBr): 3413 (m), 2914 (s), 2846 (m), 1664 (s), 1534 (s).
Ejemplo 180
N(7)-piperidino-5-(2’,4’-diclorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.0 4,8] tetradeca-4(8),6-dieno-7-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó como para el procedimiento descrito para el ejemplo 101 usando intermedio 8 (160 mg, 0,42 mmol), DMF (2 ml), trietilamina (0,06 ml, 0,41 mmol), reactivo BOP (187 mg, 0,42 mmol) y 1aminopiperidina (0,05 ml, 0,46 mmol) para dar el compuesto del título (106 mg, 52%). P.F.: 101-104 ºC . RMN 1H (δ ppm, CDCl3): 7,58 (s a, 1H); 7,56 (d, J = 2,1, 1H); 7,38 (dd, J = 8,7, 2,4, 1H); 7,31 (d, J = 8,7, 1H); 3,96 (t a, J = 5,4, 1 H); 2,84 (s a, 4H); 2,53 (s a, 1H); 2,17 (s a, 2H); 1,05-2,10 (m, 14H); 1,72-1,9 (m, 2H). IR (cm-1, KBr): 3413 (m), 2914 (s), 2846 (m), 1664 (s), 1534 (s).
Ejemplo 181
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 9 (100 mg, 0,29 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (45 µl, 0,32 mmol), reactivo BOP (136 mg, 0,31 mmol) y clorhidrato de 2,4diclorofenilhidrazina (69 mg, 0,32 mmol) dio el compuesto del título (95 mg, 65%). P.F.: 233-240 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 8,60 (s, 1H); 7,57 (dd, J = 7,6, 1,6, 2H); 7,48 (td, J = 8,8, 2,4, 1H); 7,47-7,37 (m, 2H); 7,29 (d, J = 2,4, 1H); 7,11 (dd, J = 8,8, 2,4, 1H); 6,98 (d, J = 8,8, 1H); 3,87 (t a, J = 5,6, 1H); 2,60 (t a, J = 5,6, 1H); 2,20 (s a, 2H); 2,10-1,60 (m, 10H). IR (cm-1, KBr): 3386 (m), 3343 (m), 2907 (m), 2870 (m), 2847 (m), 1694 (s), 1497 (m), 1469 (m), 1349 (m), 1277 (m), 1259 (m), 1232 (m), 1216 (m), 1087 (m), 1058 (m), 1014 (m), 859 (m). EM (m/z): 501,1 ([M+H]+).
Ejemplo 182
N(7)-Bencil-5-(2-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8)-6-dieno-7-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó como para el procedimiento descrito para el ejemplo 101 usando intermedio 9 (100 mg, 0,29 mmol), DMF (2 ml), trietilamina (46 µl, 0,32 mmol), reactivo BOP (136 mg, 0,32 mmol) y bencilamina (36 µl, 0,32 mmol) para dar el compuesto del título (83 mg, 65%). P.F.: 159-161 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3): 7,52 (d, J = 7,5, 1H); 7,47-7,24 (m, 8 H); 4,62 (dd, J =15,0, 6,0, 1H); 4,51 (dd, J = 15,0, 6,0, 1H); 4,01 (s a, 1H); 2,55 (s a, 1H), 2,18 (s a, 2H); 210-1,54 (m, 10 H). IR (cm-1, KBr): 3412 (m), 3427(m), 2909 (s), 2845 (m), 1672 (s), 1567 (m), 1524 (s), 1498 (s), 1474 (s); 1455(s).
Ejemplo 183
N(7)-Ciclohexil-5-(2-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,17.04,8]tetradeca-4(8)-6-dieno-7-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó como para el procedimiento descrito para el ejemplo 101 usando intermedio 9 (100 mg, 0,29 mmol), DMF (2 ml), trietilamina (45 µl, 0,32 mmol), reactivo BOP (136 mg, 0,32 mmol) y ciclohexilamina (37 µl, 0,32 mmol) para dar el compuesto del título (95 mg, 77%). P.F.: 218-220 ºC. RMN-1H (δ ppm, CDCl3): 7,55-7,52 (m, 1H); 7,42-7,35 (m, 3 H); 6,80 (d a, J = 8,1, 1H); 4,00 (t a, J = 5,4, 1H); 3,97-3,83 (m, 1H); 2,54 (s a, 1H); 2,17 (s a, 2H);1,99 (s a, 6H); 1,92-1,52 (m, 8H); 1,55-1,05 (m, 6H). IR (cm-1, KBr): 3409 (m), 2921(s), 2904(s), 2849(m), 1667(s), 1567(m), 1527(s), 1494(s), 1479(s).
Ejemplo 184
N(7)-piperidino-5-(2’-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8tetetradeca-4(8)-6-dieno-7-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó como para el procedimiento descrito para el ejemplo 101 usando el intermedio 9 (100 mg, 0,29 mmol), DMF (2 ml), trietilamina (45 µl, 0,32 mmol), reactivo BOP (136 mg, 0,32 mmol) y 1aminopiperidina (35 µl, 0,32 mmol) para dar el compuesto del título (90 mg, 72%). P.F.: 251-254 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3): 7,62 (s a, 1H); 7,54 (d, J = 8,7, 1H); 7,53-7,35 (m, 3H); 3,98 (s a, 1H); 2,84 (t, J = 4,8, 4H); 2,54 (s a, 1H), 2,17 (s a, 2H); 1,98 (t, J = 12,6, 4H); 1,93-1,50 (m, 10H); 1,44-1,34 (m, 2H). IR (cm-1, KBr): 3314 (m), 2905 (s), 2844 (m), 2804 (m), 1686 (s), 1567 (m), 1525 (s), 1492 (s), 1480 (s).
Ejemplo 185
N7-(2-Clorobencil)-5-(5-cloro-2piridil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8] tetradeca-4(8),6-dieno-7-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 10 (100 mg, 0,29 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (40 µl, 0,29 mmol), reactivo BOP (128 mg, 0,29 mmol) y 2-clorobencilamina (31 mg, 0,29 mmol) produjo el compuesto del título (64 mg, 49%). P.F.: 187-189 ºC. RMN 1H (δ ppm, DMSO-d6, 300 MHz): 8,81 (t, J = 6,3, 1H), 8,60 (d, J = 2,6, 1H); 8,19 (dd, J = 8,6, 2,6, 1H); 7,96 (d, 8,6, 1H); 7,467,42 (m, 1H); 7,38-7,27 (m, 3H); 4,48 (d, J = 6,0, 2H); 4,04 (s, 1H); 3,78 (m, 1H); 2,14 (s a, 2H); 1,95-1,68 (m, 10H).
Ejemplo 186
N(7)-Bencil-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8)-6-dieno-7-carboxamida:
El compuesto del título se sintetizó como para el procedimiento descrito para el ejemplo 101 usando intermedio 11 (100 mg, 0,43 mmol), DMF (1 ml), trietilamina (0,06 ml, 0,43 mmol), reactivo BOP (190 mg, 0,43 mmol) y bencilamina (0,05 ml, 0,43 mmol) para dar el compuesto del título (96 mg, 69%). P.F.: 218-219 ºC. RMN 1H (δ ppm, DMSO-d6): 12,70 (s a, 1H); 8,44 (s a, 1H); 7,30 (m, 5H); 4,36 (s a, 2H); 3,71 (s a, 1H); 2,97 (s a, 1H); 2,10 (s a, 2H); 1,91 (s a, 4H); 1,77 (s a, 2H); 1,65 (t, J = 13,2, 110H). IR (cm-1, KBr):3434 (s), 2924 (s), 2854 (m), 1634 (m).
Ejemplo 187
N(7)-Piperidino-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8)-6-dieno-7 carboxamida
Una solución del intermedio 11 (160 mg, 0,68 mmol) en DMF (3 ml) se trató a temperatura ambiente con EPCI (198 mg, 1,02 mmol), HOBt (93 mg, 0,68 mmol), trietilamina (0,19 ml, 1,36 mmol), DMAP (8 mg) y 1-aminopiperidina (0,081 mg, 0,68 mmol) durante 16h. La dilución de la mezcla con agua, la extracción en acetato de etilo, el secado sobre Na2SO4, la evaporación y la purificación por cromatografía ultrarrápida dio el compuesto del título (134 mg, 63%). P.F.: 295-297 ºC. RMN 1H (δ ppm, DMSO-d6): 12,61 (s a, 1H); 8,61 (s a, 1H); 3,65 (s a, 1H); 3,00 (s a, 1H); 2,10 (s a, 2H); 1,99-1,51 (m, 14H); 1,33 (s a, 2H). IR (cm-1, KBr): 3314 (m), 3199(s), 3155 (m); 3085 (m), 3003 (m), 2907 (s), 2843 (s), 2805 (m),1653 (s), 1590 (m), 1543 (m), 1509 (m).
Ejemplo 188
6,7-Diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8)-5-diet-5-il-piperidinonmetanona:
El compuesto del título se sintetizó como para el procedimiento descrito para el ejemplo 101 usando el intermedio 11 (100 mg, 0,43 mmol), DMF (1 ml), trietilamina (0,06 ml, 0,43 mmol), reactivo BOP (190 mg, 0,43 mmol) y piperidina (43 µl, 0,43 mmol) para dar el compuesto del título (84 mg, 66%). P.F.: 263-264 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3): 3,57 (s a, 4H); 3,05 (s a, 1H); 2,92 (s a, 1H); 2,17 (s a, 2H); 2,10-1,50 (m, 16H). IR (cm-1, KBr): 3436 (m), 3198(s), 3155 (m); 2924 (s), 2905 (s), 2888 (s), 1607 (s), 1598 (s), 1583 (s).
Ejemplo 189a
N(7)-Piperidino-6-metil-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8)-6-dieno-7-carboxamida
Una solución 0,27 M de KOH en etanol-agua 4:3 (3,5 ml) se añadió a una solución del intermedio 12a (123 mg, 0,45 mmol) y se sometió a reflujo durante 3 h. Después de la concentración de la mezcla a aprox. la mitad de su volumen inicial, se acidificó con HCl ac. 1 N y el sólido precipitado se filtró, se secó y se disolvió en DMF (3 ml). La solución se trató con DMAP (5 mg), EPCI (100 mg, 0,5 mmol), HOBt (47 mg, 0,35 mmol), 1-aminopiperidina (39 mg, 0,35 mmol) y trietilamina (0,08 ml, 0,56 mmol) a temperatura ambiente durante 15h. La dilución de la mezcla con agua, la extracción en acetato de etilo, el secado sobre Na2SO4 y la purificación por cromatografía ultrarrápida dio el compuesto del título (48 mg, 33%). P.F.: 188,9 ºC. RMN 1H (δ ppm, DMSO-d6): 6,27 (s a, 1H); 3,88 (s, 3H); 3,06-2,92 (m, 2H); 2,87 (t, J = 5,4, 4H); 2,15 (s a, 2H); 2,10-1,91 (m, 4H); 1,90-1,70 (10H); 1,55-1,40 (m, 2H). IR (cm-1, KBr): 3440 (a, m); 3227 (m), 2918(s), 2844 (s), 1636 (s), 1557 (m), 1532 (m).
Ejemplo 189b
N(7)-Piperidino-5-metil-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8)-6-dieno-7-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó como para el procedimiento descrito para el ejemplo 189a usando el intermedio 12b (173 mg, 0,63 mmol), etanol (2 ml), solución 0,27 M de KOH en etanol-agua 4:3 (3,5 ml), DMF (3 ml), DMAP (8 mg), EPCI (167 mg, 0,87 mmol), HOBt (78 mg, 0,58 mmol), 1-aminopiperidina (58 mg, 0,35 mmol) y trietilamina (0,13 ml, 0,93 mmol) para dar el compuesto del título en forma pura (148 mg, 72%). P.F.: 218,7 ºC. RMN 1H (δ ppm, DMSO-d6): 7,56 (s a, 1H); 3,89 (t, J = 5,4, 1H); 3,74(s, 3H); 2,97 (t, J = 5,1, 1H); 2,85 (t, J = 5,1, 4H); 2,162,00-1,88 (m, 4H); 1,90-1,66 (10H); 1,47-1,36 (m, 2H).
Ejemplo 190a
N(7)-(1-Metil-1-feniletil)-6-pentil-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4,7-dieno-7-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 189a. El Intermedio 13a (100 mg, 0,33 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (52 µl, 0,36 mmol), reactivo BOP (160 mg, 0,36 mmol) y α,αdimetilbencilamina (53 mg, 0,39 mmol) produjo el compuesto del título (100 mg, 72%). P.F.: 66-69 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,46-7,40 (m, 2H); 7,58 (t, J = 7,2, 2H); 7,30-7,20 (m, 2H); 5,83 (s a, 1H); 4,14 (t, J = 7,8, 2H); 3,11 (t a, J = 5,2 , 1H); 3,03 (t a, J = 5,2 , 1H); 2,15 (s a, 1H); 2,08-1,94 (m, 4H); 1,79 (s, 6H); 1,80-1,70 (m, 6H); 1,32-1,20 (m, 4H); 0,87 (t, J = 7,5, 3H).
Ejemplo 190b
N(7)-(1-Metil-1-feniletil)-5-pentil-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8)-6-dieno-7-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 189b. El intermedio 13b (100 mg, 0,33 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (52 µl, 0,36 mmol), reactivo BOP (160 mg, 0,36 mmol) y α,αdimetilbencilamina (53 mg, 0,39 mmol) produjo el compuesto del título (95 mg, 68%). P.F.: 99-102 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,50-7,44 (m, 2H); 7,32 (t, J = 7,2, 2H); 7,24-7,16 (m, 2H); 3,97 (t, J = 7,5, 2H); 3,82 (s a, 1H); 2,94 (s a, 1H); 2,13 (s a, 2H); 2,00-1,84 (m, 4H); 1,78 (s, 6H); 1,80-1,68 (m, 6H); 1,40-1,24 (m, 4H); 0,91 (t, J = 7,2, 3H).
Ejemplo 191
A una solución del ejemplo 154 (290 mg, 0662 mmol) en THF (3 ml) se le añadió LiBH4 (32 mg, 1,52 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante una noche. Después de la evaporación del disolvente, el residuo oleoso se diluyó con agua, se acidificó con HCl 1 N, se extrajo con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4. La FC (3:7 de AcOEt/éter de petróleo) dio el compuesto del título (150 mg, 61%). P.F.: 161-162 ºC. RMN 1H (δ ppm, DMSO-d6, 300 MHz): 8,24 (d, J = 7,5, 1H); 7,76-7,58 (m, 2H); 7,38-7,20 (m, 6H); 5,02-4,92 (m, 2H), 3,77 (s a, 1H); 3,70-3,64 (m, 2H); 2,62 (s a, 1H); 2,12 (s a, 2H); 1,98-1,68 (m, 10H). IR (cm-1 , KBr): 3403 (m), 3007 (w), 2916 (s), 2848 (m), 1656 (s), 1612 (w), 1519 (s), 1483 (m), 1443 (m), 1368 (m), 1353 (m), 1273 (m), 1225 (m) 1144 (m), 1082 (m), 966 (m), 851 (m). EM (m/z): 452,17(M+H+).
Ejemplo 192
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 191. El producto del ejemplo 155 (400 mg, 0,81 mmol), THF (5 ml) y LiBH4 (35 mg, 1,62 mmol) produjo el compuesto del título (130 mg, 34%). P.F.: 158-159 ºC. RMN 1H (δ ppm, DMSO-d6, 300 MHz): 8,24 (d, J = 8,1, 1H); 7,71 (c, 8,4, 1H); 7,61 (t, J = 8,4, 1H); 7,38-7,20 (m, 6H); 5,00-4,94 (m, 2H), 3,78 (s a, 1H); 3,72-3,64 (m, 2H); 2,62 (s a, 1H); 2,11 (s a, 2H); 2,00-1,65 (m, 10H). EM (m/z): 452,17(M+H+).
Ejemplo 201
N(3)-Piperidino-1-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 14 (100 mg, 0,39 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (66 µl, 0,47 mmol), reactivo BOP (191 mg, 0,43 mmol) y 1-aminopiperidina (42 ml, 0,39 mmol) dio el compuesto del título (45 mg, 34%). P.F.: 144 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,68 (d, J = 7,8, 2H); 7,68 (s a, 1H); 7,48 (t, J = 7,8, 1H); 7,32 (t, J = 7,8, 1H); 3,75 (s a, 1H); 3,70 (s a, 1H); 2,91 (s a, 4H); 2,11 (d a, J = 8,1, 1H); 1,98 (d a, J = 9,3, 2H); 1,80-1,50 (m, 5H); 1,45 (s a, 2H); 1,24 (d a, J = 8,1, 2H). IR (KBr, cm 1): 3302 (m), 2987 (m), 2940 (s), 2856 (m), 2790 (m), 1686 (s), 1597 (m), 1537 (s), 1513 (s), 1489 (s), 1444 (m), 1339 (m), 1270 (m), 1225 (m), 1140 (m), 1127 (m), 1075 (w), 1036(w), 918 (m), 893 (m), 832 (w). EM (m/z): 337,1 [M+H]+.
Ejemplo 202
N(3)-Ciclohexil-1-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-imidazol-3-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 14 (100 mg, 0,39 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (66 µl, 0,48 mmol), reactivo BOP (191 mg, 0,43 mmol) y ciclohexilamina (45 ml, 0,39 mmol) produjo el compuesto del título (99 mg, 75%). P.F.: 107 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,68 (d, J = 8,1, 2H); 7,48 (t, J = 8,1, 2H); 7,33 (t, J = 7,8, 1H); 6,80 (d a, J = 8,4, 1H); 3,97-3,95 (m, 1H); 3,75 (s a,1H); 3,69 (s a, 1H); 2,12 (d a, J = 8,7, 1H); 2,11-1,90 (m, 4H); 1,79-1,65 (m, 4H); 1,48-1,15 (m, 7H). IR (KBr, cm 1):3327 (m), 2936 (m), 2856 (m), 1655 (s), 1595 (m), 1549 (s), 1508 (s), 1490 (s), 1462 (s), 1448 (m), 1352 (s), 1272 (m), 1249 (m), 1226 (m), 1164 (m), 1140 (m), 1121 (m). EM (m/z): 336,1([M+H]+).
Ejemplo 203
N(3)-Bencil-1-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 14 (100 mg, 0,39 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (66 µl, 0,48 mmol), reactivo BOP (191 mg, 0,43 mmol) y bencilo amina (45 µl, 0,39 mmol) dio el compuesto del título (87 mg, 65%). P.F.: 115 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,66 (d, J = 7,5, 2H); 7,47 (t, J = 7,8, 2H); 7,40-7,26 (m, 7H); 4,64 (d, J = 5,4, 2H), 3,78 (s a, 1H); 3,71 (s a, 1H); 2,15 (d a, J = 8,4, 1H); 2,00 (d a, J = 8,7, 2H); 1,73 (d a, J = 8,4, 1H); 1,30-1,14 (m, 2H). IR (KBr, cm-1): 3376 (m), 2995 (m), 2966 (m), 2948 (m), 2863 (m), 1652 (s), 1595 (s), 1552 (s), 1354 (s), 1277 (m), 1256 (m), 1235 (s), 1157 (m), 1122 (m), 1070 (m), 988 (m). EM (m/z): 344,1([M+H]+).
Ejemplo 204
N-(3)-Fenilamino-1-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 14 (100 mg, 0,39 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (66 µl, 0,48 mmol), reactivo BOP (191 mg, 0,43 mmol) y fenilhidrazina (38
µl, 0,39 mmol) dio el compuesto del título (111 mg, 82%). P.F.: 189 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 8,59 (s a, 1H); 7,71 (d, J = 8,1, 2H); 7,50 (t, J = 8,1, 2H); 7,35 (t, J = 8,1, 1H); 7,24 (t, J = 7,8, 2H); 6,96 (d, J = 7,8, 2H); 6,90 (t, J = 7,8, 1H); 3,73 (s a, 2H); 2,14 (d a, J = 8,7, 1H); 1,90-2,10 (m, 2H); 1,73 (d, J = 8,4, 1H); 1,31-1,14 (m, 2H). IR (KBr, cm-1):3413 (m), 3393 (m), 3273 (s), 2970 (m), 2955 (m), 2868 (w), 1682 (s), 1599 (m), 1541 (m), 1506 (s), 1493 (s), 1476 (s), 1458 (s), 1349 (m), 1273 (m), 1226 (m), 1157 (m), 1132 (m), 1085 (m), 1066 (m), 895 (m). EM (m/z): 345,1 ([M+H]+).
Ejemplo 205
N(3)-Piperidino-1-(2-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 15 (100 mg, 0,35 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (58 µl, 0,42 mmol), reactivo BOP (169 mg, 0,38 mmol) y 1 aminopiperidina (38 µl, 0,35 mmol) dio el compuesto del título (100 mg, 78%). P.F.: 232 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,607,47 (m, 3H); 7,42-7,35 (m, 2H); 3,76 (s a, 1H); 3,37 (s a, 1H); 2,80 (s a, 4H); 2,13 (d a, J = 9,3, 1H); 2,11-1,86 (m, 2H); 1,75-1,62 (m, 5H); 1,42-1,18 (m, 4H). IR (KBr, cm-1):3314 (w), 2999 (w), 2938 (s), 2867 (w), 2781 (m), 1682 (s), 1540 (s), 1511 (s), 1484 (s), 1450 (m), 1342 (m), 1276 (w), 1257 (w), 1227 (m), 1123 (m), 1083 (m), 1035 (m), 987 (m), 893 (w). EM (m/z): 371,1([M+H]+).
Ejemplo 206
N(3)-Ciclohexil-1-(2-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 15 (100 mg, 0,35 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (58 µl, 0,42 mmol), reactivo BOP (169 mg, 0,38 mmol) y ciclohexil amina (40 µl, 0,39 mmol) produjo el compuesto del título (92 mg, 72%). P.F.: 171 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,50-7,45 (m, 2H); 7,45-7,35 (m, 2H); 6,73 (d a, J = 7,2, 1H); 3,95-3,82 (m, 1H); 3,77 (s a, 1H); 3,37 (s a,1H); 2,13 (d a, J = 9,3, 1H); 2,11-1,86 (m, 4H); 1,70-1,66 (m, 4H); 1,42-1,18 (m, 7H). IR (KBr, cm-1): 3407 (m), 3393 (m), 2996 (m), 2934 (s), 2850 (s), 1662 (s), 1549 (s), 1513 (s), 1506 (s), 1483 (s), 1447 (s), 1342 (s), 1223 (s), 1125 (s), 1085 (m), 965 (m), 950 (m). EM (m/z): 370,1([M+H]+).
Ejemplo 207
N(3)-Bencil-1-(2-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 15 (100 mg, 0,35 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (58 µl, 0,42 mmol), reactivo BOP (169 mg, 0,38 mmol) y bencil amina (37 µl, 0,34 mmol) produjo el compuesto del título (60 mg, 46%). RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,55-7,15 (m, 10H); 4,60 (s a, 2H); 3,79 (s a, 1H); 3,38 (s a,1H); 2,16 (d a, J = 7,8, 1H); 1,99-1,88 (m, 2H); 1,70 (d, J = 8,7, 1H); 1,31-1,20 (m, 2H). IR (Puro, cm-1): 3414 (m), 2994 (m), 2968 (m), 2949 (m), 1664 (s), 1550 (s), 1513 (s), 1485 (s), 1455 (s), 1347 (m), 1275 (m), 1251 (m), 1235 (m), 1161 (m), 1141 (m), 1121 (m). EM (m/z): 378,1 ([M+H]+).
Ejemplo 208
N(3)-Fenilamino-1-(2-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 15 (100 mg, 0,35 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (58 µl, 0,42 mmol), reactivo BOP (169 mg, 0,38 mmol) y fenil hidrazina (34 µl, 0,34 mmol) dio el compuesto del título (105 mg, 80%). P.F.: 205 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 8,51 (s, 1H); 7,60-7,51 (m, 2H); 7,52-7,40 (m, 2H); 7,23 (t, J = 7,8, 2H); 6,95 (d, J = 7,8, 2H); 6,90 (t, J = 7,5, 1H); 3,74 (s a, 1H); 3,41 (s a, 1H); 2,15 (d a, J = 8,7, 1H); 2,00-1,85 (m, 2H); 1,70 (d a, J = 8,7, 1H) 1,32-1,20 (m, 2H). IR (KBr, cm 1): 3283 (s), 2993 (m), 2958 (m), 1675 (s), 1591 (m), 1603 (m), 1542 (m), 1513 (s),1497 (s),1439 (m), 1348 (m), 1281 (m), 1238 (m), 1137 (m), 1123 (m), 1082 (m),1062 (m), 889 (m). EM (m/z): 379,0 ([M+H]+).
Ejemplo 209
N(3)-Piperidino-1-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 16 (100 mg, 0,35 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (48 µl, 0,35 mmol), reactivo BOP (152 mg, 0,35 mmol) y 1-amino piperidina (37 µl, 0,35 mmol) produjo el compuesto del título (68 mg, 53%). P.F.: 78-81 ºC: RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,63 (d, J = 8,7, 2H); 7,44 (d, J = 8,7, 2H); 3,75 (s, 1H); 3,67 (s, 1H); 2,91 (s a, 4H); 2,11 (d a, J = 8,7, 1H); 2,00 (d a, J = 9,6, 2H); 1,80-1,65 (m, 5H); 1,45 (m, 2H); 1,20 (m, 2H).IR (KBr, cm-1): 3408 (m), 2931 (m), 2871 (m), 2779 (m), 1692 (s), 1540 (m), 1506 (s), 1489 (s), 1347 (m), 1268 (m), 1227 (m), 1085 (m). EM (m/z): 371,2 ([M+H]+).
Ejemplo 210
1-(4-Clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-ilpiperidin metanona
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101: El Intermedio 16 (100 mg, 0,35 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (54 µl, 0,39 mmol), reactivo BOP (160 mg, 0,36 mmol) y piperidina (38 µl, 0,38 mmol) produjo el compuesto del título (80 mg, 65%). P.F.: 96-98 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,63 (d, J = 8,7, 2H); 7,41 (d, J = 8,7, 2H); 3,92-3,75 (m, 4H), 3,69 (s a, 1H), 3,57 (s, 1H), 2,13 (d, J = 6,9, 1H), 1,97 (d, J = 9,0, 2H), 1,80-1,60 (m, 7H), 1,24 (d, J = 8,7, 2H). IR (cm-1, KBr): 2932(s), 2861 (m), 1613 (s), 1503 (s), 1467 (m), 1422 (m), 1371 (m), 1352 (m), 1271 (m), 1246 (m), 1156 (w), 1132 (m), 1088 (m), 825 (m). EM (m/z) : 356,0 ([M+H]+).
Ejemplo 211
N(3)-Ciclohexil-1-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 16 (100 mg, 0,35 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (48 µl, 0,35 mmol), reactivo BOP (152 mg, 0,35 mmol) y ciclohexilamina (39 µl, 0,35 mmol) para dar el compuesto del título (98 mg, 77%). P.F.: 155-158 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,64 (d, J = 8,7, 2H); 7,43 (d, J = 8,7, 2H); 6,76 (d a, J = 8,7, 1H); 4,02-3,87 (m, 1H); 3,75 (s,1H); 3,67 (s,1H); 2,12 (d a, J = 8,1, 1H); 2,10-1,90 (m, 4H); 1,80-1,57 (m, 4H); 1,48-1,18 (m, 7H) IR (KBr, cm-1): 3411 (m), 2926 (s), 2848 (m), 1666 (s), 1598 (w), 1545 (s),1505 (s), 1486 (s), 1349 (m), 1248 (w),1223 (m), 1159 (m),1122 (m),1086 (m), 829 (m), 506 (m). EM (m/z): 370,3 ([M+H]+).
Ejemplo 212
N(3)-Ciclopentil-1-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El Intermedio 16 (100 mg, 0,35 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (54 µl, 0,39 mmol), reactivo BOP (160 mg, 0,36 mmol) y ciclopentilamina (38 µl, 0,38 mmol) produjo el compuesto del título (95 mg, 77%). P.F.: 176-178 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,63 (d, J = 8,7, 2H); 7,43 (d, J = 8,7, 2H); 6,81 (d, J = 7,5, 1H); 4,38 (sext., J = 7,5, 1H); 3,76 (s, 1H), 3,66 (s, 1H), 2,20-1,90 (d, J = 8,7, 5H); 1,8-1,40 (m, 7H); 1,28-1,20 (m, 2H). IR (cm-1, KBr): 3288 (m), 2964 (s), 2868 (m), 1643 (s), 1552 (s), 1505 (s), 1489 (s), 1442 (m), 1406 (m), 1364 (m), 1347 (m), 1275 (m), 1252 (m), 1243 (m), 1158 (m), 1129 (m), 1089 (m), 1008 (m), 836 (m). EM (m/z): 356,0 ([M+H]+).
Ejemplo 213
N(3)-[(N-Ciclohexil-N-metil)amino]-1-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 16 (300 mg, 1,039 mmol), DMF (3 ml), Et3N (173 µl, 1,25 mmol), reactivo BOP (459 mg, 1,039 mmol) y N-metil-Nciclohexilhidrazina (132 mg, 1,04 mmol) produjo el compuesto del título (285 mg, 69%). P.F.: 62 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,63 (d, J = 8,7, 2H); 7,62 (s a, 1H); 7,44 (d, J = 9,0, 2H); 3,77 (s, 1H); 3,67 (s, 1H); 2,73 (s a, 3H); 2,13 (d a, J = 8,7, 1H); 2,10-1,90 (m, 4H); 1,72 (d a, J = 8,7, 1H); 1,80-1,15 (m, 11H). IR (KBr, cm-1) 3258 (m), 2930 (s), 2854 (s), 1678 (s), 1596 (m), 1544 (s), 1501 (s), 1447 (s), 1350 (s), 1274 (m), 1233 (m), 1159 (m), 1121 (m), 1090 (s), 1051 (m), 1006 (m), 915 (m), 866 (m), 831 (s). EM (m/z): 399,1 ([M+H]+).
Ejemplo 214
N(3)-Fenil-1-(4-clorofenill)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 16 (100 mg, 0,35 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (48 µl, 0,35 mmol), reactivo BOP (152 mg, 0,35 mmol) y anilina (31 µl, 0,35 mmol) dio el compuesto del título (80 mg, 64%). P.F.: 137-140 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 8,70 (s,1H); 7,69 (t, J = 9,9, 4H); 7,48 (d, J = 9,0, 2H); 7,36 (t, J = 7,9, 2H); 7,12 (t, J = 7,4, 1H); 3,80 (s, 1H); 3,71 (s,1H); 2,17 (d a, J = 9,0, 1H); 2,10-1,95 (m, 2H); 1,76 (d a, J = 9,0, 1H); 1,38-1,19 (m, 2H). IR (KBr, cm-1); 3283 (m), 2933 (w), 2865 (w), 1663 (s), 1597 (s), 1542 (s), 1500 (s), 1433 (m), 1350 (m), 1240 (m), 1089 (m), 833 (m), 759 (m), 507 (w). EM (m/z): 364,3 ([M+H]+).
Ejemplo 215
N(3)-(3-Clorofenil)-1-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 16 (100 mg, 0,35 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (54 µl, 0,38 mmol), reactivo BOP (162 mg, 0,37 mmol) y 3-cloroanilina (49 mg, 0,38 mmol) produjo el compuesto del título (110 mg, 78%). P.F.: 158-161 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 8,71 (s a, 1H); 7,87 (t, J = 1,8, 1 H); 7,67 (d, J = 8,7, 2H); 7,54 (d a, J = 8,1, 1H); 7,48 (d, J = 8,7, 2H); 7,28 (t, J = 8,1, 1H); 7,09 (d a, J = 8,1, 1H); 3,80 (s a, 1H); 3,71 (s a, 1H); 2,17 (d a, J = 9,0, 1H); 2,12-1,97 (m, 2H); 1,76 (d, J = 8,7, 1H); 1,32-1,20 (m, 2H). IR (cm-1, KBr): 3295 (s), 3187 (w), 3059 (w), 2987 (m), 2960 (m), 2984 (m), 2866 (m), 1677 (s), 1593 (s), 1551 (m), 1497 (s), 1484 (s), 1410 (m), 1400 (m), 1355 (m), 1308 (m), 1297 (w), 1234 (m), 1220 (m), 1157 (w), 1141·(m), 1091 (m), 1077 (w), 1048 (w), 1008 (m), 997 (m) 875 (m), 825 (m). EM (m/z): 398,2 ([M+H]+).
Ejemplo 216
N(3)-(4-Clorofenil)-1-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 16 (100 mg, 0,35 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (54 µl, 0,39 mmol), reactivo BOP (160 mg, 0,36 mmol) y 4-cloroanilina (49 mg, 0,39 mmol) produjo el compuesto del título (80 mg, 58%). P.F.: 182-184 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 8,69 (s, 1H); 7,67 (d, J = 8,7, 4H); 7:47 (d, J = 8,7, 2H); 7,32 (d, J = 8,7, 2H); 3,80 (s, 1H), 3,71 (s, 1H), 2,16 (d, J = 8,7, 1H); 2,03 (d, J = 7,2, 2H); 1,76 (d; J = 8,7, 1H); 1,26 (d, J = 7,5, 2H). IR (cm-1, KBr): 3306 (m), 2989 (w), 2971 (w), 2945 (m), 2868 (w), 1673 (s), 1660 (s), 1594 (s), 1545 (s), 1498 (s), 1407 (s), 1397 (m), 1310 (m), 1284 (m), 1240 (m), 1089 (s), 1008 (m), 828 (s). EM (m/z): 398,0 ([M+H]+).
Ejemplo 217
N(3)-(3-Bromofenil)-1-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 16 (100 mg, 0,35 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (54 µl, 0,39 mmol), reactivo BOP (160 mg, 0,36 mmol) y 3-bromoanilina (42 µl, 0,38 mmol) produjo el compuesto del título (90 mg, 59%). P.F.: 176-178 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 8,69 (s, 1H); 8,00 (d, J = 2,1, 1H); 7,66 (d, J = 7,5, 2H); 7,61 (d a, J = 7,5, 1H); 7,47 (d, J = 7,5, 2H); 7,25-7,17 (m, 2H); 3,80 (s, 1H), 3,71 (s, 1H), 2,16 (d, J = 8,7, 1H); 2,03 (d, J = 7,8, 2H); 1,76 (d, J = 8,7, 1H); 1,26 (d, J = 7,2, 2H). IR (cm-1, KBr): 3292 (m), 2987 (w), 2865 (w), 1675 (s), 1587 (s), 1497 (s), 1481 (s), 1409 (m), 1397 (m), 1355 (m), 1306 (m), 1233 (m), 1157 (m), 1091 (m), 874 (w), 825,
Ejemplo 218
N(3)-(2-Metoxifenil)-1-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 16 (100 mg, 0,35 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (48 µl, 0,35 mmol), reactivo BOP (153 mg, 0,35 mmol) y o-anisidina (39 µl, 0,35 mmol) dio el compuesto del título (100 mg, 74%). P.F.: 149-151 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 9,32 (s a, 1H); 8,54 (dd, J = 8,1, 2,1, 1H); 7,69 (d, J = 9,0, 2H); 7,47 (d, J = 9,0, 2H); 7,10-7,02 (m, 2H); 6,92 (dd, J = 7,8, 1,5, 1H); 3,94 (s, 3H); 3,81 (s a, 1H); 3,71 (s a, 1H); 2,17 (d, J = 7,8, 1H); 2,02 (d a, J = 8,4, 2H); 1,76 (d, J = 8,7, 1H); 1,40-1,18 (m, 2H). IR (KBr, cm-1): 3380 (m), 2873 (w), 1684 (s), 1601 (m), 1541 (s), 1499 (s), 1479 (s), 1461 (s), 1349 (m), 1247 (m), 1219 (m), 1118 (m), 1089 (m), 1044(m), 1027 (m), 838 (m). EM (m/z): 394,2 ([M+H]+).
Ejemplo 219
N(3) (4-terc-Butilfenil)-1-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 16 (100 mg, 0,35 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (54 µl, 0,39 mmol), reactivo BOP (160 mg, 0,36 mmol) y 4-terc-butilanilina (62 µl, 0,38 mmol) produjo el compuesto del título (100 mg, 69%). P.F.: 76-78 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 8,65 (s,1H); 7,67 (d, J = 8,7, 2H); 7,63 (d, J = 8,7, 2H); 7,47 (d, J = 8,7, 2H); 7,37 (d, J = 9,0, 2H); 3,81 (s, 1H), 3,70 (s, 1H), 2,16 (d, J = 9,0, 1H); 2,02 (d, J = 8,4, 2H); 1,75 (d, J = 9,0, 1H); 1,33 (s, 9H); 1,40-1,20 (m, 2H). IR (cm-1 , KBr): 2962 (m), 2868 (m), 1685 (s), 1589 (m), 1537 (s), 1519 (s), 1492 (s), 1407 (m), 1349 (m), 1243 (m), 1219 (m), 1134 (w), 1121 (w), 1091 (s), 1047 (w), 1009 (w), 830 (s). EM (m/z): 420,1 ([M+H]+).
Ejemplo 220
N(3)-Bencil-1-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 16 (100 mg, 0,35 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (48 µl, 0,35 mmol), reactivo BOP (152 mg, 0,35 mmol) y bencilamina (37 µl, 0,35 mmol) dio el compuesto del título (67 mg, 51%). P.F.: 112-115 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,61 (d, J = 9,0, 2H); 7,45-7,20 (m, 8H); 4,63 (d a, J = 5,7, 2H); 3,78 (s, 1H); 3,68 (s, 1H); 2,14 (d a, J = 8,5, 1H); 2,05-1,90 (m, 2H); 1,73 (d a, J = 8,5, 1H); 1,35-1,17 (m, 2H). IR (KBr, cm-1): 3318 (m), 2995 (m), 2930 (m), 1652 (s), 1548 (s), 1501 (s), 1352 (m), 1275 (m), 1239 (m), 1120 (m), 1089 (m), 830 (m), 701(w), 508 (w). EM (m/z): 378,3 ([M+H]+).
