ES2356269T3 - Procedimiento para preparar fexofenadina. - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento para preparar fexofenadina en la que un compuesto de fórmula **(Ver fórmula)** en la que R es un grupo alquilo, se hidroliza en presencia de una base para dar el compuesto de fórmula **(Ver fórmula)** en la que M+ es el catión de la sal de carboxilato, que a su vez se hidrogena en presencia de un catalizador de hidrogenación para dar fexofenadina.
Description
Procedimiento para preparar fexofenadina.
Procedimiento para preparar fexofenadina que
comprende la hidrólisis del éster alquílico del ácido
4-[4-[4-(hidro-
xidifenilmetil)-1-piperidil]-1-oxobutil]-\alpha,\alpha-dimetilbencenoacético al ácido 4-[4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1-piperidil]-1-oxobutil]-\alpha,\alpha-dimetilbencenoacético que se hidrogena catalíticamente como sal de carboxilato de fexofenadina.
xidifenilmetil)-1-piperidil]-1-oxobutil]-\alpha,\alpha-dimetilbencenoacético al ácido 4-[4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1-piperidil]-1-oxobutil]-\alpha,\alpha-dimetilbencenoacético que se hidrogena catalíticamente como sal de carboxilato de fexofenadina.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para preparar fexofenadina, cuya fórmula se muestra a
continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El procedimiento proporciona la hidrólisis del
éster alquílico del ácido
4-[4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1-piperidil]-1-oxobutil]-\alpha,\alpha-dimetilbencenoacético,
que también se muestra a continuación,
\vskip1.000000\baselineskip
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en la que R es un grupo alquilo, en
una mezcla de agua y opcionalmente un disolvente orgánico, en
presencia de una base, mediante la obtención de la sal de
carboxilato del ácido
4-[4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1-piperidil]-1-oxobutil]-\alpha,\alpha-dimetilbencenoacético,
que se muestra a
continuación,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que M+ es el catión de la sal
de carboxilato (o, en otras palabras, el catión de la base usada en
la hidrólisis), que se reduce directamente como carboxilato en un
entorno básico con hidrógeno en presencia de un catalizador
adecuado para dar el carboxilato de fexofenadina, que precipita al
neutralizar la
disolución.
Los procedimientos para preparar fexofenadina
que parten del compuesto de fórmula II recogidos en la bibliografía
describen como procedimiento preferido de reducción del grupo cetona
la reducción con borohidruro de sodio como, por ejemplo, se
describe en el documento US4254129. Esta reacción se puede llevar a
cabo antes o después de la hidrólisis del éster. Los procedimientos
de reducción catalítica mencionados se han descrito como menos
eficaces. Estas reacciones se llevan a cabo en disolventes orgánicos
del compuesto de Fórmula II o su ácido parental. En estas
condiciones, se ha demostrado que el rendimiento de la reacción es
bastante bajo debido a la formación de una impureza causada por la
hidrogenolisis completa y la pérdida de uno o ambos oxígenos en la
posición bencilo, y que representa aproximadamente un 32% del
producto derivado de la hidrogenolisis.
En el procedimiento novedoso, el compuesto de
Fórmula II
en la que R es un grupo alquilo,
preferiblemente un grupo alquilo C_{1}-C_{4},
aún más preferiblemente metilo, se disuelve o suspende en una
mezcla de disolvente orgánico y agua, en presencia de una base, o
solamente en agua y base, y se hidroliza con agitación a una
temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura de reflujo de la
mezcla.
El disolvente orgánico preferiblemente es un
disolvente polar, normalmente de tipo prótico, preferiblemente un
alcohol C_{1}-C_{4}, aún más preferiblemente
metanol. La base es preferiblemente de naturaleza inorgánica, tal
como, por ejemplo, el hidróxido de un metal alcalino o
alcalinotérreo, aún más preferiblemente NaOH.
