ES2350933T3 - Sensor oftálmico. - Google Patents
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Abstract
Un sensor oftálmico, que comprende un dispositivo oftálmico que tiene una matriz polimérica; y una parte molecular de detección en y/o sobre dicho dispositivo oftálmico, en el que la parte molecular de detección interactúa o reacciona con azúcar para proporcionar una señal óptica que es indicativa del nivel de azúcar en un fluido ocular, en el que la parte molecular de detección es un compuesto que tiene la fórmula estructural (2) en la que R' es H o un radical olefínicamente insaturado, reticulable, con hasta 25 átomos de carbono; R es H, NR1R2, CN, OCH3, o un componente radical que puede donar un electrón a, o aceptar un electrón del sistema aromático adyacente, en el que R1 es H o C1-C6 alquilo, mientras que R2 es un radical C3-C25 terminado con y n es un entero de 1 a 5.
Description
Esta exposición está relacionada con un sensor oftálmico que comprende un dispositivo oftálmico que tiene una matriz polimérica y una parte molecular de detección que interactúa con azúcar para proporcionar una señal óptica que es indicativa del nivel de azúcar en un fluido ocular. Un sensor oftálmico de la presente invención es adecuado para la monitorización continua de la concentración de glucosa en el fluido ocular, de manera no invasiva o mínimamente invasiva. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La diabetes es una enfermedad grave, crónica, que puede provocar complicaciones a largo plazo que afectan a casi todas las partes del cuerpo. Esta enfermedad a menudo produce ceguera, enfermedades del corazón y los vasos sanguíneos, derrames cerebrales, insuficiencia renal, amputaciones y lesiones nerviosas. Las diabetes no controladas pueden complicar el embarazo, y los defectos de nacimiento son más comunes en bebés nacidos de mujeres con diabetes. La diabetes está ampliamente reconocida como una de las causas principales de muerte e invalidez en los Estados Unidos.
Un aspecto importante en el tratamiento de la diabetes es el control riguroso de los niveles sanguíneos de glucosa, que requiere la monitorización frecuente de los niveles sanguíneos de glucosa de los pacientes con el objeto de administrar la ingestión de alimentos y la dosificación y temporización de inyecciones de insulina. Las pruebas para determinar la concentración de glucosa en suero requieren típicamente extracción de sangre. La extracción de sangre es una técnica invasiva que requiere perforación arterial o venosa. Un paciente tiene que soportar la incomodidad asociada con las agujas u otros dispositivos para la obtención de muestras de sangre para la prueba. Actualmente, millones de diabéticos están forzados a la extracción diaria de sangre para determinar sus niveles sanguíneos de azúcar. Además, en ocasiones la extracción de sangre puede estar asociada con problemas en diversos entornos étnicos. Para aliviar las constantes molestias e inconvenientes para estos individuos, se ha desplegado esfuerzos sustanciales en la búsqueda de tecnología no invasiva o mínimamente invasiva para determinar con precisión los niveles sanguíneos de glucosa, en concreto para una monitorización continua o por lo menos frecuente, no invasiva o mínimamente invasiva, de los niveles sanguíneos de glucosa.
En los últimos años, se han propuesto diversas tecnologías no invasivas o mínimamente invasivas en la bibliografía académica y de patentes, para monitorizar los niveles sanguíneos de glucosa determinando las concentraciones de glucosa en un fluido ocular, tal como lágrimas, humor acuoso o fluido intestinal. Por ejemplo, la publicación internacional de PCT WO 01/13783 da a conocer una lente oftálmica que comprende un sensor químico que puede utilizarse para determinar la cantidad de un analito (por ejemplo, glucosa) en un fluido ocular, que es accesible a la luz. Dichos sensores químicos comprenden un receptor específico para un analito de interés, y una etiqueta detectable (por ejemplo, una etiqueta fluorescente) que, en combinación con el receptor, proporciona una señal óptica detectable (por ejemplo, una señal fluorescente). Sin embargo, aunque estas lentes oftálmicas del documento WO 01/13783 pueden ser utilizadas en la monitorización no invasiva o mínimamente invasiva del nivel de glucosa en un fluido corporal, sigue existiendo la necesidad de mejoras adicionales, en concreto la necesidad de incorporar sistemas de sensor químico altamente sensible en un dispositivo oftálmico. El documento US 2003/0045783 da a conocer un sensor oftálmico para azúcar, que comprende un derivado del ácido fenil borónico.
El objetivo principal de la invención es proporcionar un dispositivo de sensor oftálmico que contiene una parte molecular de detección que interactúa con azúcar para proporcionar una señal óptica que es indicativa del nivel de azúcar en un fluido ocular. Dicha parte molecular de detección tiene una sensibilidad relativamente alta para la detección de glucosa, una reversibilidad de enlace con glucosa relativamente alta y una duración de almacenamiento relativamente larga. RESUMEN DE LA INVENCIÓN
La invención proporciona un sensor oftálmico de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 9, que comprende un dispositivo oftálmico que tiene una matriz polimérica y una parte molecular de detección en y/o sobre dicho dispositivo oftálmico, parte molecular de detección que interactúa o reacciona con azúcar para proporcionar una señal óptica que es indicativa del nivel de azúcar en un fluido ocular.
Estos y otros aspectos de la invención resultarán evidentes a partir de la siguiente descripción de las realizaciones actualmente preferidas. La descripción detallada es meramente ilustrativa de la invención, y no limita el alcance de la invención, que está definido por las reivindicaciones anexas. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE REALIZACIONES PREFERIDAS
A continuación se hará referencia en detalle a las realizaciones de la invención, de las que se exponen uno o más ejemplos después. Cada ejemplo se proporciona a modo de explicación de la invención, y no es una limitación de la invención.
Salvo que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos utilizados en el presente documento tienen el mismo significado que el entendido normalmente por un experto en la materia a la que pertenece esta invención. En general, la nomenclatura utilizada en el presente documento y los procedimientos de laboratorio son bien conocidos y utilizados normalmente en la técnica. Se utilizan métodos convencionales para estos procedimientos, como son los previstos en la técnica y en diversas referencias generales. Cuando un término se proporciona en singular, los inventores contemplan asimismo dicho término en plural. Los siguientes términos, cuando se utilizan a través de la explicación, deberá entenderse que, salvo que se indique lo contrario, tienen los siguientes significados.
"Biocompatible", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a un material o una superficie de un material o un artículo, que no deteriore apreciablemente el tejido biológico de un paciente y no induzca con el tiempo una respuesta inmune significativa o una reacción nociva del tejido, por ejemplo una reacción tóxica o una irritación significativa, cuando se implanta en, o es situado junto al tejido biológico de un paciente. Preferentemente, un material biocompatible no se deteriora y no provoca respuesta inmune o reacción nociva del tejido durante por lo menos 6 meses, más preferentemente por lo menos 1 año, y en el caso más preferente por lo menos 10 años. Más adelante se discuten materiales biocompatibles ejemplares, que son particularmente adecuados para fabricar un sensor biocompatible de la presente invención.
Un "dispositivo oftálmico", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a una lente de contacto (dura o blanda), un injerto corneal, y dispositivos oftálmicos implantables o utilizados en, sobre o alrededor del ojo o en la proximidad ocular.
Un "dispositivo oftálmico implantable", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a un dispositivo oftálmico que se utiliza en, sobre o alrededor del ojo, o en la proximidad ocular. Dispositivos oftálmicos implantables a modo de ejemplo incluyen, de forma no limitativa, una lente intraocular, una lente subconjuntival, una derivación o un implante (por ejemplo, una endoprótesis, una derivación para el glaucoma o similar) que pueden reposar en el culo del saco de un ojo.
Se entiende que el término "lente de contacto" utilizado en el presente documento en un sentido amplio, abarca cualquier lente dura o blanda utilizada en el ojo o en la proximidad ocular para corrección de la visión, diagnóstico, toma de muestras, distribución de medicamentos, cicatrización de heridas, aspecto estético (por ejemplo, modificación del color del ojo) u otras aplicaciones oftálmicas.
"Compatible en sentido oftálmico", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a un material o superficie de un material, que puede estar en contacto íntimo con el entorno ocular durante un periodo de tiempo prolongado, sin dañar significativamente el entorno ocular y sin molestias significativas al usuario. De este modo, una lente de contacto compatible en sentido oftálmico no producirá una dilatación corneal significativa, se moverá adecuadamente en el ojo con el parpadeo para fomentar el intercambio lacrimal adecuado, no tendrá cantidades de adsorción de proteínas o lípidos sustanciales, y no provocará una incomodidad sustancial al portador durante el período prescrito de uso.
