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ES2350834T3 - Nuevos derivados amida y su uso farmacéutico. - Google Patents

Nuevos derivados amida y su uso farmacéutico. Download PDF

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ES2350834T3
ES2350834T3 ES04725891T ES04725891T ES2350834T3 ES 2350834 T3 ES2350834 T3 ES 2350834T3 ES 04725891 T ES04725891 T ES 04725891T ES 04725891 T ES04725891 T ES 04725891T ES 2350834 T3 ES2350834 T3 ES 2350834T3
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ES
Spain
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alkyl
aryl
alkyloxy
arylc
cycloalkyl
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Expired - Lifetime
Application number
ES04725891T
Other languages
English (en)
Inventor
Gita Camilla Tejlgaard Kampen
Inge Thoger Christensen
John Paul Kilburn
Annette Rosendal Larsen
Henrik Sune Andersen
John Patrick Mogensen
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vTv Therapeutics LLC
Original Assignee
High Point Pharnaceuticals LLC
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Un compuesto de fórmula (III) **Fórmula** en la que R1 es arilo, aril alquilo C1-8, hetarilo o hetaril alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más de R6 independientemente; R2 es halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, cicloalquil C3-10 alquilo C1-8, trihalometilo, arilo, aril alquilo C1-6, alquiloxi C1-6 alquilo C1-6, aril alquiloxi C1-6 alquilo C1-6, alquil C1-6 NR5 alquilo C1-6, aril alquil C1-6 NR6 alquilo C1-6, hetarilo o hetaril alquilo C1-6, estando los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y arilo opcionalmente sustituidos, independientemente, con uno o más de R7; R3 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o varios de R8; R4 es cicloalquilo C6-10, hetcicloalquilo C6-10, cicloalquil C6-10 alquilo C1-6 o hetcicloalquil C6-10 alquilo C1-6, estando los grupos alquilo, cicloalquilo y hetcicloalquilo opcionalmente sustituidos, independientemente, con uno o más de R8; o R3 y R4 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un sistema de anillo bicíclico/con puente saturado o parcialmente saturado que contiene de 7 a 12 átomos de carbono y de 0 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre, estando el sistema de anillo opcionalmente sustituido con al menos uno de alquilo C1-6, arilo, hetarilo, aril alquilo C1-6, hetaril alquilo C1-6, hidroxi, oxo, alquiloxi C1-6, aril alquiloxi C1-6 o hetaril alquiloxi C1-6, estando los grupos alquilo y arilo opcionalmente sustituidos, independientemente, con uno o varios de R9; R5 es alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, hetcicloalquilo C3-10, cicloalquil C3-10 alquilo C1-6, hetcicloalquil C3-10 alquilo C1-6, arilo, hetarilo, aril alquilo C1-6 o hetaril alquilo C1-6, estando los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, hetarilo, cicloalquilo y hetcicloalquilo opcionalmente sustituidos, independientemente, con uno o varios de R9; R6 y R7 son, independientemente, hidrógeno, hidroxi, oxo, halo, nitro, ciano, alquilo C1-6, alquiloxi C1-6, trihalometilo, trihalometoxi, NR10R11, aril alquiloxi C1-6, hetaril alquiloxi C1-6, alquil C1-6 carbonilo, arilcarbonilo, hetarilcarbonilo, aril alquil C1-6 carbonilo, alquiloxi C1-6 carbonilo ariloxicarbonilo, aril alquiloxi C1-6 carbonilo, alquil C1-6 carboxi, arilcarboxi o aril alquil C1-6 carboxi; R8 y R9 son, independientemente, hidrógeno, alquilo C1-6, arilo, hetarilo, aril alquilo C1-6, hetaril alquilo C1-6, hidroxi, oxo, ciano, NR10R11, alquiloxi C1-6, ariloxi, aril alquiloxi C1-6, hetariloxi, hetaril alquiloxi C1-6, alquiloxi C1-6 alquilo C1-6, alquil C1-6 carbonilo, arilcarbonilo, hetarilcarbonilo, aril alquil C1-6 carbonilo, hetaril alquil C1-6 carbonilo, alquil C1-6 carboxi, arilcarboxi o aril alquil C1-6 carboxi; R10 y R11 son, independientemente, hidrógeno, alquilo C1-6, arilo, hetarilo, aril alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, hetcicloalquilo C3-10, cicloalquil C3-10 alquilo C1-6, alquil C1-6 carbonilo, alquil C1-6 carboxi alquilo C1-6, o R10 y R11 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un sistema de anillo cíclico, bicíclico o tricíclico saturado o parcialmente saturado que contiene de 4 a 10 átomos de carbono y de 0 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre, estando el sistema de anillo opcionalmente sustituido con al menos uno de alquilo C1-6, arilo, hetarilo, aril alquilo C1-6, hetaril alquilo C1-6, hidroxi, oxo, ciano, alquiloxi C1-6, aril alquiloxi C1-6, hetaril alquiloxi C1-6, alquiloxi C1-6 alquilo C1-6, alquil C1-6 carbonilo, arilcarbonilo, hetarilcarbonilo, aril alquil C1-6 carbonilo, hetaril alquil C1-6 carbonilo, alquil C1-6 carboxi, arilcarboxi o aril alquil C1-6 carboxi; o una sal del mismo con un ácido o base farmacéuticamente aceptable, o cualquier isómero óptico o mezcla de isómeros ópticos, incluida una mezcla racémica o cualesquiera formas tautómeras.

