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ES2350977T3 - Agentes antibacterianos. - Google Patents

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ES2350977T3
ES2350977T3 ES03783156T ES03783156T ES2350977T3 ES 2350977 T3 ES2350977 T3 ES 2350977T3 ES 03783156 T ES03783156 T ES 03783156T ES 03783156 T ES03783156 T ES 03783156T ES 2350977 T3 ES2350977 T3 ES 2350977T3
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ES
Spain
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alkyl
naphthyridin
thiazin
methoxy
pyrido
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
ES03783156T
Other languages
English (en)
Inventor
Jeffrey Michael Axten
William Henry Miller
Timothy Francis Gallagher
Mark Anthony Seefeld
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Glaxo Group Ltd
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I): uno de Z1, Z2, Z3, Z4 y Z5 es N, uno es CR 1a y el resto son CH, o uno o dos de Z1, Z2, Z3, Z4 y Z5 son independientemente CR 1a y el resto son CH; R 1 y R 1a son independientemente hidrógeno; hidroxi; alcoxi (C1- 6) no sustituido o sustituido con alcoxi (C1-6), amino, piperidilo, guanidino o amidino, cualquiera los cuales está opcionalmente sustituido en N con uno o dos grupos alquilo (C1-6), acilo o alquil(C1-6)-sulfonilo, CONH2, hidroxi, alquil(C1-6)- tio, heterocicliltio, heterocicliloxi, ariltio, ariloxi, aciltio, aciloxi o alquil(C1-6)-sulfoniloxi; alquilo (C1-6) sustituido con alcoxi (C1-6); halógeno; alquilo (C1-6); alquil(C1-6)-tio; trifluorometilo; trifluorometoxi; nitro; ciano; azido; acilo; aciloxi; aciltio; alquil(C1-6)-sulfonilo; alquil(C1-6)-sulfóxido; arilsulfonilo; arilsulfóxido o un grupo amino, piperidilo, guanidino o amidino opcionalmente sustituido en N con uno o dos grupos alquilo (C1-6), acilo o alquil(C1-6)-sulfonilo; con la condición de que cuando Z1, Z2, Z3, Z4 y Z5 sean CR 1a o CH, entonces R 1 no sea hidrógeno; W1, W2, W3 y W4 se seleccionan cada uno independientemente de N o CR 3 ; cada R 3 se selecciona independientemente de: hidrógeno; hidroxi; halógeno; trifluorometilo; trifluorome- toxi; ciano; nitro; azido; acilo; aciloxi; aciltio; amino, mono- y di-alquil(C1-6)-amino; y alcoxi (C1-6), alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), aminocarbonilo, alquil(C1-6)-tio, al- quil(C1-6)-sulfonilo y alquil(C1-6)-sulfóxido sustituidos y no sustituidos; A es (CRR)n; B es (CRR)m, C=O o SO2; n es 1 ó 2; m es 1 ó 2 con la condición de que cuando n sea 1, m sea 2; cuando n sea 2, m sea 1; y cuando B sea C=O o SO2, entonces n sea 2; cada R se selecciona independientemente de: hidrógeno; halógeno; trifluorometilo; trifluorometoxi; ciano; nitro; azido; acilo; aciloxi; aciltio; amino, mono- y dialquil(C1-6)-amino; y alcoxi (C1-6), alquilo (C1-6), cicloalqui- lo (C3-7), aminocarbonilo, alquil(C1-6)-tio, alquil(C1-6)sulfonilo y alquil(C1-6)-sulfóxido sustituidos y no sustituidos; R 2 es un sistema anular carbocíclico o heterocíclico bicíclico sustituido o no sustituido de fórmula (A): que contiene hasta cuatro heteroátomos en cada anillo, en el que el anillo (a) es aromático y el anillo (b) es aromático o no aromático; X 1 es C; X 2 es N, NR 6 , O, S(O)x, CO, CR 4 o CR 4 R 5 ; X 3 y X 4 son cada uno independientemente N o C; Y 1 es un grupo enlazador de 1 a 2 átomos, cada uno de los cuales se selecciona independientemente de N y CR 4 ; Y 2 es un grupo enlazador de 2 a 6 átomos, seleccionándose cada átomo de Y 2 independientemente de N, NR 6 , O, S(O)x, CO, CR 4 y CR 4 R 5 ; R 4 R 5 cada uno de y se selecciona independientemente de: hidrógeno; alquil(C1-4)-tio; halo; carboxi-alquilo(C1-4); halo- alcoxi(C1-4); halo-alquilo(C1-4); alquilo (C1-4); alquenilo (C2- 4); alcoxi(C1-4)-carbonilo; formilo; alquil(C1-4))-carbonilo; alqueniloxi(C2-4)-carbonilo; alquenil(C2-4)-carbonilo; al- quil(C1-4)-carboniloxi; alcoxi(C1-4)-carbonil-alquilo(C1-4); hidroxi; hidroxi-alquilo(C1-4); mercaptoalquilo (C1-4); alcoxi (C1-4); nitro; ciano; carboxi; amino o aminocarbonilo opcio- nalmente sustituido con alcoxi(C1-4)-carbonilo, alquil(C1-4)- carbonilo, alquenil(C2-4)-oxicarbonilo, alquenil(C2-4)- carbonilo, alquilo (C1-4) o alquenilo (C2-4) y sustituido ade- más opcionalmente con alquilo (C1-4) o alquenilo (C2-4); alque- nilo (C2-6); alquil(C1-4)-sulfonilo; alquenil(C2-4)-sulfonilo; o aminosulfonilo en el que el grupo amino está opcionalmente mono- o di-sustituido con alquilo (C1-4) o alquenilo (C2-4); arilo; aril-alquilo (C1-4); aril(alcoxi (C1-4)); o R 4 y R 5 pue- den representar juntos oxo; cada R 6 es independientemente hidrógeno; trifluorometilo; al- quilo (C1-4) no sustituido o sustituido con hidroxi, alcoxi (C1-6), alquil(C1-6)-tio, halo o trifluorometilo; alquenilo (C2- 4); arilo; aril-alquilo (C1-4); arilcarbonilo; heteroarilcarbonilo; alcoxi(C2-4)-carbonilo; (alquil (C1-4))carbonilo; formi- lo; alquil(C1-6)-sulfonilo; o aminocarbonilo en el que el gru- po amino está opcionalmente sustituido con alcoxi (C1-4)- carbonilo, alquil (C1-4)-carbonilo, alqueniloxi (C2-4)- carbonilo, alquenil (C2-4)-carbonilo, alquilo (C1-4) o alqueni- lo (C2-4), y opcionalmente sustituido además con alquilo (C1-4) o alquenilo (C2-4); y cada x es independientemente 0, 1 ó 2; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Description

CAMPO DE LA INVENCIÓN
Esta invención se refiere a nuevos compuestos, a composiciones que los contienen y a su uso como agentes antibacterianos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La aparición de patógenos resistentes a una terapia antibiótica conocida se está convirtiendo en un serio problema global en la asistencia sanitaria (Chu, et al., (1996) J. Med. Chem., 39: 3853-3874). Así, existe una necesidad de descubrir nuevos antibióticos de amplio espectro útiles para combatir organismos resistentes a múltiples fármacos. De manera importante, se ha descubierto ahora que determinados compuestos tienen actividad antibacteriana y, por lo tanto, pueden ser útiles para el tratamiento de infecciones bacterianas en los mamíferos, en particular en los seres humanos.
Los documentos WO99/37635, WO00/21948, WO00/21952, WO00/43383, WO00/78748, WO01/07433, WO01/07432, WO01/25227, WO0208224, WO0224684, PCT/GB01/05653, PCT/GB01/05661 y WO02040474 describen derivados de quinolina y naftiridina que tienen actividad antibacteriana.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
Esta invención comprende compuestos de la fórmula (I), según se describe aquí en lo que sigue, que son útiles en el tratamiento de infecciones bacterianas. Esta invención es también una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Esta invención es también un método para tratar infecciones bacterianas en los mamíferos, en particular en los seres humanos.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Esta invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una de su sales farmacéuticamente aceptables:
imagen1
en los que: uno de Z1, Z2, Z3, Z4 y Z5 es N, uno es CR1a y el resto son CH, o uno o dos de Z1, Z2, Z3, Z4 y Z5 son independientemente CR1a y el resto son CH; R1 y R1a son independientemente hidrógeno; hidroxi; alcoxi (C16) no sustituido o sustituido con alcoxi (C1-6), amino, piperidilo, guanidino o amidino, cualquiera los cuales está opcionalmente sustituido en N con uno o dos grupos alquilo (C1-6), acilo o alquil(C1-6)-sulfonilo, CONH2, hidroxi, alquil(C1-6)tio, heterocicliltio, heterocicliloxi, ariltio, ariloxi, aciltio, aciloxi o alquil(C1-6)-sulfoniloxi; alquilo (C1-6) sustituido con alcoxi (C1-6); halógeno; alquilo (C1-6); alquil(C1-6)-tio; trifluorometilo; trifluorometoxi; nitro; ciano; azido; acilo; aciloxi; aciltio; alquil(C1-6)-sulfonilo; alquil(C1-6)-sulfóxido; arilsulfonilo; arilsulfóxido o un grupo amino, piperidilo, guanidino o amidino opcionalmente sustituido en N con uno o dos grupos alquilo (C1-6), acilo o alquil(C1-6)-sulfonilo; con la condición de que cuando Z1, Z2, Z3, Z4 y Z5 sean CR1a o CH, entonces R1 no sea hidrógeno; W1, W2, W3 y W4 se seleccionan cada uno independientemente de N
o CR3; R3
cada se selecciona independientemente de: hidrógeno; hidroxi; halógeno; trifluorometilo; trifluorometoxi; ciano; nitro; azido; acilo; aciloxi; aciltio; amino, mono-y dialquil(C1-6)-amino; y alcoxi (C1-6), alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), aminocarbonilo, alquil(C1-6)-tio, alquil(C1
6)sulfonilo y alquil(C1-6)-sulfóxido sustituidos y no sustituidos; A es (CRR)n; B es (CRR)m , C=O o SO2;
5 nes1ó2; mes 1 ó 2 con la condición de que cuando n sea 1, m sea 2; cuando n sea 2, m sea 1; y cuando B sea C=O o SO2, entonces n sea 2; cada R se selecciona independientemente de: hidrógeno; haló
10 geno; trifluorometilo; trifluorometoxi; ciano; nitro; azido; acilo; aciloxi; aciltio; amino, mono-y di-alquil(C1-6)-amino; y alcoxi (C1-6), alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), aminocarbonilo, alquil(C1-6)-tio, alquil(C1-6)-sulfonilo y alquil(C1-6)sulfóxido sustituidos y no sustituidos;
R2
15 es un sistema anular carbocíclico o heterocíclico bicíclico sustituido o no sustituido de fórmula (A):
imagen1
que contiene hasta cuatro heteroátomos en cada anillo, en el que
20 el anillo (a) es aromático y el anillo (b) es aromático
o no aromático; X1
es C;
X2 es N, NR6, O, S(O)x, CO, CR4 o CR4R5;
X3 y X4 son cada uno independientemente N o C;
Y1
25 es un grupo enlazador de 1 a 2 átomos, cada uno de cuyos átomos se selecciona independientemente de N y CR4; Y2
es un grupo enlazador de 2 a 6 átomos, seleccionándo
se cada átomo de Y2 independientemente de N, NR6, O, S(O)x,
CO, CR4 y CR4R5;
R4 R5
30 cada uno de y se selecciona independientemente de: hidrógeno; alquil(C1-4)-tio; halo; carboxi-alquilo(C1-4); halo- alcoxi(C1-4); halo-alquilo(C1-4); alquilo (C1-4); alquenilo (C24); alcoxi(C1-4)-carbonilo; formilo; alquil(C1-4)-carbonilo; alquenil(C2-4)-oxicarbonilo; alquenil(C2-4)-carbonilo; al
35 quil(C1-4)-carboniloxi; alcoxi(C1-4)-carbonil-alquilo(C1-4);
hidroxi; hidroxi-alquilo(C1-4); mercapto-alquilo(C1-4); alcoxi (C1-4); nitro; ciano; carboxi; amino o aminocarbonilo opcionalmente sustituido con alcoxi(C1-4)-carbonilo, alquil(C1-4)carbonilo, alquenil(C2-4)-oxicarbonilo, alquenil(C2-4)carbonilo, alquilo (C1-4) o alquenilo (C2-4) y sustituido además opcionalmente con alquilo (C1-4) o alquenilo (C2-4); alquenilo (C2-6); alquil(C1-4)-sulfonilo; alquenil(C2-4)-sulfonilo; o aminosulfonilo en el que el grupo amino está opcionalmente mono-o di-sustituido con alquilo (C1-4) o alquenilo (C2-4); arilo; aril-alquilo(C1-4); aril-alcoxi(C1-4); o R4 y R5 pueden representar juntos oxo; cada R6 es independientemente hidrógeno; trifluorometilo; alquilo (C1-4) no sustituido o sustituido con hidroxi, alcoxi (C1-6), alquil(C1-6)-tio, halo o trifluorometilo; alquenilo (C24); arilo; aril-alquilo(C1-4); arilcarbonilo; heteroarilcarbonilo; alcoxi(C1-4)-carbonilo; alquil(C1-4)-carbonilo; formilo; alquil(C1-6)-sulfonilo; o aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alcoxi(C1-4)carbonilo, alquil(C1-4)-carbonilo, alquenil(C2-4)-oxicarbonilo, alquenil(C2-4)-carbonilo, alquilo (C1-4) o alquenilo (C2-4), y opcionalmente sustituido además con alquilo (C1-4) o alquenilo (C2-4); y cada x es independientemente 0, 1 ó 2; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
También se incluyen en esta invención las sales por adición, los complejos o los profármacos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención. Se considera que son profármacos cualquier vehículo unido de modo covalente que libere el fármaco de origen activo, de acuerdo con la fórmula (I), in vivo.
La invención proporciona también una composición farmacéutica, en particular para uso en el tratamiento de infecciones bacterianas en los mamíferos, particularmente en los seres humanos, que comprende un compuesto de la fórmula (I),
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La invención también proporciona un método de tratamiento de infecciones bacterianas en mamíferos, particularmente
en seres humanos, método que comprende la administración a un mamífero que necesite tal tratamiento de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables.
Preferiblemente, Z5 es CH o N, Z3 es CH o CF y Z1, Z2 y Z4 son cada uno CH, o Z1 es N, Z3 es CH o CF, y Z2, Z4 y Z5 son cada uno CH.
Cuando R1 o R1a es alcoxi sustituido, es preferiblemente alcoxi (C2-6) sustituido con amino, guanidino o amidino opcionalmente sustituidos en N, o alcoxi (C1-6) sustituido con piperidilo. Ejemplos adecuados de alcoxi R1 y R1a incluyen metoxi, trifluorometoxi, n-propiloxi, isobutiloxi, aminoetiloxi, aminopropiloxi, aminobutiloxi, aminopentiloxi, guanidinopropiloxi, piperidin-4-ilmetiloxi, ftalimido, pentiloxi o 2-aminocarbonilprop-2-oxi.
Preferiblemente, R1 y R1a son independientemente metoxi, amino-alquiloxi(C3-5), guanidino-alquiloxi(C3-5), piperidilalquiloxi(C3-5), nitro o fluoro. Más preferiblemente R1 y R1a son independientemente metoxi, amino-alquiloxi(C3-5) o guanidino-alquiloxi(C3-5). Lo más preferiblemente, R1 es metoxi y R1a es H o, cuando Z3 es CR1a, puede ser CF.