"Entorno ocular", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a fluidos oculares (por ejemplo, fluido lacrimal) y a tejido ocular (por ejemplo, la córnea) y/o conjuntivo que puede entrar en estrecho contacto con una lente de contacto.
Un "material hidrogel" se refiere a un material polimérico que puede absorber por lo menos un 10 por ciento en peso de agua, cuando está hidratado completamente. En general, un material hidrogel se obtiene mediante polimerización
o copolimerización de por lo menos un monómero hidrofílico, en presencia o en ausencia de monómeros y/o macrómeros adicionales. Hidrogeles ejemplares incluyen, de forma no limitativa, alcohol polivinílico (PVA, poly(vinyl alcohol)), alcohol polivinílico modificado (por ejemplo, nelfilcon A), polihidroxietilmetacrilato, polivinilpirrolidona, PVAs con ácidos policarboxílicos (por ejemplo, carbopol), polietilenglicol, poliacrilamida, polimetacrilamida, hidrogeles que contienen silicona, poliuretano, poliurea y similares. Un hidrogel puede prepararse según cualesquiera métodos conocidos por un experto en la materia.
Un "material de fabricación de lentes" se refiere a un material que puede ser polimerizado y/o reticulado por radiación actínica para formar una lente de contacto. Un material de fabricación de lentes puede ser cualquier material conocido por un técnico cualificado. Por ejemplo, un material de fabricación de lentes puede ser un prepolímero, una mezcla de prepolímeros, una mezcla de monómeros, una mezcla de uno o más prepolímeros, y uno o más monómeros y/o macrómeros. Un material de fabricación de lentes puede incluir además otros componentes, como son un fotoiniciador, un agente de coloración de la visibilidad, un agente de bloqueo de UV, un fotosensibilizador y similares.
Radiación actínica se refiere a la radiación de una forma adecuada de energía. Ejemplos de radiación actínica incluyen de forma no limitativa radiación de luz (por ejemplo, radiación UV), radiación gamma, radiación de electrones, radiación de rayos X, radiación de microondas, radiación térmica y similares.
Un "monómero" significa un compuesto de bajo peso molecular que puede ser polimerizado. Bajo peso molecular, significa típicamente pesos moleculares promediados menores de 700 Da.
Un "monómero vinílico hidrofílico" se refiere a un monómero que como homopolímero produce típicamente un polímero que es soluble en agua, o que puede absorber por lo menos un 10 por ciento en peso, de agua.
Un "macrómero" se refiere a polímeros o compuestos de peso molecular medio y elevado, que contienen grupos funcionales capaces de más polimerización. Peso molecular medio y elevado, significa típicamente pesos moleculares promediados mayores de 700 Da.
"Peso molecular" de un material polimérico (incluyendo materiales monoméricos o macroméricos), tal como se utiliza en el presente documento, se refiere al peso molecular promediado numéricamente, salvo que se especifique otra cosa o salvo que las condiciones de la prueba indiquen otra cosa.
Un "polímero" significa un material formado mediante polimerización de uno
o más monómeros.
Un "prepolímero" se refiere a un polímero iniciador que puede ser polimerizado y/o reticulado tras recibir radiación actínica, para obtener un polímero reticulado que tiene un peso molecular mucho mayor que el polímero iniciador.
Un "fotoiniciador" se refiere a una sustancia que puede iniciar el reticulado y/o la polimerización de radicales libres mediante la utilización de la luz. Fotoiniciadores adecuados son éter etílico de benzoína, dietoxiacetofenona, un óxido de benzoilfosfina, 1-hidroxiciclohexil fenil cetona y los tipos Darocur e Irgacur, preferentemente Darocur 1173® e Darocur 2959®. Ejemplos de iniciadores de benzoílfosfina incluyen 2, 4, 6-trimetilbenzoildifenil-fosfina óxido, bis-(2, 6diclorobenzoílo)-4-N-propilfenilfosfina óxido; y bis-(2, 6-diclorobenzoílo)-4-Nbutilfenilfosfina óxido. También son adecuados fotoiniciadores reactivos que pueden ser incorporados, por ejemplo, en un macrómero o pueden ser utilizados como un monómero especial. Son ejemplos de fotoiniciadores reactivos, los que se dan a conocer en el documento EP 632 329. A continuación, la polimerización puede ser provocada mediante radiación actínica, por ejemplo luz, en concreto luz UV de una longitud de onda adecuada. Los requisitos espectrales pueden ser controlados de forma correspondiente, si es apropiado, mediante la adición de fotosintetizadores adecuados.
Un "agente de coloración de la visibilidad" se refiere a una sustancia que tiñe (o colorea) una lente de contacto para permitir que un usuario localice fácilmente una lente de contacto en una solución transparente en el interior de un recipiente de almacenamiento, desinfección o limpieza de lentes. En la técnica, es bien sabido que un tinte y/un pigmento pueden ser utilizados como agente de coloración de visibilidad.
"Tinte" significa una sustancia que es soluble en un solvente y que se utiliza para impartir color. Los tintes son típicamente translúcidos y absorben la luz pero no la dispersan. En la presente invención puede utilizarse cualquier tinte biocompatible adecuado.
Un "pigmento" significa una sustancia en polvo que está suspendida en un líquido en el que es insoluble. Un pigmento puede ser un pigmento fluorescente, un pigmento fosforescente, un pigmento perlado o un pigmento convencional. Si bien puede utilizarse cualquier pigmento adecuado, actualmente se prefiere que el pigmento sea resistente al calor, no tóxico e insoluble en soluciones acuosas. Ejemplos de pigmentos preferidos incluyen (C.I. es el número del índice de color), de forma no limitativa, para un color azul, azul de ftalocianina (pigmento azul 15:3,
C.I. 74160), azul de cobalto (pigmento azul 36, C.I. 77343), tóner cian BG (Clariant), azul Permajet B2G (Clariant); para un color verde, verde de ftalocianina (pigmento verde 7, C.I. 74260) y sesquióxido de cromo; para colores amarillo, rojo, marrón y negro, varios óxidos de hierro; PR122, PY154, para violeta, violeta de carbazol; y para negro, negro Monolito C-K (CIBA Specialty Chemicals).
"Modificación superficial", tal como se utiliza en el presente documento, significa que un artículo ha sido tratado en un proceso de tratamiento superficial (o en un proceso de modificación superficial) en el cual, por medio del contacto con un vapor o un líquido, y/o por medio de la aplicación de una fuente de energía, (1) se aplica un recubrimiento a la superficie de un artículo, (2) se adsorbe especies químicas sobre la superficie de un artículo, (3) se altera la naturaleza química (por ejemplo, la carga electrostática) de los grupos químicos sobre la superficie de un artículo, o (4) las propiedades superficiales de un artículo son modificadas de otro modo. Procesos de tratamiento superficial a modo de ejemplo incluyen, de forma no limitativa, un tratamiento superficial mediante energía (por ejemplo un plasma, o una carga electrostática, radiación u otra fuente de energía), tratamientos químicos, el injerto de monómeros o macrómeros hidrofílicos sobre la superficie de un artículo, y la deposición capa a capa de polielectrolitos. Una clase preferida de procesos de tratamiento superficial son los procesos de plasma, en los que se aplica un gas ionizado a la superficie del artículo. Los gases de plasma y las condiciones de procesamiento se describen en mayor detalle en las patentes de EE.UU. números 4 312 575 y 4 632 844. Preferentemente, el gas de plasma es una mezcla de alcanos menores y nitrógeno, oxígeno o un gas inerte.
"Recubrimiento LbL", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a un recubrimiento que no está unido de forma covalente a un dispositivo médico, y se obtiene a través de una deposición capa a capa (LbL, layer-by-layer) de materiales poli-iónicos sobre un artículo. En el recubrimiento LbL pueden utilizarse cualesquiera técnicas adecuadas de deposición de polielectrolitos LbL. Por ejemplo, la patente de EE.UU. número 6 451 871, asignada a Winterton et al., da a conocer una técnica de deposición de polielectrolitos LbL que implica sumergir consecutivamente un sustrato en materiales poli-iónicos de carga opuesta, hasta que se forma un recubrimiento de un grosor deseado.
El término "bicapa" se utiliza en el presente documento en sentido amplio, y se entiende que abarca una estructura formada aplicando una capa de un primer material poli-iónico, y a continuación una capa de un segundo material poli-iónico que tiene cargas opuestas a las cargas del primer material poli-iónico. Debe entenderse que las capas de los materiales poli-iónicos primero y segundo pueden estar entremezcladas entre sí, en la bicapa.
Un "material polimérico cargado" o un "material poli-iónico" se refiere a un polímero cargado que tiene una serie de grupos cargados en una solución, o una mezcla de polímeros cargados cada uno de los cuales tiene una serie de grupos cargados en una solución. Polímeros cargados a modo de ejemplo, incluyen polielectrolitos, y polímeros conductores dopados de tipo p y n. Los materiales poliméricos cargados incluyen materiales poliméricos tanto poli-catiónicos (que tienen cargas positivas) como poli-aniónicos (que tienen cargas negativas).
