ES2358661B2 - Utilización del gambierol para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades neurodegenerativas relacionadas con tau y beta-amiloide. - Google Patents
Utilización del gambierol para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades neurodegenerativas relacionadas con tau y beta-amiloide. Download PDFInfo
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Abstract
Utilización del gambierol para el tratamiento
y/o la prevención de enfermedades neurodegenerativas relacionadas
con tau y \beta-amiloide.
La presente invención se refiere al uso de un
compuesto de estructura química
para la elaboración de un medicamento,
preferiblemente para la prevención o el tratamiento de procesos
patológicos relacionados con las proteínas tau y
\beta-amiloide. Preferiblemente el compuesto
utilizado es el gambierol.
Description
Utilización del gambierol para el tratamiento
y/o la prevención de enfermedades neurodegenerativas relacionadas
con tau y \beta-amiloide.
La presente invención se encuentra dentro del
campo de la biomedicina. Específicamente, se refiere al uso de un
compuesto de estructura química:
para la elaboración de un
medicamento, preferiblemente para la prevención y/o el tratamiento
de procesos patológicos relacionados con las proteínas tau y
\beta-amiloide como por ejemplo la enfermedad de
Alzheimer.
El tratamiento o prevención de las enfermedades
neurodegenerativas es uno de los mayores retos a los que se enfrenta
la sociedad hoy en día. Estas enfermedades neurodegenerativas
presentan cada vez una mayor prevalencia debido al envejecimiento de
la población. Estas patologías presentan diversas etiologías, por lo
que es difícil agruparlas en una sola clasificación. A pesar de
ello, muchas de ellas presentan elementos comunes entre sí.
Dentro de las enfermedades, la más importante
debido a ser la causa de invalidez y dependencia más común entre la
gente mayor de 65 años, es la enfermedad de Alzheimer (EA). Esta es
una enfermedad neurodegenerativa de carácter progresivo y cuyo
origen es todavía desconocido. En la actualidad más de 25 millones
de personas se encuentran afectadas por esta enfermedad en todo el
mundo, y se prevé que el número se duplique hasta 2020 y triplique
hasta 2050.
En la actualidad existe un único tratamiento
aprobado para el tratamiento del Alzheimer, la memantina, el cual
solo se administra en estadios avanzados de la enfermedad. Este
compuesto es un antagonista no competitivo de los receptores de
N-metil-D-aspartato
(NMDA), y evita los efectos tóxicos de las elevadas concentraciones
de glutamato en neuronas. Aparte de este fármaco, existen otros
compuestos para retrasar el desarrollo del Alzheimer como por
ejemplo el donepezil o la rivastigmina, que actúan inhibiendo la
acetilcolinesterasa (A. Fisher 2008, Neurotherapeutics;
5:433-442).
Esta patología conlleva asociada pérdida de la
capacidad cognitiva de las personas, fallos en la coordinación
motora, y fundamentalmente pérdida de memoria. Esto es debido a que
existe una degeneración neuronal, lo que degenera en una atrofia de
ciertas regiones cerebrales. A nivel molecular, la enfermedad de
Alzheimer viene determinada por la aparición depósitos amiloides,
formados por la acumulación de \beta-amiloide
insoluble, y placas neurofibrilares debidas a una asociación anómala
de la proteína tau.
Las placas o marañas neurofibrilares son
estructuras intracelulares, que se acumulan en el citoplasma de
neuronas degeneradas. Estas estructuras presentan forma filamentosa.
Su componente fundamental es la proteína tau hiperfosforilada, la
cual presenta una agregación anómala. Esta, en situación no
patológica, se asocia a los microtúbulos presentes en los axones
neuronales. Estas estructuras fueron denominadas inicialmente como
"filamentos pareados helicoidales" o PHFs. La
hiperfosforilación de tau puede ser debida por un lado a un
incremento en la actividad de las quinasas que provocan la
fosforilación de tau, y por otro a un incremento en la expresión, ya
que de esta forma se aumenta el sustrato disponible para las
quinasas y por tanto aumenta el producto de su reacción. La
hiperfosforilación de tau, además de en Alzheimer, se encuentra
implicada en muchas otras patologías, entre las que se encuentran,
por ejemplo, la enfermedad de Pick, la enfermedad de Parkinson con
demencia, la demencia del lóbulo frontal (o neurodegeneración
frontotemporal) y la degeneración corticobasal.
Por su parte, los depósitos amiloides son fibras
insolubles localizadas tanto intra como extracelularmente. Estas
fibras están formadas por las formas \betaA40 y \betaA42 del
péptido \beta-amiloide. Estas formas son generadas
por la ruptura proteolítica de la proteína precursora de
\beta-amiloide (APP) de forma secuencial por
\beta-secretasas y
\gamma-secretasas (Shirwany et al. 2007
Neuropsychiatric Disease and Treatment; 3,
597-612). En situaciones no patológicas, el péptido
\beta-amiloide se encuentra en el cerebro en
cantidades del orden pico o nanomolar, por lo que se encuentra
solubilizado. El incremento en la concentración de dicho péptido
debido al procesamiento anómalo de la proteína precursora APP lleva
a su insolubilización y a la formación de agregados. Es conocido,
que ciertas mutaciones en la proteína APP se encuentran relacionadas
por ejemplo con la enfermedad de Alzheimer, ya que llevan a su
procesamiento anómalo y por tanto a la formación de los agregados de
\beta-amiloide. Los agregados de
\beta-amiloide aparecen en regiones específicas
del cerebro, lo que da lugar a una respuesta inflamatoria que
conlleva muerte neuronal y por ello un deterioro cognitivo
progresivo. El péptido \beta-amiloide se encuentra
también implicado en otras patologías como por ejemplo en defectos
neurológicos en individuos con síndrome de Down o demencia
vascular.
