ES2355680T3 - Reducción del sobrepeso o de la obesidad. - Google Patents
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Abstract
Utilización de la amidoxima O-(3-piperidino-2-hidroxi-1-propil)-nicotínica o de una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable de la misma, para la preparación de una composición farmacéutica para la prevención de la ganancia anormal del peso corporal o la reducción del sobrepeso o de la obesidad.
Description
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La invención se refiere a una composición farmacéutica para prevenir la ganancia anormal del peso corporal o reducir el sobrepeso o la obesidad.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN 5
El sobrepeso y la obesidad representan el problema nutricional más habitual en los países desarrollados. Según las estimaciones de la Organización Mundial de la Salud, en el mundo más de 300 millones de adultos son obesos. En general, la ingesta energética que sobrepasa al gasto de ésta durante un tiempo más prolongado, da lugar a una ganancia ponderal anormal, que conduce, en primer lugar, 10 al sobrepeso, y a continuación, a la obesidad. En el caso de adultos, el sobrepeso se caracteriza por un índice de masa corporal de 25-30 kg/m2, mientras que un índice de masa corporal superior a 30 kg/m2 indica obesidad.
La ingesta alimentaria y el gasto energético están normalmente ajustados a lo largo del tiempo. El sistema biológico que controla la homeostasis energética 15 evolucionó, principalmente, para una mejor protección contra la pérdida de peso durante los tiempos de disponibilidad nutricional limitada, que contra la ganancia ponderal durante los períodos de exceso alimentario. La defensa biológica inherente contra la ganancia de peso, tal como la transportada por un elevado nivel plasmático, permaneció relativamente no desarrollada. [Leibel, R.L: The role of leptin in the control 20 of body weight, Nutr. Rev. 60, S15-S19, debate: S68-S87; Flier J.S., Clinical Review 94: What’s in a name? In search of leptin’s physiologic role. J. Clin. Endocrinol. Metab., 83,1407-1413 (1998); Berthoud H.R: Mind versus metabolism in the control of food intake and energy balance, Physiol. Behav., 81, 781-793 (2004)]. Por tanto, una vez que las variantes génicas adaptativas están implicadas en la ganancia ponderal 25 cuando se expresan en individuos que habitan en un entorno obesigénico, por ejemplo, uno que se caracterice por la fácil disponibilidad de alimentos ricos en energía y de sabores agradables, y por una mínima demanda de actividad física. De igual forma, la retroseñalización insuficiente o defectuosa de la adiposidad por hormonas tales como la leptina, puede contribuir a formas habituales de obesidad. De 30 esta forma, se puede hacer referencia a la ganancia ponderal bajo cierta carga nutritiva que está compensada en los individuos normales, como a una ganancia de peso corporal anormal o patológica.
El sobrepeso y la obesidad en sí mismos se asocian con hipertensión y cambios metabólicos anormales tales como resistencia a la insulina y dislipemia, que 35 constituyen factores de riesgo para la diabetes. La obesidad (particularmente la obesidad abdominal, la resistencia a la insulina y la dislipemia constituyen las principales características de la prediabetes (síndrome metabólico), que conduce a la diabetes mellitus de tipo 2.La diabetes se acompaña de un aumento en la mortalidad, debido a un riesgo mayor de enfermedades cardiovasculares. Así, puede establecerse que la obesidad predispone a enfermedades de alto riesgo, tal como la diabetes 5 mellitus de tipo 2, enfermedades cardiovasculares, osteoartritis, formación de cálculos biliares, y diversas enfermedades malignas.
El objetivo de la invención consiste en proporcionar una composición farmacéutica para la prevención de la ganancia ponderal corporal anormal o la reducción del sobrepeso o de la obesidad. 10
La amidoxima O-(3-piperidino-2-hidroxi-1-propil)-nicotínica (que se abrevia como BGP-15), se patentó en 1976 como un nuevo compuesto útil en el tratamiento de la angiopatía diabética, una complicación de la diabetes, que daña los vasos sanguíneos. La patente básica es, entre otras, US nº 4.187.220.
