ES2355156T3 - Agente profiláctico/terapéutico para las anomalías del metabolismo lipídico. - Google Patents

Abstract

Un agente farmacéutico que comprende una sal de 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-metil-1-fenil-1H-pirazol- 5-il)piperazin-1-il]pirrolidin-2-ilcarbonil}tiazolidina con 2,0 ácido bromhídrico, 2,5 ácido bromhídrico, 2 ácido maleico, 2 ácido tosílico, 2,5 ácido clorhídrico, 2 ácido naftalen-1-sulfónico, 2 ácido mesílico, 3 ácido mesílico o 2 ácido naftalen-2-sulfónico, o uno de sus solvatos, para uso en la profilaxis y/o tratamiento de la hiperlipidemia postprandial

Description

Campo técnico

La presente invención se refiere a un agente farmacéutico para el tratamiento y/o profilaxis de la hiperlipidemia postprandial.

Antecedentes 5

Hiperlipidemia se refiere a un trastorno en el que el colesterol o grasa neutra en la sangre ha aumentado anormalmente, lo que es uno de los factores importantes de riesgo de la aparición de enfermedades arterioescleróticas tales como la cardiopatía isquémica y similares.

En los últimos años, se ha publicado que, en adición al aumento del nivel de lípidos en sangre, la diabetes y la hiperinsulinemia son importantes factores de riesgo de la aparición de enfermedades 10 arterioescleróticas (véase, la referencia de no patente 1). Particularmente, cuando se observan factores de riesgo plurales tales como metabolismo anormal de los lípidos, metabolismo anormal de la glucosa, obesidad, hipertensión y similares, se considera que el riesgo de enfermedad arterioesclerótica del sujeto aumenta notablemente. La patología asociada con factores de riesgo plurales se destaca como “síndrome metabólico” o “síndrome de factor de riesgo múltiple”. 15

Como criterios de diagnóstico de los síndromes metabólicos, varias organizaciones sanitarias han propuesto criterios de diagnóstico en los últimos años, tales como los de la Organización Mundial de la Salud (OMS), la guía de tratamiento de Estados Unidos para la hiperlipidemia y similares.

Por ejemplo, según los criterios de diagnóstico de la OMS, cuando un sujeto presenta al menos una de estas situaciones, diabetes tipo 2, alteración de la tolerancia a la glucosa y resistencia a la 20 insulina, y tiene al menos dos de estos resultados, aumento de la presión sanguínea (>160/90 mm de Hg), aumento de grasa neutra en el plasma (no menos de 150 mg/dL y/o valor inferior de HDL colesterol de menos de 35 mg/dL para los varones y menos de 39 mg/dL para las mujeres), obesidad central (la relación de cintura a cadera es superior a 0,90 para los varones y superior a 0,85 para las mujeres y/o el BMI (índice de masa corporal) es superior a 30 kg/m2), y trazas de albúmina en orina (tasa de excreción 25 de la albúmina urinaria no inferior a 20 μg/min, o la relación de albúmina:creatinina no inferior a 30 mg/g), se diagnostica que el sujeto tiene un síndrome metabólico (véase, la referencia de no patente 2).

De acuerdo con la guía de tratamiento de Estados Unidos para la hiperlipidemia (NCEP-ATPIII: National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III), cuando un sujeto tiene al menos tres de estas situaciones, obesidad de tipo grasa visceral (la medida de la cintura es superior a 102 cm para 30 los varones, 88 cm para las mujeres), aumento de grasa neutra (concentración de triglicéridos (de aquí en adelante denominados TG) en sangre no inferior a 150 mg/dL), disminución de HDL-colesterol (menos de 40 mg/dL para los varones, menos de 50 mg/dL para las mujeres), aumento de la presión sanguínea (la presión sanguínea sistólica no es menor de 130 mm de Hg, o la presión sanguínea diastólica no es menor de 85 mm de Hg), y aumento de la glucosa en sangre (el nivel de azúcar en sangre en ayunas no es 35 menor de 110 mg/dL), el sujeto es diagnosticado de síndrome metabólico (véase, la referencia de no patente 3).