Dicho disolvente orgánico, cuando se usa, está
presente en relaciones comprendidas en el intervalo de 0,25 - 16
volúmenes respecto al agua; o dicha mezcla de agua y disolvente
orgánico está presente preferiblemente en 6-7
volúmenes respecto al compuesto II; la base, a su vez, se usa
preferiblemente con un exceso molar respecto al compuesto de
fórmula II, preferiblemente con una relación molar entre 3 y 5.
El compuesto de Fórmula III se obtiene a partir
de esta reacción
en la que M+ es el catión de la sal
de carboxilato, preferiblemente
Na^{+}.
Al sistema así obtenido se agrega un catalizador
de hidrogenación adecuado de tipo metálico, preferiblemente
seleccionado entre paladio, platino o rutenio adecuadamente
soportados (preferiblemente paladio sobre carbón), y se hidrogena a
una temperatura comprendida entre 0ºC y el punto de ebullición del
disolvente a una presión en el intervalo de 1 - 100 bares,
preferiblemente 1 - l0 bares.
Fexofenadina, Fórmula I, se obtiene a partir de
la reacción de hidrogenación
que se precipita a continuación al
neutralizar la base presente en la disolución con un ácido,
preferiblemente ácido
acético.
Los ejemplos que siguen son meramente
ilustrativos, y no son limitantes de la invención.
Ejemplo
1
En un matraz de cuatro bocas provisto de
agitación mecánica, se introducen 100 g del éster metílico del ácido
4-[4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1-piperidil]-1-oxobutil]-\alpha,\alpha-dimetilbencenoacético,
600 ml de metanol y 60 ml de hidróxido de sodio al 30%.la mezcla se
calienta a reflujo y se mantiene con agitación durante
aproximadamente 5 horas. Cuando el éster está completamente
hidrolizado, se introducen en el reactor 10 g de paladio sobre
carbón al 5% y se hidrogenan a 50ºC y 6 bares de presión hasta la
conversión completa de la bencilcetona en el correspondiente
alcohol. Tras completarse la reacción, el catalizador se filtra y se
precipita la fexofenadina por ajuste del pH a 5-8
con ácido acético. El sólido obtenido se filtra y se seca a vacío a
65ºC.
Se obtienen de promedio 85 g de fexofenadina
bruta con una pureza según HPLC > 99%. Temperatura de
hidrogenación óptima: 35 - 45ºC; pH de precipitación
5-6.
Ejemplo
2
En un matraz de cuatro bocas provisto de
agitación mecánica, se introducen 100 g del éster metílico del ácido
4-[4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1-piperidil]-1-oxobutil]-\alpha,\alpha-dimetilbencenoacético,
600 ml de agua, 150 ml de isopropanol y 73 ml de hidróxido sódico
al 30%. La mezcla se calienta a reflujo y se mantiene con agitación
durante aproximadamente 5 horas. Cuando el éster está completamente
hidrolizado, se introducen en el reactor 10 g de paladio sobre
carbón al 5% y se hidrogenan a 50ºC y 6 bares de presión hasta la
conversión completa de la bencilcetona en el correspondiente
alcohol. Tras completarse la reacción, el catalizador se filtra y
se precipita la fexofenadina por ajuste del pH a 5-8
con ácido acético. El sólido obtenido se filtra y se seca a vacío a
65ºC.
Se obtienen de promedio 85 g de fexofenadina
bruta con una pureza según HPLC > 99%. Temperatura de
hidrogenación óptima: 35-45ºC; pH de precipitación
5-6.
Ejemplo
3
En un matraz de cuatro bocas provisto de
agitación mecánica, se introducen 100 g de éster metílico del ácido
4-[4-(4-(hidroxidifenilmetil)-1-piperidil]-1-oxobutil]-\alpha,\alpha-dimetilbencenoacético,
600 ml de metanol y 60 ml de hidróxido sódico al 30%. La mezcla se
calienta a reflujo y se mantiene con agitación durante
aproximadamente 5 horas. Cuando el éster está completamente
hidrolizado, se introducen en el reactor 10 g de paladio sobre
carbón al 5% y se hidrogenan a 50ºC y 10 bares de presión hasta la
conversión completa de la bencilcetona en el correspondiente
alcohol. Tras completarse la reacción, el catalizador se filtra y se
precipita la fexofenadina por ajuste del pH a 5-8
con ácido acético. El sólido obtenido se filtra y se seca a vacío a
65ºC.
