ES2351940T3 - Derivados de azaindol-2-carboxamida. - Google Patents
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Abstract
Compuestos de la fórmula general R5 **(Ver fórmula)**I R2 en la que R1 se elige entre el grupo formado por alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo, cicloalquil C3-C7-alquilo C1-C8, hidroxi-alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8-alquilo C1-C8, alquilsulfanil C1-C8-alquilo C1-C8, dialquilamino C1-C8-alquilo C1-C8, dialquilcarbamoil C1-C8-alquilo C1-C8, fenilo sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos elegidos con independencia entre sí entre alquilo C1-C8, halogen-alcoxi C1-C8 e hidroxi-alquilo C1-C8, fenil-alquilo C1-C8, cuyo anillo fenilo puede estar sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos elegidos con independencia entre sí entre alquilo C1-C8, halógeno, alcoxi C1-C8 e hidroxi-alquilo C1-C8, heteroaril-alquilo C1-C8, cuyo anillo heteroarilo puede estar sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos elegidos con independencia entre sí entre alquilo C1-C8, halógeno, alcoxi C1-C8 e hidroxialquilo C1-C8 y heterociclil-alquilo C1-C8, cuyo anillo heterociclilo puede estar sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos alquilo C1-C8; R2 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo, cicloalquil C3-C7-alquilo C1-C8, hidroxi-alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8-alquilo C1-C8, alquilsulfanil C1-C8-alquilo C1-C8, dialquilamino C1-C8-alquilo C1-C8, dialquilcarbamoil C1-C8-alquilo C1-C8, fenilo sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos elegidos con independencia entre sí entre alquilo C1C8, halogen-alcoxi C1-C8 e hidroxi-alquilo C1-C8, fenilalquilo C1-C8, cuyo anillo fenilo puede estar sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos elegidos con independencia entre sí entre alquilo C1-C8, halógeno, alcoxi C1-C8 e hidroxi-alquilo C1-C8, heteroaril-alquilo C1-C8, cuyo anillo heteroarilo puede estar sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos elegidos con independencia entre sí entre alquilo C1-C8, halógeno, alcoxi C1-C8 e hidroxialquilo C1-C8, y heterociclil-alquilo C1-C8, cuyo anillo heterociclilo puede estar sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos alquilo C1-C8; o R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno, al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4, 5, 6 ó 7 eslabones, saturado o parcialmente insaturado, que contiene opcionalmente otro heteroátomo elegido entre nitrógeno, oxígeno o azufre, un grupo sulfinilo o un grupo sulfonilo, dicho anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres grupos elegidos con independencia entre sí entre alquilo C1-C8, halógeno, halogenoalquilo, hidroxi, hidroxi-alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, oxo, fenilo, bencilo, piridilo y carbamoílo, o está condensado con un anillo fenilo, estando dicho anillo fenilo sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres grupos elegidos con independencia entre sí entre alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8 y halógeno; R3 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo C1-C8, hidroxi-alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8-alquilo C1-C8, halogen-alquilo C1-C8, cicloalquil-alquilo C1-C8, alcanoílo C1-C8, ciano-alquilo C1-C8, alquilsulfonilo C1C8, fenilsulfonilo, cuyo anillo fenilo puede estar sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos elegidos con independencia entre sí entre alquilo C1-C8, halógeno, alcoxi C1-C8, halogen-alcoxi C1-C8 e hidroxi-alquilo C1C8; fenilo sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos elegidos con independencia entre sí entre alquilo C1-C8, halógeno, alcoxi C1-C8, alogen-alcoxi C1-C8 e hidroxialquilo C1-C8; fenil-alquilo C1-C8, cuyo anillo fenilo puede estar sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos elegidos con independencia entre sí entre alquilo C1-C8, halógeno, alcoxi C1-C8, halogen-alcoxi C1-C8 e hidroxi-alquilo C1C8; y heteroarilo sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos elegidos con independencia entre sí entre alquilo C1-C8 y halógeno; R4 es hidrógeno o halógeno; R5 es un resto elegido entre **(Ver fórmula)**Het1 Het2 Het3 **(Ver fórmula)**y R12 Het 4 10 en los que m es el número 0, 1 ó 2; n es el número 0, 1 ó 2; X se elige entre CR13R13', O y S; R6, R6', R7, R7', R8, R8', R13 y R13' con independencia entre sí se eligen entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo C1-C8, hidroxi, halógeno y dialquilamino, o R7 y R13 juntos forman un doble enlace; p es el número 0, 1 ó 2; R9 se elige entre alquilo C1-C8, cicloalquilo, cicloalquil C3-C7-alquilo C1-C8 y fenil-alquilo C1-C8; q es el número 0, 1 ó 2; R10 es alquilo C1-C8; R11 es alquilo C1-C8; R12 es alquilo C1-C8; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Description
5 La presente invención se refiere a nuevos derivados de azaindol-2-carboxamida, a su obtención, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso como medicamentos. Los compuestos activos de la presente invención son útiles para tratar la obesidad y otros trastornos.
10 La presente invención se refiere en general a compuestos de la fórmula general
R5
I
R2
en la que R1 se elige entre el grupo formado por 15 alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo infe
rior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxialquilo inferior,
20 alquilsulfanilalquilo inferior, dialquilaminoalquilo inferior, dialquilcarbamoilalquilo inferior, fenilo sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos
elegidos con independencia entre sí entre alquilo
inferior, halogenoalcoxi inferior e hidroxialquilo
inferior,
fenilalquilo inferior, cuyo anillo fenilo puede estar sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos elegidos con independencia entre sí entre alquilo inferior, halógeno, alcoxi inferior e hidroxialquilo inferior,
heteroarilalquilo inferior, cuyo anillo heteroarilo puede estar sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos elegidos con independencia entre sí entre alquilo inferior, halógeno, alcoxi inferior e hidroxialquilo inferior y
heterociclilalquilo inferior, cuyo anillo heterociclilo puede estar sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos alquilo inferior;
R2 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxialquilo inferior, alquilsulfanilalquilo inferior, dialquilaminoalquilo inferior, dialquilcarbamoilalquilo inferior, fenilo sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos elegidos con independencia entre sí entre alquilo inferior, halogenoalcoxi inferior e hidroxialquilo inferior,
fenilalquilo inferior, cuyo anillo fenilo puede estar sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos elegidos con independencia entre sí entre alquilo inferior, halógeno, alcoxi inferior e hidroxialquilo inferior,
heteroarilalquilo inferior, cuyo anillo heteroarilo puede estar sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos elegidos con independencia entre sí entre alquilo inferior, halógeno, alcoxi inferior e hidroxialquilo inferior, y
heterociclilalquilo inferior, cuyo anillo heterociclilo puede estar sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos alquilo inferior; o
R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno, al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4, 5, 6 ó 7 eslabones, saturado o parcialmente insaturado, que contiene opcionalmente otro heteroátomo elegido entre nitrógeno, oxígeno y azufre, un grupo sulfinilo o un grupo sulfonilo, dicho anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado está sin sustituir o sustituido por uno, dos
o tres grupos elegidos con independencia entre sí entre alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo, hidroxi, hidroxialquilo inferior, alcoxi inferior, oxo, fenilo, bencilo, piridilo y carbamoílo, o está condensado con un anillo fenilo, dicho anillo fenilo está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres grupos elegidos con independencia entre sí entre
alquilo inferior, alcoxi inferior y halógeno;
- R3
- se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo
- inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxialquilo infe
- rior, halogenoalquilo inferior, cicloalquilalquilo
- inferior, alcanoílo inferior, cianoalquilo inferior,
- 5
- alquilsulfonilo inferior,
- fenilsulfonilo, cuyo anillo fenilo puede estar sin
- sustituir o sustituido por uno o dos grupos elegidos con
- independencia entre sí entre alquilo inferior, halógeno,
- alcoxi inferior, halogenoalcoxi inferior e hidroxial
- 10
- quilo inferior;
- fenilo sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos
- elegidos con independencia entre sí entre alquilo
- inferior, halógeno, alcoxi inferior, halogenoalcoxi
- inferior e hidroxialquilo inferior;
- 15
- fenilalquilo inferior, cuyo anillo fenilo puede estar
- sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos elegidos
- con independencia entre sí entre alquilo inferior,
- halógeno, alcoxi inferior, halogenoalcoxi inferior e
- hidroxialquilo inferior; y
- 20
- heteroarilo sin sustituir o sustituido por uno o dos
- grupos elegidos con independencia entre sí entre alquilo
- inferior y halógeno;
- R4
- es hidrógeno o halógeno;
- R5
- es un resto elegido entre
y R12
en los que
m es el número 0, 1 ó 2;
n es el número 0, 1 ó 2;
5 X se elige entre CR13R13’, O y S;
R6, R6’, R7, R7’, R8, R8’, R13 y R13’ con independencia entre sí se eligen entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo inferior, hidroxi, halógeno y dialquilamino, o R7 y R13 juntos forman un doble enlace;
10 p es el número 0, 1 ó 2; R9 se elige entre alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior y fenilalquilo inferior; q es el número 0, 1 ó 2; R10
es alquilo inferior;
R11
15 es alquilo inferior; R12
es alquilo inferior; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Se ha encontrado que los compuestos de la fórmula I son antagonistas y/o agonistas inversos del receptor 3 de la 20 histamina (receptor H3).
La histamina (2-(4-imidazolil)etilamina) es uno de los neurotransmisores aminérgicos que está ampliamente repartido p.ej. a través del tracto gastrointestinal (Burks, en Johnson
L.R. (coord.), Physiology of the Gastrointestinal Tract, Raven Press, NY, 1994, pp. 211 – 242). La histamina regula una gran variedad de acontecimientos patofisiológicos digestivos, por ejemplo la secreción del ácido gástrico, la motilidad intestinal (Leurs y col., Br. J. Pharmacol. 1991, 102, pp. 179-185), las respuestas vasomotoras, las respuestas inflamatorias intestinales y las reacciones alérgicas (Raithel y col., Int. Arch. Allergy Immunol. 1995, 108, 127133). En el cerebro de los mamíferos se sintetiza la histamina en los cuerpos celulares histaminérgicos que se hallan centralizados en el núcleo tuberomamilar del hipotálamo basal posterior. Desde allí se proyectan a varias regiones cerebrales (Panula y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1984, 81, 2572-2576; Inagaki y col., J. Comp. Neurol. 1988, 273, 283 – 300).
Según los conocimientos actuales, la histamina interviene en todas las acciones mencionadas, tanto en el SNC como en la periferia mediante cuatro receptores distintos de la histamina, los receptores de histamina H1, H2, H3 y H4.
Los receptores H3 están localizados predominantemente en el sistema nervioso central (SNC). En su condición de autorreceptores, los receptores H3 inhiben constitutivamente la síntesis y secreción de la histamina en las neuronas histaminérgicas (Arrang y col., Nature 1983, 302, 832-837; Arrang y col., Neuroscience 1987, 23, 149-157). En su condición de heterorreceptores modulan además la liberación de otros neurotransmisores, tales como la acetilcolina, la dopamina, la serotonina y la norepinefrina, entre otros, tanto en el sistema nervioso central como en los órganos periféricos, como son los pulmones, el sistema cardiovascular y el tracto gastrointestinal (Clapham & Kilpatrik, Br. J. Pharmacol. 1982, 107, 919-923; Blandina y col., en The Histamine H3 Receptor (Leurs, R.L. y Timmermann, H., coord., 1998, pp. 27-40, Elsevier, Amsterdam, Holanda). Los receptores H3 son constitutivamente activos, esto significa que incluso sin histamina exógena, el receptor está activado tónicamente. En el caso de un receptor inhibidor, por ejemplo el receptor H3, esta actividad inherente provoca la inhibición tónica de la liberación del neurotransmisor. Por ello puede ser importante que el antagonista del receptor H3R tenga actividad de agonista inverso tanto para bloquear los efectos de la histamina exógena como para desplazar al receptor de su forma constitutivamente activa (inhibidora) a un estado neutro.
La amplia distribución de los receptores H3 en el SNC de los mamíferos indica el rol fisiológico de este receptor. Por consiguiente se ha propuesto el potencial terapéutico como objetivo de desarrollo de nuevos fármacos para varias indicaciones.
La administración de ligandos H3R - ya sea como antagonistas, agonistas inversos, agonistas o agonistas parciales - puede influir en los niveles de histamina o en la secreción de los neurotransmisores del cerebro y de la periferia y de este modo pueden ser útil para el tratamiento de diversos trastornos. Dichos trastornos incluyen la obesidad, (Masaki y col., Endocrinol. 2003, 144, 2741-2748; Hancock y col., European J. of Pharmacol. 2004, 487, 183-197), los trastornos cardiovasculares, por ejemplo el infarto de miocardio agudo, la demencia y los trastornos cognitivos, tales como el trastorno de hiperactividad por déficit de atención (ADHD) y la enfermedad de Alzheimer, los trastornos neurológicos, tales como la esquizofrenia, la depresión, la epilepsia, la enfermedad de Parkinson y ataques o convulsiones, trastornos de sueño, narcolepsia, dolor, trastornos gastrointestinal, la disfunción vestibular, por ejemplo la enfermedad de Meniere, el abuso de fármacos y las náuseas (Timmermann, J. Med. Chem. 1990, 33, 4-11).
La US 2004 224952 describe compuestos bicíclicos amina -sustituidos, composiciones que comprenden estos compuestos y
- métodos
- para el tratamiento de condiciones y trastornos
- utilizando estos compuestos y composiciones.
- Estando estas
- condiciones
- y trastornos relacionados a actividad de
- receptores H3.
Brashear et al. (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Vol. 7, nº 21, págs. 2793-2798, 1997) describen la relación de estructura-actividad (SAR) de antagonistas de glicoproteina oralmente activos IIb/IIIa (GP IIb/IIIa) que contienen una alquil o aril sulfonamida injertada sobre un núcleo de indol. Estos compuestos actúan como inhibidores de
unión GP IIb/IIIa plaquetaria-fibrinógeno.
Es, pues, objeto de la presente invención desarrollar antagonistas o agonistas inversos de receptores H3 selectivos y de acción directa. Tales antagonistas/agonistas inversos son útiles como sustancias terapéuticamente activas, en especial para el tratamiento y/o prevención de enfermedades asociadas con la modulación de los receptores H3.
En la presente descripción, el término “alquilo”, solo
o en combinación con otros grupos, significa un resto hidrocarburo alifático saturado monovalente, de cadena lineal o ramificada, que tiene de uno a veinte átomos de carbono, con preferencia de uno a dieciséis átomos de carbono, con mayor preferencia de uno a diez átomos de carbono.
El término “alquilo inferior” o “alquilo C1-C8”, solo o en combinación, significa un resto alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, con preferencia un resto alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y con preferencia especial un resto alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Son ejemplos de restos alquilo C1-C8 de cadena lineal o ramificada el metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tert-butilo, los isómeros del pentilo, los isómeros del hexilo, los isómeros del heptilo y los isómeros del octilo, con preferencia el metilo y el etilo y con preferencia especial el metilo.
El término “alquenilo inferior” o “alquenilo C2-C8”, solo o en combinación, significa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene un enlace olefínico y hasta 8 átomos de carbono, con preferencia hasta 6 y con preferencia especial hasta 4. Los ejemplos de grupos alquenilo son el etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, isopropenilo, 1butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo e isobutenilo. Un ejemplo preferido es el 2-propenilo.
El término “alquinilo inferior” o “alquinilo C2-C8”, solo o en combinación, significa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene un triple enlace y hasta 8 átomos de carbono, con preferencia hasta 6 y con preferencia especial hasta 4. Los ejemplos de grupos alquinilo son el etinilo, 1-propinilo o 2-propinilo. Un ejemplo preferido es el 2-propinilo.
El término “cicloalquilo” o “cicloalquilo C3-7 ” significa un anillo cicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, por ejemplo el ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo. Son preferidos en especial el ciclopropilo, el ciclopentilo y el ciclohexilo.
El término “cicloalquilalquilo inferior” o “(cicloalquil C3-7)-alquilo C1-8 ” significa restos alquilo inferior ya definidos anteriormente en los que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del resto alquilo inferior está sustituido por un grupo cicloalquilo. Un ejemplo preferido es el ciclopropilmetilo.
El término “alcoxi” significa el esto R’-O-, en el que R’ es alquilo inferior y el término “alquilo inferior” tiene el significado definido anteriormente. Son ejemplos de restos alcoxi inferior p.ej. el metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y tert-butoxi, con preferencia metoxi y etoxi y con preferencia especial el metoxi.
El término “(alcoxi inferior)-alquilo” o “(alcoxi C1-8)alquilo C1-8 ” significa restos alquilo inferior ya definido anteriormente en los que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del resto alquilo inferior se ha reemplazado por un resto alcoxi, con preferencia metoxi o etoxi. Entre los restos (alcoxi inferior)alquilo preferidos están el 2metoxietilo y el 3-metoxipropilo.
El término “alquilsulfanilo” o “alquilsulfanilo C1-8 ” significa el resto R’-S-, en el que R’ es alquilo inferior y el término “alquilo inferior” tiene el significado definido
- anteriormente.
- Son ejemplos de restos alquilsulfanilo el
- metilsulfanilo y el etilsulfanilo.
- El
- término “(alquilo inferior)-sulfanilalquilo” o
“(alquil C1-8)-sulfanilalquilo C1-8 ” significa restos alquilo inferior ya definidos anteriormente en los que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno de los restos alquilo inferior se ha reemplazado por un resto alquilsulfanilo, con preferencia metilsulfanilo. Un ejemplo de resto (alquilo inferior)sulfanilalquilo preferido es el 2-metilsulfaniletilo.
El término “alquilsulfonilo” o “alquilsulfonilo inferior” significa un grupo R’-S(O)2-, en el que R’ es alquilo inferior y el término “alquilo inferior” tiene el significado definido anteriormente. Son ejemplos de restos alquilsulfonilo entre otros el metilsulfonilo o el etilsulfonilo.
El término “halógeno” significa flúor, cloro, bromo e
yodo, siendo preferidos el flúor, cloro y bromo.
El término “halogenoalquilo inferior” o “halogenoalquilo C1-8 ” significa restos alquilo inferior ya definidos anteriormente en los que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del resto alquilo inferior está sustituido por un átomo de halógeno, con preferencia flúor o cloro, con preferencia especial por flúor. Entre los grupos alquilo inferior halogenado preferidos se hallan el trifluormetilo, difluormetilo, fluormetilo y clorometilo, siendo preferido en especial el trifluormetilo.