Debido a la importancia tanto de tau como de
\beta-amiloide en procesos neurodegenerativos,
inicialmente se llevaron a cabo estudios de cada una de las
proteínas de forma independiente, así como de la implicación de cada
una de ellas por separado en la enfermedad de Alzheimer. Debido a
esto, las primeras aproximaciones que se hicieron para el
tratamiento del Alzheimer iban dirigidas a la mejora de los efectos
producidos por cada una de estas proteínas de forma independiente.
En la actualidad, debido a la implicación de ambas proteínas en
Alzheimer, se están estudiando las interacciones o relaciones
existentes entre ellas. Estos estudios demuestran la existencia de
una relación entre ambas proteínas, aunque su mecanismo no está bien
definido. Existen datos que demuestran que la formación de depósitos
amiloides puede afectar diferentes vías moleculares que podrían
facilitar la fosforilación de tau y por lo tanto su posterior
agregación (Blurton-Jones et al. 2006,
Current Alzheimer Research, 3(5),
435-448). Esto se da, por ejemplo, mediante la
activación por parte de los depósitos de
\beta-amiloide de diversas quinasas entre las
cuales se encuentran por ejemplo la glucógeno sintasa 3\beta
(GSK-3\beta) o la quinasa dependiente de ciclina 5
(CDK5), las cuales presentan la capacidad de fosforilar tau. A pesar
de la existencia de dicha relación, esta no es muy clara, ya que
existen estudios que indican que la mejora de la alteración en una
de las proteínas no tiene porque llevar unida la mejora de la otra,
llegando en algunos casos incluso a empeorarla (Oddo et al.,
2005. Proc Natl Acad Sci U.S.A, 102(8),
3046-51). Por ello es necesario realizar estudios en
modelos que presenten ambas patologías de forma simultánea.
En consecuencia, se hace necesaria la obtención
de fármacos útiles que actúen sobre las alteraciones de ambas
proteínas de forma conjunta, para la prevención o tratamiento de
enfermedades relacionadas con una o ambas alteraciones, como puede
ser el Alzheimer.
Actualmente, una de las fuentes más importantes
de compuestos que pueden resultar útiles para la producción de
fármacos es el medio marino. Aquí se han encontrado multitud de
recursos bioquímicos que han demostrado ser de gran utilidad
sanitaria como por ejemplo fármacos con actividad antitumoral.
Dentro de estos compuestos, las ficotoxinas marinas pueden tener una
gran aplicabilidad clínica debido a su gran diversidad y, por tanto,
a los múltiples mecanismos de acción y respuestas celulares que
desencadenan. Uno de estos compuestos es el gambierol, el cual es
producido por el dinoflagelado Gambierdiscus toxicus. Esta
toxina presenta una estructura de éter policíclico, y se encuentra
clasificada dentro del grupo de las ciguatoxinas (Yasumoto, 2001.
Chem Rec, 1(3), 228-242), denominadas
así ya que debido a su toxicidad producen ciguatera. En los estudios
llevados a cabo para dilucidar sus efectos, se ha determinado que
esta toxina actúa sobre los canales dependientes de voltaje tanto de
sodio (VGSC), como de potasio (VGPC). Sin embargo, no se ha
relacionado la administración de gambierol con la prevención o el
tratamiento de enfermedades concretas.
La presente invención se refiere al uso de un
compuesto de estructura química (I):
para la elaboración de un
medicamento, preferiblemente para la prevención y/o el tratamiento
de procesos patológicos relacionados con tau y/o
\beta-amiloide como por ejemplo el
Alzheimer.
Para los ejemplos de la presente invención se
utilizan cultivos in vitro de neuronas corticales obtenidas a
partir de ratones triple transgénicos, los cuales sobreexpresan de
forma simultánea los transgenes humanos para presenilina
(PS1_{M146V}), proteína precursora de
\beta-amiloide (APP_{Swe}) y proteína tau
(tau_{P301L}). La sobreexpresión simultánea de estos 3 elementos
lleva asociada la acumulación de \beta-amiloide y
la formación de placas neurofibrilares y por lo tanto, los cultivos
in vitro de las células obtenidas de estos animales
transgénicos resultan útiles para el estudio de la eficacia de
compuestos frente a enfermedades relacionadas con incrementos en
\beta-amiloide e hiperfosforilación de tau. En los
ejemplos de la presente invención se demuestra que el tratamiento
con gambierol provoca una disminución de la sobreexpresión de
\beta-amiloide tanto intra como extracelular, y
una reducción de tau hiperfosforilada tanto en el residuo Serina
(Ser) 202, como en los residuos Treonina (Thr) 212 y Serina 214.
El gambierol es un compuesto que pertenece al
grupo de toxinas denominado ciguatoxinas. Su estructura química es
(II):
Este compuesto lleva a cabo sus efectos tóxicos
sobre el sistema nervioso, concretamente mediante la inhibición de
los canales dependientes de voltaje tanto de sodio (VGSC) como de
potasio (VGPC). Se ha descrito que en la enfermedad de Alzheimer,
los canales de potasio, concretamente los canales kv3.1 se
encuentran disminuidos. Sorprendentemente el gambierol produce el
bloqueo de los mismos, a pesar de ser útil para la reducción tanto
de la sobreexpresión de \beta-amiloide como de la
hiperfosforilación de la proteína tau.