Aunque los criterios de diagnóstico del síndrome metabólico difieren parcialmente entre la OMS y la guía de Estados Unidos para la hiperlipidemia, tienen en común que la obesidad, la hipertensión, la pre-diabetes, la hipertrigliceridemia y el colesterol de lipoproteína de alta densidad bajo son factores 40 importantes de riesgo. Por tanto, para la profilaxis o tratamiento de enfermedades arterioescleróticas, es importante controlar el LDL-colesterol hasta un nivel adecuado así como controlar exhaustivamente los factores de riesgo porque en el síndrome metabólico, por ejemplo, se observan juntos el metabolismo anormal de los lípidos y el metabolismo anormal de la glucosa.

El objetivo de control del nivel de lípidos en sangre varía dependiendo de la presencia o ausencia 45 de una cardiopatía isquémica previa y la presencia o ausencia de factores de riesgo (complicaciones de hipertensión, diabetes etc.) aparte de los lípidos. Cuando se requiere un tratamiento más estricto, el colesterol total no es superior a 200 mg/dL, el LDL-colesterol no es superior a 100 mg/dL, el HDL-colesterol no es inferior a 40 mg/dL, y los triglicéridos no son superiores a 150 mg/dL (véase, la referencia de no patente 3). 50

Las principales características del metabolismo patológicamente anormal de la glucosa y de los lípidos representadas por un síndrome metabólico y similares son un aumento de los niveles de grasa neutra y de glucosa en sangre después de comer, lo que se llama hiperlipidemia postprandial e hiperglucemia postprandial, respectivamente. Los principales lípidos sanguíneos que aumentan después de comer son los triglicéridos (TG). En consecuencia, la lipoproteína de muy baja densidad (VLDL) rica en 55 TG aumenta en la sangre, disminuye la HDL y aumenta el riesgo de arterioesclerosis (véase, la referencia de no patente 4). Además, la hiperlipidemia postprandial y la hiperglucemia postprandial producen, de

forma independiente y aditiva, estrés oxidativo en el endotelio vascular, aumentando el riesgo de arterioesclerosis (véase, la referencia de no patente 5).

Aunque se use un fármaco reductor lípidos o un fármaco reductor de glucosa en sangre para el tratamiento del metabolismo anormal de la glucosa y de los lípidos, los efectos de estos agentes farmacéuticos no son enteramente satisfactorios. Por ejemplo, aunque un inhibidor de la HMG-CoA 5 reductasa produce un efecto superior de reducción del LDL-colesterol, hay pocas esperanzas de que produzca un efecto de mejora del nivel de glucosa en sangre. En adición, aunque un sensibilizador de insulina tiene una buena influencia sobre la glucosa y los triglicéridos en sangre, influye adversamente sobre la insuficiencia cardíaca porque produce ganancia de peso y edema. Tomando en consideración lo anterior, se necesita un cuidadoso control de la medicación (véase, la referencia de no patente 6). 10

Un informe ha documentado que un secretagogo de insulina de acción rápida, la nateglinida [(−)-N-(trans-4-isopropilciclohexilcarbonil)-D-fenilalanina], inhibe el aumento de los lípidos en sangre debido a la carga de grasas en ratas con diabetes tipo 2 (véase, la referencia de no patente 7). Sin embargo, puesto que un secretagogo de insulina tal como la nateglinida posiblemente produce hipoglucemia, requiere un control estricto de la medicación teniendo en cuenta la hora de comer. Por tanto, el fármaco 15 no es necesariamente un método de tratamiento satisfactorio de la hiperlipidemia postprandial ni de la hiperglucemia postprandial.