El término “halogenoalcoxi inferior” o “halogenoalcoxi C1-8” significa restos alcoxi inferior ya definidos anteriormente en los que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del resto alcoxi inferior se ha reemplazado por un átomo de halógeno, con preferencia flúor o cloro, con preferencia especial flúor. Entre los restos alquilo inferior halogenado están el trifluormetoxi, difluormetoxi, fluormetoxi y clorometoxi, siendo preferido en especial el trifluormetoxi.
El término “hidroxialquilo inferior” o “hidroxi-alquilo C1-8 ” significa restos alquilo inferior, ya definidos antes, en los que por lo menos un átomo de hidrógeno del grupo alquilo inferior se ha reemplazado por un grupo hidroxi. Los ejemplos de restos hidroxialquilo inferior son entre otros el hidroximetilo y el hidroxietilo.
El término “dialquilamino” significa el resto -NR’R”, en el que R’ y R” son alquilo inferior y el término “alquilo inferior” tiene el significado definido anteriormente. Un resto dialquilamino preferido es el dimetilamino.
El término “di(alquil inferior)aminoalquilo” o “di(al
quil C1-8)-amino-alquilo C1-8 ” significa restos alquilo inferior ya definidos anteriormente en los que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del resto alquilo inferior está sustituido por un resto dialquilamino, con preferencia dimetilamino. Un resto di(alquilo inferior)aminoalquilo preferido es el 3-dimetilaminopropilo.
El término “alcanoílo inferior” significa un resto -COR’, en el que R’ es alquilo inferior y el término “alquilo inferior” tiene el significado definido anteriormente. Es preferido un resto -CO-R’ preferido, en el que R’ sea metilo, por ejemplo el resto acetilo.
El término “carbamoílo” significa el resto –CO-NH2.
El término “dialquilcarbamoílo” o “di(alquil C1-8)-carbamoílo” indica un grupo -CO-NR’R”, en el que R’ y R” son alquilo inferior y el término “alquilo inferior” tiene el significado definido anteriormente. Un grupo dialquilcarbamoílo preferido es el dimetilcarbamoílo.
El término “di(alquilo inferior)carbamoilalquilo” o “di(alquil C1-8)carbamoil-alquilo C1-8 ” indica grupos alquilo inferior, ya definidos antes, en los que por lo menos un átomo de hidrógeno del grupo alquilo inferior se ha reemplazado por un resto dialquilcarbamoílo, ya definido antes. Un grupo di(alquilo inferior)-carbamoílo-alquilo preferido es el dimetilcarbamoilmetilo.
El término “fenil-alquilo inferior” o “fenil-alquilo C1-8” significa restos alquilo inferior ya definido anteriormente en el que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del resto alquilo inferior está sustituido por un resto fenilo. Los restos fenil-alquilo inferior preferidos son el bencilo y el fenetilo.
El término “heteroarilo” significa un anillo de 5 ó 6 eslabones que puede contener uno, dos o tres átomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno y/o azufre. Son ejemplos de restos heteroarilo entre otros el furilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, imidazolilo o pirrolilo. Son especialmente preferidos furilo y piridilo.
El término “heteroarilalquilo inferior” o “heteroarilalquilo C1-8 ” significa restos alquilo inferior ya definido antes, en el que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo inferior se ha reemplazado por un resto heteroarilo ya definido antes.
El término “heterociclilo” significa un anillo de 5 ó 6 eslabones, saturado o parcialmente insaturado, que puede tener uno, dos o tres átomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno y/o azufre. Los ejemplos de anillos heterocíclicos incluyen el piperidinilo, piperazinilo, azepinilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, tiadiazolilidinilo, dihidrofurilo, tetrahidrofurilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo y tiamorfolinilo. Un resto heterociclilo preferido es el piperidinilo.
El término “heterociclil-alquilo inferior” o “heterociclil-alquilo C1-8 ” significa restos alquilo inferior ya definidos anteriormente en los que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del resto alquilo inferior está sustituido por un resto heterocíclico ya definido anteriormente.
La expresión “forman un anillo heterocíclico saturado de 4, 5, 6 ó 7 eslabones, que contiene opcionalmente otro heteroátomo elegido entre nitrógeno, oxígeno y azufre” significa un anillo N-heterocíclico saturado, que opcionalmente puede tener otro átomo de nitrógeno, oxígeno y azufre, por ejemplo el azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo o azepanilo. Un “un anillo heterocíclico parcialmente insaturado de 4, 5, 6 ó 7 eslabones” significa un anillo heterocíclico ya definido antes, que contiene un doble enlace, por ejemplo 2,5-dihidropirrolilo o 3,6-dihidro2H-piridinilo. A “un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4, 5, 6 ó 7 eslabones que contiene un grupo sulfinilo o un grupo sulfonilo” significa un anillo Nheterocíclico que contiene un grupo -S(O)- o un grupo -SO2-, por ejemplo el 1-oxotiomorfolinilo o el 1,1-dioxotiomorfolinilo. El anillo heterocíclico puede estar sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres grupos elegidos con independencia entre sí entre alquilo inferior, alcoxi inferior y oxo. El anillo heterocíclico puede estar condensado con un anillo fenilo, dicho anillo fenilo está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres grupos elegidos con independencia entre sí entre alquilo inferior, alcoxi inferior y halógeno. Un ejemplo de anillo heterocíclico condensado es la
3,4-dihidro-1H-isoquinolina.
El término “oxo” significa que un átomo de C del anillo heterocíclico puede haberse sustituido por =O, indicando de este modo que el anillo heterocíclico puede contener uno o varios grupos carbonilo (-CO-).
El término “sales farmacéuticamente aceptables” significa aquellas sales que conservan la eficacia biológica y las propiedades de las bases libres o de los ácidos libres, que no son molestas ni en sentido biológico ni en ningún otro sentido. Las sales se forman con ácidos inorgánicos, por ejemplo el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, con preferencia ácido clorhídrico o con ácidos orgánicos, por ejemplo el ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido ptoluenosulfónico, ácido salicílico, N-acetilcisteína y similares. Estas sales pueden obtenerse además por adición de una base inorgánica o de una base orgánica sobre un ácido libre. Las sales derivadas de una base inorgánica incluyen, pero no se limitan a: las sales de sodio, de potasio, de litio, de amonio, de calcio y de magnesio y similares. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen, pero no se limitan a: sales de aminas primaras, secundarias y terciarias, de aminas sustituidas, incluidas las aminas sustituidas de origen natural, las aminas cíclicas y las resinas de intercambio iónico básicas, por ejemplo la isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, lisina, arginina, N-etilpiperidina, piperidina, resinas de poliimina y similares. El compuesto de la fórmula I puede estar también presente en forma de zwitterión. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I son con preferencia especial sales clorhidrato.
Los compuestos de la fórmula I estar además solvatados, p.ej. hidratados. La solvatación puede efectuarse en el curso del proceso de fabricación o puede tener lugar p.ej. como consecuencia de las propiedades higroscópicas de un compuesto de la fórmula I inicialmente anhidro (hidratación). El término sales farmacéuticamente aceptables incluye también los solvatos fisiológicamente aceptables.
“Isómeros” son compuestos que tienen fórmulas moleculares idénticas, pero que difieren en la naturaleza y el orden de sus átomos o en la disposición de dichos átomos en el espacio. Los isómeros que difieren en la disposición de sus átomos en el espacio se denominan “estereoisómeros”. Los estereoisómeros que no son imágenes especulares uno de otro se denominan “diastereoisómeros” y los estereoisómeros que son imágenes especulares que coinciden exactamente cuando se ponen uno sobre otro se denominan “enantiómeros” o, en ocasiones, isómeros ópticos. Un átomo de carbono unido a cuatro sustituyentes no idénticos se denomina “centro quiral”.
En concreto, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general
R5
I
R2
en la que R1 se elige entre el grupo formado por alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo infe
5 rior,
cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior,
hidroxialquilo inferior,
alcoxialquilo inferior,
alquilsulfanilalquilo inferior,
10 dialquilaminoalquilo inferior, dialquilcarbamoilalquilo inferior, fenilo sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos
elegidos con independencia entre sí entre alquilo inferior, halogenoalcoxi inferior e hidroxialquilo 15 inferior,
fenilalquilo inferior, cuyo anillo fenilo puede estar sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos elegidos con independencia entre sí entre alquilo inferior, halógeno, alcoxi inferior e hidroxialquilo
20 inferior,
heteroarilalquilo inferior, cuyo anillo heteroarilo puede estar sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos elegidos con independencia entre sí entre alquilo inferior, halógeno, alcoxi inferior e hidro
25 xialquilo inferior y
heterociclilalquilo inferior, cuyo anillo heterociclilo puede estar sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos alquilo inferior;
R2 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxialquilo inferior, alquilsulfanilalquilo inferior, dialquilaminoalquilo inferior, dialquilcarbamoilalquilo inferior, fenilo sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos elegidos con independencia entre sí entre alquilo inferior, halogenoalcoxi inferior e hidroxialquilo inferior, fenilalquilo inferior, cuyo anillo fenilo puede estar sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos elegidos con independencia entre sí entre alquilo inferior, halógeno, alcoxi inferior e hidroxialquilo inferior, heteroarilalquilo inferior, cuyo anillo heteroarilo puede estar sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos elegidos con independencia entre sí entre alquilo inferior, halógeno, alcoxi inferior e hidroxialquilo inferior y heterociclilalquilo inferior, cuyo anillo heterociclilo puede estar sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos alquilo inferior; o
R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno, al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4, 5, 6 ó 7 eslabones, saturado o parcialmente insaturado, que contiene opcionalmente otro heteroátomo elegido entre nitrógeno, oxígeno y azufre, un grupo sulfinilo o un grupo sulfonilo, dicho anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado está sin sustituir o sustituido por uno, dos
o tres grupos elegidos con independencia entre sí entre alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo, hidroxi, hidroxialquilo inferior, alcoxi inferior, oxo, fenilo, bencilo, piridilo y carbamoílo, o está condensado con un anillo fenilo, dicho anillo fenilo está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres grupos elegidos con independencia entre sí entre alquilo inferior, alcoxi inferior y halógeno;
R3 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxialquilo inferior, halogenoalquilo inferior, cicloalquilalquilo inferior, alcanoílo inferior, cianoalquilo inferior, alquilsulfonilo inferior, fenilsulfonilo, cuyo anillo fenilo puede estar sin
sustituir o sustituido por uno o dos grupos elegidos con independencia entre sí entre alquilo inferior, halógeno, alcoxi inferior halogenoalcoxi inferior e hidroxialquilo inferior;
- fenilo sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos
- elegidos
- con independencia entre sí entre alquilo
- inferior, halógeno, alcoxi inferior, halogenoalcoxi
- inferior
- e hidroxialquilo inferior; fenilalquilo
- 5
- inferior, cuyo anillo fenilo puede estar sin
- sustituir o sustituido por uno o dos grupos elegidos
- con
- independencia entre sí entre alquilo inferior,
- halógeno, alcoxi inferior, halogenoalcoxi inferior e
- hidroxialquilo inferior; y
- 10
- heteroarilo sin sustituir o sustituido por uno o dos
- grupos
- elegidos con independencia entre sí entre
- alquilo inferior o halógeno;
- R4
- es hidrógeno o halógeno;
- R5
- es un resto elegido entre
- Het 1
- Het 2 Het 3
y R12
15 en los que m es el número 0, 1 ó 2; n es el número 0, 1 ó 2; X se elige entre CR13R13’, O y S;
R6, R6’, R7, R7’, R8, R8’, R13 y R13’ con independencia entre sí se eligen entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo inferior, hidroxi, halógeno y dialquilamino o
R7 y R13 juntos forman un doble enlace;
p es el número 0, 1 ó 2;
R9 se elige entre alquilo inferior, cicloalquilo, cicloal
quilalquilo inferior y fenilalquilo inferior; q es el número 0, 1 ó 2; R10
es alquilo inferior; R11
es alquilo inferior; R12
es alquilo inferior; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos preferidos de la fórmula I de la presente invención son compuestos de la fórmula I, en la que R1 se elige entre el grupo formado por
alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo infe
rior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxialquilo inferior, alquilsulfanilalquilo inferior, dialquilaminoalquilo inferior, dialquilcarbamoilalquilo
inferior,
fenilo sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos elegidos con independencia entre sí entre alquilo inferior, halogenoalcoxi inferior o hidroxialquilo inferior,
fenilalquilo inferior, cuyo anillo fenilo puede estar
sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos
elegidos con independencia entre sí entre alquilo inferior, halógeno, alcoxi inferior o hidroxialquilo inferior,
heteroarilalquilo inferior, cuyo anillo heteroarilo puede estar sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos elegidos con independencia entre sí entre alquilo inferior, halógeno, alcoxi inferior o hidroxialquilo inferior y
heterociclilalquilo inferior, cuyo anillo heterociclilo puede estar sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos alquilo inferior y
R2 es hidrógeno o alquilo inferior.
Son más preferidos los compuestos de la fórmula I, en la que R1 se elige entre el grupo formado por
alquilo inferior,
cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior,
alcoxialquilo inferior y
fenilalquilo inferior, cuyo anillo fenilo puede estar
sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos elegidos con independencia entre sí entre alquilo inferior, halógeno, alcoxi inferior o hidroxialquilo inferior y
R2 es hidrógeno o alquilo inferior.
Son especialmente preferidos aquellos compuestos de la fórmula I, en la que R1 es fenilalquilo inferior, cuyo anillo fenilo puede estar sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos elegidos con independencia entre sí entre alquilo inferior, halógeno, alcoxi inferior e hidroxialquilo inferior y R2 es hidrógeno o alquilo inferior.
Son también preferidos los compuestos de la fórmula I, en la que R1 y R2 son alquilo inferior.
Son preferidos además los compuestos de la fórmula I de la presente invención, en la que R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno, al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4, 5, 6 ó 7 eslabones, saturado o parcialmente insaturado, que contiene opcionalmente otro heteroátomo elegido entre nitrógeno, oxígeno y azufre, un grupo sulfinilo o un grupo sulfonilo, dicho anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres grupos elegidos con independencia entre sí entre alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo, hidroxi, hidroxialquilo inferior, alcoxi inferior, oxo, fenilo, bencilo, piridilo y carbamoílo, o está condensado con un anillo fenilo, dicho anillo fenilo está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres grupos elegidos con independencia entre sí entre alquilo inferior, alcoxi inferior y halógeno.
Son más preferidos los compuestos de la fórmula I de la invención, en la que R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno, al que están unidos, forman un anillo heterocíclico elegido entre el grupo formado por morfolina, piperidina, 2,5dihidropirrol, pirrolidina, azepano, piperazina, azetidina, tiomorfolina y 3,6-dihidro-2H-piridina, dicho anillo heterocíclico está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres grupos elegidos con independencia entre sí entre alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo, hidroxi, alcoxi inferior, oxo, fenilo, bencilo, piridilo y carbamoílo, o está condensado con un anillo fenilo, dicho anillo fenilo está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres grupos elegidos con independencia entre sí entre alquilo inferior, alcoxi inferior y halógeno.
Con mayor preferencia todavía, R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno, al que están unidos, forman un anillo heterocíclico elegido entre el grupo formado por la morfolina, piperidina, 4,4-difluorpiperidina y pirrolidina.
Son preferidos además los compuestos de la fórmula I de la presente invención, en la que R3 se elige entre el grupo formado por
hidrógeno, alquilo inferior, hidroxialquilo inferior,
alcoxialquilo inferior, halogenoalquilo inferior,
cicloalquilalquilo inferior, cianoalquilo inferior,
alquilsulfonilo inferior y
fenilo sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos
elegidos con independencia entre sí entre alquilo
inferior, halógeno, alcoxi inferior, halogenoalcoxi
inferior e hidroxialquilo inferior.
Son más preferidos aquellos compuestos de la fórmula I, en la que R3 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo inferior, halogenoalquilo inferior, cicloalquilalquilo inferior y cianoalquilo inferior, siendo especialmente preferidos los compuestos, en los que R3 es hidrógeno.
R4 es hidrógeno o halógeno. Son preferidos los compuestos de la fórmula I, en la que R4 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, cloro y bromo. Son compuestos especialmente preferidos de la fórmula I
5 de la invención aquellos, en los que R4 es hidrógeno. Son también compuestos preferidos de la fórmula I de la presente invención aquellos compuestos, en los que R5 significa
10 en el que m es el número 0, 1 ó 2; n es el número 0, 1 ó 2; X se elige entre CR13R13’, O y S; y R6, R6’, R7, R7’, R8, R8’, R13 y R13’ con independencia entre sí se eligen entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo inferior, hidroxi, halógeno y dialquilamino o
15 R7 y R13 juntos forman un doble enlace. Dentro de este grupo son preferidos los compuestos de la fórmula I, en la que m es 0 ó 1, n es 1, X es CR13R13’ y R6, R6’ R7 R7’ R8 R8’ R13 R13’
, , , , , y son hidrógeno o alquilo inferior. 20 Son también preferidos los compuestos de la fórmula I, en la que R5 significa
en la que p es el número 0, 1 ó 2, y R9seelige entre alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior y fenilalquilo inferior.
5 Dentro de este grupo son preferidos aquellos compuestos, en los que R9 es alquilo inferior. Son también preferidos los compuestos, en los que R9 es cicloalquilo. El número entero p es con preferencia 1.
Otro grupo preferido de compuestos de la fórmula I de 10 la invención es el formado por aquellos, en los que R5 significa
R10
en la que q es el número 0, 1 ó 2; y R10 es alquilo inferior. Son también preferidos los compuestos de la fórmula I 15 de la presente invención, en la que R5 significa
R12
, y en la que n es el número 0, 1 ó 2, R11 es alquilo inferior y R12 es alquilo inferior.