Por otro lado cabe resaltar que, en la presente
invención, también se demuestra el tratamiento de los cultivos
celulares de neuronas corticales con gambierol hasta una
concentración 20 \muM, no provoca una reducción en la viabilidad,
a pesar de haberse descrito dicho compuesto como una toxina.
Por tanto, en la presente invención se
proporciona una solución al tratamiento efectivo de enfermedades
neurodegenerativas relacionadas con sobreexpresión de la proteína
\beta-amiloide y/o la hiperfosforilación de la
proteína tau, que son los elementos más relevantes implicados en la
progresión de enfermedades como el Alzheimer.
El gambierol puede presentar diversos isómeros
con una actividad y funcionalidad similar. Además, el gambierol
puede ser modificado dando lugar a múltiples derivados que presenten
características físico-químicas similares, y por
ello una funcionalidad similar. Todos estos compuestos presentan una
estructura común (I) con el gambierol en la cual R_{1}, R_{2} y
R_{3} pueden ser iguales o diferentes entre sí de forma
independiente, siendo una cadena OR', un grupo hidroxilo, o un
acilo, R_{4} es un metilo o hidrógeno, R_{5} puede ser:
- -
- R'-O-Z siendo R' un alquilo C1-C6, y Z un alquilo C1-C6 o un acilo
- -
- alquilo C1-C10,
- -
- alquenilo C1-C10,
y donde el símbolo \overline{\text{- - - - -
-}} representa un enlace que puede ser simple o doble.
Por todo ello, un primer aspecto de la invención
se refiere al uso de un compuesto de estructura química (I)
donde:
- R_{1}, R_{2} y R_{3} pueden ser iguales o diferentes entre sí de forma independiente; siendo una cadena OR', un hidroxilo o un acilo
- R_{4} es un metilo o un hidrógeno
- R_{5} puede ser:
- -
- R'-O-Z siendo R' un alquilo C1-C6, y Z un alquilo C1-C6 o un acilo
- -
- alquilo C1-C10
- -
- alquenilo C1-C10, y
- donde el símbolo \overline{\text{- - - - - -}} representa un enlace que puede ser simple o doble,
para la elaboración de un medicamento.
Una realización preferida de este aspecto de la
invención se refiere al uso de un compuesto de estructura química
(I) donde R_{5} es R'-O-Z siendo
R' un metilo para la elaboración de un medicamento.
Uno de los grupos que se encuentran en mayor
número de derivados del gambierol es un alquenilo de 7 átomos de
carbono en R_{5} ya que es uno de los elementos que suele estar
implicado en la actividad de estas moléculas. Por ello, otra
realización preferida de este aspecto de la invención se refiere al
uso de un compuesto de estructura química (I) donde R_{5} es un
alquenilo de 7 átomos de carbono, para la elaboración de un
medicamento.
En el caso del gambierol, R_{1}, R_{2} y
R_{3} son grupos hidroxilo, mientras que R_{4} es grupo metilo,
R_{5} es un grupo alquenilo de 7 átomos de carbono, y
\overline{\text{- - - - - -}} es un doble enlace. Por ello una
realización más preferida de este aspecto de la invención se refiere
al uso de un compuesto de estructura química (I) donde R_{1},
R_{2} y R_{3} son grupos hidroxilo, R_{4} es grupo metilo,
R_{5} es un grupo alquenilo de 7 átomos de carbono, y
\overline{\text{- - - - - -}} es un doble enlace. Este compuesto
corresponde con el gambierol, de estructura química (II).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Por "alquilo" se refiere en la presente
invención a cadenas alifáticas, lineales o ramificadas, que tienen
de 1 a 10 átomos de carbonos, más preferiblemente tienen de 1 a 6
átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo,
n-butilo, tert-butilo,
sec-butilo, n-pentilo, etc.
Por "alquenilo" se refiere en la presente
invención a un radical alquilo que tiene entre 1 y 10 átomo de
carbono y que tiene uno o más enlaces insaturados. Los radicales
alquenilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más
sustituyentes tales como un arilo, halógeno, hidroxilo, alcoxilo,
carboxilo, ciano, carbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, amino, nitro,
mercapto, etc.
En la presente invención se entiende por
"acilo" aquellos grupos derivados de un oxoácido, por ejemplo,
aunque sin limitarse un ácido carboxílico, por eliminación de al
menos un grupo hidroxilo.
El término "análogo" tal y como aquí se
utiliza, se refiere a una sustancia química similar a otra sustancia
química en estructura y/o función.
En la presente invención se entiende por
"derivado", aquel compuesto que se produce a partir de otro
mediante modificaciones del mismo, y que presenta una funcionalidad
similar. Estas modificaciones se pueden realizar por ejemplo, aunque
sin limitarse, mediante métodos químicos, físicos, microbiológicos o
farmacológicos.