Description

CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención gira en torno al uso de amidas sustituidas y composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de acuerdo con la invención para tratar trastornos en los que es deseable modular la actividad de la 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1 (11βHSD1).
La presente invención se refiere también a nuevas amidas sustituidas, a su uso en terapia, a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos y al uso de los mencionados compuestos en la fabricación de medicamentos. Los presentes compuestos modulan la actividad de la 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1 (11βHSD1) y consecuentemente son útiles en el tratamiento de enfermedades en las que es beneficiosa tal modulación, tales como el síndrome metabólico.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
El síndrome metabólico es un problema de salud general importante. Se estima que en los EE.UU, su presencia en la población activa es actualmente de aproximadamente 25% y continúa creciendo tanto en los EE.UU. como en el mundo. El síndrome metabólico se caracteriza por una combinación de resistencia a la insulina, dislipidemia, obesidad e hipertensión que conduce a una morbilidad y mortalidad acrecentadas por enfermedades cardiovasculares. Las personas con síndrome metabólico tienen un riesgo mayor de desarrollar la diabetes de frank de tipo 2, cuya presencia es igualmente creciente.
En la diabetes de tipo 2, es muy frecuente la presencia de obesidad y dislipidemia y en torno al 70% de las personas con diabetes de tipo 2 tienen hipertensión, lo que conduce a una morbilidad y mortalidad acrecentadas por enfermedades cardiovasculares.
En el ámbito médico se sabe desde hace tiempo que los glucocorticoides son capaces de inducir la totalidad de los rasgos cardinales del síndrome metabólico y la diabetes de tipo 2.
La 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1 (11βHSD1) cataliza la generación local de glucoesteroide activo en varios tejidos y órganos, incluidos predominantemente el hígado y el tejido adiposo, pero también, por ejemplo, el músculo esquelético, hueso, páncreas, endotelio, tejido ocular y ciertas partes del sistema nervioso central. Así, la (11βHSD1) actúa como regulador local de acciones de glucocorticoides en los tejidos y órganos en los que se expresa (Tannin y otros, J. Biol. Chem., 266, 16653 (1991); Bujalska y otros, Endocrinology, 140, 3188 (1999); Whorwood y otros, J. Clin. Endocrinol. Metab., 86, 2296 (2001); Cooper y otros, Bone, 27, 375 (2000); Davani y otros, J. Biol.. Chem., 275, 34841 (2000); Brem y otros, Hypertensión. 31, 459 (1998); Rauz y otros, Invest. Ophtalmo/Vis.Sci., 42, 2037 (2001); Moisan y otros, Endocrinology, 127, 1450 (1990)).