Preferiblemente, W1-W4 son independientemente CR3; W1, W3 y W4 son N y W2 es CR3; W2 es N y W1, W3 y W4 son independientemente CR3; W3 es N y W1, W2 y W4 son independientemente CR3; o W4 es N y W1-W3 son independientemente CR3.
Preferiblemente, R3 es hidrógeno, alcoxi (C1-6) o NH2.
Lo más preferible, R3 es hidrógeno.
Preferiblemente, cada R se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo (C1-6), CONH2, COOH, hidroxi, halógeno y alcoxi (C1-6).
Lo más preferiblemente, cada R es hidrógeno.
Preferiblemente, en el anillo heterocíclico (A), Y2 tiene 3-5 átomos, más preferiblemente 4 átomos, incluyendo CH, NR6, O o S unido a X4 y NHCO unido a través de N a X3, u O o NH unido a X3. El anillo (a) es preferiblemente fenilo sustituido y no sustituido y piridina sustituida o no sustituida. Preferiblemente, el anillo (b) es piridina sustituida o no sustituida, dioxano, piperidina, morfolin-3-ona, tiomorfolin
3-ona, oxazolidin-2-ona, tiadiazol y tiazepan-5-ona. Ejemplos de grupos de anillo (A) incluyen, sustituidos o no sustituidos: 1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidrol/6-benzo[1,4]tiazin-3on-6-ilo, benzo[1,3]dioxol-5-ilo, 4H-benzo[1,4]oxazin-3-on-6ilo, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo, 2-oxo-2,3-dihidrobenzooxazol-6-ilo, 3H-benzooxazol-2-on-6-ilo sustituido en 3, 3H-benzooxazol-2-tion-6-ilo sustituido en 3, 3H-benzotiazol2-on-6-ilo sustituido en 3, 4H-benzo[1,4]oxazin-3-on-6-ilo (3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilo), 4Hbenzo[1,4]tiazin-3-on-6-ilo, (3-oxo-3,4-dihidro-2Hbenzo[1,4]tiazin-6-ilo), 4H-benzo[1,4]oxazin-3-on-7-ilo, 4oxo-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b][1,4]tiazepin-7-ilo, 5-oxo2,3-dihidro-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-6-ilo, benzo[1,3]dioxol-5-ilo, 1H-pirido[2,3-b][1,4]tiazin-2-on-7-ilo, (2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b]tiazin-7-ilo), 2,3dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]tiazin-7-ilo, 2-oxo-2,3-dihidro1H-pirido[3,4-b]tiazin-7-ilo, 2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3b]piridin-6-ilo, 2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7ilo, 2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-ilo, 3,4dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilo, 3,4-dihidro-2Hbenzo[1,4]tiazin-6-ilo, 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2b][1,4]oxazin-6-ilo, 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin6-ilo, 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilo, 3,4-dihidro-1H-quinolin-2-on-7-ilo, 3,4-dihidro-1Hquinoxalin-2-on-7-ilo, 6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5a]pirimidin-5-on-2-ilo, 5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2ilo, 2-oxo-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftiridin-6-ilo, 4Hpirido[3,2-b][1,4]tiazin-3-on-6-ilo, 4H-pirido[3,2b][1,4]oxazin-3-on-6-ilo, 1,2,3,4-tetrahidro-[1,8]naftiridin7-ilo, 1H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-2-on-7-ilo y 6-fluoro-2,3dihidrobenzo[1,4]dioxin-7-ilo.
R4 y R5 se seleccionan preferiblemente, independientemente, de hidrógeno, halo, hidroxi, alcoxi (C1-4), trifluorometoxi, nitro, ciano, aril-alcoxi(C1-4) y alquil(C1-4)-sulfonilo. Más preferiblemente, R5 es hidrógeno.
Más preferiblemente, cada R4 se selecciona de hidrógeno, cloro, fluoro, hidroxi, metoxi, trifluorometoxi, benciloxi,
nitro, ciano y metilsulfonilo. Lo más preferible, R4 se selecciona de hidrógeno, flúor o nitro.
R6
es preferiblemente H si está en el anillo (a) o además alquilo (C1-4) tal como metilo o isopropilo cuando está en el anillo (b). Más preferiblemente, en el anillo (b) R6 es H cuando NR6 está unido a X3 y alquilo (C1-4) cuando NR6 está unido a X5.
Los ejemplos más preferidos de R2 son: 4H-benzo[1,4] tiazin-3-on-6-ilo, 4H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-3-on-6-ilo, 4H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3-on-6-ilo, 1,2,3,4-tetrahidro-[1,8]naftiridin-7-ilo, 1H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-2-on-7-ilo, 4H-benzo[1,4]oxazin-3-on-6-ilo y 6-fluoro-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-7-ilo.
Compuestos preferidos de esta invención son: 6-({2-[4-(6-Metoxi-[1,5]naftiridin-4il)fenil]etilamino}metil)-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona; 6-({2-[4-(6-Metoxi-[1,5]naftiridin-4il)fenil]etilamino}metil)-4H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-3-ona; 6-({2-[4-(6-Metoxi-[1,5]naftiridin-4il)fenil]etilamino}metil)-4H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3-ona; {2-[4-(6-Metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)fenil]etil}amida de ácido 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-sulfónico;
{2-[4-(6-Metoxi-[1,5]naftiridin-4il)fenil]etil}(5,6,7,8-tetrahidro[1,8]naftiridin-2ilmetil)amina;
6-{[4-(6-Metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)bencilamino]metil}4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona;
7-({2-[4-(6-Metoxi-[1,5]naftiridin-4il)fenil]etilamino}metil)-1H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-2-ona;
6-{2-[4-(6-Metoxi-[1,5]naftiridin-4il)bencilamino]etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; 6-{2-[4-(6-Metoxi-[1,5]naftiridin-4il)bencilamino]etil}-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona;
(7-Fluoro-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-ilmetil){2-[6(6-metoxi[1,5]naftiridin-4-il)[1,2,4]triazin-3-il]etil}amina;
6-({2-[4-(6-Metoxiquinolin-4-il)fenil]etilamino}metil)4H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3-ona;
6-({2-[4-(6,8-difluoroquinolin-4il)fenil]etilamino}metil)-4H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-3-ona;
6-({2-[4-(8-Fluoro-6-metoxiquinolin-4il)fenil]etilamino}metil)-4H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-3-ona;
6-({2-[6-(6-Metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)piridin-3il]etilamino}metil)-4H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-3-ona;
6-({2-[5-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)piridin-2il]etilamino}metil)-4H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-3-ona;
6-({2-[6-(6-Metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)piridin-3il]etilamino}metil)-4H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3-ona;
N-(2,3-Dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)-2{6-[6-(metiloxi)-[1,5]-naftiridin-4-il]-3piridinil}etanamina;
N-(2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)-2{5-[5-(metiloxi)-[1,5]naftiridin-4-il]-2-piridinil}etanamina;
N-(2-{6-[6-(Metiloxi)-[1,5]-naftiridin-4-il]-3piridinil]etil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2b][1,4]tiazin-6-carboxamida; y
N-(2-{5-[6-(metiloxi)-[1,5]-naftiridin-4-il]-2piridinil}etil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2b][1,4]tiazin-6-carboxamida;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
A menos que se especifique de otra manera, el término alquilo (C1-6), cuando se utiliza solo o cuando forma parte de otros grupos (tal como el grupo “alcoxi”) incluye grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, de cadena lineal o ramificada, que contienen 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de alquilo (C1-6) incluyen grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo y terc-butilo.
El término alquenilo (C2-6) significa un grupo alquilo de 2 a 6 átomos de carbono, sustituido o no sustituido, en donde un enlace sencillo carbono-carbono está reemplazado por un doble enlace carbono-carbono. Ejemplos de alquenilo (C2-6) incluyen etileno, 1-propeno, 2-propeno, 1-buteno, 2-buteno, isobuteno y los varios pentenos y hexenos isómeros. Están incluidos los isómeros tanto cis como trans.
El término cicloalquilo (C3-7) se refiere a un sistema carbocíclico sustituido o no sustituido de tres a siete átomos de carbono, que puede contener hasta dos enlaces carbono- carbono insaturados. Ejemplos de cicloalquilo (C3-7) incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo y cicloheptilo.
A menos que se especifique de otra manera, sustituyentes adecuados para cualesquiera grupos alquilo (C1-6), alquenilo (C2-6) y cicloalquilo (C3-7) incluyen hasta tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, halógeno, nitro, ciano, carboxi, amino, amidino, sulfonamido, alcoxi (C1-6) no sustituido, triflurometilo, aciloxi, guanidino, cicloalquilo (C3-7) no sustituido, arilo y heterociclo.
Halo o halógeno incluye fluoro, cloro, bromo y yodo.
Los restos haloalquilo incluyen 1-3 átomos de halógeno.
A menos que se defina de otro modo, el término “heterocíclico”, según se usa en la presente memoria, incluye anillos individuales y condensados, aromáticos y no aromáticos, opcionalmente sustituidos, que contienen adecuadamente hasta cuatro heteroátomos en cada anillo seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, anillos que pueden estar no sustituidos o sustituidos en C con, por ejemplo, hasta tres grupos seleccionados de alquil(C1-4)-tio; halógeno; carboxi-alquilo (C1-4); halo-alcoxi(C1-4); halo-alquilo(C1-4); alquilo (C1-4); alquenilo (C2-4); alcoxi(C1-4)-carbonilo; formilo; alquil(C1-4)-carbonilo; alqueniloxi(C2-4)-carbonilo; alquenil(C2-4)-carbonilo; alquil(C1-4)-carboniloxi; alcoxi(C1-4)-carbonil-alquilo(C1-4); hidroxi; hidroxi-alquilo(C1-4); mercapto-alquilo(C1-4); alcoxi (C1-4); nitro; ciano, carboxi; amino o aminocarbonilo opcionalmente sustituido como en los correspondientes sustituyentes de R3; alquil(C1-4)-sulfonilo; alquenil(C2-4)-sulfonilo; o aminosulfonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C1-4) o alquenilo (C2-4); grupos arilo, aril-alquilo(C1-4) o aril-alcoxi(C1-4) opcionalmente sustituidos y oxo.
Cada anillo heterocíclico tiene convenientemente de 4 a 7, preferiblemente 5 ó 6 átomos en el anillo. Un sistema de
anillos heterocíclicos condensados puede incluir anillos carbocíclicos y sólo necesita incluir un anillo heterocíclico.
Los compuestos dentro de la invención que contienen un grupo heterociclilo pueden existir en dos o más formas tautómeras dependiendo de la naturaleza del grupo heterociclilo; todas estas formas tautómeras se incluyen dentro del alcance de la invención.
En el caso de que un grupo amino forme parte de un anillo heterocíclico no aromático individual o condensado como se definió anteriormente, los sustituyentes opcionales convenientes en tales grupos amino sustituidos incluyen H; trifluorometilo; alquilo (C1-4) opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi (C1-6), alquil(C1-6)-tio, halógeno o trifluorometilo; alquenilo (C2-4); arilo; aril-alquilo(C1-4); alcoxi(C14)-carbonilo; alquil(C1-4)-carbonilo; formilo; alquil(C1-6)sulfonilo; o aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alcoxi(C1-4)-carbonilo, alquil(C14)-carbonilo, alquenil(C2-4)-oxicarbonilo, alquenil(C2-4)carbonilo, alquilo (C1-4) o alquenilo (C2-4), y opcionalmente sustituido además con alquilo (C1-4) o alquenilo (C2-4).
Cuando se utiliza en la presente memoria, el término “arilo” incluye fenilo y naftilo opcionalmente sustituido.
Los grupos arilo pueden estar opcionalmente sustituidos con hasta cinco, preferiblemente hasta tres, grupos seleccionados de alquil(C1-4)-tio; halógeno; carboxi-alquilo(C1-4); halo-alcoxi(C1-4); halo-alquilo(C1-4); alquilo (C1-4); alquenilo (C2-4); alcoxi(C1-4)-carbonilo; formilo; alquil(C1-4)-carbonilo; alqueniloxi(C2-4)-carbonilo; alquenil(C2-4)-carbonilo; alquil(C1-4)-carboniloxi; alcoxi(C1-4)-carbonil-alquilo(C1-4); hidroxi; hidroxi-alquilo(C1-4); mercapto-alquilo(C1-4); alcoxi (C1-4); nitro; ciano; carboxi; amino o aminocarbonilo opcionalmente sustituido como en los correspondientes sustituyentes de R3; alquil(C1-4)-sulfonilo; alquenil(C2-4)-sulfonilo; o aminosulfonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C1-4) o alquenilo (C2-4); fenilo, fenil-alquilo(C1-4)) o fenil-alcoxi(C1-4)).
El término “acilo” incluye un grupo formilo y alquil(C16)-carbonilo.
Algunos de los compuestos de esta invención se pueden cristalizar o recristalizar en disolventes, tales como disolventes acuosos y orgánicos. En estos casos se pueden formar solvatos. Esta invención incluye dentro de su alcance solvatos estequiométricos incluyendo hidratos, así como compuestos que contienen cantidades variables de agua que se pueden producir mediante procesos tales como la liofilización.
Como los compuestos de la fórmula (I) están destinados al uso en composiciones farmacéuticas, será fácil entender que se proporcionan todos ellos en forma sustancialmente pura, por ejemplo con una pureza de al menos 60%, más adecuadamente de al menos 75% y preferiblemente de al menos 85%, especialmente de al menos 98% (los porcentajes se dan en una base ponderal). Las preparaciones impuras de los compuestos se pueden utilizar para preparar las formas más puras usadas en las composiciones farmacéuticas; estas preparaciones menos puras de los compuestos deben contener al menos 1%, de forma más adecuada al menos 5% y preferiblemente de 10% a 59% de un compuesto de la fórmula (I) o su derivado farmacéuticamente aceptable.
Sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (I) mencionados anteriormente incluyen la forma básica libre o sus sales por adición de ácidos o de amonio cuaternario, por ejemplo sus sales con ácidos minerales, p. ej., ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico o fosfórico, o ácidos orgánicos, p. ej., ácidos acético, fumárico, succínico, maleico, cítrico, benzoico, ptoluenosulfónico, metanosulfónico, naftalenosulfónico o tartárico. Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar también en forma del N-óxido. Los compuestos de fórmula (I) que tienen un grupo carboxi libre también se puede preparar como un éster hidrolizable in vivo. La invención se extiende a todos estos derivados.