La patente US nº 6.306.878 se refiere a un procedimiento para proteger el 15 genoma mitocondrial y/o a la mitocondria de los daños que conducen a miopatías y enfermedades neurodegenerativas, que comprende la administración de una dosis no tóxica efectiva a un paciente que pueda presentar dichos daños, de un derivado ácido amidoxímico que incluya BGP-5. Una miopatía preferida es la cardiomiopatía. Las enfermedades neurodegenerativas incluyen la enfermedad de Parkinson, la 20 enfermedad de Huntington y la esclerosis lateral amiotrófica.
La patente US nº 6.458.371 se refiere a una composición que incluye entre 0,1 y 30% de un derivado del ácido hidroxímico que incluye BGP-15 como principio activo y un transportador que está en forma de crema, loción, espuma o pulverizador. La composición resulta apropiada para reducir la incidencia del daño provocado por la 25 radiación lumínica UV-B.
La patente US nº 6.884.424 se refiere a un procedimiento para prevenir la queratosis actínica, aplicando un derivado del ácido hidroxímico que incluye BGP-15 a la superficie dérmica afectada.
La patente US nº 6.451.851 se refiere a un procedimiento para tratar a un 30 paciente que padece una infección vírica, que comprende la administración de una cantidad farmacéuticamente efectiva de un conocido agente antivírico junto con el derivado del ácido hidroxímico que incluye BGP-15.
La patente US nº 6.440.998 se refiere a una composición farmacéutica que presenta actividad antitumoral con efectos secundarios reducidos, que comprende 35 cisplatino o carboplatino y un derivado del ácido hidroxímico que incluye BGP-15. La patente US nº 6.656.955 se refiere a una composición farmacéutica que presenta actividad antitumoral con efectos secundarios reducidos, que comprende paclitaxel o docetaxel y un derivado del ácido hidroxímico que incluye BGP-15. La patente US nº 6.720.337 se refiere a una composición farmacéutica que presenta actividad antitumoral con efectos secundarios reducidos, que comprende oxaliplatino y un derivado del ácido hidroxímico que incluye BGP-15. La patente US nº 6.838.469 se 5 refiere a una composición farmacéutica que presenta actividad antitumoral con efectos secundarios reducidos, que comprende derivados pirimidínicos y BGP-15.
La solicitud de patente PCT publicada con el nº WO 00/7580 dio a conocer datos experimentales para el efecto antidiabético de BGP-15 en el tratamiento del tipo 1 de diabetes mellitus. Debe enfatizarse que el tipo 1 de diabetes mellitus es una 10 enfermedad autoinmune que aparece a edades tempranas, mientras que el tipo 2 es una enfermedad metabólica que se presenta a edades más avanzadas.
La solicitud PCT publicada con el nº WO 03/007951 se refiere a una combinación farmacéutica de los derivados del ácido hidroxímico incluyendo BGP-15 y un agente antidiabético o antihiperlipidémico para la prevención o el tratamiento de un 15 estado prediabético, síndrome metabólico o diabetes mellitus, así como alteraciones que están asociadas con los estados anteriormente mencionados, principalmente alteraciones metabólicas endogénicas, resistencia a la insulina, dislipemia, alopecia, efluvios difusos y/o alteraciones endocrinas femeninas, que se basan en la preponderancia androgénica. En la descripción, los datos de laboratorio indican que 20 BGP-15 potencia, sinérgicamente, el efecto del conocido agente antidiabético metformina y troglitazona, respectivamente. Los datos de laboratorio muestran también que BGP-15 potencia en sí mismo la sensibilidad a la insulina (reduciendo, por tanto, la resistencia a la insulina) tanto en animales normales como hipercolesterolémicos, respecto al control. 25
La solicitud PCT publicada con el nº WO 2005/12678, se refiere a la utilización de BGP-15 en una composición farmacéutica que posee efecto procinético (es decir, induce la actividad en el estómago e intestinos). El efecto procinético incluye el posible tratamiento del reflujo esofágico, gastroparesia, que influencia el flujo a partir de la vesícula biliar, etc. 30
La solicitud PCT publicada con el nº WO 2005/123049, se refiere a la utilización de BGP-15 en la génesis mitocondrial, es decir, para aumentar el número de mitocondrias en las células, dando lugar a un efecto reconstituyente.