El incremento tanto en
\beta-amiloide como en la fosforilación de tau por
separado o de forma conjunta, suele estar asociado a un proceso
patológico. Estos procesos están relacionados fundamentalmente con
el sistema nervioso, ya que su acumulación se da básicamente en
neuronas, provocando su degeneración. La principal patología
relacionada con estos dos elementos de forma conjunta, es la
enfermedad de Alzheimer. Esta enfermedad cursa con incremento en los
depósitos de \beta-amiloide, así como con
hiperfosforilación de la proteína tau, lo que da lugar a marañas
neurofibrilares que provocan la degeneración progresiva de neuronas
y por tanto deterioros cognitivos y motores. Como se demuestra en
los ejemplos, el gambierol, es capaz de reducir la sobreexpresión de
\beta-amiloide y la hiperfosforilación de tau,
pero no presenta efectos sobre ninguna de estas estructuras sino se
encuentran alteradas. Esto indica que estos compuestos son útiles
para el tratamiento de patologías relacionadas con el incremento en
la expresión de \beta-amiloide o
hiperfosforilación de tau tanto de forma independiente como de forma
conjunta. Por ello, una realización preferida de este aspecto de la
invención se refiere al uso de un compuesto de estructura química
(I) ó (II) para la elaboración de un medicamento para la prevención
y/o el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas. En otra
realización preferida de este aspecto de la invención, se refiere al
uso de un compuesto de estructura química (I) ó (II) para la
elaboración de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de
una patología relacionada con el incremento de
\beta-amiloide y/o hiperfosforilación de tau
respecto de un
control.
control.
En la presente invención, el término
"prevención y/o tratamiento de una patología relacionada con el
incremento de la proteína \beta-amiloide, respecto
de un control" se refiere al incremento de la proteína
\beta-amiloide respecto del valor control de
concentración de dicha proteína. El valor control de la
concentración de la proteína \beta-amiloide es el
valor de dicha proteína en un individuo sano, es decir, un individuo
que no presente síntomas de una patología relacionada con la
sobreproducción de la proteína \beta-amiloide,
conocida en el estado de la técnica. El valor control de la
concentración de la proteína \beta-amiloide puede
ser también el valor basal del mismo individuo que sufre la
enfermedad pero cuando está sano. Dicho valor puede ser un valor
promedio de los niveles de concentración de dicha proteína en un
grupo de individuos sanos. Asimismo, "la hiperfosforilación de la
proteína tau, respecto de un control" se refiere una
concentración de proteína tau mayor que el valor control de
fosforilación de dicha proteína. El valor control de la
fosforilación de la proteína tau se determina del mismo modo que se
ha descrito para el valor control de la concentración de la proteína
\beta-amiloide. La determinación de la
concentración de la proteína \beta-amiloide y/o la
fosforilación de la proteína tau se lleva a cabo en una muestra
aislada de un individuo, preferiblemente la muestra es un fluido
biológico. Preferiblemente el fluido biológico es líquido
cefalorra-
quídeo.
quídeo.
Se entiende por "patología relacionada con el
incremento de \beta-amiloide" en la presente
invención todas aquellas patologías que cursan, bien con un
incremento en los niveles de la proteína precursora de
\beta-amiloide, o bien con un aumento en el
procesamiento anómalo de dicha proteína, aumentando la cantidad
insoluble y dando lugar por tanto a un incremento tanto en tamaño
como en cantidad, de los depósitos de
\beta-amiloide intra o extracelular. Dentro de
estas patologías se encuentran por ejemplo, aunque sin limitarse,
esclerosis lateral amiotrófica, síndrome de Down, demencia vascular,
angiopatía amiloidea cerebral relacionada con proteínas priónicas y
enfermedad de Creutzfeldt-Jacobs. Por esto, una
realización preferida de este aspecto de la invención se refiere al
uso de un compuesto de estructura química (I) ó (II) para la
elaboración de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de
una patología relacionada con el incremento de
\beta-amiloide que se selecciona de la lista que
comprende: esclerosis lateral amiotrófica, síndrome de Down,
demencia vascular, angiopatía amiloidea cerebral relacionada con
proteínas priónicas y enfermedad de Creutzfeldt Jacobs.
Se entiende por "patología relacionada con la
hiperfosforilación de tau" en la presente invención, todas
aquellas patologías que cursan con un aumento en la expresión de
tau, lo que conlleva un aumento en la cantidad de proteína
fosforilada, o una hiperfosforilación de dicha proteína, aun sin
alteración en la expresión, ya que ambas situaciones conllevan un
incremento en el tamaño o número de marañas neurofibrilares
producidas por la agregación anómala de tau fosforilada. Dentro de
las patologías relacionadas con la hiperfosforilación de tau se
encuentran por ejemplo, aunque sin limitarse, demencia
frontotemporal, parálisis supranuclear progresiva, demencia asociada
a tauopatía sistémica múltiple, degeneración corticobasal, y
degeneración lobular frontotemporal o enfermedad de Pick. Por ello,
otra realización preferida de este aspecto de la invención se
refiere al uso de un compuesto de estructura química (I) ó (II) para
la elaboración de un medicamento para la prevención y/o tratamiento
de una patología relacionada con la hiperfosforilación de tau
respecto de un control que se selecciona de la lista que comprende:
demencia frontotemporal, parálisis supranuclear progresiva, demencia
asociada a tauopatía sistémica múltiple, degeneración corticobasal,
y degeneración lobular frontotemporal o enfermedad de Pick.