Ejemplos de grupos formadores de éster hidrolizable in vivo farmacéuticamente aceptables, convenientes, incluyen los que forman ésteres que se descomponen fácilmente en el cuerpo humano para liberar el ácido precursor o su sal. Los grupos
adecuados de este tipo incluyen los de las fórmulas parciales (i), (ii), (iii), (iv) y (v):
imagen1
-CH2-ORf (iii)
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en las que Ra es hidrógeno, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), metilo o fenilo, Rb es alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), fe10 nilo, bencilo, cicloalquilo (C3-7), cicloalquiloxi (C3-7), alquil(C1-6)-cicloalquilo(C3-7), 1-amino-alquilo(C1-6) o 1-(alquil C1-6)-amino-alquilo(C1-6); o Ra y Rb forman juntos un grupo 1,2fenileno opcionalmente sustituido con uno o dos grupos metoxi; Rc representa alquileno (C1-6) opcionalmente sustituido 15 con un grupo metilo o etilo, y Rd y Re representan independientemente alquilo (C1-6); Rf representa alquilo (C1-6); Rg representa hidrógeno o fenilo opcionalmente sustituido con hasta tres grupos seleccionados de halógeno, alquilo (C1-6) o alcoxi (C1-6); Q es oxígeno o NH; Rh es hidrógeno o alquilo (C120 6); Ri es hidrógeno, alquilo (C1-6) opcionalmente sustituido con halógeno, alquenilo (C2-6), alcoxi(C1-6)-carbonilo, arilo o heteroarilo; o Rh y Ri forman juntos alquileno (C1-6); Rj representa hidrógeno, alquilo (C1-6) o alcoxi(C1-6)-carbonilo; y
Rk
representa alquilo (C1-8), alcoxi (C1-8), alcoxi(C1-6)alcoxi(C1-6) o arilo. Ejemplos de grupos éster adecuados hidrolizables in vivo incluyen, por ejemplo, grupos aciloxi-alquilo(C1-6) tales como
5 acetoximetilo, pivaloiloximetilo, �-acetoxietilo, �pivaloiloxietilo, 1-(ciclohexilcarboniloxi)prop-1-ilo y (1aminoetil)carboniloximetilo; grupos alcoxi(C1-6)-carboniloxialquilo(C1-6), tales como etoxicarboniloximetilo, �etoxicarboniloxietilo y propoxicarboniloxietilo; di(alquil
10 (C1-6))amino-alquilo(C1-6), en especial grupos di(alquil(C14))amino-alquilo(C1-4), tales como dimetilaminometilo, dimetilaminoetilo, dietilaminometilo o dietilaminoetilo; grupos 2(alcoxi(C1-6)-carbonil)-2-(alquenilo(C2-6)), tales como 2(isobutoxicarbonil)pent-2-enilo y 2-(etoxicarbonil)but-2
15 enilo; grupos lactona tales como ftalidilo y dimetoxiftalidilo.
Un grupo adicional adecuado formador de ésteres hidrolizables in vivo farmacéuticamente aceptable es el de la fórmula:
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20 en la que Rk es hidrógeno, alquilo (C1-6) o fenilo. Algunos de los compuestos de la fórmula (I) mencionados anteriormente pueden estar en forma de isómeros ópticos, por ejemplo diastereoisómeros y mezclas de isómeros en todas las 25 proporciones, por ejemplo mezclas racémicas. La invención incluye todas estas formas, en particular las formas isómeras puras. Por ejemplo, la invención incluye compuestos en los que un grupo A-B CH(OH)-CH2 está en cualquier configuración isómera, prefiriéndose el isómero R. Las diferentes formas 30 isómeras se pueden separar o resolver entre sí mediante métodos convencionales, o cualquier isómero dado se puede obtener
mediante métodos sintéticos convencionales o mediante síntesis estereoespecífica o asimétrica.
Los siguientes ejemplos ilustran la preparación de ciertos compuestos de la fórmula (I) y la actividad de ciertos compuestos de la fórmula (I) contra diversos organismos bacterianos.
Determinados reactivos están abreviados en la presente memoria. DCC se refiere a la diciclohexilcarbodiimida, DMAP se refiere a la dimetilaminopiridina, DIEA se refiere a la diisopropiletilamina, EDC se refiere al hidrocloruro de 1-(3dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, HOBt se refiere al 1hidroxibenzotriazol, THF se refiere al tetrahidrofurano, DIEA se refiere a la diisopropiletilamina, DEAD se refiere al azodicarboxilato de dietilo, PPh3 se refiere a la trifenilfosfina, DIAD se refiere al azodicarboxilato de diisopropilo, DME se refiere al dimetoxietano, DMF se refiere a la dimetilformamida, NBS se refiere a la N-bromosuccinimida, Pd/C se refiere a un catalizador de paladio sobre carbono, PPA se refiere al ácido polifosfórico, DPPA se refiere a la difenilfosforilazida, BOP se refiere al hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)fosfonio, HF se refiere al ácido fluorhídrico, TEA se refiere a la trietilamina, TFA se refiere al ácido trifluoroacético, y PCC se refiere al clorocromato de piridinio.
Los compuestos de la presente invención se prepararon mediante los métodos ilustrados en los Esquemas I-VI.
Esquema I
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Reactivos y condiciones: (a) bis(pinacolato)diboro, dppf, PdCl2(dppf), KOAc, dioxano; a continuación dppf, PdCl2(dppf), 5 K2CO3, éster terc-butílico de ácido [2-(4bromofenil)etil]carbámico (b) ácido trifluoroacético, CH2Cl2;
(c) 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-carboxaldehído, CH2Cl2, EtOH; a continuación NaBH4, EtOH.
10 El triflato (I-1) se hace reaccionar bajo condiciones de acoplamiento de Suzuki en un procedimiento en un recipiente (Ishiyama, T.; Itoh, Y; Kitano, T.; Miyaura, N. Tetrahedron Lett. 1997, Vol. 38, Nº 19, pp. 3447-3450) con un haluro aromático o un triflato aromático para proporcionar I-2. La re
15 tirada del grupo protector Boc se lleva a cabo bajo condiciones ácidas estándar para dar la amina libre I-3. El uso de grupos protectores para enmascarar la funcionalidad reactiva es bien conocido por los expertos en la técnica, y otros grupos protectores están listados en volúmenes estándar de refe
20 rencia, tales como Greene, “Protective Groups in Organic Synthesis” (publicado por Wiley-Interscience). El derivado de amina primaria se convierte a continuación en una amina se
cundaria I-4 mediante la reacción con un aldehído y un agente reductor adecuado. Por ejemplo, 2-[4-(6metoxi[1,5]naftiridin-4-il)fenil]etilamina se convierte en una imina mediante reacción con un aldehído en disolventes 5 próticos o apróticos tales como DMF, CH2Cl2, EtOH o CH3CN. La imina se hace reaccionar subsiguientemente o simultáneamente con un agente reductor adecuado tal como NaBH4, NaBH(OAc)3 o NaBH3CN en disolvente. Dependiendo de si se requiere neutralización del ácido, puede usarse una base añadida, tal como
10 trietilamina (Et3N), diisopropiletilamina ((i-Pr)2NEt) o K2CO3. Se conocen muchos métodos adicionales para las aminaciones reductivas, y se pueden encontrar en libros estándar de referencia, tales como “Compendium of Organic Synthetic Methods”, Vol. I -VI (publicado por Wiley-Interscience).
15
Esquema II
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Reactivos y condiciones: (a) éster etílico de �-alanina, Et3N, DMF; a continuación NaBH4, EtOH; (b) dicarbonato de di
20 terc-butilo, MeOH; (c) N2H4, EtOH; (d) 2-bromo-1-(6metoxi[1,5]naftiridin-4-il)etanona, DMF; (e) ácido trifluoroacético, CH2Cl2.
El aldehído (II-1) se hace reaccionar con una amina primaria para formar una imina que puede reducirse in situ hasta una amina secundaria (II-2) mediante la reacción con un agente reductor adecuado. Por ejemplo, éster etílico de �-alanina se convierte en una imina mediante la reacción con un aldehído en disolventes próticos o apróticos tales como DMF, CH2Cl2, EtOH o CH3CN. La imina se hace reaccionar subsiguientemente o simultáneamente con un agente reductor adecuado tal como NaBH4, NaBH(OAc)3 o NaBH3CN en disolvente. Dependiendo de si se requiere neutralización del ácido, puede usarse una base añadida, tal como trietilamina (Et3N), diisopropiletilamina ((i-Pr)2NEt) o K2CO3. Se conocen muchos métodos adicionales para las aminaciones reductivas, y se pueden encontrar en libros estándar de referencia, tales como “Compendium of Organic Synthetic Methods”, Vol. I-VI (publicado por Wiley-Interscience). La funcionalidad amina se protege con un grupo protector Boc. El uso de grupos protectores para enmascarar la funcionalidad reactiva es bien conocido por los expertos en la técnica, y otros grupos protectores están listados en volúmenes estándar de referencia, tales como Greene, “Protective Groups in Organic Synthesis” (publicado por Wiley-Interscience). El éster etílico (II-3) se hace reaccionar con hidrazina para dar la hidrazida II-4 que subsiguientemente se hace reaccionar con una �-halocetona para producir el producto de ciclocondensación II-5. La retirada del grupo protector Boc se lleva a cabo bajo condiciones ácidas estándar para dar la amina libre II-6.
Esquema III
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Reactivos y condiciones: (a) 6-(2-cloroetil)-4Hbenzo[1,4]oxazin-3-ona, NaI, K2CO3, CH3CN, 80ºC
5 La amina (III-1) se hace reaccionar con un haluro de alquilo primario o una funcionalidad similar, tal como tosilatos de alquilo o mesilatos de alquilo, para formar una amina secundaria (III-2). Por ejemplo, la 6-(2-cloroetil)-4Hbenzo[1,4]oxazin-3-ona se calienta en disolventes próticos o
10 apróticos tales como DMF, CH2Cl2, EtOH o CH3CN con una amina adecuada usando NaI como un catalizador de intercambio de halógeno. Dependiendo de si se requiere neutralización del ácido, puede usarse una base añadida, tal como trietilamina (Et3N), diisopropiletilamina ((i-Pr)2NEt) o K2CO3.
15
Esquema IV
imagen1
Reactivos y condiciones: (a) NBS, peróxido de benzoílo, CCl4, 70ºC; (b) KCN, EtOH, H2O, 60ºC; (c) B2H6, THF, TA; (d) (Boc)2O, 5 THF, TA.
La metilpiridina (IV-1 o IV-4) se hace reaccionar bajo condiciones de generación de halógeno radicálicas para proporcionar el producto de bromuro de metilo (IV-2 o IV-6). La
10 halogenación bencílica bajo condiciones radicálicas es bien conocida por los expertos en la técnica. Los bromuros de me- tilo (IV-2 o IV-6) se tratan a continuación con un nucleófilo de ciano en un disolvente apropiado (p. ej., H2O/MeOH, DMF) para dar los productos de nitrilo (IV-3 o IV-7) a través de
15 una química de desplazamiento SN2 estándar que se ejemplifica en todos los libros de texto introductorios de química. La reducción de la funcionalidad nitrilo usando un agente reductor adecuado [tal como LiAlH4, B2H6, H2-Pd/C, etc., véase “Borane Reagents” Best Synthetic Methods, A. Pelter, K. Smith,
20 H.C. Brown; Academic Press] proporciona una amina primaria. La amina primaria puede protegerse con un reaccionante ade
cuadamente reactivo tal como (Boc)2O, in situ para proporcionar los carbamatos (IV-4 o IV-8).
Esquema V
imagen2
Reactivos y condiciones: (a) bis(pinacolato)diboro, dppf, PdCl2(dppf), KOAc, dioxano; a continuación dppf, PdCl2(dppf), K2CO3, V-3; (b) HCl, dioxano; (c) 3-oxo-3,4-dihidro-2Hpirido[1,4]tiazin-6-carboxaldehído, CH2Cl2, EtOH; a continua
10 ción NaBH4, EtOH.
El triflato (V-1) se hace reaccionar bajo condiciones de
acoplamiento de Suzuki en un procedimiento en un recipiente
(Ishiyama, T.; Itoh, Y; Kitano, T.; Miyaura, N. Tetrahedron
15 Lett. 1997, Vol. 38, Nº 19, pp. 3447-3450) con un haluro aromático o un triflato aromático para proporcionar V-2. La retirada del grupo protector Boc se lleva a cabo bajo condiciones ácidas estándar para dar la amina libre V-3. El uso de grupos protectores para enmascarar la funcionalidad reactiva
20 es bien conocido por los expertos en la técnica, y otros grupos protectores están listados en volúmenes estándar de refe
rencia, tales como Greene, “Protective Groups in Organic Synthesis” (publicado por Wiley-Interscience). El derivado de amina primaria se convierte a continuación en una amina secundaria V-4 mediante la reacción con un aldehído y un agente 5 reductor adecuado. Por ejemplo, 2-[4-(6metoxi[1,5]naftiridin-4-il)fenil]etilamina se convierte en una imina mediante reacción con un aldehído en disolventes próticos o apróticos tales como DMF, CH2Cl2, EtOH o CH3CN. La imina se hace reaccionar subsiguientemente o simultáneamente 10 con un agente reductor adecuado tal como NaBH4, NaBH(OAc)3 o NaBH3CN en disolvente. Dependiendo de si se requiere neutralización del ácido, puede usarse una base añadida, tal como trietilamina (Et3N), diisopropiletilamina ((i-Pr)2NEt) o K2CO3. Se conocen muchos métodos adicionales para las aminaciones
15 reductivas, y se pueden encontrar en libros estándar de referencia, tales como “Compendium of Organic Synthetic Methods”, Vol. I-VI (publicado por Wiley-Interscience).
Esquema VI
imagen3
Reactivos y condiciones: (a) EDC, HOBt, (i-Pr)2NEt, DMF, ácido 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6carboxílico.
Un ácido carboxílico adecuado, por ejemplo ácido 3-oxo
3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-carboxílico, se
convierte en una forma activada usando, por ejemplo, EDC y
HOBt, o SOCl2, y la forma activada se hace reaccionar subsiguientemente con una amina apropiada, por ejemplo la amina (V-3), en un disolvente adecuado tal como DMF, CH2Cl2 o CH3CN, para proporcionar VI-1. Dependiendo de si se requiere neutralización del ácido, puede usarse una base añadida, tal como trietilamina (Et3N), diisopropiletilamina ((i-Pr)2NEt) o piridina. Se conocen muchos métodos adicionales para convertir un ácido carboxílico en una amida, y pueden encontrarse en libros de referencia estándar, tales como “Compendium of Organic Synthetic Methods”, Vol. I -VI (publicado por Wiley- Interscience), o Bodansky, “The Practice of Peptide Synthesis” (publicado por Springer-Verlag).
Las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen aquellas que se encuentran en una forma adaptada para su uso oral, tópico o parenteral y se pueden utilizar para el tratamiento de infecciones bacterianas en los mamíferos, incluyendo los seres humanos.
Los compuestos antibióticos de acuerdo con la invención se pueden formular para administración por cualquier vía conveniente para usar en medicina humana o veterinaria, por analogía con otros antibióticos.
La composición se puede formular para administración por cualquier vía, tal como oral, tópica o parenteral. Las composiciones pueden estar en forma de comprimidos, cápsulas, polvos, gránulos, comprimidos para chupar, cremas o preparaciones líquidas, tales como disoluciones o suspensiones orales o parenterales estériles.
Las formulaciones tópicas de la presente invención se pueden presentar como, por ejemplo, pomadas, cremas o lociones, pomadas para los ojos y colirios o gotas para el oído, vendas impregnadas y aerosoles y pueden contener aditivos convencionales apropiados tales como conservantes, disolventes para ayudar en la penetración del fármaco y emolientes en las pomadas y cremas.
Las formulaciones también pueden contener vehículos convencionales compatibles, tales como bases de crema o ungüento y etanol o alcohol oleílico para las lociones. Tales vehículos pueden estar presentes en cantidades de aproximadamente
1% hasta aproximadamente 98% de la formulación. Más usualmente constituirán hasta aproximadamente 80% de la formulación.