Ejemplo 221
N(3)-(2-Clorobencil)-1-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 16 (100 mg, 0,35 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (48 µl, 0,35 mmol), reactivo BOP (152 mg, 0,35 mmol) y 2-clorobencilamina (41 µl, 0,35 mmol) dio el compuesto del título (91 mg, 64%). P.F.:119-122 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,63 (d, J = 9,0, 2H); 7,43 (d, J = 9,0, 2H); 7,51-7,20 (m, 5H); 4,72 (d, J = 6,3, 2H); 3,76 (s,1H); 3,67 (s, 1H); 2,12 (d a, J = 8,6, 1H); 2,10-1,90 (m, 2H); 1,73 (d a, J = 8,6, 1H); 1:35-1,19 (m, 2H). IR (KBr, cm-1): 3319 (m), 2955 (m), 2868 (m), 1651 (s), 1595 (m), 1547 (m), 1490 (s), 1442 (m), 1352 (m), 1277 (m), 1237 (m), 1160 (m), 1123 (m), 1091 (m), 1007 (m), 993 (m), 835 (m). EM (m/z): 412,0 ([M+H]+).
Ejemplo 222
N(3)-(4-Clorobencil)-1-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 16 (100 mg, 0,35 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (48 µl, 0,35 mmol), reactivo BOP (152 mg, 0,35 mmol) y 4-clorobencilamina (42 µl, 0,35 mmol) produjo el compuesto del título (104 mg, 73%). P.F.: 157-160 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,61 (d, J = 8,7, 2H); 7,42 (d, J = 8,7, 2H); 7,31 (s, 4H); 7,23 (s a, 1H); 4,59 (d, J = 5,6 , 2H); 3,77 (s, 1H); 3,68 (s,1H); 2,14 (d a, J = 8,6, 1H); 2,10-1,90 (m, 2H); 1,73 (d a, J = 8,6,1H); 1,35-1,18 (m, 2H).IR (KBr, cm-1): 3324 (m), 2979 (m), 2951 (m), 2875 (m), 1649 (s), 1560 (s), 1513 (s), 1444 (m), 1406 (m), 1354 (m), 1244 (m), 1160 (m), 1144 (m), 1092 (s), 1007 (m), 980 (m), 946 (m), 835 (s), 626 (m), 509 (w). EM (m/z): 412,0 ([M+H]+).
Ejemplo 223
N(3)-(2,4-Diclorobencil)-1-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 16 (100 mg, 0,35 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (48 µl, 0,35 mmol), reactivo BOP (152 mg, 0,35 mmol) y 2,4diclorobencilamina (46 µl, 0,35 mmol) dio el compuesto del título (104 mg, 67%). P.F.: 108-111 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,62 (d, J = 8,7, 2H); 7,50-7,30 (m, 4H); 7,34 (s a, 1H); 4,70 (d, J = 6,3, 2H); 3,75 (s, 1H); 3,68 (s, 1H); 2,13 (d a, J = 9,0, 1H); 2,10-1,90 (m, 2H); 1,73 (d a, J = 9,0, 1H); 1,40-1,18 (m, 2H) IR (KBr, cm-1): 3294 (m), 2988 (w), 2949 (w), 1652 (s), 1554 (m), 1502 (s), 1491 (s), 1356 (m), 1252 (m), 1092 (m), 831 (s). EM (m/z): 447,9 ([M+H]+).
Ejemplo 224
N(3)-(2-Bromobencil)-1-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 16 (100 mg, 0,35 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (0,10 ml, 0,69 mmol), reactivo BOP (0,153 g, 0,35 mmol) y clorhidrato de 2bromobencilamina (77 mg, 0,35 mmol) para dar el compuesto del título (105 mg, 67%). P.F.:141-142 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz):7,60-7,50 (m, 3H); 7,50-7,22 (m, 5H); 7,14 (td, J = 7,8, 1,5, 1H); 4,70 (d, J = 6,3, 2H); 3,80 (s, 1H); 3,70 (s, 1H); 2,14 (d a, J = 8,7, 1H); 2,10-1,80 (m, 2H); 1,70 (d a, J = 8,7, 1H); 1,35-1,15 (m, 2H). IR (KBr, cm-1): 3322 (m), 2954 (w), 2867 (w), 1651 (s), 1548 (m), 1503 (s), 1350 (m), 1277 (w), 1236 (w), 1091 (s), 835 (m). EM (m/z): 458,1 ([M+H]+).
Ejemplo 225
N(3)-(4-Bromobencil)-1-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 16 (100 mg, 0,35 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (0,096 ml, 0,69 mmol), reactivo BOP (0,153 g, 0,35 mmol) y clorhidrato de 4-bromobencilamina (77 mg.0,35 mmol) produjo el compuesto del título (118 mg, 64%). P.F.: 181-183 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,60 (d, J = 6,9, 2H); 7,50-7,40 (m, 4H); 7,30-7,20 (m, 2H); 4,60 (d a, J = 5,1, 2H); 3,80 (s, 1H); 3,70 (s, 1H); 2,14 (d a, J = 9,0, 1H); 2,07-1,92 (m, 2H); 1,70 (d a, J = 9,0, 1H); 1,30-1,15 (m, 2H).IR (KBr, cm-1): 3325 (m), 2979 (m), 2950 (m), 1648 (s), 1558 (m), 1505 (s), 1489 (s), 1353 (m), 1253 (m), 1092 (m), 835 (s).EM (m/z): 458,0 ([M+H]+).
Ejemplo 226
N(3)-(4-Fluorobencil)-1-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 16 (100 mg, 0,35 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (48 µl, 0,35 mmol), reactivo BOP (152 mg, 0,35 mmol) y 4fluorobencilamina (39 µl, 0,35 mmol) produjo el compuesto del título (95 mg, 69%). P.F.:104-107 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,61 (d, J = 9,0, 2H); 7,42 (d, J = 9,0, 2H); 7,35 (dd, J = 8,6, 5,7, 2H); 7,21 (s a, 1H); 7,02 (t, J = 8,6, 2H); 4,59 (d, J = 6,0, 2H); 3,77 (s, 1H); 3,68 (s,1H); 2,13 (d a, J = 8,7, 1H); 2,10-1,90 (m, 2H); 1,73 (d a, J = 9,0, 1H); 1,40-1,18 (m, 2H).IR (KBr, cm-1): 3314 (m), 2968 (m), 2940 (m), 2872 (w), 1647 (s), 1554 (m), 1509 (s), 1357 (m), 1218 (m), 1091 (s), 832 (s), 626 (w), 564 (w). EM (m/z): 396,1([M+H]+).
Ejemplo 227
N(3)-(4-Trifluorometilbencil)-1-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 16 (100 mg, 0,35 mmol) , DMF (1,0 ml), Et3N (48 µl, 0,35 mmol), reactivo BOP (152 mg, 0,35 mmol) y 4
trifluorometilbencilamina (49 µl, 0,35 mmol) proporcionaron el compuesto del título (104 mg, 68%). M. P.: 165-168 ºC.RMN 1H(δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,67-7,57 (m, 4H); 7,48 (d, J = 8,7, 2H); 7,43 (d, J = 8,7, 2H);7,30 (t a, J = 6,0, 1H); 4,68 (d, J = 5,7, 2H); 3,77 (s, 1H); 3,69 (s, 1H); 2,13 (d a, J = 8,4, 1H); 2,10-1,90 (m, 2H); 1,73 (d a, J = 7,2, 1H); 1,30-1,18 (m, 2H). IR (KBr, cm-1):3323 (m), 2969 (m), 2953 (m), 2874 (w), 1648 (s), 1557 (m), 1504 (s), 1439 (m), 1406 (m), 1417 (m), 1325 (s), 1282 (m), 1245 (m), 1161 (s), 1122 (s), 1110 (s), 1092 (s), 1064 (s), 847 (m), 832 (m), 625 (w), 509 (w). EM (m/z): 446,0 ([M+H]+).
Ejemplo 228
N(3)-Fenilamino-1-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 16 (100 mg, 0,35 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (48 µl, 0,35 mmol), reactivo BOP (152 mg, 0,35 mmol) y fenilhidrazina (34 µl, 0,35 mmol) dieron el compuesto del título (92 mg, 70%). P.F.: 138-141 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 8,55 (s, 1H); 7,67 (d, J = 8,5, 2H); 7,46 (d, J = 8,5, 2H); 7,24 (t, J = 7,5, 2H); 6,95 (d, J = 8,4, 2H); 6,90 (t, J = 7,5); 3,71 (s a, 2H); 2,13 (d a, J = 8,1, 1H); 2,10-1,95 (m, 2H); 1,73 (d a, J = 8,7, 1H); 1,40-1,18 (m, 2H). IR (KBr, cm-1): 3258 (m), 2951 (m), 1660 (s), 1603 (s), 1500 (s), 1358 (m), 1306 (m), 1277 (m), 1127 (m), 1092 (s), 892 (w), 828 (m), 749 (m), 691 (m), 510 (m). EM (m/z): 379,0 ([M+H]+),
Ejemplo 229
N(3)-[(4-Clorofenil)amino]-1-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 16 (100 mg, 0,35 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (48 µl, 0,35 mmol), reactivo BOP (152 mg, 0,35 mmol) y clorhidrato de 4clorofenilhidrazina (61 µg, 0,35 mmol) para dar el compuesto del título (98 mg, 69%). P.F.:202-205 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 8,60 (s, 1H); 7,66 (d, J = 9,0, 2H); 7,47 (d, J = 9,0, 2H); 7,18 (d, J = 8,6, 2H); 6,87 (d, J = 8,6, 2H); 3,71 (s, 2H); 2,13 (d a, J = 8,7, 1H); 2,10-1,90 (m, 2H); 1,73 (d a, J = 9,0, 1H); 1,38-1,18 (m, 2H). IR (KBr, cm-1): 3256 (m), 2995 (m), 2950 (m), 2870 (m), 1661 (s), 1595 (m), 1500 (s), 1357 (m), 1278 (m), 1236 (m), 1128 (m), 1092 (s), 894 (w), 826 (m), 658 (w), 610 (w), 503 (w). EM (m/z): 413,0 ([M+H]+).
Ejemplo 230
N(3)-[(2,4-Diclorofenil)amino]-1-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 16 (100 mg, 0,35 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (57 µl, 0,42 mmol), reactivo BOP (152 mg, 0,35 mmol) y clorhidrato de 2,4diclorofenilhidrazina (73 mg, 0,35 mmol) produjeron el compuesto del título (53 mg, 34%). M. P. = 180-182 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 8,54 (d, J = 3,0, 1H); 7,66 (d, J = 8,7, 2H); 7,47 (d, J = 8,7, 2H); 7,31 (d, J = 2,1, 1H); 7,11 (dd, J = 8,7, 2,1, 1H); 6,96 (d, J = 8,7, 1H); 6,51 (d, J = 3,0, 1H); 3,71 (s a, 2H); 2,13 (d a, J = 7,8, 1H); 2,0 (m, 2H); 1,74 (d a, J = 9,0, 1H); 1,232-1,25 (m, 2H). IR (KBr, cm-1): 3301 (m), 2993 (m), 2873 (m), 1674 (s), 1595 (w), 1542 (m), 1499 (s), 1352 (m), 1304 (m), 1232 (m), 1021 (m), 1049 (m), 814 (m).
Ejemplo 231
N(3)-[(3,4-Diclorofenil)amino]-1-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 16 (200 mg, 0,69 mmol), DMF (2,0 ml), Et3N (0,193 ml,.1,38 mmol), reactivo BOP (306 mg, 0,69 mmol) y clorhidrato de 3,4-diclorofenilhidrazina (148 mg, 0,69 mmol) dio el compuesto del título (222 mg, 64,5%). P.F.: 235-237 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 8,50 (s, 1H); 7,67 (d, J = 9,0, 2H); 7,48 (d, J = 9,0, 2H); 7,28 (d, J = 8,4, 1H); 7,05 (d, J = 2,4, 1H); 6,79 (dd, J = 8,4, 2,4, 1H); 6,19 (s a, 1H); 3,70 (s, 2H); 2,14 (d a, J = 8,5, 1H); 2,10-1,90 (m, 2H); 1,7 (d a, J = 8,5, 1H); 1,30-1,18 (m, 2H). IR (KBr, cm-1): 3250 (m), 2995 (w), 2968 (w), 2946 (w), 2869 (m), 1667 (s), 1650 (s), 1598 (m), 1500 (s), 1475 (s), 1353 (m), 1277 (m), 1092 (m), 828 (m), 610 (w). EM (m/z): 449,0 ([M+H]+).
Ejemplo 232
N(3)-[(2-Fluorofenil)amino]-1-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 16 (200 mg, 0,69 mmol), DMF (2,0 ml), Et3N (0,193 ml, 1,38 mmol), reactivo BOP (306 mg, 0,69 mmol) y clorhidrato de 2-fluorofenilhidrazina (113 mg, 0,69 mmol) dieron el compuesto del título (240 mg, 87%). P.F.: 91 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 8,50 (s, 1H); 7,65 (d, J = 7,2, 2H); 7,46 (d, J = 7,2, 2H); 6,95-7,10 (m, 3H); 6,80-6,90 (m, 1H); 6,40 (s a, 1H); 3,70 (s a, 2H); 2,14 (d a, J = 9,0, 1H); 2,05-1,90 (m, 2H); 1,70 (d a, J = 9,0, 1H); 1,30-1,17 (m, 2H). IR (KBr, cm-1): 3292 (m), 2925 (m), 2870 (m), 1676 (s), 1502 (s), 1351 (m), 1276 (m), 1194 (m), 1091 (s), 831 (s). EM (m/z): 397,0 ([M+H]+).
Ejemplo 233
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 16 (200 mg, 0,69 mmol), DMF (2,0 ml), Et3N (0,193 ml, 1,38 mmol), reactivo BOP (306 mg, 0,69 mmol) y clorhidrato de 3-fluorofenilhidrazina (113 mg, 0,69 mmol) produjo el compuesto del título (158 mg, 58%). P.F.: 199 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 8,50 (s, 1H), 7,70 (d, J = 9,0, 2H); 7,50 (d, J = 9,0, 2H); 7,30-7,10 (m, 1H); 6,70-6,50 (m, 3H); 6,20 (s a, 1H); 3,70 (s, 2H); 2,14 (d a, J = 9,0, 1H); 2,10-1,90 (m, 2H); 1,73 (d a, J = 9,0, 1H); 1,35-1,18 (m, 2H). IR (KBr, cm-1): 3257 (m), 2952 (w), 2872 (w), 1663 (s), 1619 (m), 1597 (m), 1501 (s), 1358 (m), 1266 (m), 1092 (m), 827 (m). EM (m/z): 397,1 ([M+H]+).
Ejemplo 234
N(3)-[(4-Fluorofenil)amino]-1-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 16 (200 mg, 0,69 mmol), DMF (2,0 ml), Et3N (0,193 ml, 1,38 mmol), reactivo BOP (306 mg, 0,69 mmol) y clorhidrato de 4-fluorofenilhidrazina (113 mg, 0,69 mmol) produjo el compuesto del título (179 mg, 65%). P.F.: 212 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 8,50 (s, 1H); 7,70 (d, J = 9,0, 2H); 7,50 (d, J = 9,0, 2H); 7,00-6,80 (m, 4H); 3,70 (s, 2H); 2,14 (d a, J = 9,0, 1H); 2,07-1,90 (m, 2H); 1,73 (d a, J = 9,0, 1H); 1,35-1,18 (m, 2H). IR (KBr, cm-1): 3268 (m), 2986 (w), 2950 (w), 1663 (m), 1502 (s), 1359 (m), 1214 (w), 1092 (m), 827 (m), 504 (w). EM (m/z): 397,0 ([M+H]+).
Ejemplo 235
N(3)-[(2,4-Difluorofenil)amino]-1-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7 metano-indazol-3-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 16 (200 mg, 0,69 mmol), DMF (2,0 ml), Et3N (0,19 ml, 1,38 mmol), reactivo BOP (306 mg, 0,69 mmol) y clorhidrato 2,4difluorofenilhidrazina (113 mg, 0,69 mmol) para dar el compuesto del título (160 mg, 56%). P.F.:118-120 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 8,50 (s a, 1H); 7,70 (d, J = 8,7, 2H); 7,50 (d, J = 8,7, 2H); 7,10-6,70 (m, 3H); 6,25 (s a, 1H); 3,70 (s, 2H); 2,14 (d a, J = 8,7, 1H); 2, 08-1,95 (m, 2H); 1,70 (d a, J = 8,7, 1H); 1,35-1,20 (m, 2H). IR (KBr, cm-1): 3422 (m), 3286 (m), 2925 (m), 2871 (w), 1666 (m), 1501 (s), 1093 (m), 961 (m), 831 (m). EM (m/z): 417,1 ([M+H]+).
Ejemplo 236
N(3)-(N’,N’-Difenilamino-1-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7metano-indazol-3-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 16 (200 mg, 0,69 mmol), DMF (2,0 ml), Et3N (0,19 ml, 1,38 mmol), reactivo BOP (306 mg, 0,69 mmol) y clorhidrato de N,N-difenilhidrazina (113 mg, 0,69 mmol) dio el compuesto del título (250 mg, 79,4%). P.F.: 193-195 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 8,98 (s, 1H); 7,66 (d, J = 9,0, 2H); 7,45 (d, J = 9,0, 2H); 7,40-7,20 (m, 8H); 7,00 (m, 2H); 3,74 (s a, 1H); 3,71 (s a, 1H); 2,14 (d a, J = 8,7, 1H); 2,05-1,95 (m, 2H); 1,70 (d a, J = 8,7, 1H); 1,30-1,18 (m, 2H). IR (KBr, cm -1): 3232 (w), 2924 (m), 1664 (m), 1590 (m), 1497 (s), 1357 (m), 1223 (m), 1092 (m), 828 (w). EM (m/z): 455,0 ([M+H]+).
Ejemplo 237
N(3)-Ciclohexil-1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 17 (100 mg, 0,31 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (43 µl, 0,31 mmol), reactivo BOP (136 mg, 0,31 mmol) y ciclohexilamina (33 µl, 0,31 mmol) dio el compuesto del título (104 mg, 83%). P.F.: 157-160 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,55 (s, 1H); 7,46 (d, J = 8,0, 1H); 7,37 (d, J = 8,0, 1H); 6,70 (d a, J = 8,1, 1H); 4,05 -3,85 (m, 1H); 3,75 (s a, 1H); 3,36 (s a, 1H); 2,13 (d, J = 8,1, 1H); 2,00-1,85 (m, 4H); 1,70-1,58 (m, 4H); 1,46-1,15 (m, 7H). IR (KBr, cm-1): 3398 (m), 2923 (m), 2850 (m), 1658 (s), 1543 (s), 1520 (s), 1485 (m), 1343 (m), 1249 (m), 1122 (m), 1105 (m), 836 (m).
Ejemplo 238
N(3)-Ciclohexilmetil-1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 17 (100 mg, 0,31 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (51 µl, 0,37 mmol), reactivo BOP (136 mg, 0,31 mmol) y ciclohexanometilamina (40 µl, 0,31 mmol) produjo el compuesto del título (90 mg, 69%). P.F.: 111-113 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,56 (s a, 1H); 7,45 (d, J = 8,7, 1H); 7,39 (d a, J = 8,7, 1H); 6,88 (t a, J = 6,3, 1H): 3,77 (s a, 1H); 3,36 (s a, 1H) ; 3,32-3,18 (m, 2H); 2,13 (d a, J = 8,6, 1H); 2,00-1,50 (m, 9H); 1,25-1,11 (m, 5H); 1,00-0,80 (m, 2H). IR (KBr, cm-1): 3291 (m), 2922 (s), 2948 (m), 1643 (s), 1553 (m), 1501 (s), 1486 (s), 1445 (m), 1351 (m), 1274 (m), 1241 (m), 1107 (m), 1074 (m), 869 (m), 831 (m), 800 (m), 623 (m). EM (m/z): 418,1 ([M+H]+).
Ejemplo 239
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 17 (100 mg, 0,31 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (51 µl, 0,37 mmol), reactivo BOP (136 mg, 0,31 mmol) y N,Ndiciclohexilhidrazina (121 mg, 0,31 mmol) dio el compuesto del título (70 mg, 45%) . P.F.: 127-130 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,56 (d, J = 2,1, 1H); 7,48 (d, J = 8,7, 1H); 7,35 (dd, J = 8,7, 2,1, 1H); 7,33 (s a, 1H); 3,78 (s, 1H); 3,37 (s, 1H); 2,84 (s a, 2H); 2,12 (d a, J = 8,4, 1H); 1,97-1,80 (m, 6H); 1,80-1,58 (m, 6H); 1,40-1,00 (m, 13H). IR (KBr, cm-1): 3328 (m), 2932 (s), 2854 (s), 1693 (s), 1537 (m), 1501 (m), 1482 (m), 1345 (m), 1229 (m), 1102 (m), 1079 (m), 867 (m), 837 (m). EM (m/z): 501,50 ([M+H]+).
Ejemplo 240
N(3)-(4H-1,2,4-triazol-4-il)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7 metano-indazol-3-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 17 (100 mg, 0,31 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (42 µl, 0,31 mmol), reactivo BOP (136 mg, 0,31 mmol) y 4-amino-1,2,4triazol (26 mg, 0,31 mmol) dio el compuesto del título (38 mg, 32%). P.F.: 231-233 ºC. RMN 1H (δ ppm, DMSO-d6, 300 MHz): 11,95 (s, 1H); 8,72 (s, 2H); 8,0 (d, J = 2,1, 1H); 7,71 (d, J = 8,4, 1H); 7,67 (dd, J = 8,4, 2,1, 1H); 3,58 (s a, 1H); 3,41 (s, 1H); 2,05 (d a, J = 8,7, 1H); 1,98-1,90 (m, 2H); 1,71 (d, J = 8,7, 1H); 1,24-1,08 (m, 2H). IR (KBr, cm-1): 3125 (w), 3090 (m), 2997 (m), 2876 (m), 1699 (s), 1506 (s), 1350 (m), 1129 (m), 1065 (s), 923 (w), 826 (w). EM (m/z): 389,3 ([M+H]+).
Ejemplo 241
N(3)-(1,3,3-Trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-il)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7metano-indazol-3carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 17 (100 mg, 0,31 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (51 µl, 0,37 mmol), reactivo BOP (136 mg, 0,31 mmol) y (1S)-2endo-amino1,3,3-trimetilbiciclo[2.2.1]heptano [preparado como se describe por Suchocki y col. en J. Med. Chem. 1991,34,10031010 (46 mg, 0,34 mmol)] dio el compuesto del título (76 mg, 54%). P.F.:156-159 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,56 (d, J = 2,1, 1H); 7,47 (d, J = 8,4, 1H); 7,38 (dd, J = 8,4, 2,1, 1H); 6,91 (d a, J = 8,4, 1H); 3,76 (s a, 2H); 3,38 (s a, 1H); 2,12 (d a, J = 7,5, 1H); 2,00-1,84 (m, 2H); 1,80-1,58 (m, 4H); 1,02 (m, 12H); 0,85 (s, 3H). IR (KBr, cm 1): 3420 (m), 2954 (s), 2869 (m), 1677 (s), 1538 (s), 1483 (s), 1386 (m), 1229 (m), 1161 (m), 1113 (m), 1078 (s), 823 (w), 798 (w). EM (m/z): 458,10 ([M+H]+).
Ejemplo 242
N(3)-(Adamantan-1il)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 17 (100 mg, 0,31 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (0,51 µl, 0,37 mmol), reactivo BOP (136 mg, 0,31 mmol) y 1-adamantilamina (46 µg, 0,31 mmol) produjo el compuesto del título (108 mg, 76%). P.F.: 201-204 ºC. RMN 1H (d ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,55 (d, J = 1,8, 1H); 7,45 (d, J = 8,4, 2H); 7,37 (dd, J = 8,4, 1,8, 1H); 6,60 (s a, 1H); 3,75 (s a, 1H); 3,35 (s a, 1H); 2,13 (s a, 10H); 2,02-1,80 (m, 2H); 1,70 (s a, 7H); 1,40-1,13 (m, 2H). IR (cm-1, KBr): 3400 (s), 2907 (s), 2851 (m), 1667 (s), 1542 (s), 1516 (s), 1483 (s), 1452 (m), 1359 (m), 1289 (w), 1230 (m), 1105 (m), 862 (w), 832 (m). EM (m/z): 456,3 ([M+H]+).
Ejemplo 243
N(3)-Fenil-1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 17 (100 mg, 0,31 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (42 µl, 0,30 mmol), reactivo BOP (121 mg, 0,31 mmol) y anilina (28 µl, 0,31 mmol) dio el compuesto del título (90 mg, 71%). P.F.: 66-68 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 8,63 (s a, 1H); 7,68 (d, J = 8,1, 2H); 7,59 (d, J = .2,1, 1 H); 7,49 (d, J = 8,4, 1H); 7,41 (dd, J = 8,4, 2,1, 1H); 7,34 (t, J = 8,1, 2H); 7,11 (t, J = 7,5, 1H); 3,81 (s a, 1H); 3,39 (s a, 1H); 2,16 (d a, J = 9,0, 1H); 2,05-1,86 (m, 2H); 1,73 (d, J = 8,7, 1H); 1,351,15 (m, 2H). IR (KBr, cm-1): 3382 (m), 2948 (m), 2869 (m), 1681 (s), 1596 (s), 1542 (s), 1500 (s), 1434 (s), 1380 (m), 1347 (m), 1321 (m), 1282 (m), 1237 (m), 1218 (m), 1159 (m), 1096 (m), 1077 (m), 810 (m), EM (m/z): 398,1 ([M+H]+).
Ejemplo 244
N(3)-(2,4-Difluorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 17 (100 mg, 0,31 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (57 µl, 0,37 mmol), reactivo BOP (136 mg, 0,31 mmol) y 2,4-difluoroanilina (31 µl, 0,31 mmol) produjo el compuesto del título (62 mg, 46%). P.F.: 152-155 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 8,79 (s a, 1H); 8,50-8,40 (m, 1H); 7,59 (d, J = 2,1, 1H); 7,48 (d, J = 8,4, 1H); 7,41 (dd, J = 8,4, 2,1, 1H); 6,956,82 (m, 2H); 3,79 (s a, 1H); 3,40 (s a, 1H); 2,17 (d a, J = 8,7, 1H); 2,10-1,90 (m, 2H); 1,73 (d, J = 8,7, 1H); 1,35-1,15 (m, 2H). IR (KBr, cm-1): 3389 (s), 2993 (m), 2874 (m), 1685 (s), 1543 (s), 1505 (s), 1428 (m), 1345 (m), 1123 (m), 1102 (m), 1085 (m), 961 (w), 852 (w), 619 (w). EM (m/z): 434,0 ([M+H]+).
Ejemplo 245
N(3)-(2-Fluorobencil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 17 (100 mg, 0,31 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (51 µl, 0,37 mmol), reactivo BOP (136 mg, 0,31 mmol) y 2fluorobencilamina (35 µl, 0,31 mmol) dio el compuesto del título (55 mg, 41%). P.F.: 54 ºC (se funde). RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,55 (s a, 1H); 7,50-7,30 (m, 3H); 7,28-7,20 (m, 2H); 7,15-7,00 (m, 2H); 4,65 (d a, J = 5,1, 2H); 3,77 (s a, 1H); 3,37 (s a, 1H); 2,12 (d a, J = 7,5, 1H); 1,99-1,84 (m, 2H); 1,69 (d a, J = 8,4, 1H); 1,28-1,15 (m, 2H). IR (KBr, cm-1): 3419 (m), 2950 (m), 2874 (m), 1668 (s), 1548 (s), 1487 (s), 1455 (s), 1346 (m), 1275 (m), 1229 (s), 1107 (s), 832 (m). EM (m/z): 430,10 ([M+H]+).
Ejemplo 246
N(3)-(4-Fluorobencil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 17 (100 mg, 0,31 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (43 µl, 0,31 mmol), reactivo BOP (136 mg, 0,31 mmol) y 4fluorobencilamina (35 µl, 0,31 mmol) dio el compuesto del título (90 mg, 68%). P.F.: 106-108 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,55 (d, J = 2,1, 1H); 7,41 (d, J = 8,4, 1H); 7,39-7,25 (m, 3H); 7,15 (t a, J = 6,6, 1H); 7,00 (t, J = 8,7, 2H); 4,54 (dd, J = 17,0, 6,6, 1H); 4,59 (dd, J = 17,0, 6,6, 1H); 3,77 (s a, 1H); 3,36 (s a, 1H); 2,12 (d a, J = 9,0, 1H); 2,10-1,82 (m, 2H); 1,70 (d a, J = 9,0, 1H); 1,32-1,10 (m, 2H). IR (KBr, cm-1): 3277 (m), 2951 (m), 2979 (m), 2871 (m), 1648 (s), 1551(m), 1510 (s), 1350 (m), 1273 (m), 1223 (s), 1108 (m), 1076 (w), 833 (m). EM (m/z): 432,1 ([M+H]+).
Ejemplo 247
N(3)-(2,4-Difluorobencil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 17 (100 mg, 0,31 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (51 µl, 0,37 mmol), reactivo BOP (136 mg, 0,31 mmol) y 2,4difluorobencilamina (36 µl, 0,31 mmol) dio el compuesto del título (93 mg, 67%). P.F.: 73-76 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,55 (d, J = 1,8, 1H); 7,40 (m, 3H); 7,20 (s a, 1H); 6,90-6,75 (m, 2H); 4,50-4,70 (m, 2H); 3,77 (s a, 1H); 3,36 (s a, 1H); 2,12 (d a, J = 8,7, 1H); 2,02-1,86 (m, 2H); 1,69 (d, J = 8,7, 1H); 1,14 (d a, J = 9,0, 2H). IR (KBr, cm -1): 3421 (w), 3283 (m), 2996 (m), 2926 (w), 1648 (s), 1552(m), 1505 (s), 1487 (s), 1455 (s), 1280 (m), 1138 (m), 1117 (m), 1098 (m), 832 (m), 964 (w), 851 (w), 832 (w). EM (m/z): 448,10 ([M+H]+).
Ejemplo 248
N(3)-(2,6-Difluorobencil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 17 (100 mg, 0,31 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (0,51 ml, 0,37 mmol), reactivo BOP (136 mg, 0,31 mmol) y 2,6difluorobencilamina (36 mg, 0,31 mmol) produjo el compuesto del título (74 mg, 53%). P.F.: 130-133 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,50-7,33 (m, 2H); 7,29-7,06 (m, 2H); 6,94-6,82 (m, 2H); 4,78-4,61 (m, 2H); 3,78 (s a, 1H); 3,35 (s a, 1H); 2,10 (d a, J = 8,7, 1H); 2,04-1,81 (m, 2H); 1,68 (d, J = 8,7, 1H); 1,38-1,10 (m, 2H). IR (cm-1, KBr): 3305 (m), 2988 (w), 2971 (w), 2945 (w), 2868 (w), 1672 (s), 1660 (s), 1593 (s), 1545 (s), 1498 (s), 1406 (m), 1397 (m), 1355 (m), 1310 (w), 1240 (m), 1218 (w), 1120 (w), 1189 (s), 1048 (w), 1008 (w), 829 (s). EM (m/z): 448,1 ([M+H]+).
Ejemplo 249
N(3)-(2-Clorobencil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 17 (100 mg, 0,31 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (43 µl, 0,31 mmol), reactivo BOP (136 mg, 0,31 mmol) y 2-clorobencilamina (37 µl, 0,31 mmol) dio el compuesto del título (102 mg, 74%). P.F.: 117-120 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,55 (d, J = 2,4, 1H); 7,50-7,30 (m, 4H); 7,30-7,16 (m, 3H); 4,67 (dd, J = 17, 6,3, 1H); 4,72 (dd, J = 17,0, 6,3, 1H); 3,77 (s a, 1H); 3,36 (s a, 1H); 2,12 (d a, J = 8,6, 1H); 2,00-1,86 (m, 2H); 1,68 (d a, J = 8,6, 1H); 1,31-1,13 (m, 2H). IR (KBr, cm-1): 3309 (m), 2998 (m), 2968 (m), 2951 (m), 2925 (m), 2869 (m), 1640 (s), 1564 (s), 1504 (s), 1487 (s), 1442 (m), 1346 (m), 1281 (m), 1241 (m), 1110 (m), 1056 (m), 870 (m), 832 (m). EM (m/z): 448,1 ([M+H]+).
Ejemplo 250
N(3)-(4-Clorobencil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 17 (100 mg, 0,31 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (43 µl, 0,31 mmol), reactivo BOP (136 mg, 0,31 mmol) y 4-clorobencilamina (37 µl, 0,31 mmol) dio el compuesto del título (108 mg, 78%). P.F.: 139-142 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,56 (d, J = 2,2, 1H); 7,42 (d, 8,4, 1H); 7,36 (dd, J = 8,4, 2,2, 1H); 7,29 (s, 4H); 7,16 (t a, J = 5,1, 1H); 4,65-4,47 (m, 2H); 3,77 (s a, 1H); 3,36 (s a, 1H); 2,12 (d a, J = 8,6, 1H); 2,0-1,85 (m, 2H); 1,70 (d a, J = 8,6, 1H); 1,32-1,15 (m, 2H). IR (KBr, cm-1); 3290 (m), 2934 (m), 2869 (m), 1652 (s), 1553 (s), 1489 (s), 1436 (m), 1351 (m), 1276 (m), 1249 (m), 1142 (m), 1076 (m), 851 (m), 799 (m), 707 (m), 654 (m), 623 (m). EM (m/z): 448,2 ([M+H]+).
Ejemplo 251
N(3)-(1,4-Diclorobencil)-1-(1,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 17 (100 mg, 0,31 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (43 µl, 0,31 mmol), reactivo BOP (136 mg, 0,31 mmol) y 2,4diclorobencilamina (41 µl, 0,31 mmol) dio el compuesto del título (118 mg, 79%). P.F.: 57-59 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,56 (s, 1H); 7,45-7,37 (m, 4H); 7,27-7,20 (m, 3H); 4,60 (d a, J = 4,8, 2H); 3,76 (s, 1H); 3,37 (s, 1H); 2,12 (d a, J = 8,4, 1H); 2,05-1,86 (m, 2H); 1,71-1,65 (d a, J = 8,4, 1H); 1,26-1,13 (m, 2H). IR (KBr, cm-1): 3337 (m), 2948 (m), 2870 (m), 1737 (m), 1666 (s), 1545 (s), 1483 (s), 1381 (m), 1347 (m), 1236 (s), 1104 (s), 1078 (m), 1046 (m), 865 (m), 832 (s). EM (m/z): 482,3 ([M+H]+).
Ejemplo 252
N(3)-[S-(1-feniletil)]-1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 17 (100 mg, 0,31 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (51 µl, 0,37 mmol), reactivo BOP (136 mg, 0,31 mmol) y S-(-)-1feniletilamina (39 µl, 0,31 mmol) dio el compuesto del título (74 mg, 66%). P.F.: 91-94 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,56 (d, J = 2,1, 1H); 7,47-7,20 (m, 7H); 7,08 (d, J =7,5, 1H); 5,38-5,22 (m, 1H); 3,75 (s a, 1H); 3,35 (s a, 1H); 2,11 (t a, J = 8,7, 1H); 2,00-1,80 (m, 2H); 1,69 (s a, 1H), 1,58 (d, J = 6,9, 3H); 1,40-1,08 (m, 1H). EM (m/z): 426,10 ([M+H]+).
Ejemplo 253
N(3)-[R-(1-feniletil)]-1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 17 (100 mg, 0,31 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (51 µl, 0,37 mmol), reactivo BOP (136 mg, 0,31 mmol) y R-(+)-1fenetilamina (33 µl, 0,31 mmol) dio el compuesto del título (66 mg, 50%). P.F.: 89-92 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,55 (d, J = 2,1, 1H); 7,50-7,20 (m, 7H); 7,08 (d, J = 7,8, 1H); 5,30 (m, 1H); 3,75 (s a, 1H); 3,35 (s a, 1H); 2,10 (t, J = 9,0, 1H); 2,00-1,80 (m, 2H); 169 (s a, 1H); 1,58 (d, J = 6,9, 3H); 1,40-1,10 (m, 2H). IR (KBr, cm-1): 3411 (m), 3247 (m), 2972 (m), 2952 (m), 2870 (m), 1638 (s), 1545 (m), 1502 (s), 1483 (s), 1448 (m), 1378 (m), 1359 (m), 1239 (m), 1262 (m), 1138 (m), 1101 (m), 1076 (m), 815 (w), 699 (m). EM (m/z): 426,0 ([M+H]+).
Ejemplo 254
N(3)-(2-feniletil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 17 (100 mg, 0,31 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (43 µl, 0,31 mmol); reactivo BOP (136 mg, 0,31 mmol) y fenetilamina (38 µl, 0,31 mmol) dio el compuesto del título (70 mg, 53%) en forma de un sólido ceroso. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,55 (d, J = 1,8, 1H); 7,43 (d, J = 8,4, 1H); 7,36 (dd, J = 8,4, 1,8, 1H); 7,35-7,19 (m, 5H); 6,91 (s a, 1H); 3,75 (s a, 1H); 3,70-3,60 (m, 2H); 3,36 (s a, 1H); 2,90 (t, J = 7,2, 2H); 2,12 (d a, J = 8,6, 1H); 2,01-1,84 (m, 2H); 1,69 (d a, J = 8,6, 1H); 1,31-1,13 (m, 2H).