El término "parte molecular de detección" se utiliza en el presente documento en sentido amplio, y se entiende que abarca, por ejemplo, una molécula química o bioquímica o fragmentos de ésta, capaces de interactuar o reaccionar específicamente con un analito de interés en una muestra, para proporcionar una o más señales ópticas. Fracciones moleculares de detección a modo de ejemplo incluyen, de forma no limitativa, derivados del ácido fenil borónico (para interactuar con la glucosa), un receptor para unir específicamente un analito de interés, y una enzima que reacciona específicamente con un analito de interés.
Naturalmente, se han utilizado compuestos de ácido borónico para la síntesis de sensores de glucosa. Los ácidos borónicos son ácidos de Lewis débiles compuestos de un átomo de boro al que falta un electrón, y dos grupos hidroxilo, que pueden interactuar con bases fuertes como OH-para formar la forma borato aniónico, que presenta típicamente una pKa elevada, en torno a 9 (Karnati, et al., “A glucose-selective fluorescence sensor based on boronic acid-diol recognition”, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 12, (2002), 3373-3377; Dicesare y Lakowicz, “Charge transfer fluorescent probes using boronic acids for monosaccharide signaling”, J. Biomedical Optics, 7(4), (2002), 538-545). Los ácidos borónicos se acoplan con dioles para formar un grupo diéster de ácido borónico. El diol es enlazado de forma covalente, y la reacción es rápida y completamente reversible. En comparación con el grupo ácido borónico, el grupo éster de ácido borónico muestra una acidez superior (pKa – 6), debido a un átomo de boro altamente electrofílico. El grupo ácido fenilborónico presenta una afinidad superior para la D-fructosa, con una afinidad menor para la D-glucosa, con constantes de unión de -0,5 y 10 mM respectivamente (Dicesare y Lakowicz, “Charge transfer fluorescent probes using boronic acids for monosaccharide signaling”, J Biomedical Optics, 7(4), (2002), 538-545). La utilización de los grupos ácido borónico para la detección de azúcares depende fuertemente de la geometría molecular y de las especies aromáticas en las que está presente el grupo ácido borónico, de manera que pueden fabricarse sondas sensibles a la glucosa con una variedad de afinidades, en el rango de mM para la glucosa sanguínea, y en el rango de µM para la glucosa lacrimal.
Ejemplos de señales ópticas incluyen cambios en las propiedades ópticas, que incluyen, de forma no limitativa, un cambio de color, cambios de intensidad (absorbencia o fluorescencia) a diferentes longitudes de onda, un desplazamiento espectral (absorción o emisión), cambios en la vida media de la luminiscencia (fluorescencia, fosforescencia y similares) y similares. Un cambio de color puede ser observado a simple vista, y se puede utilizar en ensayos cualitativos o semi-cuantitativos.
El término "receptor" se utiliza en el presente documento en sentido amplio, y se entiende que abarca, por ejemplo, una proteína o fragmentos de la misma o un compuesto bioquímico, que sea capaz de unir un analito de interés en una muestra. Receptores a modo de ejemplo incluyen, de forma no limitativa, anticuerpos o fragmentos de estos, lectinas o fragmentos de estas, receptores de hormonas o fragmentos de estos, receptores de medicamentos o fragmentos de estos, enzimas o fragmentos de estas, aptámeros, ácidos nucléicos, análogos de los ácidos nucléicos, y similares.
Esta descripción está relacionada en general con un sensor biocompatible para detectar/medir azúcar, en concreto glucosa, en un cuerpo fluido, y con un método para utilizar el sensor biocompatible. Un sensor biocompatible de la descripción comprende, consiste esencialmente, o consiste en un dispositivo oftálmico que incluye una matriz polimérica y una parte molecular de detección en, y/o sobre el dispositivo oftálmico. La parte molecular de detección es un ácido fenil borónico y contiene una parte de fluoróforo, y puede interactuar o reaccionar específicamente con azúcar para proporcionar una señal óptica que es indicativa del nivel de azúcar en un fluido corporal. La matriz polimérica está formada por polimerización/reticulación de un material de formación de lentes, según un método conocido por un experto en la materia.
De acuerdo con la presente invención, un dispositivo oftálmico es una lente de contacto (dura o blanda), un injerto corneal, o dispositivos oftálmicos implantables utilizados en, sobre o en torno al ojo, o en la proximidad ocular.
Una lente de contacto puede ser una lente de contacto dura o blanda. Puede ser una lente de contacto desechable diaria, una lente de contacto de uso diario o una lente de contacto de uso prolongado. Una lente de contacto, como dispositivo de sensor oftálmico de la invención, puede estar fabricada de cualesquiera materiales adecuados de fabricación de lentes. Por ejemplo, un material de fabricación de lentes puede ser un prepolímero, una mezcla de prepolímeros, una mezcla de monómeros, una mezcla de uno o más prepolímeros, y uno o más monómeros y/o macrómeros. Un material de fabricación de lentes puede incluir además otros componentes, como son un fotoiniciador, un agente de coloración de la visibilidad, un agente de bloqueo de UV, un fotosensibilizador y similares. Debe entenderse que en la presente invención se pueden utilizar cualesquiera prepolímeros que contengan silicona, o cualesquiera prepolímeros sin silicona.
Un grupo preferido de materiales de fabricación de lentes son los prepolímeros que son solubles en agua y/o fusibles. Sería ventajoso que un material de fabricación de lentes comprenda principalmente uno o más prepolímeros que están preferentemente en forma sustancialmente pura (por ejemplo, purificados por ultrafiltración). Por lo tanto, tras la reticulación/polimerización mediante radiación actínica, una lente de contacto puede prácticamente no requerir más purificación ulterior, como es en concreto la extracción complicada de constituyentes no polimerizados. Además, la reticulación/polimerización puede tener lugar en ausencia de solvente o en solución acuosa, de manera que no son necesarios un subsiguiente intercambio de solvente o la etapa de hidratación.
Ejemplos de realizaciones preferidas incluyen, de forma no limitativa, un prepolímero de alcohol polivinílico reticulable soluble en agua, descrito a las patentes de EE.UU. números 5 583 163 y 6 303 687; un poliuretano terminado en el grupo vinilo, soluble en agua, que se obtiene haciendo reaccionar un poliuretano coronado con isocianato con una amina etilenicamente insaturada (amina primaria o secundaria) o un compuesto monohidroxi etilenicamente insaturado, en el que el poliuretano coronado con isocianato puede ser un producto de copolimerización de por lo menos un polialquilenglicol, un compuesto que contiene por lo menos dos grupos hidroxilo, y por lo menos un compuesto con dos o más grupos isocianato; derivados de un alcohol polivinílico, polietilenimina o polivinilamina, que se dan a conocer en el documento US 5 849 841; un prepolímero de poliurea reticulable soluble en agua, descrito en la patente de EE.UU. número 6 479 587; poliacrilamida reticulable; copolímeros estadísticos reticulables de lactama de vinilo, MMA y un co-monómero, que se dan a conocer a los documentos EP 655 470 y US 5 712 356; copolímeros de poliéter-poliéster con cadenas laterales reticulables, que se dan a conocer en el documento EP 932 635; prepolímeros de polialquileno glicol-uretano ramificados que se dan a conocer a los documentos EP 958 315 y US 6 165 408; prepolímeros de polialquileno glicol-tetra(met)acrilato que se dan a conocer los documentos EP 961 941 y US 6 221 303; y prepolímeros de gluconolactona de polialilamina reticulables que se dan a conocer en la solicitud de patente PCT WO 2000/31150.
Una lente oftálmica de la invención puede fabricarse mediante cualquier medio de fabricación conveniente incluyendo, por ejemplo, un dispositivo de fabricación controlable por ordenador, moldeo o similar. Un "dispositivo de fabricación controlable por ordenador" se refiere a un dispositivo que puede estar controlado por un sistema informático, y que es capaz de producir directamente una lente oftálmica o herramientas ópticas para producir una lente oftálmica. En la invención puede utilizarse cualquier dispositivo de fabricación conocido, adecuado, controlable por ordenador. Dispositivos de fabricación controlables por ordenador, a modo de ejemplo, incluyen de forma no limitativa tornos, máquinas de pulverización y molienda, equipamiento de moldeo y láseres.