Los comprimidos y cápsulas para la administración oral pueden estar en forma de presentación de dosis unitarias, y pueden contener excipientes convencionales tales como agentes aglutinantes, por ejemplo jarabe, goma arábiga, gelatina, sorbitol, tragacanto o polivinilpirrolidona; cargas de relleno, por ejemplo, lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato de calcio, sorbitol o glicina; lubricantes para la preparación de comprimidos, por ejemplo estearato de magnesio, talco, polietilenglicol o sílice; disgregantes, por ejemplo almidón de patata; o agentes humectantes aceptables, tales como laurilsulfato sódico. Los comprimidos se pueden recubrir de acuerdo con métodos bien conocidos en la práctica farmacéutica clásica. Las preparaciones líquidas orales pueden estar en forma, por ejemplo, de suspensiones, soluciones, emulsiones, jarabes
o elixires acuosos u oleosos, o se pueden presentar como un producto seco para su reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Dichas preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales, tales como agentes suspensionantes, por ejemplo sorbitol, metilcelulosa, jarabe de glucosa, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio o grasas hidrogenadas comestibles, agentes emulsionantes, por ejemplo lecitina, monooleato de sorbitán o goma arábiga; vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), por ejemplo aceite de almendras, ésteres oleosos tales como glicerina, propilenglicol, o alcohol etílico; conservantes, por ejemplo p-hidroxibenzoato de metilo o de propilo o ácido sórbico, y, si se desea, agentes aromatizantes o colorantes convencionales.
Los supositorios contendrán bases de supositorio convencionales, por ejemplo, manteca de cacao u otro glicérido.
Para la administración parenteral, las formas de dosificación unitarias fluidas se preparan utilizando el compuesto y un vehículo estéril, preferiblemente agua. El compuesto, dependiendo del vehículo y la concentración usados, puede estar suspendido o disuelto en el vehículo. Al preparar soluciones, el compuesto puede disolverse en agua para inyección
y esterilizarse mediante filtración antes de introducirlo en un vial o ampolla adecuado y sellar.
De forma ventajosa, en el vehículo se pueden disolver agentes tales como un anestésico local, conservantes y agentes tamponantes. Para mejorar la estabilidad, se puede congelar la composición después de introducida en el vial, y se puede eliminar el agua bajo vacío. Después se cierra herméticamente el polvo liofilizado seco en el vial y se puede proporcionar un vial adjunto de agua para inyección, para reconstituir el líquido antes del uso. Las suspensiones parenterales se preparan esencialmente de la misma manera, salvo que el compuesto se suspende en el vehículo en lugar de disolverse, y la esterilización no se puede efectuar por filtración. El compuesto se puede esterilizar mediante exposición a óxido de etileno antes de suspenderse en el vehículo estéril. Ventajosamente, se incluye un tensioactivo o agente humectante en la composición para facilitar la distribución uniforme del compuesto.
Las composiciones pueden contener desde 0,1% en peso, preferiblemente 10-60% en peso, del material activo, dependiendo del método de administración. Cuando las composiciones comprenden unidades de dosificación, cada unidad contendrá preferiblemente de 50 a 500 mg del ingrediente activo. La dosificación empleada para el tratamiento de un ser humano adulto se encontrará preferiblemente dentro del intervalo de 100 a 3000 mg diarios, por ejemplo 1500 mg diarios dependiendo de la vía y de la frecuencia de administración. Tal dosis corresponde a 1,5-50 mg/kg por día. De forma adecuada, la dosificación es de 5 mg/kg a 20 mg/kg diarios.
No se han indicado efectos toxicológicos cuando se administra un compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus ésteres hidrolizables in vivo en el intervalo de dosificación mencionado anteriormente.
El compuesto de la fórmula (I) puede ser el único agente terapéutico en las composiciones de la invención o se puede emplear una combinación con otros antibióticos o con un inhibidor de la �-lactamasa.
Los compuestos de la fórmula (I) son activos contra un amplio campo de organismos incluyendo organismos tanto Gram negativos como Gram positivos.
Actividad Biológica
Análisis de la actividad antimicrobiana:
La actividad antimicrobiana en células enteras se determinó mediante microdilución de caldo utilizando el procedimiento recomendado por Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI), Documento M7-A4, “Methods for Dilution Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically”. Los compuestos se ensayaron en diluciones dobles seriadas en un intervalo desde 0,016 hasta 64 mcg/ml. Los compuestos se evaluaron frente a un panel de organismos Gram (+), incluidos Staphylococcus aureus WCUH29, Staphylococcus epidermidis CL7, Streptococcus pneumoniae 1629, Streptococcus pyogenes CN 10, Enterococcus faecalis 2y Enterococcus faecium 8. Además, los compuestos se evaluaron frente a un panel de cepas Gram (-), incluidas Haemophilus influenzae NEMC1, E. coli 7623 AcrA- BEFD+ y Moraxella catarrhalis Ravasio. Se determinó la concentración mínima inhibidora (MIC) como la concentración más baja de compuesto que inhibía el crecimiento visible. Se utilizó un lector de espejo para ayudar a determinar el punto final de la MIC.
Un experto en la técnica debe considerar a cualquier compuesto con una MIC de menos de 64 µg/ml como un compuesto líder potencial. Preferiblemente, los compuestos utilizados en los análisis antimicrobianos de la presente invención tienen un valor de MIC inferior a 16 µg/ml.
Parte Experimental y Ejemplos
Generalidades
Los espectros de resonancia magnética nuclear de protón (1H NMR) se registraron a 300 MHz, y los desplazamientos químicos se presentan en partes por millón (8) bajo el campo del patrón interno tetrametilsilano (TMS). Las abreviaturas para
los datos de RMN son las siguientes: s = singlete, d = doble- te, t = triplete, c = cuadriplete, m = multiplete, dd = doblete de dobletes, dt = doblete de tripletes, ap = aparente, an = ancho. J indica la constante de acoplamiento de RMN medida en hertzios. CDCl3 es deuterocloroformo, DMSO-d6 es hexadeuterodimetilsulfóxido y CD3OD es tetradeuterometanol. Los espectros de masas se obtuvieron utilizando técnicas de ionización por electropulverización (ES). Los análisis elementales se realizaron por Quantitative Technologies Inc., Whitehouse, NJ. Los puntos de fusión se obtuvieron con un aparato de punto de fusión Thomas-Hoover y están sin corregir. Todas las temperaturas se expresan en grados centígrados. Para la cromatografía de capa fina se usaron placas de capa fina E. Merck Silica Gel 60 F-254. La cromatografía de tipo “resolución instantánea” se llevó a cabo en gel de sílice E. Merck Kieselgel 60 (malla 230-400). Se realizó la HPLC analítica en sistemas cromatográficos de Beckman. Se realizó la HPLC de preparación utilizando sistemas cromatográficos Gilson. ODS se refiere a un soporte cromatográfico de gel de sílice modificado con octadecilsililo. YMC ODS-AQ® es un soporte cromatográfico de ODS y es una marca comercial registrada de YMC Co. Ltd., Kyoto, Japón. PRP-1® es un soporte cromatográfico polímero (estireno-divinilbenceno) y es una marca comercial registrada de Hamilton Co., Reno, Nevada. Celite® es un auxiliar de filtración compuesto de sílice diatomácea lavada al ácido y es una marca comercial registrada de Manville Corp., Denver, Colorado.
Preparación 1 Preparación de éster terc-butílico de ácido [2-(4
bromofenil)etil]carbámico
A una solución agitada de 4-bromofenetilamina (5,0 g, 25,0 mmol) en THF seco (50 ml) a TA se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (5,45 g, 25,0 mmol) en THF seco (20 ml). Después de 30 min., el contenido de la reacción de concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del epígrafe (7,50 g, 99%) como un sólido ceroso banco: LC-MS (ES) m/e 301 (M+H)+.
Preparación 2 Preparación de éster terc-butílico de ácido [2-(4
bromofenil)metil]carbámico
De acuerdo con el procedimiento de la Preparación 1, excepto que sustituyendo la 4-bromofenetilamina por hidrocloruro de 4-bromo-bencilamina (2,15 g, 9,66 mmol), se preparó el compuesto del epígrafe (2,73 g, 99%) como un sólido blanquecido después de la cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice (hexanos/EtOAc, 4:1): LC-MS (ES) m/e 287 (M+H)+.
Preparación 3 Preparación de éster 6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-ílico de ácido 1,1,1-trifluorometanosulfónico a) 4-Hidroxi-6-metoxi-[1,5]-naftiridina
Se agitó 5-amino-2-metoxipiridina (55,0 g, 0,44 mol) en metanol (1000 ml) con propiolato de metilo (40 ml, 0,44 mol) durante 48 horas, después se evaporó y el producto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano) seguido por recristalización en diclorometano-hexano (44,6 g, 48%). El éster insaturado (10,5 g, 0,05 mol) en Dowtherm A caliente (50 ml) se añadió a lo largo de 3 minutos a Dowtherm A a reflujo, y después de 20 minutos adicionales a reflujo se enfrió la mezcla y se vertió sobre éter dietílico. Se filtró el precipitado para dar un sólido blanco (6,26 g, 70%).
b) Éster 6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-ílico de ácido 1,1,1trifluorometanosulfónico
4-Hidroxi-6-metoxi-[1,5]naftiridina (10 g, 0,057 mol) en diclorometano (200 ml) que contenía 2,6-lutidina (9,94 ml, 0,086 mol) y 4-dimetilaminopiridina (0,07 g, 0,0057 mol) se enfrió en hielo y se trató con anhídrido trifluorometanosulfónico (10,5 ml, 0,063 mol). Después de agitación durante 2,5 horas se lavó la mezcla con solución de cloruro de amonio saturado, se secó, se evaporó y se purificó sobre gel de sílice (diclorometano) para dar un sólido amarillo claro (13,2 g, 75%). LC-MS (ES) m/e 309 (M+H)+.
Preparación 4
Preparación de éster 8-fluoro-6-metoxiquinolin-4-ílico de ácido 1,1,1-trifluoro-metanosulfónico a) 8-Fluoro-6-metoxi-quinolin-4-ol
Se agitaron 2-fluoro-4-metoxifenilamina (3,80 g, 26,7 mmol) y propiolato de metilo (2,37 ml, 0,267 mol) en metanol (100 ml) durante 72 horas a temperatura ambiente y a continuación se calentaron a 50ºC durante 24 horas. El producto se evaporó y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano) para dar un sólido (1,66 g), del cual se re- cristalizó una porción en diclorometano-hexano. El éster in- saturado (0,96 g) en Dowtherm A caliente (5 ml) se añadió a lo largo de 3 minutos a Dowtherm A (15 ml) a reflujo, y después de 20 minutos más a reflujo se enfrió la mezcla y se vertió sobre éter dietílico. Se filtró el precipitado para dar el compuesto del título (0,50 g, 61%). EM (ES) m/e 196 (M
+ H)+.
b) Éster 8-fluoro-6-metoxi-quinolin-4-ílico de ácido 1,1,1trifluorometanosulfónico
8-Fluoro-6-metoxiquinolin-4-ol (0,48 g, 2,46 mmol) y dimetilaminopiridina (0,03 g) en diclorometano (20 ml) y 2,6lutidina (0,48 ml) se trataron gota a gota con anhídrido tríflico (0,48 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se lavó con cloruro amónico saturado, se secó, se evaporó y se cromatografió sobre gel de sílice (diclorometano) para obtener un sólido amarillo (0,69 g, 86%). EM (ES) m/e 326 (M + H)+.
Preparación 5 Preparación de éster 6,8-fluoro[1,5]naftiridin-4-ílico de ácido 1,1,1-trifluorometanosulfónico
De acuerdo con el procedimiento de la Preparación 4, excepto que sustituyendo la 2-fluoro-4-metoxifenilamina por 2,4-difluorofenilamina (12,9 g, 100 mmol), se preparó el compuesto del epígrafe (2,32 g, 8%) como un sólido blanquecido después de la cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice (EtOAc): LC-MS (ES) m/e 314 (M+H)+.
Preparación 6
Preparación de 4-bromo-6-metoxiquinolina
A una solución agitada de 4-hidroxi-6-metoxiquinolina (1,20 g, 70,5 mmol) en DMF (60 ml) a TA se añadió PBr3 (8,0 ml, 84,6 mmol) gota a gota. Después de 2 h, el contenido de la reacción se vertió sobre H2O (300 ml) y el producto se filtró y se lavó con H2O para dar, después de secar bajo alto vacío, el compuesto del epígrafe (14,3 g, 87%) como un sólido amarillo claro: LC-MS (ES) m/e 233 (M+H)+.
Preparación 7 Preparación de éster terc-butílico de ácido {2-[4-(6
metoxi[1,5]naftiridin-4-il)fenil]etil}carbámico
A una solución agitada de éster 6-metoxi[1,5]naftiridin4-ílico de ácido 1,1,1-trifluorometanosulfónico (1,0 g, 3,24 mmol) en dioxano seco (50 ml) a TA se añadieron bis(pinacolato)diboro (1,07 g, 4,22 mmol), acetato potásico (0,95 g, 9,72 mmol), 1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno (0,09 g, 0,16 mmol) y [1,1'bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) complejado con diclorometano (1:1) (0,13 g, 0,16 mmol). El contenido de la reacción se calentó hasta 80ºC durante 24 h bajo nitrógeno gaseoso y a continuación se añadieron al recipiente de reacción 1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno (0,09 g, 0,16 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) complejado con diclorometano (1:1) (0,13 g, 0,16 mmol), carbonato potásico (1,34 g, 9,72 mmol) y éster terc-butílico de ácido [2-(4-bromofenil)etil]carbámico (0,97 g, 3,24 mmol). Después de 24 h de agitación vigorosa a 80ºC, el contenido de la reacción se filtró a través de un embudo de vidrio sinterizado que contenía un lecho de celite (EtOAc). El filtrado se concentró bajo vacío y se purificó sobre sílice (EtOAc) para obtener el compuesto del epígrafe (0,76 g, 62%) como un sólido de color canela: LC-MS (ES) m/e 380 (M+H)+.
Preparación 8 Preparación de éster terc-butílico de ácido {2-[4-(6
metoxi[1,5]naftiridin-4-il)fenil]metil}carbámico
De acuerdo con el procedimiento de la Preparación 7, excepto que sustituyendo el éster terc-butílico de ácido [2-(4bromofenil)etil]carbámico por éster terc-butílico de ácido [2-(4-bromofenil)metil]carbámico (1,71 g, 6,0 mmol), se preparó el compuesto del epígrafe (1,38 g, 63%) como un sólido blanquecino después de la cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice (EtOAc): EM (ES) m/e 366 (M + H)+.
Preparación 9 Preparación de éster terc-butílico de ácido {2-[4-(8-fluoro6-metoxiquinolin-4-il)fenil]etil}carbámico
De acuerdo con el procedimiento de la Preparación 7, excepto que sustituyendo el éster 6-metoxi[1,5]naftiridin-4ílico de ácido 1,1,1-trifluorometanosulfónico por éster 8fluoro-6-metoxi[1,5]naftiridin-4-ílico de ácido 1,1,1trifluorometanosulfónico (2,02 g, 4,48 mmol), se preparó el compuesto del epígrafe (0,95 g, 53%) como un sólido blanquecino después de la cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice (EtOAc): LC-MS (ES) m/e 397 (M+H)+.
Preparación 10 Preparación de éster terc-butílico de ácido {2-[4-(6,8
difluoroquinolin-4-il)fenil]etil}carbámico
De acuerdo con el procedimiento de la Preparación 7, excepto que sustituyendo el éster 6-metoxi[1,5]naftiridin-4ílico de ácido 1,1,1-trifluorometanosulfónico por éster 6,8difluoro[1,5]naftiridin-4-ílico de ácido 1,1,1trifluorometanosulfónico (2,11 g, 6,48 mmol), se preparó el compuesto del epígrafe (1,25 g, 50%) como un sólido blanquecino después de la cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice (EtOAc): LC-MS (ES) m/e 385 (M+H)+.