El péptido 1 tipo glucagón (de aquí en adelante denominado GLP-1) y el polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa (de aquí en adelante denominado GIP), que son segregados en el tracto gastrointestinal después de comer, tienen una fuerte acción secretagoga de insulina. Sin 20 embargo, puesto que el GLP-1 y el GIP se degradan por la dipeptidil-peptidasa IV (de aquí en adelante denominada DPP-IV), pueden no ser capaces de actuar suficientemente en el cuerpo. El inhibidor de la DPP-IV estimula la secreción de insulina eliminando la degradación de GLP-1 y GIP y presenta una acción hipoglucémica. Por tanto, se está realizando el desarrollo del mismo como fármaco terapéutico para la diabetes tipo 2 (véase, la referencia de no patente 8). Sin embargo, no se ha desarrollado 25 activamente un efecto de mejora del metabolismo anormal de los lípidos basado en la acción inhibitoria de la DPP-IV.

Referencia de no patente 1: Isomaa B, Almgren P, Tuomi T, Forsen B, Lahti K, Nissen M, Taskinen M. R., Groop L: Diabetes Care 2001; 24: 683-689.

Referencia de no patente 2: Alberti K. G., Zimmet P. Z.: Diabet Med 1998; 15: 539. 30

Referencia de no patente 3: National Institutes of Health: Third Report of the National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). Executive Summary. Bethesda, Md., National Institutes of Health, National Heart, Lung and Blood Institute, 2001 (NIH publ. no. 01-3670)

Referencia de no patente 4: Carr, M. C., Brunzell, J. D.: J Clin Endoclinol Metab Circ 2004; 89: 35 2601-2607.

Referencia de no patente 5: Ceriello A., Taboga C., Tonutti L., Quagliaro L., Piconi L., Bais B., Ros R. D., Motz E.: Circulation 2002; 106: 1211-1218.

Referencia de no patente 6: Nesto R. W., Bell D., Bonow R. O., Fonseca V., Grundy S. M., Horton E. S., Winter M. L., Porte D., Semenkovich C. F., Smith S., Young L. H., Kahn R.: Circulation 2003; 40 108: 2941-2948.

Referencia de no patente 7: Mine T., Miura K., Kitahara Y., Okano A., Kawamori R.: Biol Pharm Bull. 2002; 25: 1412-1416.

Referencia de no patente 8: Weber A. E.: J. Med. Chem. 2004; 47: 4135-4141.

El documento EP-A-1308439, ejemplo 222 describe el uso de inhibidores de la DPP-IV, por 45 ejemplo, el trihidrocloruro de 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-il)piperazin-1-il]pirrolidin-2-ilcarbonil}tiazolidina en el tratamiento de enfermedades tales como la diabetes y la obesidad.

FONG T. M: “Targeting metabolic syndrome” EXPERT OPINION ON INVESTIGATIONAL DRUGS 200409 GB, vol. 13, no. 8, September 2004 (2004-09), pages 1203-1206, XP002480452 ISSN: 1354-3784, describe que los inhibidores de la DPP-IV reducen los niveles de hemoglobina glucosilada 50 (HbAlc), de ácidos grasos libres y de LDL-colesterol en ratones db/db (= modelo para dislipidemia diabética).

GRIFMAN M: “Metabolic syndrome: „The whole is greater than the sum of its parts‟” DRUG DISCOVERY TODAY: TARGETS 200408 GB, vol. 3, no. 4, August 2004 (2004-2008), pages 134-135,

XP002480453 ISSN: 1741-8372, describe que la inhibición de la DPP-IV lleva a la saciedad y pérdida de peso.

CONARELLO S.L. ET AL: „Mice lacking dipeptidyl peptidase IV are protected against obesity and insulin resistance‟ PROC. NATL. ACAD. SCI., USA vol. 100, no. 11, 27 May 2003, pages 6825-6830, XP003003538, se refiere a la función de la dipeptidil-peptidasa IV en los ratones y propone el uso de 5 inhibidores de la DPP-IV en el tratamiento de trastornos metabólicos relacionados tanto con la diabetes como con la obesidad.