El papel de la 11βHSD1 en el síndrome metabólico y la diabetes de tipo 2 está soportado por varias líneas de evidencia. En los seres humanos, el tratamiento con la carbenoxolona, inhibidor no específico de 11βHSD1, mejora la sensibilidad a la insullna en voluntarios sanos y personas con diabetes de tipo 2. Análogamente, ratones noqueados con 11βHSD1 son resistentes a la resistencia a la insulina inducida por obesidad y tensión. Además, los ratones noqueados presentan un perfil lipídico antiaterogénico de nivel rebajado de triglicéridos de VLDL y nivel incrementado de colesterol HDL. Inversamente, los ratones que sobreexpresan 11βHSD1 en adipocitos desarrollan resistencia a la insulina, hiperlipidemia y obesidad visceral, un fenoptipo que se asemeja al síndrome metabólico de seres humanos (Andreas y otros, J. Clin. Endocrinol. Metab., 88, 285 (2003); Walker y otros, J. Clin. Endocrino/.Metab., 80 , 3155 (1995); Morton y otros, J. Biol.. Chem., 276, 41293 (2001); Kotelevtsev y otros, Proc. Natl, Acad. Sci. USA, 94, 14924 (1997); Masuzaki y otros, Science, 294, 2166 (2001).
Los aspectos más mecanicistas de la modulación por 11βHSD1 y con ella la modulación de niveles intracelulares de glucocorticoide activo se han investigado en varios modelos de roedores y diferentes sistemas celulares. La 11βHSD1 promueve los rasgos del síndrome metabólico aumentando la expresión hepática de las enzimas limitativas de la velocidad en la gluconeogénesis, a saber, fosfoenolpiuvatocarboxiquinasa y glucosa-6-fosfatasa, promoviendo la diferenciación de preadipocitos en adipocitos facilitando así la obesidad, estimulando directa
o indirectamente la secreción de VLDL hepático, rebajando la captación de LDL hepático y aumentando la contractilidad vascular (Kotelevtsev y otros, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94, 14924 (1997); Morton y otros, J. Biol. Chem., 276, 41293 (2001); Bujalska y otros, Endocrinology, 140, 3188 (1999); Souness y otros, Steroids, 67, 195 (2002), Brindley y Salter, Prog. Lipid Res., 30, 349 (1991).
Los documentos WO 01/90090, WO 01/90091, WO 01/90092, WO 01/90093 y WO 01/90094 describen varias tiazolsulfonamidas como inhibidores de la enzima 11βhidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1 y afirman además que los mencionados compuestos pueden ser útiles en el tratamiento de la diabetes, obesidad, glaucoma, osteoporosis, trastornos cognoscitivos, trastornos inmunes y depresión.
Los inventores han encontrado ahora amidas sustituidas que modulan la actividad de 11βHSD1 conduciendo a concentraciones intracelulares alteradas de glucocorticoide activo. Más específicamente, los presentes compuestos inhiben la actividad de 11βHSD1 conduciendo a concentraciones más bajas de glucocorticoide activo. Así, los presentes compuestos se pueden usar para tratar trastornos en los que es deseable un nivel más bajo de glucocorticoide intracelular activo, tales como, por ejemplo, el síndrome metabólico, la diabetes de tipo 2, tolerancia de la glucosa alterada (IGT), glucosa en ayunas alterada (IFG), dislipidemia, obesidad, hipertensión, complicaciones diabéticas tardías, enfermedades cardiovasculares, arterioesclerosis, ateroesclerosis, miopatía, pérdida muscular, osteoporosis, trastornos neurodegenerativos y psiquiátricos y efectos adversos del tratamiento o terapia con agonistas de receptores de glucocorticoides.
Un objetivo de la presente invención es proporcionar compuestos, composiciones farmacéuticas y el uso de compuestos que modulan la actividad de 11βHSD1.
DEFINICIONES
En las fórmulas estructurales siguientes y a lo largo de la presente memoria, los términos siguientes tienen el significado que se indica:
El témino “halo” incluye flúor, cloro bromo y yodo.
El término “trihalometilo” incluye trifluorometilo, triclorometilo, tribromometilo y triyodometilo.
El término “trihalometoxi” incluye trifluorometoxi, triclorometoxi, tribromometoxi y triyodometoxi.
El término “alquilo” incluye grupos de hidrocarburo alifático C1-8 saturado de cadena lineal y de metileno, y grupos de hidrocarburo C3-8 saturado ramificados que tienen el número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, esta definición debe incluir, no exclusivamente, metilo (Me), etilo (Et), propilo (Pr), butilo (Bu), pentilo, hexilo, isopropilo (i-Pr), isobutilo (i-Bu), t-butilo (t-Bu). s-butilo (s-Bu), isopentilo, neopentilo y similares.