Los ejemplos de compuestos preferidos de la fórmula I son los siguientes: morfolin-4-il-[5-(3-piperidin-1-il-propoxi)-1H-pirrolo[2,3b]piridin-2-il]-metanona, piperidin-1-il-[5-(3-piperidin-1-il-propoxi)-1H-pirrolo[2,3b]piridin-2-il]-metanona, [5-(3-piperidin-1-il-propoxi)-1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-2il]-pirrolidin-1-il-metanona, 4-fluor-bencilamida del ácido 5-(3-piperidin-1-il-propoxi)1H-pirrolo[2,3-b]-piridina-2-carboxílico, morfolin-4-il-[5-(3-pirrolidin-1-il-propoxi)-1H-pirrolo[2,3b]piridin-2-il]-metanona, piperidin-1-il-[5-(3-pirrolidin-1-il-propoxi)-1H-pirrolo[2,3b]piridin-2-il]-metanona, pirrolidin-1-il-[5-(3-pirrolidin-1-il-propoxi)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-metanona, 4-fluor-bencilamida del ácido 5-(3-pirrolidin-1-il-propoxi)1H-pirrolo[2,3-b]-piridina-2-carboxílico, (4,4-difluor-piperidin-1-il)-{5-[3-((2R,5R)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-propoxi]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il}metanona, (4,4-difluor-piperidin-1-il)-{5-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1il)-propoxi]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il}-metanona, (4,4-difluor-piperidin-1-il)-{5-[3-((S)-2-metil-pirrolidin-1il)-propoxi]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il}-metanona, [5-(1-ciclopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-pirrolo[2,3-b]-piri
din-2-il]-morfolin-4-il-metanona,
(4,4-difluor-piperidin-1-il)-[5-(1-isopropil-piperidin-4iloxi)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-metanona, 4-fluor-bencilamida del ácido 5-(1-isopropil-piperidin-4iloxi)-1H-pirrolo[2,3-b]-piridina-2-carboxílico, [5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-pirrolo[2,3-b]-piridin2-il]-piperidin-1-il-metanona, [5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-pirrolo[2,3-b]-piridin2-il]-morfolin-4-il-metanona, [5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-pirrolo[2,3-b]-piridin2-il]-pirrolidin-1-il-metanona, (4,4-difluor-piperidin-1-il)-[5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1-metanosulfonil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-metanona, (4,4-difluor-piperidin-1-il)-{1-metanosulfonil-5-[3-((S)-2metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2il}-metanona, (4,4-difluor-piperidin-1-il)-{1-metanosulfonil-5-[3-((R)-2metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-1H-pirrolo-[2,3-b]piridin-2il}-metanona, (4,4-difluor-piperidin-1-il)-[5-(1-isopropil-piperidin-4iloxi)-1-(2-metoxi-etil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]metanona, (4,4-difluor-piperidin-1-il)-[1-isopropil-5-(1-isopropilpiperidin-4-iloxi)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-metanona, [1-ciclopropilmetil-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-(4,4-difluor-piperidin-1-il)metanona, [2-(4,4-difluor-piperidina-1-carbonil)-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]-acetonitrilo, (4,4-difluor-piperidin-1-il)-[5-(1-isopropil-piperidin-4iloxi)-1-(2,2,2-trifluor-etil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2il]-metanona, (4,4-difluor-piperidin-1-il)-[1-(2-hidroxi-etil)-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-metanona, (4,4-difluor-piperidin-1-il)-{1-isopropil-5-[3-((R)-2-metilpirrolidin-1-il)-propoxi]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il}-metanona, {1-ciclopropilmetil-5-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il}-(4,4-difluor-piperidin-1il)-metanona, {2-(4,4-difluor-piperidina-1-carbonil)-5-[3-((R)-2-metilpirrolidin-1-il)-propoxi]-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il}acetonitrilo, (4,4-difluor-piperidin-1-il)-[5-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1il)-propoxi]-1-(2,2,2-trifluor-etil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-metanona, {1-(4-cloro-fenil)-5-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il}-(4,4-difluor-piperidin-1il)-metanona, [6-cloro-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-(4,4-difluor-piperidin-1-il)-metanona, [6-cloro-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1-(2,2,2-trifluoretil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-(4,4-difluor-piperidin1-il)-metanona,
[6-cloro-1-ciclopropilmetil-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-(4,4-difluor-piperidin-1il)-metanona,
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Son compuestos especialmente preferidos de la fórmula I de la presente invención los siguientes: (4,4-difluor-piperidin-1-il)-{5-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1il)-propoxi]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il}-metanona, (4,4-difluor-piperidin-1-il)-[5-(1-isopropil-piperidin-4iloxi)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-metanona, (4,4-difluor-piperidin-1-il)-[1-isopropil-5-(1-isopropilpiperidin-4-iloxi)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-metanona, [1-ciclopropilmetil-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-(4,4-difluor-piperidin-1-il)metanona, [2-(4,4-difluor-piperidina-1-carbonil)-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]-acetonitrilo, [6-cloro-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-(4,4-difluor-piperidin-1-il)-metanona, [6-cloro-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1-(2,2,2-trifluoretil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-(4,4-difluor-piperidin1-il)-metanona, [6-cloro-1-ciclopropilmetil-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-(4,4-difluor-piperidin-1il)-metanona, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Además, las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de la fórmula I y los ésteres farmacéuticamente
aceptables de los compuestos de la fórmula I constituyente a título individual formas de ejecución preferidas de la presente invención.
Los compuestos de la fórmula I pueden formar sales de adición con ácidos, por ejemplo ácidos convencionales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo clorhidrato, bromhidrato, fosfato, acetato, fumarato, maleato, salicilato, sulfato, piruvato, citrato, lactato, mandelato, tartrato y metanosulfonato. Son preferidas las sales clorhidrato. Forman
- también
- parte de la presente invención los solvatos e
- hidratos de compuestos de la fórmula I y sus sales.
- Los
- compuestos de la fórmula I pueden tener uno o
varios átomos de carbono asimétricos y pueden existir en forma de enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros como son por ejemplo, los racematos, los diastereoisómeros ópticamente puros, las mezclas de diastereoisómeros, los racematos diastereoisoméricos o las mezclas de racematos diastereoisoméricos. Las formas ópticamente activas pueden obtenerse, por ejemplo por resolución de los racematos, por síntesis asimétrica o por cromatografía asimétrica (cromatografía con un adsorbente o un eluyente quirales). La invención abarca todas estas formas.
Se apreciará, que los compuestos de la fórmula general I de esta invención pueden derivatizarse en los grupos funcionales para proporcionar derivados que “in vivo” son capaces de convertirse de nuevo en el compuesto original. Los derivados fisiológicamente aceptables y metabólicamente lábiles, que “in vivo” son capaces de producir los compuestos
originales de la fórmula general I están contemplados también dentro del alcance de esta invención. Otro aspecto de la presente invención es el proceso de obtención de los compuestos de la fórmula I ya definidos 5 anteriormente, dicho proceso consiste en: a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II
II
R2
en la que R1, R2 y R4 tienen los significados definidos anteriormente y Rb es hidrógeno o tert-butoxicarbonilo, con 10 un alcohol de la fórmula III
HO-R5 III en la que R5 tiene el significado definido anteriormente, en presencia de una trialquilfosfina o trifenilfosfina y de un compuesto azo para obtener un compuesto de la fórmula IA
R5
O imagen8
O
IA
N NR2 R4 N
R3
R1
en la que R3 es hidrógeno, y convertirlo opcionalmente en un compuesto de la fórmula IB
R5
IB
R2
en la que R3 es un resto ya definido antes, distinto de
hidrógeno,
y, si se desea,
convertir el compuesto obtenido en una sal de adición de
5 ácido farmacéuticamente aceptable, o, como alternativa, b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula IV
en la que R4 y R5 tienen los significados definidos antes y Rb es hidrógeno o tert-butoxicarbonilo, 10 con una amina de la fórmula V
H-NR1R2 V en la que R1 y R2 tienen los significados definidos anteriormente, en condiciones básicas, para obtener un compuesto de la fór
15 mula IA
R5
IA
R2
en la que R3 es hidrógeno, y convertirlo opcionalmente en un compuesto de la fórmula IB
R5
IB
R2
en la que R3 es un resto ya definido antes, distinto de
hidrógeno,
y, si se desea,
5 convertir el compuesto obtenido en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable.
Convertirlo en un compuesto de la fórmula IB significa tratar el compuesto de la fórmula IA con una base idónea en un disolvente idóneo en condiciones anhidras (p.ej. hidruro
10 sódico en DMF) y hacer reaccionar el anión intermedio con un agente alquilante o acilante R3-X, en el que X significa un grupo saliente, p.ej. yoduro, bromuro, metanosulfonato o cloruro, para obtener un compuesto de la fórmula IB, en la que R3 significa alquilo inferior, hidroxialquilo inferior,
15 alcoxialquilo inferior, halogenoalquilo inferior, cicloalquilalquilo inferior, alcanoílo inferior, cianoalquilo inferior, alquilsulfonilo inferior o fenilsulfonilo, o, como alternativa, convertirlo en un compuesto de la fórmula IB mediante la reacción de un compuesto de la fórmula IA con un
20 ácido fenilborónico opcionalmente sustituido, empleando un catalizador apropiado (p.ej. acetato de cobre (II)) y una base (p.ej. piridina) en un disolvente idóneo, p.ej. diclorometano, para obtener un compuesto de la fórmula IB, en la que R3 significa un resto fenilo o fenilo sustituido.
Los ejemplos típicos de agente alquilante o acilante R3-X son yoduro de metilo, 2-bromopropano, metanosulfonato de 2,2,2-trifluoretilo, cloruro de metanosulfonilo o cloruro de fenilsulfonilo.
5 La obtención de los compuestos de la fórmula I de la presente invención puede llevarse a cabo por vías de síntesis secuenciales o convergentes. Las síntesis de la invención se presentan en los esquemas siguientes. Las técnicas requeridas para llevar a cabo la reacción y la purificación de los
10 productos resultantes ya son conocidas de los expertos en la materia. Los sustituyentes e índices empleados en la siguiente descripción de los procesos tienen el significado definido anteriormente, a menos que se indique lo contrario. Con mayor detalle, los compuestos de la fórmula I
15 pueden obtenerse por los métodos que se describen a continuación, por métodos que se describen en los ejemplos o por métodos similares. Las condiciones apropiadas para los pasos individuales de reacción ya son conocidos de los expertos en química orgánica. Los materiales de partida son productos
20 comerciales o compuestos que pueden obtenerse por métodos similares a los descritos a continuación, o por métodos descritos en las referencias que se citan en la descripción o en los ejemplos, o por métodos ya conocidos de la técnica.
Esquema 1
HO imagen8
Br PGO imagen8
Br PGO PGO imagen8
NNH2 NNH2 N NH2 N N OPG'
H
AB
PGO
D
PGO imagen8
PGO imagen8
PGO imagen8
O
N
N
N
N
O
Nimagen8
O
OH
N
H
O
E
G
F
PGO
O
N ORa
N ORa
N
N
H
O
H
J
Los 7-aza-indol-2-carboxilatos de la fórmula J pueden obtenerse del modo representado en el esquema 1 partiendo del 5 6-amino-5-bromo-piridin-3-ol (obtenido con arreglo al método descrito en WO 98/25920), que puede estar protegido sobre O p.ej. con un grupo protector bencilo empleando p.ej. bromuro de bencilo y una base, p.ej. hidruro sódico, en un disolvente apropiado, p.ej. DMF. Por tanto “PG” significa un grupo 10 protector de hidroxi, p.ej. un grupo bencilo. La reacción del producto intermedio A con derivados carbinol opcionalmente
protegidos (p.ej. con un grupo protector dimetilhexilsililo) permite obtener el compuesto intermedio B. Por tanto, PG’ un grupo protector de hidroxi, p.ej. un grupo protector sililo, p.ej. el dimetilhexilsililo. La reacción progresa en presencia de un catalizador idóneo (p.ej. dicloruro de bistrifenilfosfina-paladio y, como cocatalizador, el yoduro de cobre (I)) en un disolvente idóneo (p.ej. trietilamina). Se trata el compuesto intermedio B con un anhídrido de ácido, p.ej. el anhídrido trifluoracético y se cicla la trifluoracetamida resultante para obtener el compuesto intermedio 7-azaindol C por tratamiento con un catalizador idóneo (p.ej. dicloruro de bis-trifenilfosfina-paladio y, como cocatalizador, el yoduro de cobre (I)) en un disolvente idóneo, p.ej. N,N-diisopropiletilamina. Por eliminación del grupo protector sililo p.ej. con fluoruro de tetra-n-butilamonio en un disolvente idóneo, p.ej. THF, se obtiene el compuesto intermedio D después de la oxidación del alcohol p.ej. con dióxido de manganeso p.ej. en diclorometano permite obtener el compuesto intermedio E. El grupo protector Boc sobre el N del indol, introducido p.ej. por reacción con dicarbonato de di-tert-butilo p.ej. en diclorometano, da lugar al compuesto intermedio F. Por oxidación del grupo funcional aldehído con arreglo a métodos ya conocidos de los expertos en la materia y descritos en la bibliografía técnica (p.ej. Amos B. Smith III y col., J. Am. Chem. Soc. 111 (15), 5761-5768, 1989) se obtiene el compuesto intermedio G. Por tratamiento del compuesto intermedio G con ácido sulfúrico en metanol se obtiene el compuesto intermedio J. En este caso, Ra significa
un grupo metilo. El compuesto intermedio J puede obtenerse también por eliminación del grupo protector Boc del compuesto intermedio H en condiciones ácidas (p.ej. con ácido trifluoracético p.ej. en diclorometano). A su vez, el compuesto in5 termedio H puede sintetizarse a partir del compuesto intermedio G por tratamiento con una base apropiada en un disolvente idóneo en condiciones anhidras (p.ej. hidruro sódico en DMF) y por reacción del anión del compuesto intermedio con un agente alquilante Ra-X, p.ej. yoduro de metilo. En el esquema 10 1, Ra es un grupo alquilo, con preferencia un grupo alquilo inferior, en especial el metilo o el etilo. X significa un grupo saliente, p.ej. cloro, bromo o trifluormetanosulfonato.
Esquema 2
PGO imagen11
PGO imagen12
PGO imagen12
O
O
O
12
O
OH
NRRRb Ra
N NN
b
Rb
R
H(Rb=Boc) K L J(Rb = H)
R2 N NR1
N NR1R2
N
12
R3 H NRRN Rb
15 Los compuestos de la fórmula general IA y IB pueden obtenerse con arreglo al método del esquema 2. Se elimina el grupo funcional éster de los compuestos intermedios H o J en condiciones básicas (p.ej. con hidróxido de litio en disolventes polares, p.ej. metanol, agua o THF o mezclas de dichos
20 disolventes) o en condiciones ácidas (p.ej. utilizando ácido clorhídrico concentrado en THF) y a continuación se hacen reaccionar las sales de litio o clorhidrato resultantes del compuesto intermedio K con aminas para obtener los compuestos intermedios amida L. La reacción de los ácidos carboxílicos con las aminas (que son productos comerciales o compuestos que pueden obtenerse por los métodos descritos en las referencias o por métodos ya conocidos de la técnica) se ha descrito en múltiples ocasiones en la bibliografía técnica (p.ej. Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2ª edición, Richard C. Larock, John Wiley & Sons, Nueva York, NY, 1999) y puede realizarse empleando reactivos de adición como son, p.ej. el N,Ncarbonildiimidazol (CDI), el 1-hidroxi-1,2,3-benzotriazol (HOBT) o el tetrafluorborato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N,Ntetrametiluronio (TBTU) en un disolvente idóneo, p.ej. dimetilformamida (DMF) o dioxano en presencia de una base (p.ej. trietilamina o diisopropiletilamina). Se elimina el grupo protector PG por métodos que los expertos en química orgánica ya conocen y se describen en la bibliografía técnica (p.ej. T.W. Greene y P.G.M. Wuts: Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edición, 1999) para obtener el compuesto intermedio M. Por ejemplo, se elimina un grupo protector bencilo p.ej. por hidrogenólisis utilizando un catalizador apropiado (p.ej. paladio sobre carbón) en un disolvente o mezcla de disolventes idóneos (p.ej. acetato de etilo, metanol). Los compuestos de la fórmula general IA pueden obtenerse del modo siguiente: en el caso del Het I o Het II, se hace reaccionar el fenol resultante con alcoholes del tipo HO-Het I o HO-Het II (que son productos comerciales o compuestos accesibles por los métodos descritos en las referencias o por métodos ya conocidos de la técnica) aplicando la reacción llamada de “Mitsunobu”, que los expertos en química orgánica ya conocen y se ha descrito ampliamente (p.ej. D.L. Hughes: The Mitsunobu reaction, en: Organic Reactions (Nueva York) 42, 335-656, 1992). De este modo se hace reaccionar el compuesto intermedio fenol con alcoholes del tipo HO-Het I o HO-Het II utilizando una fosfina, p.ej. tributilfosfina o trifenilfosfina y un azodicarboxilato de dialquilo, p.ej. el azodicarboxilato de dietilo (DEAD) o el azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD) o utilizando la N,N,N’,N’-tetrametilazodicarboxamida en un disolvente empleado habitualmente para estas reacciones, p.ej. el tetrahidrofurano (THF), tolueno o diclorometano. En los casos, en los que los sustituyentes R6 o R7 no estén todavía presentes en los alcoholes del tipo HO-Het I o HO-Het II, dichos sustituyentes podrán introducirse por alquilación del grupo funcional amina libre en los compuestos de la fórmula IA o IB aplicando métodos descritos en las referencias o métodos ya conocidos de la técnica, p.ej. la aminación reductora (p.ej. F. Zaragoza, y col., J. Med. Chem. 47, 28332838, 2004). En este sentido, los compuestos de la fórmula IA tienen que protegerse en primer lugar con un grupo protector idóneo, p.ej. un grupo tert-butoxicarbonilo, que, una vez introducido el R6 o R7, puede eliminarse de nuevo en condiciones que los expertos en química orgánica ya conocen y se describen en el esquema 1. La metodología recién mencionada puede aplicarse también a los alcoholes del tipo HO-Het III, o, como alternativa, se alquila el compuesto intermedio fenol con α,ω-dihalo-alcanos, p.ej. el 1-bromo-3-cloropropano, en condiciones básicas (p.ej. carbonato potásico) en un disolvente idóneo (p.ej. 2-butanona) y se hace reaccionar el compuesto intermedio cloropropoxi con una amina en presencia de una base, p.ej. carbonato potásico en un disolvente apropiado, p.ej. acetonitrilo. En el caso, en el que Rb signifique un grupo protector, p.ej. un grupo protector tertbutoxicarbonilo, se elimina de nuevo el grupo protector por métodos que los expertos en química orgánica ya conocen o por métodos descritos en la bibliografía técnica (p.ej. T.W. Greene y P.G.M. Wuts. Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edición, 1999) para obtener los compuestos de la fórmula general IA. Los compuestos intermedios de la fórmula IB pueden obtenerse por ejemplo por tratamiento de los compuestos intermedios de la fórmula IA con una base idónea en un disolvente idóneo en condiciones anhidras (p.ej. hidruro sódico en DMF) y por reacción del anión del compuesto intermedio con un agente alquilante o acilante R3-X, p.ej. yoduro de metilo, 2-bromopropano, metanosulfonato de 2,2,2trifluoretilo, cloruro de metanosulfonilo o de fenilsulfonilo. En tales casos, R3 significa un grupo metilo, trifluormetilo, isopropilo o un grupo alquil- o aril-sulfonilo y X significa un grupo saliente, p.ej. yoduro, bromuro, metanosulfonato o cloruro. Los compuestos de la fórmula IB, en la que R3 significa un grupo fenilo o fenilo sustituido, pueden sintetizarse por procedimientos ya conocidos de los expertos en química orgánica y descritos en la bibliografía técnica
(p.ej. W.W.K.R. Mederski y col., Tetrahedron 55, 12757, 1999). Por ejemplo, se hacen reaccionar los compuestos intermedios de la fórmula IA con un ácido fenilborónico opcional-mente sustituido utilizando un catalizador apropiado (p.ej. 5 acetato de cobre (II)) y una base (p.ej. piridina) en un disolvente idóneo, p.ej. diclorometano. El Ra del esquema 2 es un grupo alquilo, con preferencia un grupo alquilo inferior, en especial metilo o etilo. Rb significa hidrógeno o un grupo protector, p.ej. tert-butoxicarbonilo. PG significa un
10 grupo protector, p.ej. un grupo protector bencilo. En el esquema 2, Ra es un grupo alquilo, con preferencia un grupo alquilo inferior, en especial metilo o etilo. Rb significa hidrógeno o un grupo protector, p.ej. tert-butoxicarbonilo. PG significa un grupo protector, p.ej.