El documento WO-A-03/101958 se refiere al uso de inhibidores de la DPP-IV en el tratamiento del síndrome metabólico, diabetes, obesidad, hiperlipidemia, etc.

STEFANOVIC V ET AL: “PLASMA CELL MEMBRANE GLYCOPROTEIN 1 (PC-1): A MARKER 10 OF INSULIN RESISTANCE IN OBESITY, UREMIA AND DIABETES MELLITUS” CLINICAL LABORATORY, CLIN. LAB. PUBLICATIONS, HEIDELBERG, vol. 50, no. 5/06, 1 January 2004 (2004-01-01), pages 271-278, XP00957018 ISSN: 1433-6510, describe que los inhibidores de la DPP-IV mejoran la sensibilidad a la insulina y por tanto los trastornos metabólicos relacionados con la diabetes y con la obesidad. 15

El documento WO-A-03/055881 se refiere al uso de inhibidores de la DPP-IV en el tratamiento de la diabetes, síndrome metabólico etc.

Descripción de la invención Problemas a ser resueltos por la invención

El problema de la presente invención es proporcionar un agente farmacéutico para la profilaxis 20 y/o tratamiento del metabolismo anormal de los lípidos, para el que no se ha encontrado un método de tratamiento suficiente ni un fármaco terapéutico, particularmente, el metabolismo anormal de los lípidos asociado con la comida, y en particular, la hiperlipidemia postprandial.

Medios para resolver los problemas

En la presente invención, a la vista de los problemas mencionados antes, se ha estudiado el 25 hidrobromuro de 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-il)piperazin-1-il]pirrolidin-2-ilcarbonil}tiazolidina (de aquí en adelante denominado también compuesto 1) y se ha encontrado que inhibe el aumento de la concentración de triglicéridos en plasma después de la carga de grasas en ratas Zucker obesas que tienen resistencia a la insulina (de aquí en adelante denominadas ratas ZF). Se ha estudiado el resultado anterior en más profundidad y se ha encontrado que, en adición a los triglicéridos, 30 el nivel de glucosa en sangre también aumenta cuando se da la carga de grasas, y que el compuesto 1 inhibe el aumento de glucosa en sangre después de la carga de grasas, y además, inhibe marcadamente el aumento de glucosa en sangre después de una carga de glucosa en un ensayo de carga de glucosa oral después de la carga de grasas. Además, se ha encontrado que, al contrario que el secretagogo de insulina, el compuesto 1 no induce la hipoglucemia, lo que dio como resultado la finalización de la 35 presente invención.

Efecto de la invención

El agente farmacéutico de la presente invención puede inhibir simultáneamente el aumento postprandial de triglicéridos y de glucosa en sangre observado en el síndrome metabólico y similares con un único agente farmacéutico. Al contrario que los secretagogos de insulina (por ejemplo, nateglinida) y 40 similares, el agente farmacéutico de la presente invención se puede utilizar de forma segura sin causar hipoglucemia. Además, se puede usar fácilmente en combinación con otros agentes, y puede corregir el metabolismo anormal de los lípidos mediante el uso combinado del agente farmacéutico de la presente invención y un fármaco general de reducción de lípidos, incluso cuando no se pueda esperar una reducción de lípidos y de glucosa en sangre con un fármaco general de reducción de lípidos solo. 45

Esto es, el compuesto es eficaz como un agente farmacéutico para la profilaxis y/o tratamiento del metabolismo anormal de los lípidos asociado con la dieta, es decir, la hiperlipidemia postprandial.