Por otro lado, existen multitud de otras
enfermedades que cursan con alteraciones simultáneas en ambas
proteínas además del Alzheimer, como por ejemplo, aunque sin
limitarse, trastornos o déficits cognitivos moderados, hemorragia
cerebral hereditaria con amiloidosis tipo Dutch, angiopatía
amiloidea cerebral, demencia asociada a la enfermedad de Parkinson,
enfermedad neurodegenerativa por cuerpos de Lewy difusos,
degeneración corticobasal, panencefalitis esclerosante subaguda,
demencia de gránulos argirófilos y enfermedad familiar de
Gerstmann-Straussler-Scheinker. Por
esto, otra realización preferida de este aspecto de la invención se
refiere al uso de un compuesto de estructura química (I) o (II) para
la elaboración de un medicamento para la prevención y/o tratamiento
de una patología relacionada con el incremento de
\beta-amiloide y hiperfosforilación de tau
respecto de un control que se selecciona de la lista que comprende:
Alzheimer, trastornos o déficits cognitivos moderados, hemorragia
cerebral hereditaria con amiloidosis tipo Dutch, angiopatía
amiloidea cerebral, demencia asociada a la enfermedad de Parkinson,
enfermedad neurodegenerativa por cuerpos de Lewy difusos,
degeneración corticobasal, panencefalitis esclerosante subaguda,
demencia de gránulos argirófilos y enfermedad familiar de
Gerstmann-Straussler-Scheinker.
Se entiende por "trastornos o déficits
cognitivos moderados" en la presente invención, aquellas
alteraciones de las facultades intelectuales de la persona, entre
las que se encuentran, aunque sin limitarse, el deterioro de la
orientación, deterioro de la memoria reciente, deterioro del
razonamiento, problemas con el cálculo, problemas de lenguaje,
alteración de la capacidad de realizar tareas complejas y alteración
de la capacidad de programación, que aparecen en estadios iniciales
de diferentes enfermedades como por ejemplo, aunque sin limitarse,
Alzheimer, esquizofrenia o demencia senil.
Cualquiera de los compuestos de estructura
química (I) ó (II) puede formularse junto a otros compuestos para
formar parte de una composición farmacéutica. La composición
farmacéutica comprende, además de este compuesto un vehículo
farmacéuticamente aceptable, otro principio activo, o cualquiera de
las combinaciones del compuesto de estructura (I) o (II) con el
resto de componentes.
Dicha composición farmacéutica puede formularse
para su administración a un animal, y más preferiblemente a un
mamífero, incluyendo al hombre, en una variedad de formas conocidas
en el estado de la técnica. Así, pueden estar, sin limitarse, en
soluciones acuosas o no acuosas, en emulsiones o en suspensiones.
Ejemplos de soluciones no acuosas son, por ejemplo, pero sin
limitarse, propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales,
tales como aceite de oliva, o ésteres orgánicos inyectables, tales
como oleato de etilo. Ejemplos de soluciones acuosas, son por
ejemplo, pero sin limitarse, agua, soluciones alcohólicas en agua, o
medios salinos. Las soluciones acuosas pueden estar tamponadas o no,
y pueden tener componentes activos o inactivos adicionales. Los
componentes adicionales incluyen sales para modular la fuerza
iónica, conservantes incluyendo, pero sin limitarse a, agentes
antimicrobianos, antioxidantes, quelantes, o similares, o
nutrientes, incluyendo glucosa, dextrosa, vitaminas o
minerales.
minerales.
Alternativamente, la composición farmacéutica
puede prepararse para su administración en forma sólida. Las
composiciones pueden combinarse con varios vehículos o excipientes
inertes, incluyendo pero sin limitarse a: aglutinantes, tales como
celulosa microcristalina, goma tragacanto, o gelatina; excipientes,
tales como almidón o lactosa; agentes dispersantes, tales como ácido
algínico o almidón de maíz; lubricantes, tales como estearato de
magnesio, deslizantes tales como dióxido de silicio coloidal;
agentes edulcorantes, tales como sacarosa o sacarina; o agentes
aromatizantes, tales como menta o salicilato de metilo.
Cualquier composición farmacéutica descrita
anteriormente y/o sus formulaciones puede administrarse a un animal,
incluyendo un mamífero y, por tanto, al hombre, en una variedad de
formas, incluyendo, pero sin limitarse, oral, parenteral,
intraperitoneal, intravenosa, intradérmica, epidural, intraespinal,
intraestromal, intraarticular, intrasinovial, intratecal,
intralesional, intraarterial, intracardíaca, intramuscular,
intranasal, intracraneal, subcutánea, intraorbital, intracapsular,
tópica, mediante parches transdérmicos, vía rectal, vía vaginal o
uretral, mediante la administración de un supositorio, percutánea,
spray nasal, implante quirúrgico, pintura quirúrgica interna, bomba
de infusión o vía catéter. Una realización preferida de la presente
invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula química (I) o
(II), donde se administra dicho compuesto por vía oral o
intraperitoneal.
La dosificación para obtener una cantidad
terapéuticamente efectiva depende de una variedad de factores, como
por ejemplo, la edad, peso, sexo o tolerancia, del mamífero. En el
sentido utilizado en esta descripción, la expresión "cantidad
terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad de la
composición farmacéutica de la invención que produzcan el efecto
deseado y, en general, vendrá determinada, entre otras causas, por
las características propias de dicha composición farmacéutica y el
efecto terapéutico a conseguir.