15 un grupo protector bencilo. Esquema 3 PGO imagen12
HOimagen12
imagen11
O
O
O
O
R5
O
O RbRa RbRa RbRa
O
NN N
H (Rb = Boc) NO J(Rb= H)
O
O
O
R5
R5
R5
R2
R2
OH R3 RbRb
NNR1NNR1N
H)
Los compuestos de la fórmula general IA y IB pueden obtenerse también con arreglo al esquema 3 aplicando los 20 métodos descritos y mencionados para el esquema 2. En el
esquema 3, Ra es un grupo alquilo, con preferencia un grupo alquilo inferior, en especial metilo o etilo. Rb significa hidrógeno o un grupo protector, p.ej. un grupo tertbutoxicarbonilo. PG significa un grupo protector, p.ej. un
5 grupo protector bencilo. Esquema 4
PGO imagen8
O PGO imagen15
O PGO imagen16
Ra PG" O PG"
NN ORa NN ORa
PG"
H(Rb=Boc) Q R
T
S
Los compuestos de la fórmula general I, en la que R4 significa un átomo de cloro o de bromo, pueden obtenerse con 10 arreglo al esquema 4. Los 7-aza-indol-2-carboxilatos de la fórmula H, opcionalmente protegidos sobre N,O (p.ej. con un grupo protector tert-butoxicarbonilo sobre el nitrógeno del indol (PG”) y con un grupo protector bencilo sobre el oxígeno de la posición 5 (PG)) se oxidan sobre el nitrógeno de la 15 piridina para obtener el N-óxido en condiciones oxidantes apropiadas, p.ej. con ácido meta-cloroperbenzoico en dicloro-
metano. A continuación se trata el compuesto intermedio Q resultante con un sistema nucleófilo, p.ej. cloroformiato de etilo o bromuro de benzoílo, en presencia de una base idónea, p.ej. hexametildisilazano, en un disolvente idóneo, p.ej. tetrahidrofurano, para obtener el compuesto intermedio R. A su vez, el compuesto intermedio R puede sufrir otras reacciones y pasar a través de los compuestos intermedios S y T para llegar a los compuestos de la fórmula general IC o ID por los métodos que se han descrito antes. En el esquema 4, Ra es un grupo alquilo, con preferencia un grupo alquilo inferior, en especial metilo o etilo. PG y PG” significan un grupo protector, p.ej. un grupo protector bencilo en el caso de PG y, p.ej. un grupo protector tert-butoxicarbonilo en el caso de PG”.
Tal como se ha descrito anteriormente, los compuestos de la fórmula I de la presente invención pueden utilizarse como medicamentos para el tratamiento y/o prevención de enfermedades asociadas con la modulación de los receptores H3.
En este contexto, la expresión “enfermedades asociadas con la modulación de los receptores H3” significa enfermedades que pueden tratarse y/o prevenirse con la modulación de los receptores H3. Tales enfermedades abarcan, pero no se limitan a: la obesidad, el síndrome metabólico (síndrome X), las enfermedades neurológicas, incluida la enfermedad de Alzheimer, la demencia, la disfunción de la memoria relacionada con la edad, el desequilibrio cognitivo leve, el déficit cognitivo, el trastorno de hiperactividad por déficit de atención, la epilepsia, el dolor neuropático, el dolor inflamatorio, la migraña, la enfermedad de Parkinson, la esclerosis múltiple, la apoplejía, el vértigo, la esquizofrenia, la depresión, la adicción, la náusea y los trastornos de sueño, incluida la narcolepsia y otras enfermedades, incluida el asma, la alergia, las respuestas de las vías respiratorias inducidas por la alergia, la congestión, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica y los trastornos gastrointestinales.
En un aspecto preferido, la expresión “enfermedades asociadas con la modulación de los receptores H3” se refiere a la obesidad, el síndrome metabólico (síndrome X) y a otros trastornos de ingestión de comida, siendo especialmente preferida la obesidad.
La invención se refiere, pues, también a composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto ya definido anteriormente y un excipiente y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable.
Además, la invención se refiere a compuestos ya definidos anteriormente, destinados al uso de sustancias terapéuticamente activas, en particular de sustancias terapéuticamente activas para el tratamiento y/o prevención de enfermedades asociadas con la modulación de receptores H3.
Se describe también un método para el tratamiento y/o prevención de enfermedades asociadas con la modulación de receptores H3, dicho método consiste en administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula I a un ser humano o a un animal. Es preferido un método para el tratamiento y/o prevención de la obesidad.
La invención se refiere además al uso de los compuestos de la fórmula I ya definidos anteriormente para el tratamiento y/o prevención de enfermedades asociadas con la modulación de receptores H3.
Además, la invención se refiere al uso de los compuestos de la fórmula I ya definidos anteriormente para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento y/o prevención de enfermedades asociadas con la modulación de receptores H3. Es preferido el uso de los compuestos de la fórmula I ya definidos anteriormente para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento y/o prevención de la obesidad.
Se describe además el uso de un compuesto de la fórmula I para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento y prevención de la obesidad en un paciente, que ya está recibiendo tratamiento con un inhibidor de lipasa y, en particular, en el caso de que el inhibidor de lipasa sea el orlistato.
Se describe también un método para el tratamiento o la prevención de la obesidad y trastornos relacionados con la obesidad, que consiste en la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la fórmula I en combinación o asociación con una cantidad terapéuticamente eficaz de otros fármacos para el tratamiento de la obesidad o trastornos de ingestión de comida, de manera que juntos produzcan el alivio deseado. Los fármacos adicionales idóneos incluyen, pero no se limitan a: inhibidores de lipasa, agentes anoréticos, inhibidores de reabsorción selectivos de la serotonina (SSRI) y agentes que estimulan el metabolismo de la grasa corporal. Las combinaciones o asociaciones de los agentes recién citados pueden abarcar la administración separada, sucesiva o simultánea.
El término “inhibidor de lipasa” indica aquellos compuestos que son capaces de inhibir la acción de las lipasas, por ejemplo las lipasas gástricas o pancreáticas. Por ejemplo, el orlistato y la lipstatina descritos en la patente US-4,598,089 son potentes inhibidores de lipasas. La lipstatina es un producto natural de origen microbiano y el orlistato es el resultado de la hidrogenación de la lipstatina. Otros inhibidores de lipasas son los pertenecientes al grupo de compuestos denominados habitualmente panclicinas. Las panclicinas son análogos de orlistato (Mutoh y col., 1994). El término “inhibidor de lipasa” indica también un inhibidor de lipasas fijado sobre un polímero, por ejemplo el descrito en la solicitud de patente internacional WO 99/34786 (Geltex Pharmaceuticals Inc.). Estos polímeros se caracterizan porque están sustituidos por uno o varios grupos que inhiben lipasas. El término “inhibidor de lipasa” abarca también las sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos. El término “inhibidor de lipasa” indica con preferencia la tetrahidrolipstatina. Es preferida en especial la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula I en combinación o asociación con una cantidad terapéuticamente eficaz de tetrahidrolipstatina.
La tetrahidrolipstatina (orlistato) es un compuesto conocido, útil para el control o la prevención de la obesidad y de hiperlipidemia, véase la patente US-4,598,089, publicada con fecha 1 de julio de 1986, que también describe procesos para la obtención del orlistato y la patente US-6,004,996, que describe composiciones farmacéuticas apropiadas. Otras composiciones farmacéuticas idóneas se describen, por ejemplo en las solicitudes de patente internacional WO 00/09122 y WO 00/09123. En las publicaciones de solicitudes de patente europea nº 0 185 359, 0 189 577, 0 443 449 y 0 524 495 se describen procesos adicionales de obtención del orlistato.
Los agentes anoréticos idóneos para el uso en combinación con un compuesto de la presente invención incluyen, pero no se limitan a: APD356, aminorex, anfecloral, anfetamina, axokina, benzofetamina, bupropion, clorfentermina, clobenzorex, cloforex, clominorex, clortermina, CP945598, ciclexedrina, CYT009-GhrQb, dexfenfluramina, dextroanfetamina, dietilpropion, difemetoxidina, N-etilanfetamina, fenbutrazato, fenfluramina, fenisorex, fenproporex, fludorex, fluminorex, furfurilmetilanfetamina, levamfetamina, levofacetoperano, mazindol, mefenorex, metamfepramona, metanfetamina, metreleptin, norpseudoefedrina, pentorex, fendimetrazina, fenmetrazina, fentermina, fenilpropanolamina, picilorex, rimonabant, sibutramina, SLV319, SNAP 7941, SR147778 (Surinabant), extracto de plantas estereoideas (p.ej. P57) y TM30338 y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los agentes anoréticos más preferidos son la sibutra
mina, el rimonabant y la fentermina.
Los inhibidores idóneos de reabsorción selectiva de serotonina que pueden utilizarse en combinación con un compuesto de la presente invención incluyen: la fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina y sertralina y sales farmacéutica-mente aceptables de los mismos.
Los agentes idóneos que estimulan el metabolismo de la grasa corporal incluyen, pero no se limitan a: un agonista de hormona de crecimiento (p.ej. el AOD-9604).
Se describe también el uso de un compuesto de la fórmula I en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de la obesidad en un paciente que recibe además tratamiento con un compuesto elegido entre el grupo formado por un inhibidor de lipasa, un agente anorético, un inhibidor selectivo de reabsorción de serotonina y un agente que estimula el metabolismo de la grasa corporal.
Se describe también el uso de un compuesto de la fórmula I en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y prevención de la obesidad en un paciente que recibe además tratamiento con un inhibidor de lipasa, con preferencia con la tetrahidrolipstatina.
Se describe también un método de tratamiento o prevención de la diabetes de tipo II (diabetes mellitus no dependiente de la insulina (NIDDM)) en una persona humana, que consiste en la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la fórmula I en combinación o asociación con una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de lipasa, en particular, cuando el inhibidor de lipasa es el orlistato. Se describe también el método descrito anteriormente para la administración separada, sucesiva o simultánea de un compuesto según la fórmula I y un inhibidor de lipasa, en particular la tetrahidrolipstatina.
Se describe también un método de tratamiento o prevención de la diabetes de tipo II (diabetes mellitus no dependiente de la insulina (NIDDM)) en una persona humana, que consiste en la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la fórmula I en combinación o asociación con una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente antidiabético.
El término “agente antidiabético” indica compuestos elegidos entre el grupo formado por: 1) agonistas de PPARγ, por ejemplo la pioglitazona (actos) o la rosiglitazona (avandia) y similares; 2) biguanidas, por ejemplo la metformina (glucófago) y similares; 3) sulfonilureas, por ejemplo la glibenclamida, glimepirida (amaril), glipizida (glucotrol), gliburida (DiaBeta) y similares; 4) ureas no de sulfonilo, por ejemplo la nateglinida (starlix), repaglimida (prandin) y similares; 5) agonistas de PPARα/γ, por ejemplo el GW-2331 y similares 6) inhibidores de DPP-IV, por ejemplo el LAF-237 (vildagliptina), MK-0431, BMS-477118 (saxagliptina) o GSK23A y similares; 7) activadores de glucoquinasa, por ejemplo los compuestos descritos p.ej. en WO 00/58293 A1 y similares; 8) inhibidores de α-glucosidasa, por ejemplo la acarbosa (precosa) o miglitol (glyset) y similares.
Se describe también el método descrito para la administración simultánea, separada o sucesiva de un compuesto según la fórmula I y una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente antidiabético.
Se describe también el uso de un compuesto de la fórmula I para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento y prevención de la diabetes de tipo II en un paciente que recibe también tratamiento con un agente antidiabético.
Se describe también un método de tratamiento o prevención de dislipidemias en un humano, que consiste en la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la fórmula I en combinación o asociación con una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente que disminuye el nivel de lípidos.
El término “agente que disminuye el nivel de lípidos” indica compuestos elegidos entre el grupo formado por: 1) secuestrantes de ácidos biliares, por ejemplo la colestiramina (questran), el colestipol (colestid) y similares; 2) inhibidores de reductasa HMG-CoA, por ejemplo la atorvastatina (lipitor), la cerivastatina (baycol), la fluvastatina (lescol), la pravastatina (pravachol), la simvastatina (zocor) y similares; 3) inhibidores de absorción de colesterol, por ejemplo la ezetimiba y similares; 4) los inhibidores de CETP, por ejemplo el torcetrapib, el JTT 705 y similares; 5) agonistas de PPARα, por ejemplo el beclofibrato, gemfibrozil (lopid), fenofibrato (lipidil), bezafibrato (bezalip) y similares; 6) inhibidores de la síntesis de lipoproteínas, por ejemplo la niacina y similares; y 7) agonistas de receptores de niacina, por ejemplo el ácido nicotínico y similares.
Se describe también el método descrito antes para la administración simultánea, separada o sucesiva de un compuesto según la fórmula I y una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente que disminuya el nivel de lípidos.
Se describe también el uso de un compuesto de la fórmula I para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento y prevención de dislipidemias en un paciente que recibe también tratamiento con un agente que disminuye el nivel de lípidos.
Se describe también un método de tratamiento o prevención de la hipertensión en un humano, que consiste en la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la fórmula I en combinación o asociación con una cantidad terapéuticamente eficaz de agente antihipertensivo.
El término “agente antihipertensivo” o “agente que disminuye la presión sanguínea” indica compuestos elegidos entre el grupo formado por: 1) inhibidores de enzimas convertidoras de angiotensina (ACE), incluidos el benazepril (lotensin), captopril (capoten), enalapril (vasotec), fosinopril (monopril), lisinopril (prinivil, zestril), moexipril (univasc), perindopril (coversum), quinapril (accupril), ramipril (altace), trandolapril (mavik) y similares; 2) antagonistas de receptor de angiotensina II, incluidos el candesartan (atacand), eprosartan (teveten), irbesartan (avapro), losartan (cozaar), telmisartan (micadisc), valsartan (diovan) y similares; 3) bloqueadores adrenérgicos (periféricos o centrales), por ejemplo los bloqueadores betaadrenérgicos, incluidos el acebutolol (sectrol), atenolol (tenormin), betaxolol (kerlone), bisoprolol (zebeta), carteolol (cartrol), metoprolol (lopressor; toprol-XL), nadolol (corgard), penbutolol (levatol), pindolol (visken), propranolol (inderal), timolol (blockadren) y similares; bloqueadores alfa/beta-adrenérgicos, incluidos el carvedilol (coreg), labetalol (normodyne) y similares; bloqueadores alfa-1-adrenérgicos, incluidos el prazosin (minipress), doxazosin (cardura), terazosin (hytrin), fenoxibenzamina (dibencilina) y similares; bloqueadores adrenérgicos-neuronales periféricos, incluidos el guanadrel (hilorel), guanetidina (ismelin), reserpina (serpasil) y similares; bloqueadores alfa-2-adrenérgicos, incluidos el a-metildopa (aldomet), clonidina (catapres), guanabenz (wytensin), guanfacina (tenex) y similares; 4) vasodilatadores (vasodilators), incluidos la hidralazina (apresolina), minoxidil (lonitren), clonidina (catapres) y similares; 5) bloqueadores de canales de calcio, incluidos la amlodipina (norvasc), felodipina (plendil), isradipina (dynacirc), nicardipina (cardina sr), nifedipina (procardia, adalat), nisoldipina (sular), diltiazem (cardizem), verapamil (isoptil) y similares; 6) diuréticos, por ejemplo las tiazidas y agentes de tipo similar a las tiazidas, incluidos la hidroclorotiazida (hidrodiuril, microzida), clorotiazida (diuril), clortalidona (hygroton), indapamida (lozol), metolazona (mykrox) y similares; diuréticos de bucle, por ejemplo la bumetanida (bumex) y furosemida (lasix), ácido etacrínico (edecrin), torsemida (demadex) y similares; diuréticos con ahorro de potasio, incluidos la amilorida (midamor), triamtereno (dyrenium), espironolactona (aldactone) y la tiamenidina (symcor) y similares; 7) inhibidores de tirosinahidroxilasa, incluida la metirosina (demser) y similares; 8) inhibidores de endopeptidasas neutras, incluidos el BMS186716 (omapatrilat), UK-79300 (candoxatril), ecadotril (sinorfan), BP-1137 (fasidotril), UK-79300 (sampatrilat) y similares; y 9) antagonistas de endotelina, incluidos el tezosentan (RO0610612), el A308165 y similares.
Se describe también el método descrito antes para la administración simultánea, separada o sucesiva de un compuesto según la fórmula I y una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente antihipertensivo.
Se describe también el uso de un compuesto de la fórmula I para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento y prevención de la hipertensión en un paciente que recibe también un tratamiento con un agente antihipertensivo.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables poseen propiedades farmacológicas valiosas. Se ha constatado de modo específico que los compuestos de la presente invención son buenos antagonistas y/o agonistas inversos de los receptores 3 de la histamina (H3R).
El siguiente ensayo se lleva a cabo con el fin de
determinar la actividad de los compuestos de la fórmula (I).
