ES2354590T3 - Método para la preparación de zolmitriptano. - Google Patents

Abstract

Método para la preparación de (S)-4-[{3-[2-(dimetilamino)etil]-1H-indol-5-il}metil]-2oxazolidinona (zolmitriptano) de fórmula III o sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque comprende a) Preparación del clorhidrato de zolmitriptano mediante reacción del clorhidrato de (S)-4-(4hidracinobencil)-1,3-oxazolidin-2-ona con 4,4-dietoxi-N,N-dimetilbutilamina de fórmula II por la reacción de indoles de Fischer; b) Precipitación por salado del clorhidrato de zolmitriptano a partir de la mezcla de reacción después de la síntesis de indoles de Fischer, a una temperatura reducida mediante adición de una sal del grupo de los cloruros de metal alcalino, preferentemente NaCl; c) Purificación de nuevo del clorhidrato de zolmitriptano impuro mediante conversión a la base mediante adición de un carbonato o hidróxido de metal alcalino, por ejemplo K2CO3 o NaOH, etc., en alcohol acuoso, y recuperación de una solución acuosa del clorhidrato por disolución de la base filtrada en un ácido diluido, por ejemplo HCl; d) Aislamiento del clorhidrato de zolmitriptano puro en forma cristalina mediante precipitación a partir de la solución ácida acuosa; e) Desalado del clorhidrato de zolmitriptano mediante agitación en agua enfriada con hielo; y f) Conversión del clorhidrato a la sustancia deseada de fórmula III de elevada pureza mediante el efecto de un carbonato o hidróxido de metal alcalino.

Description

Sector técnico

La presente invención se refiere a un método de purificación de (S)-4-[{3-[2-(dimetilamino)etil]-1H-indol-5-il}metil]-2-oxazolidinona (zolmitriptano). El zolmitriptano pertenece al grupo de los triptanos utilizados para el tratamiento de la migraña. 5

Técnica anterior

Generalmente, la síntesis del zolmitriptano comprende tres reacciones conocidas (documento WO 97/06162): diazotación de (S)-4-(4-aminobencil)-1,3-oxazolidin-2-ona de fórmula I con un nitrito en un medio de ácido clorhídrico diluido, posterior reducción de la sal de diazonio resultante a (S)-4-(4-hidracinobencil)-1,3-oxazolidin-2-ona de fórmula IV en una solución ácida 10 acuosa y finalmente su condensación con 4,4-dietoxi-N,N-dimetilbutilamina de fórmula II que, en el medio ácido, según Fischer, proporciona el esqueleto de indol con un mecanismo análogo a la trasposición de la bencidina - en este caso el zolmitriptano de fórmula III. La síntesis total se lleva a cabo en un medio acuoso que no requiere del aislamiento de los productos intermedios.

15

El producto impuro en forma de la base se recupera habitualmente a partir de la mezcla de reacción después de su alcalinización (NaOH/agua) mediante repetidas extracciones con un disolvente orgánico, generalmente acetato de etilo (documento WO 97/06162). Después de la concentración de los extractos hasta una fracción del volumen inicial se obtiene zolmitriptano cristalino impuro en forma de un solvato con acetato de etilo, que se purifica mediante recristalización a partir de una 20 mezcla de etanol-acetato de etilo y posteriormente se desolvata mediante agitación en acetona acuosa. El producto -zolmitriptano base– se separa finalmente mediante filtración y se lava con acetato de etilo.

Respecto a la solubilidad relativamente baja del zolmitriptano en acetato de etilo, el método de aislamiento por extracción mencionado anteriormente requiere un considerable volumen 25 de agente de extracción (aproximadamente 25 veces el del producto final) y su evaporación posterior. Sin mencionar la demanda de energía y tiempo de un método de este tipo, durante la concentración a una escala mayor el producto se somete además a una carga calorífica considerable que, respecto a la temperatura aumentada y al carácter del disolvente, incluso se multiplica por la reactividad mútua del producto (amina básica) con el disolvente (éster) y además 30 por la hidrólisis del producto y disolvente provocada por el medio acuoso alcalino durante las extracciones.