Ejemplo 255
N(3)-[2-(4-fluorofenil)etil]-1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 17 (100 mg, 0,31 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (43 µl, 0,31 mmol), reactivo BOP (136 mg, 0,31 mmol) y 4fluorofenetilamina (40 µl, 0,31 mmol) produjo el compuesto del título, (100 mg, 73%) en forma de una pasta vidriosa. RMN 1H(δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,56 (d, J = 2,1, 1H); 7,41 (d, J = 8,4, 1H); 7,37 (d, J = 8,4, 2,1, 1H); 7,19 (dd, J = 8,4, 5,4, 2H); 6,98 (t, J = 8,7, 2H); 6,90 (t a, J = 4,6, 1H); 3,75 (s a, 1H); 3,71-3,57 (m, 2H); 3,36 (s a, 1H); 2,90 (t, J = 7,5, 2H); 2,12 (d a, J = 8,7, 1H); 2,02-1,86 (m, 2H); 1,69 (d a, J = 8,7, 1H); 1,31-1,13 (m, 2H).
Ejemplo 256
N(3)-Fenilamino-1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 17 (100 mg, 0,31 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (51 µl, 0,37 mmol), reactivo BOP (136 mg, 0,31 mmol) y fenilhidrazina clorhidrato (30 µl, 0,31 mmol) dio el compuesto del título (84 mg, 66%). P.F.: 182-185 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 8,48 (s a, 1H); 7,58 (d, J = 1,8, 1H); 7,48 (d, J = 8,5, 1H); 7,40 (dd, J = 8,5, 1,8, 1H); 7,26-7,20 (m, 3H); 7,00-6,82 (m, 3H); 3,73 (s a, 1H); 3,40 (s a, 1H); 2,13 (d a, J = 8,1, 1H); 1,97-1,90 (m, 2H); 1,71 (d a, J = 9,0, 1H); 1,30-1,15 (m, 2H). IR (KBr, cm-1): 3251 (s), 2996 (m), 2947 (m), 2870 (m), 1663 (s), 1604 (m), 1542 (m), 1498 (s), 1483 (s), 1352 (m), 1279 (m), 1230 (m), 1231 (m), 1111 (m), 1083 (m), 1060 (m), 937 (m), 899 (m), 889 (m), 867 (m). EM (m/z): 413,0 ([M+H]+).
Ejemplo 257
N(3)-[(2-Clorofenil)amino]-1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7 metano-indazol-3-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 17 (100 mg, 0,31 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (107 µl, 0,77 mmol), reactivo BOP (136 mg, 0,31 mmol) y clorhidrato de 2clorofenilhidrazina (55 mg, 0,31 mmol) dio el compuesto del título (78 mg, 57%). P.F.: 180-183 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 8,49 (s a, 1H); 7,59 (d, J = 2,4, 1H); 7,48 (d, J = 8,4, 1H); 7,41 (dd, J = 8,4, 2,4, 1H); 7,29 (d, J = 8,0, 1H); 7,14 (t, J = 7,8, 1H); 7,03 (d, J = 8,1, 1H); 6,83 (t, J = 8,0, 1H); 6,55 (s a, 1H); 3,73 (s a, 1H); 3,40 (s a, 1H); 2,13 (d a, J = 9,0, 1H); 2,01-1,87 (m, 2H); 1,70 (d a, J = 9,0, 1H); 1,30-1,16 (m, 2H). IR (KBr, cm-1): 3255 (a, m), 2959 (w), 2874 (w), 1667 (s), 1508 (s), 1346 (m), 1279 (m), 1110 (m), 1079 (m), 1066 (m), 862 (w). EM (m/z): 448,9 ([M+H] +).
Ejemplo 258
N(3)-[N-(2-Clorofenil)-N-metilamino]-1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 17 (100 mg, 0,31 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (0,51 µl, 0,37 mmol), reactivo BOP (136 mg, 0,31 mmol) y clorhidrato de N(2-clorofenil)-N-metilhidrazina (59 mg, 0,31 mmol) produjo el compuesto del título (104 mg, 70%). P.F.: 121-124 ºC. RMN 1H(δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 8,82 (s a, 1H); 7,56 (d, J = 2,1, 2H); 7,45 (d, J = 8,4, 1H); 7,42 (dd, J = 8,1,1,5, 1H); 7,38 (dd, J = 8,4, 2,1, 1H); 7,31 (dd, J = 8,1, 1,5, 1H); 7,24 (td, J = 8,1, 1,5, 1H); 6,99 (td, J = 8,1, 1,5 1H); 3,70 (s a, 1H); 3,37 (s a, 4H); 2,09 (d a, J = 8,4, 1H); 2,00-1,82 (m, 2H); 1,67 (d a, J = 8,7, 1H); 1,30-1,10 (m, 2H). IR (cm 1, KBr): 3404 (s), 3253 (m), 2951 (w), 2868 (w), 1654 (s), 1587 (w), 1545 (w), 1500 (s), 1484 (s), 1475 (s), 1443 (m), 1348 (w), 1276 (m), 1236 (m), 1122 (m), 1107 (m), 1052 (m), 832 (s). EM (m/z): 461,0 ([M+H]+).
Ejemplo 259
N(3)-[(4-Clorofenil)amino]-1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrathidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 17 (200 mg, 0,62 mmol), DMF (2,0 ml), Et3N (189 µl, 1,36 mmol), reactivo BOP (273 mg, 0,62 mmol) y clorhidrato de 4clorofenilhidrazina (110 mg, 0,62 mmol) dio el compuesto del título (195 mg, 70%). P.F.: 141-144 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 8,47 (s, 1H); 7,59 (d, J = 1,8, 1H); 7,48 (d, J = 8,3, 1H); 7,40 (dd, J = 8,3, 1,8, 1H); 7,18 (d, J = 8,7, 2H); 6,87 (d, J = 8,7, 2H); 6,17 (s a, 1H); 3,72 (s, 1H); 3,40 (s, 1H); 2,15 (d a, J = 8,7, 1H); 1,99-1,88 (m, 2H); 1,70 (d a, J = 8,7, 1H); 1,26-1,19 (m, 2H). IR (KBr, cm-1): 3271 (s), 2991 (m), 1667 (m), 1596 (m), 1505 (m), 1491 (m), 1348 (m), 1276 (m), 1230 (m), 1080 (m), 1065 (m), 889 (m), 824 (s). EM (m/z): 447,0 ([M+H]+).
Ejemplo 260
N(3)-[(2,4-Diclorofenil)amino]-1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 17 (200 mg, 0,62 mmol), DMF (2,0 ml), Et3N (189 µl, 1,36 mmol), reactivo BOP (273 mg, 0,62 mmol) y clorhidrato de 2,4-diclorofenilhidrazina (132 mg, 0,62 mmol) para dar el compuesto del título (205 mg, 69%). P.F.: 187-190 ºC. RMN 1H(δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 8,47 (d, J = 3,0, 1H); 7,59 (d, J = 2,1, 1H); 7,47 (d, J = 8,6, 1H); 7,40 (dd, J = 8,6, 2,1, 1H); 7,30 (d, J = 2,4, 1H); 7,11 (dd, J = 8,7, 1H); 6,95 (d, J = 9,0, 1H); 6,49 (d, J = 3,0, 1H); 3,71 (s, 1H); 3,39 (s, 1H); 2,12 (d a, J = 9,3, 1H); 1,97-1,90 (m, 2H); 1,70 (d a, J = 9,3, 1H); 1,25-1,15 (m, 2H). IR (KBr, cm-1): 3348 (m), 3191 (m), 2984 (m), 2968 (m), 2873 (w), 1661 (s), 1588 (m), 1557 (m), 1495 (s), 1343 (m), 1279 (m), 1108 (m), 1078 (m), 1068 (m), 861 (m).
Ejemplo 261
N(3)-[(2,4-diclorofenil)-N-metilamino]-1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 17 (100 mg, 0,31 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (0,51 µl, 0,37 mmol), reactivo BOP (136 mg, 0,31 mmol) y N-(2,4
diclorofenil)-N-metilhidrazina (59 mg, 0,31 mmol) produjo el compuesto del título (97 mg, 63%). P.F.: 135-138 ºC. RMN 1H(δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 8,81 (s a, 1H); 7,57 (d, J = 1,8, 1H); 7,42 (d, J = 8,3, 1H); 7,40 (dd, J = 8,3, 1,8, 1H); 7,35 (d, J = 8,3, 1H); 7,31 (d, J = 2,4, 1H); 7,21 (dd, J = 8,3, 2,4, 1H); 3,69 (s a, 1H); 3,35 (s a, 4H); 2,09 (d a, J = 9,0, 1H); 2,00-1,80 (m, 2H); 1,67 (d a, J = 9,0, 1H); 1,35-1,20 (m, 2H). IR (cm-1, KBr): 3348 (s), 3081 (w), 2963 (m), 2871 (w), 1683 (s), 1586 (w), 1565 (w), 1533 (m), 1505 (s), 1482 (s), 1470 (s), 1438 (m), 1345 (m), 1122 (m), 1105 (m), 1085 (m), 1464 (s), 1049 (m), 814 (m). EM (m/z): 495,0 ([M+H]+).
Ejemplo 262
N-(3)-[(3,4-Diclorofenil)amino]-1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 17 (200 mg, 0,619 mmol), DMF (2,0 ml), Et3N (189 µl, 1,361 mmol), reactivo BOP (273 mg, 0,619 mmol) y clorhidrato 3,4-diclorofenilhidrazina (132 mg, 0,619 mmol) produjo el compuesto del título (205 mg, 69%) . P.F.: 176-179 ºC. RMN 1H(δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 8,48 (s, 1H); 7,59 (d, J = 2,1, 1H); 7,48 (d, J = 8,4, 1H); 7,40 (dd, J = 8,4, 2,1, 1H); 7,26 (d, J = 8,7, 1H); 7,03 (d, J = 2,7, 1H); 6,77 (dd, J = 8,7, 2,7, 1H); 6,22 (s a, 1H); 3,72 (s a, 1H); 3,40 (s a, 1H); 2,13 (d a, J = 9,0, 1H); 2,03-1,88 (m, 2H); 1,70 (d a, J = 9,0, 1H); 1,30-1,16 (m, 2H). IR (KBr, cm-1): 3314 (m), 2951 (m), 2870 (m), 1678 (s), 1602 (m), 1511 (s), 1475 (s), 1384 (m), 1339 (m), 1253 (m), 1225 (m), 1126 (s), 1062 (s), 863 (m), 819 (s). EM (m/z): 481,0 ([M+H]+).
Ejemplo 263
N-(3)-[(3,4-Diclorofenil)amino]-1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 17 (100 mg, 0,31 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (103 µl, 0,74 mmol), reactivo BOP (136 mg, 0,31 mmol) y clorhidrato de 2bromofenilhidrazina (69 mg, 0,31 mmol) produjo el compuesto del título (115 mg, 76%). P.F.: 159 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 8,50 (d, J = 3,3, 1H); 7,59 (d, J = 2,4,1H); 7,50-7,39 (m, 3 H); 7,20 (t, J = 7,7, 1H); 7,01 (d, J = 6,9, 1H); 6,77 (t, J = 7,5, 1H); 6,52 (d, J = 3,3, 1H); 3,73 (s, 1H); 3,40 (s, 1H); 2,14 (d a, J = 8,7, 1H); 2,02-1,91 (m, 2H); 1,70 (d a, J = 8,7, 1H); 1,30-1,19 (m, 2H). IR (KBr, cm-1): 3256 (m), 2925 (m), 2859 (m), 1666 (s), 1505 (s), 1344 (m), 1278 (m), 1232 (m), 1110 (m), 1079 (m), 1064 (m), 742 (m). EM (m/z): 491:0 ([M+H]+).
Ejemplo 264
N-(3)-[(3,4-Diclorofenil)amino]-1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 17 (200 mg, 0,62 mmol), DMF (2,0 ml), Et3N (0,2,0 ml, 1,49 mmol), reactivo BOP (273 mg, 0,62 mmol) y clorhidrato 2fluorofenilhidrazina (100 mg, 0,62 mmol) dio el compuesto del título (96 mg, 72%). P.F.:131-134 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 8,51 (s a, 1H); 7,59 (d, J = 2,1, 1H); 7,48 (d, J = 8,6, 1H); 7,40 (dd, J = 8,6, 2,1, 1H); 7,10-6,95 (m, 3H); 6,90-6,80 (m, 1H); 3,73 (s a, 1H); 3,40 (s a, 1H); 2,14 (d a, J = 9,0, 1H); 2,02-1,85 (m, 2H); 1,70 (d, J = 9,0, 1H); 1,30-1,15 (m, 2H). IR (KBr, cm-1): 3256 (s a), 2989 (m), 2959 (m), 2873 (w), 1666 (s), 1618 (m), 1508 (s), 1456 (m), 1345 (m), 1279 (m), 1243(m), 1194 (m), 1099 (s), 1063 (m), 863 (m).
Ejemplo 265
N-(3)-[(3,4-Diclorofenil)amino]-1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 17 (150 mg, 0,46 mmol), DMF (2,0 ml), Et3N (154 µl, 1,11 mmol), reactivo BOP (205 mg, 0,46 mmol) y clorhidrato 2,4difluorofenilhidrazina (83 mg, 0,46 mmol) produjo el compuesto del título (143 mg, 69%). P.F.: 157-160 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 8,50 (s a, 1H); 7,59 (d, J = 1,8, 1H); 7,47 (d, J = 8,4, 1H); 7,39 (dd, J = 8,4, 1,8, 1H); 7,00 (dt, J = 9,0, 5,4, 1H); 6,82 (td, J = 8,4, 2,7, 1H); 6,72 (t a, J = 8,1, 1H); 3,72 (s a, 1H); 3,40 (s a, 1H); 2,13 (d a, J = 8,4, 1H); 2,05-1,85 (m, 2H); 1,70 (d, J = 8,4, 1H); 1,30-1,15 (m, 2H). IR (KBr, cm-1): 3358 (m), 3198 (m), 3061 (m), 2989 (m), 2874 (m), 1664 (s), 1565 (m), 1520 (s), 1468 (m), 1382 (m), 1320 (m), 1281 (m), 1262 (m), 1207 (m), 1123 (m), 1108 (m), 1077 (m), 959 (m), 798 (m). EM (m/z): 449,0 ([M+H]+).
Ejemplo 266
N-(3)-[(3,4-Diclorofenil)amino]-1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 17 (100 mg, 0,31 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (103 µl, 0,74 mmol), reactivo BOP (136 mg, 0,31 mmol) y clorhidrato 3fluorofenilhidrazina (50 mg, 0,31 mmol) produjo el compuesto del título (98 mg, 74%). P.F.: 190 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 8,46 (s, 1H); 7,59 (d, J = 2,4, 1H); 7,49 (d, J = 8,4, 1H); 7,40 (dd, J = 8,7, 2,4, 1H); 7,21-7,13 (m, 1H); 6,77-6,47 (m, 3H); 6,20 (s a, 1H); 3,73 (s, 1H); 3,40 (s, 1H); 2,14 (d a, J = 8,6, 1H); 2,02-1,88 (m, 2H); 1,70 (d a, J = 8,6, 1H); 1,31-1,16 (m, 2H). IR (KBr, cm-1): 3411 (s), 3277 (s), 2986 (m), 2940 (m), 2870 (m), 1670 (s), 1615 (s), 1544 (s), 1504 (s), 1469 (s), 1444 (s), 1475 (s), 1341(m), 1273 (m), 1237 (m), 1105 (m), 1081 (m), 835 (m). EM (m/z): 431,1 ([M+H]+).
Ejemplo 267
N-(3)-[(3,4-Diclorofenil)amino]-1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 17 (100 mg, 0,30 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (51 µl, 0,32 mmol), reactivo BOP (129 mg, 0,32 mmol) y 3-cloro-2hidrazinopiridina (44 mg, 0,31 mmol) para dar el compuesto del título (50 mg, 36%). P.F.: 95 ºC (se funde), RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 9,40 (s a, 1H); 8,10 (d a, J = 4,8, 1H); 7,60 (d a, J = 7,8, 2H); 7,58-7,50 (m, 1H); 7,39 (d a, J = 8,1, 2H); 6,78 (dt, J = 7,5, 2,4, 1H); 3,72 (s a, 1H); 3,41 (s a, 1H); 2,15 (t, J = 8,7, 1H), 2,00-1,85 (m, 2H); 1,69 (d a, J = 8,7, 1H); 1,20-1,10 (m, 2H). IR (cm-1, KBr): 3368 (m a), 2954 (m), 2870 (m), 1677 (s), 1591 (s), 1537 (m), 1498 (s), 1470 (s), 1406 (m), 1252 (m), 1227 (m), 1125 (s), 1080 (m), 1033 (m), 866 (w), 832 (m). EM (m/z): 448,0 ([M+H]+).
Ejemplo 268
N(5)-piperidilo-3-(2’,4’-diclorofenil)-3,4-diazatriciclo[5.2.1.02,6]deca-2(6),4-dien-5-carboxamida:
El compuesto del título se sintetizó como para el procedimiento descrito para el ejemplos 101 usando el intermedio 17 (100 mg, 0,31 mmol), DMF (1 ml), trietilamina (0,04 ml, 0,31 mmol), reactivo BOP (136 mg, 0,31 mmol) y 1aminopiperidina (0,033 ml, 0,31 mmol) para dar el compuesto del título (62 mg, 50%). RMN 1H (δ ppm, CDCl3): 7,56 (d, J = 2,1, 1H); 7,45 (d, J = 8,4, 1H); 7,37 (dd, J = 8,4, 2,1, 1H); 3,76 (s a, 1H); 3,36 (s a, 1H); 2,91 (s a, 4H); 2,12 (d a, J = 10,2, 1H); 2,04-1,82 (m, 2H); 1,81-1,56 (m, 5H); 1,50-1,38 (m, 2H); 1,34-1,10 (m, 2H).
Ejemplo 269
N(5)-bencil-3-(2’,4’-diclorofenil)-3,4-diazatriciclo[5.2.1.02,6]deca-2(6),4-dien-5-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó como para el procedimiento descrito para el ejemplo 101 usando intermedio 17 (100 mg, 0,31 mmol), DMF(1 ml), trietilamina (0,04 ml, 0,31 mmol), reactivo BOP (136 mg, 0,31 mmol) y bencilamina (0,033 ml, 0,31 mmol) para dar el compuesto del título (94 mg, 74%). RMN 1H (δ ppm, CDCl3): 7,55 (d, J = 2,1, 1H); 7,42 (d, J = 8,4, 1H); 7,37-7,23 (m, 6H); 7,15 (s a, 1H); 4,63 (dd, J = 11,0, 5,0, 1H); 4,57 (dd, J = 11,0, 5,0, 1H); 3,78 (s a, 1H); 3,36 (s a, 1H); 2,13 (d a, J = 8,4, 1H); 2,04-1,82 (m, 2H); 1,70 (d a, J = 8,4, 1H); 1,35-1,11 (m, 2H).
Ejemplo 270
N(3)-Piperidino-1-(2-bromofenil)-4,5,6,7-tetrathidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 18 (100 mg, 0,30 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (50 µl, 0,36 mmol), reactivo BOP (146 mg, 0,33 mmol) y 1-aminopiperidina (32 µl, 0,30 mmol) dio el compuesto del título (52 mg, 42%). P.F.: 236 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,73 (d, J = 8,4, 1H); 7,58 (s a, 1H); 7,39-7,46 (m, 2H); 7,36-7,30 (m, 1H); 3,77 (s a, 1H); 3,35 (s a, 1H); 2,85 (s a, 4H); 2,15 (d a, J = 7,8, 1H); 2,00-1,71 (m, 6H); 1,44-1,16 (m, 5H). IR (KBr, cm-1): 3308 (m), 3000 (m), 2940 (s), 2864 (m), 2793 (m), 1685 (s), 1540 (s), 1511 (s), 1484 (s), 1449 (m), 1340 (w), 1229 (m), 1133 (m), 1123 (m), 1036 (m), 986 (m), 904 (m), 832 (w). EM (m/z): 415,1 ([M+H]+).
Ejemplo 271
N(3)-Ciclohexil-1-(2-bromofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 18 (100 mg, 0,30 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (50 µl, 0,36 mmol), reactivo BOP (146 mg, 0,33 mmol) y ciclohexilamina (39 µl, 0,34 mmol) dio el compuesto del título (100 mg, 80%). P.F.:178 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,26 (d; J= 8,1, 1H); 7,51-7,40 (m, 2H); 7,33 (t a, J = 8,1, 1H); 6,73 (d a, J = 8,4, 1H); 3,85-4,05 (m, 1H); 3,77 (s a, 1H); 3,35 (s a, 1H); 2,15 (d a, J = 7,2, 1H); 2,00-1,85 (m, 4H); 1,80-1,65 (m, 4H); 1,50-1,14 (m, 7H). IR (KBr, cm-1): 3413 (m), 2938 (s), 2854 (m), 1662 (s), 1541 (s), 1512 (s), 1480 (s), 1450 (s), 1341 (m), 1299 (m), 1222 (m), 1159 (m), 1125 (m). EM (m/z): 414,0 ([M+H]+).
Ejemplo 272
N(3)-Bencil-1-(2-bromofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 18 (100 mg, 0,30 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (50 µl, 0,36 mmol), reactivo BOP (146 mg, 0,33 mmol) y bencilamina (32 µl, 0,30 mmol) dio el compuesto del título (60 mg, 47%). P.F.:110 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,70 (d, J = 8,4, 1H); 7,45-7,16 (m, 9H); 4,61 (m, 2H); 3,79 (s a, 1H); 3,56 (s a, 1H); 2,16 (d a, J = 8,7, 1H); 2,05-1,80 (m, 2H); 1,70 (d a, J = 8,7, 1H); 1,35-1,15 (m, 2H). IR (KBr, cm-1): 3419 (w), 3020 (s), 2401 (w), 1661 (w), 1549 (w), 1516 (w),
1484 (w), 1427 (w), 1343 (w), 1216 (s). EM (m/z): 422,0 ([M+H]+).
Ejemplo 273
N(3)-Fenilamino-1-(2-bromofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 18 (100 mg, 0,30 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (50 µl, 0,36 mmol), reactivo BOP (146 mg, 0,33 mmol) y fenilhidrazina (30 µl, 0,30 mmol) dio el compuesto del título (101 mg, 80%). P.F.: 219 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 8,51 (s a, 1H); 7,50 (d, J = 7,8, 1H); 7,60-7,41 (m, 2H); 7,36 (t a; J = 8,4, 1H); 7,34 (t, J = 7,8, 2H); 6,95 (d, J = 7,8, 2H); 6,89 (t, J = 7,5, 1H); 3,73 (s a, 1H); 3,39 (s a, 1H); 2,16 (d a, J = 7,2, 1H); 2,00-1,85 (m, 2H); 7,70 (d, J = 8,7, 1H); 1,28-1,20 (m, 2H). IR (KBr, cm-1): 3283 (m), 2992 (m), 2959 (m), 2863 (w), 1675 (s), 1603 (m), 1542 (m), 1511 (s), 1497 (s), 1438 (m), 1348 (m), 1281 (m), 1240 (m), 1136 (m), 1123 (m), 1084 (m), 1029 (m), 888 (m). EM (m/z): 423,0 ([M+H]+).
Ejemplo 274
N(3)-Piperidino-1-(4-bromofenil)-4,5,6,7-tetrathidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 19 (100 mg, 0,30 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (50 µl, 0,36 mmol), reactivo BOP (146 mg, 0,33 mmol) y 1-aminopiperidina (33 µl, 0,30 mmol) produjo el compuesto del título (124 mg, 99%). P.F.: 173 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,60 (s a, 4H); 3,70 (s a, 1H); 3,65 (s a, 1H); 2,90 (s a, 4H); 2,20 (d a, J = 7,14, 1H); 2,00 (d a, J = 8,6, 2H); 1,90-1,60 (m, 6H); 1,30-1,20 (m, 3H). IR (KBr, cm-1): 3408 (w), 3308 (w), 2929 (s), 2859 (m), 2780 (m), 1692 (s), 1591 (m), 1541 (s), 1503 (s), 1489 (s), 1440 (m), 1401 (m), 1348 (s), 1268 (m), 1226 (s), 1154 (m), 1122 (s), 1064 (m), 1006 (m), 827 (s). EM (m/z): 415,1 ([M+H]+).
Ejemplo 275
N(3)-Ciclohexil-1-(4-bromofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 19 (100 mg, 0,30 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (50 µl, 0,36 mmol), reactivo BOP (146 mg, 0,33 mmol) y ciclohexilamina (34 µl, 0,30 mmol) dio el compuesto del título (91 mg, 73%). P.F.: 164 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,58 (s, 4H); 6,75 (d a, J = 8,1, 1H); 3,93 (m, 1H); 3,75 (s a, 1H); 3,67 (s a, 1H); 2,12 (d a, J = 8,4, 1H); 2,10-1,90 (m, 4H); 1,80-1,70 (m, 3H); 1,60-1,20 (m, 8H). IR (KBr, cm-1): 3410 (m), 2922 (m), 2848 (m), 1667 (s), 1591 (w), 1546 (s), 1504 (s), 1486 (s), 1450 (m), 1349 (m), 1224 (m), 1160 (m), 1122 (m), 1065 (m), 1006 (m), 827 (m). EM (m/z): 414,1 ([M+H]+).
Ejemplo 276
N(3)-Bencil-1-(4-bromofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 19 (100 mg, 0,30 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (50 µl, 0,36 mmol), reactivo BOP (146 mg, 0,33 mmol) y bencilo amina (33 µl, 0,30 mmol) produjo el compuesto del título (107 mg, 85%). P.F.: 89 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,56 (s a, 4H); 7,40-7,22 (m, 6H); 4,64 (d, J = 5,4, 2H); 3,80 (s a, 1H); 3,68 (s a, 1H); 2,14 (d a, J = 8,1, 1H); 2,00 (d a, J = 5,7, 2H); 1,74 (d, J = 8,4, 1H); 1,26-1,20 (m, 2H). IR (KBr, cm-1): 3321 (m), 2937 (m), 2868 (m), 1649 (s), 1590 (m), 1551 (s), 1499 (s), 1455 (m), 1347 (s), 1275 (m), 1241 (m), 1121 (m), 1070 (m), 1005 (m), 975 (m), 825 (m). EM (m/z): 422,1 ([M+H]+).
Ejemplo 277
N(3)-Fenilamino-1-(4-bromofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 19 (100 mg, 0,30 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (50 µl, 0,36 mmol), reactivo BOP (146 mg, 0,33 mmol) y fenilhidrazina (29 µl, 0,30 mmol) produjo el compuesto del título (90 mg, 71%). P.F.: 138 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 8,54 (s a, 1H); 7,61 (s, 4H); 7,24 (t, J = 7,8, 2H); 6,95 (d, J = 8,4, 2H); 6,90 (t, J = 7,2, 1H); 3,72 (a, 2H); 2,13 (d a, J = 8,0, 1H); 1,99 (d a, J = 7,8, 2H); 1,73 (d a, J = 8,0, 1H); 1,40-1,15 (m, 2H). IR (KBr, cm-1): 3262 (m), 2948 (m), 2869 (m), 1666 (s), 1603 (s), 1591 (s), 1545 (m), 1497 (s), 1401 (m), 1357 (m), 1279 (m), 1252 (m), 1227 (m), 1124 (m), 1083 (m), 1070 (m), 1005 (m), 894 (m). EM (m/z): 422,9 ([M+H]+).
Ejemplo 278
N(3)-[(2-Fluorofenil)amino]-1-(4-bromofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 19 (100 mg, 0,30 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (63 µl, 0,45 mmol), reactivo BOP (146 mg, 0,33 mmol) y clorhidrato de 2
fluorofenilhidrazina (48 mg, 0,30 mmol) produjo el compuesto del título (50 mg, 38%). P.F.: 123 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 8,57 (s a, 1H); 7,61 (s, 4H); 7,10-6,70 (m, 3H); 7,00-6,80 (m, 1H); 3,71 (s, 2H); 2,17 (d a, J = 8,4, 1H); 2,10-1,90 (m, 2H); 1,73 (d, J = 8,7, 1H); 1,35-1,15 (m, 2H). EM (m/z): 441,1 ([M+H]+).
Ejemplo 279
N(3)-Ciclohexil-1-(4-fluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 20 (100 mg, 0,37 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (61 µl, 0,44 mmol), reactivo BOP (178 mg, 0,40 mmol) y ciclohexilamina (42 µl, 0,37 mmol) dio el compuesto del título (72 mg, 56%). P.F.: 127 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,647,62 (m, 2H); 7,17 (t, J = 8,4, 2H); 6,75 (d a, J = 7,7, 1H); 4,05-3,80 (m, 1H); 3,75 (s a, 1H); 3,64 (s a, 1H); 2,20-1,90 (s a, 5H); 1,74-1,66 (m, 5H); 1,44-1,10 (m, 6H). IR (KBr, cm-1): 3352 (m), 3310 (w), 2934 (m), 2834 (m), 1656 (s), 1642 (s), 1517 (s), 1499 (s), 1451 (m), 1350 (m), 1276 (w), 1252 (w), 1223 (s), 1163 (m), 1123 (m), 842 (m). EM (m/z): 354,1 ([M+H]+).
Ejemplo 280
N(3)-Bencil-1-(4-fluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 20 (100 mg, 0,37 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (61 µl, 0,44 mmol), reactivo BOP (178 mg, 0,40 mmol) y bencilamina (39 µl, 0,36 mmol) dio el compuesto del título (43 mg, 33%). P.F.: 104 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,62 (s a, 2H); 7,38-7,00 (m, 8H); 4,63 (d a, J = 5,1, 2H); 3,78 (s a, 1H); 3,66 (s a, 1H); 2,12 (d a, J = 8,4, 1H); 1,90-2,10 (m, 2H); 1,73 (d, J = 8,4, 1H); 1,40-1,10 (m, 2H). IR (KBr, cm-1): 3411 (m), 3009 (w), 2869 (w), 1670 (s), 1543 (s), 1500 (s), 1492 (s), 1454 (m), 1416 (m), 1349 (s), 1276 (m), 1226 (s), 1212 (s), 1164 (m), 1124 (m), 954 (w); 835 (s). EM (m/z): 362,1 ([M+H]+).
Ejemplo 281
N5-(Adamantan-2-il)-3-(4-fluorofenil)-3,4-diazatriciclo[5-2,1,02,6]deca-2(6),4-dien-5-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 20 (100 mg, 0,36 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (124 µl, 0,88 mmol), reactivo BOP (170 mg, 0,38 mmol) y clorhidrato 2adamantilamina (103 mg, 0,55 mmol) produjo el compuesto del título (1,20 mg, 80%). P.F.: 196-198 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,69-7,63 (m, 2H); 7,17 (t, J = 8,1, 2H); 4,23 (d, J = 8,4, 1H); 3,75 (s a, 1H); 3,65 (s a, 1H), 2,14-1,87 (m, 14H), 1,78-1,54 (m, 4H), 1,26-1,21 (m, 2H). IR (cm-1, KBr): 3414 (s), 2979 (w), 2901 (s), 2851 (s), 1663 (s), 1542 (s), 1517 (s), 1488 (s), 1454 (m), 1445 (m), 1347 (w); 1255 (w), 1224 (m), 1213 (s), 1159 (m), 1126 (m), 1,091 (m), 953 (w), 833 (m). EM (m/z): 406,2 ([M+H]+).
Ejemplo
N5-(1-Metil-1-feniletil)-3-(4-fluorofenil)-3,4-diazatriciclo[5.2.1.02,6]deca-2(6),4-dien-5-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 20 (100,mg, 0,36 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (41 µl, 0,40 mmol), reactivo BOP (170 mg, 0,38 mmol) y α,α-dimetilbencilamina (75 mg, 0,55 mmol) produjo el compuesto del título (77 mg, 54%). P.F.: 119-122 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,68-7,62 (m, 2H); 7,51-7,46 (m, 2H); 7,37-7,30 (m, 2H); 7,27-7,13 (m, 3H); 3,70 (s a, 1H); 3,63 (s a, 1H); 2,08 (d, J = 9,0, 1H), 1,95 (d, J = 7,8, 2H); 1, 84 (s, 6H); 1,68 (d, J = 8,4, 1H), 1,23 (d, J = 12,0, 2H). IR (cm-1 , KBr): 3358 (m), 2972 (m), 2927 (m), 2870 (m), 1664 (s), 1605 (w), 1542 (m), 1515 (s), 1489 (m), 1383 (w), 1357 (m), 1276 (m) 1219 (m), 1136 (m), 1117 (m), 1093 (m), 1031 (w), 1088 (w), 949 (w), 858 (w), 839 (m). EM (m/z): 390,0 (M+H+).
Ejemplo 283
N5-(Adamantan-1-il)-3-(4-fluorofenil)-3,4-diazatriciclo[5.2.1.02,6]deca-2(6),4-dien-5-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 20 (100 mg, 0,36 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (41 µl, 0,40 mmol), reactivo BOP (170 g, 0,38 mmol) y 1-adamantilamina (83 mg, 0,54 mmol) produjo el compuesto del título (127 mg, 85%). P.F.: 189-191 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,66-7,60 (m, 2H); 7,19-7,12 (m, 2H); 6,66 (s a, 1H); 3,74 (s a, 1H); 3,63 (s a, 1H); 2,15-2,10 (m, 9H); 1,97 (d, J 8,7, 2H); 1,75-1,68 (m, 8H); 1,30-1,20 (m, 2H). IR (cm-1, KBr): 3361 (m), 2986 (m), 2909 (s), 2849 (m), 1658 (s), 1517 (s), 1550 (s), 1493 (s), 1445 (m), 1412 (m), 1308 (w), 1289 (w), 1278 (w), 1256 (s), 1219 (s), 868 (m). EM (m/z): 406,1 ([M+H]+).
Ejemplo 284
N(3)-Fenilamino-1-(4-fluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 20 (100 mg, 0,37 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (61 µl, 0,44 mmol), reactivo BOP (178 mg, 0,40 mmol) y fenilhidrazina (36 µl, 0,37 mmol) dio el compuesto del título (72 mg, 54%). P.F.: 163 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 8,55 (s, 1H); 7,69 (dd, J = 9,3, 5,2, 2H); 7,27-7,16 (m, 4H); 6,95 (d, J = 7,5, 2H); 6,90 (t, J = 7,2, 1H); 3,73 (s a, 1H); 3,69 (s a, 1H); 2,15 (d a, J = 9,0, 1H); 2,06-1,99 (m, 2H); 1,73 (d, J = 8,7, 1H); 1,25 (d a, J = 7,2, 2H). IR (KBr, cm-1): 3376 (m), 2991 (m), 2952 (m), 2871 (m), 1674 (s), 1604 (s), 1517 (s), 1497 (s); 1441 (m), 1350 (m), 1279 (m), 1223 (s), 1154 (m), 1127(m), 1093 (m), 1083 (m), 1066 (m), 1041 (w), 889 (m), 841 (m). EM (m/z): 363,1 ([M+H]+).
Ejemplo 285
N(3)-Fenilamino-1-(4-fluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 21 (100 mg, 0,36 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (44 µl, 0,32 mmol), reactivo BOP (125 mg, 0,28 mmol) y fenilhidrazina (34 µl, 0,34 mmol) dio el compuesto del título (87 mg, 44%). P.F.: 161 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 8,50 (s a, 1H); 7,70 (m, 1H); 7,24 (t, J = 7,8, 2H); 7,09-6,99 (m, 2H); 6,99-6,86 (m, 3H); 3,72 (s a, 1H); 3,48 (s a, 1H); 2,09 (d a, J = 8,4, 1H), 1,97 (d a, J = 9,3, 2H); 1,69 (d a, J = 8,7, 1H); 1,27 (d a, J =9,3, 2H). IR (cm-1, KBr): 3274 (s), 2991 (m), 2957 (m), 1672 (s), 1605 (s), 1525 (s), 1497 (s), 1441 (m), 1352 (m), 1273 (s), 1230 (m), 1146 (m), 1126 (m), 1085 (m), 966 (m), 889 (m), 851 (m). EM (m/z): 381,0 ([M+H]+).
Ejemplo 286
N(3)-[(2-Clorofenil)amino]-1-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 21 (100 mg, 0,34 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (114 µl, 0,83 mmol), reactivo BOP (152 mg, 0,34 mmol) y clorhidrato de 2clorofenilhidrazina (61 mg, 0,34 mmol) dio el compuesto del título (108 mg, 76%). P.F.:126-129 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 8,55 (s a, 1H); 7,75-7,65 (m, 1H); 7,29 (d, J = 7,2, 1H); 7,14 (t, J = 8,1, 1H); 7,04 (t a, J = 8,1, 3H); 6,83 (t, J = 6,9, 1H); 3,71 (s a, 1H); 3,49 (s a, 1H); 2,09 (d, J = 9,0, 1H); 1,97 (d, J = 9,0, 2H); 1,70 (d, J = 9,0, 1H); 1,26 (d a, J = 8,4, 2H). IR (KBr, cm-1): 3247 (m a), 2956 (m), 2873 (m), 1670 (s), 1595 (m), 1524 (s), 1494 (s), 1439 (m), 1349 (m), 1270 (s), 1254 (m), 1141(m), 1048 (m), 1034 (m), 964 (m), 887 (w), 848 (m), 750 (s). EM (m/z): 415,10 ([M+H]+).