Ensayo de fijación con la (R)α-metilhistamina-H3
Los ensayos de fijación a saturación se llevan a cabo empleando membranas HR3-CHO preparadas del modo descrito por Takahashi, K., Tokita, S., Kotani, H., J. Pharmacol. Exp. Therapeutics 307, 213-218, 2003.
Se incuba una cantidad apropiada de membrana (de 60 a 80 µg de proteína/hoyo) con concentraciones crecientes de diclorhidrato de la (R)α-metilhistamina-H3 (de 0,10 a 10 nM). No se determina una fijación específica cuando se utiliza un exceso 200 mayor de dibromhidrato de (R)α-metilhistamina frío (concentración final: 500 nM). Se lleva a cabo la incubación a temperatura ambiente (en placas de hoyos profundos, agitando durante tres horas). El volumen final de cada hoyo es de 250 µl. Después de la incubación se realiza una filtración rápida en filtros GF/B (preimpregnados con 100 µl de PEI al 0,5% en tampón Tris 50 mM agitando a una velocidad de 200 rpm durante dos horas). La filtración se efectúa utilizando un recolector de células y después se lavan las placas del filtro cinco veces con un tampón de lavado enfriado con hielo, que contiene NaCl 0,5 M. Después de la recolección se secan las placas a 55 °C durante 60 min, después se les añade líquido de centelleo (Microscint 40, 40 microlitros a cada hoyo) y se determina la cantidad de radiactividad en el filtro en un aparato Packard top-counter después de haber agitado las placas durante dos horas a 200 rpm a temperatura ambiente.
Tampón de fijación: Tris-HCl 50 mM, pH 7,4 y MgCl2x6H2O 5 mM, pH 7,4. Tampón de lavado: Tris-HCl 50 mM, pH 7,4 y MgCl2x6H2O 5 mM y NaCl 0,5 M, pH 7,4.
Medición indirecta de la afinidad de los agonistas inversos de los H3R: se ensayan siempre doce concentraciones crecientes (situadas entre 10 µM y 0,3 nM) de los compuestos seleccionados en ensayos de fijación en competición empleando una membrana de la línea celular humana HR3-CHO. Se incuba Una cantidad apropiada de proteína, p.ej. aproximadamente 500 cpm de fijación de RAMH en Kd, durante 1 hora a temperatura ambiente en un volumen final de 250 µl en placas de 96 hoyos en presencia de (R)α-metilhistamina-H3 (concentración final 1 nM = Kd). Se determina la fijación no específica empleando un exceso 200 veces mayor de dibromhidrato (R)α-metilhistamina frío.
Todos los compuestos se ensayan por duplicado en una concentración única. Los compuestos que presentan una inhibición de RAMH-[H3] superior al 50% se ensayan de nuevo para determinar la IC50 en un ensayo con diluciones en serie. Los valores Ki se calculan a partir de las IC50 basándose en la ecuación de Cheng-Prusoff (Cheng, Y., Prusoff, W.H., Biochem. Pharmacol. 22, 3099-3108, 1973).
Los compuestos de la presente invención presentan valores Ki dentro de un margen comprendido entre 1 nM y 1000 nM, con preferencia entre 1 nM y 100 nM y con mayor preferencia entre 1 nM y 30 nM. En la tabla siguiente se recogen los valores medidos para algunos compuestos seleccionados de
la presente invención.
- Ki (nM)
- Ejemplo 5
- 25,5
- Ejemplo 13
- 28,9
- Ejemplo 22
- 9,4
La demostración de las actividades biológicas adicionales de los compuestos de la presente invención puede efectuarse mediante ensayos “in vitro”, “ex vivo” e “in vivo”, que los expertos en la materia conocen perfectamente.
5 Por ejemplo, para demostrar la eficacia de un agente farmacéutico en el tratamiento de trastornos relativos a la obesidad, por ejemplo la diabetes, el síndrome X o la enfermedad aterosclerótica y trastornos afines, por ejemplo la hipertrigliceridemia y hipercolesteremia, pueden aplicarse
10 los ensayos siguientes. Método para medir los niveles de glucosa en sangre Se sangran ratones db/db (obtenidos de Jackson Labora
tories, Bar Harbor, ME) (ya sea de la vena ocular, ya sea de la caudal) y se agrupan con arreglo a niveles equivalentes de 15 glucosa promedio en sangre. Se les administra por vía oral (con un vehículo farmacéuticamente aceptable) el compuesto a ensayar, una vez al día durante un período de 7 a 14 días. Al término de la administración se sangran de nuevo los animales por la vena ocular o caudal y se determinan los niveles de
20 glucosa en sangre. Método para medir los niveles de triglicéridos Se sangran ratones hApoAl (obtenidos de Jackson
Laboratories, Bar Harbor, ME) (ya sea de la vena ocular, ya sea de la caudal) y se agrupan con arreglo a niveles equivalentes de triglicéridos promedio en sangre. Se les administra por vía oral (con un vehículo farmacéuticamente aceptable) el compuesto a ensayar, una vez al día durante un período de 7 a 14 días. Al término de la administración se sangran de nuevo los animales por la vena ocular o caudal y se determinan los niveles de triglicéridos en suero.
Método para determinar los niveles de colesterol HDL
Para determinar los niveles de colesterol HDL en plasma se sangran ratones hApoAl y se agrupan con arreglo a los niveles equivalentes de colesterol HDL medio en plasma. Se administra a los ratones por vía oral una vez al día el compuesto a ensayar o un vehículo durante un período de 7 a 14 días y al día siguiente se sangran de nuevo. Se analiza el plasma para determinar el colesterol HDL.
Los compuestos de la fórmula (I) y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptable pueden utilizarse como medicamentos, p.ej. en forma de preparaciones farmacéuticas para la administración enteral, parenteral o tópica. Pueden administrarse, por ejemplo, por vía peroral, p.ej. en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones; por vía rectal, p.ej. en forma de supositorios, por vía parenteral, p.ej. en forma de soluciones inyectables o soluciones para infusión, o por vía tópica, p.ej. en forma de ungüentos, cremas o aceites.
La producción de las preparaciones farmacéuticas puede efectuarse de manera que será familiar a cualquier experto en la materia incorporando los compuestos descritos de la
fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables, a una
forma de administración galénica junto con materiales excipientes sólidos o líquidos idóneos, no tóxicos, inertes, te
- rapéuticamente compatibles y,
- si se desea, los adyuvantes
- farmacéuticos habituales.
- Los
- materiales excipientes idóneos son materiales
excipientes inorgánicos y también materiales excipientes orgánicos. Por ejemplo, como materiales excipientes para las tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura pueden emplearse la lactosa, almidón de maíz o derivados del mismo, talco, ácido esteárico o sus sales. Los materiales excipientes idóneos para las cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, los aceites vegetales, las ceras, las grasas y los polioles semisólidos y líquidos (sin embargo, en función de la naturaleza del principio activo es posible prescindir del excipiente en el caso de las cápsulas de gelatina blanda). Los materiales excipientes idóneos para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sucrosa, azúcar invertido y similares. Los materiales excipientes idóneos para las soluciones son, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerina y aceites vegetales. Los materiales excipientes idóneos para los supositorios son, por ejemplo, los aceites naturales y los hidrogenados, las ceras, las grasas y los polioles semilíquidos y líquidos. Los materiales excipientes idóneos para las preparaciones tópicas son los glicéridos, los glicéridos semisintéticos y sintéticos, los aceites hidrogenados, las ceras líquidas, las parafinas líquidas, los ácidos grasos líquidos, los esteroles, los polietilenglicoles y los derivados de celulosa.
Como adyuvantes farmacéuticos se toman en consideración los estabilizantes usuales, conservantes, agentes humectantes y emulsionantes, agentes que confieren consistencia, agentes que mejoran el sabor, sales para variar la presión osmótica, sustancias tampón, solubilizantes, colorantes y agentes enmascarantes y antioxidantes.
La dosificación de los compuestos de la fórmula (I) puede variar dentro de amplios límites en función de la enfermedad a controlar, de la edad y del estado de salud del paciente individual y del modo de administración y obviamente deberá ajustarse a las peculiaridades del individuo en cada caso. Para pacientes adultos se toma en consideración una dosificación diaria de 1 mg a 1000 mg, en especial de 1 mg a 100 mg. En función de la dosis diaria, es conveniente administrarla dividida en varias subdosis.
Las preparaciones farmacéuticas contienen de modo conveniente de 0,1 a 500 mg, con preferencia de 0,5 a 100 mg,
- de un compuesto de la fórmula (I).
- Los
- siguientes ejemplos sirven para ilustrar la
- presente
- invención con mayor detalle. Sin embargo, no se
- pretende con ellos limitar en modo alguno su alcance.
- Ejemplos
- Ejemplo 1
morfolin-4-il-[5-(3-piperidin-1-il-propoxi)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-metanona
A una suspensión de 45 mg (0,13 mmoles) del clorhidrato
del ácido 5-(3-piperidin-1-il-propoxi)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxílico en 0,6 ml de DMF se le añaden 53 mg (0,16 mmoles) de tetrafluorborato de O-(benzotriazol-1-il)N,N,N’,N’-tetrametiluronio, 14 ml (14 mg; 0,16 mmoles) de morfolina y 0,16 ml (0,12 g, 0,93 mmoles) de N,N-diisopropiletilamina. Después de 75 min se vierte la mezcla reaccionante sobre una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se extrae tres veces con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con sulfato magnésico, se filtran y se concentran. Se somete el residuo a cromatografía flash a través de gel de sílice utilizando como eluyente una mezcla 9/1/0,1 en v/v/v de diclorometano/metanol/amoníaco, obteniéndose 42 mg (85%) del compuesto deseado en forma de sólido ligeramente marrón.
EM (ISP) = 373,2 (M+H+).
Compuestos intermedios
a) 5-(3-cloro-propoxi)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxilato de etilo
Se calienta a reflujo durante 23 horas la suspensión formada por 0,5 g (2,4 mmoles) de 5-hidroxi-pirrolo[2,3-b]piridina-1,2-dicarboxilato de 1-tert-butilo y 2-etilo (obtenido del modo descrito en WO 05/000849), 0,4 g (2,6 mmoles) de carbonato potásico y 0,29 ml (0,46 g, 2,9 mmoles) de 1bromo-3-cloropropano en 10 ml de 2-butanona. Se vierte la mezcla reaccionante sobre una solución acuosa de cloruro amónico al 10 % y se extrae tres veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con sulfato magnésico, se filtran y se concentran. Se somete el residuo a cromatografía flash a través de gel de sílice utilizando como eluyente una mezcla 1/1 v/v de nheptano/acetato de etilo, obteniéndose 0,22 g (32%) del compuesto deseado en forma de sólido incoloro.
EM (EI) = 282,1 (M).
b) 5-(3-piperidin-1-il-propoxi)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxilato de etilo
Se mantiene en ebullición a reflujo durante 17 horas una suspensión formada por 0,20 g (0,71 mmoles) de 5-(3cloro-propoxi)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxilato de etilo, 0,12 g (0,85 mmoles) de carbonato potásico, 0,12 g (0,71 mmoles) de yoduro potásico y 84 ml (72 µg, 0,85 mmoles) de piperidina. Después de enfriar a temperatura ambiente se vierte la mezcla reaccionante sobre agua y se extrae tres veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con sulfato magnésico, se filtran y se concentran. Se somete el residuo a cromatografía flash a través de gel de sílice utilizando como eluyente una mezcla 9/1/0,1 en v/v/v de diclorometano/metanol/amoníaco, obteniéndose 0,16 g (68%) del compuesto deseado en forma de sólido ligeramente amarillo.
EM (ISP) = 332,4 (M+H+).
c) clorhidrato del ácido 5-(3-piperidin-1-il-propoxi)1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxílico
A una solución de 0,18 g (0,54 mmoles) de 5-(3-piperidin-1-il-propoxi)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxilato de etilo en 1,2 ml de dioxano se le añaden 0,54 ml (0,64 g) de ácido clorhídrico concentrado. Se mantiene la mezcla reaccionante en ebullición a reflujo durante 18 h, se concentra y se seca con alto vacío sobre pentóxido de fósforo, obteniéndose 0,18 g (100%) del compuesto en forma de sólido ligeramente marrón.
EM (ISP) = 304,4 (M+H+).
Ejemplo 2
piperidin-1-il-[5-(3-piperidin-1-il-propoxi)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-metanona
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 1 a partir del clorhidrato del ácido 5-(3-piperidin-1-il-propoxi)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina2-carboxílico y piperidina, obteniéndose el producto deseado en forma de sólido ligeramente marrón (75%).
EM (TIC) = 371,1 (M+H+).
Ejemplo 3
[5-(3-piperidin-1-il-propoxi)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin2-il]-pirrolidin-1-il-metanona
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 1 a partir del clorhidrato del ácido 5-(3-piperidin-1-il-propoxi)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina2-carboxílico y pirrolidina, obteniéndose el producto deseado en forma de sólido incoloro (70%).
EM (TIC) = 357,1 (M+H+).
Ejemplo 4
4-fluor-bencilamida del ácido 5-(3-piperidin-1-il-propoxi)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxílico
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar
al descrito en el ejemplo 1 a partir del clorhidrato del
ácido 5-(3-piperidin-1-il-propoxi)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina2-carboxílico y 4-fluorbencilamina, obteniéndose el producto deseado en forma de sólido ligeramente marrón (55%).
EM (ISP) = 411,2 (M+H+).
Ejemplo 5
morfolin-4-il-[5-(3-pirrolidin-1-il-propoxi)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-metanona
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 1 a partir del 5-(3-pirrolidin-1il-propoxi)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxilato de litio, tetrafluorborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio, morfolina y N,N-diisopropiletilamina, obteniéndose el producto deseado en forma de sólido ligeramente amarillo (55%).
EM (TIC) = 359,1 (M+H+).
Compuestos intermedios
a) 5-(3-pirrolidin-1-il-propoxi)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxilato de etilo
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 1, compuesto intermedio b), a partir del 5-(3-cloro-propoxi)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2carboxilato de etilo, carbonato potásico, yoduro potásico y pirrolidina, obteniéndose el producto deseado en forma de sólido ligeramente amarillo (75%).
EM (TIC) = 318,0 (M+H+).
b) 5-(3-pirrolidin-1-il-propoxi)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxilato de litio
Una suspensión de 0,19 g (0,6 mmoles) de 5-(3-pirrolidin-1-il-propoxi)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxilato de etilo en 0,4 ml de agua, 0,4 ml de metanol y 0,4 ml de tetrahidrofurano se enfría a 0 °C y se trata con 0,63 ml (0,63 mmoles) de una solución acuosa 1M de hidróxido de litio. Después de agitar durante 5 horas a temperatura ambiente se evaporan los componentes volátiles en un evaporador rotatorio y se seca el residuo con alto vacío sobre pentóxido de fósforo, obteniéndose 0,18 g (100%) del compuesto en forma de sólido ligeramente amarillo (100%).
EM (TIC) = 288,1 (M-H+).
Ejemplo 6
piperidin-1-il-[5-(3-pirrolidin-1-il-propoxi)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-metanona
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 1 a partir del 5-(3-pirrolidin-1il-propoxi)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxilato de litio, tetrafluorborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio, piperidina y N,N-diisopropiletilamina, obteniéndose el producto deseado en forma de sólido ligeramente marrón (32%).
EM (TIC) = 357,2 (M+H+)
Ejemplo 7
Pirrolidin-1-il-[5-(3-pirrolidin-1-il-propoxi)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-metanona
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 1 a partir del 5-(3-pirrolidin-1il-propoxi)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxilato de litio,
tetrafluorborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio, pirrolidina y N,N-diisopropiletilamina, obtenién
- dose
- el producto deseado en forma de sólido ligeramente
- amarillo (53%).
- EM (TIC) = 343,0 (M+H+).
- Ejemplo 8
- 4-fluor-bencilamida
- del ácido 5-(3-pirrolidin-1-il
propoxi)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxílico
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 1 a partir del 5-(3-pirrolidin-1il-propoxi)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxilato de litio, tetrafluorborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio, 4-fluorbencilamina y N,N-diisopropiletilamina, obteniéndose el producto deseado en forma de sólido ligeramente amarillo (29%).
EM (TIC) = 397,0 (M+H+). Ejemplo 9 (4,4-difluor-piperidin-1-il)-{5-[3-((2R,5R)-2,5-dime
til-pirrolidin-1-il)-propoxi]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il}metanona
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 1, compuesto intermedio a), a partir de la [5-(3-cloro-propoxi)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2il]-(4,4-difluor-piperidin-1-il)-metanona, (2R,5R)-(-)-trans2,5-dimetilpirrolidina (producto comercial) y carbonato potásico en acetonitrilo, obteniéndose 23 mg (6%) del producto deseado en forma de sólido ligeramente amarillo.
EM (TIC) = 421,1 (M+H+).
Compuestos intermedios
a) 5-benciloxi-2-(4,4-difluor-piperidina-1-carbonil)pirrolo[2,3-b]piridina-1-carboxilato de tert-butilo
A una solución de 2,3 g (6,2 mmoles) del 5-benciloxipirrolo[2,3-b]piridina-1,2-dicarboxilato de 1-tert-butilo (compuesto intermedio G), 2,5 g (7,8 mmoles) de tetrafluorborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio y 1,2 g (7,8 mmoles) de clorhidrato de 4,4-difluorpiperidina en 30 ml de DMF se le añaden 6,4 ml (4,8 g, 37,4 mmoles) de N,Ndiisopropiletilamina. Después de agitar durante 40 min a temperatura ambiente se vierte la solución transparente sobre una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se extrae tres veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan tres veces con agua y con salmuera, se secan con sulfato magnésico, se filtran y se concentran. Se recristaliza el residuo en diclorometano y n-heptano, obteniéndose 2,8 g (95%) del compuesto deseado en forma de sólido incoloro.
EM (TIC) = 472,0 (M+H+).
b) 2-(4,4-difluor-piperidina-1-carbonil)-5-hidroxi-pirrolo[2,3-b]piridina-1-carboxilato de tert-butilo
A una solución de 0,3 g (0,64 mmoles) del 5-benciloxi2-(4,4-difluor-piperidina-1-carbonil)-pirrolo[2,3-b]piridina1-carboxilato de tert-butilo en 3 ml de metanol y 4 ml de acetato de etilo se le añaden 45 mg paladio al 10 % sobre carbón activo y se hidrogena la suspensión a 1,3 bar durante 15 min. Se filtra la suspensión a través de Dicalite Speed plus® (Aldrich), se lava la torta del filtro con acetato de etilo y metanol y se concentra el líquido filtrado. Se purifica el residuo por cromatografía de columna flash a través de gel de sílice utilizando como eluyente una mezcla 2/1 de acetato de etilo/n-heptano, obteniéndose 0,19 g (78%) del compuesto deseado en forma de sólido incoloro.