La solicitud PCT publicada con el nº WO 2006/079910 se refiere a la utilización de BGP-15 en el tratamiento de lesiones en la cavidad oral, especialmente en la 35 enfermedad periodontal.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
Se ha descubierto que la amidoxima O-(3-piperidino-2-hidroxipropil)-nicotínica o una sal ácida de adición farmacéuticamente apropiada de la misma puede utilizarse para la prevención o reducción del sobrepeso o de la obesidad.
Así, la invención proporciona la utilización de la amidoxima O-(3-piperidino-2-5 hidroxi-1-propil)-nicotínica o de una sal ácida de adición farmacéuticamente aceptable de la misma para la preparación de una composición farmacéutica para la prevención de una ganancia ponderal corporal anormal o la reducción del sobrepeso o de la obesidad.
DESCRIPCIÓN DE LAS FORMAS DE REALIZACIÓN PREFERIDAS 10
La BGP-15 puede prepararse mediante el procedimiento que se describe en, por ejemplo, la patente US nº 4.187.220.
Una sal ácida de adición farmacéuticamente apropiada es una sal formada con un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, etc., o con un ácido orgánico tal como el acético, láctico, tartárico, etc. Una sal ácida de adición preferida 15 de la amidoxima O-(3-piperidino-2-hidroxi-1-propil)-nicotínica es su diclorhidrato.
Según la invención, una dosis no tóxica de BGP-15 o de su sal ácida de adición farmacéuticamente apropiada, se administra en forma de una composición farmacéutica. Esta dosis de BGP-15 no tóxica, previene, efectivamente, la ganancia anormal de peso corporal, o reduce el sobrepeso o la obesidad. En general, la dosis 20 diaria para una persona adulta de aproximadamente 70 kg es de 5 mg a 1.000 mg de BGP-15 (como diclorhidrato), convenientemente de 50 a 500 mg de BGP-15.
Según una forma de realización preferida de la invención, la composición farmacéutica se utiliza para la reducción o el tratamiento de un índice de masa corporal de 25-30 kg/m2. 25
Según otra forma de realización preferida de la invención, la composición farmacéutica se utiliza para la reducción o el tratamiento de un índice de masa corporal superior a 30 kg/m2.
La BGP-15 o una sal suya ácida de adición farmacéuticamente apropiada se administra en forma de una composición farmacéutica convencional que contiene el 30 principio activo, y, opcionalmente, uno o más transportadores farmacéuticamente aceptables. La composición farmacéutica puede incluir cualquier forma de dosificación apropiada para la administración oral, parenteral o rectal, o para el tratamiento local, y puede ser sólida o líquida.
Las composiciones farmacéuticas sólidas apropiadas para la administración 35 oral pueden ser polvos, cápsulas, comprimidos, comprimidos recubiertos, microcápsulas, etc., y, como agentes transportadores pueden incluir agentes aglomerantes, tales como gelatina, sorbitol, poli(vinilpirrolidona), etc.; agentes de relleno, tales como lactosa, glucosa, almidón, fosfato de calcio, etc.; sustancias auxiliares para formar los comprimidos, tales como estearato de magnesio, talco, polietilenglicol, sílice, etc.; agentes humectantes tales como laurilsulfato sódico, etc. 5 Las cápsulas pueden contener el principio activo puro sin ningún transportador, y otras formas de dosificación contienen, además del principio activo, uno o más transportadores.
Las composiciones farmacéuticas líquidas que son apropiadas para la administración oral pueden ser soluciones, suspensiones o emulsiones y pueden 10 comprender como transportadores, por ejemplo, agentes de suspensión tales como gelatina, carboximetilcelulosa, etc.; emulsificantes tales como monooleato de sorbitano, etc.; disolventes tales como agua, aceites, glicerol, propilenglicol, etanol, etc.; conservantes tales como metil p-hidroxibenzoato, etc..
Las composiciones farmacéuticas apropiadas para la administración parenteral 15 están formadas, en general, por soluciones estériles de los principios activos. Las soluciones estériles pueden contener, además de los principios activos, agentes de control del pH y agentes de control de la osmolaridad, conservantes, surfactantes, etc.