El término “alquenilo” incluye grupos de hidrocarburo alifático C2-6 insaturado de cadena lineal y grupos de hidrocarburo alifático C3-6 insaturado de cadena ramificada que tienen el número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, esta definición debe incluir, no exclusivamente, etileno, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, metilpropenilo, metilbutenilo y similares.
El término “alquinilo” incluye grupos de hidrocarburo alifático C2-6 insaturado de cadena lineal y grupos de hidrocarburo alifático C4-6 insaturado de cadena ramificada que tienen el número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, esta definición debe incluir, no exclusivamente, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, metilbutinilo y similares.
El término “sistema de anillo cíclico, bicíclico o tricíclico saturado o parcialmente saturado” representa, pero no exclusivamente, aziridinilo, azepanilo, azocanilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, 2-imidazolinilo, imidazolidinilo, 2-pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, ftalimida, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 1,2,3,4tetrahidroquinoxalinilo, indolinilo, 1,6-aza-biciclo[3.2.1]octano, 2-aza-biciclo[4.1.1]octano, 2-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 7-aza-biciclo[4.1.1]octanilo, 9-aza-biciclo[3.3.2]decanilo, 4-azatriciclo[4.3.1.13,8]undecanilo, 9-aza-triciclo[3.3.2.03,7]decanilo.
El término “sistema de anillo cíclico saturado o parcialmente saturado” representa, pero no exclusivamente, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo, ciclononenilo, ciclodecenilo, tetrahidrofuranilo o tetrahidropiranilo.
El término “sistema de anillo aromático saturado o parcialmente saturado” representa, pero no exclusivamente, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo, ciclononenilo, ciclodecenilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, fenilo, piridilo o pirimidinilo.
El término “cicloalquilo” (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, biciclo[3.2.1]octilo, espiro[4.5]decilo, norpinilo, norbornilo, norcarilo, adamantilo y similares) representa un grupo saturado mono-, bi-, tri-o espiro-carbocíclico que tiene el número especificado de átomos de carbono.
El término “cicloalquilalquilo” (por ejemplo, ciclopropilmetilo, ciclobutiletilo, adamantilmetilo y similares) representa un grupo cicloalquilo, según se ha definido antes, unido mediante un grupo alquilo que tiene el número indicado de átomos de carbono o un grupo alquilo sustituido según lo definido antes.
El grupo “cicloalquenilo” (por ejemplo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo, ciclononenilo, ciclodecenilo) y similares) representa un grupo mono-, bi-, tri-o espiro-carbocíclico que tiene el número indicado de átomos de carbono.
El término “ cicloalquilcarbonilo” (por ejemplo, ciclopropilcarbonilo, ciclohexilcarbonilo) representa un grupo cicloalquilo según se ha definido antes que tiene el número indicado de átomos de carbono unido a través de un grupo carbonilo.
El término “hetcicloalquilcarbonilo” (por ejemplo, 1-piperidin-4-il-carbonilo, 1-(1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-6-il)carbonilo) representa un grupo hetcicloalquilo según se ha definido antes que tiene el número indicado de átomos de carbono unido mediante un grupo carbonilo.
El término “cicloalquilalquilcarbonilo” (por ejemplo, ciclohexilmetilcarbonilo, ciocloheptiletilcarbonilo y similares) representa un grupo cicloalquilo según se ha definido antes unido mediante un grupo alquilo que tiene el número indicado de átomos de carbono o un grupo alquilo sustituido según lo definido antes.
El término “hetcicloalquilo” (tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidina, piridazina y similares) representa un grupo mono-, bi-, tri-o espiro-carbocíclico que tiene el número indicado de átomos de carbono y uno o dos heteroátomos o grupos adicionales seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, azufre, SO o SO2.
El término “hetcicloalquilalquilo” (por ejemplo, tetrahidrofuranilmetilo, tetrahidropiraniletilo, tetrahidrotiopiranilmetilo y similares) representa un grupo hetcicloalquilo según se ha definido antes unido mediante un grupo alquilo que tiene el número indicado de átomos de carbono o un grupo alquilo según se ha definido antes.
El término “alquiloxi” (por ejemplo, metoxi, etoxi, propiloxi, aliloxi, ciclohexiloxi) representa un grupo alquilo según se ha definido antes que tiene el número indicado de átomos de carbono unido mediante un puente de oxígeno.