EM (TIC) = 382,0 (M+H+).
c) 5-(3-cloro-propoxi)-2-(4,4-difluor-piperidina-1-carbonil)-pirrolo[2,3-b]piridina-1-carboxilato de tert-butilo
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 1, compuesto intermedio a), a partir del 2-(4,4-difluor-piperidina-1-carbonil)-5-hidroxipirrolo[2,3-b]piridina-1-carboxilato de tert-butilo, carbonato potásico y 1-bromo-3-cloropropano en 2-butanona, obteniéndose el producto deseado en forma de espuma incolora (63%).
EM (TIC) = 458,2 (M+H+).
d) [5-(3-cloro-propoxi)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il](4,4-difluor-piperidin-1-il)-metanona
Se enfría a 0ºC una solución de 1,3 g (2,8 mmoles) del 5-(3-cloro-propoxi)-2-(4,4-difluor-piperidina-1-carbonil)-pirrolo[2,3-b]piridina-1-carboxilato de tert-butilo en 15 ml de diclorometano, después se le añaden 4,2 ml (6,3 g, 55,5 mmoles) de ácido trifluoracético y se retira el baño de enfriamiento. Pasadas 1,5 horas se enfría de nuevo la solución a 0ºC y se le añaden lentamente 60 ml de una solución acuosa 1M de hidróxido sódico. Se extrae la solución tres veces con diclorometano, se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con sulfato magnésico, se filtran y se les añaden 50 ml de n-heptano. Se evapora el diclorometano en un evaporador rotatorio, se filtra la suspensión resultante, se lava con n-heptano y se seca el sólido incoloro (0,92 g, 93%) con alto vacío.
EM (TIC) = 358,0 (M+H+).
Ejemplo 10
(4,4-difluor-piperidin-1-il)-{5-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il}-metanona
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 1, compuesto intermedio a), a partir de la [5-(3-cloro-propoxi)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2il]-(4,4-difluor-piperidin-1-il)-metanona, clorhidrato de la (R)-2-metil-pirrolidina (producto comercial) y carbonato potásico en acetonitrilo, obteniéndose el producto deseado en forma de sólido ligeramente marrón (53%).
EM (TIC) = 407,2 (M+H+).
Ejemplo 11
(4,4-difluor-piperidin-1-il)-{5-[3-((S)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il}-metanona
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 1, compuesto intermedio a), a partir de la [5-(3-cloro-propoxi)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2il]-(4,4-difluor-piperidin-1-il)-metanona, clorhidrato de la (S)-2-metil-pirrolidina (producto comercial) y carbonato potásico en acetonitrilo, obteniéndose el producto deseado en forma de sólido incoloro (57%).
EM (TIC) = 407,2 (M+H+).
Ejemplo 12
[5-(1-ciclopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-pirrolo[2,3
b]piridin-2-il]-morfolin-4-il-metanona
Se enfría a 0ºC una solución de 0,16 g (0,34 mmoles) del 5-(1-ciclopropil-piperidin-4-iloxi)-2-(morfolina-4-carbonil)-pirrolo[2,3-b]piridina-1-carboxilato de tert-butilo en 2 ml de diclorometano y se trata con 0,52 ml (0,8 g, 6,8 mmoles) de ácido trifluoracético. Se retira el baño de enfriamiento y después de 1 hora a temperatura ambiente se concentra la solución y se somete el residuo a cromatografía flash a través de gel de sílice utilizando como eluyente una mezcla 9/1/0,1 en v/v/v de diclorometano/metanol/amoníaco, obteniéndose 0,1 g (83%) del compuesto deseado en forma de sólido incoloro.
EM (ISP) = 371,4 (M+H+)-
Compuestos intermedios
a) 5-benciloxi-2-(morfolina-4-carbonil)-pirrolo[2,3-b]piridina-1-carboxilato de tert-butilo
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 9, compuesto intermedio a), a partir del 5-benciloxi-pirrolo[2,3-b]piridina-1,2-dicarboxilato de 1-tert-butilo (compuesto intermedio G), tetrafluorborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio, morfolina y N,N-diisopropiletilamina en DMF, obteniéndose el producto deseado en forma de espuma incolora (70%).
EM (TIC) = 438,1 (M+H+).
b) 5-hidroxi-2-(morfolina-4-carbonil)-pirrolo[2,3-b]piridina-1-carboxilato de tert-butilo
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 9, compuesto intermedio b), por hidrogenación del 5-benciloxi-2-(morfolina-4-carbonil)-pirrolo[2,3-b]piridina-1-carboxilato de tert-butilo, obteniéndose el producto deseado en forma de espuma incolora (91%).
EM (TIC) = 247,8 (M+H+).
c) 5-(1-ciclopropil-piperidin-4-iloxi)-2-(morfolina-4carbonil)-pirrolo[2,3-b]piridina-1-carboxilato de tert-butilo
A una solución de 73 mg (0,5 mmoles) del N-ciclopropil4-piperidinol en 2 ml de tetrahidrofurano se le añaden 0,15 g (0,43 mmoles) del 5-hidroxi-2-(morfolina-4-carbonil)-pirrolo[2,3-b]piridina-1-carboxilato de tert-butilo y 0,14 g (0,52 mmoles) de trifenilfosfina y se enfría la suspensión a 0 °C. Después se añaden 0,12 g (0,52 mmoles) de azodicarboxilato de diisopropilo y se agita la solución resultante a temperatura ambiente durante 20 horas. Se evapora el disolvente y se purifica el residuo por cromatografía flash a través de gel de sílice empleando como eluyente una mezcla 9/1 v/v de acetato de etilo/metanol, obteniéndose 0,16 g (81%) del producto en forma de goma incolora.
EM (ISP) = 471,4 (M+H+)
Ejemplo 13
(4,4-difluor-piperidin-1-il)-[5-(1-isopropil-piperidin4-iloxi)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-metanona
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 9, compuesto intermedio a), a partir del clorhidrato de ácido 5-(1-isopropil-piperidin-4iloxi)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxílico, tetrafluorborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio, clorhidrato de la 4,4-difluorpiperidina y N,N-diisopropiletilamina (5 eq.) en DMF, obteniéndose el producto deseado en forma de sólido blanco mate (44%).
EM (TIC) = 407,2 (M+H+)
Compuestos intermedios
a) 5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-pirrolo[2,3-b]piridina-1,2-dicarboxilato de 1-tert-butilo y 2-etilo
A una solución turbia de 0,2 g (0,65 mmoles) del 5hidroxi-pirrolo[2,3-b]piridina-1,2-dicarboxilato de 1-tertbutilo y 2-etilo (obtenido del modo descrito en WO 05/000849) y 1-isopropil-piperidin-4-ol (producto comercial) en 6 ml de tetrahidrofurano se le añaden 0,26 g (1,3 mmoles) de tributilfosfina y se enfría la mezcla a 0 °C. En 60 min se añaden con agitación 32,9 mg (1,3 mmoles) de la 1,1’-(azodicarbonil)dipiperidina y se deja que la mezcla reaccionante alcance la temperatura ambiente. Después de 19 horas se filtra la suspensión marrón y se concentra. Se agita el residuo en éter de metilo y tert-butilo, se filtra, se concentra el líquido filtrado transparente y se purifica por cromatografía flash a través de gel de sílice con una mezcla 9/1/0,1 en v/v/v de diclorometano/metanol/amoníaco, obteniéndose 60 mg (21%) del producto en forma de aceite amarillo.
EM (TIC) = 432,2 (M+H+).
b) clorhidrato del ácido 5-(1-isopropil-piperidin-4iloxi)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxílico
Se trata una solución de 0,24 g (0,56 mmoles) del 5-(1
isopropil-piperidin-4-iloxi)-pirrolo[2,3-b]piridina-1,2-di
carboxilato de 1-tert-butilo y 2-etilo en 1,2 ml de dioxano con 0,56 ml de ácido clorhídrico concentrado y se agita a reflujo durante 16 horas. Se eliminan los componentes volátiles en un evaporador rotatorio y se seca el residuo con alto vacío, obteniéndose 0,19 g (98%) del producto en forma de espuma marrón que tiene una pureza suficiente para utilizarse en el paso siguiente sin más purificación.
EM (TIC) = 302,2 (M-H).
Ejemplo 14
4-fluor-bencilamida del ácido 5-(1-isopropil-piperidin4-iloxi)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxílico
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 9, compuesto intermedio a), a partir del clorhidrato del ácido 5-(1-isopropil-piperidin-4iloxi)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxílico, tetrafluorborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio, 4fluorbencilamina y N,N-diisopropiletilamina (7 eq.) en DMF, obteniéndose el producto deseado en forma de sólido ligeramente amarillo (37%).
EM (TIC) = 411,2 (M+H+).
Ejemplo 15
[5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-piperidin-1-il-metanona
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 9, compuesto intermedio a), a partir del clorhidrato del ácido 5-(1-isopropil-piperidin-4iloxi)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxílico, tetrafluorborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio, piperidina y N,N-diisopropiletilamina (7 eq.) en DMF, obteniéndose el producto deseado en forma de espuma ligeramente marrón (51%).
EM (TIC) = 371,1 (M+H+).
Ejemplo 16
[5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-morfolin-4-il-metanona
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 9, compuesto intermedio a), a partir del clorhidrato del ácido (1-isopropil-piperidin-4iloxi)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxílico (ejemplo 13, compuesto intermedio b)), tetrafluorborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio, morfolina y N,N-diisopropiletilamina (7 eq.) en DMF, obteniéndose el producto deseado en forma de sólido amarillo (70%).
EM (TIC) = 373,2 (M+H+).
Ejemplo 17
[5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-pirrolidin-1-il-metanona
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 9, compuesto intermedio a), a partir del 1-tert-butoxicarbonil-5-(1-isopropil-piperidin-4iloxi)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxilato de litio, tetrafluorborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio, pirrolidina y N,N-diisopropiletilamina en DMF, obteniéndose el producto deseado en forma de sólido ligeramente amarillo (33%).
EM (TIC) = 357,2 (M+H+).
Compuesto intermedio
1-tert-butoxicarbonil-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxilato de litio
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 5, compuesto intermedio b), a partir del 5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-pirrolo[2,3-b]piridina-1,2-dicarboxilato de 1-tert-butilo y 2-etilo (ejemplo 13, compuesto intermedio a)) e hidróxido de litio en agua, metanol y tetrahidrofurano, obteniéndose el compuesto en forma de sólido amarillo (>100%).
EM (ISP) = 404,4 (M+H+).
Ejemplo 18
(4,4-difluor-piperidin-1-il)-[5-(1-isopropil-piperidin4-iloxi)-1-metanosulfonil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-metanona
Se calienta a 70ºC una suspensión de 0,25 g (0,6 mmoles) de la (4,4-difluor-piperidin-1-il)-[5-(1-isopropilpiperidin-4-iloxi)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-metanona (ejemplo 13) y 30 mg (0,68 mmoles; dispersión al 55 % en aceite mineral) de hidruro sódico en 3 ml de DMF. A la solución resultante se le añaden 53 µl (77 mg, 0,67 mmoles) de cloruro de metanosulfonilo. Después de 1,5 h se retira el baño de calentamiento, se vierte la solución sobre agua y se extrae tres veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua y salmuera, se secan con sulfato magnésico, se filtran y se concentran. Se purifica el producto en bruto por cromatografía flash a través de gel de sílice con una mezcla 9/1/0,1 v/v/v de diclorometano/metanol/ amoníaco, obteniéndose 13 mg (44%) del producto en forma de
espuma ligeramente marrón.
EM (TIC) = 485,2 (M+H+).
Ejemplo 19
(4,4-difluor-piperidin-1-il)-{1-metanosulfonil-5-[3((S)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il}-metanona
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 18 a partir de la (4,4-difluorpiperidin-1-il)-{5-[3-((S)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il}-metanona (ejemplo 11), hidruro sódico y cloruro de metanosulfonilo, obteniéndose el producto deseado en forma de aceite ligeramente amarillo (52%).
EM (TIC) = 485,3 (M+H+).
Ejemplo 20
(4,4-difluor-piperidin-1-il)-{1-metanosulfonil-5-[3((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il}-metanona
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 18 a partir de la (4,4-difluor-piperidin-1-il)-{5-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il}-metanona (ejemplo 10)), hidruro sódico y cloruro de metanosulfonilo, obteniéndose el producto deseado en forma de aceite ligeramente amarillo (53%).
EM (TIC) = 485,3 (M+H+)
Ejemplo 21
(4,4-difluor-piperidin-1-il)-[5-(1-isopropil-piperidin
4-iloxi)-1-(2-metoxi-etil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]
metanona
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 18 a partir de la (4,4-difluor-piperidin-1-il)-[5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-metanona (ejemplo 13), hidruro sódico y éter de metilo y 2-bromoetilo, obteniéndose el producto deseado en forma de aceite ligeramente amarillo (49%).
EM (TIC) = 465,3 (M+H+).
Ejemplo 22
(4,4-difluor-piperidin-1-il)-[1-isopropil-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-metanona
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 18 a partir de la (4,4-difluorpiperidin-1-il)-[5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-metanona (ejemplo 13), hidruro sódico y 2-bromopropano, obteniéndose el producto deseado en forma de espuma ligeramente marrón (13%).
EM (TIC) = 449,2 (M+H+).
Ejemplo 23
[1-ciclopropilmetil-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-(4,4-difluor-piperidin-1-il)metanona
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 18 a partir de la (4,4-difluor-piperidin-1-il)-[5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-metanona (ejemplo 13), hidruro sódico y bromuro de ciclopropilmetilo, obteniéndose el producto
deseado en forma de aceite ligeramente marrón (51%).
EM (TIC) = 461,1 (M+H+).
Ejemplo 24
[2-(4,4-difluor-piperidina-1-carbonil)-5-(1-isopropilpiperidin-4-iloxi)-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]-acetonitrilo
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 18 a partir de la (4,4-difluorpiperidin-1-il)-[5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-metanona (ejemplo 13), hidruro sódico y bromoacetonitrilo, obteniéndose el producto deseado en forma de aceite ligeramente amarillo (61%).
EM (TIC) = 446,1 (M+H+)
Ejemplo 25
(4,4-difluor-piperidin-1-il)-[5-(1-isopropil-piperidin4-iloxi)-1-(2,2,2-trifluor-etil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2il]-metanona
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 18 a partir de la (4,4-difluorpiperidin-1-il)-[5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-metanona (ejemplo 13), hidruro sódico y metanosulfonato de 2,2,2-trifluoretilo, obteniéndose el producto deseado en forma de aceite amarillo (48%).
EM (TIC) = 489,2 (M+H+).
Ejemplo 26
(4,4-difluor-piperidin-1-il)-[1-(2-hidroxi-etil)-5-(1isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]metanona
Se enfría a 0ºC una solución de 55 mg (97 µmoles) de la [1-[2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-5-(1-isopropilpiperidin-4-iloxi)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-(4,4-difluor-piperidin-1-il)-metanona y se le añade 1 ml (1,49 g, 13 mmoles) de ácido trifluoracético. Se retira el baño de enfriamiento y se continúa la agitación a temperatura ambiente durante una hora más. Se neutraliza la mezcla reaccionante con una solución acuosa 1M de hidróxido sódico y se extrae tres veces con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con sulfato magnésico, se filtran y se concentran. Se purifica el producto en bruto por cromatografía flash a través de gel de sílice utilizando como eluyente una mezcla 9/1/0,1 en v/v/v de diclorometano/metanol/amoníaco, obteniéndose 29 mg (66%) del producto en forma de aceite ligeramente amarillo.
EM (TIC) = 451,1 (M+H+).
Compuesto intermedio
[1-[2-(tert-Butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il](4,4-difluor-piperidin-1-il)-metanona
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 18 a partir de la (4,4-difluor-piperidin-1-il)-[5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-metanona (ejemplo 13), hidruro sódico y (2-bromoetoxi)-tert-butildimetilsilano, obteniéndose el producto deseado en forma de sólido ligeramente amarillo (29%).
EM (TIC) = 565,5 (M+H+).
Ejemplo 27
(4,4-difluor-piperidin-1-il)-{1-isopropil-5-[3-((R)-2metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2il}-metanona
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 18 a partir de la (4,4-difluorpiperidin-1-il)-{1-metanosulfonil-5-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il}-metanona (ejemplo 20), hidruro sódico y 2-bromopropano, obteniéndose el producto deseado en forma de aceite incoloro (26%).
EM (TIC) = 449,2 (M+H+).
Ejemplo 28
{1-ciclopropilmetil-5-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)propoxi]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il}-(4,4-difluor-piperidin-1-il)-metanona
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 18 a partir de la (4,4-difluorpiperidin-1-il)-{1-metanosulfonil-5-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il}-metanona (ejemplo 20), hidruro sódico y bromuro de ciclopropilmetilo, obteniéndose el producto deseado en forma de aceite ligeramente amarillo (53%).
EM (TIC) = 461,4 (M+H+).
Ejemplo 29
{2-(4,4-difluor-piperidina-1-carbonil)-5-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il}acetonitrilo
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar
al descrito en el ejemplo 18 a partir de la (4,4-difluorpiperidin-1-il)-{1-metanosulfonil-5-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il}-metanona (ejemplo 20), hidruro sódico y bromoacetonitrilo, obteniéndose el producto deseado en forma de aceite ligeramente amarillo (3%).
EM (TIC) = 446,3 (M+H+).
Ejemplo 30
(4,4-difluor-piperidin-1-il)-[5-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-1-(2,2,2-trifluor-etil)-1H-pirrolo[2,3b]piridin-2-il]-metanona
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 18 a partir de la (4,4-difluorpiperidin-1-il)-{1-metanosulfonil-5-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il}-metanona (ejemplo 20), hidruro sódico y metanosulfonato de 2,2,2trifluoretilo, obteniéndose el producto deseado en forma de aceite ligeramente amarillo (62%).
EM (TIC) = 489,1 (M+H+).