Se obtienen de promedio 85 g de fexofenadina
bruta con una pureza según HPLC > 99%. Temperatura de
hidrogenación óptima: 35 -45ºC; pH de precipitación
5-6.
Ejemplo 4
[Comparativo]
En un matraz de cuatro bocas equipado con un
agitador mecánico, se introducen 100 g de éster metílico del ácido
4-[4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1-piperidil]-1-oxobutil]-\alpha,\alpha-dimetilbencenoacético
y 600 ml de metanol. Cuando el éster se solubiliza completamente,
se introducen en el reactor 10 g de paladio sobre carbón al 5% y se
hidrogenan a 50ºC y 6 bares de presión hasta la conversión completa
de la bencilcetona en el correspondiente alcohol. Tras completarse
la reacción, el catalizador se filtra, se agregan 60 ml de hidróxido
de sodio al 30% y la mezcla se calienta a reflujo y se mantiene con
agitación hasta la completa hidrólisis del éster, aproximadamente
unas 5 horas. La fexofenadina precipita al ajustar el pH a
5-8 con ácido acético. El sólido obtenido se filtra
y se seca a vacío a 65ºC.
Se obtienen 55 g de fexofenadina con una pureza
según HPLC de aproximadamente un 60% y una impureza con A% igual a
32, que, según el cálculo del peso molecular, tiene un oxígeno
menos.
Claims (14)
1. Un procedimiento para preparar fexofenadina
en la que un compuesto de fórmula
en la que R es un grupo alquilo, se
hidroliza en presencia de una base para dar el compuesto de
fórmula
en la que M+ es el catión de la sal
de carboxilato, que a su vez se hidrogena en presencia de un
catalizador de hidrogenación para dar
fexofenadina.
2. Un procedimiento según la reivindicación 1 en
el que R un grupo alquilo C_{1}-C_{4},
preferiblemente metilo.
3. Un procedimiento según la reivindicación 1 en
el que dicha hidrólisis se lleva a cabo en una mezcla de disolvente
orgánico y agua o solamente en agua.
4. Un procedimiento según la reivindicación 3 en
el que dicho disolvente orgánico es un disolvente orgánico polar,
preferiblemente prótico.
5. Un procedimiento según la reivindicación 3 en
el que dicho disolvente orgánico es un alcohol
C_{1}-C_{4}, preferiblemente metanol.
6. Un procedimiento según la reivindicación 3 en
el que dicho disolvente orgánico está presente en relaciones en el
intervalo de 0,25 - 16 volúmenes respecto al agua.
7. Un procedimiento según la reivindicación 3 en
el que dicha mezcla de agua y disolvente orgánico está presente en
6-7 volúmenes con relación al compuesto.
8. Un procedimiento según la reivindicación 1 en
el que dicha base se usa con un exceso molar con relación al
compuesto de fórmula II, preferiblemente en una relación molar de 3
a 5.
9. Un procedimiento según la reivindicación 1 en
el que dicha base es el hidróxido de un metal alcalino o
alcalinotérreo, preferiblemente NaOH.
10. Un procedimiento según la reivindicación 1
en el que M^{+} es Na^{+}.
11. Un procedimiento según la reivindicación 1
en el que dicho catalizador se selecciona entre paladio, platino y
rutenio.
12. Un procedimiento según la reivindicación 1
en el que dicho catalizador es paladio soportado en carbono.
13. Un procedimiento según la reivindicación 1
en el que dicha hidrogenación se lleva a cabo a una temperatura
entre 0ºC y el punto de ebullición del disolvente.
14. Un procedimiento según la reivindicación 1
en la que dicha hidrogenación se lleva a cabo a una presión en el
intervalo de 1 - 100 bares, preferiblemente 1 - 10 bares.
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