Las formas de dosificación mencionadas anteriormente, así como otras formas de dosificación, se conocen per se, véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical 20 Sciences, 18ª edición, Mack Publishing Co., Easton, USA (1990).
La composición farmacéutica contiene, en general, unidades de dosificación. La dosis diaria puede administrarse en una o más porciones. La dosis actual depende de muchos factores y es determinada por el médico.
La composición farmacéutica se prepara mezclando el principio activo con uno 25 o varios transportadores, convirtiendo la mezcla obtenida en una composición farmacéutica de una forma que se conoce per se. Se conocen procedimientos útiles a partir de la literatura, por ejemplo, a partir Remington's Pharmaceutical Sciences, mencionado anteriormente.
El efecto de la BGP-15 en la ganancia de peso corporal se examinó en las 30 pruebas de los ejemplos siguientes.
EJEMPLO 1
Efecto de BGP-15 en la ganancia de peso corporal inducida por la olanzapina o la clozapina
Desde que resulta conocida la inducción de ciertos antipsicóticos sobre el 35 sobrepeso y más tarde, la obesidad, en los pacientes tratados, [Ruetsch O. et al., L'Encéphale, 31, 507-516 (2005)], ratas tratadas con olanzapina [2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno-[2,3-b][1,5]-benzodiacepina] o los ratones tratados con olanzapina o clozapina [8-cloro-11-(4-metil-1-piperazinil)-5H-dibenzo-[b,e][1,4]diacepina], se utilizaron como sistema experimental para la determinación del efecto de BGP-15 sobre la ganancia anormal de peso. 5
A. Inducción experimental del sobrepeso con olanzapina y comparación con los antidiabéticos orales.
Se trataron grupos de ratas Wistar hembras con el vehículo (grupo de control) y los principios activos que iban a someterse a prueba, durante 28 días. Cada grupo estaba formado por 6 animales que se alimentaban ad libitum con agua del grifo y 10 pienso normal de laboratorio. Los principios activos que iban a someterse a prueba se administraron dos veces al día, a las 8 h y a las 18 horas, oralmente. El antipsicótico olanzapina se administró a una dosis de 1 mg/kg para inducir una ganancia ponderal corporal. La BGP-15 se administró a una dosis de 10 mg/kg, solo y conjuntamente con olanzapina. El antidiabético oral metformina (100 mg/kg) y el rosiglitazona (3 mg/kg) 15 se utilizaron como compuestos de referencia, solos y junto con olanzapina. El peso inicial promedio de los animales fue de 171 g. Los pesos de los animales al final de la prueba en el día 28, se presentan en la Tabla 1.
Tabla 1
- Tratamiento
- Peso corporal (promedio en el grupo), en g
- Control
- 255
- Olanzapina, 1 mg/kg
- 330
- Diclorhidrato de BGP-15, 10 mg/kg
- 242
- Metformina, 100 mg/kg
- 266
- Rosiglitazona, 3 mg/kg
- 284
- Olanzapina 1 mg/kg + diclorhidrato de BGP-15, 10 mg/kg
- 262
- Olanzapina 1 mg/kg + metformina 100 mg/kg
- 331
- Olanzapina 1 mg/kg + rosiglitazona 3 mg/kg
- 359
20
La ganancia ponderal del grupo de control con respecto al peso inicial durante el tiempo de la prueba de 28 días, puede considerarse como normal en el caso de las ratas. La olanzapina proporcionó un peso promedio alto con respecto al grupo de control. El tratamiento con BGP-15 solo, redujo el peso promedio con respecto al grupo de control, mientras que el tratamiento con metformina y rosigitazona produjo, 25 respectivamente, un peso promedio algo más alto con respecto al grupo de control. En el grupo tratado tanto con olanzapina como con diclorhidrato de BGP-15, se experimentó una reducción muy alta del peso corporal y próxima al valor que caracterizaba a los animales sanos (grupo control). El tratamiento con metformina no redujo, mientras que el tratamiento con rosiglitazona aumentó, incluso, la ganancia de peso inducida por la olanzapina en el modelo experimental. 5