Breve descripción de los dibujos

La Fig. 1 muestra la acción inhibidora del compuesto 3 sobre el aumento de los triglicéridos en plasma después de una carga de grasas oral en ratas ZF, donde la representación en cada punto de 50 tiempo muestra la media ± el error estándar. *P<0,05, **P<0,01: en comparación con el grupo del vehículo (prueba de la t de Student)

La Fig. 2 muestra la acción inhibidora del compuesto 3 sobre el aumento de los ácidos grasos libres en plasma después de una carga de grasas oral en ratas ZF, donde la representación en cada punto de tiempo muestra el valor medio ± el error estándar. *P<0,05, **P<0,01: en comparación con el grupo del vehículo (prueba de la t de Student).

La Fig. 3 muestra la acción inhibidora del compuesto 3 sobre el aumento de la glucosa en plasma 5 después de una carga de grasas oral en ratas ZF, donde la representación en cada punto de tiempo muestra la media ± el error estándar. *P<0,05, **P<0,01: en comparación con el grupo del vehículo (prueba de la t de Student).

La Fig. 4 muestra la acción del compuesto 3 sobre la concentración de insulina en plasma después de una carga de grasas oral en ratas ZF, donde la representación en cada punto de tiempo 10 muestra la media ± el error estándar. **P<0,01: en comparación con el grupo del vehículo (prueba de la t de Student).

Mejor modo de realización de la invención

Esto es, la presente invención se refiere a

(1) un agente farmacéutico que comprende una sal de 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-metil-1-fenil-1H-pirazol-15 5-il)piperazin-1-il]pirrolidin-2-ilcarbonil}tiazolidina con 2,0 ácido bromhídrico, 2,5 ácido bromhídrico, 2 ácido maleico, 2 ácido tosílico, 2,5 ácido clorhídrico, 2 ácido naftalen-1-sulfónico, 2 ácido mesílico, 3 ácido mesílico o 2 ácido naftalen-2-sulfónico, o uno de sus solvatos, para uso en la profilaxis y/o tratamiento de la hiperlipidemia postprandial

(2) el agente farmacéutico del anterior punto (1) que comprende 2,5 hidrobromuro de 3-{(2S,4S)-20 4-[4-(3-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-il)piperazin-1-il]pirrolidin-2-ilcarbonil}tiazolidina o uno de sus solvatos, para uso en la profilaxis y/o tratamiento de la hiperlipidemia postprandial.

Aunque las definiciones de los términos usados en la presente memoria descriptiva se describen a continuación, las siguientes definiciones no limitan el alcance de la presente invención.

El “solvato” es un compuesto en el que está unido un disolvente. Cuando el disolvente es agua, 25 se puede denominar particularmente hidrato. La sal como ingrediente activo en el agente farmacéutico de la presente invención puede estar presente como cualquier solvato, y es más preferible un hidrato.

El “metabolismo anormal de los lípidos” significa un trastorno en el que se produce alguna anormalidad en la ruta metabólica de los carbohidratos o de los lípidos (incluyendo la absorción), y la concentración en sangre no se mantiene en un intervalo apropiado (generalmente está más allá del 30 intervalo normal de concentración en sangre). Es un estado patológico que requiere un tratamiento según los criterios de diagnóstico tales como la guía de Estados Unidos sobre la hiperlipidemia, la guía de la OMS y similares. Específicamente, se menciona la hiperlipidemia postprandial.

La “3-{(2S,4S)-4-[4-(3-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-il)piperazin-1-il]pirrolidin-2-ilcarbonil}tiazolidina (de aquí en adelante denominada compuesto 2)” es un compuesto representado por la siguiente fórmula 35 química (2).

El 3 hidrocloruro del compuesto 2 se puede producir según el método de síntesis descrito como Ejemplo 222 del documento WO-A-02/14271. En adición, éste se puede convertir en el compuesto 2 utilizando una base adecuada. 40

Una sal del compuesto 2 con el ácido orgánico o inorgánico mono- o di-básico, y uno de sus solvatos, que son ingredientes activos del agente farmacéutico usado según la presente invención, son

diferentes formas salinas del compuesto 2 descritas en la memoria descriptiva de la patente mencionada anteriormente, que se obtienen según un método convencional.