Preferentemente, las lentes de contacto pueden fabricarse económicamente en grandes cantidades mediante un proceso de moldeo completo convencional que involucra moldes desechables, del cual se dan a conocer ejemplos, por ejemplo, en la solicitud de patente PCT número WO/87/04390 o en el documento EP A 0 367 513. Más preferentemente, las lentes de contacto pueden fabricarse económicamente en grandes cantidades mediante un proceso descrito en la patente europea EP 0 637 490 B1. En el proceso del documento EP 0 637 490 B1 se introduce un material de fabricación de lentes (por ejemplo, una solución de prepolímero) en un molde consistente en dos mitades del molde, donde las dos mitades del molde no contactan entre sí sino que tienen una fina separación de diseño anular dispuesta entre ambas. La separación está conectada a la cavidad del molde, de manera que el material de formación de lentes sobrante puede fluir saliendo a la separación. La reticulación del material de formación de lentes se lleva a cabo por medio de radiación actínica, especialmente con luz UV, estando la radiación de la cavidad del molde limitada espacialmente por medio de una máscara de cromo. De este modo, se reticula solamente el material de fabricación de lentes que está en el área no enmascarada en la cavidad del molde, y no el material de fabricación de lentes situado en el área enmascarada (por detrás de la máscara, como es en la separación), de manera que puede conseguirse una forma altamente reproducible del borde de la lente, sin una conexión positiva entre las dos mitades del molde fabricadas de polipropileno o poliestireno. La solución de prepolímero ensombrecida, no reticulada, puede lavarse fácilmente desde la lente reticulada, estable dimensionalmente, utilizando agua. En lugar de los moldes de polipropileno o poliestireno que solamente pueden utilizarse una vez, es posible utilizar moldes reutilizables de cuarzo/vidrio o moldes reutilizables de plástico, puesto que, tras la fabricación de una lente, puede limpiarse rápida y eficazmente el prepolímero no reticulado y otros residuos de estos moldes utilizando agua, y pueden secarse con aire. Por este medio, puede conseguirse el moldeo de lentes de contacto con precisión y capacidad de reproducción elevadas.
Una lente de contacto de la invención puede utilizarse en la monitorización no invasiva de los niveles de glucosa en lágrimas. A continuación, los niveles de glucosa en lágrimas pueden transformarse en niveles de glucosa en sangre, en función de correlaciones entre los niveles de glucosa en lágrimas y los niveles de glucosa en sangre.
Un dispositivo de sensor oftálmico puede ser un dispositivo oftálmico implantable. Los niveles de glucosa en lágrimas pueden ser mucho menores que los niveles de glucosa en sangre. Con un dispositivo de sensor oftálmico implantable de la invención, se puede monitorizar periódicamente o bajo demanda los niveles de glucosa en humor acuoso o fluido intestinal, donde los niveles de glucosa pueden ser mucho mayores que los niveles de glucosa en lágrimas. Preferentemente, un dispositivo de sensor oftálmico implantable de la invención es un implante subconjuntival, una lente intracorneal o una derivación para el glaucoma. Un dispositivo oftálmico implantable puede fabricarse de acuerdo con cualesquiera métodos conocidos.
Una parte molecular de detección puede estar unida físicamente o enlazada de forma covalente, a una matriz polimérica preparada de un material fluido reticulable y/o polimerizable, de acuerdo con cualesquiera métodos conocidos, adecuados. Por ejemplo, un prepolímero y un compuesto de detección molecular que comprenden, o se modifican para comprender grupos funcionales coincidentes, pueden enlazarse de forma covalente entre sí, incorporando de ese modo una parte molecular de detección en el prepolímero modificado.
Una parte molecular de detección puede estar asimismo acoplada de forma covalente al dispositivo oftálmico para formar un sensor oftálmico. Dicho sensor oftálmico puede prepararse funcionalizando primero la superficie de un dispositivo oftálmico preformado, para obtener grupos funcionales, y a continuación acoplando de forma covalente una capa de una parte molecular de detección. La modificación superficial (o funcionalización) o de un dispositivo oftálmico es bien conocida para un experto en la materia. Puede utilizarse cualquier método adecuado conocido.
Por ejemplo, la modificación superficial una lente de contacto incluye, de forma no limitativa, el injerto de monómeros o macrómeros en polímeros, para hacer biocompatible la lente, en donde los monómeros o macrómeros contienen grupos funcionales, por ejemplo, como son el grupo hidroxilo, el grupo amina, el grupo amida, el grupo sulfhidrilo, -COOR (R y R’ son hidrógeno o C1 a C8 grupos alquilo), haluro (cloruro, bromuro, yoduro), cloruro de acilo, isotiocianato, isocianato, monoclorotriazina, diclorotriazina, piridona sustituida con mono-o di-halógeno, diazina sustituida con mono-o di-halógeno, fosforamidita, maleimida, aziridina, haluro de sulfonilo, éster de hidroxisuccinimida, éster de hidroxisulfosuccinimida, éster de imido, hidrazina, grupo axidonitrofenil, azida, 3-(2-piridil ditio)propionamida, glicoxal, aldehído, epoxi. Los grupos funcionales mencionados anteriormente pueden ser introducidos alternativamente en la superficie de una lente de contacto, utilizando otras técnicas de modificación superficial como son, por ejemplo, un tratamiento superficial mediante energía (por ejemplo un plasma, una carga eléctrica estática, radiación u otra fuente de energía), tratamientos químicos, o deposición capa a capa de polielectrolitos (recubrimiento LbL).
En la técnica, es bien conocido que un par de grupos funcionales coincidentes pueden formar un enlace o conexión covalente bajo condiciones de reacción conocidas, como son condiciones de oxidación-reducción, condiciones de condensación con deshidratación, condiciones de adición, condiciones de sustitución (o desplazamiento), condiciones de ciclo-adición 2 + 2, condiciones de reacción Diels-Alder, condiciones ROMP (Ring Opening Metathesis Polymerization, polimerización metatésica por apertura de anillo), condiciones de vulcanización, condiciones de reticulación catiónica y condiciones de endurecimiento epoxi. Por ejemplo, un grupo amino es ligable de forma covalente con aldehído (una base Schiff que está formada del grupo aldehído y el grupo amino puede reduciéndose más); un grupo hidroxilo y un grupo amino son ligables de forma covalente con un grupo carboxilo; el grupo carboxilo y el grupo sulfo son ligables de forma covalente con el grupo hidroxilo; o un grupo mercapto es ligable de forma covalente con el grupo amino.
Uniones o enlaces coherentes a modo de ejemplo, que pueden formarse entre pares de grupos reticulables, incluyen de forma no limitativa éster, éter, acetal, cetal, éter vinílico, carbamato, urea, amina, amida, enamina, imina, oxima, amidina, iminoéster, carbonato, ortoéster, fosfonato, fosfinato, sulfonato, sulfinato, sulfuro, sulfato, disulfuro, sulfinamida, sulfonamida, tioéster, arilo, silano, siloxano, heterociclos, tiocarbonato, tiocarbamato y fosfonamida.
Los grupos funcionales a modo de ejemplo incluyen el grupo hidroxilo, el
5 grupo amina, el grupo amida, el grupo sulfhidrilo, COOR (R y R’ son hidrógeno o C1 a C8 grupos alquilo), haluro (cloruro, bromuro, yoduro), cloruro de acilo, isotiocianato, isocianato, monoclorotriazina, diclorotriazina, piridona sustituida con mono-o di-halógeno, diazina sustituida con mono-o di-halógeno, fosforamidita, maleimida, aziridina, haluro de sulfonilo, éster de hidroxisuccinimida, éster de
10 hidroxisulfosuccinimida, éster de imido, hidrazina, grupo axidonitrofenil, azida, 3-(2piridil ditio)propionamida, glicoxal, aldehído, epoxi. Se entiende que pueden utilizarse agentes de acoplamiento. Los agentes de acoplamiento útiles para acoplar péptidos antimicrobianos al recubrimiento LbL de un dispositivo médico incluyen, de forma no limitativa, N,N'-carbonildiimidazol,
15 carbodiimidas como son 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida ('EDC"), diciclohexilcarbodiimida, 1-ciclohexil-3-(2-morfolinoetil)carbodiimida, diisopropilcarbodiimida, o mezclas de estos. Las carbodiimidas pueden utilizarse asimismo con N-hidroxisuccinimida o N-hidroxisulfosuccinimida para formar ésteres que pueden reaccionar con aminas para formar amidas.