El término “alquiloxialquilo” (por ejemplo, metiloximetilo y similares) representa un grupo alquiloxi según se ha definido antes unido mediante un grupo alquilo.
El término “ariloxihetarilo” (por ejemplo, 2-fenoxi-piridilo y similares) representa un grupo ariloxi según se define más adelante unido mediante un grupo “hetarilo”.
El término “ariloxi” (por ejemplo, fenoxi, naftiloxi y similares) representa un grupo arilo según se define más adelante unido mediante un puente de oxígeno.
El término “hetariloxi” (por ejemplo, 2-piridiloxi y similares) representa un grupo hetarilo según se define más adelante unido mediante un puente de oxígeno.
El término “arilalquiloxi” (por ejemplo, fenetiloxi, naftilmetiloxi y similares) representa un grupo arilalquilo según se define más adelante unido mediante un puente de oxígeno.
El término “hetarilalquiloxi” (por ejemplo,m 2-piridilmetiloxi y similares) representa un grupo hetarilalquilo según se define más adelante unido mediante un puente de oxígeno.
El término “alquiloxicarbonilo” (por ejemplo, formiato de metilo, formiato de etilo y similares) representa un grupo alquiloxi según se ha definido antes unido mediante un grupo carbonilo.
El término “ariloxicarbonilo” (por ejemplo, formiato de fenilo, formiato de 2-tiazolilo y similares) representa un grupo ariloxi según se ha definido antes unido mediante un grupo carbonilo.
El término “arilalquiloxicarbonilo” (por ejemplo, formiato de bencilo, formiato de feniletilo y similares) representa un grupo arilalquiloxi según se ha definido antes unido mediante un grupo carbonilo.
El término “alquiltio” (por ejemplo, metiltio, etiltio y similares) representa un grupo alquilo según se ha definido antes unido mediante un puente de azufre.
El término “ariltio” (bencenotiol, naftilotiol y similares) representa un grupo arilo según se ha definido antes unido mediante un puente de azufre.
El término “hetariltio” (por ejemplo, piridin-2-tiol, tiazol-2-tiol y similares) representa un grupo hetarilo según se define más adelante unido mediante un puente de azufre.
El término “ariltioalquilo” (por ejemplo, 2-metilsulfanilbenceno, etilsulfanilnaftaleno y similares) representa un grupo un grupo ariltio según se define más adelante unido mediante un grupo alquilo que tiene el número indicado de átomos de carbono.
El término “hetariltioalquilo” (por ejemplo, 2-metilsulfanilpiridina, 1-etilsulfanilisoquinolina, y similares) representa un grupo hetariltio según se define más adelante unido mediante un grupo alquilo que tiene el número indicado de átomos de carbono.
El término “hetariloxiarilo” (por ejemplo, 1-fenoxi-isoquinolilo, 2-fenoxipiridilo y similares) representa un grupo hetariloxi según se ha definido antes unido mediante un grupo arilo según se define más adelante.
El término “hetariloxihetarilo” (por ejemplo, 1-(2-piridiloxi-isoquinolina), 2-(imidazol-2iloxipiridina) y similares) representa un grupo hetariloxi según se ha definido antes unido mediante un grupo hetarilo según se describe más adelante.
El término “ariloxialquilo” (por ejemplo, fenoximetilo, naftiloxietilo y similares) representa un grupo ariloxi según se ha definido antes unido mediante un grupo alquilo que tiene el número indicado de átomos de carbono.
El término “ariloxiarilo” (por ejemplo, 1-fenoxinaftaleno, feniloxifenilo y similares) representa un grupo ariloxi según se ha definido antes unido mediante un grupo arilo según se define más adelante.
El término “arilalquiloxialquilo” (por ejemplo, etoximetilbenceno, 2-metoximetilnaftaleno y similares) representa un grupo arilalquiloxi según se ha definido antes unido mediante un grupo alquilo que tiene el número indicado de átomos de carbono.
El término “hetariloxialquilo” (por ejemplo, 2-piridiloximetilo, 2-quinoliloxietilo y similares) representa un grupo hetariloxi según se ha definido antes unido mediante un grupo alquilo que tiene el número indicado de átomos de carbono.