Ejemplo 31
{1-(4-cloro-fenil)-5-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)propoxi]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il}-(4,4-difluor-piperidin-1-il)-metanona
A una solución de 0,15 g (0,37 mmoles) de la (4,4difluor-piperidin-1-il)-{1-metanosulfonil-5-[3-((R)-2-metilpirrolidin-1-il)-propoxi]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il}-metanona (ejemplo 20) en 5 ml de diclorometano se le añaden 0,13 g (0,74 mmoles) de acetato de cobre (II), 0,17 g (1,1 mmoles) de ácido 4-clorofenilborónico y 0,12 ml (0,12 mg, 1,5 mmoles) de piridina y se agita la suspensión a temperatura ambiente durante 18 horas. Se evapora el disolvente y se somete el residuo a cromatografía flash a través de gel de sílice utilizando como eluyente una mezcla 9/1/0,1 en v/v/v de diclorometano/metanol/amoníaco, obteniéndose el compuesto en forma de sólido ligeramente amarillo (88%).
EM (TIC) = 517,4 (M+H+).
Ejemplo 32
[6-cloro-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-(4,4-difluor-piperidin-1-il)-metanona
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 1 a partir del clorhidrato del ácido 6-cloro-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxílico, tetrafluorborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio, 4,4-difluor-piperidina y N,N-diisopropiletilamina en DMF, obteniéndose el producto deseado en forma de espuma ligeramente amarilla (40%).
EM (TIC) = 441,2 (M+H+).
Compuestos intermedios
a) 5-benciloxi-7-oxi-pirrolo[2,3-b]piridina-1,2-dicarboxilato de 1-tert-butilo y de 2-metilo
A una solución de 0,58 g (1,5 mmoles) del 5-benciloxipirrolo[2,3-b]piridina-1,2-dicarboxilato de 1-tert-butilo y de 2-metilo (compuesto intermedio H) en 6 ml de diclorometano se le añaden 0,75 g (3,0 mmoles; 70%) del ácido m-cloroperbenzoico. Después de 3 h se añaden otros 0,75 g de ácido m-cloroperbenzoico. Pasadas 18 horas se vierte la mezcla reaccionantes sobre una solución acuosa de carbonato potásico al 10 % y se extrae tres veces con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con sulfato magnésico, se filtran y se concentran. Se agita el residuo con acetato de etilo, se filtra y se seca con alto vacío, obteniéndose 0,26 g (43%) del producto deseado en forma de sólido ligeramente amarillo.
EM (ISP) = 399,3 (M+H+).
b) 5-benciloxi-6-cloro-pirrolo[2,3-b]piridina-1,2-dicarboxilato de 1-tert-butilo y de 2-metilo
A una solución de 0,34 g (0,85 mmoles) del 5-benciloxi7-oxi-pirrolo[2,3-b]piridina-1,2-dicarboxilato de 1-tert-butilo y de 2-metilo en 5 ml de tetrahidrofurano se le añaden 0,18 ml (0,14 g, 0,85 mmoles) de hexametildisilazano y 0,16 ml (0,20 g, 2,14 mmoles) de cloroformiato de metilo. Pasada una hora se añaden otros 0,16 ml de cloroformiato de metilo y pasadas 2 horas se añaden otros 0,16 ml de cloroformiato de metilo para conseguir que se complete la reacción. Se evapora el disolvente y se cromatografía el residuo a través de gel de sílice utilizando diclorometano como eluyente, obteniéndose 0,22 g (61%) del compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco.
EM (EI) = 416,1 (M), 316,1 (M-(CO2+C4H8)).
c) 6-cloro-5-hidroxi-pirrolo[2,3-b]piridina-1,2-dicarboxilato de 1-tert-butilo y de 2-metilo
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 9, compuesto intermedio b), por hidrogenación de 5-benciloxi-6-cloro-pirrolo[2,3-b]piridina1,2-dicarboxilato de 1-tert-butilo y de 2-metilo, obtenién
dose el compuesto en forma de sólido blanco (62%).
EM (EI) = 326,3 (M), 226,0 (M-(CO2+C4H8)).
d) 6-cloro-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-pirrolo[2,3-b]piridina-1,2-dicarboxilato de 1-tert-butilo y de 2metilo
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 12, compuesto intermedio c), a partir de 6-cloro-5-hidroxi-pirrolo[2,3-b]piridina-1,2-dicarboxilato de 1-tert-butilo y de 2-metilo, trifenilfosfina y azodicarboxilato de di-tert-butilo en lugar de azodicarboxilato de diisopropilo, obteniéndose el compuesto en forma de espuma ligeramente amarilla (68%).
EM (TIC) = 452,1 (M+H+).
e) clorhidrato del ácido 6-cloro-5-(1-isopropilpiperidin-4-iloxi)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxílico
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 13, compuesto intermedio b), a partir del 6-cloro-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-pirrolo[2,3-b]piridina-1,2-dicarboxilato de 1-tert-butilo y de 2metilo y ácido clorhídrico concentrado en dioxano después de agitar a la temperatura de reflujo durante 4 horas. Se obtiene el producto en forma de sólido ligeramente marrón (>100%).
EM (TIC) = 336,2 (M-H).
Ejemplo 33
[6-cloro-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1-(2,2,2
trifluor-etil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-(4,4-difluor
piperidin-1-il)-metanona
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 18 a partir del clorhidrato del ácido 6-cloro-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxílico, hidruro sódico y metanosulfonato de 2,2,2-trifluoretilo, obteniéndose el producto deseado en forma de aceite ligeramente amarillo (57%).
EM (TIC) = 523,1 (M+H+).
Ejemplo 34
[6-cloro-1-ciclopropilmetil-5-(1-isopropil-piperidin-4iloxi)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-(4,4-difluor-piperidin1-il)-metanona
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 18 a partir del clorhidrato del ácido 6-cloro-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxílico, hidruro sódico y bromuro de ciclopropilmetilo, obteniéndose el producto deseado en forma de aceite ligeramente amarillo (46%).
EM (TIC) = 495,4 (M+H+).
Compuestos intermedios
Compuesto intermedio A
5-benciloxi-6-cloro-pirrolo[2,3-b]piridina-1,2-dicarboxilato de 1-tert-butilo y de 2-metilo
Se enfría a 0ºC una solución de 17,2 g (91,0 mmoles) del 6-amino-5-bromo-piridin-3-ol (obtenido con arreglo al método descrito en WO 98/25920) en 175 ml de DMF y se trata en porciones con 4,17 g (96,0 mmoles; dispersión al 55 % en aceite mineral) de hidruro sódico. Se añaden otros 75 ml de DMF y después de agitar a temperatura ambiente durante 30 min se enfría la mezcla a 0 °C y se le añaden por goteo 11,4 ml (96,0 mmoles) de bromuro de bencilo. Se retira el baño de enfriamiento y después de 60 min a temperatura ambiente se vierte la mezcla reaccionante sobre una solución acuosa de cloruro amónico al 10 % y se extrae tres veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua y salmuera, se secan con sulfato magnésico y se concentran. Se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna flash utilizando como eluyente una mezcla 1/1 v/v de nheptano/acetato de etilo. Se filtra la suspensión formada durante la concentración y se lava la torta del filtro con nheptano, obteniéndose 16,2 g (63%) del producto en forma de sólido incoloro. Las aguas madres restantes, de color amarillo pálido, contienen otros 4,2 g (16%) del producto que tiene una pureza suficiente para el paso siguiente.
EM (EI) = 278,0; 280,0 (M).
Compuesto intermedio B
5-benciloxi-3-{3-[dimetil-(1,1,2-trimetil-propil)-silaniloxi]-prop-1-inil}-piridin-2-ilamina
Se mantiene en ebullición a reflujo con agitación durante 15 min una mezcla de 0,29 g (1,54 mmoles) de yoduro de cobre y cloruro de bis(trifenilfosfina)-paladio (II) en 215 ml de trietilamina. Se enfría la mezcla a 40 °C, después se le añaden 21,5 g (77,0 mmoles) del 5-benciloxi-6-cloropirrolo[2,3-b]piridina-1,2-dicarboxilato de 1-tert-butilo y de 2-metilo y 18,6 g (94,0 mmoles) del dimetil-prop-2-iniloxi-(1,1,2-trimetil-propil)-silano y se mantiene la mezcla reaccionante en reflujo durante 19 h. Después de enfriar a temperatura ambiente se vierte la suspensión sobre una solución acuosa de ácido cítrico al 10% y se extrae tres veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con sulfato magnésico y se concentran. Se somete el residuo a cromatografía flash a través de gel de sílice utilizando como eluyente una mezcla 1/2 en v/v de acetona/n-heptano, obteniéndose 13,7 g (45%) del producto en forma de sólido marrón, junto con un poco de material de partida sin reaccionar (aprox. 8,7 g), que se utiliza de nuevo para la misma reacción.
EM (EI) = 396,3 (M); 311,1 (M-C6H13).
Compuesto intermedio C
5-benciloxi-2-[dimetil-(1,1,2-trimetil-propil)-silaniloximetil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
Se trata una solución de 1,0 g (2,5 mmoles) de la 5benciloxi-3-{3-[dimetil-(1,1,2-trimetil-propil)-silaniloxi]prop-1-inil}-piridin-2-ilamina en 25 ml de diclorometano a 0 °C con 0,39 ml (0,58 g, 1,10 mmoles) del anhídrido trifluoracético. Se retira el baño de enfriamiento y después de agitar durante 60 min. a temperatura ambiente se eliminan los componentes volátiles en un evaporador rotatorio. Se disuelve el aceite restante, de color ligeramente marrón, en 25 ml de trietilamina y se le añaden 14 mg (73,5 µmoles) de yoduro de cobre (I) y 18 mg (25,6 µmoles) de cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) y se agita la mezcla a la temperatura de reflujo durante 20 h. Se vierte la mezcla sobre una solución acuosa de cloruro amónico al 10 % y se extrae tres veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua y salmuera, se secan con sulfato magnésico, se filtran y se concentran. Se purifica el producto en bruto por cromatografía flash utilizando como eluyente una mezcla 1/3 en v/v de acetona/n-heptano, obteniéndose 0,5 g (45%) del compuesto deseado en forma de sólido amarillo.
EM (EI) = 396,2 (M); 311,1 (M-C6H13).
Compuesto intermedio D
(5-benciloxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-metanol
A una solución de 0,53 g (1,3 mmoles) de la 5-benciloxi-2-[dimetil-(1,1,2-trimetil-propil)-silaniloximetil]-1Hpirrolo[2,3-b]piridina en 3 ml de tetrahidrofurano se le añaden 1,6 ml (1,6 mmoles) de fluoruro de tetra-n-butilamonio (solución 1M en THF). Después de 75 min. se vierte la solución sobre una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se extrae tres veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con sulfato magnésico, se filtran y se concentran. Se agita el residuo en éter de metilo y tert-butilo, se filtra y se lava con éter de metilo y tert-butilo, obteniéndose 0,3 g (88%) del producto en forma de sólido marrón.
EM (EI) = 254,1 (M).
Compuesto intermedio E
5-benciloxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carbaldehído
Se agita a temperatura ambiente durante 3 h una solución de 0,3 g (1,2 mmoles) del (5-benciloxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-metanol y 0,82 g (9,4 mmoles) de dióxido de manganeso en 15 ml de diclorometano. Después de la filtración a través de Dicalite Speed plus® (Aldrich) se evapora el disolvente, obteniéndose 0,22 g (74%) del compuesto deseado en forma de sólido ligeramente marrón.
EM (EI) = 252,1 (M).
Compuesto intermedio F
5-benciloxi-2-formil-pirrolo[2,3-b]piridina-1-carboxilato de tert-butilo
A una suspensión de 0,42 g (1,7 mmoles) del 5-benciloxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carbaldehído en 10 ml de diclorometano se le añaden 0,38 g (1,75 mmoles) de dicarbonato de di-tert-butilo y 10 mg (82 µmoles) de 4-(dimetilamino)piridina. Después de 20 min. se ha formado una solución que se concentra por evaporación. Se somete el residuo a cromatografía flash a través de gel de sílice con una mezcla 2/1 en v/v de n-heptano/acetato de etilo. Después de la concentración por evaporación se forma una suspensión que se enfría a 5 °C y se filtra. Se lava la torta del filtro con n-heptano y se seca con vacío, obteniéndose 0,4 g (69%) del producto en forma de sólido ligeramente marrón.
EM (EI) = 352,1 (M); 252,1 (M-(C4H8+CO2)).
Compuesto intermedio G
5-benciloxi-pirrolo[2,3-b]piridina-1,2-dicarboxilato de 1-tert-butilo
A una solución de 0,41 g (1,2 mmoles) de 5-benciloxi-2formil-pirrolo[2,3-b]piridina-1-carboxilato de tert-butilo en 10 ml de tert-butanol se le añaden 7 ml de 2-metil-2-buteno y 20 ml de acetonitrilo y se le añade una mezcla formada por 1,2 g (10,6 mmoles; 80%) de clorito sódico y 0,97 g (8,1 mmoles) de dihidrogeno-fosfato sódico en 10 ml de agua. Se agita la mezcla bifásica resultante a temperatura ambiente durante 1,5 h. A continuación se concentra por evaporación de componentes orgánicos en evaporador rotatorio y se extrae la fase acuosa restante tres veces con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución acuosa de tiosulfato sódico al 10% y salmuera, se secan con sulfato magnésico, se filtran y se concentran. Se purifica el producto en bruto por cromatografía flash a través de gel de sílice empleando como eluyente una mezcla 1/1 en v/v de acetato de etilo/n-heptano, obteniéndose 0,35 g (74%) del compuesto en forma de espuma amarilla.
EM (TIC) = 367,1 (M-H).
Compuesto intermedio H
5-benciloxi-pirrolo[2,3-b]piridina-1,2-dicarboxilato de 1-tert-butilo y de 2-metilo
Se enfría a 0ºC una solución de 0,2 g (0,54 mmoles) de 5-benciloxi-pirrolo[2,3-b]piridina-1,2-dicarboxilato de 1tert-butilo en 2 ml de DMF y se le añaden 26 mg de hidruro sódico (0,54 mmoles; dispersión al 55 % en aceite mineral). Pasados 15 min. se añaden 38 µl (85 mg, 0,6 mmoles) de yoduro de metilo y se retira el baño de enfriamiento. Después de 5 horas se vierte la mezcla reaccionante sobre agua y se extrae cinco veces con diclorometano. Se secan las fases orgánicas con sulfato magnésico, se filtran y se concentran, obteniéndose 0,19 g (93%) del compuesto en forma de aceite ligeramente amarillo que tiene una pureza suficiente para utilizarse en los pasos siguientes sin más purificación.
EM (TIC) = 383,0 (M+H+). Compuesto intermedio J 5-benciloxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxilato de
metilo
5 Se mantiene en ebullición a reflujo una suspensión de 0,2 g (0,54 mmoles) del 5-benciloxi-pirrolo[2,3-b]piridina1,2-dicarboxilato de 1-tert-butilo (compuesto intermedio G) y 30 µl de ácido sulfúrico concentrado en 2 ml de metanol. Después de 1,5 h se añaden otros 2 ml de metanol y 30 µl de
10 ácido sulfúrico concentrado. Se mantiene en reflujo durante 3 horas la solución transparente resultante y después de enfriar a temperatura ambiente se vierte sobre una solución saturada de bicarbonato sódico y se extrae tres veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con
15 salmuera, se secan con sulfato magnésico, se filtran y se concentran, obteniéndose 0,12 g (78%) del producto en forma de sólido incoloro. EM (TIC) = 282,8 (M+H+).
Ejemplo A
20 Se pueden fabricar tabletas recubiertas con una película que contengan los ingredientes siguientes por un método convencional.
- Ingredientes
- por tableta
- núcleo:
- compuesto de la fórmula (I)
- 10,0 mg 200,0 mg
- celulosa microcristalina
- 23,5 mg 43,5 mg
- lactosa hidratada
- 60,0 mg 70,0 mg
- Povidone K30
- 12,5 mg 15,0 mg
- almidón-glicolato sódico
- 12,5 mg 17,0 mg
- estearato magnésico
- 1,5 mg 4,5 mg
- (peso del núcleo)
- 120,0 mg 350,0 mg
- película de recubrimiento:
- hidroxipropil-metil-celulosa
- 3,5 mg 7,0 mg
- polietilenglicol 6000
- 0,8 mg 1,6 mg
- talco
- 1,3 mg 2,6 mg
- óxido de hierro (amarillo)
- 0,8 mg 1,6 mg
- dióxido de titanio
- 0,8 mg 1,6 mg
Se tamiza el ingrediente activo y se mezcla con celulosa microcristalina y se granula la mezcla con una solución de polivinilpirrolidona en agua. Se mezcla el granulado con almidón-glicolato sódico y estearato magnésico y
5 se comprime, obteniéndose núcleos de 120 y 350 mg, respectivamente. Se barnizan los núcleos con una solución/suspensión acuosa de la cubierta de tipo película mencionada antes.
Ejemplo B Pueden fabricarse cápsulas que contengan los 10 ingredientes siguientes por un método convencional.
- Ingredientes
- por cápsula
- compuesto de la fórmula (I)
- 25,0 mg
- lactosa
- 150,0 mg
- almidón de maíz
- 20,0 mg
- talco
- 5,0 mg
Se tamizan los componentes, se mezclan y se envasan en cápsulas del tamaño 2.
94 Ejemplo C Las soluciones inyectables pueden tener la composición siguiente:
- compuesto de la fórmula (I)
- 3,0 mg
- gelatina
- 150,0 mg
- fenol
- 4,7 mg
- carbonato sódico, hasta
- pH final de 7
- agua para soluciones inyectables
- hasta 1,0 ml
Ejemplo D
5 Pueden fabricarse cápsulas de gelatina blanda que contengan los ingredientes siguientes por un método convencional:
- contenido de la cápsula:
- compuesto de la fórmula (I)
- 5,0 mg
- cera amarilla
- 8,0 mg
- aceite de soja hidrogenado
- 8,0 mg
- aceites vegetales parcialmente hidrogenados
- 34,0 mg
- aceite de soja
- 110,0 mg
- peso del contenido de la cápsula
- 165,0 mg
- cápsula de gelatina:
- gelatina
- 75,0 mg
- glicerina del 85 %
- 32,0 mg
- Karion 83
- 8,0 mg (materia seca)
- dióxido de titanio
- 0,4 mg
- óxido de hierro amarillo
- 1,1 mg
Se disuelve el ingrediente activo en la masa fundida y caliente de los demás ingredientes y se envasa la mezcla en cápsulas de gelatina blanda del tamaño apropiado. Las cápsulas de gelatina blanda rellenas se tratan con arreglo a
5 los procedimientos usuales. Ejemplo E Se fabrican bolsitas que contengan los ingredientes
siguientes por un método convencional:
- compuesto de la fórmula (I)
- 50,0 mg
- lactosa, polvo fino
- 1015,0 mg
- celulosa microcristalina (AVICEL PH 102)
- 1400,0 mg
- carboximetilcelulosa sódica
- 14,0 mg
- polivinilpirrolidona K 30
- 10,0 mg
- estearato magnésico
- 10,0 mg
- aditivos saborizantes
- 1,0 mg
Se mezcla el ingrediente activo con la lactosa, la
10 celulosa microcristalina y la carboximetilcelulosa sódica y se granulan con una mezcla de polivinilpirrolidona y agua. Se mezcla el granulado con estearato de magnesio, se le añaden los aditivos saborizantes y se envasa en bolsitas. -.