El agente farmacéutico de la presente invención se puede administrar oral o parenteralmente (intravenosamente, subcutáneamente etc.) en una forma de administración general (comprimidos, cápsulas, polvo etc.). El agente farmacéutico de la presente invención se administra de una manera 5 conveniente una vez al día o varias veces al día teniendo en cuenta la estabilidad in vivo y la biodisponibilidad. Dicho intervalo de dosis varía de 0,01 mg-100 mg por 1 kg de peso corporal.

La presente invención se explica con detalle a continuación por referencia a los Ejemplos experimentales, que no se interpretan como limitativos. El “compuesto 3” usado en los siguientes Ejemplos experimentales es un hidrato de 2,5 hidrobromuro del compuesto 2 mencionado antes. 10

Ejemplos Ejemplo experimental 1: Efecto del compuesto 3 sobre el metabolismo anormal de los lípidos y el metabolismo anormal de la glucosa después de una carga de grasas oral en ratas ZF (Método de ensayo)

Se llevó a cabo el ensayo utilizando ratas machos ZF. Se dividieron las ratas en dos grupos (10 15 ratas/grupo). Se administraron por sonda nasogástrica a cada una de las ratas el compuesto 3 (1 mg/kg) o una solución de hidroxipropilmetilcelulosa al 0,5 %, que fue el vehículo utilizado para disolver el compuesto. El volumen administrado fue de 2 mL/kg para ambos. A los 15 min después de la administración, se suministró una carga de emulsión de grasas (el principal componente era aceite de soja, Intralipos; Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc.) oralmente a la tasa de 10 mL/kg. Se recogieron 20 secuencialmente muestras de sangre, y se midieron la concentración de triglicéridos, la concentración de ácidos grasos libres, la concentración de glucosa y la concentración de insulina en plasma. En las Fig. 1 a Fig. 4 se muestra el cambio de cada índice a partir del valor anterior a la carga de grasas.

(Resultados)

En las ratas ZF, la concentración de triglicéridos en plasma aumentó continuamente hasta 6 h 25 después de la carga de grasas. El compuesto 3 inhibió un aumento de la concentración de triglicéridos en plasma y de la concentración de ácidos grasos en plasma después de la carga de grasas. Además, se observó un aumento de la concentración de glucosa en plasma debido a la carga de grasas en las ratas ZF. El compuesto 3 inhibió también el aumento de la concentración de glucosa en plasma después de la carga de grasas. Además, el compuesto 3 aumentó transitoriamente la concentración de insulina después 30 de la carga de grasas.

Aplicabilidad industrial

Una sal farmacéuticamente aceptable y similares de 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-il)piperazin-1-il]pirrolidin-2-ilcarbonil}tiazolidina son eficaces como agentes para el tratamiento y/o profilaxis del metabolismo anormal de los lípidos asociado con la comida, en particular la hiperlipidemia 35 postprandial, y promueven el desarrollo de productos farmacéuticos.

Claims (2)

1. REIVINDICACIONES

   1. Un agente farmacéutico que comprende una sal de 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-il)piperazin-1-il]pirrolidin-2-ilcarbonil}tiazolidina con 2,0 ácido bromhídrico, 2,5 ácido bromhídrico, 2 ácido maleico, 2 ácido tosílico, 2,5 ácido clorhídrico, 2 ácido naftalen-1-sulfónico, 2 ácido mesílico, 3 ácido mesílico o 2 ácido naftalen-2-sulfónico, o uno de sus solvatos, para uso en la profilaxis y/o tratamiento de 5 la hiperlipidemia postprandial
2. 2. El agente farmacéutico según la reivindicación 1, que comprende 2,5 hidrobromuro de 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-il)piperazin-1-il]pirrolidin-2-ilcarbonil}tiazolidina o uno de sus solvatos, para uso en la profilaxis y/o tratamiento de la hiperlipidemia postprandial.