A lo largo de la descripción y las
reivindicaciones la palabra "comprende" y sus variantes no
pretenden excluir otras características técnicas, aditivos,
componentes o pasos. Para los expertos en la materia, otros objetos,
ventajas y características de la invención se desprenderán en parte
de la descripción y en parte de la práctica de la invención. Las
siguientes figuras y ejemplos se proporcionan a modo de ilustración,
y no se pretende que sean limitativos de la presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Figura 1. Muestra la disminución en los
niveles de expresión de \beta-amiloide
intracelular después del tratamiento con gambierol.
(A) Bandas de western blot en las que se
representa la expresión de \beta amiloide en cultivos
neocorticales de animales silvestres (NoTg), cultivos neocorticales
obtenidos a partir de ratones 3xTg-AD (3xTg) y los
niveles de péptido \beta-amiloide en los cultivos
neocorticales de ratones 3xTg-AD tratados con
gambierol (3xTg+Gamb), evaluados con el anticuerpo 6E10. La
exposición de los cultivos corticales de ratones triple transgénicos
a gambierol disminuye la sobreexpresión de \beta amiloide en este
modelo in vitro. (B) La cuantificación de las bandas de
western blot muestra una disminución significativa de la
sobreexpresión de \beta-amiloide después del
tratamiento con gambierol (*p>0.05 respecto a la expresión de
\beta-amiloide en cultivos transgénicos).
\vskip1.000000\baselineskip
Figura 2. Muestra una disminución de los
niveles de tau fosforilada en cultivos de neuronas transgénicas
tratadas con gambierol.
(A) Imágenes de western blot, que
muestran los niveles de fosforilación de tau empleando el anticuerpo
AT8 (reconoce Tau fosforilada en Ser 202) en cultivos silvestres
(NoTg), cultivos transgénicos (3xTg) y cultivos transgénicos
tratados con gambierol (3xTg+Gamb). (B) La cuantificación de la
expresión de tau fosforilada (marcada con el Anticuerpo AT8),
muestra una disminución significativa de la fosforilación de tau en
cultivos transgénicos tratados con gambierol (*p<0.05, n=3
obtenida de tres experimentos representativos, cada uno realizado en
duplicado).
\vskip1.000000\baselineskip
Figura 3. Muestra una inhibición de la
expresión de tau fosforilada en los residuos Thr212 y Ser 214
(marcada con el anticuerpo AT100) en cultivos de neuronas
transgénicas tratadas con gambierol.
(A) Bandas de western blot mostrando la
inmunoreactividad para el anticuerpo AT100 en cultivos obtenidos de
ratones no transgénicos (NoTg), cultivos transgénicos (3xTg) y
cultivos transgénicos tratados con gambierol (3xTg+Gamb). (B) La
cuantificación de la expresión de tau fosforilada (marcada con el
Anticuerpo AT100), muestra una disminución significativa de la
fosforilación de tau en cultivos transgénicos tratados con gambierol
(*p<0.05, n=3 obtenida de tres experimentos representativos, cada
uno realizado en duplicado).
\vskip1.000000\baselineskip
Figura 4. Muestra la recta patrón usada para
la determinación de la cantidad de péptido
\beta-amiloide extracelular.
Recta patrón obtenida por cuantificación de
diversas concentraciones de \beta-amiloide
obtenidas por medición de la absorbancia a una longitud de onda de
495 nm.
\vskip1.000000\baselineskip
Figura 5. Muestra una disminución de los
niveles de péptido \beta-amiloide
extracelular.
Estos niveles son determinados mediante la
cuantificación la de \beta-amiloide secretada al
medio de cultivo, en cultivos transgénicos tratados con gambierol.
Dicha cuantificación muestra una disminución del péptido
\beta-amiloide extracelular en los cultivos triple
transgénicos tratados con gambierol frente a los no tratados. NoTg:
cultivos control. 3xTg: cultivos de neuronas corticales obtenidas a
partir de animales triple transgénicos. 3xTg+Gamb: cultivos de
neuronas corticales obtenidas a partir de animales triple
transgénicos tratados con gambierol.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes ejemplos específicos que se
proporcionan en este documento de patente sirven para ilustrar la
naturaleza de la presente invención. Estos ejemplos se incluyen
solamente con fines ilustrativos y no han de ser interpretados como
limitaciones a la invención que aquí se reivindica. Por tanto, los
ejemplos descritos más adelante ilustran la invención sin limitar el
campo de aplicación de la misma.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Para la realización de los experimentos de la
presente invención se utilizaron bien un modelo neuronal cortical
in vitro con sobreexpresión simultánea de tau y
\beta-amiloide obtenido a partir de un modelo de
enfermedad de Alzheimer en ratones triple transgénicos
(3xTg-AD o 3xTg) obtenibles mediante el
procedimiento detallado en la solicitud internacional WO2003/053136
y proporcionados por los titulares de dicha solicitud, o bien un
modelo neuronal cortical in vitro obtenido de ratones no
transgénicos (no Tg). El modelo neuronal triple transgénico presenta
sobreexpresión simultánea de los transgenes humanos de presenilina
(PS1_{M146V}), proteína precursora de
\beta-amiloide (APP_{Swe}) y proteína tau
(tau_{P301L}), lo que da lugar a un modelo de Alzheimer con
sobreexpresión de \beta-amiloide e
hiperfosforilación de
tau.
tau.