Preparación 11 Preparación de éster terc-butílico de ácido {2-[4-(6
metoxiquinolin-4-il)fenil]etil}carbámico
De acuerdo con el procedimiento de la Preparación 7, excepto que sustituyendo el éster 6-metoxi[1,5]naftiridin-4ílico de ácido 1,1,1-trifluorometanosulfónico por 4-bromo-6metoxiquinolina (1,26 g, 5,3 mmol), se preparó el compuesto del epígrafe (1,33 g, 67%) como un sólido blanquecino después de la cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice (EtOAc): LC-MS (ES) m/e 379 (M+H)+.
Preparación 12 Preparación de 2-metoxi-8-(5-metilpiridin-2
il)[1,5]naftiridina
De acuerdo con el procedimiento de la Preparación 7, excepto que sustituyendo el éster terc-butílico de ácido [2-(4bromofenil)etil]carbámico por 2-bromo-5-metilpiridina (1,03 g, 6,0 mmol), se preparó el compuesto del epígrafe (0,72 g, 48%) como un sólido blanquecino después de la cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice (EtOAc): LC-MS (ES) m/e 252 (M+H)+.
Preparación 13 Preparación de 2-metoxi-8-(6-metilpiridin-3
il)[1,5]naftiridina
De acuerdo con el procedimiento de la Preparación 7, excepto que sustituyendo el éster terc-butílico de ácido [2-(4bromofenil)etil]carbámico por 5-bromo-2-metilpiridina (1,11 g, 6,49 mmol), se preparó el compuesto del epígrafe (0,81 g, 50%) como un sólido blanquecino después de la cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice (EtOAc): LC-MS (ES) m/e 252 (M+H)+.
Preparación 14
Preparación de 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6carboxaldehído a) Ácido 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-carboxílico
Se suspendió éster metílico de ácido 3-oxo-3,4-dihidro2H-benzo[1,4]tiazin-6-carboxílico (6,74 g) en tetrahidrofurano (100 ml) y se añadió hidróxido de sodio 2 M (30 ml) seguido por agua (20 ml). Se agitó la solución durante 2,5 horas, se evaporó hasta la mitad del volumen y se acidificó con ácido clorhídrico 2 M. Se recogió el producto, se lavó con agua y se secó a vacío, para dar un sólido blanco (6,2 g). MS (electropulverización de iones -) m/z 208 (M-H) -.
b) 6-Hidroximetil-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona
Ácido 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6carboxílico en tetrahidrofurano (50 ml) y trietilamina (4,7 ml) se enfriaron hasta 0ºC y se añadió gota a gota cloroformiato de isobutilo (4,02 ml) y la solución se agitó a 0ºC durante 2 horas, cuando se filtraba en una solución agitada de borohidruro sódico (3,14 g) en hielo/agua (50 ml). La mezcla se agitó a 0ºC durante 1 hora y se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Se acidificó con ácido clorhídrico 2 M, se evaporó hasta la mitad del volumen, y se recogió el producto resultante, se lavó con agua y se secó a vacío, para dar un sólido blanco (4,5 g). MS (electropulverización de iones -) m/z 194 (M-H) -.
c) 3-Oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-carbaldehído
Una solución agitada de 6-hidroximetil-4Hbenzo[1,4]tiazin-3-ona (3,5 g) en cloroformo (150 ml) y tetrahidrofurano (300 ml) se trató con dióxido de manganeso (7,8 g) durante 18 horas y se filtró y se evaporó para dar un sólido blanco (2,5 g). MS (electropulverización de iones -) m/z 194 (M-H)-.
Preparación 15
Preparación de 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6carboxaldehído a) Éster etílico de ácido (4-formil-2-nitrofenoxi)acético
Una solución de 4-hidroxi-3-nitrobenzaldehído (6,9 g) y bromoacetato de etilo (5,0 ml) en dimetilformamida (250 ml) se trató con carbonato potásico anhidro (10 g) y la mezcla se calentó a 60ºC durante 18 horas y se evaporó hasta sequedad. El residuo se sometió a reparto entre agua y éter dietílico, y la capa de éter dietílico se lavó con hidróxido de sodio 0,5 M. A continuación, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se evaporó para dar un aceite que se cromatografió sobre gel de sílice (acetato de etilo/diclorometano) para proporcionar un aceite (1,9 g). MS (electropulverización de iones +) m/e 253 (M+H)+ .
b) 3-Oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-carboxaldehído
Éster etílico de ácido (4-formil-2-nitrofenoxi)acético (1,9 g) en ácido acético (40 ml) se trató con polvo de hierro (4,2 g) y la mezcla se agitó a 60ºC durante 0,75 horas, se filtró y se evaporó hasta sequedad. Se repartió entre bicarbonato de sodio acuoso y acetato de etilo. La fracción orgánica se cromatografió sobre gel de sílice (acetato de etilo) para producir un sólido blanco (0,88 g). MS (electropulverización de iones -) m/e 176 (M-H) -.
Preparación 16 Preparación de 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin6-carboxaldehído a) 3-Oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6carboxilato de metilo
Se enfrió en hielo una solución de 2-mercaptoacetato de etilo (1,47 ml) en DMF (48 ml) y se trató con hidruro sódico (540 mg de una dispersión al 60% en aceite). Después de 1 hora, se añadió 6-amino-5-bromopiridin-2-carboxilato de metilo (3 g) (T.R. Kelly y F. Lang, J. Org. Chem. 61, 1996, 46234633) y la mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La solución se diluyó con EtOAc (1 litro), se lavó
con agua (3 x 300 ml), se secó y se evaporó hasta aproximadamente 10 ml. El sólido blanco se retiró mediante filtración y se lavó con un poco de EtOAc para dar el éster (0,95 g). MS (APCl -) m/e 223 ([M-H] -, 100%).
b) Ácido 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6carboxílico
Una solución de 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2b][1,4]tiazin-6-carboxilato de metilo (788 mg) en dioxano (120 ml)/agua (30 ml) se trató gota a gota a lo largo de 2 horas con solución de NaOH 0,5 M (8 ml) y se agitó durante la noche. Después de evaporación hasta aproximadamente 3 ml, se añadió agua (5 ml) y HCl 2 N hasta pH = 4. El precipitado sólido se separó mediante filtración, se lavó con un pequeño volumen de agua y se secó a vacío para producir un sólido (636 mg). MS (APCI -) m/e 209 ([M-H] -, 5%), 165([M-COOH] -, 100%).
c) 6-Hidroximetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2b][1,4]tiazina
Una solución de ácido 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2b][1,4]tiazin-6-carboxílico (500 mg) en THF (24 ml) con trietilamina (0,4 ml) se enfrió hasta -10ºC y se añadió cloroformiato de isobutilo (0,339 ml). Después de 20 minutos, la suspensión se filtró a través de celite en una solución enfriada con hielo de borohidruro sódico (272 mg) en agua (8 ml), la mezcla se agitó 30 minutos y el pH se redujo hasta 7 con HCl diluido. El disolvente se evaporó y el residuo se trituró bajo agua. El producto se filtró y se secó bajo vacío para dar un sólido blanco (346 mg). MS (APCl -) m/e 195 ([M-H] -, 50%), 165 (100%).
d) 3-Oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6carboxaldehído
Un solución de 6-hidroximetil-3-oxo-3,4-dihidro-2Hpirido[3,2-b][1,4]tiazina (330 mg) en diclorometano (30 ml)/THF (30 ml) se trató con dióxido de manganeso (730 mg) y se agitó a temperatura ambiente. Se añadió más dióxido de
manganeso después de 1 hora (730 mg) y 16 horas (300 mg). Después de un total de 20 horas, la mezcla se filtró a través de celite y el filtrado se evaporó. El producto se trituró con EtOAc/hexano (1:1) y se recogió para dar un sólido (180 mg). MS (APCl -) m/e 195 ([M-H] -, 95%), 165 (100%).
Preparación 17 Preparación de 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin6-carboxaldehído a) 5-Bromo-3-hidroxi-2-nitropiridina
N-bromosuccinimida (165 g, 0,927 mol) se añadió en porciones a lo largo de 5 h a una solución de 3-hidroxi-2nitropiridina (100,0 g, 0,714 mol) en DMF (1 l) a 0 ºC. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas y a continuación se concentró a vacío. El residuo se recogió en Et2O (500 ml) y se agitó durante 30 min. El precipitado se retiró mediante filtración con succión y el filtrado se concentró a vacío para proporciona el compuesto del epígrafe (180 g): EM (ES) m/e 219 (M + H)+. Este material se usó sin purificación adicional.
b) (6-Bromo-2-nitropiridin-3-iloxi)acetato de etilo
5-Bromo-3-hidroxi-2-nitropiridina (40 g de material en bruto procedente de la reacción previa, 0,14 mol) se suspendió en acetona (650 ml) con agitación mecánica, y se añadió K2CO3 (39 g, 0,28 mol), seguido por bromoacetato de etilo (19 ml, 0,171 mmol). La reacción se calentó a reflujo durante 10 h y a continuación se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con H2O (1 l). La mezcla se extrajo con Et2O (2 x 700 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron secuencialmente con H2O y salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron a vacío para producir el compuesto del epígrafe (41 g): LC-MS (ES) m/e 305 (M+H)+. Este material era >85% puro y se usó sin purificación adicional.
c) 6-Bromo-4H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3-ona
(6-Bromo-2-nitropiridin-3-iloxi)acetato de etilo (41 g, 0,132 mol) se disolvió en AcOH glacial (400 ml) y la solución
se calentó hasta 77ºC con agitación mecánica. Se añadió en porciones polvo de hierro (50 g, 0,89 mol) durante 2 h, de modo que la temperatura no se elevara por encima de 90ºC. La mezcla se agitó mecánicamente y se calentó a 77ºC durante 10 h y a continuación se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc/CHCl3 1:4 (1 l). La mezcla se filtró a través de un bloque de celite® y el filtrado se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice (1 kg; 0-10% EtOAc/CHCl3) para proporcionar el compuesto del epígrafe (21,5 g, 70%): EM (ES) m/e 229 (M + H)+.
d) 6-((E)-Estiril)-4H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3-ona
6-Bromo-4H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3-ona (10,0 g, 44 mmol) y ácido trans-2-fenilvinilborónico (9,0 g, 61 mmol) se disolvieron en 1,4-dioxano (200 ml) y la solución se desgasificó con argón. Se añadió (Ph3P)4Pd (2,5 g, 2,2 mmol), seguido por una solución de K2CO3 (15 g, 109 mmol) en H2O (100 ml). La reacción se calentó a reflujo bajo argón durante la noche y a continuación se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con cloroformo (400 ml). La solución se lavó secuencialmente con H2O y salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a vacío. El residuo sólido se recristalizó en EtOAc caliente para proporcionar el compuesto del epígrafe (6,4 g, 57,5%): LC-MS (ES) m/e 253 (M+H)+.
e) 3-Oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6carboxaldehído
6-((E)-Estiril)-4H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3-ona (6,2 g, 27 mmol) se disolvió en CH2Cl2/MeOH 5:1 (500 ml) y la solución se enfrió hasta -78 ºC. Se burbujeó ozono a través de la solución con agitación hasta que apareció un color azul pálido y a continuación se eliminó el exceso de ozono burbujeando oxígeno a través de la solución durante 15 min. Se añadió sulfuro de dimetilo (9,9 ml, 135 mmol) a la solución, y la reacción se agitó a -78ºC durante 3 h, y a continuación a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se retiró a vacío y el residuo se trituró y se agitó con Et2O (150
ml). El sólido se recogió mediante filtración con succión, se lavó con Et2O adicional y se secó para proporcionar el compuesto del epígrafe (3,4 g, 77%): LC-MS (ES) m/e 179 (M+H)+.
Preparación 18 Preparación de cloruro de 3-oxo-3,4-dihidro-2H
benzo[1,4]tiazin-6-sulfonilo
Se añadió cuidadosamente 4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona pulverizada (7,0 g), en porciones (a lo largo de 20 minutos), a ácido clorosulfónico (15 ml), enfriado en hielo. Después de 1 hora, se dejó que la solución azul se calentara hasta temperatura ambiente y se calentó a 45ºC durante 2 horas, se enfrió y se vertió sobre hielo. Se recogió el sólido, se lavó con agua y hexano, y se secó a vacío, para dar un sólido blanco (7,0 g): LC-MS (ES) m/e 263 (M)+.
Preparación 19 Preparación de 2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]tiazin7-carboxaldehído a) Éster metílico de ácido 6-metoxicarbonilmetilsulfanil-5nitronicotínico
Una solución de éster metílico de ácido 6-cloro-5nitronicotínico (1,0 g) [preparada como se describe por A.H. Berrie et ál. J. Chem. Soc. 2590 -2594 (1951)] en diclorometano (10 ml) que contenía trietilamina (0,76 ml) se trató con éster metílico de ácido mercaptoacético (0,44 ml) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se evaporó hasta sequedad. Se añadió solución de bicarbonato de so- dio y la mezcla se extrajo con diclorometano, se secó (sulfato de sodio anhidro) y se evaporó para dar un sólido (1,0 g). EM (ES) m/e 287 (M + H)+.
b) Éster metílico de ácido 2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3b][1,4]tiazin-7-carboxílico
Éster metílico de ácido 6-metoxicarbonilmetilsulfanil-5nitronicotínico (1,0 g) en ácido acético (50 ml) se trató con polvo de hierro (10 g) y la mezcla se agitó y se calentó a 60ºC durante 1 hora, se enfrió y se filtró. El filtrado se
evaporó, se trató con una solución de bicarbonato de sodio y se extrajo con cloroformo caliente. Se secó (sulfato de sodio anhidro) y se evaporó para dar un sólido blanco (0,85 g). EM (ES) m/e 225 (M + H)+.
c) Ácido 2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]tiazin-7carboxílico
Éster metílico de ácido 2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3b][1,4]tiazin-7-carboxílico (2,8 g) se hidrolizó con hidróxido de sodio acuoso en tetrahidrofurano mediante el método de Preparación (14a) para proporcionar un sólido (2,5 g). MS (electropulverización de iones -) m/e 209 (M-H)-.
d) 7-Hidroximetil-1H-pirido[2,3-b][1,4]tiazin-2-ona
Ácido 2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]tiazin-7carboxílico (2,48 g) se hizo reaccionar con cloroformiato de isobutilo y borohidruro sódico mediante el método de Preparación (14b) para proporcionar un sólido (1,3 g), después de la recristalización en cloroformo-metanol (9:1). EM (ES) m/e 197 (M + H)+.
e) 2-Oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]tiazin-7carboxaldehído
7-Hidroximetil-1H-pirido[2,3-b][1,4]tiazin-2-ona (1,22 g) se oxidó con dióxido de manganeso mediante el método de Preparación (14c) para proporcionar un sólido (0,7 g). MS (electropulverización de iones -) m/e 193 (M-H)-.
Preparación 20 Preparación de 7-fluoro-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6carboxaldehído
7-Fluoro-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-carboxaldehído se preparó a partir de 6-fluoro-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxina [V. Daukas et ál Chemija, 1999, 10 (1), 59] mediante la reacción de diclorometil-metil-éter y tetracloruro de titanio: LC-MS (ES) m/e 155 (M+H)+.