El documento WO 91/18897 da a conocer varias sales de zolmitriptano, entre ellas el clorhidrato. En el documento WO 2006/055964 el zolmitriptano producto impuro se suspende en una solución de HCl para obtener un pH de 0,5-1, se lleva directamente hasta pH 7 mediante adición 35 de carbonato potásico y se extrae. En el documento WO 2005/105792 el zolmitriptano se purifica mediante disolución en isopropanol y precipitación mediante adición de n-heptano.

Características de la invención

La presente invención da a conocer un nuevo método para la preparación de (S)-4-[{3-[2-(dimetilamino)etil]-1H-indol-5-il}metil]-2-oxazolidinona (zolmitriptano), que comprende el 40 aislamiento de una sal cristalina, especialmente clorhidrato de zolmitriptano. Otro aspecto de la presente invención incluye el clorhidrato cristalino de (S)-4-[{3-[2-(dimetilamino)etil]-1H-indol-5-il}metil]-2-oxazolidinona (zolmitriptano), que puede utilizarse como un intermedio útil de la síntesis, así como un componente eficaz de una composición farmacéuticamente útil.

Descripción de la invención 45

Se ha demostrado experimentalmente que el clorhidrato de zolmitriptano impuro, preparado mediante condensación de (S)-4-(4-hidracinobencil)-1,3-oxazolidin-2-ona de fórmula IV con 4,4-dietoxi-N,N-dimetilbutil-amino de fórmula II en un medio ácido acuoso, se puede precipitar por salado preferentemente a una temperatura reducida mediante un aumento considerable de la fuerza iónica de la mezcla, en concreto mediante la adición de una sal del grupo de los cloruros de 50 metal alcalino, preferentemente NaCl. El clorhidrato de zolmitriptano cristalino es una sal estable,

que se puede transformar a la base libre que se utiliza de forma común en la industria farmacéutica o se puede utilizar directamente para la preparación del medicamento, o se puede transformar en otra sal aceptable farmacéuticamente.

A los propósitos de la purificación eficiente del producto, es adecuada la forma cristalina caracterizada por el patrón de difracción de rayos X (CuK=1,5418 Å) en el intervalo de 4 5 - 40° 2 con el incremento de 0,008 y las señales 2 theta típicas: 7,36; 17,91; 18,59; 19,17; 19,40; 23,05.

La forma cristalina cuyas reflexiones se resumen en la tabla siguiente parece ser especialmente ventajosa:

Tabla 1 10

Zolmitriptano·HCl

2 theta

d Irel

7,12

12,40 14,86

7,36

12,00 23,61

12,96

6,83 12,05

15,78

5,61 28,88

16,01

5,53 33,55

17,91

4,95 83,08

18,27

4,85 52,77

18,59

4,77 96,48

18,81

4,71 39,52

19,17

4,63 100,00

19,40

4,57 58,44

21,58

4,12 27,54

21,99

4,04 51,71

22,43

3,96 33,89

23,05

3,86 64,52

23,33

3,81 20,69

25,03

3,56 8,74

25,18

3,53 12,89

25,37

3,51 11,50

25,89

3,44 9,10

26,09

3,41 17,94

26,46

3,37 10,71

26,63

3,34 10,51

28,16

3,17 7,67

28,71

3,11 10,13

29,32

3,04 8,67

30,16

2,96 11,01

30,24

2,95 9,16

31,69

2,82 9,29

36,65

2,45 11,37

La forma cristalina del clorhidrato de zolmitriptano preparada en el método preferente descrito anteriormente se caracteriza además por una temperatura de fusión en el intervalo de 148 a 154°C y además por una endoterma con el pico en 142 ± 3 °C y el inicio en 127 ± 3 °C, medida en una corriente de N2, en un registro de DSC a una velocidad de calentamiento de 10°C/min. El zolmitriptano en forma de base libre, que es insoluble en agua, se libera a partir de la 5 sal por adición gradual de un carbonato o hidróxido de metal alcalino, por ejemplo K2CO3 o NaOH, etc., a una solución acuosa del clorhidrato o su solución en una mezcla de alcohol-agua. La base se separa por filtración y se lava con alcohol acuoso y agua, o se agita en agua purificada. Después de secarse a temperaturas de aproximadamente 45°C el zolmitriptano obtenido en forma de base se puede volver a purificar opcionalmente mediante recristalización a partir de una mezcla etanol-agua. 10 El producto blanco o casi blanco resultante (HPLC ~100,0%) corresponde, según el análisis de rayos X, a la forma A, la misma que se puede preparar con el método según la solicitud de patente No. WO 97/06162.

Entre las ventajas del proceso mencionado anteriormente de aislamiento y purificación recientemente desarrollado se incluyen la velocidad, el bajo precio de los materiales 15 iniciales, un elevado rendimiento y calidad del producto obtenido y, sobre todo, un impacto mínimo en el medio, dado que excepto un pequeño volumen de etanol, se utilizan disolventes no orgánicos en el proceso global. Al mismo tiempo el proceso ha conseguido eliminar los problemas mencionados anteriormente que acompañaban el método de aislamiento común basado en extracciones del producto con acetato de etilo. 20

Breve descripción de los dibujos

La figura 1 muestra un patrón de difracción de rayos X de la sal HCl del zolmitriptano.

La figura 2 muestra un registro de DSC de la sal HCl del zolmitriptano.

Ejemplos 25

Ejemplo 1 - Reacción de indoles de Fischer

La mezcla de reacción diluida que contenía (S)-4-(4-hidracinobencil)-1,3-oxazolidin-2-ona preparada mediante diazotización de 1,75 kg de la amina (I) y reducción, según el esquema mencionado anteriormente, se calienta a aproximadamente 90°C. Se pesan 1,75 kg de 4,4-dietoxi-N,N-dimetilbutilamina de fórmula II. Se añade el acetal (II) pesado a la mezcla de reacción que, a 30 continuación, se lleva hasta reflujo moderado a aproximadamente 98°C y se deja reaccionar con agitación bajo un condensador de reflujo durante 2,5 horas. Después de 2,5 horas desde el inicio del reflujo se apaga la calefacción de la mezcla y se enfría la mezcla de reacción hasta la temperatura del laboratorio.

Ejemplo 2 - Aislamiento del clorhidrato de ZOLMITRIPTANO impuro 35

La mezcla de reacción se enfría hasta aproximadamente 10°C y se añaden aproximadamente 9 Kg de NaCl con agitación. La mezcla se agita a esta temperatura durante otros 45 min aproximadamente. A continuación, el clorhidrato de zolmitriptano se separa mediante filtración y se lava con aproximadamente 1,7 litros de solución saturada de NaCl.

Ejemplo 3 – Transformación del clorhidrato de ZOLMITRIPTANO a la base 40

El clorhidrato de zolmitriptano precipitado a partir de la mezcla reacción según el Ejemplo 4 se disuelve en aproximadamente 12 litros de agua con agitación y se añaden aproximadamente 2,5 litros de etanol. Se añade a la solución con agitación 1,0 kg de carbonato potásico en varias dosis a la temperatura de aproximadamente 25°C. La suspensión del producto, 30 mins después de la última adición, se enfría hasta 10 - 15°C mientras se mantiene la agitación y el 45 producto se separa mediante filtración después de aproximadamente 1 hora de agitación. La torta de filtración se lava repetidamente con aproximadamente 2 litros de agua purificada (o la base filtrada se resuspende y se agita en agua purificada) y se deja secar a presión normal a la temperatura de aproximadamente 45°C hasta peso constante. El producto puede ser opcionalmente purificado de

nuevo mediante recristalización a partir de una mezcla etanol-agua.