20 Alternativamente, puede incorporarse una parte molecular de detección en un monómero vinílico que es uno de los componentes de un material fluido reticulable y/o polimerizable. Derivados del ácido fenil borónico que se aplican más abajo en la Parte Experimental, incluyen los que tienen la siguiente fórmula estructural (1) o (2):
en la que R’ es H o un radical reticulable olefínicamente insaturado, con hasta 25 átomos de carbono; R es H, NR^, CN, OCH3, o un componente radical que puede donar un electrón a, o aceptar un electrón del sistema aromático adyacente, en el que R1 es H o C1-C6 alquilo, y R2 es un radical C3-C25 terminado con
y n es un entero de 1 a 5. Se entiende que el anillo fenilo de un derivado del ácido fenil 10 borónico puede ser sustituido con grupos de extracción de electrones tales como flúor o nitrato, y que la posición del ácido borónico puede variar. Un ejemplo preferido de R' en la fórmula (1) o (2) es
De acuerdo con la invención, la parte molecular de detección es un ácido fenil
15 borónico de la fórmula (2), pero por comparación se aplican asimismo fracciones moleculares de detección que son un ácido fenil borónico de la fórmula (1), más abajo en la Parte Experimental.
Un derivado del ácido fenil borónico de la fórmula (1) o (2) con un radical olefinicamente insaturado, reticulable, puede incorporarse en un material de 20 formación de lentes para fabricar un dispositivo de sensor oftálmico de la invención. En este caso, una parte molecular de detección puede ser copolimerizada con otros
componentes polimerizables en el material de formación de lentes, y de ese modo formar parte de, o anclarse en, la matriz polimérica del dispositivo oftálmico.
Cuando se utiliza un derivado del ácido fenil borónico de la fórmula (1) o (2) sin ningún radical olefínicamente insaturado, reticulable, éste puede atraparse en la matriz polimérica incorporándolo en un material de formación de lentes antes del endurecimiento.
Un derivado del ácido fenil borónico de la fórmula (1) o (2) puede interactuar
o reaccionar con un azúcar, preferentemente glucosa, para provocar cambios en la vida media de la fluorescencia, cambios en la intensidad de la fluorescencia y/o desplazamientos espectrales. En la invención pueden utilizarse cualesquiera métodos conocidos para medir la intensidad de la fluorescencia y los desplazamientos espectrales, con el objeto de determinar la concentración de glucosa en un fluido ocular.
La descripción anterior permitirá a un experto en la materia poner en práctica la invención. Para permitir que el lector comprenda mejor realizaciones específicas y ventajas de las mismas, se propone la referencia a los ejemplos siguientes. Parte Experimental
Este ejemplo ilustra fluoróforos que contienen ácido borónico (BAFs, boronic acid containing fluorophores), los cuales utilizan mecanismos diferentes para inducir cambios espectrales en presencia de azúcar, en particular transferencia de carga (CT, Charge transfer) en estado excitado. La CT es un mecanismo versátil que puede ser aplicado a una serie de fluoróforos, donde el grupo ácido borónico y un grupo donante de electrones están presentes en el mismo fluoróforo. Aquí, el grupo BA [ B(OH)2] actúa como un grupo de extracción de electrones. Sin embargo, en presencia de azúcar y a un pH apropiado, el grupo ácido borónico está presente en su forma aniónica, a saber [-B(OH)(Azúcar)]-, y ya no es un grupo de extracción de electrones. Por lo tanto pueden observarse cambios espectrales debido a la perturbación de la naturaleza de la transferencia de carga del estado excitado. Aquí, utilizamos este mecanismo con una variedad de sondas de la fórmula (1) y (2), en la que R’ es H, R es N(CH3)2, o CN y n es 1 o 2, para la detección de glucosa en el interior de una lente de contacto. Estas sondas muestran desplazamientos en la longitud de onda así como cambios de intensidad hacia la glucosa, en el interior de las lentes de contacto, demostrando un fuerte potencial futuro para la monitorización no invasiva de glucosa lacrimal, y por lo tanto de glucosa sanguínea. Adicionalmente, se comparan datos espectrales obtenidos de las lentes de contacto, con mediciones basadas en soluciones a granel, en un intento de optimizar la respuesta del sensor en relación con la filtración, pKa y el rango dinámico para la detección.
Todos los productos químicos se adquirieron en Sigma. La preparación de los BAFs es acorde con las que se describe en los artículos Tetrahedron Letters, 43, (2002), 2615-2618 y J. Biomedical Optics, 7(4), (2002), 538-545).
Las lentes de contacto son lentes Focus Dailies® (Nelfilcon A, CIBA Vision, Atlanta, EE. UU.), y son agitadas en 500 ml de agua, a 20 °C durante 24, horas antes del dopaje posterior. La lente de contacto es un polímero basado en alcohol polivinílico que se hincha ligeramente en agua. Su carácter hidrofílico permite inmediatamente la difusión de los analitos acuosos en lágrimas.
El dopaje se lleva a cabo incubando las lentes en una concentración elevada de la respectiva solución de BAFs durante 24 horas, antes de ser enjuagados en agua Millipore. Las lentes se utilizan directamente tras su preparación.
Todas las mediciones de fluorescencia en la solución se llevan a cabo en cubetas fluorométricas de plástico, utilizando un fluorómetro Varian.
Las lentes de contacto dopadas se montan en un soporte de lente fabricado a medida (CIBA Vision), el cual es insertado en un soporte de cuarzo para mediciones de detección de fluorescencia. La excitación y la emisión se llevan a cabo utilizando un fluorómetro Varian; se utiliza una geometría en la que el borde cóncavo de las lentes está orientado hacia la fuente de excitación, para reducir cualquier dispersión de la luz de excitación. Adicionalmente, hemos probado la lente excitada desde el borde convexo, tal como se utilizaría en el ojo, y encontramos resultados idénticos.
El soporte de lente de cuarzo tiene dimensiones de 4 * 2,5 * 0,8 cm, siendo los 4 lados de calidad óptica. La lente de contacto está montada sobre una montura de acero inoxidable de dimensiones de 4 * 2 * 0,4 cm, que encaja ajustadamente en el interior del soporte exterior de cuarzo. Un agujero circular en el centro de la montura con un ID de 2,5 cm, tiene un labio de cuarzo elevado, que permite que sea montada la lente. La montura del soporte permite inmediatamente que ~ 1.5 cm3 de la solución estén en contacto con las caras frontal y posterior de la lente, para los experimentos de detección de azúcar.
La filtración de las sondas desde el polímero de la lente de contacto se observó utilizando el soporte de la muestra, que contenía un tampón de 1,5 cm3, a 20 ºC. Un fluorómetro Varian midió el cambio de intensidad en función del tiempo, para determinar el cambio de señal porcentual, correspondiente a la filtración del tinte. Se observará que, sin muestra presente, no se observan las fluctuaciones o desplazamientos de intensidad, lo que indica la estabilidad de la fuente de arco Xenón del fluorómetro.
Para determinar la utilidad de los BAFs con respecto a la detección de glucosa lacrimal en una lente de contacto, es necesario comparar las mediciones basadas en la solución y en la lente. En Solución
Derivados de Estilbeno Se utilizan dos derivados del estilbeno, ácido 4’dimetilaminoestilbeno-4-borónico (DSTBA) y ácido 4’-cianoestilbeno-4-borónico (CSTBA). El grupo dimetilamino es un grupo donante de electrones. El grupo ciano es un grupo de extracción de electrones. Estas dos sondas demostraron respectivamente la CT tanto reducida como incrementada, en presencia de azúcar.
En el caso de DSTBA en solución, se encuentra que el espectro de emisión muestra un desplazamiento hipsocrómico de unos 30 nm, y un incremento en la intensidad de la fluorescencia cuando se incrementa la concentración de fructosa. Estos cambios espectaculares y útiles pueden explicarse simplemente por la pérdida de la propiedad de extracción de electrones del grupo ácido borónico, que sigue a la formación de la forma aniónica.
En caso de que el derivado de estilbeno CSTBA tenga dos grupos de extracción de electrones, en la presencia de azúcar se observa un desplazamiento batocrómico, de unos 25 nm más o menos, y una disminución en la intensidad a pH
8. Estos resultados son opuestos a los observados para DSTBA. Este cambio se ha atribuido a un estado CT excitado presente para la forma aniónica de CSTBA, donde no se observan estados CT para la forma neutra del grupo ácido borónico, lo que indica que la forma aniónica del grupo ácido borónico puede actuar como donante de electrones.