Preparación 21 Preparación de 6-(2-cloroetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
A un matraz secado bajo atmósfera de N2, equipado con embudo de adición, se añadió 6-(2-cloroetanoil)-4Hbenzo[1,4]oxazin-3-ona (10,0 g, 44,4 mmol) en ácido trifluoroacético (34 ml, 0,44 mol). A la mezcla resultante a 0ºC se añadió trietilsilano (15,3 ml, 0,1 mol) gota a gota durante 5 min. La mezcla resultante se calentó hasta 45ºC durante 30 min y se agitó a temperatura ambiente durante 40 h. La reacción se vertió sobre agua de hielo y se cubrió con una capa de EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera y se secó sobre MgSO4. El disolvente se retiró a vacío para dar el compuesto deseado como un sólido blanco (9,0 g, 93%). LC-MS (ES): m/e 212 (M + H)+.
Preparación 22 Preparación de éster 2-(3-oxo-3,4-dihidro-2H
benzo[1,4]tiazin-6-il)etílico de ácido tolueno-4-sulfónico a) 6-Vinil-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona
A una suspensión en agitación de bromuro de trifenilmetilfosfonio (20,0 mmol) en THF seco (40 ml) a temperatura ambiente se añadió n-BuLi 2,5 M (7,5 ml, 3,0 mmol). Después de 3 h, se añadió 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6carboxaldehído (1,93 g, 10,0 mmol) y el contenido de la reacción se agitó a TA durante la noche. Se filtró la solución de reacción y el filtrado se concentró, se disolvió en EtOAc y se lavó con HCl 1 M (20 ml). La solución orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró bajo vacío. La purificación sobre sílice (EtOAc/hexanos, 1:4) proporcionaba el compuesto del epígrafe (1,20 g, 63%) como un sólido amarillo claro. LC-MS (ES): m/e 192 (M + H)+.
b) 6-(2-Hidroxietil)4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona
A una solución agitada de 6-vinil-4H-benzo[1,4]tiazin-3ona (5,73 g, 30,0 mmol) en THF seco (100 ml) a TA se añadió BH3·THF 2 M (7,5 ml, 15,0 mmol). Después de 24 h, se añadió lentamente H2O (15 ml) a la mezcla de reacción seguida por NaOH 3 M (5 ml) y H2O2 al 30% (3,3 ml). Después de que la so
lución de reacción se agitara durante 3 h a 50ºC, la reacción se concentró bajo vacío. Se disolvió el residuo en EtOAc y se lavó con H2O (20 ml) y HCl 1 M (20 ml). La solución orgánica se secó (Na2SO4), se concentró bajo vacío y el sólido restante purificado sobre sílice (CH2Cl2/CH3OH, 95:5) proporcionaba el compuesto del epígrafe (2,60 g, 41%) como un sólido amarillo claro: LC-MS (ES): m/e 210 (M + H)+.
c) Éster 2-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6il)etílico de ácido tolueno-4-sulfónico
A una solución agitada de 6-(2-hidroxietil)-4Hbenzo[1,4]tiazin-3-ona (2,09 g, 10,0 mmol) en piridina seca (25 ml) a TA se añadió cloruro de p-toluenosulfonilo (10,0 mmol). Después de 24 h, se concentró la solución de reacción bajo vacío. La purificación sobre sílice (EtOAc/hexanos, 1:1) proporcionaba el compuesto del epígrafe (0,91 g, 47%) como un sólido amarillo claro: LC-MS (ES): m/e 192 (M + H)+.
Preparación 23 Preparación de [2-(5-bromo-2-piridinil)etil]carbamato de 1,1dimetiletilo a) 5-bromo-2-(bromometil)piridina
A una solución agitada de 5-bromo-2-metilpiridina (1,2 g, 4,78 mmol) en CCl4 seco (150 ml) a TA se añadió NBS (1,02 g, 5,73 mmol) y peróxido de benzoílo (0,12 g, 0,48 mmol). Después de 18 h a reflujo, el contenido de la reacción se enfrió hasta TA y se filtró a través de un embudo de vidrio sinterizado lavando con CHCl3. La concentración bajo vacío y la purificación sobre sílice (EtOAc) producían el compuesto del epígrafe (1,12 g, 71%) como un sólido amarillo claro: (EtOAc): LC-MS (ES) m/e 330 (M)+.
b) (5-Bromo-2-piridinil)acetonitrilo
A una solución agitada de 5-bromo-2-(bromometil)piridina (0,70 g, 2,12 mmol) en EtOH (50 ml) a 60ºC se añadió KCN (0,21 g, 3,18 mmol) en H2O (3 ml). Después de 1,5 h, el contenido de la reacción se enfrió hasta TA y se concentró bajo vacío. El residuo acuoso se disolvió en EtOAc y se lavó con
H20, y se secó sobre Na2SO4. La concentración bajo vacío y la purificación sobre sílice (EtOAc) producían el compuesto del epígrafe (0,38 g, 65%) como un sólido amarillo claro: LC-MS (ES) m/e 277 (M+H)+.
c) [2-(5-Bromo-2-piridinil)etil]amina
A una solución agitada de (5-bromo-2piridinil)acetonitrilo (0,26 g, 0,94 mmol) en THF (20 ml) a TA se añadió BH3·THF 1 M (5 ml, 5,0 mmol). Después de 24 h, se añadió H2O (10 ml) gota a gota a la solución se reacción, seguido por HCl 1 M (10 ml). Después de 1 h, la solución de reacción se hizo básica mediante la adición de NaOH 6 M (2 ml). El contenido de la reacción se concentró bajo vacío y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró bajo vacío produciendo el compuesto del epígrafe en bruto como un sólido naranja claro que se usó directamente sin purificación adicional: LC-MS (ES) m/e 281 (M+H)+.
(d) [2-(5-Bromo-2-piridinil)etil]carbamato de 1,1dimetiletilo
A una solución agitada de [2-(5-bromo-2piridinil)etil]amina (5,0 g, 25,0 mmol) en THF seco (50 ml) a TA se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (5,45 g, 25,0 mmol) en THF seco (20 ml). Después de 30 min, el contenido de la reacción se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del epígrafe (7,50 g, 99%) como un sólido ceroso banco: LC-MS (ES) m/e 301 (M+H)+.
Preparación 24 Preparación de [2-(6-cloro-3-piridinil)etil]carbamato de 1,1dimetiletilo
De acuerdo con el procedimiento de la Preparación 1, excepto que sustituyendo la 5-bromo-2-metilpiridina por 2cloro-5-metilpiridina (1,71 g, 6,0 mmol), se preparó el compuesto del epígrafe (1,38 g, 63%) como un sólido blanquecino después de la cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice (EtOAc): EM (ES) m/e 366 (M + H)+.
Ejemplo 1 Preparación de 6-({2-[4-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4
il)fenil]etilamino}metil)-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona a) Sal de hidrocloruro de 2-[4-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4il)fenil]etilamina
A una solución agitada de éster terc-butílico de ácido {2-[4-(6-metoxi[1,5]naftiridin-4-il)fenil]etil}carbámico (0,67 g, 1,76 mmol) en CH2Cl2 seco (75 ml) a TA se añadió ácido trifluoroacético (50 ml). Después de 2 h, la solución de reacción se concentró bajo vacío y el residuo se disolvió en HCl 4 M en dioxano (5 ml) a TA. Después de 1 h, el contenido de la reacción se concentró y se secó bajo alto vacío para dar el compuesto del epígrafe en bruto como un sólido de color canela que se usó inmediatamente en la siguiente reacción: LC-MS (ES) m/e 280 (M+H)+.
b) 6-({2-[4-(6-Metoxi-[1,5]naftiridin-4il)fenil]etilamino}metil)-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona
A una solución agitada de sal de hidrocloruro de 2-[4(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)fenil]etilamina (1,76 mmol) en CH2Cl2 seco (25 ml) y EtOH seco (10 ml) a TA se añadieron trietilamina (0,74 ml, 5,28 mmol) y 3-oxo-3,4-dihidro-2Hbenzo[1,4]tiazin-6-carboxaldehído (0,34 g, 1,76 mmol). Después de 24 h, el contenido de la reacción se concentró y se secó bajo alto vacío. A una solución agitada de la imina en bruto en EtOH seco (25 ml) a TA se añadió NaBH4 (0,66 g, 1,76 mmol). Después de 24 h, la solución de reacción se concentró bajo vacío y se añadieron al residuo HCl 1 M (5ml) y EtOAc (50 ml). Después de agitar durante 1 h, se añadió NaOH 6 M (1 ml) y la capa orgánica se separó, se secó (Na2SO4) y se concentró. La purificación sobre sílice (CHCl3/MeOH 9:1, que contenían NH4OH al 5%) proporcionaba el compuesto del epígrafe (0,55 g, 69%) como un sólido amarillo claro: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) � 9,11 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,57 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,14 (m, 2H), 7,90 (s, 2H), 7,61 (m, 3H), 7,46 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,22 (m, 2H), 5,52 (m, 2H), 4,23 (s, 2H), 4,08 (s, 3H), 3,68 (s, 2H), 3,19 (m, 2H), LC-MS (ES) m/e 457 (M+H)+.
Ejemplo 2 Preparación de 6-({2-[4-(6-Metoxi-[1,5]naftiridin-4
il)fenil]etilamino}metil)-4H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-3-ona
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1, excepto que sustituyendo el 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6carboxaldehído por 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[2,3b][1,4]tiazin-6-carboxaldehído (0,15 g, 0,76 mmol), se preparó el compuesto del epígrafe (0,21 g, 61%) como un sólido blanquecino después de la cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice (CHCl3/MeOH, 9:1, que contenían NH4OH al 5%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) � 8,72 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,47 (m, 2H), 7,23 (m, 2H), 7,03 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,80 (s, 2H), 3,35 (s, 2H), 2,86 (m, 4H). LC-MS (ES) m/e 458 (M+H)+.
Ejemplo 3 Preparación de 6-({2-[4-(6-Metoxiquinolin-4
il)fenil]etilamino}metil)-4H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3-ona
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1, excepto que sustituyendo el éster terc-butílico de ácido {2-[4-(6metoxi[1,5]naftiridin-4-il)fenil]etil}carbámico por éster terc-butílico de ácido {2-[4-(6-metoxiquinolin-4il)fenil]etil}carbámico (0,31 g, 0,82 mmol) y sustituyendo el 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-carboxaldehído por 2oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]tiazin-7-carboxaldehído (0,18 g, 0,9 mmol), se preparó el compuesto del epígrafe (0,14 g, 37%) como un sólido blanquecino después de la cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice (CHCl3/MeOH, 9:1, que contenían NH4OH al 5%): 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) � 10,89 (s an, 1H), 8,77 (d, J= 4,5 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,38 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,53 (s, 2H), 3,38 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 2,86 (m, 2H). LC-MS (ES) m/e 457 (M+H)+.
Ejemplo 4 Preparación de 7-({2-[4-(6-Metoxi-[1,5]naftiridin-4
il)fenil]etilamino}metil)-1H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-2-ona
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1, excepto que sustituyendo el 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6carboxaldehído por 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2b][1,4]tiazin-6-carboxaldehído (0,14 g, 0,70 mmol), se preparó el compuesto del epígrafe (0,17 g, 58%) como un sólido blanquecino después de la cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice (CHCl3/MeOH, 9:1, que contenían NH4OH al 5%): 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) �10,63 (s an, 1H), 8,83 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,87 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,26 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,71 (s, 2H), 3,63 (s, 2H), 2,81 (m, 4H). LC-MS (ES) m/e 458 (M+H)+.
Ejemplo 5 Preparación de 6-({2-[4-(6-Metoxi-[1,5]naftiridin-4
il)fenil]etilamino}metil)-4H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3-ona
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1, excepto que sustituyendo el 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6carboxaldehído por 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido-[3,2b][1,4]oxazin-6-carboxaldehído (0,13 g, 0,76 mmol), se preparó el compuesto del epígrafe (0,20 g, 60%) como un sólido blanquecino después de la cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice (CHCl3/MeOH, 9:1, que contenían NH4OH al 5%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) � 8,74 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,44 (d, J= 4,6 Hz, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,08 (m, 2H), 6,83 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,52 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,80 (s, 2H), 2,86 (m, 4H). LC-MS (ES) m/e 442 (M+H)+.
Ejemplo 6 Preparación de {2-[4-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4
il)fenil]etil}amida de ácido 3-oxo-3,4-dihidro-2H
benzo[1,4]tiazin-6-sulfónico
A una solución agitada de sal de hidrocloruro de 2-[4(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)fenil]etilamina (0,10 g, 0,26
mmol), del Ejemplo 1a, en CH2Cl2 seco (25 ml) a TA se añadieron trietilamina (0,11 ml, 0,78 mmol) y cloruro de 3-oxo-3,4dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-sulfonilo (69 mg, 0,26 mmol). Después de 24 h, el contenido de la reacción se concentró. La purificación sobre sílice (CHCl3/MeOH 9:1, que contenían NH4OH al 5%) proporcionaba el compuesto del epígrafe (0,10 g, 75%) como un sólido amarillo claro: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) � 9,06 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,57 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,73 (m, 3H), 7,45 (d, J= 9,0, 1H), 7,17 (m, 2H), 4,25 (s, 2H), 4,06 (s, 3H), 3,77 (m, 2H), 3,31 (m, 2H). LC-MS (ES) m/e 507 (M+H)+.
Ejemplo 7 Preparación de {2-[4-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4
il)fenil]etil}(5,6,7,8-tetrahidro[1,8]naftiridin-2ilmetil)amina
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1, excepto que sustituyendo el 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6carboxaldehído por 5,6,7,8-tetrahidro [1,8]naftiridin-2carboxaldehído [Patente de Merck WO 98/08840] (0,16 g, 1,0 mmol), se preparó el compuesto del epígrafe (0,26 g, 62%) como un sólido blanquecino después de la cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice (CHCl3/MeOH, 9:1, que contenían NH4OH al 5%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) � 8,81 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 4,79 (s an, 1 H), 4,00 (s, 3H), 3,73 (s, 2H), 3,36 (m, 2H), 2,97 (m, 4H), 2,71 (m, 2H), 1,91 (m, 2H). LC-MS (ES) m/e 426 (M+H)+.
Ejemplo 8 Preparación de 6-{2-[4-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4
il)bencilamino]etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona a) Sal de trihidrocloruro de 2-[4-(6-metoxi-[1,5]naftiridin4-il)fenil]metilamina
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1a, excepto que sustituyendo el éster terc-butílico de ácido {2-[4-(6
metoxi[1,5]naftiridin-4-il)fenil]metil}carbámico por éster terc-butílico de ácido {2-[4-(6-metoxi[1,5]naftiridin-4il)fenil]metil}carbámico (2,33 g, 6,38 mmol), se preparó el compuesto del epígrafe en bruto (2,35 g, 99%) como un sólido blanquecino: LC-MS (ES) m/e 266 (M+H)+.
b) 6-{2-[4-(6-Metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)bencilamino]etil}4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
A una solución agitada de sal de trihidrocloruro de 2[4-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)fenil]metilamina (0,42 g, 1,14 mmol), del Ejemplo 8a, en acetonitrilo seco (50 ml) a TA se añadieron K2CO3 (0,79 g, 5,70 mmol), KI (cat.) y 6-(2cloroetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (0,24 g, 1,14 mmol). Después de 72 h a reflujo, el contenido de la reacción se enfrió hasta TA y se concentró. La purificación sobre sílice (CHCl3/MeOH 9:1, que contenían NH4OH al 5%) proporcionaba el compuesto del epígrafe (0,20 g, 40%) como un sólido amarillo claro: (CHCl3/MeOH, 9:1, que contenían NH4OH al 5%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) � 8,81 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,14 (d, J = 9,0, 1H), 6,83 (m, 2H), 6,63 (s, 1H), 4,59 (s, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,92 (s, 2H), 2,97 (m, 2H), 2,79 (m, 2H). LC-MS (ES) m/e 441 (M+H)+.