Ejemplo 287
N(3)-[(2-bromofenil)amino]-1-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 21 (100 mg, 0,34 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (114 µl, 0,83 mmol), reactivo BOP (152 mg, 0,34 mmol) y clorhidrato de 2bromofenilhidrazina (76 mg, 0,34 mmol) dio el compuesto del título (125 mg, 79%). P.F.:134-137 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 8,57 (s a, 1H); 7,74-7,65 (m, 1H); 7,46 (d, J = 7,8, 1H); 7,19 (t, J = 7,8, 1H); 7,10-6,90 (m, 3H); 6,77 (t, J = 8,1, 1H); 3,72 (s a, 1H); 3,49 (s a, 1H); 2,12 (d a, J = 8,7, 1H); 1,97 (d a, J = 9,0, 2H); 1,70 (d a, J = 8,7, 1H); 1,27 (d a, J = 9,0, 2H). IR (KBr, cm-1): 3327 (s), 3295 (m), 2969 (m), 2869 (m), 1656 (s), 1609 (m), 1594 (m), 1524 (s), 1481 (s), 1449 (m), 1353 (m), 1271 (s), 1229 (m), 1093 (s), 1071 (m), 1046 (m), 1021 (m), 846 (s).
Ejemplo 288
N(3)-[(2-Fluorofenil)amino]-1-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 21 (100 mg, 0,34 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (114 µl, 0,83 mmol), reactivo BOP (152 mg, 0,34 mmol) y clorhidrato 2fluorofenilhidrazina (55 mg, 0,34 mmol) dio el compuesto del título (94 mg, 69%). P.F.:172-175 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 8,54 (s a, 1H); 7,71 (dt, J = 8,4, 2,4, 1H); 7,10-6,96 (m, 5H); 6,90-6,80 (m, 1H); 3,72 (s a, 1H); 3,49 (s a, 1H); 2,11 (d a, J = 7,2, 1H); 1,97 (d, J = 9,3, 2H); 1,71 (d, J = 9,0, 1H); 1,30-1,25 (m, 2H). IR (KBr, cm-1): 3339 (s), 2989 (m), 2871 (m), 1685 (s), 1614 (m), 1523 (s), 1498 (s), 1439 (s), 1271 (m), 1233 (m), 1192 (m), 1143(m), 1061 (m), 1027 (m), 966 (m), 862 (m). EM (m/z): 399,10 ([M+H]+).
Ejemplo 289
N(3)-Piperidino-1-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 21 (100 mg, 0,34 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (58 µl, 0,42 mmol), reactivo BOP (166 mg, 0,38 mmol) y 1-aminopiperidina (37 µl, 0,34 mmol) dio el compuesto del título (42 mg, 33%). P.F.: 143 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3; 300 MHz): 7,727,61 (m, 1H); 7,58 (s a, 1H); 7,02 (t, J = 8,4, 2H); 3,75 (s a, 1H); 3,44 (s a, 1H), 2,88 (s a, 4H); 2,09 (d a, J = 8,7, 1H); 2,10-1,90 (m, 2H); 1,78-1,65 (m, 5H); 1,50-1,34 (m, 2H); 1,34-1,08 (m, 2H). IR (KBr, cm-1): 3263 (m), 2994 (m), 2942 (m), 2872 (m), 2853 (m), 1658 (s), 1611 (m), 1521 (s), 1444 (m); 1353 (m), 1269 (s), 1233 (m), 1143 (m), 1121 (m), 1089 (m), 965 (m), 907 (m). EM (m/z): 373,2 ([M+H]+).
Ejemplo 290
N(3)-Ciclohexil-1-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 21 (100 mg, 0,34 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (57 µl, 0,42 mmol), reactivo BOP (166 mg, 0,38 mmol) y ciclohexilamina (39 µl, 0,34 mmol) dio el compuesto del título (41 mg, 32%). P.F.: 119 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,707,60 (m, 1H); 7,01 (t, J = 7,8, 2H); 6,72 (d a, J = 8,1, 1H); 4,03-3,85 (m, 1H); 3,75 (s a, 1H), 3,44 (s a, 1H); 2,10-1,95 (m, 5H); 1,80-1,42 (m, 5H); 1,40-1,15 (m, 6H). IR (KBr, cm-1): 3294 (m), 2995 (m), 2933 (s), 2853 (m), 1641 (s), 1610 (m), 1548 (s), 1520 (s), 1499 (s), 1451 (m), 1352 (m), 1269 (m), 1251 (m), 1239 (m), 1160 (m), 1142 (m), 1122 (m), 1090 (m), 964 (m), 851 (m). EM (m/z): 372,1 ([M+H]+).
Ejemplo 291
N(3)-(Ciclohexilmetil)-1-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 21 (100 mg,0,34 mmol), DMF(1,0 ml), Et3N (57 µl,0,41 mmol), reactivo BOP (152 mg,0,34 mmol) y 2-ciclohexilmetil amina (44 µl, 0,34 mmol) dio el compuesto del título (87 mg, 65%). P.F.: 94-97 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,67 (m, 1H); 7,01 (t, J = 8,1, 2H); 6,91 (s a, 1H); 3,75 (s a, 1H); 3,44 (s a, 1H); 3,26 (t, J = 6,6, 2H); 2,08 (d a, J = 8,7, 1H); 2,05-1,85 (m, 2H); 1,83-1,50 (m, 6H); 1,26-1,18 (m, 6H); 1,05-0,85 (m, 2H). IR (KBr, cm-1): 3379 (m), 2926 (s), 2848 (m), 1655 (s), 1556 (m), 1519 (s), 1499 (m), 1450 (m), 1271 (m), 1241 (m), 1142 (m), 1088 (m), 962 (w), 852 (w). EM (m/z): 386,20 ([M+H]+).
Ejemplo 292
N(3)-[S-(1-Feniletil)]-1-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 21 (100 mg, 0,34 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (57 µl, 0,41 mmol), reactivo BOP (152 mg, 0,34 mmol) y S-(-)-1fenetilamina (44 µl, 0,34 mmol) dio el compuesto del título (85 mg, 63%). P.F.: 54-57 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,66 (dt, J = 9,0, 5,7, 1H); 7,40-7,20 (m, 5H); 7,11 (d a, J = 7,5, 1H); 7,00 (t, J = 8,7, 2H); 5,35-5,28 (m, 1H); 3,74 (s a, 1H); 3,44 (s a, 1H); 2,07 (t a, J = 8,6, 1H); 1,94 (s a, 2H); 1,70-1,55 (m, 4H); 1,33-1,25 (m, 2H). IR (KBr, cm -1): 3412 (m), 3310 (w), 2971 (m), 2872 (m), 1664 (s), 1611 (m), 1523 (s), 1493 (s), 1447 (s), 1359 (m), 1271 (s), 1232 (m), 1180 (m), 1144 (s), 1121 (m), 1091 (m), 965 (m), 850 (m). EM (m/z): 394,0 ([M+H]+).
Ejemplo 293
N(3)-(R-1-feniletil)-1-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 21 (100 mg, 0,34 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (54 µl, 0,38 mmol), reactivo BOP (152 mg, 0,36 mmol) y R-1-feniletil-amina (44 µl, 0,37 mmol) produjo el compuesto del título (75 mg, 56%). P.F.: 40-45 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,72-7,60 (m, 1H); 7,46-7,19 (m, 5H); 7,15-6,90 (m, 3H); 5,31 (s a, 1H); 3,74 (s a, 1H); 3,43 (s a, 1H); 2,07 (s a, 1H); 1,95 (s a, 2H); 1,72-1,51 (m, 4H); 1,44-1,17 (m, 2H). IR (cm-1, KBr): 3412 (s), 3062 (m), 3029 (m), 2970 (s), 29230 (s), 2872 (m), 1663 (s), 1610 (s), 1523 (s), 1493 (s), 1447 (s), 1358 (m), 1326 (m), 1270 (s), 1252 (s), 1232 (s), 1210 (m), 1160 (s), 1143 (s), 1121 (s), 1191 (s), 965 (m) 850 (m), 831(m). EM (m/z):394,2 (87, [M+H]+); 290,2 (100).
Ejemplo 294
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 21 (100 mg, 0,34 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (54 µl, 0,38 mmol), reactivo BOP (152 mg, 0,36 mmol) y α,α-dimetilbencilamina (56 mg, 0,41 mmol) produjo el compuesto del título (80 mg, 58%). P.F.: 105 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,69 (dt, J = 9,6, 6,0, 1H); 7,49 (d, J = 7,8, 2H); 7,34 (t, J = 7,8, 2H); 7,28-7,18 (m, 2H); 7,06-6,96 (m, 2H); 3,70 (s a, 1H); 3,43 (s a, 1H); 2,06 (d a, J = 8,7, 1H); 2,00-1,86 (m, 2H); 1,66 (d a, J = 8,4, 1H); 1,35-1,17 (m, 2H). IR (cm-1, KBr): 3334 (s), 2965 (s), 2929 (s), 2873 (m), 1656 (s), 1609 (s), 1522 (s), 1495 (s), 1449 (s), 1385 (m), 1362 (m), 1326 (w), 1308 (m), 1271 (s), 1252 (s), 1237 (s), 1194 (m), 1156 (w), 1143 (m), 1121 (m), 1106 (m), 1091 (m), 965 (m) 848 (m), 831(m). EM (m/z): 408,1 (40, [M+H]+); 290,3 (100).
Ejemplo 295
N5-[1-(2-Clorofenil)-1-metiletil]-3-(2,4-difluorofenil)-3,4-diazatriciclo-[5.2.1.02,6]deca-2(6),4-dien-5-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 21 (100 mg, 0,34 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (54 µl, 0,37 mmol), reactivo BOP (152 mg, 0,37 mmol) y 2-(2-clorofenil)prop-2-ilamina (87 mg, 0,51 mmol) produjo el compuesto del título (87 mg, 57%). P.F.: 176-179 ºC. RMN 1H (δ ppm,
CDCl3, 300 MHz): 7,75-7,60 (m, 1H); 7,58 (d, J = 7,8, 1H); 7,41-7,12 (m, 4H); 7,06-6,95 (m, 2H); 3,64 (s, 1H); 3,42 (s, 1H); 2,04 (d, J = 8,4, 1H); 1,95-1,85 (m, 8H), 1,62 (d, J = 9,3, 1H), 1,23 (d, J = 9,0, 2H). IR (cm-1, KBr): 3413 (m), 2975 (m), 2871 (m), 1675 (s), 1613 (w), 1522 (s), 1491 (m), 1447 (m), 1383 (w), 1362 (w), 1270 (s), 1244 (m), 1144 (m), 1091 (w), 1037 (w), 965 (w), 853 (w), 755 (w). EM (m/z): 442,1 ([M+H]+).
Ejemplo 296
N(3)-(1,3,3-Trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-il)-1-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 21 (120 mg, 0,41 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (137 µl, 0,99 mmol), reactivo BOP (182 mg, 0,41 mmol) y clorhidrato 1S, 2endo-1,3,3-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-ilamina (77 mg, 0,41 mmol) produjo el compuesto del título (86 mg, 49%). P.F.: 114-117 ºC. RMN 1H (δ ppm, DMSO-d6, 300 MHz): 7,86-7,76 (m, 1H), 7,60 (t a, J = 9,3, 1H); 7,29 (t a, J = 8,1, 1H); 7,00 (d, J = 9,6, 1H); 3,63 (d, J = 9,3, 1H); 3,52 (s a, 1H); 3,46 (s a, 1H); 2,05-1,85 (m, 3H); 1,75-1,55 (m, 4H); 1,50-1,35 (m, 2H); 1,25-0,95 (m, 10H); 0,77 (d, J = 5,1, 3H). IR (cm-1, KBr): 3390 (m), 2952 (s), 2873 (m), 1658 (s), 1607 (w), 1520 (s), 1496 (s), 1451 (m), 1475 (m), 1368 (w), 1329 (m), 1252 (m), 1232 (m), 1158 (m), 1148 (m), 964 (m), 822 (w). EM (m/z): 426,3 ([M+H]+).
Ejemplo 297
N5-(2-Clorobencil)-3-(2,4-difluorofenil)-3,4-diazatriciclo[5.2.1.02,6]deca-2(6),4-dien-5-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 21 (100 mg, 0,34 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (57 µl, 0,41 mmol), reactivo BOP (167 mg, 0,37 mmol) y 2-clorobencilamina (41 µl, 0,34 mmol) produjo el compuesto del título (100 mg, 68%). P.F.: 102-105 ºC. RMN 1H (δ ppm, DMSO-d6, 300 MHz): 8,67-8,73 (m, 1H), 7,89-7,77 (m, 1H); 7,66-7,57 (m, 1H); 7,44 (d, J = 7,2, 1H); 7,34-7,30 (m, 4H); 4,49 (s a, 2H); 3,55 (s a, 1H); 3,47 (s a, 1H); 2,00-1,92 (m, 3H); 1,66 (d, J = 8,7, 1H); 1,17-1,05 (m, 2H). IR (cm-1, KBr): 3337 (m), 2965 (m), 2868 (w), 1657 (m), 1645 (s), 1623 (m), 1526 (s), 1271 (m), 1243 (w), 1234 (w), 1160 (m), 846 (m), 738 (w).
Ejemplo 298
NS-(4-Clorofenil)-3-(2,4-difluorofenil)-3,4-diazatriciclo[5.2.1.02,6]deca-2(6),4-dien-5-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 21 (100 mg, 0,34 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (50 µl, 0,37 mmol), reactivo BOP (159 mg, 0,36 mmol) y 4-clorobencilamina (63 µl, 0,51 mmol) produjo el compuesto del título (96 mg, 67%). P.F.: 121-125 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,67-7,57 (m, 1H); 7,30-7,25 (m, 4H); 7,20-7,15 (m, 1H); 7,05-6,95 (m, 2H); 4,57 (d, J = 4,8, 2H); 3,76 (s a, 1H); 3,45 (s a, 1H), 2,09 (d, J = 9,0, 1H); 2,00-1,93 (m, 2H); 1,69 (d, J = 9,0, 1H); 1,28-1,24 (m, 2H). IR (cm-1, KBr): 3310 (m), 2964 (m), 2939 (m), 2874 (m), 1644 (s), 1607 (w), 1557 (s), 1520 (s), 1491 (s), 1454 (m), 1407 (w), 1358 (m), 1326 (w), 1272 (m), 1254 (m), 1232 (m), 1160 (m), 1142 (m), 1088 (m), 1013 (m), 962 (m), 853 (m). EM (m/z): 412,25 (100%), 414,2 ([M+H]+).
Ejemplo 299
NS-(1-Etil-1-fenilpropil)-3-(2,4-difluorofenil)-3,4-diazatriciclo[5.2.1.02,6]deca-2(6),4-dien-5-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 21 (100 mg, 0,34 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (54 µl, 0,37 mmol), reactivo BOP (152 mg, 0,34 mmol) y α,α-dietilbencilamina (72 mg, 0,44 mmol) produjo el compuesto del título (85 mg, 86%). P.F.: 45-48 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,76-7,66 (m, 1H), 7,42-7,10 (m, 6H); 7,07-6,96 (m, 2H); 3,70 (s a, 1H); 3,45 (s a, 1H); 2,23 (c, J = 7,2, 4H); 2,06 (d, J = 9,0, 1H); 1,93 (d, J = 8,4, 2H); 1,66 (d, J = 8,7, 1H); 1,26 (d, J = 5,4, 2H); 0,78 (t, J = 7,2, 6H). IR (cm-1, KBr): 3407 (m), 3059 (m), 2968 (s), 2975 (s), 2935 (s), 1681 (s), 1610 (m), 1583 (s), 1524 (s), 1491 (m), 1447 (m), 1377 (w), 1327 (w), 1270 (m), 1234 (m), 1144 (m), 1091 (m), 965 (m), 850 (m), 756 (m), 698 (m). EM (m/z): 436,0 [M+H]+.
Ejemplo 300
N5-[(1S)-1-Fenilpropil]-3-(2,4-difluorofenil)-3,4-diazatriciclo[5.2.1.02,6]deca-2(6),4-dien-5-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 21 (100 mg, 0,34 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (54 µl, 0,37 mmol), reactivo BOP (152 mg, 0,34 mmol) y (s)-(α)-etilbencil amina (51 mg, 0,37 mmol) produjo el compuesto del título (70 mg, 50%). P.F.: 100-103 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,71-7,62 (m, 1H), 7,39-7,25 (m, 5H); 7,23-6,96 (m, 3H); 5,05 (quintuplete, J = 7,8, 1H); 3,72 (s a, 1H); 3,43 (s a, 1H); 2,10-1,85 (m, 5H); 1,66 (d, J = 9,0, 1H); 1,27-1,19 (m, 2H); 1,00-0,92 (m, 3H). IR (cm-1, KBr): 3282 (m), 2968 (m), 2874 (m), 1641 (s), 1614 (m), 1522 (s), 1494 (s), 1454 (m), 1359 (m), 1269 (m), 1231 (m) 1159 (m), 1140 (m), 1120 (m), 1094 (m), 963 (m), 847 (m), 701 (m). EM (m/z): 290 (100%), 408,2 (M+H+).
5
15
25
35
45
Ejemplo 301
(2S)-2-[5-(2,4-Difluorofenil)-4,5-diazatriciclo[5.2.1.0,2,6]deca-2(6),3-dien-3-ilcarboxamido]-2-feniletanoato de metilo
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 21 (510 mg, 1,76 mmol), DMF (4,0 ml), Et3N (580 µl, 4,20 mmol), reactivo BOP (777 mg, 1,76 mmol) y metil éster clorhidrato de (S)-(+)-2-fenilglicina (354 mg, 1,76 mmol) produjo el compuesto del título (420 mg, 55%). P.F.: 72-75 ºC.RMN 1H(δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 8,47 (d, J = 7,5, 1H), 7,86-7,81 (m, 1H); 7,61 (t, J = 8,4, 1H); 7,45-7,29 (m, 6H); 5,65 (d, J = 6,9, 1H); 3,66 (s, 3H); 3,52 (s a, 1H); 3,47 (s a, 1H);1,94 (s a, 3H); 1,67 (s a, 1H); 1,25-1,05 (m, 2H); IR (cm-1, KBr): 3412 (m), 2953 (m), 2872 (m), 1745 (s), 1674 (s), 1610 (m), 1524 (s), 1488 (s), 1452 (m), 1358 (m), 1328 (w), 1295 (w) 1270 (s), 1211 (m), 1160 (m), 1144 (m), 1121 (m), 1092 (m), 965 (m), 850 (w), 698 (m). EM (m/z): 438,2(M+H+).
Ejemplo 302
N5-[(1S)-2-Hidroxi-1-feniletil]-3-(2,4-difluorofenil)-3,4-diazatriciclo-[5.2.1.0,2,6]deca-2(6),4-dien-5-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 191. A una solución del Ejemplo 301 (290 mg, 0662 mmol) en THF (3 ml) se le añadió LiBH4 (32 mg, 1,52 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante una noche. Después de la evaporación del disolvente, el residuo oleoso se diluyó con agua y se acidificó con HCl 1 N, se extrajo con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4. La FC (3:7 de AcOEt/éter de petróleo) dio el compuesto del título (170 mg, 63%). P.F.: 91 ºC. RMN 1H(δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,71-7,61 (m, 1H); 7,46-7,29 (m, 6H); 7,00 (t, J = 8,4, 2H); 5,23 (c a, J = 5,1, 1H), 3,98 (s a, 2H); 3,73 (s a, 1H); 3,44 (s a, 1H); 2,92 (s a, 1H); 2,14-1,93 (m, 3H); 1,69 (d, J = 8,7, 1H); 1,32-1,24 (m, 2H). EM (m/z): 410,1(M+H+).
Ejemplo 303
N(3)-(terc-Butil)-1-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
[N5-(terc-butil)-3-(2,4-difluorofenil)-3,4-diazatriciclo[5.2.1.026]deca-2(6),4-dien-5-carboxamida]
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 21 (100 mg, 0,34 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (57 µl, 0,40 mmol), reactivo BOP (165 mg, 0,37 mmol) y 2-amino-2metilpropano (36 µl, 0,34 mmol) produjo el compuesto del título (31 mg, 26%). P.F.: 109-111 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,71-7,62 (m, 1H), 7,04-6,97 (m, 2H); 6,74 (s a, 1H); 3,75 (s a, 1H); 3,43 (s a, 1H); 2,10-2,04 (m, 1H); 2,01-1,90 (m, 2H); 1,67 (d, J = 8,4, 1H); 1,46 (s, 9H); 1,33-1,19 (m, 2H). IR (cm-1, KBr): 3323 (m), 2968 (m), 1652 (s), 1609 (s), 1547 (s), 1522 (s), 1495 (w), 1448 (m), 1391 (w), 1360 (m), 1272 (m) 1258 (w), 1145 (w), 1109 (m), 965 (m), 849 (m). EM (m/z): 346,0(M+H+).
Ejemplo 304 y Ejemplo 305
(4R,7S) y (4S,7R)N(3)-(terc-Butil)-1-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7 -metano-indazol-3-carboxamida
Preparación I: El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 21a (último enantiómero de elusión, 100 mg, 0,34 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (57 µl, 0,41 mmol), reactivo BOP (167 mg, 0,37 mmol) y 2-amino-2-metilpropano (36 ml, 0,34 mmol) produjo el compuesto del título (91 mg, 76%). HPLC: Rt (columna CHIRALCEL OD-H, dimensiones: 250 x 4,6 mm, tamaño de partícula: 5 µ, eluyente: isopropanol al 0,2% en n-hexano, caudal: 1 ml/min.) = 26,59 min.; e.e = 92,3%. P.F.: 89-92 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,72-7,60 (m, 1H), 7,04-6,96 (m, 2H); 6,74 (s a, 1H); 3,75 (s a, 1H); 3,43 (s a, 1H); 2,07 (d, J = 8,1, 1H); 2,01-1,90 (m, 2H); 1,67 (d, J = 8,7, 1H); 1,46 (s, 9H); 1,33-1,19 (m, 2H).
Preparación II: El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 21b (enantiómero de elusión rápida, 70 mg, 0,24 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (38 µl, 0,28 mmol), reactivo BOP (118 mg, 0,26 mmol) y 2-amino-2-metilpropano (25 µl, 0,24 mmol) produjo el compuesto del título (63 mg, 75%). HPLC: Rt (columna CHIRALCEL OD-H, dimensiones: 250 x 4,6 mm, tamaño de partícula: 5 µ, eluyente: 0,2% isopropanol en n-hexano, caudal: 1 ml/min.) = 24,73 min.; e.e.: 90%. P.F.: 89-90 ºC. Ejemplo 305 fue criptoquiral a 25 ºC en cloroformo (C = 0,5). RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,72-7,62 (m, 1H), 7,00 (t, J = 10,8, 2H); 6,74 (s a, 1H); 3,75 (s a, 1H); 3,43 (s a, 1H); 2,07 (d, J = 8,4, 1H); 2,01-1,89 (m, 2H); 1,67 (d, J = 8,1, 1H); 1,46 (s, 9H); 1,331,19 (m, 2H).
Ejemplo 306
N5-n-Pentil-3-(2,4-difluorofenil)-3,4-diazatriciclo[5.2.1.02,6]deca-2(6),4-dien-5-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al que se ha descrito para el ejemplo 101. El intermedio 21 (100 mg, 0,34 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (54 µml, 0,37 mmol), reactivo BOP (152 mg; 0,34 mmol) y npentilamina (32 mg, 0,37 mmol) produjo el compuesto del título (50 mg, 40%). P.F.: 75-78 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,70-7,61 (m, 1H), 7,01 (t, J = 8,4, 2H), 6,83 (s a, 1H); 3,75 (s a, 1H); 3,43-3,36 (m, 3H); 2,08 (d, J = 8,7, 1H), 2,02-1,89 (m, 2H), 1,68 (d, J = 8,7, 1H), 1,62-1,56 (m, 2H); 1:38-1,24 (m, 6H); 0,94 (t, J = 7,2, 3H). IR (cm 1, KBr): 3338 (m), 2960 (m), 2932 (m), 2872 (m), 2857 (m), 1648 (s), 1607 (w), 1552 (s), 1453 (s), 1519 (m), 1356 (m), 1251 (m), 1235 (m) 1159 (m), 1142 (m), 1112 (w), 1144 (m), 1087 (m), 1013 (m),853 (m), 624 (m). EM (m/z): 360,1 (M+H+).
Ejemplo 307
N5-(2,4-Diclorobencil)-3-(2,4-difluorofenil)-3,4-diazatriciclo[5.2.1.02,6]deca-2(6),4-dien-5-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 21 (100 mg, 0,34 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (54 µl, 0,37 mmol), reactivo BOP (152 mg, 0,34 mmol) y 2,4diclorobecilamina (66 mg, 0,34 mmol) produjo el compuesto del título (110 mg, 71%). P.F.: 105-108 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,69-7,60 (m, 1H), 7,44 (d, J = 7,8, 1H); 7,39 (d, J = 1,8, 2H); 7,29-7,19 (m, 2H); 7,00 (t, J = 8,1, 2H), 4,65 (d, J = 6,3, 2H); 3,74 (s a, 1H); 3,45 (s a, 1H), 2,08 (d, J = 8,4, 1H); 1,98-1,93 (m, 2H); 1,68 (d, J = 8,4, 1H); 1,56 (d, J = 8,4, 2H). IR (cm-1, KBr): 3394 (m), 2973 (m), 2933 (m), 2871 (m), 1660 (s), 1607 (w), 1551 (w), 1587 (m), 1519 (s), 1493 (m), 1350 (m), 1326 (w), 1270 (m) 1231 (m), 1162 (m), 1142 (m), 1125 (m), 1091 (m), 1050 (m), 985 (w), 961 (m), 856 (m), 824 (m). EM (m/z): 448,1 (M+H+).
Ejemplo 308
N5-(1-fenilciclopropil)-3-(2,4-difluorofenil)-3,4-diazatriciclo[5.2.1.02,6]deca-2(6),4-dien-5-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 21 (100 mg, 0,34 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (54 µl, 0,37 mmol), reactivo BOP (152 mg, 0,34 mmol) y α,αciclopropilbencilamina (59 mg, 0,44 mmol) produjo el compuesto del título (55 mg, 40%). P.F.: 90 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,72-7,61 (m, 1H), 7,51 (s a, 1H); 7,35-7,14 (m, 5H); 7,06-6,96 (m, 2H); 3,73 (s a, 1H); 3,44 (s a, 1H); 2,06 (d, J = 8,7, 1H); 2,00-1,92 (m, 2H); 1,67 (d, J = 8,7, 1H); 1,43-1,23 (m, 6H). IR (cm-1, KBr): 3407 (w), 3296 (m), 3088 (w), 3056 (w), 2953 (m), 1660 (s), 1607 (m), 1522 (s), 1491 (m), 1453 (m), 1355 (m), 1322 (w), 1270 (m), 1230 (m), 1158 (m), 1142 (m), 1089 (m), 965 (m), 851 (w). EM (m/z): 406,1 [M+H]+.
Ejemplo 309
N5-(2-Adamantil)-3-(2,4-difluorofenil)-3,4-diazatriciclo[5.2.1.02,6]deca-2(6),4-dien-5-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 21 (100 mg, 0,34 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (54 µl, 0,37 mmol), reactivo BOP (152 mg, 0,34 mmol) y clorhidrato 2adamantanamina (71 mg, 0,37 mmol) produjo el compuesto del título (123 mg, 84%). P.F.: 159-161 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,74-7,64 (m, 1H), 7,21 (d, J = 7,8, 1H), 7,05-6,95 (m, 2H); 4,23 (d, J = 8,4, 1H); 3,73 (s a, 1H); 3,44 (s a, 1H); 2,10-1,79 (m, 13H); 1,77-1,55 (m, 7H). IR (cm-1, KBr): 3414 (m), 2909 (s), 2855 (m), 1659 (s), 1614 (w), 1603 (w), 1545 (s), 1530 (s), 1494 (m), 1470 (w), 1448 (w), 1346 (w) 1290 (s), 1272 (m), 1226 (m), 1154 (m), 1122 (m), 967 (m), 869 (m). EM (m/z): 424,3(M+H+).
Ejemplo 310
N5-(2-Metil-2-adamantil)-3-(2,4-difluorofenil)-3,4-diazatriciclo[5.2.1.02,6]deca-2(6),4-dien-5-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 21 (100 mg, 0,34 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (54 µl, 0,37 mmol), reactivo BOP (152 mg, 0,34 mmol) y 2-metil-2adamantilamina (73 mg, 0,44 mmol) produjo el compuesto del título (110 mg, 73%). P.F.: 60 ºC. RMN 1H δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,71-7,63 (m, 1H), 7,02-6,95 (m, 2H); 6,82 (s a, 1H); 3,74 (s a, 1H); 3,44 (s a, 1H); 2,30 (s a, 2H); 2,04-1,79 (m, 9H); 1,73-1,62 (m, 10H); 1,25 (s, 3H). IR (cm-1, KBr): 3406 (m), 2920 (s), 2861 (s), 1672 (s), 1610 (m), 1543 (s), 1524 (s), 1493 (s), 1446 (s), 1377 (w), 1368 (w), 1353 (m), 1270 (s), 1256 (m), 1227 (m), 1161 (m), 1144 (m), 1105 (m),965 (m),849 (m), 815 (w), 578(m). EM (m/z): 438,1,
Ejemplo 311
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 21 (200 mg, 0,68 mmol), DMF (2,0 ml), Et3N (110 µl, 0,82 mmol), reactivo BOP (335 mg, 0,75 mmol) y 3-amino-1adamantanol (115 mg, 0,68 mmol) produjo el compuesto del título (185 mg, 55%). P.F.: 180-182 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,70-7,61 (m, 1H); 7,04-6,96 (m, 2H); 6,69 (s a, 1H); 3,72 (s a, 1H); 3,43 (s a, 1H), 2,30 (s a, 2H); 2,13 (s a, 2H); 2,10-1,94 (m, 7H); 1,73-1,51 (m, 8H); 1,33-1,19 (m, 2H). IR (cm-1, KBr): 3418 (s), 3369 (s), 2913 (s), 2885 (s), 1651 (s), 1610 (m), 1548 (s), 1519 (s), 1495 (s), 1455 (m), 1421 (w), 1359 (m), 1341 (w), 1314 (m), 1270 (s), 1233 (s), 1145 (m), 1115 (m), 1102 (m), 1049 (w), 1032 (w), 965 (m), 846 (m). EM (m/z): 440,1 ([M+H]+).
Ejemplo 312
4[5-(2,4-Difluorofenil)-4,5-diazatriciclo[5.2.1.02,6]deca-2(6),3-dien-3-ilcarboxamido]morfolina
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 21 (100 mg, 0,34 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (53 µl, 0,37 mmol), reactivo BOP (159 mg, 0,36 mmol) y 4-morfolinamina (115 mg, 0,68 mmol) produjo el compuesto del título (100 mg, 78%). P.F.: 106-110 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,70-7,61 (m, 2H); 7,06-6,98 (m, 2H); 3,85 (t, J = 4,5, 4H); 3,74 (s a, 1H); 3,44 (s a, 1H); 2,96 (t, J = 4,5, 4H); 2,08 (d, J = 8,7, 1H); 1,97-1,94 (m, 2H); 1,69 (d, J = 9,0, 1H); 1,27-1,23 (m, 2H). IR (cm-1, KBr): 3435 (m), 3262 (m), 3085 (w), 2954 (m), 2925 (m), 2870 (m), 1670 (s), 1614 (m), 1523 (s), 1498 (m), 1450 (m), 1387 (w), 1357 (m), 1326 (w), 1269 (s), 1232 (s), 1145 (m), 1108 (m), 1093 (m), 1002 (m), 966 (m), 847 (m). EM (m/z): 375,2 ([M+H]+).
Ejemplo 313
N(3)-(terc-Pentil)-1-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida:
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 21 (100 mg, 0,34 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (53 µl, 0,37 mmol), reactivo BOP (159 mg, 0,36 mmol) y terc-amilamina (60 µl, 0,52 mmol) produjo el compuesto del título (109 mg, 88%). P.F.: 78-80 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,71-7,61 (m, 1H); 7,04-7,02 (m, 2H); 6,66 (s a, 1H); 3,74 (s a, 1H); 3,43 (s a, 1H), 2,07 (d, J = 8,4, 1H); 1,98-1,78 (m, 4H); 1,67 (d, J = 9,0, 1H); 1,41 (s, 6H); 1,26-1,20 (m, 2H); 0,91 (t, J = 7,2, 3H). EM (m/z): 360,2 ([M+H]+).
Ejemplo 314
N(3)-Ciclopropanmetil-1-(2,4-diflurofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 21 (100 mg, 0,34 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (116 µl, 0,83 mmol), reactivo BOP (159 mg, 0,36 mmol) y clorhidrato de aminometil ciclopropano (55 mg, 0,51 mmol) produjo el compuesto del título (101 mg, 85%). P.F.: 113-115 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,72-7,62 (m, 1H); 7,06-6,92 (m, 3H); 3,75 (s a, 1H); 3,44 (s a, 1H), 3,28 (t, J = 5,7, 2H); 2,08 (d,7,8, 1H); 1,96 (s a, 2H); 1,68 (d, J = 9,3, 1H); 1,26 (s a, 2H); 1,06-1,02 (m, 1H); 0,52 (d, J = 7,5, 2H); 0,26 (d, J = 4,2, 2H). EM (m/z): 344,1 ([M+H]+).
Ejemplo 315
N(3)-Ciclobutil-1-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 21 (100 mg, 0,34 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (116 µl, 0,83 mmol), reactivo BOP (160 mg, 0,36 mmol) y clorhidrato de ciclobutil amina (115 mg, 0,68 mmol) produjo el compuesto del título (92 mg, 77%). P.F.: 123-125 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,70-7,62 (m, 1H); 7,06-6,96 (m, 3H); 4,56 (quintuplete, J = 7,5, 1H); 3,74 (s a, 1H); 3,43 (s a, 1H), 2,46-2,36 (m, 2H); 2,07 (d, J = 7,8, 1H), 2,04-1,95 (m, 5H); 1,78-1,60 (m, 2H); 1,25 (s a, 2H). EM (m/z): 344,2 ([M+H]+).
Ejemplo 316
N(3)-(Tetrahidro-2H-4-piranmetil)-1-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3carboxamida:
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 21 (100 mg, 0,34 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (54 µl, 0,37 mmol), reactivo BOP (160 mg, 0,36 mmol) y tetrahidro-2H-4piranilmetilamina (60 mg, 0,51 mmol) produjo el compuesto del título (103 mg, 77%). P.F.: 107-109 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,70-7,60 (m, 1H); 7,05-6,96 (m, 3H); 4,10-3,94 (m, 2H); 3,75 (s a, 1H); 3,46-3,29 (m, 5H), 2,12-2,02 (m, 1H); 2,00-1,62 (m, 5H); 1,44-1,20 (m, 5H). EM (m/z): 386,0 ([M+H]+).
Ejemplo 317
N(3)-Ciclopropil-1-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 21 (100 mg, 0,34 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (54 µl, 0,37 mmol), reactivo BOP (160 mg, 0,36 mmol) y ciclopropilamina (36 µl, 0,51 mmol) produjo el compuesto del título (103 mg, 86%). P.F.: 59-61 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,70-7,62 (m, 1H); 7,00 (t, J = 9,9, 2H); 6,90 (s a, 1H); 3,75 (s a, 1H); 3,43 (s a, 1H), 2,88-2,84 (m, 1H); 2,07 (d, J = 8,7, 1H); 2,02-1,90 (m, 2H); 1,68 (d, J = 8,7, 1H); 1,32-1,15 (m, 2H); 0,82 (d, J = 5,1, 2H); 0,62 (s a, 2H). EM (m/z): 328,0 ([M+H]+).
Ejemplo 318
N(3)-(4-metilpiperazino)-1-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida:
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 21 (100 mg, 0,34 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (51 µl, 0,37 mmol), reactivo BOP (165 mg, 0,37 mmol) y N-amino-Nmetilpiperazina (61 µl, 0,51 mmol) produjo el compuesto del título (97 mg, 72%). P.F.: 154-156 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,70-7,62 (m, 1H); 7,58 (s a, 1H); 7,08-6,96 (m, 2H); 3,74 (s a, 1H); 3,44 (s a, 1H); 3,03 (s a, 4H); 2,76 (s a, 4H); 2,41 (s, 3H); 2,08 (d, J = 9,3, 1H); 2:00-1,94 (m, 2H); 1,68 (d, J = 8,1, 1H); 1,30-1,24 (m, 2H).
Ejemplo 319
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 21 (300 mg, 1,03 mmol), DMF (3,0 ml), Et3N (343 µl, 2,48 mmol), reactivo BOP (502 mg, 1,13 mmol) y clorhidrato R-(-)2-fenilglicinmetilester (208 mg, 1,03 mmol) produjo el compuesto del título (334 mg, 74%). P.F.: 61-63 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,78-7,64 (m, 2H); 7,45 (d, J = 7,8, 2H); 7,40-7,31 (m, 3H); 7,04-6,95 (m, 2H); 5,76 (dd, J = 2,1, 7,2, 1H); 3,76 (2s, 3H); 3,71 (s a, 1H); 3,44 (s a; 1H); 2,11-2,01 (m, 1H); 1,99-1,90 (m, 2H); 1,66 (d, J = 8,7, 1H); 1,30-1,21 (m, 2H). IR (cm-1, KBr): 3411 (m), 3065 (w), 2953 (m), 2872 (w), 1744 (s), 1672 (s), 1610 (m), 1541 (s), 1523 (s), 1489 (s), 1454 (m), 1358 (m), 1328 (w), 1295 (w), 1271 (s), 1213 (m), 1160 (m), 1145 (m), 1122 (m), 1093 (w), 966 (m), 851 (m). EM (m/z): 480,24([M+H]+).