Se observa que para ambas sondas de estilbeno, estos tienen afinidades mayores para la D-fructosa, y que la afinidad disminuye para la D-galactosa y la D-glucosa. Derivado de Polieno. Para verificar la idoneidad de sondas de longitud de onda mayor en las lentes de contacto, se utilizó un derivado de polieno, DDPBBA, 1-(pboronofenil)-4-(p-dimetilaminofenil)buta1,2-dieno, que se combinó con un grupo dimetilamino y un grupo ácido borónico, en las posiciones para de cada uno de los grupos fenilo. Tal como se observó para DSTBA, existe un desplazamiento al azul en la emisión y un incremento en la intensidad de emisión con concentraciones de azúcar crecientes. Derivados de Calcona. Los derivados de calcona, a diferencia de los estilbenos y los polienos, tienen la ventaja de una emisión de onda mucho más larga. Esto es especialmente atractivo, puesto que la emisión de longitudes de onda más largas reduce la detección de cualesquiera autofluorescencias de la lente o del ojo, así como la dispersión (dependencia λ-4), y permite asimismo la utilización de fuentes de excitación de diodo emisor de luz o láser de longitudes de onda más largas, reduciendo la necesidad de excitación de UV en el ojo. Se prepararon dos derivados de calcona, Chalc 1 (R = N(CH3)2, n = 1 en la fórmula (2)) y Chalc 2 (R = N(CH3)2, n = 1 en la fórmula (2)), de acuerdo con los procedimientos descritos en Tetrahedron Letters, 43, (2002), 2615-2618 y J. Biomedical Optics, 7(4), (2002), 538-545). Para estas sondas, el grupo del ácido borónico no produce formas resonantes con el grupo amino donante de electrones. La CT se produce entre el grupo dimetilamino (grupo donante de electrones) y el grupo carbonilo (grupo de extracción de electrones). Tras la unión de azúcar al grupo ácido borónico, un cambio en las propiedades electrónicas del grupo boro, tanto cuando está libre como cuando complexa con el azúcar, conduce después a un cambio en la densidad electrónica de la parte de benzofenona, y por consiguiente en las propiedades de la CT del estado excitado del fluoróforo, observándose que el grupo ácido borónico está en resonancia con el grupo carbonilo. Ambos derivados de calcona muestran una respuesta similar al azúcar y al pH. En Lente de Contacto
Las lentes de contacto dopadas, a las que previamente se lava y se permite filtrar el exceso de tinte durante una hora, son insertadas en el soporte de lentes de contacto. A continuación se añaden soluciones tamponadas de azúcares a la lente, las cuales son asimismo tamponadas similarmente en el volumen de celda de 1,5 cm³. Se toman espectros fluorescentes típicamente 15 minutos después de cada adición de azúcar, para permitir que la lente alcance el equilibrio.
Derivados de Estilbeno. Los resultados muestran la respuesta de una lente de contacto dopada con DSTBA, tanto hacia glucosa como fructosa. La magnitud de la respuesta hacia la fructosa es mayor, lo que refleja la afinidad superior de ácidos mono borónicos por la fructosa. Comparando la respuesta de DSTBA en la solución y en la lente, se destaca la observación de una respuesta opuesta en la lente, donde el espectro de emisión muestra similarmente un desplazamiento al azul, acompañado por una disminución en la intensidad cuando se incrementa la concentración de fructosa. Además, se reduce ligeramente la afinidad del azúcar en la lente.
Los resultados muestran asimismo la respuesta de CSTBA en la lente, tanto para glucosa como para fructosa. Si bien se observa una reducción similar en intensidad en comparación con la solución, no se observa desplazamiento al rojo en la emisión, lo que indica una reducción en la capacidad de donación de electrones de la forma ligada aniónica del azúcar.
La ausencia de desplazamientos espectrales adecuados en presencia de azúcar elimina, en esta etapa, la posibilidad de detección radiométrica de longitudes de onda.
Comparar las respuestas de las sondas de estilbeno en función de una simple medición de la relación de intensidad, es interesante para ver la respuesta mucho mayor para la fructosa por CSTBA en la lente, en comparación con DSTBA, donde se producen cambios notables en la intensidad a < 20 mM [fructosa]. Sin embargo, la respuesta de DSTBA a la glucosa en la lente de contacto parece más prometedora para [glucosa] < 10 mM, donde se observó un cambio en la intensidad fluorescente del 10% para glucosa -10 mM a pH 8,0. Derivado de Polieno. La respuesta espectral de DDPBBA en la lente de contacto es diferente asimismo a la observada en solución. Se observa típicamente una disminución en la intensidad para una concentración de azúcar creciente, y es evidente un ligero desplazamiento al azul para la unión de fructosa. Esto, por contraste con las respuestas basadas en solución, que muestran tanto un azul desplazado como una emisión incrementada. Si bien los cambios espectrales generales observados tanto para DSTBA como para DDPBBA son similares, se observó una respuesta dinámica mayor al azúcar para DSTBA en comparación con DDPBBA. Además, las respuestas de DDPBBA hacia tanto glucosa como fructosa son similares sobre el rango de concentración de azúcar estudiado, en comparación con las respuestas significativamente diferentes observadas para ambos azúcares, para DSTBA y CSTBA. Derivados de Calcona. La respuesta de lentes de contacto dopadas con Chalc 1 y Chalc 2 muestran respuestas similares al azúcar, y difieren solamente sus respectivas longitudes de onda de emisión. Chalc 1 muestra una emisión centrada en torno a 560 nm en la lente, en comparación con 580 nm en la solución, mientras que Chalc 2 muestra una emisión centrada en 630 nm, en comparación con 665 nm en solución. Por contraste con las respuestas observadas en solución, se observó una reducción en la intensidad en la fluorescencia para lentes de contacto dopadas con Chalc 1 y 2. De manera interesante, la respuesta de la solución para Chalc 2 hacia fructosa 100mM a pH 8,0, produce un incremento de 3 veces la emisión de fluorescencia, en comparación con la reducción en 2,6 veces, para la misma concentración de fructosa en la lente de contacto.
Para determinar la utilización práctica de una lente de contacto de detección de glucosa, se han llevado a cabo estudios de filtración de las sondas desde el interior de la lente. Debido a la concentración muy baja de las sondas en el interior de la lente, las mediciones de absorbancia no pudieron utilizarse para conocer la cantidad de tinte no decolorado. Por consiguiente, seguimos la pérdida porcentual de la emisión de fluorescencia desde la lente, en función del tiempo. Si bien podría argüirse que este método es problemático, por ejemplo, el tinte podría tener un resultado cuántico diferente en el interior y el exterior de la lente, este método se utiliza para proporcionar simplemente una indicación de qué duración necesitamos en la filtración previa de las lentes antes de su utilización, así como para proporcionar información general sobre la compatibilidad tinte-lente.
Asimismo, se llevan a cabo experimentos de filtración en presencia de azúcar. Se observaron proporciones de filtración similares para complejos BAFs-azúcar.
Se encuentra que la respuesta de los BAFs es notablemente diferente en la lente y en la solución, aunque dadas solamente sus diferencias espectrales, esto no excluye su utilización en una lente de contacto de detección de glucosa.
Para la mayor parte de los BAFs estudiados, la respuesta a los azúcares en la lente es opuesta a la observada en solución. Para comprender estos cambios y caracterizar en consecuencia el entorno de la lente de contacto para el desarrollo posterior del sensor, se evalúa la respuesta de los BAFs en solución en medios de pH y polaridad diferentes. De forma interesante, podemos observar una respuesta espectral similar a la glucosa, en un medio de pH 6,0 en comparación con la lente de contacto, aunque los máximos de emisión de longitud de onda son algo diferentes, lo que indica algo más que solamente un efecto de pH. A este pH, se cree que la forma ligada del azúcar sería dominante, pKa 6. Por supuesto, en un estudio de todas las sondas tanto en solución como en la lente de contacto, las respuestas observadas en la lente no son idénticas a las observadas en cualquier solución de pH, indicando de nuevo que un efecto de adición está jugando asimismo un papel en la respuesta espectral de los BAFs al azúcar, en la lente de contacto. Para investigar más el pH de la lente, adoptamos una lente de contacto con fluoresceína, una sonda sensible al pH bien conocida, y medimos las vidas medias de la fluoresceína, determinadas utilizando la técnica de contaje de un solo fotón correlacionado en el tiempo y la geometría experimental mencionada anteriormente. Una comparación con las vidas medias obtenidas para la fluoresceína en tampones de pH diferentes, nos llevó a la conclusión de un pH de la lente en el rango de 5,5 a 6,5. Sorprendentemente, la tamponación externa de la lente tuvo poco efecto en la vida media de la fluoresceína, y por lo tanto en el pH de la lente. Aunque podría argumentarse que la fluoresceína podría muestrear una diferente micro-región de la lente, no accesible al tampón externo, nuestros resultados del pH de la lente con fluoresceína son asimismo consistentes con los resultados de la lente con BAFs, que tienen todos estructuras moleculares diferentes y es asimismo probable que sondeen diferentes microdominios de la lente. Por supuesto, los resultados de filtración han mostrado diferentes proporciones de difusión de BAFs, indicando difusión procedente de micro-dominios diferentes, dado que es probable que las estructuras moleculares y por lo tanto las velocidades de difusión de la solución sean similares. Por lo tanto, existe una fuerte evidencia para un pH de la lente de contacto, en el rango de 5,5 a 6,5.