Ejemplo 9 Preparación de 6-{2-[4-(6-Metoxi-[1,5]naftiridin-4
il)bencilamino]etil}-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 8, excepto que sustituyendo la 6-(2-cloroetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona por éster 2-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6il)etílico de ácido tolueno-4-sulfónico (0,16 g, 0,44 mmol), se preparó en compuesto del epígrafe en bruto (84 mg, 42%) como un sólido blanquecino: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) � 9,16 (s an, 1H), 8,84 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 9,0, 1H), 6,93 (m, 1H), 6,76 (s, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,92 (s, 2H),
3,42 (s, 2H), 2,97 (m, 2H), 2,83 (m, 2H). LC-MS (ES) m/e 457 (M+H)+.
Ejemplo 10 Preparación de 6-({2-[6-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4
il)piridin-3-il]etilamino}metil)-4H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin3-ona a) 8-(5-Bromometilpiridin-2-il)-2-metoxi[1,5]naftiridina
A una solución agitada de 2-metoxi-8-(5-metilpiridin-2il)[1,5]naftiridina (1,2 g, 4,78 mmol) en CCl4 seco (150 ml) a TA se añadieron NBS (1,02 g, 5,73 mmol) y peróxido de benzoílo (0,12 g, 0,48 mmol). Después de 18 h a reflujo, el contenido de la reacción se enfrió hasta TA y se filtró a través de un embudo de vidrio sinterizado lavando con CHCl3. La concentración bajo vacío y la purificación sobre sílice (EtOAc) producían el compuesto del epígrafe (1,12 g, 71%) como un sólido amarillo claro: (EtOAc): LC-MS (ES) m/e 330 (M)+.
b) [6-(6-Metoxi[1,5]naftiridin-4-il)piridin-3-il]acetonitrilo
A una solución agitada de 8-(5-bromometilpiridin-2-il)2-metoxi[1,5]naftiridina (0,70 g, 2,12 mmol) en EtOH (50 ml) a 60ºC se añadió KCN (0,21 g, 3,18 mmol) en H2O (3 ml). Después de 1,5 h, el contenido de la reacción se enfrió hasta TA y se concentró bajo vacío. El residuo acuoso se disolvió en EtOAc y se lavó con H20, y se secó sobre Na2SO4. La concentración bajo vacío y la purificación sobre sílice (EtOAc) producían el compuesto del epígrafe (0,38 g, 65%) como un sólido amarillo claro: LC-MS (ES) m/e 277 (M+H)+.
c) 2-[6-(6-Metoxi[1,5]naftiridin-4-il)piridin-3-il]etilamina
A una solución agitada de [6-(6-metoxi[1,5]naftiridin-4il)piridin-3-il]acetonitrilo (0,26 g, 0,94 mmol) en THF (20 ml) a TA se añadió BH3·THF 1 M (5 ml, 5,0 mmol). Después de 24 h, se añadió H2O (10 ml) gota a gota a la solución de reacción, seguido por HCl 1 M (10 ml). Después de 1 h, la solución de reacción se hizo básica mediante la adición de NaOH 6 M (2 ml). El contenido de la reacción se concentró bajo vacío y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). La fase orgánica se secó
sobre Na2SO4 y se concentró bajo vacío produciendo el compuesto del epígrafe en bruto como un sólido naranja claro que se usó directamente sin purificación adicional: LC-MS (ES) m/e 281 (M+H)+.
d) 6-({2-[6-(6-Metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)piridin-3il]etilamino}metil)-4H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-3-ona
A una solución agitada de 2-[6-(6-metoxi[1,5]naftiridin4-il)piridin-3-il]etilamina (0,94 mmol) en CH2Cl2 seco (25 ml) y EtOH seco (10 ml) a TA se añadieron 3-oxo-3,4-dihidro-2Hpirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-carboxaldehído (0,18 g, 0,94 mmol) y Na2SO4 (500 mg). Después de 24 h, el contenido de la reacción se concentró y se secó bajo alto vacío. A una solución agitada de la imina en bruto en EtOH seco (25 ml) a TA se añadió NaBH4 (36 g, 0,94 mmol). Después de 24 h, la solución de reacción se concentró bajo vacío y se añadieron al residuo HCl 1 M (5 ml) y EtOAc (50 ml). Después de agitar durante 1 h, se añadió NaOH 6 M (1 ml) y la capa orgánica se separó, se secó (Na2SO4) y se concentró. La purificación con HPLC en fase inversa (CH3CN/H2O, 10-90%) proporcionaba el compuesto del epígrafe (0,13 g, 30%) como un sólido amarillo claro: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) � 9,89 (s an, 1H), 9,15 (m, 1H), 8,90 (m, 1H), 8,57 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,45 (d, J= 9,1 Hz, 1H), 8,20 (m, 2H), 7,51 (m, 1H), 7,22 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,24 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,55 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 3,30 (s, 2H). LC-MS (ES) m/e 459 (M+H)+.
Ejemplo 11 Preparación de 6-({2-[6-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4
il)piridin-3-il]etilamino}metil)-4H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin3-ona
De acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 10, excepto que sustituyendo el 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2b][1,4]tiazin-6-carboxaldehído por 3-oxo-3,4-dihidro-2Hpirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-carboxaldehído (0,14 g, 0,78 mmol), se preparó el compuesto del epígrafe (45 mg) como un sólido amarillo claro: 1H NMR (400 MHz, CH3OH-d4) � 9,12 (m, 2H), 8,75 (m, 1H), 8,53 (m, 3H), 7,57 (d, J= 9,1 Hz, 1H),
7,37 (m, 1H), 7,14 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 4,70 (m, 2H), 4,36 (s, 2H), 4,12 (s, 3H), 3,46 (m, 2H), 3,30 (m, 2H). LC-MS (ES) m/e 443 (M+H)+.
Ejemplo 12 Preparación de 6-({2-[5-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4
il)piridin-2-il]etilamino}metil)-4H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin3-ona
De acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 10, excepto que sustituyendo la 2-metoxi-8-(5-metilpiridin-3il)[1,5]naftiridina por 2-metoxi-8-(6-metilpiridin-2il)[1,5]naftiridina (0,42 g, 1,67 mmol), se preparó el compuesto del epígrafe (45 mg, 6% para 4 etapas) como un sólido amarillo claro: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) � 9,49 (s an, 1H), 9,19 (m, 1H), 8,83 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,69 (m, 2H), 7,52 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,22 (d, J= 9,1 Hz, 1H), 6,91 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 4,80 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,68 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,30 (s, 2H). LC-MS (ES) m/e 459 (M+H)+.
Ejemplo 13 Preparación de 6-({2-[4-(6,8-difluoroquinolin-4
il)fenil]etilamino}metil)-4H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-3-ona
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1, excepto que sustituyendo el éster terc-butílico de ácido {2-[4-(6metoxi[1,5]naftiridin-4-il)fenil]etil}carbámico por éster terc-butílico de ácido (2-[4-(6,8-difluoroquinolin-4il)fenil]etil)carbámico (0,13 g, 0,35 mmol) y sustituyendo el 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-carboxaldehído por 2oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]tiazin-7-carboxaldehído (68 mg, 0,35 mmol), se preparó el compuesto del epígrafe (34 mg, 21%) como un sólido blanquecino después de la cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice (CHCl3/MeOH, 9:1, que contienen NH4OH al 5%): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) � 9,22 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,35-8,26 (m, 9H), 4,44 (s, 3H), 3,60 (s, 2H), 3,45 (m, 2H), 3,32 (s, 2H), 3,28 (m, 2H). LC-MS (ES) m/e 463 (M+H)+.
Ejemplo 14
Preparación de 6-({2-[4-(8-fluoro-6-metoxiquinolin-4il)fenil]etilamino}metil)-4H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-3-ona
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1, excepto que sustituyendo el éster terc-butílico de ácido {2-[4-(6metoxi[1,5]naftiridin-4-il)fenil]etil}carbámico por éster terc-butílico de ácido {2-[4-(8-fluoro-6-metoxiquinolin-4il)fenil]etil}carbámico (0,13 g, 0,35 mmol) y sustituyendo el 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-carboxaldehído por 2oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]tiazin-7-carboxaldehído (68 mg, 0,35 mmol), se preparó el compuesto del epígrafe (38 mg, 23%) como un sólido blanquecino después de la cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice (CHCl3/MeOH, 9:1, que contenían NH4OH al 5%): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) � 9,22 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,06 (m, 1H), 7,70-7,85 (m, 6H), 7,13 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,44 (s, 3H), 3,60 (s, 2H), 3,45 (m, 2H), 3,32 (s, 2H), 3,28 (m, 2H). LC-MS (ES) m/e 475 (M+H)+.
Ejemplo 15 Preparación de (7-fluoro-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6ilmetil)-{2-[6-(6-metoxi[1,5]naftiridin-4-il)-[1,2,4]triazin3-il]etil}amina. a) Éster etílico de ácido 3-[7-fluoro-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-ilmetil)-amino]propiónico.
A una solución de hidrocloruro de éster etílico de �alanina (0,45 g, 2,9 mmol), trietilamina (0,40 ml, 0,29 g, 2,9 mmol) y 7-fluoro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6carbaldehído (0,53 g, 2,9 mmol) en DMF (5,0 ml) se añadieron tamices moleculares (4A) a ta. Después de agitar a ta durante 18 h, la mezcla de reacción se filtró, los sólidos se lavaron con DMF y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante filtración a vacío a través de un bloque de gel de sílice, eluyendo sucesivamente con MeOH al 1%, 2% y 4% en CH2Cl2 y CH2Cl2/MeOH/NH4OH ac. conc. 90:10:1
para proporcionar el compuesto del epígrafe
como un aceite
transparente;
rendimiento 0,58 g (71%): LC-MS (ES) 284
(M+H)+ .
b) Éster etílico de ácido 3-[(2,2-dimetil-propanoil)-7fluoro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilmetil)-amino]propiónico.
A una solución de éster etílico de ácido 3-[7-fluoro2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-ilmetil)-amino]-propiónico (0,50 g, 1,8 mmol) en MeOH (10 ml) se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (0,46 g, 2,1 mmol) a ta. Después de agitar a TA durante 18 h, el disolvente se evaporó para proporcionar el compuesto del epígrafe suficientemente puro [LCMS (ES) m/e 384 (M+ H)+, 90%)] para usar en la etapa (c) sin purificación adicional.
c) N-(7-Fluoro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilmetil)-N-(2hidrazinocarbonil-etil)-2,2-dimetil-propionamida.
A una solución de éster etílico de ácido 3-[(2,2dimetil-propanoil)-7-fluoro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6ilmetil)-amino]-propiónico en bruto (1,8 mmol máximo) en EtOH (5,0 ml) se añadió hidrato de hidrazina (~55% de hidrazina, 0,20 ml, 3,6 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta reflujo durante 18 h. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante filtración a vacío a través de un bloque de gel de sílice eluyendo sucesivamente con MeOH al 2% y 4% en CH2Cl2 y CH2Cl2/MeOH/NH4OH ac. conc. 90:10:1 para proporcionar el compuesto del epígrafe; rendimiento 0,31 g (47%, 2 etapas): LC-MS (ES) m/e 370 (M+H)+.
d) N-(7-Fluoro-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-ilmetil)-N-{2[6-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-[1,2,4]triazin-3-iletil}2,2-dimetil-propionamida.
Una solución de N-(7-fluoro-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-ilmetil)-N-(2-hidrazinocarbonil-etil)-2,2dimetilpropionamida (0,30 g, 0,78 mmol) y 2-bromo-1-(6metoxi[1,5]naftiridin-4-il)etanona (0,10 g, 0,36 mmol) en DMF (5,0 ml) se calentó hasta 120ºC durante 3 h. El disolvente se retiró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante filtración a vacío a través de un bloque de gel de sílice eluyendo sucesivamente con MeOH al 1%, 2% y 4% en CH2Cl2 para
proporcionar el compuesto del epígrafe como un aceite amarillo; rendimiento 0,060g (14%): LC-MS (ES) m/e, 549 (M + H)+.
e) (7-Fluoro-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-ilmetil)-{2-[6-(6metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-[1,2,4]triazin-3-il]etil}amina.
A una solución de N-(7-fluoro-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-8-ilmetil)-N-{2-[6-(6-metoxi[1,5]naftiridin-4-il)-[1,2,4]triazin-3-il-etil}-2,2-dimetilpropionamida (0,060 g, 0,11 mmol) en CH2Cl2 (10 ml) se añadió TFA (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 18 h. Los materiales volátiles se retiraron bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante HPLC en fase inversa eluyendo con un gradiente de CH3CN al 5-95%/H2O. Las fracciones que contenían sólo el producto deseado se concentraron. La trituración del residuo con éter proporcionaba la sal de TFA del compuesto del epígrafe como un sólido amarillo; rendimiento 0,016 g (25%): 1H NMR (MeOH-d4): � 9,87 (s, 1H); 9,00 (d, 1H, J = 4,6 Hz); 8,40 (d, 1H, J = 92 Hz); 8,33 (d, 1H, J = 4,6 Hz); 7,38 (d, 1H, J = 9,1 Hz); 7,09 (d, 1H, J = 7,2 Hz); 6,81 (d, 1H, J = 10,6 Hz); 4,36 (s, 2H); 4,31 (d, 2H, J = 4,9 Hz); 4,27 (d, 2H, J = 5,5 Hz); 4,07 (s, 3H); 3,79 -3,50 (m, 4H)
Ejemplo 16 Preparación de (2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7ilmetil)(2-{5-[6-(metiloxi)-[1,5]-naftiridin-4-il]-2piridinil}etil)amina
(a) (2-{5-[6-(Metiloxi)-1,5-naftiridin-4-il]-2piridinil}etil)carbamato de 1,1-dimetiletilo
A una solución agitada de éster 6-metoxi[1,5]naftiridin4-ílico de ácido 1,1,1-trifluorometanosulfónico (2,0 g, 8,42 mmol) en dioxano seco (75 ml) a TA se añadió bis(pinacolato)diboro (2,14 g, 8,43 mmol), acetato potásico (1,91 g, 19,4 mmol), 1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno (0,18 g, 0,32 mmol) y [1,1'bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) complejado con diclorometano (1:1) (0,26 g, 0,32 mmol). El contenido de la reacción se calentó hasta 80ºC durante 24 h bajo nitrógeno gaseoso y a continuación se añadieron al recipiente de reac
ción 1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno (0,18 g, 0,32 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) complejado con diclorometano (1:1) (0,26 g, 0,32 mmol), carbonato potásico (2,68 g, 19,44 mmol) y [2-(5-bromo-2piridinil)etil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (1,94 g, 6,48 mmol). Después de 24 h de agitación vigorosa a 80ºC, el contenido de la reacción se filtró a través de un embudo de vidrio sinterizado que contiene un lecho de celite (EtOAc). El filtrado se concentró bajo vacío y se purificó sobre sílice (EtOAc) para proporcionar el compuesto del epígrafe (1,52 g, 62%) como un sólido de color canela: LC-MS (ES) m/e 381 (M+H)+.
b) Sal de hidrocloruro de (2-(5-[6-(metiloxi)-1,5-naftiridin4-il]-2-piridinil)etil)amina
A una solución agitada de (2-{5-[6-(metiloxi)-1,5naftiridin-4-il]-2-piridinil}etil)carbamato de 1,1dimetiletilo (4,0 mmol) en THF seco (20 ml) a TA se añadió HCl 4 M en dioxano (10 ml). Después de 4 h, la suspensión de reacción se concentró a vacío y se secó bajo alto vacío para dar el compuesto del epígrafe (100%) como un sólido blanquecino: LC-MS (ES) m/e 281 (M+H)+.
c) (2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)(2-{5-[6(metiloxi)-1,5-naftiridin-4-il]-2-piridinil}etil)amina
A una solución agitada de sal de hidrocloruro de (2-{5[6-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4-il]-2-piridinil}etil)amina (0,69 mmol) en CH2Cl2 seco (25 ml) y EtOH seco (10 ml) a TA se añadieron trietilamina (0,29 ml, 2,07 mmol) y 2,3dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-carbaldehído (0,12 g, 0,73 mmol). Después de 24 h, el contenido de la reacción se concentró y se secó bajo alto vacío. A una solución agitada de la imina en bruto en EtOH seco (25 ml) a TA se añadió NaBH4 (0,03 g, 0,73 mmol). Después de 24 h, se añadió gel de sílice (5 g) a la solución de reacción y la suspensión se concentró bajo vacío hasta un sólido seco. La purificación sobre sílice (CHCl3/MeOH 9:1, que contenían NH4OH al 5%) proporcionaba el compuesto del epígrafe (0,50 g, 72%) como un
sólido amarillo claro: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) � 9,52 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,22 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 9,02 (d, J = 8,3 Hz; 1H), 8,57 (m, 2H), 8,48 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,68 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,66 (m, 4H), 4,54 (s, 2H), 4,13 (s, 3H), 3,82 (m, 2H), 3,71 (s, 2H). LC-MS (ES) m/e 430 (M+H)+.