Claims (25)
1. Compuestos de la fórmula general
R5
I
R2
en la que
5 R1 se elige entre el grupo formado por
alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8,
cicloalquilo, cicloalquil C3-C7-alquilo C1-C8,
hidroxi-alquilo C1-C8,
alcoxi C1-C8-alquilo C1-C8,
10 alquilsulfanil C1-C8-alquilo C1-C8, dialquilamino C1-C8-alquilo C1-C8, dialquilcarbamoil C1-C8-alquilo C1-C8, fenilo sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos
elegidos con independencia entre sí entre alquilo 15 C1-C8, halogen-alcoxi C1-C8 e hidroxi-alquilo C1-C8,
fenil-alquilo C1-C8, cuyo anillo fenilo puede estar sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos elegidos con independencia entre sí entre alquilo C1-C8, halógeno, alcoxi C1-C8 e hidroxi-alquilo C1-C8,
20 heteroaril-alquilo C1-C8, cuyo anillo heteroarilo puede estar sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos elegidos con independencia entre sí entre alquilo C1-C8, halógeno, alcoxi C1-C8 e hidroxialquilo C1-C8 y
heterociclil-alquilo C1-C8, cuyo anillo heterociclilo puede estar sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos alquilo C1-C8;
R2 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo, cicloalquil C3-C7-alquilo C1-C8, hidroxi-alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8-alquilo C1-C8, alquilsulfanil C1-C8-alquilo C1-C8, dialquilamino C1-C8-alquilo C1-C8, dialquilcarbamoil C1-C8-alquilo C1-C8, fenilo sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos elegidos con independencia entre sí entre alquilo C1C8, halogen-alcoxi C1-C8 e hidroxi-alquilo C1-C8, fenilalquilo C1-C8, cuyo anillo fenilo puede estar sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos elegidos con independencia entre sí entre alquilo C1-C8, halógeno, alcoxi C1-C8 e hidroxi-alquilo C1-C8, heteroaril-alquilo C1-C8, cuyo anillo heteroarilo puede estar sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos elegidos con independencia entre sí entre alquilo C1-C8, halógeno, alcoxi C1-C8 e hidroxialquilo C1-C8, y heterociclil-alquilo C1-C8, cuyo anillo heterociclilo puede estar sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos alquilo C1-C8; o
R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno, al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4, 5, 6 ó 7 eslabones, saturado o parcialmente insaturado, que contiene opcionalmente otro heteroátomo elegido entre nitrógeno, oxígeno o azufre, un grupo sulfinilo o un grupo sulfonilo, dicho anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado está sin sustituir o sustituido por uno, dos
o tres grupos elegidos con independencia entre sí entre alquilo C1-C8, halógeno, halogenoalquilo, hidroxi, hidroxi-alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, oxo, fenilo, bencilo, piridilo y carbamoílo, o está condensado con un anillo fenilo, estando dicho anillo fenilo sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres grupos elegidos con independencia entre sí entre alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8 y halógeno;
R3 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo C1-C8, hidroxi-alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8-alquilo C1-C8, halogen-alquilo C1-C8, cicloalquil-alquilo C1-C8, alcanoílo C1-C8, ciano-alquilo C1-C8, alquilsulfonilo C1C8, fenilsulfonilo, cuyo anillo fenilo puede estar sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos elegidos con independencia entre sí entre alquilo C1-C8, halógeno, alcoxi C1-C8, halogen-alcoxi C1-C8 e hidroxi-alquilo C1C8; fenilo sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos elegidos con independencia entre sí entre alquilo C1-C8, halógeno, alcoxi C1-C8, alogen-alcoxi C1-C8 e hidroxialquilo C1-C8;
fenil-alquilo C1-C8, cuyo anillo fenilo puede estar sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos elegidos con
- independencia
- entre sí entre alquilo C1-C8, halógeno,
- alcoxi C1-C8,
- halogen-alcoxi C1-C8 e hidroxi-alquilo C1
- C8; y
- heteroarilo
- sin sustituir o sustituido por uno o dos
- 5
- grupos elegidos con independencia entre sí entre alquilo
- C1-C8 y halógeno;
- R4
- es hidrógeno o halógeno;
- R5
- es un resto elegido entre
Het1 Het2 Het3
y R12
Het 4
10 en los que
m es el número 0, 1 ó 2;
n es el número 0, 1 ó 2;
X se elige entre CR13R13’, O y S;
R6, R6’, R7, R7’, R8, R8’, R13 y R13’ con independencia entre sí 15 se eligen entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo
C1-C8, hidroxi, halógeno y dialquilamino, o
R7 y R13 juntos forman un doble enlace;
p es el número 0, 1 ó 2;
R9 se elige entre alquilo C1-C8, cicloalquilo, cicloalquil 20 C3-C7-alquilo C1-C8 y fenil-alquilo C1-C8;
q es el número 0, 1 ó 2; R10
es alquilo C1-C8; R11
es alquilo C1-C8; R12
es alquilo C1-C8; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
2. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, en la que R1 se elige entre el grupo formado por
alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8,
cicloalquilo, cicloalquil C3-C7-alquilo C1-C8,
hidroxi-alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8-alquilo C1-C8,
alquilsulfanilalquilo C1-C8,
dialquilamino C1-C8alquilo C1-C8, dialquilcarbamoilo
C1-C8-alquilo C1-C8,
fenilo sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos elegidos con independencia entre sí entre alquilo C1-C8, halogen-alcoxi C1-C8 o hidroxi-alquilo C1-C8,
fenil-alquilo C1-C8, cuyo anillo fenilo puede estar sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos elegidos con independencia entre sí entre alquilo C1-C8, halógeno, alcoxi C1-C8 o hidroxi-alquilo C1-C8,
heteroaril-alquilo C1-C8, cuyo anillo heteroarilo puede estar sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos elegidos con independencia entre sí entre alquilo C1-C8, halógeno, alcoxi C1-C8 o hidroxi-alquilo C1-C8 y
heterociclil-alquilo C1-C8, cuyo anillo heterociclilo
puede estar sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos alquilo C1-C8, y
R2 es hidrógeno o alquilo C1-C8.
- 3.
- Compuestos de la fórmula I según las reivindicaciones 1 ó 2, en los que R1 es fenil-alquilo C1-C8, cuyo anillo fenilo puede estar sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos elegidos con independencia entre sí entre alquilo C1C8, halógeno, alcoxi C1-C8 o hidroxi-alquilo C1-C8 y R2 es hidrógeno o alquilo C1-C8.
- 4.
- Compuestos de la fórmula I según las reivindicaciones 1 ó 2, en la que R1 y R2 son alquilo C1-C8.
- 5.
- Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, en la que R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno, al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4, 5, 6 ó 7 eslabones, saturado o parcialmente insaturado, que contiene opcionalmente otro heteroátomo elegido entre nitrógeno, oxígeno y azufre, un grupo sulfinilo o un grupo sulfonilo, estando dicho anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres grupos elegidos con independencia entre sí entre alquilo C1C8, halógeno, halogenoalquilo, hidroxi, hidroxi C1-C8-alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, oxo, fenilo, bencilo, piridilo y carbamoílo, o estando condensado con un anillo fenilo, estando dicho anillo fenilo sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres grupos elegidos con independencia entre sí entre alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8 y halógeno.
- 6.
- Compuestos de la fórmula I según las reivindicaciones 1 ó 5, en la que R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno, al que están unidos, forman un anillo heterocíclico elegido entre el grupo formado por morfolina, piperidina, 2,5
dihidropirrol, pirrolidina, azepano, piperazina, azetidina, tiomorfolina y 3,6-dihidro-2H-piridina, estando dicho anillo heterocíclico sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres grupos elegidos con independencia entre sí entre alquilo C1C8, halógeno, halogenoalquilo, hidroxi, alcoxi C1-C8, oxo, fenilo, bencilo, piridilo y carbamoílo, o estando condensado con un anillo fenilo, estando dicho anillo fenilo sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres grupos elegidos con independencia entre sí entre alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8 y halógeno.
- 7.
- Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones 1, 5 ó 6, en la que R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno, al que están unidos, forman un anillo heterocíclico elegido entre el grupo formado por morfolina, piperidina, 4,4-difluorpiperidina y pirrolidina.
- 8.
- Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 7, en la que R3 se elige entre el grupo formado por
hidrógeno, alquilo C1-C8, hidroxi-alquilo C1-C8, alcoxialquilo C1-C8, halogen-alquilo C1-C8, cicloalquil C3-C7alquilo C1-C8, ciano-alquilo C1-C8, alquilsulfonilo C1-C8 y fenilo sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos elegidos con independencia entre sí entre alquilo C1-C8, halógeno, alcoxi C1-C8, e hidroxialquilo C1-C8.
- 9.
- Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 8, en la que R3 se elige entre el
grupo formado por hidrógeno, alquilo C1-C8, halogen-alquilo C1-C8, cicloalquil C3-C7-alquilo C1-C8 y ciano-alquilo C1-C8.
- 10.
- Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 9, en la que R3 es hidrógeno.
5 11. Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 10, en la que R4 es hidrógeno.
12. Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 10, en la que R4 es cloro o bromo.
10 13. Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 12, en la que R5 significa
Het 1 ,
en el que m es el número 0, 1 ó 2; n es el número 0, 1 ó 2; X se elige entre CR13R13’, O y S; y
15 R6, R6’, R7, R7’, R8, R8’, R13 y R13’ con independencia entre sí se eligen entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo C1C8, hidroxi, halógeno y dialquilamino, o bien R7 y R13 juntos forman un doble enlace.
14. Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de
20 las reivindicaciones de 1 a 13, en la que m es 0 ó 1, n es 1, X es CR13R13’ y R6, R6’, R7, R7’, R8, R8’, R13 y R13’ son hidrógeno
o alquilo C1-C8.
15. Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 12, en la que R5 significa
Het 2 ,
en la que p es el número 0, 1 ó 2 y R9 se elige entre alquilo C1-C8, cicloalquilo, cicloalquilalquilo C1-C8 y fenilalquilo C1-C8.
5 16. Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 12 ó 15, en la que R9 es alquilo C1-C8.
17. Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de
las reivindicaciones de 1 a 12 ó 15, en la que R9 es ciclo10 alquilo.
18. Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 12 ó de 15 a 17, en la que p es
1.
19. Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de 15 las reivindicaciones de 1 a 12, en la que R5 significa
R10
Het 3 ,
en la que q es el número 0, 1 ó 2; y R10 es alquilo C1-C8.
20. Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 12, en la que R5 significa
R12
Het 4 ,
en la que n es el número 0, 1 ó 2, R11 es alquilo C1-C8 y R12 es alquilo C1-C8.
21. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación
5 1, elegidos entre el grupo formado por: morfolin-4-il-[5-(3-piperidin-1-il-propoxi)-1H-pirrolo[2,3b]piridin-2-il]-metanona, piperidin-1-il-[5-(3-piperidin-1-il-propoxi)-1H-pirrolo[2,3b]piridin-2-il]-metanona,
10 [5-(3-piperidin-1-il-propoxi)-1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-2il]-pirrolidin-1-il-metanona, 4-fluor-bencilamida del ácido 5-(3-piperidin-1-il-propoxi)1H-pirrolo[2,3-b]-piridina-2-carboxílico, morfolin-4-il-[5-(3-pirrolidin-1-il-propoxi)-1H-pirrolo[2,3
15 b]piridin-2-il]-metanona, piperidin-1-il-[5-(3-pirrolidin-1-il-propoxi)-1H-pirrolo[2,3b]piridin-2-il]-metanona, pirrolidin-1-il-[5-(3-pirrolidin-1-il-propoxi)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-metanona,
20 4-fluor-bencilamida del ácido 5-(3-pirrolidin-1-il-propoxi)1H-pirrolo[2,3-b]-piridina-2-carboxílico, (4,4-difluor-piperidin-1-il)-{5-[3-((2R,5R)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-propoxi]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il}metanona,
25 (4,4-difluor-piperidin-1-il)-{5-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1il)-propoxi]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il}-metanona, (4,4-difluor-piperidin-1-il)-{5-[3-((S)-2-metil-pirrolidin-1il)-propoxi]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il}-metanona, [5-(1-ciclopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-2-il]-morfolin-4-il-metanona, (4,4-difluor-piperidin-1-il)-[5-(1-isopropil-piperidin-4iloxi)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-metanona, 4-fluor-bencilamida del ácido 5-(1-isopropil-piperidin-4iloxi)-1H-pirrolo[2,3-b]-piridina-2-carboxílico, [5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-pirrolo[2,3-b]-piridin2-il]-piperidin-1-il-metanona, [5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-pirrolo[2,3-b]-piridin2-il]-morfolin-4-il-metanona, [5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-pirrolo[2,3-b]-piridin2-il]-pirrolidin-1-il-metanona, (4,4-difluor-piperidin-1-il)-[5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1-metanosulfonil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-metanona, (4,4-difluor-piperidin-1-il)-{1-metanosulfonil-5-[3-((S)-2metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2il}-metanona, (4,4-difluor-piperidin-1-il)-{1-metanosulfonil-5-[3-((R)-2metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-1H-pirrolo-[2,3-b]piridin-2il}-metanona, (4,4-difluor-piperidin-1-il)-[5-(1-isopropil-piperidin-4iloxi)-1-(2-metoxi-etil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]metanona, (4,4-difluor-piperidin-1-il)-[1-isopropil-5-(1-isopropil
piperidin-4-iloxi)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-metanona,
[1-ciclopropilmetil-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-(4,4-difluor-piperidin-1-il)metanona, [2-(4,4-difluor-piperidina-1-carbonil)-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]-acetonitrilo, (4,4-difluor-piperidin-1-il)-[5-(1-isopropil-piperidin-4iloxi)-1-(2,2,2-trifluor-etil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2il]-metanona, (4,4-difluor-piperidin-1-il)-[1-(2-hidroxi-etil)-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-metanona, (4,4-difluor-piperidin-1-il)-{1-isopropil-5-[3-((R)-2-metilpirrolidin-1-il)-propoxi]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il}-metanona, {1-ciclopropilmetil-5-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il}-(4,4-difluor-piperidin-1il)-metanona, {2-(4,4-difluor-piperidina-1-carbonil)-5-[3-((R)-2-metilpirrolidin-1-il)-propoxi]-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il}acetonitrilo, (4,4-difluor-piperidin-1-il)-[5-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1il)-propoxi]-1-(2,2,2-trifluor-etil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-metanona, {1-(4-cloro-fenil)-5-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il}-(4,4-difluor-piperidin-1il)-metanona, [6-cloro-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-pirrolo[2,3-b]
piridin-2-il]-(4,4-difluor-piperidin-1-il)-metanona,
[6-cloro-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1-(2,2,2-trifluoretil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-(4,4-difluor-piperidin1-il)-metanona, [6-cloro-1-ciclopropilmetil-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-(4,4-difluor-piperidin-1il)-metanona, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
- 22.
- Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, elegidos entre el grupo formado por: (4,4-difluor-piperidin-1-il)-{5-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1il)-propoxi]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il}-metanona, (4,4-difluor-piperidin-1-il)-[5-(1-isopropil-piperidin-4iloxi)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-metanona, (4,4-difluor-piperidin-1-il)-[1-isopropil-5-(1-isopropilpiperidin-4-iloxi)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-metanona, [1-ciclopropilmetil-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-(4,4-difluor-piperidin-1-il)metanona, [2-(4,4-difluor-piperidina-1-carbonil)-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]-acetonitrilo, [6-cloro-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-(4,4-difluor-piperidin-1-il)-metanona, [6-cloro-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1-(2,2,2-trifluoretil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-(4,4-difluor-piperidin1-il)-metanona, [6-cloro-1-ciclopropilmetil-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-(4,4-difluor-piperidin-1il)-metanona,
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
- 23.
- Un proceso para la obtención de compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 22, cuyo proceso comprende:
5 a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II
II
R2
en la que R1, R2 y R4 tienen los significados definidos en la reivindicación 1 y Rb es hidrógeno o tert-butoxicarbonilo, con un alcohol de la fórmula III
10 HO-R5 III en la que R5 tiene el significado definido en la reivindicación 1, en presencia de una trialquilfosfina o trifenilfosfina y de un compuesto azo para obtener un compuesto de la fórmula IA
R5
O imagen8
O
IA
N NR2 R4 N
R3
R1
en la que R3 es hidrógeno, y convertirlo opcionalmente en un compuesto de la fórmula IB
R5
IB
R2
en la que R3 es un grupo como se ha definido en la
reivindicación 1, distinto de hidrógeno,
y, si se desea,
convertir el compuesto obtenido en una sal de adición de
5 ácido farmacéuticamente aceptable, o, como alternativa, b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula IV
en la que R4 y R5 tienen los significados definidos en la reivindicación 1 y Rb es hidrógeno o tert-butoxicarbonilo, 10 con una amina de la fórmula V
H-NR1R2 V en la que R1 y R2 tienen los significados definidos en la reivindicación 1, en condiciones básicas, para obtener un compuesto de la fór
15 mula IA
R5
IA
R2
en la que R3 es hidrógeno, y convertirlo opcionalmente en un compuesto de la fórmula IB
R5
IB
R2
en la que R3 es un grupo como aquí se ha definido, distinto
de hidrógeno,
y, si se desea,
5 convertir el compuesto obtenido en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable.
24. Composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 22 así como un vehículo y/o adyuvante farmacéuticamente
10 aceptable.
25. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 22 para el uso como sustancias terapéuticamente activas.
26. Compuestos según una cualquiera de las reivindica
15 ciones de 1 a 22 para el uso como sustancias terapéuticamente activas destinadas al tratamiento y/o prevención de enfermedades asociadas con la modulación de los receptores de H3.
27. El uso de compuestos según una cualquiera de las
20 reivindicaciones de 1 a 22 para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento y/o prevención de enfermedades asociadas con la modulación de receptores de H3.
28. El uso según la reivindicación 27 para el tratamiento y/o prevención de la obesidad.
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