Los cultivos corticales primarios se obtuvieron
a partir de embriones de ratones 3xTg-AD de
15-17 días de gestación y los cultivos silvestres se
obtuvieron de embriones de ratones control non
3xTg-AD de la misma cepa. El efecto del compuesto
empleado en esta invención sobre la viabilidad celular se realizó
mediante un ensayo de fluorescencia empleando el indicador de
viabilidad Alamar Blue. Para la realización del ensayo se utilizaron
cultivos corticales primarios sembrados en placas de 96 pocillos.
Las células neuronales se incubaron con el compuesto de la presente
invención, que se disuelve en dimetilsulfóxido (DMSO), se añade en
el medio de cultivo en diferentes concentraciones y se determinó su
efecto sobre la viabilidad neuronal a diferentes tiempos de
tratamiento in vitro. La concentración máxima de gambierol
evaluada in vitro fue de 20 \muM y la concentración de
alamar blue fue del 10%. El volumen de reacción empleado fue de 200
\mul. La fluorescencia se midió a longitudes de onda de 530 nm
(excitación) y 590 nm (emisión). El compuesto objeto de la presente
invención no modificó la viabilidad celular in vitro
(Tabla
1).
1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Para la determinación del efecto del compuesto
de la presente invención sobre la expresión de tau y
\beta-amiloide se emplean técnicas de western
blot. Los cultivos neuronales primarios se incuban con el
compuesto de la presente invención añadido en el medio de cultivo
durante un tiempo determinado. En el presente ejemplo los cultivos
neuronales primarios son tratados con gambierol 10 \muM entre los
días 3 y 7 de cultivo. Posteriormente las células se procesan
siguiendo los protocolos habituales para western blot. Para
los estudios de western blot la expresión proteica se evaluó
empleando los anticuerpos primarios anti
\beta-amiloide 6E10 a una dilución 1:500,
anti-Tau AT8 (Tau fosforilada en Ser 202, dilución
1:1000) y anti-Tau AT100 (Tau fosforilada en Thr212
y Ser 214, dilución 1:1000). El anticuerpo anti
\beta-amiloide 6E10 fue obtenido de Covance, y
anti-tau AT100 y anti-Tau AT8 fueron
suministrados por Thermo
Scientific.
Scientific.
Para los ensayos de western blot los
cultivos neuronales tratados con el compuesto de la presente
invención se lavan con PBS frío y se lisan en tampón
Tris-HCl 50 mM (pH 7.4) que contiene NaCl 150 mM,
EDTA 1 mM, 1% Tritón X-100, DTT 2 mM, PMSF 2.5 mM,
aprotinina 40 mg/ml, leupeptina 4 mg/ml, NaF 5 mM, Na_{3}VO_{4}
1 mM, 1 mg/ml pepstatina A y 1 mg/ml benzamidina. La concentración
proteica total se determina mediante el método de Bradford,
empleando albúmina bovina como estándar. Las alícuotas de los
lisados celulares conteniendo 20 \mug totales de proteína se
cargan en tampón de carga (Tris-HCl 50 mM,
ditiotreitol 100 mM, 2% SDS, 20% glicerol, 0.05% azul de bromofenol,
pH 6.8), las proteínas se separan mediante electroforesis y se
transfieren a membranas de PVDF. Las membranas se incuban con los
anticuerpos primarios, se lavan y posteriormente se incuban con un
anticuerpo secundario unido a HRP (horseradish peroxidase o
peroxidase del rábano), la inmunoreactividad se detecta mediante
quimioluminiscencia. Las mismas membranas se reincuban con un
anticuerpo primario
anti-\beta-actina para realizar la
corrección de los datos en función del contenido proteico de las
muestras. En estos ensayos se demuestra que el tratamiento con
gambierol reduce la sobreexpresión de
\beta-amiloide (fig. 1) y de tau fosforilada en el
residuo Ser 202 (fig. 2) o en los residuos Thr 212 y Ser 214 (fig.
3) en neuronas obtenidas a partir de ratones triple
transgénicos.
transgénicos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Para la determinación del efecto del gambierol
en la fosforilación basal de tau se emplean técnicas de western
blot. Se utiliza un modelo neuronal cortical in vitro
obtenido de ratones no transgénicos. Los cultivos neuronales, y el
procesamiento de muestras se llevan a cabo de la misma forma que en
el ejemplo anterior. Los datos obtenidos se corrigen con la cantidad
de \beta-actina en función del contenido proteico
de las muestras. En los datos obtenidos se demuestra que el
tratamiento de las neuronas control con gambierol no afecta a la
cantidad basal de tau total (determinada con el anticuerpo Tau46,
que reconoce diferentes isoformas tanto de tau fosforilada como tau
no fosforilada, (tabla 2) ni al nivel basal de tau fosforilada en el
residuo Ser 202 (tabla 3).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
Los niveles de \beta-amiloide
extracelular en el medio de cultivo de neuronas corticales obtenidas
de ratones triple transgénicos o control tratados con gambierol, se
determinan mediante kits de ELISA comerciales para la detección de
\beta-amiloide 1-42 o
\beta-amiloide 1-40 siguiendo las
instrucciones recomendadas por el fabricante (Covance). Estos kits
constan de placas tratadas con anticuerpos que capturan el péptido
\beta-amiloide por su extremo amino terminal. Los
patrones con cantidades conocidas de
\beta-amiloide, y el medio de cultivo recogido de
las preparaciones neuronales con cantidades desconocidas de
\beta-amiloide se añaden a los pocillos y se
incuban. Las placas se lavan para eliminar el péptido no unido y se
incuban durante 2 horas en presencia de un anticuerpo que se une al
extremo carboxilo terminal del péptido
\beta-amiloide. A continuación las placas se lavan
y se incuban con un anticuerpo secundario unido a peroxidasa. A los
25 minutos de incubación, las placas se lavan y el sustrato
orto-fenilenodiamina (OPD) se añade para visualizar
el péptido unido. La densidad óptica se mide por absorbancia a 495
nm, y se obtiene una recta patrón (fig. 4) con las cantidades de
\beta-amiloide añadidas, de la cual se puede
extrapolar la cantidad de \beta-amiloide en el
medio de cultivo recogido de las preparaciones neuronales tratadas
con los compuestos de la presente invención (fig. 5).