Ejemplo 320
N(3)-[(1R)-2-Hidroxi-1-feniletil]-1-(2,4-diflurofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida:
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 191. Ejemplo 319 (235 mg, 0,54 mmol), THF (4 ml) y LiBH4 (24 mg, 1,09 mmol) produjo el compuesto del título (153 mg, 69%). P.F.: 68-70 ºC.RMN 1H(δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 8,25 (d, J = 9,0, 1H); 7,87-7,82 (m, 1H); 7,63-7,58 (m, 1H); 7,36-7,22 (m, 6H); 5,05-4,94 (m, 2H), 3,73-3,67 (m, 2H); 3,50 (s a, 1H); 3,45 (s a, 1H); 2,05-1,84 (m, 3H); 1,70-1,62 (m, 1H); 1,24-1,20 (m, 2H). EM (m/z): 452,17(M+H+).
Ejemplo 321
N(3)-(terc-Butil)-1-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida:
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 16 (100 mg, 0,34 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (52 µl, 0,38 mmol), reactivo BOP (157 mg, 0,35 mmol) y 2-amino-2metilpropano (53 ml, 0,51 mmol) produjo el compuesto del título (56 mg, 47%). P.F.: 170-173 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,62 (d, J = 8,7, 2H); 7,43 (d, J = 8,7, 2H); 6,78 (s a, 1H); 3,75 (s a, 1H); 3,65 (s a, 1H); 2,08-1,99 (m, 1H); 2,02-1,94 (m, 2H); 1,70 (d, J = 8,4, 1H); 1,47 (s, 9H); 1,28-0,99 (m, 2H).
Ejemplo 322
N(3)-(Tetrahidro-2-furanilmetil)-1-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida:
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 21 (100 mg, 0,34 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (54 µl, 0,37 mmol), reactivo BOP (160 mg, 0,36 mmol) y tetrahidro-2furanilmetilamina (54 µl, 0,51 mmol) produjo el compuesto del título (82 mg, 64%). P.F.: 91-93 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,74-.7,62 (m, 1H); 7,15 (s a, 1H); 7,08-6,94 (m, 2H); 4,12-4,00 (m, 1H); 3,94-3,86 (m, 1H); 3,803,68 (m, 3H); 3,50-3,30 (m, 2H), 2,10-1,85 (m, 6H); 1,72-1,58 (m, 1H); 1,25 (s a, 3H). EM (m/z): 374,2 ([M+H]+).
Ejemplo 323
N(3)-(terc-Butil)-1-(4-fluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 20 (100 mg, 0,36 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (54 µl, 0,40 mmol), reactivo BOP (170 g, 0,38 mmol) y t-butilamina (57 µl, 0,55 mmol) produjo el compuesto del título (102 mg, 85%). P.F.: 131-133 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,66-7,60 (m, 2H); 7,20-7,12 (m, 2H); 6,78 (s a, 1H); 3,76 (s a, 1H); 3,63 (s a, 1H); 2,15-2,10 (m, 1H); 2,00-1,92 (m, 2H); 1,74-1,68 (m, 1H); 1,47 (s, 9H); 1,30-1,16 (m, 2H). EM (m/z): 328,15 ([M+H]+).
Ejemplo 324
N(3)-(terc-Butil)-1-(4-bromofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 19 (100 mg, 0,30 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (45 µl, 0,33 mmol), reactivo BOP (139 mg, 0,31 mmol) y 2-amino-2metilpropano (47 µl, 0,45 mmol) produjo el compuesto del título (87 mg, 75%). P.F.: 157-159 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,57 (s, 4H); 6,78 (s a, 1H); 3,75 (s a, 1H); 3,65 (s a, 1H); 2,18-2,07 (m, 1H); 2,02-1,92 (m, 2H); 1,70 (d, J = 9,0, 1H); 1,47 (s, 9H); 1,28-0,99 (m, 2H).
Ejemplo 325
N(3)-(terc-Butil)-1-(3,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida:
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 29 (100 mg, 0,31 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (47 µl, 0,34 mmol), reactivo BOP (143 mg, 0,32 mmol) y 2-amino-2metilpropano (48 µl, 0,46 mmol) produjo el compuesto del título (77 mg, 66%). 205-207 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,83 (s, 1H); 7,52 (s, 2H); 6,77 (s a, 1H); 3,75 (s a, 1H); 3,67 (s a, 1H); 2,11 (d, J = 8,7, 1H); 1,99 (d, 6,3, 2H); 1,71 (d, J = 8,7, 1H); 1,48 (s, 9H); 1,28-1,16 (m, 2H).
Ejemplo 326
(2S)-2-[5-(2,4-Difluorofenil)-4,5-diazatriciclo[5.2.1.0,2,6]deca-2(6),3-dien-3-ilcarboxamido]-2-(4fluorofenil)etanoato de metilo:
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 21 (400 mg, 1,37 mmol), DMF (4,0 ml), Et3N (450 µl, 3,31 mmol), reactivo BOP (670 mg, 1,51 mmol) y metil éster clorhidrato de (S)-(-)-2-(4-flurofenil)glicina (302 mg, 1,37 mmol) produjo el compuesto del título (543 mg, 86%). P.F.: 51-52 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,78-7,68 (m, 2H); 7,44-7,41 (m, 2H); 7,06-6,95 (m, 4H); 5,63 (d, J = 6,9, 1H); 3,77, 3,76 (2s, 3H); 3,70 (s a, 1H); 3,44 (s a, 1H); 2,10-2,02 (m, 1H); 2,00-1,90 (m, 2H); 1,67 (d, J = 7,8, 1H); 1,30-1,19 (m, 2H).
Ejemplo 327
N(3)-(terc-Butil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida:
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 17 (100 mg, 0,30 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (48 µl, 0,34 mmol), reactivo BOP (144 mg, 0,32 mmol) y 2-amino-2metilpropano (48 µl, 0,46 mmol) produjo el compuesto del título (90 mg, 77%). 129-131 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,55 (d, J = 2,4, 1H); 7,45 (d, J = 8,4, 1H); 7,37 (dd, J = 8,4, 2,1, 1H); 6,71 (s a, 1H); 3,76 (s a, 1H); 3,34 (s a, 1H); 2,11 (d, J = 9,0; 1H); 2,02-1,82 (m, 2H); 1,68 (d, J = 8,7, 1H); 1,45 (s, 9H); 1,33-1,12 (m, 2H).
Ejemplo 328
N(3)-(4-Hidroxifenil)-1-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida:
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 21 (100 mg, 0,34 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (51 µl, 0,37 mmol), reactivo BOP (160 mg, 0,36 mmol) y 4-amino-fenol (56 mg, 0,51 mmol) produjo el compuesto del título (112 mg, 85%). P.F.: 189-191 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 8,56 (s a, 1H); 7,75-7,64 (m, 1H); 7,52 (d, J = 9,3, 2H); 7,08-6,99 (m, 2H); 6,82 (d, J = 8,7, 2H); 5,30 (s a, 1H); 3,79 (s a, 1H); 3,47 (s a, 1H); 2,11 (d, J = 8,7, 1H); 2,00-1,94 (m, 2H); 1,71 (d, J = 8,7, 1H); 1,32-1,22 (m, 2H).
Ejemplo 329
N(3)-(terc-Butil)-1-(2-etoxi,4-fluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida:
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 30 (100 mg, 0,31 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (50 µl, 0,34 mmol), reactivo BOP (146 mg, 0,33 mmol) y 2-amino-2metilpropano (40 µl, 0,37 mmol) produjo el compuesto del título (96 mg, 82%). P.F.: 117-120 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,54-7,44 (m, 1H), 6,82-6,69 (m, 3H); 4,12-4,00 (m, 2H); 3,73 (s a, 1H); 3,31 (s a, 1H); 2,.06 (d, J = 8,1, 1H); 1,98-1,82 (m, 2H); 1,65 (d, J = 8,4, 1H); 1,45 (s, 9H); 1,38 (t, J = 6,9, 3H); 1,28-1,20 (m, 2H).
Ejemplo 330
N(3)-(2-furilmetil)-1-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida:
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 21 (100 mg, 0,34 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (57 µl, 0,41 mmol), reactivo BOP (167 mg, 0,37 mmol) y furfurilamina (38 µl, 0,41 mmol) produjo el compuesto del título (98 mg, 77%). P.F.: 99-100 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,71-7,61 (m, 1H); 7,36 (s a, 1H); 7,19-7,11 (m, 1H); 7,00 (t, J = 8,4, 2H); 6,30 (d, J = 7,5, 2H); 4,60 (d, J = 5,1, 2H); 3,76 (s a, 1H); 3,44 (s a, 1H); 2,08 (d, J = 7,5, 1H); 2,02-1,90 (m, 2H), 1,68 (d, J = 8,1, 1H); 1:32-1,22 (m, 2H).
Ejemplo 331
N(3)-(2-tiofenometil)-1-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida:
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 21 (100 mg, 0,34 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (57 µ, 0,37 mmol), reactivo BOP (167 mg, 0,37 mmol) y 2-tiofeno metilamina (42 µl, 0,41 mmol) produjo el compuesto del título (106 mg, 80%). P.F.: 103-105 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,70-7,58 (m, 1H); 7,24-7,12 (m, 2H); 7,05-6,94 (m, 4H); 4,78 (d, J = 4,5, 2H); 3,77 (s a, 1H); 3,44 (s a, 1H); 2,08 (d, J = 6,3, 1H); 2,02-1,89 (m, 2H), 1,69 (d, J = 9,0, 1H); 1,34-1,20 (m, 2H).
Ejemplo 332
N(3)-[(1S)-2-Hidroxi-1-(4-fluorofenil)etil]-1-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3carboxamida:
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 191. El ejemplo 326 (400 mg, 0,87 mmol), THF (6 ml) y LiBH4 (38 mg, 1,75 mmol) produjo el compuesto del título (288 mg, 76%). P.F.: 116119 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,65 (c, J = 8,4, 1H); 7,49-7,41 (m, 1H); 7,40-7,32 (m, 2H); 7,08-6,96 (m, 4H); 5,24-5,18 (m, 1H), 3,96 (d, J = 5,1, 2H); 3,72 (s a, 1H); 3,44 (s a, 1H); 2,12-2,02 (m, 2H); 1,99-1,92 (m, 2H); 1,68 (d, J = 8,7, 1H); 1,28-1,20 (m, 2H).
Ejemplo 333
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 21 (100 mg, 0,34 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (104 µl, 0,74 mmol), reactivo BOP (159 mg, 0,37 mmol) y metil éster clorhidrato L-leucina (75 mg, 0,50 mmol) produjo el compuesto del título (87 mg, 60%) en forma de un sólido ceroso. RMN 1H(δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,78-7,65 (m, 1H); 7,21-7,10 (m, 1H); 7,12-6,95 (m, 2H); 4,90-4,75 (m, 1H); 3,75 (s, 4H); 3,45 (s a, 1H); 2,12-2,02 (m, 1H); 2,00-1,90 (m, 2H); 1,80-1,60 (m, 6H); 1,34-1,18 (m, 2H), 1,02-0,90 (m, 4H).
Ejemplo 334
N(3)-(Adamantan-1il)-1-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida:
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 21 (100 mg, 0,34 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (50 µl, 0,37 mmol), reactivo BOP (159 mg, 0,36 mmol) y 1-adamantilamina (78 mg, 0,51 mmol) produjo el compuesto del título (88 mg, 60%). P.F.: 146-148 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,72-7,60 (m, 1H); 7,04-6,94 (m, 2H); 6,61 (s a, 1H); 3,73 (s a, 1H); 3,42 (s a, 1H); 2,20-2,03 (m, 10H); 1,981,92 (m, 2H); 1,80-1,52 (m, 4H); 1,44-1,19 (m, 5H).
Ejemplo 335a
N(3)-(terc-butil)-1-(4-fluorobencil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida:
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 32a (100 mg, 0,34 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (55 µl, 0,39 mmol), reactivo BOP (162 mg, 0,36 mmol) y 2-amino-2metilpropano (44 µl, 0,41 mmol) produjo el compuesto del título (85 mg, 71%) en forma de un aceite. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,24-7,14 (m, 2H); 7,04 (t, J = 8,4, 2H); 6,67 (s a, 1H); 5,18 (s, 2H); 3,64 (s a, 1H); 3,03 (s a, 1H); 1,98-1,65 (m, 3H), 1,55 (d, J = 8,7, 1H); 1,45 (s, 9H); 1,18-1,08 (m, 1H); 0,86-0,74 (m, 1H).
Ejemplo 335b
N(3)-(terc-butil)-2-(4-fluorobencil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida:
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 32b (50 mg, 0,17 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (30 µl, 0,19 mmol), reactivo BOP (80 mg, 0,18 mmol) y 2-amino-2metilpropano (20 µl, 0,19 mmol) produjo el compuesto del título (40 mg, 67%). P.F.: 130-134 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,30-7,20 (m, 2H); 6,94 (t, J = 8,7, 2H); 5,80 (d, J = 14,7, 1H); 5,72 (s a, 1H); 5,43 (d, J = 14,4, 1H); 3,40 (s a, 1H); 3,29 (s a, 1H), 1,98-1,88 (m, 3H); 1,68 (d, J = 8,4, 1H); 1,42 (s, 9H); 1,21 (d, J = 9,6, 2H).
Ejemplo 336a
N(3)-(terc-butil)-1-(4-metilbencil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida:
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 31a (100 mg, 0,35 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (55 µl, 0,39 mmol), reactivo BOP (164 mg, 0,37 mmol) y 2-amino-2metilpropano (56 µl, 0,53 mmol) produjo el compuesto del título (71 mg, 65%). RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,16 (d, J = 8,1, 2H); 7,10 (d, J = 8,1, 2H); 6,69 (s a, 1H); 5,17 (s, 2H); 3,63 (s a, 1H); 2,99 (s a, 1H); 2,34 (s, 3H), 1,94-1,78 (m, 2H); 1,72-1,64 (m, 1H); 1,53 (d, J = 8,7, 1H); 1,45 (s, 9H); 1,18-1,08 (m, 1H); 0,90-0,78 (m, 1H).
Ejemplo 336b
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 32b (68 mg, 0,24 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (38 µl, 0,26 mmol), reactivo BOP (111 mg, 0,25 mmol) y 2-amino-2metilpropano (38 ul, 0,41 mmol) produjo el compuesto del título (44 mg, 54%). P.F.: 142-144 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,18 (d, J = 7,8, 2H); 7,07 (d, J = 7,8, 2H); 5,80 (d, J = 14,7, 1H); 5,71 (s a, 1H); 5,41 (d, J = 14,7, 1H); 3,39 (s a, 1H); 3,28 (s a, 1H); 2,28 (s, 3H); 1,98-1,89 (m, 3H); 1,70-1,62 (m, 1H); 1,42 (s, 9H), 1,20 (d, J = 9,0, 2H).
Ejemplo 401
N(3)-Fenil-1-(2,4-diclorofenil)-7,8,8-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 22 (100 mg, 0,27 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (43 µl, 0,30 mmol), reactivo BOP (127 mg, 0,29 mmol) y anilina (28 µl, 0,30 mmol) produjo el compuesto del título (85 mg, 71%). P.F.: 112-115 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 8,64 (s a, 1H); 7,67 (d, J = 7,8, 2H); 7,59 (s a, 1H); 7,47-7,25 (m, 4H); 7,09 (t, J = 7,5, 1H); 3,29 (d, J = 3,6, 1H); 2,22-2,08 (m, 1H); 1,83 (t a, J = 9,3, 1H); 1,43-1,20 (m, 2H); 0,93 (s, 6H); 0,85 (s, 3H). IR (cm-1, KBr): 3274 (s), 3251 (s), 2955 (m), 2928 (s), 2869 (m), 1663 (s), 1517 (s), 1546 (s), 1533 (m), 1596 (s), 1502 (s), 1474 (m), 1436 (s), 1388 (m), 1345 (m), 1323 (s), 1252 (m), 1220 (m), 1229 (m), 1129 (m), 1117 (m), 1102 (m), 1077 (m), 1062 (s), 1014 (m), 1001 (m). EM (m/z): 440,3 ([M+H]+).
Ejemplo 402
N(3)-[(2-Fluorofenil)amino]-1-(2,4-diclorofenil)-7,8,8-timetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 22 (100 mg, 0,27 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (43 µl, 0,30 mmol), reactivo BOP (127 mg, 0,29 mmol) y 2-fluorofenilo hidrazina (49 mg, 0,30 mmol) para dar el compuesto del título (85 mg, 83%). P.F.: 72-80 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 8,54 (s a, 1 H); 7,60 (s a, 1 H); 7,42 (d, J = 8,4, 1 H); 7,38 (d, J = 8,7, 1 H); 7,14-6,95 (m, 3H) 6,87-6,78 (m, 1H); 3,21 (d, J = 3,3, 1H); 2,20-2,06 (m, 1H); 1,82 (t a, J = 9,0,1H); 1,41-1,18 (m, 2H); 0,93 (s, 3H); 0,91 (s, 3H); 0,82 (s, 3H). IR (cm-1, KBr): 3413 (m), 2912 (s), 2845 (m), 1667 (s), 1535 (s), 1497 (s), 1478 (s), 1352 (m), 1233 (m), 1219 (m), 1162 (m), 1103 (m), 1088 (m), 996 (m), 866 (w). EM (m/z): 473,10 ([M+H]+).
Ejemplo 403
N(3)-[(2,4-Difluorofenil)amino]-1-(2,4-diclorofenil)-7,8,8-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-in-dazol-3carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 22 (100 mg, 0,27 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (43 µl, 0,31 mmol), reactivo BOP (127 mg, 0,29 mmol) y clorhidrato de 3,5difluorofenilhidrazina (55 mg, 0,31 mmol) dio el compuesto del título (90 mg, 67%). P.F.: 145-148 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 8,78 (s a, 1H); 7,60 (d, J = 1,8, 1H); 7,45-7,35 (m, 2H); 7,10-6,98 (m, 1 H); 6,86-6,70 (m, 2H); 3,22 (d, J = 3,6, 1 H); 2,20-2,05 (m, 1H); 1,88-1,80 (m, 1H); 1,40-1,20 (m, 2H); 0,93, 0,88, 0,82 (3s, 9H). IR (cm-1 , KBr): 3339 (m), 3269 (m), 2979 (m), 2961 (m), 1678 (s), 1508 (s), 1472 (m), 1211 (m), 1132 (m), 1102 (m), 959 (m), 844 (m). EM (m/z): 491,10 ([M+H]+).
Ejemplo 404
N(3)-[(3-cloropiridin-2il)amino]-1-(2,4-diclorofenil)-7,8,8-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 22 (100 mg, 0,27 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (43 µl, 0,31 mmol), reactivo BOP (127 mg, 0,29 mmol) y 3-cloro-2hidrazinopiridina (45 mg, 0,31 mmol) para dar el compuesto del título (75 mg, 56%). P.F.: 142-145 ºC. RMN 1H (δ ppm, DMSO-d6, 300 MHz): 9,88 (s a, 1H); 8,42 (s a, 1H); 8,00 (d, J = 9,6, 2H); 7,30-7,55 (m, 3H); 6,75 (s a, 1 H); 3,05 (s a, 1H); 2,09 (s a, 1 H); 1,80 (s a, 1H); 1,40-1,05 (m, 2H); 0,88, 0,86, 0,80 (3s, 9H). IR (cm-1 KBr): 3339 (m), 3269 (m), 2961 (m), 2979 (m), 1678 (s), 1508 (s), 1472 (m), 1437 (m), 1312 (m), 1211 (m), 1132 (m), 1102 (m), 959 (m), 844 (m). EM (m/z): 490,00 ([M+H]+).
Ejemplo 405
N(3)-(Adamantan-1-il)-1-(2,4-difluorofenil)-7,8,8-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 23 (120 mg,0,36 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (60 µl, 0,43 mmol), reactivo BOP (159 mg,0,36 mmol) y 1-adamantilamina
(54 mg, 0,36 mmol) produjo el compuesto del título (120 mg, 71%). P.F.: 162-165 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,50-7,40 (m, 1H); 7,03-6,93 (m, 2H); 6,59 (s, 1H); 3,21 (d, J = 3,6, 1H); 2,13-2,07 (m, 9H); 1,84-1,63 (m, 7H); 1,37-1,24 (m, 3H); 0,97 (s, 3H); 0,90 (s, 3H); 0,77 (s, 3H). IR (cm-1 KBr): 3299 (m), 2958 (m), 2910 (s), 1652 (s), 1614 (m), 1605 (m), 1548 (s), 1524 (s), 1499 (s), 1454 (m), 1358 (m), 1324 (w), 1269 (m), 1224 (s), 1202 (m), 1143 (m), 1121 (w), 1017 (w), 981 (w), 945 (w), 847 (m). EM (m/z): 466,2 ([M+H]+).
Ejemplo 406
N(3)-(1,3,3-Trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-il)-1-(2,4-difluorofenil)-7,8,8-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metanoindazol-3-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 23 (120 mg, 0,36 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (120 µl, 0,86 mmol), reactivo BOP (159 mg, 0,36 mmol) y clorhidrato de 1S,2endo-1,3,3-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-ilamina (68 mg, 0,36 mmol) produjo el compuesto del título (95 mg, 57%). P.F.: 171-173 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,56-7,45 (m, 1H), 7,05-6,90 (m, 2H); 6,89 (d, J = 9,0, 1H); 3,76 (d, J = 9,0, 1H); 3,22 (t, J = 3,9, 1H); 2,19-2,06 (m, 1H); 1,86-1,62 (m, 4H); 1,54-0,74 (m, 24H). IR (cm-1, KBr): 3419 (m), 2954 (s), 2871 (s), 1672 (s), 1612 (m), 1542 (s), 1521 (s), 1493 (s), 1388 (m), 1328 (w), 1318 (w), 1220 (m), 1176 (w), 1117 (s), 1087 (m), 1018 (m), 962(m), 859 (m), 791(w). EM (m/z): 468,3 ([M+H]+).
Ejemplo 407
N(3)-(1-Metil-1-feniletil))-1-(2,4-difluorofenil)-7,8,8-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 23 (120 mg, 0,36 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (60 µl, 0,43 mmol), reactivo BOP (159 mg, 0,36 mmol) y 2-fenilprop-2ilamina (48 mg, 0,36 mmol) produjo el compuesto del título (107 mg, 66%). P.F.: 114-117 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,82-7,73 (m, 1H); 7,66-7,54 (m, 2H); 7,39 (d, J = 7,8, 2H); 7,35-7,26 (m, 3H); 7,22-7,15 (m, 1H); 2,95 (d a, J = 2,7, 1H); 2,12-2,05 (m, 1H); 1,85-1,74 (m, 1H); 1,65 (d, J = 9,6, 2H); 1,30-0,95 (m, 1H); 0,90 (s, 3H); 0,85 (s, 3H); 0,71, (s, 3H). IR (cm-1, KBr): 3390 (m), 2973 (m), 2931 (m), 2871 (m), 1605 (w), 1583 (w), 1542 (s), 1526(s), 1494 (s), 1446(m),1392(w),1378(w),1360(w), 1319(w), 1268 (m), 1108 (m), 928 (m),870(m), 766 (m).EM(m/z):450,0 ([M+H]+).
Ejemplo 408
N(3)-terc-Butil-1-(2,4-difluorofenil)-7,8,8-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-metano-indazol-3-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 23 (100 mg, 0,30 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (46 µl, 0,33 mmol), reactivo BOP (139 mg, 0,31 mmol) y terc-Butilamina (32 mg, 0,45 mmol) produjo el compuesto del título (90 mg, 77%). P.F.: 150-154 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,53-7,43 (m, 1H); 7,03-6,95 (m, 2H); 6,71 (s a, 1H); 3,22 (d, J = 3,9, 1H); 2,13-2,06 (m, 1H); 1,84-1,76 (m, 1H); 1,45 (s, 9H); 1,32-1,24 (m, 2H); 0,97, 0,90, 0,78 (3s, 9H). IR (cm-1, KBr): 3402 (s), 3070 (w), 2966 (s), 2873 (m), 1671 (s), 1613 (m), 1549 (m), 1500 (s), 1472 (w), 1448 (m), 1390 (m), 1364 (m), 1322 (m), 1268 (s), 1219 (m), 1139 (s), 1116 (m), 1090 (m), 1018 (m), 961 (m), 861 (m), 846 (m). EM (m/z): 388,2 ([M+H]+).
Ejemplo 409
(2R)-2[1-(2,4-Difluorofenil)-7,8,8-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxami-do]-2feniletanoato de metilo:
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 23 (300 mg, 0,90 mmol), DMF (4,0 ml), Et3N (284 µl, 0,33 mmol), reactivo BOP (418 mg, 0,94 mmol) y metiléster clorhidrato (R)-(-)-2-fenilglicina (272 mg, 1,35 mmol) produjo el compuesto del título (290 mg, 67%). P.F.: 107-109 ºC.RMN 1H(δ ppm, DMSO-d6, 300 MHz): 8,42-8,36 (m, 1H); 7,78-7,72 (m, 1H); 7,63-7,56 (m, 1H); 7,44-7,28 (m, 6H); 5,64 (d, J = 7,5, 1H); 3,65, 3,64 (2s, 3H); 3,03 (s a, 1H); 2,12-2,02 (m, 1H); 1,84-1,76 (m, 1H); 1,26-1,20 (m, 1H); 1,12-1,00 (m, 1H); 0,91, 0,88 (2s, 6H); 0,74, 0,70 (2s, 3H). EM (m/z): 480,24([M+H]+).
Ejemplo 410
N(3)-[(1R)-2-Hidroxi-1-feniletil]-1-(2,4-difluorofenil)-7,8,8-trimetil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3carboxamida:
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 192. El Ejemplo 409 (170 mg, 034 mmol), THF (3 ml) y LiBH4 (15 mg, 0,68 mmol) produjo el compuesto del título (120 mg, 75%). P.F.: 68-70 ºC.RMN 1H(δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,52-7,42 (m, 1H); 7,40-7,30 (m, 6H); 7,04-6,94 (m, 2H); 5,26-5,16 (m, 1H), 4,04-3,94 (m, 2H); 3,20 (d, J = 3,6, 1H); 3,02 (s a, 1H); 2,13-2,06 (m, 1H); 1,84-1,76 (m, 1H); 1,34-1,20 (m, 2H);. 0,98, 0,91 (2s, 6H); 0,79, 0,76 (2s, 3H). EM (m/z): 452,17(M+H+).
Ejemplo 411
(4S,7R)-N(3)-terc-Butil-1-(2,4-difluorofenil)-7,8,8-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-metano-indazol-3-carboxamida:
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 23 (100 mg, 0,30 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (45 µl, 0,33 mmol), reactivo BOP (139 mg, 0,31 mmol) y 2-amino-2metilpropano (47 µl, 0,45 mmol) produjo el compuesto del título (65 mg, 56%). P.F.: 173-175 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,54-7,44 (m, 1H); 7,04-6,94 (m, 2H); 6,73 (s a, 1H); 3,22 (d, J = 3,6, 1H); 2,13-2,06 (m, 1H); 1,851,76 (m, 1H); 1,45 (s, 9H); 1,33-1,24 (m, 2H); 0,97, 0,90, 0,78 (3s, 9H).
Ejemplo 501
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 24 (90 mg, 0,23 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (36 µl, 0,26 mmol), reactivo BOP (103 mg, 0,23 mmol) y bencilamina (25 µl, 0,23 mmol) produjo el compuesto del título (40 mg, 33%). P.F.: 164-166 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,60 (s, 1H); 7,40-7,22 (m, 8H); 7,20 -7,00 (m, 4 H); 5,06 (s, 1H); 4,60 (d, J = 6,3, 2H); 4,28 (s, 1H); 2,00-1,70 (m, 4H). EM (m/z): 474,0 ([M+H]+).
Ejemplo 502
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 24 (90 mg, 0,23 mmol), DMF. (1,0 ml), Et3N (36 µl, 0,26 mmol), reactivo BOP (105 mg, 0,24 mmol) y 1-aminopiperidina (26 µl, 0,23 mmol) produjo el compuesto del título (40 mg, 37%). P.F.: 164-166 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,61 (s, 1H); 7,44-7,32 (m, 3H); 7,16 -7,05 (m, 4 H); 5,02 (s, 1H); 4,27 (s, 1H); 2,83 (s a, 4H); 2,20-1,70 (m, 8H); 1,41 (s a, 2H). IR (cm-1, KBr): 2934 (s), 2854 (m), 1648 (s), 1551 (m), 1509 (s), 1488 (s), 1441 (s), 1381 (m), 1355 (m), 1342 (m), 1146 (m), 1097 (m), 1070 (m), 898 (m), 818 (w). EM (m/z): 467,0 ([M+H]+).
Ejemplo 503
Clorhidrato de N(12)-Piperidino-10-(2,4-diclorofenil)-10,11-diazatetraciclo[6.5.2.02,7.09,13]pentadeca2,4,6,9(13),11-pentaeno-12-carboxamida
Una solución de ejemplo 502 (250 mg, 0,53 mmol) en éter (5 ml) se trató con éter saturado con HCl (10 ml) y se mantuvo a TA durante 1 hora y el sólido precipitado se concentró para producir el compuesto del título (200 mg, 74%). P.F.: 100-110 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,61 (s, 1H); 7,58 (s a, 1H); 7,41 (s, 2H); 7,33 (d, J = 7,5, 1H); 7,15-7,00 (m, 3H); 5,03 (s a, 1H); 4,27 (s a, 1H); 2,86 (s a, 4H); 1,80-1,70 (m, 8H); 1,43 (s a, 2H).
Ejemplo 504
N(12)-[(N’-Ciclohexil-N’-metil)amino]-10-(2,4-diclorofenil)-10,11-diazatetraciclo[6.5.2.02,7.09,13]penta-deca2,4,6,9(13),11-pentaeno-12-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 24 (100 mg, 0,26 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (40 µl, 0,29 mmol), reactivo BOP (121 mg, 0,27 mmol) y N-ciclohexil-Nmetil hidrazina (37 mg, 0,29 mmol) para dar el compuesto del título (70 mg, 55%). P.F.: 127-132 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,62 (s, 1H); 7,52 (s a, 1H); 7,42-7,20 (m, 3H); 7,20-7,00 (m, 3H); 5,05 (s, 1H); 4,28 (s, 1H); 2,69 (s, 3H); 2,82-2,55 (m, 1H); 1,96 (s a, 2H); 1,88-1,70 (m, 6H); 1,40-1,00 (m, 6H). IR (cm-1, KBr): 3422 (s), 2930 (s), 2854 (s), 1667 (s), 1508 (s), 1474 (s), 1381 (m), 1354 (m), 1280 (m), 1248 (w), 1134 (m), 1118 (m), 1083 (m), 1012 (m), 815 (m). EM (m/z): 495,1 ([M+H]+).
Ejemplo 505
N(12)-{N’-[(2,4-Diclorofenil)-N’-metil]amino}-10-(2,4-diclorofenil)-10,11-diazatetraciclo[6,5,2,2,7,09,13] pentadeca2,4,6,9(13),11-pentaeno-12-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 24 (100 mg, 0,26 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (40 µl, 0,29 mmol), reactivo BOP (120 mg, 0,27 mmol) y N-(2,4diclorofenil)-N-metilhidrazina (88 mg, 0,46 mmol) para dar el compuesto del título (80 mg, 55%). P.F.: 220-223 ºC. RMN 1H(δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 8,82 (s, 1H); 7,61 (d, J = 1,2, 1H); 7,42-7,24 (m, 6 H); 7,15-7,05 (m, 3H); 4,94 (s, 1H), 4,28 (s, 1H); 3,33 (s, 3H); 1,79-1,69 (m, 4H). IR (cm-1, KBr): 3376 (s), 3005 (w), 2964 (m), 2867 (m), 1682 (s), 1546 (m), 1500 s), 1471 (s), 1352 (m), 1271 (m), 1241 (m), 1116 (m), 1100 (m), 811 (m), 759 (m). EM (m/z) 556,9 ([M+H]+).
Ejemplo 506
N(12)-(Adamantan-1il)-10-(2,4-diclorofenil)-10,11-diazatetraciclo-[6.5.2.02,7.09,13]pentadeca-2,4,6,9(13),11pentaeno-12-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 24 (100 mg, 0,26 mmol), DMF (1 ml), Et3N (40 µl, 0,28 mmol), reactivo BOP (121 mg, 0,27 mmol) y 1-adamantilamina (43 mg, 0,28 mmol) produjo el compuesto del título (80 mg, 59%). P.F.: 120-124 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,60 (s, 1H); 7,46-7,31 (m, 3H); 7,20-6,99 (m, 3H); 6,59 (s a, 3H); 5,04(s a, 1H); 4,26 (s a, 1H); 2,12 (s a, 9H); 1,90-1,54 (m, 10H). IR (cm-1, KBr): 3396 (m), 2906 (s), 2849 (s), 1670 (s), 1548 (s), 1537 (s), 1508 (s), 1483 (s), 1457 (m), 1356 (m), 1279 (w), 1167 (m), 1072 (m), 818 (m). EM (m/z): 540,2 (100, [M+Na]+), 518,2 (25, [M+H]+).
Ejemplo 507
N12-(1,3,3-Trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-il)-10-(2,4-diclorofenil)-10,11-diazatetraciclo[6.5.2.02,7.09,13]pentadeca2(7),3,5,9(13),11-pentaeno-12-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 24 (100 mg, 0,26 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (40 µl, 0,28 mmol), reactivo BOP (120 mg, 0,27 mmol) y 1S,2endo-amino1,3,3-trimetil-biciclo[2.2.1]heptano (43 mg, 0,28 mmol) produjo el compuesto del título (95 mg, 70%). P.F.: 82-85 ºC. RMN 1H(δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,60 (a, s, 1H), 7,43-7,07 (m, 6H); 6,92 (d, J = 7,8, 1H); 5,04 (s a, 1H), 4,29 (s a, 1H); 3,77 (s a, 1H); 1,92-1,58 (m, 8H); 1,42-0,76 (m, 12H).
Ejemplo 508
N12-(1-Metil-1-feniletil)-10-(2,4,diclorofenil)-10,11-diazatetraciclo[6.5.2.02,7.09,13]pentadeca-2,4,6,9(13),11pentaeno-12-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 24 (100 mg, 0,26 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (41 µl, 0,28 mmol), reactivo BOP (120 mg, 0,27 mmol) y α,α-dimetilbencilamina (56 mg, 0,41 mmol) produjo el compuesto del título (70 mg, 53%). P.F.: 190 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,61 (s a, 1H); 7,45-7,05 (m, 12H); 4,98 (s a, 1H); 4,26 (s a, 1H); 1,80 (s, 3H); 1,77 (s, 3H); 1,75-1,58 (m, 4H).
Ejemplo 509
N12-(1-Metil-1-feniletil)-10-(2,4-difluorofenil)-10,11-diazatetraciclo[6.5.2.02,7.09,13]pentadeca-2,4,6,9(13),11pentaeno-12-carboxiazida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 25 (100 mg, 0,28 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (44 µl, 0,31 mmol), reactivo BOP (131 mg, 0,29 mmol) y α,α-dimetilbencilamina (58 mg, 0,42 mmol) produjo el compuesto del título (78 mg, 58%). P.F.: 175-178 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,64-7,54 (m, 1H); 7,43 (d, J = 7,5, 2H); 7,35-7,02 (m, 10H); 4,98 (s a, 1H); 4,35 (s a, 1H); 1,81, 1,77 (2s, 6H); 1,80-1,68 (m, 4H). IR (cm-1, KBr): 3403 (s), 3077 (m), 2961 (m), 2973 (m), 1665 (s), 1609 (m), 1526 (s), 1493 (s), 1471 (m), 1446 (m), 1383 (w), 1361 (w), 1328 (w), 1269 (m), 1256 (m), 1160 (m), 1146 (m), 1095 (m), 846 (m), 758 (m), 699 (m). EM (m/z): 470,2([M+H]+).
Ejemplo 601
N(12)-Bencil-16-(4-clorofenil)-10-(2,4-diclorofenil)-15,17-dioxo-10,11,16triazapentaciclo[6.5.5.02,7.09,13,014,18]octadeca-2,4,6,9(13),11-pentaeno-12-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 26 (100 mg, 0,29 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (49 µl, 0,35 mmol), reactivo BOP (130 mg, 0,29 mmol) y α,α-dimetilbencilamina (47 mg, 0,35 mmol) produjo el compuesto del título (90 mg, 67%). P.F.: 84-87 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,92-7,79 (m, 2H), 7,71-7,61 (m, 1H); 7,41-7,15 (m, 8H); 6,98-6,90 (m, 2H); 4,43 (s a, 1H); 4,36 ( s, 1H); 2,88 (d, J = 7,8, 1H); 2,70 (d, J = 7,5, 1H); 1,66,1,64 (2s, 6H); IR (cm-1, KBr): 3404 (m), 2974 (w), 2933 (w), 2867 (w), 1679 (s), 1608 (w), 1522 (s), 1507 (m), 1447 (m), 1382 (w), 1362 (w), 1347 (w), 1270 (m), 1257 (m), 1209 (m), 1133 (m), 1029 (w), 1006 (w), 965 (m), 847 (m), 786 (w), 761(m). EM (m/z): 456,2 [M+H]+); 338,1 (100).