Ejemplo 17 Preparación de (2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7ilmetil)(2-{6-[6-(metiloxi)-[1,5]-naftiridin-4-il]-3piridinil}etil)amina
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 16, excepto que sustituyendo el [2-(5-bromo-2-piridinil)etil]carbamato de 1,1-dimetiletilo por [2-(6-cloro-3-piridinil)etil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (1,0 g, 3,90 mmol), se preparó el compuesto del epígrafe (0,16 g, 40% de rendimiento global) como un sólido blanquecino después de la cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice (CHCl3/MeOH, 9:1, que contenían NH4OH al 5%): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) � 9,17 (m, 2H), 8,75 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,66 (d, J= 8,3 Hz, 1H). 8,49-8,54 (m, 3H), 7,76 (s, 1H), 7,56 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,67 (m, 2H), 4,63 (s, 2H). 4,53 (m, 2H), 4,14 (s, 3H), 3,70 (m, 2H), 3,51 (m, 2H). LC-MS (ES) m/e 430 (M+H)+.
Ejemplo 18 Preparación de N-(2-{5-[6-(metiloxi)-[1,5]-naftiridin-4-il]2-piridinil}etil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2b][1,4]tiazin-8-carboxamida
A una solución agitada de sal de hidrocloruro de (2-{5[6-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4-il]-2-piridinil}etil)amina (1,08 mmol) en DMF (25 ml) a TA se añadieron diisopropiletilamina (0,75 ml, 4,32 mmol), ácido 3-oxo-3,4-dihidro-2Hpirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-carboxílico (0,23 g, 1,08 mmol), hidrato de hidroxibenzotriazol (0,16 g, 1,19 mmol) y EDC (0,23 g, 1,19 mmol). Después de 18 h, el contenido de la reacción se concentró y se secó bajo alto vacío. La purificación sobre sílice (CHCl3/MeOH 9:1, que contenían NH4OH al 5%) proporcionaba el compuesto del epígrafe (0,40 g, 79%) como un
sólido amarillo claro: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) � 9,56 (m, 1H), 9,19 (m, 1H), 9,09 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,42 (m, 1H), 8,23 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,61 (m, 2H), 4,5 (s, 3H), 4,02 (m, 2H), 3,62 (m,
5 2H), 3,54 (m, 2H). LC-MS (ES) m/e 473 (M+H)+.
Ejemplo 19 Preparación de N-(2-{8-[6-(metiloxi)-[1,5]-naftiridin-4-il]3-piridinil}etil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2
10 b][1,4]tiazin-6-carboxamida De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 18, excepto que sustituyendo la sal de hidrocloruro de (2-{5-[8(metiloxi)-1,5-naftiridin-4-il]-2-piridinil}etil)amina por sal de hidrocloruro de (2-{6-[6-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4
15 il]-3-piridinil}etil)amina (0,89 mmol), se preparó el compuesto del epígrafe (0,31 g, 75% de rendimiento) como un sólido blanquecino después de la cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice (CHCl3/MeOH, 9:1, que contenían NH4OH al 5%): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) � 9,05 (m, 2H), 8,61 (m,
20 2H), 8,46 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,31 (m, 1H), 7,88 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,48 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,87 (m, 2H), 3,79 (m, 2H), 3,24 (m, 2H). LC-MS (ES) m/e 473 (M+H)+.

Claims (11)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula (I):
    imagen1
    5 en el que: uno de Z1, Z2, Z3, Z4 y Z5 es N, uno es CR1a y el resto son CH, o uno o dos de Z1, Z2, Z3, Z4 y Z5 son independientemente CR1a y el resto son CH;
    10 R1 y R1a son independientemente hidrógeno; hidroxi; alcoxi (C16) no sustituido o sustituido con alcoxi (C1-6), amino, piperidilo, guanidino o amidino, cualquiera los cuales está opcionalmente sustituido en N con uno o dos grupos alquilo (C1-6), acilo o alquil(C1-6)-sulfonilo, CONH2, hidroxi, alquil(C1-6)
    15 tio, heterocicliltio, heterocicliloxi, ariltio, ariloxi, aciltio, aciloxi o alquil(C1-6)-sulfoniloxi; alquilo (C1-6) sustituido con alcoxi (C1-6); halógeno; alquilo (C1-6); alquil(C1-6)-tio; trifluorometilo; trifluorometoxi; nitro; ciano; azido; acilo; aciloxi; aciltio; alquil(C1-6)-sulfonilo;
    20 alquil(C1-6)-sulfóxido; arilsulfonilo; arilsulfóxido o un grupo amino, piperidilo, guanidino o amidino opcionalmente sustituido en N con uno o dos grupos alquilo (C1-6), acilo o alquil(C1-6)-sulfonilo; con la condición de que cuando Z1, Z2, Z3, Z4 y Z5 sean CR1a o
    25 CH, entonces R1 no sea hidrógeno; W1, W2, W3 y W4 se seleccionan cada uno independientemente de N
    o CR3; cada R3 se selecciona independientemente de: hidrógeno; hidroxi; halógeno; trifluorometilo; trifluorome
    30 toxi; ciano; nitro; azido; acilo; aciloxi; aciltio; amino,
    mono-y di-alquil(C1-6)-amino; y alcoxi (C1-6), alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), aminocarbonilo, alquil(C1-6)-tio, alquil(C1-6)-sulfonilo y alquil(C1-6)-sulfóxido sustituidos y no sustituidos;
    5 A es (CRR)n; B es (CRR)m, C=O o SO2; n es 1 ó 2; m es 1 ó 2 con la condición de que cuando n sea 1, m sea 2; cuando n sea
    10 2, m sea 1; y cuando B sea C=O o SO2, entonces n sea 2; cada R se selecciona independientemente de: hidrógeno; halógeno; trifluorometilo; trifluorometoxi; ciano; nitro; azido; acilo; aciloxi; aciltio; amino, mono-y dialquil(C1-6)-amino; y alcoxi (C1-6), alquilo (C1-6), cicloalqui
    15 lo (C3-7), aminocarbonilo, alquil(C1-6)-tio, alquil(C1-6)sulfonilo y alquil(C1-6)-sulfóxido sustituidos y no sustituidos;
    R2
    es un sistema anular carbocíclico o heterocíclico bicíclico sustituido o no sustituido de fórmula (A):
    imagen1
    20 que contiene hasta cuatro heteroátomos en cada anillo, en el que el anillo (a) es aromático y el anillo (b) es aromático
    o no aromático; X1
    25 esC; X2 es N, NR6, O, S(O)x, CO, CR4 o CR4R5; X3 y X4 son cada uno independientemente N o C;
    Y1
    es un grupo enlazador de 1 a 2 átomos, cada uno de los cuales se selecciona independientemente de N y CR4; Y2
    30 es un grupo enlazador de 2 a 6 átomos, seleccionándose cada átomo de Y2 independientemente de N, NR6, O, S(O)x, CO, CR4 y CR4R5;
    R4 R5
    cada uno de y se selecciona independientemente de: hidrógeno; alquil(C1-4)-tio; halo; carboxi-alquilo(C1-4); halo35 alcoxi(C1-4); halo-alquilo(C1-4); alquilo (C1-4); alquenilo (C2
    4); alcoxi(C1-4)-carbonilo; formilo; alquil(C1-4))-carbonilo; alqueniloxi(C2-4)-carbonilo; alquenil(C2-4)-carbonilo; alquil(C1-4)-carboniloxi; alcoxi(C1-4)-carbonil-alquilo(C1-4); hidroxi; hidroxi-alquilo(C1-4); mercaptoalquilo (C1-4); alcoxi (C1-4); nitro; ciano; carboxi; amino o aminocarbonilo opcionalmente sustituido con alcoxi(C1-4)-carbonilo, alquil(C1-4)carbonilo, alquenil(C2-4)-oxicarbonilo, alquenil(C2-4)carbonilo, alquilo (C1-4) o alquenilo (C2-4) y sustituido además opcionalmente con alquilo (C1-4) o alquenilo (C2-4); alquenilo (C2-6); alquil(C1-4)-sulfonilo; alquenil(C2-4)-sulfonilo; o aminosulfonilo en el que el grupo amino está opcionalmente mono-o di-sustituido con alquilo (C1-4) o alquenilo (C2-4); arilo; aril-alquilo (C1-4); aril(alcoxi (C1-4)); o R4 y R5 pueden representar juntos oxo; cada R6 es independientemente hidrógeno; trifluorometilo; alquilo (C1-4) no sustituido o sustituido con hidroxi, alcoxi (C1-6), alquil(C1-6)-tio, halo o trifluorometilo; alquenilo (C24); arilo; aril-alquilo (C1-4); arilcarbonilo; heteroarilcarbonilo; alcoxi(C2-4)-carbonilo; (alquil (C1-4))carbonilo; formilo; alquil(C1-6)-sulfonilo; o aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alcoxi (C1-4)carbonilo, alquil (C1-4)-carbonilo, alqueniloxi (C2-4)carbonilo, alquenil (C2-4)-carbonilo, alquilo (C1-4) o alquenilo (C2-4), y opcionalmente sustituido además con alquilo (C1-4)
    o alquenilo (C2-4); y cada x es independientemente 0, 1 ó 2; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
  2. 2.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Z5 es CH o N, Z3 es CH o CF, y Z1, Z2 y Z4 son cada uno CH,oZ1esN,Z3 esCHoCF,yZ2,Z4yZ5 soncadaunoCH.
  3. 3.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 es metoxi y R1a es H o cuando Z3 es CR1a puede ser C
    F.
  4. 4.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que: a) W1-W4 son independientemente CR3; b) W1,W3 yW4sonNyW2 esCR3; c) W2 es N y W1, W3 y W4 son independientemente CR3;
    d) W3 es N y W1, W2 y W4 son independientemente CR3; o e) W4 es N y W1-W3 son independientemente CR3.
  5. 5.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R3 se selecciona independientemente de hidrógeno, alcoxi (C1-6) sustituido o no sustituido y NH2.
  6. 6.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo (C1-6) sustituido y no sustituido, CONH2, COOH, hidroxi, halógeno, y alcoxi (C1-6) sustituido y no sustituido.
  7. 7.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que en el anillo heterocíclico (A), Y2 tiene 3-5 átomos incluyendo NR6, O o S unidos a X4 y NNCO unido a través del N a X3, u O o NH unidos a X3.
  8. 8.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R2 se selecciona de: 4H-benzo[1,4]tiazin-3-on-6-ilo, 4H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-3-on-6-ilo, 4H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3-on-6-ilo, 1,2,3,4-tetrahidro-[1,8]naftiridin-7-ilo, 1H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-2-on-7-ilo, 4H-benzo[1,4]oxazin-3-on-6-ilo y 6-fluoro-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-7-ilo.
  9. 9.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es: 6-({2-[4-(6-Metoxi-[1,5]naftiridin-4il)fenil]etilamino}metil)-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona; 6-({2-[4-(6-Metoxi-[1,5]naftiridin-4il)fenil]etilamino}metil)-4H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-3-ona; 6-({2-[4-(6-Metoxi-[1,5]naftiridin-4il)fenil]etilamino}metil)-4H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3-ona; {2-[4-(6-Metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)fenil]etil}amida de ácido 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-sulfónico;
    {2-[4-(6-Metoxi-[1,5]naftiridin-4il)fenil]etil}(5,6,7,8-tetrahidro[1,8]naftiridin-2ilmetil)amina;
    6-{[4-(6-Metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)bencilamino]metil}4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona;
    7-({2-[4-(6-Metoxi-[1,5]naftiridin-4il)fenil]etilamino}metil)-1H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-2-ona;
    6-{2-[4-(6-Metoxi-[1,5]naftiridin-4il)bencilamino]etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; 6-{2-[4-(6-Metoxi-[1,5]naftiridin-4il)bencilamino]etil}-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona;
    (7-Fluoro-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-ilmetil){2-[6(6-metoxi[1,5]naftiridin-4-il)[1,2,4]triazin-3-il]etil}amina;
    6-({2-[4-(6-Metoxiquinolin-4-il)fenil]etilamino}metil)4H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3-ona;
    6-({2-[4-(6,8-Difluoroquinolin-4il)fenil]etilamino}metil)-4H-pirido[3,2-b][4,4]tiazin-3-ona;
    6-({2-[4-(8-Fluoro-6-metoxiquinolin-4il)fenil]etilamino}metil)-4H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-3-ona;
    6-({2-[6-(6-Metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)piridin-3il]etilamino}metil)-4H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-3-ona;
    6-({2-[5-(6-Metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)piridin-2il]etilamino}metil)-4H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-3-ona;
    6-({2-[6-(6-Metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)piridin-3il]etilamino}metil)-4H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3-ona;
    N-(2,3-Dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)-2{6-[6-(metiloxi)-[1,5]-naftiridin-4-il]-3piridinil}etanamina;
    N-(2,3-Dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)-2{5-[6-(metiloxi)-[1,5]-naftiridin-4-il]-2piridinil}etanamina;
    N-(2-{6-[6-(Metiloxi)-[1,5]-naftiridin-4-il]-3piridinil}etil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2b][1,4]tiazin-6-carboxamida; y
    N-(2-{5-[6-(Metiloxi)-[1,5]-naftiridin-4-il]-2piridinil}-etil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2b][1,4]tiazin-6-carboxamida;
    o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
  10. 10.
    Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  11. 11.
    Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en la preparación de un medicamento para tratar infecciones bacterianas en mamíferos.
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