Para estimar asimismo la polaridad en el interior de la lente de contacto, medimos la relación de intensidad de las bandas 0,0 (o 11) y 0,2 (o 13) de una lente dopada con pireno, donde la relación de intensidad de las bandas de fluorescencia de pireno se utiliza ampliamente para estimar la polaridad del medio, tal como en las micelas. La lente se dopa posteriormente con pireno, sumergiendo la lente en una solución de metanol en tampón de pireno (pH 8,0; 2:1 v/v) durante una hora, y a continuación se enjuaga extensivamente con agua Millipore. El valor estimado de 11-1/3 es de ~ 1,28, de lo que indica que la polaridad en el interior de la lente no es diferente a la del metanol (111 13 para MeoH = 1,33). Retrospectivamente, esto no es sorprendente dado que la lente de contacto está basada en PVA.
Determinando tanto el pH como la polaridad en el interior de la lente de contacto, es posible explicar las respuestas espectrales diferentes observadas, en comparación con la solución. Cuando el pH de la solución se incrementa, el espectro de emisión de DDPBBA presenta un gran desplazamiento al azul. Estos cambios espectrales inducidos por el pH se deben a la formación de la forma aniónica del grupo ácido borónico. Cuando se forman las especies boradas, el grupo boro deja de ser un grupo de extracción de electrones, lo que tiene como resultado la retirada y/o la perturbación de la naturaleza de transferencia de carga del estado excitado. Aquí, una característica importante es el cambio en la acidez (carácter electrófilo) del grupo boro, entre las formas no complexada y complexada). Por supuesto, este cambio en la acidez es la fuerza conductora que permite la utilización de la parte de ácido borónico para la detección de azúcar. A un pH menor (como es en la lente de contacto), la simple complexación del ácido borónico con azúcar no resulta completamente en una perturbación del fluoróforo, y por lo tanto DDPBBA no es adecuado como sonda radiométrica de longitudes de onda en la lente de contacto. Sin embargo, lo mismo sí sería cierto a un pH un superior. Para inducir un cambio espectral del fluoróforo, la complexación de los BAFs con azúcar tendría como resultado una perturbación de las propiedades electrónicas del fluoróforo, es decir desde la forma neutra a la aniónica. Se considera que estos BAFs presentan típicamente un pKa en torno a 9, con un pKa ~ 6 para la forma acomplejada con
azúcar. Por lo tanto, estas sondas son ideales para la detección de azúcar en solución
en el rango de pH de 6,5 a 8,5, que es ideal para los niveles de glucosa sanguínea,
donde el cambio espectral máximo se observa usualmente en el rango de pH de 7 a
5 7,5. Sin embargo, la naturaleza de pH bajo de la lente de contacto limita los cambios
espectrales, y por lo tanto el rango dinámico para detección de glucosa lacrimal.
Además, estas sondas son sensibles a la polaridad. Para DSTBA y DDPBBA, cuando
se incrementa la polaridad del solvente, puede observarse una banda de emisión
desplazada al rojo, que explica la diferencia en el máximo de emisión entre 10 DDPBBA en la lente de contacto y en la solución de pH 6. Puede obtenerse
asimismo razones similares para los otros BAFs aquí considerados.
La lista de referencias citadas por el solicitante es solo para comodidad del lector. No forma parte del documento de Patente Europea. Aunque se ha tomado especial cuidado en recopilar las referencias, no puede descartarse errores u omisiones y la EPO rechaza toda responsabilidad a este respecto. Documentos de patentes citados en la descripción:
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- WO 0 113 783 A [0004] [0004]
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- US 2003 0 045 783 A [0004]
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- EP 632 329 A [0025]
- •
- US 4 312 575 A [0029]
- •
- US 4 632 844 A [0029]
- •
- US 6 451 871 B [0030]
- •
- US 5 583 163 A [0041]
- •
- US 6 303 687 A [0041]
- •
- US 5 849 841 A [0041]
- •
- US 6 479 587 B [0041]
- •
- EP 655 470 A [0041]
- •
- US 5 712 356 A [0041]
- •
- EP 712 867 A [0041]
- •
- US 5 665 840 A [0041]
- •
- EP 932 635 A [0041]
- •
- EP 958 315 A [0041]
- •
- US 6 165 408 A [0041]
- •
- EP 961 941 A [0041]
- •
- US 6 221 303 B [0041]
- •
- WO 200 031 150 A [0041]
- •
- WO 8 704 390 A [0043]
- •
- EP 0 367 513 A [0043]
- •
- EP 0 637 490 B1 [0043] [0043]
Bibliografía no de patentes citada en la descripción:
- •
- Karnati et al. “A glucose-selective fluorescence sensor based on boronic acid
-29diol recognition”. Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2002, volumen 12, 3373-3377 [0034]
- •
- Dicesare; Lakowicz. “Charge transfer fluorescent probes using boronic acids for monosaccharide signaling”. J. Biomedical Optics, 2002, volumen 7, 4538545 [0034] [0034]
- •
- Tetrahedron Letters, 2002, volumen 43, 2615-2618 [0062] [0073]
- •
- J. Biomedical Optics, 2002, volumen 7, 4538-545 [0062] [0073]
Claims (6)
- REIVINDICACIONES1.-Un sensor oftálmico, que comprende un dispositivo oftálmico que tiene una matriz polimérica; y una parte molecular de detección en y/o sobre dicho dispositivo oftálmico, en el que la parte molecular de detección interactúa o reacciona con azúcar para proporcionar una señal óptica que es indicativa del nivel de azúcar en un fluido ocular, en el que la parte molecular de detección es un compuesto que tiene la fórmula estructural (2)
imagen1 en la que R’ es H o un radical olefínicamente insaturado, reticulable, con hasta 25 10 átomos de carbono;R es H, NR1R2, CN, OCH3, o un componente radical que puede donar un electrón a,o aceptar un electrón del sistema aromático adyacente, en el que R1 es H o C1-C6 alquilo, mientras que R2 es un radical C3-C25 terminado con15 oimagen1 y n es un entero de 1 a 5. 2.-El sensor oftálmico de la reivindicación 1, en el que el dispositivo 20 oftálmico es una lente de contacto, un injerto corneal o un dispositivo oftálmico implantable. - 3.-El sensor oftálmico de la reivindicación 1 ó 2, en el que la matriz polimérica se obtiene mediante polimerización de un material que forma el dispositivo oftálmico.25 4.-El sensor oftálmico de la reivindicación 3, en el que el material que formael dispositivo oftálmico comprende uno o más prepolímeros.
- 5.-El sensor oftálmico de la reivindicación 4, en el que dichos uno o más prepolímeros son prepolímeros que contienen silicona, prepolímeros sin silicona, o una mezcla de estos.5 6.-El sensor oftálmico de la reivindicación 3, en el que el material que forma el dispositivo oftálmico comprende una mezcla de monómeros y opcionalmente un macrómero o una mezcla de uno o más prepolímeros con uno o más monómeros y/o macrómeros.
- 7.-El sensor oftálmico de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que 10 R' es un radical olefínicamente insaturado, reticulable, que tiene hasta 25 átomos de carbono.
- 8.-El sensor oftálmico de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R es NR1R2, donde R1 es H o C1-C6 alquilo, mientras que R2 es un radical C3-C25 terminado con
imagen1 - 9.-El sensor oftálmico de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el quela parte molecular de detección está acoplada de forma covalente a la superficie deldispositivo oftálmico.