Ejemplo 602
N(12)-Piperidino-16-(4-clorofenil)-10-(2,4-diclorofenil)-15,17-dioxo-10,11,16-triazapentaciclo[6.5.5.02,7,09,13,014,18]octadeca-2,4,6,9(13),11-pentaeno-12-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 26 (100 mg, 0,18 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (30 µl, 0,20 mmol), reactivo BOP (85 mg, 0,19 mmol) y 1-aminopiperidina (22 µl, 0,20 mmol) produjo el compuesto del título (35 mg, 31%). P.F.: 150 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz):
7,66 (s, 1H); 7,60 (s a, 1H); 7,46-7,40 (m, 3H); 7,26 -7,17 (m, 5H); 6,44 (d, J = 8,4, 2H); 5,58 (d, J = 3,3, 1H); 4,81 (d, J = 3,3, 1H); 3,58 (dd, J =8,4, 3,3, 1H); 3,46 (dd, J = 8,1, 3,3, 1H); 2,89-1,20 (m, 10H). IR (cm-1, KBr): EM (m/z): 646,2 ([M+H]+).
Ejemplo 701
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 27 (100 mg, 0,29 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (49 µl, 0,35 mmol), reactivo BOP (130 mg, 0,29 mmol) y bencilo amina (32 µl, 0,29 mmol) produjo el compuesto del título (90 mg, 71%). P.F.: 65-67 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 8,70 (s a, 1H); 7,85-7,75 (m, 1H); 7,65 (t, J = 9,0, 1H); 7,23-7,30 (m, 8H); 6,95 (d a, J = 2,9, 2H); 4,39-4,47 (m, 4H); 2,89 (d, J = 7,5, 1H); 2,73 (d, J = 7,5, 1H). IR (cm-1, KBr): 3404 (m), 3063 (w), 2974 (w), 2933 (w), 2867 (w), 1679 (s), 1608 (w), 1522 (s), 1507 (s), 1447 (m), 1382 (w), 1362 (w), 1347 (w), 1270 (m), 1257 (m), 1209 (m), 1133 (m), 965 (m), 847 (w), 761 (m). EM (m/z): 428,2 [M+H]+.
Ejemplo 702
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 27 (100 mg, 0,29 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (49 µl, 0,35 mmol), reactivo BOP (143 mg, 0,32 mmol) y 2-amino-2metilpropano (31 µl, 0,29 mmol) produjo el compuesto del título (91 mg, 78%). P.F.: 59 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,72-7,62 (m, 1H); 7,41 (d, J = 5,7, 1H); 7,32-7,26 (m, 1H); 7,07-6,92 (m, 4H); 6,65 (s a, 1H).; 4,62 (s a, 1H); 4,29 (s a, 1H); 2,96 (d, J = 7,5, 1H); 2,82 (d, J = 7,5, 1H); 1,43 (s, 9H).
Ejemplo 801
N5-(terc-Butil)-3-(2,4-difluorofenil)-3,4-diazatriciclo[5.2.2.02,6]undeca-2(6),4-dien-5-carboxamida:
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 28 (100 mg, 0,32 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (54 µl, 0,35 mmol), reactivo BOP (159 mg, 0,36 mmol) y 2-amino-2metilpropano (34 µl, 0,32 mmol) produjo el compuesto del título (96 mg, 81%). P.F.: 105-108 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,62-7,54 (m, 1H); 7,08-6,99 (m, 2H); 6,82 (s a, 1H); 3,83 (s a, 1H); 3,11 (s a, 1H); 1,75 (d, J = 6,6, 4H); 1,52-1,26 (m, 4H); 1,47 (s, 9H).
Ejemplo 802
N(5)-(terc-Pentil)-3-(2,4-difluorofenil)-3,4-diazatriciclo[5.2.2.02,6]undeca-2(6),4-dien-5-carboxamida:
El compuesto del título se sintetizó por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101. El intermedio 28 (100 mg, 0,32 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (54 µl, 0,39 mmol), reactivo BOP (159 mg, 0,36 mmol) y terc-amil amina (38 µl, 0,32 mmol) produjo el compuesto del título (81 mg, 66%). P.F.: 102-105 ºC. RMN 1H (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,66-7,54 (m, 1H); 7,10-6,96 (m, 2H); 6,74 (s a, 1H); 3,82 (s a, 1H); 3,13 (s a, 1H); 1,89-1,70 (m, 6H); 1,42 (s, 6H); 1,48-1,43 (m, 2H); 1,30-1,20 (m, 2H); 0,92 (t, J = 7,2, 3H). EM (m/z): 374,1 ([M+H]+).
Protocolos
En este ensayo, se usó [3H]SR141716A (5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-N-(1-piperidil)pirazol-3carboxamida) para unirse el receptor CB1 presente en una preparación de membrana de cerebro de rata que puede desplazarse por ligandos no marcados que tienen afinidad por el receptor CB1.
Este ensayo se realizó de acuerdo con el procedimiento modificado de Thomas y col., 1998 (JPET 285: 285-292). La mezcla de reacción total (250 ml) contenía tampón Tris-BSA (Tris 50 mM, pH 7,4 con BSA al 1,5%) o SR141716A no marcado (1 mM) o muestras de ensayo (1 mM), [3H] SR141716A (2 nM) y 100 mg de membrana de cerebro de rata. La unión no específica se definió por 1 mM de SR141716A. La mezcla de ensayo se incubó a 37 ºC durante 1 hora. Después la reacción se detuvo por filtración rápida al vacío usando una placa microfiltradora Whatman GF/B-96. Se añadió un cóctel de escintilación y los recuentos radiactivos se midieron usando un contador de escintilación Topcount beta.
Se realizaron diluciones de muestras patrón y de ensayo en un tapón de ensayo que contenía etanol o DMSO a una concentración final del 1%.
El desplazamiento en porcentaje (%) mediante un ligando de ensayo se calculó comparando los valores unidos específicos. Los resultados del ensayo se muestran en la siguiente Tabla II.
En este ensayo, se usó [3H]-CP-55,940 ((-)-3-[2-hidroxil-4-(1,1-dimetilheptil)-fenil]-4-[3-hidroxipropil]ciclohexan-1-ol) como radioligando para unirse a receptores CB1 humanos expresados en las membranas de células CHO (la estirpe celular hCB1-CHO se generó internamente) que pueden desplazarse por ligandos no marcados que tienen afinidad por el receptor CB1.
El ensayo se realizó de acuerdo con el procedimiento modificado de Ross y col., 1999 (Br. J. Pharmacol. 128, 735743). La reacción se preparó en un volumen total de 200 µl en placas de filtro PEI (Poli(etileneimina)) (0,2%) previamente revestidas con Millipore GFB (Fibra de Vidrio-B). Se prepararon soluciones madre 1 mM de los compuestos de ensayo en DMSO y se ensayaron a una concentración final de 300 nM. La unión no específica se determinó mediante CP-55, 940 0,5 µM. La mezcla de reacción total contenía, tampón Tris-BSA (Tris 50 mM, MgCl2 5 mM, EDTA 1 mM, pH 7,4 con BSA al 0,1%), CP-55, 940 (0,5 µM) no marcado o muestras de ensayo, [3H]-CP-55, 940 (0,75 nM) y 50 µg de preparación de receptor CB1 humano. La mezcla de ensayo (con o sin el compuesto de ensayo) se incubó a 37 ºC durante 1 hora. La reacción se detuvo por filtración rápida al vacío y la radioactividad en los filtros se midió por recuento de escintilación líquido. Los resultados del ensayo se muestran en la siguiente Tabla
II.
En este ensayo se usó [3H]CP55,940 para unirse al receptor CB2 presente en una preparación de membrana esplénica de rata que puede desplazarse por ligandos no marcados que tienen afinidad por el receptor CB2.
El ensayo se realizó de acuerdo con el procedimiento modificado de Rinaldi-Carmona y col., 1998 (JPET 284: 644650). La mezcla de reacción total (250 ml) contenía tampón Tris-BSA (Tris 50 mM, pH 7,4 con BSA al 1,5%) o SR144528 no marcado (N-[(1S)-endo-1,3,3-trimetil biciclo[2.2.1]heptan-2-il]-5-(4-cloro-3-metilfenil)-1-(4-metilbencil)pirazol-3-carboxamida]) (1 mM) o muestras de ensayo (300 nM), [3H]CP55,940 (1 nM) y 100 mg de membrana de cerebro de rata. La unión no específica se definió mediante 1 mM de SR144528. La mezcla de ensayo se incubó a 37 ºC durante 1 hora. Después la reacción se detuvo por filtración rápida al vacío usando una placa microfiltradora Whatman GF/B-96. Se añadió un cóctel de escintilación y se midieron recuentos radiactivos usando un contador de escintilación Topcount beta.
Se realizaron diluciones de muestras patrón y de ensayo en un tapón de ensayo que contenía etanol o DMSO a una concentración final del 1%.
El desplazamiento en porcentaje (%) mediante un ligando de ensayo se calculó comparando los valores unidos específicos. Los resultados del ensayo se muestran en la siguiente Tabla II.
En este ensayo, se usó [3H]-CP-55,940 como el radioligando para unirse al receptor CB2 humano expresado en las membranas de células CHO (la estirpe celular hCB2-CHO se generó internamente) que puede desplazarse por ligandos no marcados que tienen afinidad por el receptor CB2.
El ensayo se realizó de acuerdo con el procedimiento modificado de Ross y col., 1999 (Br. J. Pharmacol. 128, 735743). La reacción se preparó en un volumen total de 200 µl en placas de filtro PEI (0,2%) previamente revestidas con Millipore GFB. Se prepararon soluciones madre 1 mM de los compuestos de ensayo en DMSO y se ensayaron a una concentración final de 300 nM. La unión no específica se determinó mediante CP-55, 940 0,5 µM. La mezcla de reacción total contenía, tampón Tris-BSA (Tris 50 mM, MgCl2 5 mM, EDTA 1 mM, pH 7,4 con BSA al 0,1%), CP-55, 940 (0,5 µM) no marcado o muestras de ensayo, [3H]-CP-55, 940 (0,75 nM ) y 25-50 µg de preparación de receptor CB2 humano. La mezcla de ensayo (con o sin el compuesto de ensayo) se incubó a 37 ºC durante 1 hora. La reacción se detuvo por filtración rápida al vacío y la radioactividad en los filtros se midió por recuento de escintilación líquido.
El desplazamiento en porcentaje (%) mediante un ligando de ensayo se calculó comparando los valores unidos específicos. Los resultados del ensayo se muestran en la siguiente Tabla II.
Este protocolo se realizó con el compuesto del Ejemplo 294 a 0,01, 0,1, 0,3 y 1 mg/kg (I.P.) y gabapentina a 100 mg/kg (I.P.) para evaluar la capacidad del compuesto del Ejemplo 294 para reducir la hiperalgesia neuropática. El procedimiento de Seltzer también se describe en líneas generales en Seltzer y col., Pain 1990, 43: 205-18.
- 1.
- Las ratas se anestesiaron usando ketamina/xilacina (40 / 5 mg/kg/ml, i.p.). Después de inducir la anestesia, el muslo izquierdo se rasuró y se limpió.
- 2.
- El nervio ciático izquierdo se expuso a nivel de la mitad del muslo mediante una pequeña incisión.
- 3.
- El nervio se liberó de la adhesión del tejido muscular.
- 4.
- La mitad des espesor del nervio se ligó estrechamente justo después de la bifurcación del nervio ciático
5
15
25
35
45
común usando suturas de seda 7,0.
- 5.
- La herida se cerró con suturas en músculo y piel y se aplicó povidona.
- 6.
- Se dejó que los animales se recuperasen durante 12 a 15 días después del ligamiento.
- 7.
- Se examinó la hiperalgesia mecánica en el modelo de dolor neuropático en rata, usando la técnica de presión de la pata (Ugo Basile Analgesymeter, Nº Cat. 37215, Comerio, Italia).
- 8.
- Se registraron umbrales de retirada de la pata para las patas traseras ipsilaterales y contralaterales antes (predosis) y 0,5 y 1 hora después de la administración del fármaco o vehículo (postdosis).
- 9.
- El límite se estableció a una presión de 150 g y el punto final se tomó como retirada de la pata o vocalización.
Los valores umbral de latencia de retirada (sin tratar, predosis y postdosis) se representan como media ± ETM. Véase Walker KM, Urban LA, Medhurst SJ, Patel S, Panesar M, Fox AJ and Mcintyre P., "The VR1 antagonist capsazepine reverses mechanical hyperalgesia in models of inflammatory and neuropathic pain", J. Pharmacol. Expt. Ther. 304: 56-62, 2003. El porcentaje inverso de hiperalgesia mecánica neuropática se calculó a partir de los valores umbral de latencia de retirada de acuerdo con la siguiente fórmula:
Postdosis ipsilateral – Predosis ipsilateral % Inverso = X 100 Predosis contralateral – Predosis ipsilateral
Se realizaron análisis estadísticos de los datos sobre los valores inversos en porcentaje mediante ANOVA de una vía seguido por el ensayo de Tukey después de esto, usando el soporte lógico GraphPad Prism.
Los resultados se muestran en la Figura 1. En este modelo, 1 mg/kg del compuesto del Ejemplo 294 invirtió significativamente la hiperalgesia neuropática.
Este protocolo se realizó con el compuesto del Ejemplo 294 a 0,1 mg/kg (p.o.) y gabapentina a 100 mg/kg (i. p.) para evaluar la capacidad el compuesto del Ejemplo 294 para reducir la hiperalgesia neuropática. Este procedimiento se describe también en líneas generales en Miletic G y Miletic V, "Long-term changes in sciatic-evoked A-fiber dorsal horn field potentials accompany loose ligation of the sciatic nerve in rats," Pain 84: 353-359, 2000.
- 1.
- Las ratas se anestesiaron usando ketamina/xilacina (40 / 5 mg/kg/ml, i.p.). Después de inducir la anestesia, el muslo izquierdo se rasuró y se limpió.
- 2.
- El nervio ciático izquierdo se expuso a nivel de la mitad del muslo mediante una pequeña incisión.
- 3.
- El nervio se liberó de la adhesión del tejido muscular.
- 4.
- Se colocaron cuatro ligamientos laxos de hilo de sutura crómico Ethicon 4-0 (Johnson & Johnson) en un espacio de 1 mm alrededor del nervio después de la bifurcación del nervio ciático común.
- 5.
- La herida se cerró con suturas en músculo y piel y se aplicó povidona.
- 6.
- Los animales se usaron para el experimento 7 días después del ligamiento.
- 7.
- Se examinó la hiperalgesia mecánica en el modelo de dolor neuropático en rata, usando la técnica de presión de la pata (Ugo Basile Analgesymeter, Cat. No. 37215, Comerio, Italia).
- 8.
- Se registraron umbrales de retirada de la pata para las patas traseras ipsilaterales y contralaterales antes (predosis) y 0,5 y 1 hora después de la administración del fármaco o vehículo (postdosis).
- 9.
- El límite se estableció a una presión de 150 g y el punto final se tomó como retirada de la pata o vocalización. Los análisis de los datos se realizaron como se describe en el protocolo V. Los resultados se muestran en la Figura 2.
Se midió la latencia de sacudida de la cola (basal) en ratones sin tratamiento previo a 55 ºC tratados con vehículo, WIN 55212-2 (un agonista del receptor CB1) (3 mg/kg i.p.) o Ejemplo 294 (0,3, 1, ó 3 mg/kg i.p.) usando un baño con agua (Julabo, Alemania). Véase Murielle R., Barth F., Congy C., Martinez S., Oustric D., Perio A., Poncelet M., Maruani J., Arnone M., Finance O., Soubrie P., and Le’Fur G., "SR147778 (5-(4-Bromophenyl)-1-(2,4dichlorophenyl)-4-ethyl-N-(1-piperidinyl)-1H-pyrazole-3-carboxam-ide), a New Potent and Selective Antagonist of the CB1 Cannabinoid Receptor:Biochemical and Pharmacological Characterization,"J. Pharmacol. Exp. Ther., 310: 905914, 2004. Se administró a los ratones una inyección de vehículo por vía intraperitoneal (i. p.), fármaco convencional
o de ensayo. La analgesia se evaluó midiendo la latencia de la sacudida de la cola (reacción) 1, 3, 6, 12 y 18 horas después de la dosificación. El límite de latencia se estableció a 10 segundos y el punto final se tomó como respuesta de sacudida de la cola.
Los valores de latencia de sacudida de la cola (basal y reacción) se representan como media ± ETM. La analgesia máxima (% MPE) se calculó de acuerdo con la siguiente fórmula:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
(Latencia de reacción – Latencia basal) % de efecto analgésico máximo posible = X 100 (Latencia del límite – Latencia basal)
Los análisis de los datos se realizaron sobre los valores de MPE en porcentaje mediante ANOVA de una vía seguido por el ensayo de Tukey después de esto. Los resultados se muestran en la Figura 3.
En este ensayo de unión a GTPγS, se determinó la unión total, basal y no específica. Véase Griffin G., Atkinson P. J., Showalter V. M., Martin B. R. and Abood M. E., "Evaluation of cannabinoid receptor agonists and antagonists using the Guanosine-5’-O-(3-(35S)thio)-triphosphate binding assay in rat cerebellar membranes," J Pharmacol Exp Ther 285: 553-560, 1998. Se usaron tres pocillos para la unión total, tres pocillos para la unión basal y tres pocillos para la unión no específica a una concentración de radioligando de 0,2 nM. La unión basal se definió mediante GDP (difosfato de Guanosina) 50 µM y la unión no específica se definió mediante GTPγS no marcada 10 µM. Se añadieron 10 µg de membrana de cerebelo de rata, 50 µM de GDP, WIN-55212-2 o compuesto de ensayo (1 µMo 300 nM), 10 µM de GTPγS, y 0,2 nM de [35S]GTPγS a una placa de 96 pocillos y el volumen final de la mezcla de reacción se preparó con tampón GTPγS (Tris 50 mM, MgCl2 anhidro 3 mM, EGTA 0,2 mM y NaCl 100 mM pH 7,4) hasta 200 µl. Las placas se incubaron a 30 ºC durante 1 hora. Después la reacción se detuvo por filtración usando una placa microfiltradora Whatman GF/B-96. Se realizaron tres lavados usando Tris-HCl. La radioactividad unida a la membrana del cerebro se retuvo sobre los discos de filtro a los que se añadió líquido de escintilación (Microscint PS). Después las placas se leyeron para realizar recuentos radiactivos usando un Contador de Escintilación Beta Líquido (Packard Instruments, IL, Estados Unidos).
La membrana de cerebelo de cerebro de rata se preparó de la siguiente manera:
- 1.
- La rata se sacrificó, se extirpó todo el cerebro y el cerebelo se separó, lo más rápido como fuera posible, y se conservó en hielo.
- 2.
- Se pesó el cerebelo y se homogeneizó en 30 ml de tampón de homogeneización (Tris-HCl 50 mM que contenía EDTA 1 mM y sacarosa al 5%, pH 7,5) usando un homogeneizador en frío.
- 3.
- Se centrifugó el cerebelo homogeneizado a 18000 rpm (38000 g) durante 15 minutos a 4 ºC.
- 4.
- Se resuspendió el sedimento en 5 ml de Tris-HCl 50 mM que contenía EDTA 1 mM y se conservó en hielo durante 30 minutos.
- 5.
- Para asegurar una suspensión uniforme, la membrana se hizo pasar a través de una jeringa con insulina.
- 6.
- La membrana se centrifugó a 18000 rpm a 4 ºC durante 20 minutos.
- 7.
- El sedimento se reconstituyó en 3 ml de tampón GTPγS y se calculó la proteína mediante el ensayo BCA y se conservó la membrana en alícuotas de 1000 µg de proteína.
Los compuestos del ensayo se exploraron a una concentración final de 1 µM o 300 nM en ausencia y presencia de 1 µM de WIN 55,212-2 de la misma manera que se describe en el ensayo de unión a GTPγS.
Un antagonista estimulará la unión a GTPγS sobre la basal.
Un antagonista inhibirá WIN-55212-2 (agonista de CB1) e inducirá la estimulación de la unión a GTPγS sin modificar significativamente la unión basal.
Un agonista inverso disminuirá la unión a GTPγS basal y/o producirá una inhibición superior al 100% de la estimulación inducida por el agonista (WIN-55212-2).
Normalmente un agonista parcial solo produce estimulación parcial sobre la basal y también inhibe parcialmente la estimulación de la unión a GTPγS inducida por el agonista (WIN-55212-2).
Se calculó la estimulación en porcentaje de la unión a GTPγS por cada compuesto del ensayo a una concentración de 1 µM o 300 nM en ausencia y presencia de WIN 55,212-2, 1 µM comparándola con los valores basales específicos unidos (Unión basal – Unión no específica).
Los resultados se muestran en la siguiente Tabla III.
IX. Ensayo para Determinar la Actividad Agonista y Antagonista con Respecto a los Receptores CB1 y CB2
Se cultivaron células h-CB1/CHO o h-CB2/CHO en medio DMEM HAM F12 (Sigma) con SBF al 10% (Hyclone), solución de penicilina-estreptomicina al 1% y 400 µg/ml de G418 (Sigma). Se sembraron 5000 células por pocillo en una placa de 96 pocillos y se incubaron durante 24 horas a 37 ºC en CO2 al 5%. El día del ensayo, las células se lavaron con tampón Krebs caliente que contenía BSA sin ácidos grasos (SAG) al 0,1% (Sigma) y se resuspendieron 5 en el mismo tampón que contenía IBMX 1 mM. A las células se añadió antagonista de ensayo o compuesto de referencia (AM 251 (1-(2,4-diclorofenil)-5-(4-yodofenil)-4-metil-N-(1-piperidil)pirazol-3-carboxamida) para CB1 y SR 144528 para CB2) diluido en tampón BSASAG + IBMX + Krebs y se incubó durante 10 minutos a temperatura ambiente. A las células se añadió CP 55,940 (concentración final 30 nM para ensayar CB1 y 10 nM del mismo para ensayar CB2) seguido de forscolina (concentración final 10 µM) y se incubó durante 30 minutos a temperatura
10 ambiente. Al final de la incubación, se realizó la lisis de las células usando reactivo para lisis a partir de un kit de cálculo de AMPc y el AMPc se cuantificó mediante el procedimiento quimioluminiscente descrito en las instrucciones del fabricante (Discovery RX). Los valores de CE50 se calcularon a partir de curvas de respuesta a la dosis por análisis de regresión no lineal usando el soporte lógico PRISM.
2. Agonismo de los receptores CB1/ CB2 expresados en células CHO
15 Se cultivaron células h-CB1/CHO o h-CB2/CHO en medio DMEM HAM F12 (Sigma) con SBF al 10% (Hyclone), solución de penicilina-estreptomicina al 1% y 400 µg/ml de G418 (Sigma). Se sembraron 5000 células por pocillo en una placa de 96 pocillos y se incubaron durante 24 horas a 37 ºC en CO2 al 5%. El día del ensayo, las células se lavaron con tampón Krebs caliente que contenía BSA sin ácidos grasos (SAG) al 0,1% (Sigma) y se resuspendieron en el mismo tampón que contenía IBMX 1 mM. A las células se añadió compuesto de ensayo o CP 55,940 como un
20 compuesto de referencia (concentración final 30 nM para ensayar CB1 y 10 nM del mismo para ensayar CB2) diluido en tampón FFB + IBMX + Krebs seguido de forscolina (concentración final 10 µM) y se incubó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Al final de la incubación, se realizó la lisis de las células usando reactivo para lisis a partir de un kit de cálculo de AMPc y el AMPc se cuantificó mediante el procedimiento quimioluminiscente descrito en las instrucciones del fabricante (Discovery RX). Los valores de CE50 se calcularon a partir de curvas de respuesta a la
25 dosis por análisis de regresión no lineal usando el soporte lógico PRISM.
Los resultados se muestran en la siguiente Tabla IV.
Tabla II (cont.) (cont.) (cont.) (cont.) (cont.) (cont.) (cont.) Tabla-III (cont.)
- Ejemplo Nº
- % de desplazamiento
- Protocolo I
- Protocolo II Protocolo III Protocolo IV
- 101
- 28,8 -5,75 - 0
- 102
- 27,3 18,56 - 0,74
- 103
- 22,2 0 - 6,99
- 104
- - 5,41 - 20,24
- 105
- - 15,03 - 22,35
- 106
- 78,6 15,07 - 75,06
- 107
- 97,4 82,49@1 - -
- 108
- 82,5 23,19 - 37,15
- 109
- - 8,36 - 63,05
- 110
- - 37,69 - 60,7
- 111
- 110,6 32,19 - -
- 112
- 59,9 25,76 - -
- 113
- 55,9 27,70 - 17,02
- 114
- - 25,27 - 31,67
- 115
- - 39,62 - -
- 116
- 24,9 1,85 - -
- Ejemplo Nº
- % de desplazamiento
- Protocolo I
- Protocolo II Protocolo III Protocolo IV
- 117
- - 80,08 59,8 -
- 118
- - 45,43 - 61,23
- 119
- - 89,21 85,2 -
- 120
- 30,4 15,43 - 9,18
- 121
- 65,4 3,01 - 29,8
- 122*
- 66,4 80,08 - -
- 123
- 89,0 - - 47,63
- 124
- 80,1 66,41 - -
- 125
- 52,7 22,07 - 5,04
- 126
- 118,0 - - -
- 127
- 85,3 - - -
- 128
- 83 37,28 - -
- 129
- 65,2 19,78 - 62,85
- 130
- 60,6 12,32 - -
- 131
- 85,2 22,78 - 10,84
- 132
- 64,5 16,09 - 3,94
- 133
- 59,7 65,9@1 - -
- 134
- 89,6 63,68 - -
- 135
- 20,5 10,05 - 6,48
- 136
- 31,3 1,01 - 15,44
- 137
- 76,7 50,75 --, -
- 138
- - 79,4 - 67,99
- 139
- 62,4 - - -
- 140
- 50,4 57,85 - 15,79
- 141
- 17 - - -
- 142
- 25 - - 9,86
- 143
- 102,2 81,7 - -
- 144
- - 40,13 -- 69,24
- 145
- - 54,01 - 75,88
- 146
- - 60,51 - 68,16
- 147
- - 39,9 - 37,14
- 148
- - 75,56 - 79,21
- 149
- - 82,67 - -
- 150
- - 78,72 - -
- 151
- - 92,43 - 69,16
- 152
- - 84,24 - 60,26
- Ejemplo Nº
- % de desplazamiento
- Protocolo I
- Protocolo II Protocolo III Protocolo IV
- 153
- - 96,92 - 99,46
- 154
- - 96,1 - 70,19
- 155
- - 96,65 - 72,38
- 156
- - 86,37, - 89,29
- 157
- - 84,84 - 88,5
- 158
- - 70,12 - 95,4
- 158a
- - - - 94,62
- 159
- - 81,31 - 97,65
- 160
- 10,0 7,32 - 20,75
- 161
- 27,9 22,54 - 39,35
- 162
- 38,9 9,52 - 33,8
- 163
- - 17,3 - 14,46
- 164
- 8,2 19,15 - 13,15
- 165
- 14,2 6,64 - 45,27
- 166
- - 8,7@1 - 18,16
- 167
- 61,3 44,72 - 24,59
- 168
- 37 11,47 - -
- 169
- 19 29,65 - -
- 170
- 40,0 29,49 - 27,16
- 171
- 0 19,37 - 0,56
- 172
- 59,2 - - 25,11
- 173
- 67,1 - - -
- 174
- 76,4 21,69 - 22,53
- 175
- 66 25,7 - 18,48
- 176
- 65,6 39,34 - 30,48
- 177
- 75,6 - - 15,26
- 178
- 47 - - 6,04
- 179
- 48 30,88 - 18,21
- 180
- 40,6 28,65 - 13,19
- 181
- 16,4 - - -
- 182
- 39,9 19,35 - 12,78
- 183
- 45,9 17,24 - 18,23
- 184
- 41 3,24 - 8,76
- 185
- - 51,98 - 60,66
- 186
- 17,2 16,13 - 59,06
- 187
- 6,0 15,66 - 0,7
- Ejemplo Nº
- % de desplazamiento
- Protocolo I
- Protocolo II Protocolo III Protocolo IV
- 188
- 19,5 12,5 - 36,01
- 189a
- 7 21,2 - 0,81
- 189b
- 3 24,03 - 2,56
- 190a
- - - - 0
- 190b
- - 100 - 96,07
- 191
- - 78,71 - 62,18
- 192
- - - - 19,12
- 201
- 9,0 24,91 - 19,79
- 202
- 28,2 16,53 - 70,13
- 203
- -10,4 56,51 - -
- 204
- -10,3 23,84 - 10,53
- 205
- -12,7 22,27 - 15,93
- 206
- 27,4 15,15 - 71,87
- 207
- -1,2 9,39 - -
- 208
- -1,2 - - 0
- 209
- 23,5 30,35 - 50,52
- 210
- 12,6 11,58 - 17,69
- 211
- 27,6 19,47 - 80,4
- 212
- 68,4 72,25 - -
- 213
- 48,5 17,57 - 71,8
- 214
- 10,1 9,01 - 41,3
- 215
- - 1,38 - -
- 216
- 32,2 34,03 - 20,74
- 217
- 20,5 38,55 - 10,74
- 218
- 29,9 44,41 - -
- 219
- 33,7 59,57 - -
- 220
- 29,5 17,92 - 25,29
- 221
- 68,6 0 - 75,66
- 222
- 39,4 - - 15,72
- 223
- 52,1 21,5 - 59,5
- 224
- 81,6 42,62 - -
- 225
- 31,1 46,8 - -
- 226
- 38,4 72,08 - -
- 227
- 25,3 3,51 - -
- 228
- 16,1 0 - 9,4
- 229
- 47,1 0,01 - 24,6
- Ejemplo Nº
- % de desplazamiento
- Protocolo I
- Protocolo II Protocolo III Protocolo IV
- 230
- 87,2 72,54@ 1 µm - -
- 231
- 31,9 30,79 - -
- 232
- 49,7 1,15 - 13,76
- 233
- 73,2 10,79 - 46,22
- 234
- 36,3 3,33 - 10,64
- 235
- 46,8 80,94 - -
- 236
- 75,5 55,25 - -
- 237
- 65,6 80,77 - -
- 238
- 73,9 24,52 - -
- 239
- 23,5 8,09 - 77,12
- 240
- 1,5 0 - 7,98
- 241
- 92,5 87,5 - -
- 242
- - 84,89 - -
- 243
- 23,5 1,74 - -
- 244
- - 1,7 - 88,35
- 245
- - 30,82 - 84,79
- 246
- 46,0 - - 30,44
- 247
- - 22,75 - 79,12
- 248
- - 40,11 - -
- 249
- 47,7 - - -
- 250
- 27,1 6,46 - 27,93
- 251
- 42,3 20,93 - 60,18
- 252
- 99,8 74,52 - -
- 253
- 63,0 43,16 - -
- 254
- 9,1 - - -
- 255
- 23:9 - - -
- 256
- 63,3 7,71 - -
- 257
- 73,5 30,69 - 83,94
- 258
- - 61,78 - -
- 259
- 18,3 2,72 - 33,33
- 260
- 84,4 30,22 - 80,22
- 261
- - 34,15 - -
- 262
- -1,6 21,54 - 32,58
- 263
- 69,1 26,73 - 79,04
- 264
- 85,6 60,85@ 1 µm - -
- 265
- 31,6 25,85 - 70,16
- Ejemplo Nº
- % de desplazamiento
- Protocolo I
- Protocolo II Protocolo III Protocolo IV
- 266
- 34,5 23,00 - 61,98
- 267
- 90,0 60,43 - -
- 268
- 41,0 74,52 - -
- 269
- 47,7 57,25 - -
- 270
- -14,6 18,04 - 8,62
- 271
- 11,7 17,7 - 45,96
- 272
- -4,5 13,99 - 18,37
- 273
- -5,9 8,94 - 26,25
- 274
- 25,7 7,83 - 35,42
- 275
- 38,8 7,02 - 72,28
- 276
- 25,3 3,97 - 14,11
- 277
- -12,8 5,41 - 22,13
- 278
- - 26,86 - -
- 279
- 62,0 44,84 - -
- 280
- 33,0 40,37 - -
- 281
- - - - 97,11
- 282
- - - - 92,31
- 283
- - 58,84 - 94,79
- 284
- 13,7 25,15 - 0,9
- 285
- 61,9 53,9@1 µm - -
- 286
- - 32,35 - -
- 287
- - 36,8 - -
- 288
- - 1,05 - 60,78
- 289
- 71,3 40,2 - -
- 290
- 80,3 70,03 - -
- 291
- - 64,44 - -
- 292
- - 69,79 - -
- 293
- - 51,88 - -
- 294
- 110,7 78,08 - -
- 295
- - 93 - 100
- 296
- - 94,62 - 95,88
- 297
- - 71,92 - 70,29
- 298
- - 28,07 - 11,25
- 299
- - 86,48 - 77,61
- 300
- - 54,93 - 90,14
- 301
- - 82,54 - 82,09
- Ejemplo Nº
- % de desplazamiento
- Protocolo I
- Protocolo II Protocolo III Protocolo IV
- 302
- - 2,43 - 71,77
- 303
- - 9,41 - 89,67
- 304
- - - - -
- 305
- - - - -
- 306
- - 3,56 - 62,9
- 307
- - 26,11 - 70,32
- 308
- - 91,26 - 86,58
- 309
- - 92,57 - 98,49
- 310
- - 96,75 - 94,25
- 311
- - 69,58 - 94,38
- 312
- - 10,97 - 4,47
- 313
- - 65,99 - 98,17
- 314
- - 23,25 - 64,87
- 315
- - 36,78 - 64,23
- 316
- - 13,83 - 66,65
- 317
- - - - 16,92
- 318
- - - - 30,99
- 319
- - 88,02 - 86,68
- 320
- - 39,42 - 67,77
- 321
- - 11,78 - 92,91
- 322
- - 16,74 - 43,44
- 323
- - 4,25 - 82,49
- 324
- - 7,23 - 88,53
- 325
- - 50:42 - 99,64
- 326
- - 73,99 - 99,18
- 327
- - 70,23 - 99,99
- 328
- - 2,00 - 64,39
- 329
- - 11,58 - 88,50
- 330
- - - - 64,88
- 331
- - - - 75,26
- 332
- - - - 70,06
- 333
- - - - 100,00
- 334
- - - - 100,00
- 335a
- - - - 96,49
- 335b
- - - - 8,70
- 336b
- - - - 26,46
- Ejemplo Nº
- % de desplazamiento
- Protocolo I
- Protocolo II Protocolo III Protocolo IV
- 401
- - 12,04 - -
- 402
- - 16,52 - 2,66
- 403
- - 26,52 - 13,35
- 404
- - 24,34 - 23,79
- 405
- - 63,21 - 87,87
- 406
- - 72,49 - 94,3
- 407
- - 87,28 - 88,44
- 408
- - 24,93 - 61,92
- 409
- - 85,98 - 65,34
- 410
- - - - 15,5
- 411
- - - - 49,68
- 501
- 82,5 70,15 - -
- 502
- 81,3 52,76 - -
- 503
- 81,2 56,25 - -
- 504
- 79,7 62,9 - -
- 505
- 90,6 77,51 - -
- 506
- - 0 - 52,4
- 507
- - 76,33 - 91,7
- 508
- - 95,97 - 67,67
- 509
- - 93,35 - 67,18
- 601
- 2,8 - - 0,99
- 602
- 4,1 - - 16,4
- 701
- - 46,7 - 28,34
- 702
- - - - 33,00
- 802
- - 81,33 - 100,00
- PROTOCOLO-VIII
- Ejemplo Nº, %
- Estimulación Per Se % de Inhibición de estimulación inducida por WIN-55212-2
- 106
- -10,0% 65,3%
- 107
- 4,0% 71,5%
- 111
- 6,1% 101,1%
- 121
- 16,0% 81,3%
- 122
- 1,2% 59,3%
- 123
- 13,5% 99,1%
- 126
- -7,9% 104,1%
- 127
- 18,0% 100,2%
- 131
- -1,7% 86,0%
- 132
- 7,2% 89,2%
- 137
- 13,0% 76,0%
- 139
- -8,5% 109,1%
- 140
- 24,9% 71,9%
- 143
- 43,1% 45,0%
- 170
- 17,5% 80,3%
- 172
- -18,3% 115,3%
- 173
- 1,3% 99,5%
- 174
- -20,8% 75,5%
- 177
- 9,7% 109,1%
- 178
- -0,7% 88,0%
- 179
- 7,8% 89,7%
- 180
- 10,0% 87,9%
- 183
- 13,0% 72,5%
- 184
- 9,5% 75,9%
- 212
- -13,8% 97,4%
- 221
- -16,7% 95,7%
- 224
- 5,0% 78,1%
- 230
- 42,4% 99,4%
- 233
- -16,3% 79,5%
- 236
- 8,0% 83,0%
- 237
- 7,1% 74,7%
- 238
- 0,4% 59,1%
- 246
- 0,7% 98,9%
- 256
- -21,5% 69,7%
- 257
- -5,1% 48,3%
- 260
- 38,0% 78,8%
- PROTOCOLO-VIII
- Ejemplo Nº, %
- Estimulación Per Se % de Inhibición de estimulación inducida por WIN-55212-2
- 264
- -0,1% 94,5%
- 268
- 29,1% 55,3%
- 269
- 6,0% 91,4%
- 290
- 3,8% 35,3%
- 501
- 53,7% 40,1%
- 502
- 1,8% 91,1%
- 503
- 1,5% 92,0%
- 505
- 15,6% 94,4%
- Los ejemplos anteriores se ensayaron a 1 uM
- 117
- 4:4% 55,7%
- 119
- 46,0% 38,9%
- 134
- -6,0% 58,1%
- 162
- -29,2% 72,0%
- 241
- 54,7% 32,9%
- 242
- 33,4% 22,9%
- 252
- 48,2 58,8
- 253
- -9,3% 79,9%
- 267
- 12,3% 43,6%
- 294
- 102,8% 9,8%
- Los ejemplos anteriores se ensayaron a 300 nM
Tabla-IV (cont.) (cont.)