Todos los procedimientos descritos en la
presente invención se puede automatizar para HTS
(high-throughput screening) utilizando placas
de cultivo a las que previamente se añadieron las células, que
fueron cultivadas durante al menos 6 días y sometidas a tratamiento
con los compuestos de la presente invención. Estas placas son
susceptibles de ser incorporadas a sistemas automáticos de medición
de los marcadores que interesen, mediante distintos métodos de
medida (absorbancia, luminiscencia, fluorescencia). De la misma
forma, el efecto del compuesto de la presente invención, solo o en
combinación con otros agentes en dianas celulares, moleculares y
bioquímicas de relevancia para la enfermedad de Alzheimer y/o otras
alteraciones neuropatológicas que cursen con alteraciones en la
fosforilación de tau o en la expresión de
\beta-amiloide es susceptible de ser investigado
mediante métodos de HTS empleando kits comerciales de interés para
la evaluación del efecto de estos tratamientos en la evolución de la
enfermedad de Alzheimer o enfermedades asociadas a tau y
\beta-amiloide, después de que las células hayan
sido sometidas al tratamiento en cuestión.
Claims (13)
1. Uso de un compuesto de estructura química
(I):
donde:
- R_{1}, R_{2} y R_{3} pueden ser iguales o diferentes entre sí de forma independiente; siendo una cadena OR', un hidroxilo o un acilo
- R_{4} es un metilo o un hidrógeno
- R_{5} puede ser:
- -
- R'-O-Z siendo R' un alquilo C1-C6, y Z un alquilo C1-C6 o un acilo
- -
- alquilo C1-C10
- -
- alquenilo C1-C10, y
- el símbolo \overline{\text{- - - - - -}} representa un enlace que puede ser simple o doble, para la elaboración de un medicamento.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Uso de un compuesto según la reivindicación 1
donde R_{5} es R'-O-Z, siendo R'
un metilo.
3. Uso de un compuesto según la reivindicación 1
donde R_{5} es un alquenilo de 7 átomos de carbono.
4. Uso de un compuesto cualquiera la
reivindicación 3 donde R_{1}, R_{2} y R_{3} son grupos
hidroxilo, R_{4} es grupo metilo, y \overline{\text{- - - - -
-}} es un doble enlace.
5. Uso de un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4 para la elaboración de un medicamento para la
prevención y/o el tratamiento de una enfermedad
neurodegenerativa.
6. Uso de un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4 para la elaboración de un medicamento para la
prevención y/o tratamiento de una patología relacionada con el
incremento de \beta-amiloide y/o
hiperfosforilación de tau, respecto de un control.
7. Uso de un compuesto según la reivindicación 6
donde la patología relacionada con el incremento de
\beta-amiloide, respecto de un control, se
selecciona de la lista que comprende: esclerosis lateral
amiotrófica, síndrome de Down, demencia vascular, angiopatía
amiloidea cerebral relacionada con proteínas priónicas y enfermedad
de Creutzfeldt Jacobs.
8. Uso de un compuesto según la reivindicación 6
donde la patología relacionada con hiperfosforilación de tau,
respecto de un control, se selecciona de la lista que comprende:
demencia frontotemporal, parálisis supranuclear progresiva, demencia
asociada a tauopatía sistémica múltiple, degeneración corticobasal y
enfermedad de Pick.
9. Uso de un compuesto según la reivindicación 6
donde la patología relacionada con el incremento de
\beta-amiloide e hiperfosforilación de tau,
respecto de un control, se selecciona de la lista que comprende:
Alzheimer, trastornos o déficits cognitivos moderados, hemorragia
cerebral hereditaria con amiloidosis tipo Dutch, angiopatía
amiloidea cerebral, demencia asociada a la enfermedad de Parkinson,
enfermedad neurodegenerativa por cuerpos de Lewy difusos,
degeneración corticobasal, panencefalitis esclerosante subaguda,
demencia de gránulos argirófilos y enfermedad familiar de
Gerstmann-Straussler-Scheinker.
10. Uso de un compuesto según la reivindicación
9 donde la patología relacionada con el incremento de
\beta-amiloide e hiperfosforilación de tau,
respecto de un control, es Alzheimer.
11. Composición farmacéutica que comprende un
compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.
12. Composición farmacéutica según la
reivindicación 11 que además comprende un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
13. Composición farmacéutica según cualquiera de
las reivindicaciones 11 ó 12 que además comprende otro principio
activo.
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| ES200930924A ES2358661B2 (es) | 2009-10-28 | 2009-10-28 | Utilización del gambierol para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades neurodegenerativas relacionadas con tau y beta-amiloide. |
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