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| US20100168851A1 (en) * | 2008-12-30 | 2010-07-01 | David Paul Vanderbilt | Surface Modified Biomedical Devices |
| WO2010077646A2 (en) * | 2008-12-30 | 2010-07-08 | Bausch & Lomb Incorporated | Method of applying renewable polymeric lens coating |
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| US9517023B2 (en) | 2009-06-01 | 2016-12-13 | Profusa, Inc. | Method and system for directing a localized biological response to an implant |
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| US10463287B2 (en) | 2010-10-06 | 2019-11-05 | Profusa, Inc. | Tissue-integrating sensors |
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| AU2011344290B2 (en) * | 2010-12-17 | 2016-02-25 | Eyesense Ag | Competitive biosensor having elevated sensitivity |
| US9051598B2 (en) * | 2011-05-02 | 2015-06-09 | The Hong Kong University Of Science And Technology | Specific detection of D-glucose by a tetraphenylethene-base fluorescent sensor |
| EP2755549A1 (en) | 2011-09-13 | 2014-07-23 | Dose Medical Corporation | Intraocular physiological sensor |
| US8798332B2 (en) | 2012-05-15 | 2014-08-05 | Google Inc. | Contact lenses |
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| US20140192315A1 (en) | 2012-09-07 | 2014-07-10 | Google Inc. | In-situ tear sample collection and testing using a contact lens |
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| US8965478B2 (en) | 2012-10-12 | 2015-02-24 | Google Inc. | Microelectrodes in an ophthalmic electrochemical sensor |
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| US9757056B1 (en) | 2012-10-26 | 2017-09-12 | Verily Life Sciences Llc | Over-molding of sensor apparatus in eye-mountable device |
| US8874182B2 (en) | 2013-01-15 | 2014-10-28 | Google Inc. | Encapsulated electronics |
| US9289954B2 (en) | 2013-01-17 | 2016-03-22 | Verily Life Sciences Llc | Method of ring-shaped structure placement in an eye-mountable device |
| US9636016B1 (en) | 2013-01-25 | 2017-05-02 | Verily Life Sciences Llc | Eye-mountable devices and methods for accurately placing a flexible ring containing electronics in eye-mountable devices |
| US20140209481A1 (en) | 2013-01-25 | 2014-07-31 | Google Inc. | Standby Biasing Of Electrochemical Sensor To Reduce Sensor Stabilization Time During Measurement |
| US9730638B2 (en) | 2013-03-13 | 2017-08-15 | Glaukos Corporation | Intraocular physiological sensor |
| EP2967454B1 (en) | 2013-03-14 | 2020-04-22 | Profusa, Inc. | Method and device for correcting optical signals |
| US9161712B2 (en) | 2013-03-26 | 2015-10-20 | Google Inc. | Systems and methods for encapsulating electronics in a mountable device |
| US9113829B2 (en) | 2013-03-27 | 2015-08-25 | Google Inc. | Systems and methods for encapsulating electronics in a mountable device |
| CN105307559B (zh) | 2013-06-06 | 2020-06-05 | 普罗菲尤萨股份有限公司 | 用于探测来自植入传感器的光信号的设备和方法 |
| US20140371560A1 (en) | 2013-06-14 | 2014-12-18 | Google Inc. | Body-Mountable Devices and Methods for Embedding a Structure in a Body-Mountable Device |
| US9084561B2 (en) | 2013-06-17 | 2015-07-21 | Google Inc. | Symmetrically arranged sensor electrodes in an ophthalmic electrochemical sensor |
| US9948895B1 (en) | 2013-06-18 | 2018-04-17 | Verily Life Sciences Llc | Fully integrated pinhole camera for eye-mountable imaging system |
| US9685689B1 (en) | 2013-06-27 | 2017-06-20 | Verily Life Sciences Llc | Fabrication methods for bio-compatible devices |
| US9492118B1 (en) | 2013-06-28 | 2016-11-15 | Life Sciences Llc | Pre-treatment process for electrochemical amperometric sensor |
| US9814387B2 (en) | 2013-06-28 | 2017-11-14 | Verily Life Sciences, LLC | Device identification |
| US9307901B1 (en) | 2013-06-28 | 2016-04-12 | Verily Life Sciences Llc | Methods for leaving a channel in a polymer layer using a cross-linked polymer plug |
| US9028772B2 (en) | 2013-06-28 | 2015-05-12 | Google Inc. | Methods for forming a channel through a polymer layer using one or more photoresist layers |
| US20150065824A1 (en) * | 2013-08-28 | 2015-03-05 | Johnson & Johnson Vision Care, Inc. | Methods and apparatus to form ophthalmic devices incorporating fluorescence detectors |
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| US9554738B1 (en) | 2016-03-30 | 2017-01-31 | Zyomed Corp. | Spectroscopic tomography systems and methods for noninvasive detection and measurement of analytes using collision computing |
| AU2017298463B2 (en) * | 2016-07-20 | 2022-09-01 | University Of Maryland, Baltimore | Silicone hydrogel based fluorescent assay and contact lens |
| US11331018B2 (en) | 2016-12-22 | 2022-05-17 | Profusa, Inc. | System and single-channel biosensor for and method of determining analyte value |
| CN110536654A (zh) * | 2017-04-06 | 2019-12-03 | 提尔迪克斯有限公司 | 眼部装置及其运用方法 |
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| CN120479321B (zh) * | 2025-07-14 | 2025-10-17 | 杭州博岳生物技术有限公司 | 一种自抗污超亲水免疫磁性微球及其应用 |
Family Cites Families (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3958560A (en) * | 1974-11-25 | 1976-05-25 | Wayne Front March | Non-invasive automatic glucose sensor system |
| US4321575A (en) * | 1980-06-02 | 1982-03-23 | Milwaukee Safety Devices, Inc. | Fuse cut-out recloser apparatus |
| JPS60163901A (ja) * | 1984-02-04 | 1985-08-26 | Japan Synthetic Rubber Co Ltd | プラズマ重合処理方法 |
| GB8601967D0 (en) | 1986-01-28 | 1986-03-05 | Coopervision Optics | Manufacturing contact lenses |
| ATE124649T1 (de) | 1988-11-02 | 1995-07-15 | British Tech Group | Giessen von kontaktlinsen. |
| DE4243142A1 (de) * | 1992-12-19 | 1994-06-23 | Boehringer Mannheim Gmbh | Vorrichtung zur in-vivo-Bestimmung einer optischen Eigenschaft des Kammerwassers des Auges |
| TW328535B (en) | 1993-07-02 | 1998-03-21 | Novartis Ag | Functional photoinitiators and their manufacture |
| IL110281A (en) | 1993-07-19 | 1998-10-30 | Novartis Ag | Process and device for the manufacture of mouldings and mouldings manufactured in accordance with that process |
| TW272976B (es) * | 1993-08-06 | 1996-03-21 | Ciba Geigy Ag | |
| US5712356A (en) * | 1993-11-26 | 1998-01-27 | Ciba Vision Corporation | Cross-linkable copolymers and hydrogels |
| EP0655470B1 (de) | 1993-11-26 | 1999-05-12 | Novartis AG | Vernetzbare Copolymere und Hydrogele |
| US5665840A (en) * | 1994-11-18 | 1997-09-09 | Novartis Corporation | Polymeric networks from water-soluble prepolymers |
| EP0712867B1 (de) | 1994-11-18 | 1999-07-14 | Novartis AG | Polymere Netzwerke aus wasserlöslichen Präpolymeren |
| WO1996024075A1 (en) * | 1995-02-03 | 1996-08-08 | Novartis Ag | Crosslinked polymers containing ester or amide groups |
| TW349967B (en) * | 1995-02-03 | 1999-01-11 | Novartis Ag | Process for producing contact lenses and a cross-linkable polyvinylalcohol used therefor |
| US6544193B2 (en) * | 1996-09-04 | 2003-04-08 | Marcio Marc Abreu | Noninvasive measurement of chemical substances |
| US6492478B1 (en) | 1996-10-21 | 2002-12-10 | Novartis Ag | Polymers with crosslinkable pendent groups |
| US5854078A (en) * | 1996-11-06 | 1998-12-29 | University Of Pittsburgh | Polymerized crystalline colloidal array sensor methods |
| EP0867456A1 (de) | 1997-02-04 | 1998-09-30 | Novartis AG | Ophthalmischer Formkörper |
| TW425403B (en) * | 1997-02-04 | 2001-03-11 | Novartis Ag | Branched polyurethane (meth)acrylate prepolymers, opthal-mic mouldings derived therefrom and processes for their manufacture |
| EP0961941B1 (en) | 1997-02-21 | 2002-04-17 | Novartis AG | Ophthalmic mouldings |
| DE69807509T2 (de) * | 1997-09-16 | 2003-04-24 | Novartis Ag, Basel | Vernetzbare polyharnstoffpolymere |
| US6451871B1 (en) * | 1998-11-25 | 2002-09-17 | Novartis Ag | Methods of modifying surface characteristics |
| WO2000078830A1 (en) * | 1999-06-22 | 2000-12-28 | Novartis Ag | Process for the manufacture of moldings |
| BR0013609B1 (pt) | 1999-08-26 | 2009-01-13 | lente oftÁlmica para detectar um analito em um lÍquido ocular, e sistema sensor de analito. | |
| US20020007113A1 (en) * | 1999-08-26 | 2002-01-17 | March Wayne Front | Ocular analyte sensor |
| ES2295344T3 (es) * | 2001-04-27 | 2008-04-16 | Eyesense Ag | Kit para medir concentraciones de glucosa en sangre. |
| DE60210305T2 (de) | 2001-10-11 | 2006-12-07 | Dsm Ip Assets B.V. | Verfahren zur herstellung eines dynamisch vulkanisierten thermoplastischen elastomers |
| US20040087842A1 (en) * | 2002-05-30 | 2004-05-06 | Lakowicz Joseph R. | Fluorescent probes for saccharrides |
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