- Ejemplo Nº
- DATOS FUNCIONALES DEL ENSAYO
- hCB1
- hCB2
- Agonismo
- Antagonismo Agonismo Antagonismo
- 106
- NE 0% 50,90%
- 109
- NE 61,64% a 10 µM NE
- 117
- CI50 18,87 nM 14,91% NE
- 119
- CI50 38,33 nM 18,42% a 10 uM NE
- 122*
- NE 40,66% a 10 uM NE
- 134
- 75,61% a 10 µM 17,53% a 10 uM NE
- 140
- 48,88% a 10 µM 19,31% a 10 uM NE
- 149
- 79,86% a 10 µM 15,98% a 10 uM NE
- 150
- 61,1% a 10 µM 42,93% a 10 uM NE
- 186
- 29,4% a 10 µM 0% a 10 uM CI50 8,51 nM 21 % a 10 uM
- Ejemplo Nº
- DATOS FUNCIONALES DEL ENSAYO
- hCB1
- hCB2
- Agonismo
- Antagonismo Agonismo Antagonismo
- 202
- 0% a 10 µM 0% a 10 uM 16,79 0
- 206
- NE NE CI50 10,52 nM 15,96 % a 10 uM
- 211
- 16,87 a 10 µM 0% a 10 uM CI50 40,65 nM 20,33 % a 10 uM
- 212
- NE 39,13% a 10 uM NE
- 213
- 0% a 10 µM 0% a 10 uM CI50 12,67 nM 22,05% a 10 uM
- 219
- NE 33,4% a 10 uM NE
- 221
- 0% a 10 µM 0% a 10 uM CI50 36,43 nM 30,07,% a 10 uM
- 223
- NE 0% a 10 uM CI50 1,49 nM 24,37 % a 10 uM
- 226
- NE 71,03% a 10 uM NE
- 235
- NE 59,85% a 10 uM NE
- 238
- NE 55,05% a 10 µM 24,54% a 10 uM
- 239
- NE CI50 42,52 nM 64,1% a 10 uM
- 244
- 0% a 10 µM 61,52% a 10 uM CI50 5,66 nM 25,33 % a 10 uM
- 245
- 0% a 10 µM 70,67% a 10 uM CI50 50,42 nM 32,91 % a 10 uM
- 247
- 0% a 10 µM 75,31% a 10 uM CI50 5,44 nM 29,24 % a 10 uM
- 251
- 37% a 10 µM 0% a 10 uM CI50 40,24 nM 40,78 % a 10 uM
- 257
- 0 0 CI50 3,7 nM 37,53 % a 10 uM
- 260
- 0 0 CI50 4,1 nM 34,83% a 10 uM
- 263
- 16,19% a 10 µM 72,13% a 1 uM CI50 2,5 nM 27,08% a 10 uM
- 265
- NE CI50 23,11 nM 27,24% a 10 uM
- 266
- 12,14% a 10 µM 0 CI50 14 nM 27,71% a 10 uM
- 268
- 50,9% a 1 uM
- 275
- 16,42% a 10 µM 0% a 10 uM CI50 4,49 nM 19,14 % a 10 uM
- 288
- 0% a 10 µM 55,26% a 10 uM CI50 4,76 nM 17,13 % a 0 uM
- 302
- 199% a 10 µM NE CI50 9,75 nM 0 % a 10 uM
- 303
- CI50 857 nM 0% a 10 uM CI50 0,61 nM 17,6 % a 10 uM
- 304
- 55% a 10 µM 0% a 10 uM CI50 0,93 nM 51,60 % a 10 uM
- 305
- 20% a 10 µM 0% a 10 uM CI50 2,16 nM 37,45 % a 10 uM
- 306
- CI50 11,95 nM 14,36 % a 10 uM
- 307
- CI50 0,81 nM 21,64 % a 10 uM
- 314
- 3,41% a 10 µM 0% a 10 uM CI50 8,52 nM 22,88 % a 10 uM
- 315
- 12,59% a 10 µM 1% a 10 uM CI50 0,16-1,76 nM 16,09 % a 10 uM
- 316
- 18,53% a 10 µM 2% a 10 uM CI50 1,2-4,27 nM 37,63 % a 10 uM
- 320
- 29,08% a 10 µM 0% a 10 uM CI50 0,76-1,25 nM 22,48 % a 10 uM
- Ejemplo Nº
- DATOS FUNCIONALES DEL ENSAYO
- hCB1
- hCB2
- 323
- 0% a 10 uM 0% a 10 uM CI50 14,12 nM 18,03 % a 10 uM
- 408
- NE CI50 16,05 nM NE
- 506
- NE 0% a 10 uM 80,15% a 10 uM
- NE = No ensayado
Aunque en el presente documento la invención se ha descrito con referencia a realizaciones particulares, debe entenderse que estas realizaciones son únicamente ilustrativas de los principios y aplicaciones de la presente invención. Por lo tanto debe entenderse que pueden realizarse numerosas modificaciones con respecto a las
5 realizaciones ilustrativas y que pueden realizarse otros diseños sin ajearse del espíritu y el alcance de la presente invención como se reivindica en las reivindicaciones adjuntas.
Todas las publicaciones, patentes y solicitudes de patentes citadas en la presente memoria descriptiva se incorporan por referencia en el presente documento hasta la misma medida si cada publicación individual, patente o solicitud de patente individual se indicase específica e individualmente para incorporarse por referencia en el presente
10 documento.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Claims (67)
- REIVINDICACIONES1. Un compuesto de la fórmula:
imagen1 una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un éster farmacéuticamente aceptable del mismo, un tautómero del mismo, un estereoisómero del mismo, un enantiómero del mismo o un diastereómero de los mismos en la que cada una de las líneas de puntos en fórmula (1) representa independientemente un enlace opcional; U y V son independientemente C o N; W, X e Y son independientemente C, N, O, S o -C(O)-con la condición de que al menos dos de U, V, W, X o Y se seleccionan independientemente entre N, O, -C(O)-o S; en cada aparición, R es independientemente alquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir o heteroarilo sustituido o sin sustituir; R1 y R2 pueden ser iguales o diferentes y son independientemente hidrógeno, nitro, ciano, formilo, acetilo, halógeno, -OR3, -SR3, oxo, tio, alquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, arilalquilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, grupo heterocíclico sustituido o sin sustituir, heterociclilalquilo sustituido o sin sustituir, -NR3R4, -C(=B)-R3, C(O) O-R3, -C(C)NR3R4, -S(O)m-R3, -S(O)m-NR3R4 o un grupo protector o R1 y R2 pueden unirse para formar un anillo cíclico opcionalmente sustituido, saturado o insaturado de 3 a 7 miembros, que puede incluir opcionalmente al menos dos heteroátomos seleccionados entre O, NR3 o S; en cada aparición, R3 y R4 pueden ser iguales o diferentes y son independientemente hidrógeno, nitro, halo, ciano, -ORa, -SRa, oxo, tio, alquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituidoo sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, arilalquilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, grupo heterocíclico sustituido o sin sustituir, heterociclilalquilo sustituido o sin sustituir, -C(=B)-Ra, -C(O)O-Ra, -C (O)NRaRb, -S(O)m-Ra, -S(O)m-NRaRb, -NRaRb o un grupo protector o R3 y R4, cuando se unen a un átomo en común, pueden unirse entre sí para formar un anillo cíclico opcionalmente sustituido, saturado o insaturado de 3 a 7 miembros, que puede incluir opcionalmente al menos dos heteroátomos seleccionados entre O, NR3 o S; cada aparición de Ra y Rb pueden ser iguales o diferentes y son independientemente hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, formilo, acetilo, oxo, tio, -C(O)-Rc, -C(O)O-Rc, -C(O)NRcRd, -S(O)m-Rc, -S(O)m-NRcRd, -NRcRd, -ORc, -SRc, un grupo protector, alquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, arilalquilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, grupo heterocíclico sustituido o sin sustituir, heterociclilalquilo sustituido o sin sustituir o heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir; cada aparición de Rc y Rd pueden ser iguales o diferentes y son independientemente hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, formilo, acetilo, oxo, tio, un grupo protector, alquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, arilalquilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, grupo heterocíclico sustituido o sin sustituir, heterociclilalquilo sustituido o sin sustituir o heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir; en cada aparición, B es independientemente O, S o NR3; p es 1 ó2; en cada aparición, m es independientemente 0, 1 ó 2; A es en las que:imagen1 51015202530354045cada una de las líneas de puntos en A representa independientemente un enlace opcional; R5, R6, R7, R8, R9 R10, R11, R12, R13 y R14son independientemente hidrógeno, nitro, ciano, formilo, acetilo, halógeno, -OR15 , -SR15, oxo, tio, alquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, arilalquilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, grupo heterocíclico sustituido o sin sustituir, heterociclilalquilo sustituid o sin sustituir, -NR15R16 , -C(=B)-R15 , C(O)O-R15, -C(O)NR15R16, -S(O)m-R15, -S(O)m-NR15R16 o un grupo protector; R5 y R6 pueden unirse para formar un anillo mono-o bi-cíclico opcionalmente sustituido, saturado o insaturado de 3 a 11 miembros, que puede incluir opcionalmente al menos un heteroátomo seleccionado entre O, NR3 o S; R9y R10 pueden unirse entre sí para formar un anillo mono-o bi-cíclico opcionalmente sustituido, saturado o insaturado de 3 a 11 miembros, que puede incluir opcionalmente al menos un heteroátomo seleccionado entre O, NR3 o S; en cada aparición, R15 y R16 pueden ser iguales o diferentes y son independientemente hidrógeno, nitro, halo, ciano, -OR3, -SR3, oxo, tio, alquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o in sustituir, alquinilo sustituidoo sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, arilalquilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, grupo heterocíclico sustituido o sin sustituir, heterociclilalquilo sustituido o sin sustituir, -C(=B)-R3, -C(O)O-R3, C(O)NR3R4, -S(O)m-R3, -S(O)m-NR3R4, -NR3R4 o R15 y R16, cuando se unen a un átomo en común, pueden unirse entre sí para formar un anillo cíclico opcionalmente sustituido saturado o insaturado de 3 a 7 miembros, que puede incluir opcionalmente al menos dos heteroátomos seleccionados entre O, NR3 o S en las que R3 y R4 son como se han definido anteriormente; n es 1, 2,3 ó4; y a, b, c, d y e son números enteros seleccionados independientemente de 0 a 4,imagen2 en la que R1 y R son como se han definido anteriormente, en la que los sustituyentes en grupo funcionales sustituido pueden ser iguales o diferentes y son uno o más de hidroxi, halógeno, carboxilo, ciano, nitro, oxo (=O), tio (=S), alquilo C1-8, alcoxi C1-8, alquenilo C2-10, alquinilo C212, arilo C6-14, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, amino, heteroarilo, anillo heterociclilalquilo, heteroarilalquilo, anillo heterocíclico de 3-15 miembros, guanidina, -COORx, -C(O)Rx, C(S)Rx, -C(O)NRxRy, C(O)ONRxRy, -NRxCONRyRz, -N(Rx)SORy, -N(Rx)SO2Ry, -(=N-N(Rx)Ry), -NRxC(O)ORy, -NRxRy, -NRxC(O)Ry, -NRxC(S)Ry, -NRxC(S)NRyRz, -SONRxRy, -SO2NRxRy, -ORx, ORxC(O)NRyRz, -ORxC(O)ORy, -OC(O)Rx, -OC(O)NRxRy, -RxNRyC(O)Rz, -RxORy, -RxC(O)ORy, -RxC(O)NRyRz, -RxC(O)Ry, -RxOC(O)Ry, -SRx, -SORx, SO2Rx y ONO2, en los que Rx, Ry y Rz se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-8, alcoxi C1-8, alquenilo C2-10, alquinilo C2-12, arilo C6-14, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, amino, heteroarilo, anillo heterociclilalquilo sustituido, heteroarilalquilo y anillo heterocíclico de 3-15 miembros. -
- 2.
- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que U y V son C
-
- 3.
- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que W es C e Y y X son N.
-
- 4.
- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, 2 ó 3, en el que R es arilo sustituido con halógeno, alquilo sustituido o sin sustituir, alcoxi sustituido o sin sustituir o arilo sustituido o sin sustituir.
-
- 5.
- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, 2 ó 3, en el que R es metilo, fenilo, 2-cloro-fenilo, 4-clorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2-bromofenilo, 4-bromofenilo, 4-fluoro fenilo, 2,4-difluorofenilo, 4-metilfenilo, 4-metoxifenilo, 2-(4clorofenil)-fenilo o 5-cloropiridin-2-ilo.
-
- 6.
- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1-4 ó 5, en el que R1 es hidrógeno.
51015202530 -
- 7.
- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1-5 ó 6, en la que R2 es alquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, arilalquilo sustituido o sin sustituir, grupo heterocíclico sustituido o sin sustituir, grupo heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir o NR3R4.
-
- 8.
- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en la que R2 es t-butilo, n-pentilo, ciclopentilo, ciclohexilo, adamantan-1-ilo, 2-metiladamantan-2-ilo, 3-hidroxi adamantan-1-ilo, 1,3,3-trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-ilo, 1fenilciclopropilo, ciclohexilmetilo, fenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 3-bromofenilo, 2-metoxifenilo, 4-terc-butilfenilo, 2,4-difluorofenilbencilo, 2-clorobencilo, 4-clorobencilo, 2,4-diclorobencilo, 2-fluorobencilo, 4-fluorobencilo, 2,4difluorobenzilo, 2,6-difluorobencilo, 2-bromobencilo, 4-bromobencilo, 4-trifluorometilbencilo, 1-feniletilo, 1-metil-1feniletilo, 2-feniletilo, 1-(2-clorofenil)etilo, 2-(4-fluorofenil)etilo, 1-fenilpropilo, 1-etil-1-fenilpropilo, 1-(2-clorofenil)1metiletilo, feniletanoato de metilo, 2-hidroxi-1-feniletilo, piperidinilo, morfolinilo, piridinilo, 1,2,4-triazol-4-ilo, 2piridilmetilo, 3-piridilmetilo o 4-piridilmetilo.
-
- 9.
- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en el que R2 es NR3R4; en el que R3 es hidrógeno, alquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o cicloalquilo sustituido o sin sustituir y R4 es arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, o cicloalquilo sustituido o sin sustituir.
-
- 10.
- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, en el que R3 es metilo, fenilo o ciclohexilo y R4 es fenilo, 2clorofenilo, 4-clorofenilo,2,4-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2,4difluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 2-bromofenilo, 3-cloropiridin-2-ilo, 5-cloropiridin-2-ilo o ciclohexilo, o R3 y R4 se unen entre sí para formar piperidin-1-ilo o morfolin-4-ilo.
-
- 11.
- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1-4 ó 5, en el que R1 y R2 se unen entre sí para formar un anillo cíclico opcionalmente sustituido, saturado o insaturado de 3 a 7 miembros, que puede incluir opcionalmente al menos dos heteroátomos seleccionados entre O, NR3 o S.
-
- 12.
- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, en el que R1 y R2 se unen entre sí para formar piperidin-1-ilo
o morfolin-1-ilo. -
- 13.
- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1-11 ó 12, en el que A es
-
- 14.
- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, en el que cada aparición de R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 , R13 y R14 es independientemente hidrógeno, alquilo sustituido o sin sustituir o arilo sustituido o sin sustituir; a, b, c y d son 1 y cada una de las líneas de puntos en A representa un enlace opcional.
-
- 15.
- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, en el que cada uno de R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 y R14 representan independientemente hidrógeno o metilo.
-
- 16.
- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, en el que R8 representa 4-clorofenilo.
-
- 17.
- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1-13 ó 14, en el que B es oxígeno.
-
- 18.
- Un compuesto de Fórmula 1A
imagen1 imagen1 una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, éster farmacéuticamente aceptable del mismo, tautómero del mismo, estereoisómero del mismo, enantiómero del mismo o diastereómero del mismo, en la que, en cada aparición, R es independientemente alquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir o heteroarilo5 sustituido o sin sustituir; R1 y R2 pueden ser iguales o diferentes y son independientemente hidrógeno, alquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, arilalquilo sustituido o sin sustituir, grupo heterocíclico sustituido o sin sustituir, grupo heteroarilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, o R1 y R2 pueden unirse para formar un anillo cíclico10 opcionalmente sustituido, saturado o insaturado de 3 a 7 miembros, que puede incluir opcionalmente al menos dos heteroátomos seleccionados entre O, NR3 o S, o NR3R4; en cada aparición, R3 y R4 pueden ser iguales o diferentes y son independientemente hidrógeno, alquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituidoo sin sustituir, o grupo heterocíclico sustituido o sin sustituir, o R3 y R4 pueden unirse para formar un anillo15 cíclico opcionalmente sustituido, saturado o insaturado de 3 a 7 miembros, que puede incluir opcionalmente al menos dos heteroátomos seleccionados entre O, NR3 o S; p es 1; y A esimagen1 en las que cada una de las líneas de puntos en A representa independientemente un doble enlace opcional, y en cada aparición, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 y R14 son iguales o diferentes y se seleccionan entre hidrógeno, alquilo sustituido o sin sustituir, o arilo sustituido o sin sustituir; con la condición de que no tenga la fórmula:imagen1 en la que R1 y R1 son como se han definido anteriormente, en la que R1 y R son como se han definido anteriormente, en la que los sustituyentes en grupos funcionales sustituidos pueden ser iguales o diferentes y son uno o más5 de hidroxi, halógeno, carboxilo, ciano, nitro, oxo (=O), tio (=S), alquilo C1-8, alcoxi C1-8, alquenilo C2-10, alquinilo C2-12, arilo C6-14, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, amino, arilo, heteroarilo, anillo heterociclilalquilo, heteroarilalquilo, anillo heterocíclico de 3-15 miembros en el anillo, guanidina, -COORx, -C(O)Rx, C(S)Rx, C(O)NRxRy, -C(O)ONRxRy, -NRxCON-RyRz, -N(Rx)SORy, -N(Rx)SO2, -(=N-N(Rx)Ry), -NRxC(O)ORy, -NRxRy, -NRxC(O)Ry, -NRxC(S)Ry, -NRxC(S)NRyRz, -SONRxRy, -SO2NRxRy, -ORx, ORxC(O)NRyRz, -ORxC(O)ORy,10 OC(O)Rx, -OC(O)NRxRy, -RxNRyC(O)Rz, -RxORy, -RxC(O)ORy, -RxC(O)NRyRz, -RxC(O)Ry, -RxOC(O)Ry, -SRx, -SORx, -SO2Rx y -ONO2, en las que Rx, Ry y Rz se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo sustituido o sin sustituir, alcoxi sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, arilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, amino sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir,15 heteroarilo sustituido o sin sustituir, anillo heterociclilalquilo sustituido, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir y anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir. - 19. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 18, en el que el compuesto de Fórmula 1(A) es
imagen3 en la que R es fenilo sustituido con al menos un halógeno; R1 y R2 pueden ser iguales o diferentes y son independientemente hidrógeno, alquilo sustituido o sin sustituir.51015202530354045 -
- 21.
- Un compuesto de la reivindicación 20, en el que R es fenilo sustituido con uno o dos átomos de halógeno.
-
- 22.
- Un compuesto de la reivindicación 20, en el que R1 es hidrógeno.
-
- 23.
- Un compuesto de la reivindicación 20, en el que R2 se selecciona entre t-butilo, n-pentilo, ciclohexilmetilo, bencilo, 2-clorobencilo, 4-clorobencilo, 2,4-diclorobencilo, 2-fluorobencilo, 4-fluorobencilo, 2,4-difluorobencilo, 2,6difluorobencilo, 2-bromobencilo, 4-bromobencilo, 4-trifluorometilbencilo, 1-feniletilo, 1-metil-1-feniletilo, 2-feniletilo, 1(2-clorofenil)etilo, 2-(4-fluorofenil)etilo, 1-fenilpropilo, 1-etil-1-fenilpropilo, 1(2-clorofenil)-1-metiletilo, 2-hidroxi-1feniletilo, 2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo o 4-piridilmetilo.
-
- 24.
- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 19, en el que el compuesto de Fórmula (1A) es
imagen1 una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un éster farmacéuticamente aceptable del mismo, un tautómero del mismo, un estereoisómero del mismo, un enantiómero del mismo o un diastereómero del mismo, en el que R es 2-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2-bromofenilo, 4-bromofenilo, 4-fluorofenilo, 2,4difluorofenilo, 4-metilfenilo, 4-metoxifenilo o 2-(4-clorofenil)fenilo; R1 es hidrógeno; y R2 es t-butilo, n-pentilo, ciclopentilo, ciclohexilo, adamantan-1-ilo, 2-metiladamantan-2-ilo, 3-hidroxiadamantan1-ilo, 1,3,3-trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-ilo, 1-fenilciclopropilo, ciclohexilmetilo, fenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 3-bromofenilo, 2-metoxifenilo, 4-terc-butilfenilo, 2,4-difluorofenilo, bencilo, 2-clorobencilo, 4-clorobencilo, 2,4diclorobencilo, 2-fluorobencilo, 4-fluorobencilo, 2,4-difluorobencilo, 2,6-difluorobencilo, 2-bromobencilo, 4bromobencilo, 4-trifluorometilbencilo, 1-feniletilo, 1-metil-1-feniletilo, 2-feniletilo, 1-(2-clorofenil) etilo, 2-(4fluorofenil)etilo, 1-fenilpropilo, 1-etil-1-fenilpropilo, 1-(2-clorofenil)-1-metiletilo, feniletanoato de metilo, 2-hidroxi1-feniletilo, piperidinilo, morfolinilo, piridinilo, 1,2,4-triazol-4-ilo, 2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo o 4-piridilmetilo. -
- 25.
- Un compuesto de la reivindicación 24, en el que R es 2,4-difluorofenilo.
-
- 26.
- Un compuesto de la reivindicación 24, en el que R es 4-clorofenilo.
-
- 27.
- Un compuesto de la reivindicación 24, en el que R es 4-bromofenilo.
-
- 28.
- Un compuesto de la reivindicación 24, en el que R2 es t-butilo.
-
- 29.
- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R es arilo sustituido o sin sustituir.
-
- 30.
- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R es heteroarilo sustituido o sin sustituir.
-
- 31.
- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 29, en el que el arilo es fenilo.
-
- 32.
- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona entre:
N(7)-Piperidino-5-(2-bromofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetetradeca-4(8),6-dieno-7-carboxamida, N(7)-Bencil-5-(2-bromofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetetradeca-4(8),6-dieno-7-carboxamida, N(7)-Morfolino-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetetradeca-4(8),6-dieno-7-carboxamida, N(7)-(3-Piridilmetil)-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetetradeca-4(8), 6-dieno-7-carboxamida, N(7)-(4-Piridilmetil)-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetetradeca-4(8), 6-dieno-7-carboxamida, N(7)-Ciclohexil-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetetradeca-4(8), 6-dieno-7-carboxamida, N(7)-(N-ciclohexil-N-metilamino)-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetetradeca-4(8),6-dieno-7carboxamida, N(7)-Ciclohexilmetil-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13,11.04,8]tetetradeca-4(8), 6-dieno-7-carboxamida, N(7)-(Adamantan-1-il)-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11,04,8 tetetradeca-4(8)-6-dieno-7-carboxamida, N(7)-(1S,2endo-1,3,3-Trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-5-(4-clorofenil)-5,6diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetetradeca-4(8)-6-dieno-7-carboxamida, N(7)-(2-Clorobencil)-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetetradeca-4(8), 6-dieno-7-carboxamida, N(7)-(4-Clorobencil)-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13,11.04,8]tetetradeca-4 (8) -6-dieno-7-carboxamida, N(7)-(4-Fluorobencil)-5-(4-clorofenil)-5,6-diazoltraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetetradeca-4(8)-6-dieno-7-carboxamida, N(7)-(2,4-Difluorobencil)-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetetradeca-4(8),6-dieno-7carboxamida, N(7)-(2,6-Difluorobencil)-5-(4-clorofenil)-5,6-diazoltraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetetradeca-4(8),6-dieno-7carboxamida,N(7)-(4-Trifluorometilbencil-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetetradeca-4(8),6-dieno-7carboxamida, N(7)-(S-1-Feniletil)-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclol[7.3.1.13,11.04,8]tetetradeca-4(8),6-dieno-7-carboxamida, N(7)-(R-1-Feniletil)-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetetradeca-4(8), 6-dieno-7-carboxamida, N(7)-(1-Metil-1-feniletil)-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetetradeca-4(8),6-dieno-7carboxamida, N(7)-(2-Piridilmetil)-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetetradeca-4(8),b-dieno-7-carboxamida, N(7)-(N’-fenilamino)-5-(4-clorofenil)-5,6-dimetetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetetradeca-4(8),6-dieno-7-carboxamida, Clorhidrato de N(7)-(N’-fenilamino)-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetetradeca-4(8),6-dieno-7carboxamida, N(7)-(2-Clorofenilamino)-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetetradeca-4(8),6-dieno-7carboxamida, Clorhidrato de N(7)-(2-Clorofenilamino)-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetetradeca-4(8),6dieno-7-carboxamida, N(7)-[4-clorofenilamino]-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetetradeca-4(8),6-dieno-7carboxamida, N(7)-(2,4-Diclorofenilamino)-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetetradeca-4(8),6-di-eno-7carboxamida, N(7)-[(2,4-Diclorofenil-N’-metilamino]-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetetradeca-4(8),6-dieno7-carboxamida, Clorhidrato de N(7)-[(2,4-diclorofenil-N’-metilamino]-5-(4-clorofenil)-5,6diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetetradeca-4(8),6-dieno-7-carboxamida, N(7)-(2,4-Diclorofenil-N’-ciclohexilamino)-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetra-deca-4(8),6dieno-7-carboxamida, N(7)-(4-Fluorofenilamino)-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetetradeca-4(8),6-dieno-7carboxamida, Clorhidrato de ClN(7)-(4-Fluorofenilamino)-S-(4-clorofenil)-S6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetetradeca-4(8),6di-eno-7-carboxamida clorhidrato, N(7)-(2,4-Difluorofenilamino]-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetetradeca-4(8),6-di-eno-7carboxamida, N(7)-(3-fluorofenilamino)-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetetradeca-4(8),6-dieno-7carboxamida, N(7)-(3-Cloro-2-pirrilamino)-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetetradeca-4(8),6-di-eno-7carboxamida, N(7)-(5-Cloro-2-pirilamino)-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetetradeca-4(8),6-dieno-7carboxamida, N(7)-(2-Feniletil)-5-(4-clorofenil)-5,6 diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetetradeca-4(8)-6-dieno-7-carboxamida, N(7)-(N’,N’-Difenilamino)-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8),6-dieno-7carboxamida, N7-[1-(2-Clorofenil)etil]-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8),6-dieno-7-carboxamida, N(7)-Bencil-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8)-6-dieno-7-carboxamida, N(7)-Piperidino-5-(4’-clorofenilj-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8)-6-dieno-7-carboxamida, 7-(4’-Clorofenil)-6,7-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8)-5-dien-5-il-piperidinometanona, N(7)-Fenil-5-(4’-clorofenil)-5,6-diazatetraclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8)-6-dieno-7-carboxamida, N(7)-Piperidino-5-(2,4-difluorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8),6-dieno-7-carboxamida, N(7)-(Adamantan-1-il)-5-(2,4-difluorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8)-6-dieno-7carboxamida, N(7)-(1S,2endo-1,3,3-Trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-5-(2,4-difuorofenil)-5,6diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8)-6-dieno-7-carboxamida, N(7)-(S-1-feniletil)-5-(2,4-difluorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8),6-dieno-7-carboxamida, N(7)-(R-1-feniletil)-5-(2,4-difluorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8),6-dieno-7-carboxamida, N(7)-(1-Metil-1-feniletil)-5-(2,4-difluorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8),6-di-eno-7carboxamida, N(7)-(2-Clorobencil)-5-(2,4-difluorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8),6-dieno-7carboxamida, N(7)-(2,4-Diclorofenilamino)-5-(2,4-difluorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8),6-dieno-7carboxamida, N(7)-[1-(2-Clorofenil)-5-(2,4-difluorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8),6-dieno-7carboxamida, N(7)-[(S)-1-Fenilpropil]-5-(2,4-difluorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8),6-dieno-7carboxamida, N7[1-(2-Clorofenil)-1-metiletil-5-(2,4-difuorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8),6-dieno-7carboxamida, (2,R)-2-[7-(2,4-Difluorofenil)-6,7-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8),5-dien-5-ilcarboxamido]-2feniletanoato de metilo, (2S)-2-[7-(2,4-Difluorofenil)-6,7-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8),5-dien-5-ilcarboxam-ido]-2feniletanoato de metilo, N7-(3-Hidroxiadamantan-1-il)-5-(2,4-dfluorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8),6-dieno-7carboxamida, N(7)-(1-Metil-1-feniletil)-5-(4-fluorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8),6-dieno-7carboxamida, N(7)-(Adamantan-1-il)-5-(2,4-difluorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8)-6-dieno-7carboxamida, N7-(Adamantan-2-il)-5-(4-fluorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8),6-dieno-7-carboxamida, N7-(1,3,3-Trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-il)-5-(4-fluorofenil)-5,6-diazatetraciclo-[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8),6dieno-7-carboxamida, N(7)-Piperidino-5-(4-metilfenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.1311.04,8]tetradeca-4(8),6-dieno-7-carboxamida, N(7)-(1,4-Diclorofenilamino)-5-(4-metilfenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.1311,048]tetradeca-4(8),6dieno-7carboxamida, N(7)-(2-Clorobencil)-5-(4-metilfenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8),6 dieno-7-carboxamida, N(7)-Piperidino-5-(4-metoxifenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8),6-dieno-7-carboxamida, N7-(2-Clorobencil)-5-(4-metoxifenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.1311.04,8]tetradeca-4(8), 6-dieno-7-carboxamida, N(7)-(2,4-Diclorofenilamino)-5-(4-metoxifenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8),6-dieno-7carboxamida, N(7)-Piperidino-5-[(2-clorofenil)fenil]-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8),6-dieno-7-carboxamida, N(7)-[(2,4-Diclorofenil)amino]-5-fenil-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.1311.04,8]tetradeca-4(8), 6-dieno-7-carboxamida, N(7)-Fenil-5-fenil-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8)-6-dieno-7-carboxamida, N(7)-piperidino-5-fenil-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8)-6-dieno-7-carboxamida, N(7)-Bencil-5-fenil-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.1311.04,8]tetradeca-4(8)-6-dieno-7-carboxamida; 7-Fenil-6,7-diazatetraciclo[7.3.1.1311.04,8]tetradeca-4(8)-5-dien-5-il-piperidinometanona; N(7)-(4-Fluorobencil)-5-(2,4-diclorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.1311.04,8]tetradeca-4(8),6-dieno-7carboxamida, N(7)-Fenilamino-5-(2,4-diclorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.1311.04,8]tetradeca-4(8),6-dieno-7-carboxamida, N(7)-(2-Clorofenilamino)-5-(2,4-diclorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8),6-dieno-7carboxamida, N(7)-(2,4-Diclorofenilamino)-5-(2,4-diclorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.1311.04,8]tetradeca-4(8),6-dieno-7carboxamida, N(7)-(2-Bromofenilamino)-5-(2,4-diclorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8),6-di-eno-7carboxamida, N(7)-(N’,N’-Difenilamino)-5-(2,4-diclorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8),6-dieno-7carboxamida, N(7)-(2-Feniletil)-5-(2,4-diclorofenil)-5, 6-diazatetraciclo[7.3.1.1311.04,8]tetradeca-4(8), 6-dieno-7-carboxamida, N(7)-Bencil-5-(2,4’-diclorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8)-6-dieno-7-carboxamida. N(7)-piperidino-5-(2’,4’-diclorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8),6,-dieno-7-carboxamida, N(7)-(2,4-Diclorofenilamino)-5-(2-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.1311.04,8]tetradeca-4(8),6-dieno-7carboxamida, N(7)-Bencil-5-(2’-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8)-6-dieno-7-carboxamida, N(7)-ciclohexil-5-(2’-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8)-6-dieno-7-carboxamida, N(7)-piperidino-5-(2’-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4 (8)-6-dieno-7-carboxamida, N7-(2-Clorobencil)-5-(6-cloro-2-piridil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8),6-dieno-7-carboxamida, N(7)piperidino-5-metil-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8)-5-dieno-7-carboxamida, N(7)piperidino-3-metil-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8)-6-dieno-7-carboxamida, N(7)-(1-metil-1-feniletil)-6-pentil-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.1311.04,8]tetradeca-4,7-dieno-7-carboxamida, N(7)-(1-metil-1-feniletil)-5-pentil-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8)-6-dieno-7-carboxamida, N(7)-[(1R)-2-Hidroxi-1-feniletil]-5-(2,4-difluorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4-(8),6-dieno-7carboxamida, N(7)-[(1S)-2-Hidroxi-1-feniletil]-5-(2,4-difluorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.1311.04,8]tetradeca-4(8),5-dieno-7carboxamida, N(3)-Piperidino-1-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carbaxamida, N(3)-Ciclohexil-1-fenil-4,5,5,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carbaxamida, N(3)-Bencil-1-fenil-4,5,5,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida, N(3)-Fenilamino-1-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida, N(3)-Piperidino-1-(2-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida, N(3)-Ciclohexil-1-(2-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida, N(3)-Bencil-1-(2-clorofenil)-4,5,5,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida, N(3)-Fenilamino-1-(2-clorofenil)-4,5,5,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida, N(3)-Piperidino-1-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida, 1-(4-Clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-il-piperidinometanona, N(3)-Ciclohexil-1-(4-clorofenil)-4,5,5,7-tetrahidro-1H-4,7metano-indazol-3-carboxamida, N(3)-Ciclopentil-1-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida, N(3)-[(N-Ciclohexil-N-metilamino]-1-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida, N(3)-Fenil-1-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida, N(3)-(3-Clorofenil)-1-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida, N(3)-(4-Clorofenil)-1-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida, N(3)-(3-Bromofenil)-1-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida, N(3)-(2-Metoxifenil)-1-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida, N(3)-(4-terc-Butilfenil)-1-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida, N(3)-Bencil-1-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida, N(3)-(2-Clorobencil)-1-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida, N(3)-(4-Clorobencil)-1-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida, N(3)-(2,4-Diclorobencil)-1-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida, N(3)-(2-Bromobencil)-1-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida, N(3)-(4-Bromobencil)-1-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida, N(3)-(4-Fluorobencil)-1-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H4,7-metano-indazol-3-carboxamida, N(3)-(4-Trifluorometilbencil)-1-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida, N(3)-Fenilamino-1-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida, N(3)-[(4-Clorofenil)amino]-1-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida, N(3)-[(2,4-Diclorofenil)amino]-1-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida, N(3)-[(3,4-Diclorofenil)amino]-1-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida, N(3)-[(2-Fluorofenil)amino]-1-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidra-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida, N(3)-[(3-Fluorofenil)amino]-1-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H 4,7-metano-indazol-3-carboxamida, N(3)-[(4-Fluorofenil) amino]-1-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida, N(3)-[(2,4-Difluorofenil)amino]-1-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida, N(3)-(N’,N’-Difenilamino-1-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida, N(3)-Ciclohexil-1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida, N(3)-Ciclohexilmetil-1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indozol-3-carboxamida, N(3)-(N,N-Diciclohexilamino)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida, N(3)-(4H1,2,4-triazol-4-il)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida, N(3)-(1,3,3-Trimetilbiciclo[2,21]hept-2-il)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3carboxamida, N(3)-(Adamantan-1-il)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida, N(3)-Fenil-1-(1,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida, N(3)-(1,4-Difluorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida, N(3)-(2-Fluorobencil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida, N(3)-(4-Fluorobencil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H 4,7-metano-indazol-3-carboxamida, N(3)-(2,4-Difluorobencil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H4,7-metano-indazol-3-carboxamida, N(3)-(2,6-Difluorobencil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida, N(3)-(2-Clorobencil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H4,7-metano-indazol-3-carboxamida, N(3)-(4-Clorobencil)-1-(1,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida, N(3)-(2,4-Diclorobencil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida, N(3)-[S-(1-Feniletil)]-1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida, N(3)-[R-(1-Feniletil)]-1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida, N(3)-(2-Feniletil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida, N(3)-[2-(4-fluorofenil)etil]-1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida, N(3)-Fenilamino-1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida, N(3)-[(2-Clorofenil)amino]-1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida, N(3)-[N-(2-Clorofenil)-N-metilamino]-1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3carboxamida, N(3)-[(4-Clorofenil)amino]-1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida, N(3)-[(2,4-Diclorofenil)amino]-1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida, N(3)-[(2,4-Diclorofenil)-N-metilamino]-1-(2,4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3carboxamida, N(3)-[(3,4-Diclorofenil)amino]-1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida, N(3)-[(2-Bromofenil)amino]-1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida, N(3)-[(2-Fluorofenil)amino]-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida, N(3)-[(2,4-Difluorofenil)amino]-1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4, 