Ejemplo 4 - Purificación de clorhidrato de ZOLMITRIPTANO

El clorhidrato de zolmitriptano impuro se vuelve a purificar mediante conversión a la base en alcohol acuoso según el Ejemplo 3. Con agitación, la base se disuelve a continuación en aproximadamente 8 litros de HCl al 2% y se precipita de nuevo clorhidrato de zolmitriptano sólido a 5 partir de esta solución acuosa mediante la adición de aproximadamente 2 Kg de NaCl a la temperatura de aproximadamente 10°C. Después de aproximadamente 30 minutos de agitación el producto se separa mediante filtración y se lava con agua enfriada con hielo, o se agita en agua enfriada con hielo. El clorhidrato de zolmitriptano se seca al vacío a la temperatura de laboratorio durante aproximadamente 8 horas y, a continuación, hasta peso constante a aproximadamente 50°C. La sal del 10 clorhidrato de zolmitriptano obtenida se caracterizó mediante el método de difracción de polvo de rayos X (Fig. 1) y el método de DSC (Fig. 2).

Claims (6)

1. REIVINDICACIONES
2. 1. Método para la preparación de (S)-4-[{3-[2-(dimetilamino)etil]-1H-indol-5-il}metil]-2-oxazolidinona (zolmitriptano) de fórmula III

   o sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque comprende 5

   a) Preparación del clorhidrato de zolmitriptano mediante reacción del clorhidrato de (S)-4-(4-hidracinobencil)-1,3-oxazolidin-2-ona con 4,4-dietoxi-N,N-dimetilbutilamina de fórmula II por la reacción de indoles de Fischer;

   b) Precipitación por salado del clorhidrato de zolmitriptano a partir de la mezcla de reacción después de la síntesis de indoles de Fischer, a una temperatura reducida mediante adición 10 de una sal del grupo de los cloruros de metal alcalino, preferentemente NaCl;

   c) Purificación de nuevo del clorhidrato de zolmitriptano impuro mediante conversión a la base mediante adición de un carbonato o hidróxido de metal alcalino, por ejemplo K2CO3 o NaOH, etc., en alcohol acuoso, y recuperación de una solución acuosa del clorhidrato por disolución de la base filtrada en un ácido diluido, por ejemplo HCl; 15

   d) Aislamiento del clorhidrato de zolmitriptano puro en forma cristalina mediante precipitación a partir de la solución ácida acuosa;

   e) Desalado del clorhidrato de zolmitriptano mediante agitación en agua enfriada con hielo; y

   f) Conversión del clorhidrato a la sustancia deseada de fórmula III de elevada pureza 20 mediante el efecto de un carbonato o hidróxido de metal alcalino.
3. 2. Método, según la reivindicación 1, caracterizado porque comprende además la conversión del clorhidrato de zolmitriptano a otra sal farmacéuticamente aceptable.
4. 3. Clorhidrato de zolmitriptano cristalino obtenible por el método según la reivindicación 1, que tiene una temperatura de fusión en el intervalo de 148 - 154°C. 25
5. 4. Clorhidrato de zolmitriptano cristalino, según la reivindicación 3, caracterizado por un registro de DSC que muestra una endoterma con el pico a 142 ± 3°C y el inicio a 127 ± 3°C en el intervalo medido de 50 - 200°C a una velocidad de calentamiento de 10°C/min, medido en una corriente de N2.
6. 5. Clorhidrato de zolmitriptano cristalino, según la reivindicación 3, caracterizado 30 por el difractograma de rayos X (CuK=1,5418 Å) en el intervalo de 4 - 40° con el incremento de 0,008 con las señales 2 theta típicas: 7,36; 17,91; 18,59; 19,17; 19,40; 23,05.