B. Inducción experimental del sobrepeso con olanzapina o clozapina.
Se trataron grupos de ratones hembras NMRI con el vehículo (grupo de control) y los principios activos que iban a someterse a prueba, durante 15 días, oralmente. Cada grupo estaba formado por 10 animales que se alimentaban ad libitum con agua del grifo y pienso normal de laboratorio. Los tratamientos se llevaron a cabo 10 entre 5 y 6 pm, escasamente antes de la fase de oscuridad, constituyendo el primer período de alimentación del día. La Olanzapina se administró a una dosis de 0,5 mg/kg, mientras que la clozapina se administró a una dosis de 1 mg/kg, para inducir el aumento del peso corporal. La BGP-15 se administró a una dosis de 10 mg/kg, solo y junto con olanzapina y clozapina, respectivamente. Se registró el 15 peso de los animales dos veces por semana, proporcionándose en la Tabla 2 el aumento del peso corporal de los animales entre el primer día y el 15º.
Tabla 2
- Tratamiento
- Aumento del peso corporal promedio en el grupo), en g.
- Control
- 2,98
- Olanzapina, 0,5 mg/kg
- 3,5
- Clozapina, 1 mg/kg
- 4,11
- Diclorhidrato de BGP-15, 10 mg/kg
- 2,85
- Olanzapina, 0,5 mg/kg + Diclorhidrato de BGP-15, 10 mg/kg
- 2,33
- Clozapina, 1 mg/kg + Diclorhidrato de BGP-15, 10 mg/kg
- 2,19
La BGP-15 solo podría disminuir la ganancia de peso corporal en 20 aproximadamente un 4,4% con respecto al control. Sin embargo, en los grupos del modelo experimental, BGP-15 podría reducir el cambio del peso corporal con respecto al grupo de control en un 22% y un 26,5%, respectivamente.
EJEMPLO 2
Efecto de la BGP-15 sobre la ganancia de peso corporal inducida por la 25 risperidona en las ratas
Los experimentos se llevaron a cabo en ratas Wistar hembra de ocho semanas de edad. Cada grupo de prueba estaba formado por 10 animales que se alimentaron ad libitum con agua del grifo y pienso normal de laboratorio. Los animales se trataron con vehículo (grupo de control) y los compuestos que se iban a someter a prueba, durante 21 días. En este sistema experimental, el antipsicótico resperidona [3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-il)-1-piperidinil]etil]-6,7,8,9-tetrahidro-2-metil-4H-pirido-[1,2-a]pirimidin-4-ona] se inyectó una vez al día subcutáneamente en una dosis de 0,005 y 5 0,05 mg/kg, respectivamente, para inducir una ganancia en el peso corporal. Se administró diclorhidrato de BGP-15 a una dosis de 20 mg/kg, por vía oral, una vez al día, solo y junto con risperidona. El peso promedio inicial de los animales fue de 195 g. Los pesos de los animales al final de la prueba, en el día 21, se presentan en la Tabla 3. 10
Tabla 3
- Tratamiento
- Aumento del peso corporal en g
- Control
- 27
- Diclorhidrato de BGP-15, 20 mg/kg vía oral
- 22,7
- Risperidona 0,005 mg/kg vía subcutánea
- 39,7
- Risperidona 0,05 mg/kg vía subcutánea
- 41
- Risperidona 0,005 mg/kg vía subcutánea + Diclorhidrato de BGP-15, 20 mg/kg vía oral
- 25,8
- Risperidona 0,05 mg/kg vía subcutánea + Diclorhidrato de BGP-15, 20 mg/kg vía oral
- 28,7
Ambas dosis de la droga antipsicótica risperidona provocaron un aumento de la ganancia de peso corporal con respecto al grupo de control. La BGP-15 sola, redujo algo la ganancia de peso corporal. Sin embargo, en ambos grupos del modelo 15 experimental, BGP-15 redujo el cambio en el peso corporal causado por la adición de risperidona.
EJEMPLO 3
Efecto de la BGP-15 sobre el peso corporal de los ratones que son genéticamente susceptibles a la obesidad 20
El ratón ob/ob representa un modelo genético de obesidad, en el que la mutación del gen de la leptina, una de las hormonas más importantes de la saciedad, provoca la enfermedad. La deficiencia en leptina provoca tanto una tasa metabólica reducida como un aumento en la ingesta de los alimentos. Estos ratones muestran una rápida ganancia de peso, a las 6 semanas de edad, los animales presentan un 25 peso corporal promedio de aproximadamente 30 g, mientras que el ratón de tipo salvaje a esa edad presenta un peso corporal de 20 g.