7-metano-indazol-3-carboxamida, N(3)-[(3-Fluorofenil)amino]-1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7 tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida, N(3)-[(3-Cloropiridin-2-il)amino]-1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida, N(5)-piperidino-3-(2’,4’-diclorofenil)-3,4-diazatriciclo[5.2.1.02,6]deca-2(6),4-dien-5-carboxamida, N(5)-bencil-3-(2’,4’-diclorofenil)-3,4-diazatriciclo[5.2.1.02,6]deca-2(6),4-dien-5-carboxamida, N(3)-Piperidino-1-(2-bromofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida, N(3)-Ciclohexil-1-(2-bromofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida, N(3)-Bencil-1-(2-bromofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida, N(3)-Fenilamino-1-(2-bromofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida, N(3)-Piperidino-1-(4-bromofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida, N(3)-Ciclohexil-1-(4-bromofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida, N(3)-Bencil-1-(4-bromofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida, N(3)-Fenilamino-1-(4-bromofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida, N(3)-[(2-Fluorofenil)amino]-1-(4-bromofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida, N(3)-Ciclohexil-1-(4-fluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida, N(3)-Bencil-1-(4-fluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida, N5-(Adamantan-2-il)-3-(4-fluorofenil)-3,4-diazatriciclo[5.2.1.02,6]deca-2(6),4-dien-5-carboxamida, N5-(1-Metil-1-feniletil)-3-(4-fluorofenil)-3,4-diazatriciclo[5.2.1.02,6]deca-2(6),4-dien-5-carboxamida, N5-(Adamantan-1-il)-3-(4-fluorofenil)-3,4-diazatriciclo[5.2.1.02,6]deca-2(6),4-dien-5-carboxamida, N(3)-Fenilamino-1-(4-fluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida, N(3)-Fenilamino-1-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida, N(3)-[(2-Clorofenil)amino]-1-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida, N(3)-[(2-bromofenil)amino]-1-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida, N(3)-[(2-Fluorofenil)amino]-1-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida, N(3)-Piperidino-1-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida, N(3)-Ciclohexil-1-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida, N(3)-(Ciclohexilmetil)-1-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida, N(3)-[5-(1-Feniletil)]-1-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida, N(3)-(R-1-feniletil)-1-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida, N(3)-(1-Metil-1-feniletil)-1-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida, N5-[1-(2-Clorofenil)-1-metiletil]-3-(2,4-difluorofenil)-3,4-diazatriciclo [5.2.1.02,6]deca-2(6),4-dien-5-carboxamida, N(3)-(1,3,3-Trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-il)-1-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3carboxamida, N5(2-Clorofenil)-3-(2,4-difluorofenil)-3,4-diazatriciclo[5.2.1.02,6]deca-2(6),4-dien-5-carboxamida, N5-(4-Clorobencil)-3-(2,4-difluorofenil)-3,4-diazatriciclo[5.2.1.02,6]deca-2(6),4-dien-5-carboxamida, N5-(1-Etil-1-fenilpropil)-3-(2,4-difluorofenil)-3,4-diazatriciclo[5.2.1.02,6]deca-2(6),4-dien-5-carboxamida, N5-[(1S)-1-Fenilpropil]-3-(2,4-difluorofenil)-3,4-diazatriciclo[5.2.1.02,6]deca-2(6),4-dien-5-carboxamida, Metil(2S)-2-[5-(2,4-difluorofenil)-4,5-diazatriciclo[5.2.1.02,6]deca-2(6),3-dien-3-ilcarboxamido]-2-feniletanoato, N5-[(1S)-2-Hidroxi-1-feniletil]-3-(2,4-difluorofenil)-3,4-diazatriciclo [5.2.1.02,6]deca-2(6),4-dien-5-carboxamida, N(3)-(terc-Butil)-1-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida, (4R,7S)-N(3)-(terc-Butil)-1-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida, (4S,7R)-N(3)-(terc-Butil)-1-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida, N5-n-Pentil-3-(2,4-difluorofenil)-3,4-diazatriciclo[5.2.1.02,6]deca-2(6),4-dien-5-carboxamida, N5-(2,4-Diclorobencil)-3-(2,4-difluorofenil)-3,4-diazatriciclo[5.2.1.02,6]deca-2(6),4-dien-5-carboxamida, N5-(1-fenilciclopropil)-3-(2,4-difluorofenil)-3,4-diazatriciclo[5.2.1.02,6]deca-2(6),4-dien-5-carboxamida, N5-(2-Adamantil)-3-(2,4-difluorofenil)-3,4-diazatriciclo[5.2.1.02,6]deca-2(6),4-dien-5-carboxamida, N5-(2-Metil-2-adamantil)-3-(2,4-difluorofenil)-3,4-diazatriciclo[5.2.1.02,6]deca-2(6),4-dien-5-carboxamida, N7-(3-Hidroxiadamantan-1-il)-5-(1,4-difluorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8),6-dieno-7carboxamida, 4-[5-(2,4-Difluorofenil)-4,5-diazatriciclo[5.2.1.02,6]deca-2(6),3-dien-3-ilcarboxamido]morfolina, N(3)-(terc-Pentil)-1-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida, N(3)-Ciclopropanmetil-1-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida, N(3)-Ciclobutil-1-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida, N(3)-(Tetrahidro-2H-4-piranmetil)-1-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida, N(3)-Ciclopropil-1-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida, N(3)-(4-metilpiperazino)-1-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida, (2R)-2-[5-(2,4-difluorofenil)-4,5-diazatriciclo[5.2.1.0,2,6]deca-2(6),3-dien-3-ilcarbaxamido-2-feniletanoato de metilo, N(3)-[(1R)-2-Hidroxi-1-feniletil]-1-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metanoindazol-3-carboxamida, N(3)-(terc-Butil)-1-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida, N(3)-(Tetrahidro-2-furanilmetil)-1-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida, N(3)-(terc-Butil)-1-(4-fluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida, N(3)-(terc-Butil)-1-(4-bromofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida, N(3)-(terc-Butil)-1-(3,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida, (2S)-2-[5-(2,4-difluorofenil)-4,5-diazatriciclo[5.2.1.02,6]deca-2(6),3-dien-3-ilcarboxamido]-2-(4-fluorofenil)etanoato de metilo, N(3)-(terc-Butil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida, N(3)-(4-Hidroxifenil)-1-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida, N(3)-(terc-Butil)-1-(2-etoxi,4-fluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida, N(3)-(2-furilmetil)-1-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida, N(3)-(2-tiofenometil)-1-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida, N(3)-[(1S)-2-Hidroxi-1-(4-fluorofenil)etil]-1-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-in-dazol-3carboxamida, (2S)-2-[5-(2,4-difluorofenil)-4,5-diazatriciclo[5.2.1.0.2,6]deca-2(6),3-dien-3-ilcarboxamido]-4-metilpentanoato de metilo, N(3)-(Adamantan-lil)-1-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida, N(3)-(terc-butil)-1-(4-fluorobencil)-4,5,5,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida, N(3)-(terc-butil)-2-(4-fluorobencil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida, N(3)-(terc-butil)-1-(4-metilbencil)-4, 5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida, N(3)-(2-Hidroxietil)-1-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,N(3)-(Tieniletil)-1-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida, N(3)-(Isopropil)-1-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida, N(3)-[(1S)-2-Metoxi-1-feniletil]-1-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H4,7-metano-indazol-3-carboxamida, N(3)-(terc-butil)-2-(4-metilbencil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida, N(3)-Fenil-1-(2,4-diclorofenil)-7,8,8-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida, N(3)-[(2-Fluorofenil)amino]-1-(2,4-Diclorofenil)-7,8,8-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-in-dazol-3carboxamida, N(3)-[(2,4-Difluorofenil)amino]-1-(2,4-diclorofenil)-7,8,8-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3carboxamida, N(3)-[(3Ccloropiridin-2-il)amino]-1-(1,4-diclorofenil)-7,8,8-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3carboxamida, N(3)-(Adamantan-1il)-1-(2,4-difluorofenil)-7,8,8-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H4,7-metano-indazol-3-carboxamida, N(3)-(1,3,3-Trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-il)-1-(2,4-difluorofenil)-7,8,8-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metanoindazol-3-carbaxamida, N(3)-(1-Metil-1-feniletil)-1-(2,4-difluorofenil)-7,8,8-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-in-dazol-3carboxomida, (4R,7S)-N(3)-terc-Butil-1-(2,4-difluorofenil)-7,8,8-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-metano-inalazol-3-carboxamida, (2R)-2-[1-(2,4-difluorofenil)-7,8,8-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamido]-2feniletanoato de metilo, N(3)-[(1R)-2-Hidroxi-1-feniletil]-1-(2,4-difluorofenil)-7,8,8-trimetil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,-7-metano-indazol-3carboxamida, N(3)pentil-1-(2,4-difluorofenil)-7,8,8-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-metano-indazol-3-carboxamida, (4S,7R)-N-(3)-terc-Butil-1-(2,4-difluorofenil)-7,8,8-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-metano-indazol-3-carboxamida, N(12)-Bencil-10-(2,4-diclorofenil)-10,11-diazatetraciclo[6.5.2.1.0.2,7.09,13]pentadeca-2,4,6,9(13),1-pentaeno-12carboxamida, N(12)-Piperidino-10-(2,4-diclorofenil)-10,11-diazatetraciclo[6.5.2.02,7.02,7.09,13]pentadeca-2,4,6,9(13),11pentaeno-12-carboxamida, Clorhidrato de N(12)-piperidino-10-(2,4-diclorofenil)-10,11-diazatetraciclo[6.5.2.02,7,09,13]pentadeca2,4,6,9(13),11-pentaeno-12-carboxamida, N(12)-[(N’-Ciclohexil-N’-metil)amino]-10-(2,4-diclorofenil)-10,11-diazatetraciclo[6.5.2.02,7,09,13]pentadeca2,4,6,9(13),11-pentaeno-12-carboxamida, N(12)-{N’-[2,4-Diclorofenil)-N’-metil]amino}-10-(2,4-diclorofenil)-10,11-diazatetraciclo[6.5.2.02,7.09,13]pentadeca2,4,6,9(13),11-pentaeno-12-carboxamida, N(12)-(Adamantan-1il)-10-(2,4-diclorofenil)-10,11-diazatetraciclo[6.5.2.02,7,09,13]pentadeca-2,4,6,9(13),11pentaeno-12-carboxamida, N12-(1,3,3-Trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-il)-10-(2,4-diclorofenil)-10,11-diazatetraciclo[6.5.2.02,7.09,13]pentadeca2(7),3,5,9(13),11-pentaeno-12-carboxamida. N12-(1-Metil-1-feniletil)-10-(2,4,diclorofenil)-10,11-diazatetraciclo[6.5.2.02,7.09,13]pentadeca-2,4,6,9(13),11pentaeno-12-carboxamida, N12-(1-Metil-1-feniletil-10-(2,4-difluorofenil)-10,11-diazatetraciclo[6.5.2.02,7,09,13]pentadeca-2,4,6,9(13),11pentaeno-12-carboxamida, N(12)-Bencil-16-(4-clorofenil)-10-(2,4-diclorofenil)-15,17-dioxo-10,11,16triazapentaciclo[6.5.2.02,7.09,13]octadeca-2,4,6,9(13),11-pentaeno-12-carboxamida o N(12)-Piperidino-16-(4clorofenil)-10-(2,4-diclorofenil)-15,17-dioxo-10,11,16-triazapentaciclo[6.5.2.02,7.09,13]octadeca-2,4,6,9(13),11pentaeno-12-carboxamida, N12-Bencil-10-(2,4-difluorofenil)-10,11-diazatetraciclo[6.5.2.02,7,09,13]tetradeca-2,4,6,9(13),11-pentaeno-12carboxamida, N12-(1-Metil-1-feniletil)-10-(2,4-difluorofenil)-10,11-diazatetraciclo[6.5.1.02,7,09,13]tetradeca-2,4,6,9(13),11pentaeno-12-carboxamida, N(12)-terc-Butil-10-(2,4-difluorofenil)-10,11-diazatetraciclo [6.5.1.02,709,13]tetradeca-2,4,6,9(13),11-pentaeno-12carboxamida, N5-(terc-Butil)-3-(2,4-difluorofenil)-3,4-diazatriciclo[5.2.2.02,6]undeca-2(6),4-dien-5-carboxamida, N(5)-(terc-Pentil)-3-(2,4-difluorofenil)-3,4-diazatriciclo[5.2.2.02,6]undeca-2(6),4-dien-5-carboxamida, Ácido 5-(2-bromofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8),6-dieno-7-carboxílico, Ácido 5-4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8),6-dieno-7-carboxílico, Ácido 5-(2,4-difluorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8),6-dieno-7-carboxílico, Ácido 5-(4-fluorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8),6-dieno-7-carboxílico, Ácido 5-(4-metilfenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8),6-dieno-7-carboxílico, Ácido 5-(4-metoxifenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8),6-dieno-7-carboxílico, Ácido 5-fenil-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8),6-dieno-7-carboxílico, Ácido 5-(2,4-diclorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8),6-dieno-7-carboxílico, Ácido 5-(2-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8),6-dieno-7-carboxílico, Ácido 5-(5-cloropiridil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8),6-dieno-7-carboxílico, Ácido 5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8),6-dieno-7-carboxílico, Ácido 6-pentil-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4,7-dieno-7-carboxílico, Ácido 5-pentil-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8)-6-dieno-7-carboxílico,Ácido 1-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxílico, Ácido 1-(2-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxílico, Ácido 1-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxílico, Ácido 1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxílico, Ácido 1-(2-bromofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxílico, Ácido 1-(4-bromofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxílico, Ácido 1-(4-fluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxílico, Ácido 1-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxílico, Ácido (R o S) 1-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H4,7-metano-indazol-3-carboxílico, Ácido (S o R) 1-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H4,7-metano-indazol-3-carboxílico, Ácido 1-(2,4-diclorofenil)-7,8,8-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxílico, Ácido 3-(2,4-difluorofenil)-1,10,10-trimetil-3,4-diazatriciclo[5.2.1.02,6]deca-2(6),4-dien-5-carboxílico, Ácido 10-(2,4-diclorofenil)-10,11-diazatetraciclo[6.5.2.02,7.09,13]pentadeca-2,4,6,9(13),11-pentaeno-12carboxílico, Ácido 10-(2,4-difluorofenil)-10,11-diazatetraciclo[6.5.2.02,7.09,13]pentadeca-2,4,6,9(13),11-pentaeno-12carboxílico, Ácido 13Endo,14endo-16-(4-clorofenil)-15,17-dioxo-10-(2,4-diclorofenil)-10,11,16triazapentaciclo[6.5.5.02,7,09,13,014,18]octadeca-2,4,6,9(13),11-pentaeno-12-carboxílico, Ácido 10-(2,4-difluorofenil)-10,11-diazatetraciclo[6.5.1.02,7,09,13]tetradeca-2,4,6,9(13),11-pentaeno-12carboxílico, Ácido 3-(2,4-difluorofenil)-3,4-diazatriciclo[5.2.2.02,6]undeca-2(6),4-dien-5-carboxílico, Ácido 3-(3,4-diclorofenil)-3,4-diazatriciclo[5.2.1.02,6]deca-2(6),4-dien-5-carboxílico, Ácido 3-(2-etoxi-4-fluorofenil)-3,4-diazatriciclo[5,2,102,6]deca-2(6),4-dien-5-carboxílico, Ácido 2-(4-metilbencil)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-4,7-metano-indazol-3-carboxílico, Ácido 3-(4-metilbencil)-3,4-diazatriciclo[5.2.1.02,6]deca-2(6),4-dien-5-carboxílico, Ácido 2-(4-fluorobencil)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-4,7-metano-indazol-3-carboxílico, Ácido 1-(4-fuorobencil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxílico, 5-(2-Bromofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8),6-dieno-7-carboxilato de etilo, 5-(4-Clorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8),6-dieno-7-carboxilato de etilo, 5-(2,4-Difluorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8),6-dieno-7-carboxilato de etilo, 5-(4-Fluorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8),6-dieno-7 carboxilato de etilo, 5-(4-Metilfenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8),6-dieno-7-carboxilato de etilo, 5-(4-Metoxifenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8),6 dieno-7-carboxilato de etilo, 5-Fenil-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.1 3,11, 04,8]tetradeca-4(8),6-dieno-7-carboxilato de etilo, 5-(2,4-Diclorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8),6-dieno-7-carboxilato de etilo, 5-(2-Clorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8),6-dieno-7-carboxilato de etilo, 5-(5-Cloropiridil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.1 3,11.04,8]tetradeca-4(8),6-dieno-7-carboxilato de etilo, 5,6-Diazatetraciclo[7.3.1.1 3,11.04,8]tetradeca-4(8),6-dieno-7-carboxilato de etilo, 6-Metil-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8),6dieno-7-carboxilato de etilo, 5-Metil-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8),6-dieno-7-carboxilato de etilo, 6-Pentil-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4,7-dieno-7-carboxilato de etilo, 5-Pentil-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04,8]tetradeca-4(8)-6-dieno-7-carboxilato de etilo, 1-Fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxilato de etilo, 1-(2-Clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxilato de etilo, 1-(4-Clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxilato de etilo, 1-(2,4-Diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxilato de etilo, 1-(2-Bromofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxilato de etilo, 1-(4-Bromofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxilato de etilo, 1-(4-Fluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxilato de etilo, 1-(2,4-Difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxilato de etilo, 1-(2,4-Diclorofenil)-7,8,8-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxilato de etilo, 3-(2,4-Difluorofenil)-1,10,10-trimetil-3,4-diazatriciclo[5.2.1.02,6]deca-2(6),4-dien-5-carboxilato de etilo, 10-(2,4-Diclorofenil)-10,11-diazatetraciclo[6.5.2.02,7,09,13]pentadeca-2,4,6,9(13),11-pentaeno-12-carboxilato de etilo, 10-(2,4-Difluorofenil)-10,11-diazatetraciclo[6.5.2.02,7, 09,13]pentadeca-2,4,6,9(13),11-pentaeno-12-carboxilato de etilo, 13endo,14endo-16-(4-Clorofenil)-15,17-dioxo-10-(2,4-diclorofenil)-10,11,16triazapentaciclo[6.5.5.02,7.09,13.014,18]octadeca-2,4,6,9(13),11-pentaeno-12-carboxilato de etilo, 10-(2,4-Difluorofenil)-10,11-diazatetraciclo[6.5.1.02,7,09,13]tetradeca-2,4,6,9(13),11-pentaeno-12-carboxilato de etilo, 3-(2,4-Difluorofenil)-3,4-diazatriciclo[5.2.2.02,6]undeca-2(6),4-dien-5-carboxilato de etilo, 3-(3,4-Diclorofenil)-3,4-diazatriciclo[5.2.1.02,6]deca-2(6),4-dien-5-carboxilato de etilo, 3-(2-Etoxi-4-fluorofenil)-3,4-diazatriciclo[5.2.1.02,6]deca-2(6),4-dien-5-carboxilato de etilo, 4,5,6,7-Tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxilato de etilo, 2-(4-Metilbencil)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-4,7-metano-indazol-3-carboxilato de etilo, 1-(4-Metilbencil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxilato de etilo,510152025303540452-(4-Fluorobencil)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-4,7-metano-indazol-3-carboxilato de etilo, 1-(4-Fluorobencil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxilato de etilo, 2-Oxo-(5-oxotriciclo[4,3,1,1,3,8]undec-4-il)acetato, Etil 2-oxo-2(3-oxobiciclo[2.2.1]hept-2-il)acetato de etilo, 2-(3-Hidroxi-4,7,7-trimetil biciclo[2.2.1]hept-2-en-2-il-2-oxoacetato de etilo, 2-Oxo-2-(10-oxotriciclo[6.2.2.02,7]dodeca-2,4,6-trien-9-il)acetato de etilo, 9endo,13endo-2-[11-(4-Clorofenil)-10,12,15-trioxo-11-azatetraciclo[6.5.2.02,7,09,13]pentadeca-2,4,6-trien-14-il]-2oxoacetato de etilo, 2-Oxo-2-(10-oxotriciclo[6.2.1.02,7]undeca-2(7),3,5-trien-9-il)acetato de etilo, 2-Hidroxi-2-(3-oxabiciclo[2,2,2]octa-2-iliden)acetato de etilo, 9-Endo,13-endo-11-(4-clorofenil)-11-azatetraciclo[6.5.2.02,7,09,13]pentadeca-2,4,6 trieno-10,12,14-tri-ona,y sus sales farmacéuticamente aceptables. -
- 33.
- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto se secciona entre:
N(3)-(terc-Butil)-1-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, (4S,7R)N(3)-(terc-Butil)-1-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, N(3)-(terc-Butil)-1-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y N(3)-(terc-Butil)-1-(4-bromofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida. -
- 34.
- Un agonista selectivo de CB2 que tiene la fórmula:
imagen1 en la que en cada aparición, R es independientemente alquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir o heteroarilo sustituido o sin sustituir; R1 y R2 pueden ser iguales o diferentes y son independientemente hidrógeno, nitro, ciano, formilo, acetilo, halógeno, -OR3, -SR3, oxo, tio, alquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, arilalquilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, grupo heterocíclico sustituido o sin sustituir, heterociclilalquilo sustituido o sin sustituir, -NR3R4, -C(=B)-R3, C(O) O-R3, -C(O)NR3R4, -S(O)m-R3, -S(O)m-NR3R4 o un grupo protector o R1 y R2 pueden unirse para formar un anillo cíclico opcionalmente sustituido, saturado o insaturado de 3 a 7 miembros, que puede incluir opcionalmente al menos dos heteroátomos seleccionados entre O, NR3 o S; en cada aparición, R3 y R4 pueden ser iguales o diferentes y son independientemente hidrógeno, nitro, halo, ciano, -ORa, -SRa, oxo, tio, alquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituidoo sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, arilalquilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, grupo heterocíclico sustituido o sin sustituir, heterociclilalquilo sustituido o sin sustituir, -C(=B)-Ra, -C(O)O-Ra, -C (O)NRaRb, -S(O)m-Ra, -S(O)m-NRaRb, -NRaRb o un grupo protector o R3 y R4, cuando se unen a un átomo en común, pueden unirse entre sí para formar un anillo cíclico opcionalmente sustituido, saturado o insaturado de 3 a 7 miembros, que puede incluir opcionalmente al menos dos heteroátomos seleccionados entre O, NR3 o S; en cada aparición, Ra y Rb pueden ser iguales o diferentes y son independientemente hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, formilo, acetilo, oxo, tio, -C(O)-Rc, -C(O)O-Rc, -C(O)NRcRd, -S(O)m-Rc, -S(O)m-NRcRd, -NRcRd, -ORc, -SRc, un grupo protector, alquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, arilalquilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, grupo heterocíclico sustituido o sin sustituir, heterociclilalquilo sustituido o sin sustituir o heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir; en cadaaparición, Rc y Rd pueden ser iguales o diferentes y son independientemente hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, formilo, acetilo, oxo, tio, un grupo protector, alquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, arilalquilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, grupo heterocíclico sustituido o sin sustituir, heterociclilalquilo sustituido o sin sustituir o heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir; en cada aparición, B es independientemente O, S o NR3; y m es 0,1 ó 2, en los que los sustituyentes en los grupos funcionales sustituidos pueden ser iguales o diferentes y son uno o más de hidroxi, halógeno, carboxilo, ciano, nitro, oxo (=O), tio (=S), alquilo C1-8, alcoxi C1-8, alquenilo C2-10, alquinilo C2-12, arilo C6-14, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, amino, arilo, heteroarilo, anillo heterociclilalquilo, heteroarilalquilo, anillo heterocíclico de 3-15 miembros, guanidina, -COORx, -C(O)Rx, C(S)Rx, -C(O)NRxRy, -C(O)ONRxRy, -NRxCONRyRz, -N(Rx)SORy, -N(Rx)SO2Ry, -(=N-N(Rx)Ry), -NRxC(O)ORy, -NRxRy, - NRxC(O)Ry, -NRxC(S)Ry, -NRxC(S)NRyRz, -SONRxRy, -SO2NRxRy, -ORx, ORxC(O)NRyRz, -ORxC(O)ORy, - OC(O)Rx, -OC(O)NRxRy, -RxNRyC(O)Rz, -RxORy, -RxC(O)ORy, -RxC(O)NRyRz, -RxC(O)Ry, -RxOC(O)Ry, -SRx, - SORx, -SO2Rx y ONO2, en los que Rx, Ry y Rz se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-8, alcoxi C1-8, alquenilo C2-10, alquinilo C2-12, arilo C6-14, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, amino, arilo, heteroarilo, anillo heterociclilalquilo sustituido, heteroarilalquilo y anillo heterocíclico de 3-15 miembros.35, El agonista selectivo de CB2 de la reivindicación 34, en el que R es a arilo sustituido o sin sustituir. -
- 36.
- El agonista selectivo de CB2 de la reivindicación 34, en el que R es un grupo fenilo sustituido con uno o dos átomos de halógeno.
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- 37.
- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-36 tanto en forma de base libre como en forma de sal farmacéuticamente aceptable y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
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- 38.
- La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 37, en la que el excipiente farmacéuticamente aceptables es un vehículo o diluyente.
-
- 39.
- Un procedimiento para la fabricación de una composición farmacéutica que comprende mezclar un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-36 ya sea como base libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
-
- 40.
- El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-36 en la preparación de un medicamento para prevenir, mejorar o tratar una enfermedad, trastorno o síndrome mediado por receptores de canabinoides, en el que la enfermedad, trastorno y síndrome mediado por receptores de canabinoides se selecciona entre trastornos relacionados con el apetito, trastornos relacionados con el metabolismo, trastornos relacionados con el catabolismo, diabetes, obesidad, enfermedades oftálmicas, trastornos relacionados con el ámbito social, trastornos anímicos, mareos, abuso de sustancias nocivas, trastornos relacionados con el aprendizaje, trastornos cognitivos, trastornos de la memoria, contracción de órganos, espasmo muscular, trastornos y enfermedades respiratorias, trastornos de la actividad locomotora, discinesias, trastornos inmunológicos (tales como trastornos autoinmunológicos), inflamación, crecimiento celular, dolor y síndromes neurodegenerativos relacionados.
-
- 41.
- El uso de la reivindicación 40, en el que la enfermedad, trastorno o síndrome mediado por receptores de canabinoides se selecciona entre trastornos relacionados con el apetito, trastornos relacionados con el ámbito social, trastornos y enfermedades autoinmunitarios o inflamación, dolor, síndromes neurodegenerativos relacionados y abuso de sustancias nocivas.
-
- 42.
- El uso de la reivindicación 41, en el que la enfermedad, trastorno o síndrome relacionado con el apetito, incluye obesidad, estado de sobrepeso, anorexia, bulimia, caquexia, apetito mal regulado, síndromes, trastornos, enfermedades o síntomas que incluye; obesidad como un resultado de un síndrome, trastorno o enfermedad genética, dieta, volumen de consumo de alimento, síndrome metabólico, trastorno o enfermedad hipotalámico, envejecimiento, distribución anómala de la masa adiposa, distribución anómala del compartimento adiposo, un trastorno alimenticio compulsivo o un trastorno motivacional que incluye el deseo de consumir azúcar, hidratos de carbono, alcohol o fármacos o cualquier ingrediente con valor hedónico, actividad reducida.
-
- 43.
- El uso de la reivindicación 41, en el que la enfermedad, trastorno o síndrome relacionado con el ámbito social es depresión, que incluye depresión bipolar, depresión unipolar, episodios de depresión mayor simples o recurrentes con o sin características psicóticas, características catatónicas, características melancólicas, características atípicas o que aparecen después del parto, trastorno afectivo estacional, trastornos distímicos con aparición temprana o tardía y con o sin características atípicas, depresión neurótica y fobia social, depresión acompañada de demencia, ansiedad, psicosis, trastornos sociales afectivos, trastornos cognitivos.
-
- 44.
- El uso de la reivindicación 41, en el que la enfermedad, trastorno o síndrome autoimunológico o relacionado con inflamación incluye soriasis, lupus eritematoso, enfermedades del tejido conjuntivo, síndrome de Sjögren,
5101520253035espondiloartritis anquilosante; artritis reumatoide; artritis reactiva; espondiloartritis indiferenciada, enfermedad de Behcet, anemias hemolíticas autoinmunes, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica, amilosis, rechazo de injerto o enfermedades que afectan a la estirpe celular plasmática, enfermedades alérgicas: hipersensibilidad tardíao inmediata, rinitis alérgica, dermatitis por contacto o conjuntivitis alérgica, enfermedades infecciosas parasitarias, virales o bacterianas (tales como SIDA y meningitis), enfermedades inflamatorias (tales como enfermedades de las articulaciones que incluyen, pero sin limitación, artritis, artritis reumatoide, osteoartritis, espondilitis, gota, vasculitis, enfermedad de Crohn, enfermedad intestinal inflamatoria (EII) y síndrome del intestino irritable (SII) y osteoporosis. -
- 45.
- El uso de la reivindicación 41, en el que el dolor y los síndromes, trastornos y enfermedades neurodegenerativos relacionados incluyen dolor mediado por la ruta central y periférica, dolor óseo y articular, dolor asociado a migraña, dolor por cáncer, dismenorrea, dolor por parto, dolor crónico de tipo inflamatorio, alergias, artritis reumatoides, dermatitis, inmunodeficiencia, dolor crónico neuropático, que incluye dolor asociado con neuropatía diabética; ciática, dolor de lumbar no específico; fibromialgia; neuropatía relacionada con el VIH; neuralgia postherpética, neuralgia trigeminal; dolor resultante de traumatismo físico, dolor dental, amputación, cáncer, toxinas o afecciones inflamatorias crónicas, enfermedad de Hodgkin, miastenia grave, síndrome nefrótico, esclerodermia y tiroiditis.
-
- 46.
- El uso de la reivindicación 41, en el que los síndromes, trastornos o enfermedades relacionados con el abuso de sustancias nocivas incluyen, abuso de sustancias nocivas y abstinencia a las sustancias nocivas de abuso en el que las sustancias de abuso o de dependencia incluyen alcohol, anfetaminas, sustancias similares a anfetamina, cafeína, marihuana, cocaína, alucinógenos, inhalantes, opioides, nicotina, abuso de heroína, barbitúricos, fenciclidina o sus derivados, hipnóticos sedantes, benzodiacepinas, combinaciones de sustancias de abuso.
-
- 47.
- El uso de la reivindicación 41, en el que las enfermedades oftálmicas incluyen glaucoma, presión intraocular asociada a glaucoma, retinitis, retinopatías, uveítis, lesión aguda del tejido ocular.
-
- 48.
- El uso de la reivindicación 40 en el que el compuesto es un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 34-36 y la enfermedad, trastorno o síndrome mediado por receptores de canabinoides se selecciona entre una enfermedad oftálmica, trastorno respiratorio, trastorno inmunológico, inflamación, dolor y un síndrome neurodegenerativo asociado.
-
- 49.
- El uso de la reivindicación 48, en el que la enfermedad, trastorno o síndrome mediado por receptores de canabinoides es dolor.
-
- 50.
- El procedimiento de la reivindicación 49, en el que el dolor es dolor neuropático.
-
- 51.
- Un procedimiento para preparar un compuesto de la reivindicación 1, en el que Y es N, U es C, uno de W, V y X es N y los dos restantes son C, y B es O, que comprende la etapa de acoplar una amina de la fórmula HNR1R2 con un compuesto de la fórmula:
imagen1 en la que L2 es un grupo saliente, para formar el compuesto de fórmula (1). - 52. Un procedimiento para preparar un compuesto de la reivindicación 1, en el que W e Y son N, U, V y X, y C y B son O, que comprende las etapas de:(a) oxidar un compuesto de fórmula K:para dar un compuesto de fórmula B: (b) someter al compuesto de fórmula B a aminación reductora para formar la diamina vecinal de fórmula C:
imagen1 imagen1 imagen1 (c) monoacilar la diamina vecinal de fórmula C para formar una mono N-acil diamina de fórmula D:imagen1 en la que pg es un grupo protector;- (d)
- someter al compuesto de fórmula D a ciclación para formar un compuesto de fórmula E:
- (e)
- deshidrogenar el compuesto de fórmula E para formar un compuesto de fórmula F:
- (f)
- derivatizar el compuesto de la fórmula F para formar el compuesto G1, compuesto G2 o una mezcla de los mismos:
- (g)
- hidrolizar el compuesto G1, el compuesto G2 o ambos para formar el compuesto H1, el compuesto H2 o ambos:
imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 5y(h) acoplar una amina de la fórmula HNR1R2 con el compuesto H1, el compuesto H2 o ambos para formar el compuesto de fórmula (1). - 53. Un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula 1A:
imagen1 10 en la que A, R, R1 y R7 son iguales a como se han definido en la reivindicación 1, que comprende las etapas de:(a) desprotonar un compuesto de fórmula K:imagen1 seguido de acilación para dar un compuesto de fórmula L:imagen1 - (b)
- hacer reaccionar el compuesto de fórmula L con una hidrazina que tiene la fórmula RNHNH2 para formar el compuesto M, compuesto N o ambos:
y- (c)
- hidrolizar y acoplar el compuesto M, compuesto N o ambos con una amina de la fórmula HNR1R2 para formar el compuesto de fórmula (1).
imagen1 - 54. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula 1, en el que V e Y son N, U, W y X son C, B es O y p es 1, que comprende las etapas de:(a) convertir un compuesto de fórmula O:
imagen1 a un compuesto de fórmula P:imagen1 (b) acoplar el compuesto P con una amina de la fórmula Q:imagen1 para formar un compuesto de fórmula R:imagen1 (c) desprotección del compuesto de fórmula R seguido de condensación para formar un compuesto de fórmulaS:imagen1 5101520253035e(d) hidrolizar y acoplar el compuesto de fórmula S con una amina de la fórmula HNR1R2 para formar el compuesto de fórmula (1). - 55. Un compuesto de la fórmula (Ib):
imagen1 una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un éster farmacéuticamente aceptable del mismo, un estereoisómero del mismo, en la que R es 2-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2-bromofenilo, 4bromofenilo, 4-fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 4-metilfenilo, 4-metoxifenilo o 2-(4-clorofenil)fenilo; R1 es hidrógeno; y R2 es t-butilo, n-pentilo, ciclopentilo, ciclohexilo, adamantan-1-ilo, 2-metiladamantan-2-ilo, 3-hidroxiadamantan1-ilo, 1,3,3-trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-ilo, 1-fenilciclopropilo, ciclohexilmetilo, fenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 3-bromofenilo, 2-metoxifenilo, 4-terc-butilfenilo, 2,4-difluorofenilo, bencilo, 2-clorobencilo, 4-clorobencilo, 2,4diclorobencilo, 2-fluorobencilo, 4-fluorobencilo, 2,4-difluorobencilo, 2,6-difluorobencilo, 2-bromobencilo, 4bromobencilo, 4-trifluorometilbencilo, 1-feniletilo, 1-metil-1-feniletilo, 2-feniletilo, 1-(2-clorofenil)etilo, 2-(4fluorofenil)etilo, 1-fenilpropilo, 1-etil-1-fenilpropilo, 1-(2-clorofenil)-1-metiletilo, feniletanoato de metilo, 2-hidroxi1-feniletilo, piperidinilo, morfolinilo, piridinilo, 1,2,4-triazol-4-ilo, 2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo o 4-piridilmetilo. -
- 56.
- El compuesto de la reivindicación 56, en el que R es 4-bromofenilo.
-
- 57.
- El compuesto de la reivindicación 56, en el que R2 es t-butilo.
-
- 58.
- El compuesto de la reivindicación 56, en el que R es 2,4-difluorofenilo.
-
- 59.
- El compuesto de la reivindicación 56, en el que R2 es 4-clorofenilo.
-
- 60.
- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 56-59 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
-
- 61.
- Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 56-60 en la preparación de un medicamento para el tratamiento del dolor.
-
- 62.
- Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 56-60 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de Esclerosis Múltiple.
-
- 63.
- Un compuesto seleccionado entre N(3)-(terc-Butil)-1-(4-bromofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; N(3)-(terc-Butil)-1-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; (4S,7R) N(3)(terc-Butil)-1-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o; N(3)-(terc-Butil)-1-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
-
- 64.
- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 63 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
-
- 65.
- Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 63 en la preparación de un medicamento para el tratamiento del dolor.
-
- 66.
- Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 63 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de Esclerosis Múltiple.
-
- 67.
- (4S,7R) N(3)-(terc-Butil)-1-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
-
- 68.
- Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 67 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de dolor neuropático, dolor inflamatorio o dolor por cáncer.
-
- 69.
- Un compuesto que tiene la fórmula (1 g):
imagen1 en la que,10 R es fenilo sustituido con al menos un halógeno; R1 es hidrógeno; y R2 es t-butilo, n-pentilo, ciclopentilo, ciclohexilo, adamantan-1-ilo, 2-metiladamantan-2-ilo, 3-hidroxiadamantan1-ilo, 1,3,3-trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-ilo, 1-fenilciclopropilo, ciclohexilmetilo, fenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 3-bromofenilo, 2-metoxifenilo, 4-terc-butilfenilo, 2,4-difluorofenilo, bencilo, 2-clorobencilo, 4-clorobencilo, 2,415 diclorobencilo, 2-fluorobencilo, 4-fluorobencilo, 2,4-difluorobencilo, 2,6-difluorobencilo, 2-bromobencilo, 4bromobencilo, 4-trifluorometilbencilo, 1-feniletilo, 1-metil-1-feniletilo, 2-feniletilo, 1-(2-clorofenil) etilo, 2(4fluorofenil)etilo, 1-fenilpropilo, 1-etil-1-fenilpropilo, 1-(2-clorofenil)1-metiletilo, feniletanoato de metilo, 2-hidroxi1-feniletilo, piperidinilo, morfolinilo, piridinilo, 1,2,4-triazol-4-ilo, 2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo o 4-piridilmetilo.
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