En la prueba, ratones macho ob/ob de 6 semanas de edad, se trataron oralmente con una dosis diaria de 15 mg/kg de diclorhidrato de BGP-15, durante 15 días. El peso de los animales se midió semanalmente. Los pesos corporales del control y de los animales tratados con BGP-15, después de 15 días de tratamiento, se 5 muestran en la Tabla 3.
Tabla 3
- Tratamiento
- Ganancia de peso corporal en g
- Control (vehículo)
- 8,73 ± 0,76
- Diclorhidrato de BGP-15, 15 mg/kg
- 6,35 ± 0,17
Como se indica en la Tabla 3, el diclorhidrato de BGP-15 provocó una reducción bastante significativa en la ganancia del peso corporal en el modelo 10 obesidad de los ratones ob/ob, ya que la ganancia de peso corporal del grupo de prueba fue inferior en un 27% a la del grupo de control.
EJEMPLO 4
Efecto de la BGP-15 sobre la ganancia ponderal corporal inducida por una dieta abundante en grasas en los ratones 15
Los grupos de prueba de ratones hembras NMRI obtuvieron alimentos de sabor agradable que contenían un 50% de grasas. En uno de los grupos de la prueba, los ratones se trataron oral y diariamente con una dosis de 20 mg/kg de diclorhidrato de BGP-15. Los animales del grupo de control fueron alimentados con alimentos convencionales para ratones, con un contenido bajo en grasas. En otro grupo de 20 ratones que recibieron alimentos convencionales para ratones, los animales se trataron, oral y diariamente, con 20 mg/kg de diclorhidrato de BGP-15. Los pesos de los animales se evaluaron semanalmente durante dos semanas, calculándose los cambios en los pesos corporales.Al comienzo del estudio, el peso promedio de los animales era de aproximadamente 26 g. Las ganancias del peso corporal promedio en 25 los días 8º y 15º del experimento, se representan en la Tabla 4.
Tabla 4
- Tratamiento
- Aumento del peso corporal en g
- en el día 8
- en el día 15
- Control (dieta convencional)
- 1,97 2,47
- Diclorhidrato de BGP-15, 20 mg/kg vía oral (dieta convencional)
- 2,01 2,48
- Dieta sabrosa con alto contenido en grasas
- 3,65 5,37
- Dieta sabrosa con alto contenido en grasa + Diclorhidrato de BGP-15, 20 mg/kg vía oral
- 2,48 2,67
A partir de la Tabla 4 puede apreciarse que la dieta sabrosa con un alto contenido en grasas dio lugar a una ganancia de peso corporal muy alta con respecto al grupo de control, bloqueando casi completamente, sin embargo, este efecto de la dieta con un alto contenido en grasas, el tratamiento con BGP-15. El tratamiento con 5 sólo BGP-15, no ejerció un efecto significativo sobre la ganancia ponderal corporal en el caso de la dieta convencional.
En los ejemplos se ha mostrado que la obesidad que se desarrolló en distintos modelos experimentales, pudo reducirse de modo efectivo mediante el tratamiento con BGP-15. 10
Claims (4)
- REIVINDICACIONES1. Utilización de la amidoxima O-(3-piperidino-2-hidroxi-1-propil)-nicotínica o de una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable de la misma, para la preparación de una composición farmacéutica para la prevención de la ganancia anormal del peso corporal o la reducción del sobrepeso o de la obesidad. 5
- 2. Utilización según la reivindicación 1, en la que va a utilizarse el diclorhidrato de la amidoxima O-(3-piperidino-2-hidroxi-1-propil)-nicotínica.
- 3. Utilización según la reivindicación 1 ó 2, en la que la composición farmacéutica está destinada a ser utilizada para la reducción de un índice de masa corporal de 25-30 kg/m2. 10
- 4. Utilización según la reivindicación 1 ó 2, en la que la composición farmacéutica está destinada a ser utilizada para la reducción de un índice de masa corporal superior a 30 kg/m2.
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