El término “hetarilalquiloxialquilo” (por ejemplo, 4-metoximetilpirimidina, 2metoximetilquinolina y similares) representa un grupo hetarilalquiloxi según se ha definido antes unido mediante un grupo alquilo que tiene el número indicado de átomos de carbono.
El término “arilalquilo” (por ejemplo, bencilo, feniletilo, 3-fenilpropilo, 1-naftilmetilo, 2-(1naftil)etilo y similares) representa un grupo arilo según se define más adelante unido mediante un alquilo que tiene el número de átomos de carbono o un grupo alquilo sustituido según se ha definido antes.
El término “hetarilalquilo” o “hetaralquilo” (por ejemplo, (2-furil)metilo, (3-furil)metilo, 2-(1tienil)metilo, (3-tienil)metilo, (2-piridil)metilo, 1-metil-1-(2-pirimidil)etilo y similares) representa un grupo hetarilo según se define más adelante unido mediante un alquilo que tiene el número indicado de átomos de carbono o un grupo alquilo sustituido según se ha definido antes.
El término “alquilcarbonilo” (por ejemplo, octilcarbonilo, pentilcarbonilo, 3hexenilcarbonilo) representa un grupo alquilo según se ha definido antes que tiene el número indicado de átomos de carbono unido mediante un grupo carbonilo.
El término “arilcarbonilo” (por ejemplo, benzoílo) representa un grupo arilo según se define más adelante unido mediante un grupo carbonilo.
El término “hetarilcarbonilo” (por ejemplo, 2-tiofenilcarbonilo, 3-metoxi-antrilcarbonilo, oxazolilcarbonilo y similares) representa un grupo hetarilo según se define más adelante unido mediante un grupo carbonilo.
El término “carbonilalquilo” (por ejemplo, acetilo y similares) representa un grupo carbonilo unido mediante un grupo alquilo según se ha definido antes que tiene el número indicado de átomos de carbono.
El término “alquilcarbonilalquilo” (por ejemplo, propan-2-ona, 4,4-dimetil-pentan-2-ona y similares) representa un grupo alquilcarbonilo según se ha definido antes unido mediante un grupo alquilo según se ha definido antes que tiene el número indicado de átomos de carbono.
El término “arilcarbonilalquilo” (por ejemplo, 1-fenil-propan-1-ona, 1-(3-clorofenil)-2-metilbutan-1-ona y similares) representa un gruo arilcarbonilo según se ha definido antes unido mediante un grupo alquilo según lo definido antes que tiene el número indicado de átomos de carbono.
El término “hetarilcarbonilalquilo” (por ejemplo, 1-piridin-2-il-propan-1-ona, 1-(1Himidazol-2-il)-propan-1-ona y similares) representa un grupo hetarilacarbonilo según se ha definido antes unido mediante un grupo alquilo según lo definido antes que tiene el número indicado de átomos de carbono.
El término “arilalquilcarbonilo” (por ejemplo, fenilpropilcarbonilo, feniletilcarbonilo y similares) representa un grupo arilalquilo según se ha definido antes que tiene el número indicado de átomos de carbono unido mediante un grupo carbonilo.
El término “hetarilalquilcarbonilo” (por ejemplo, imidazolilpentilcarbonilo y similares) representa un grupo hetarilalquilo según se ha definido antes cuyo grupo alquilo está unido a su vez mediante un carbonilo.
El término “alquilcarbonilamino” (por ejemplo, metilcarbonilamino, ciclopentilcarbonilaminometilo, metilcarbonilaminofenilo) representa un grupo alquilcarbonilo según se ha definido antes en el que el carbonilo está unido a su vez mediante un átomo de nitrógeno de un grupo amino. El átomo de nitrógeno puede estar sustituído en sí con un grupo alquilo o arilo.
El término “alquilcarbonilaminoalquilo” (por ejemplo, N-propilacetamida, Nbutilpropionamida y similares) representa un grupo alquilcarbonilamino unido mediante un grupo alquilo según se ha definido antes que tiene el número indicado de átomos de carbono.
El término “arilalquilcarbonilaminoalquilo” (por ejemplo, fenilacetamida, 3fenilpropionamida y similares) representa un grupo arilalquilcarbonilo unido mediante un grupo alquilo según se ha definido antes que tiene el número indicado de átomos de carbono.
El término “arilalquilcarbonilaminoalquilo” (por ejemplo, N-etil-fenilacetamida, N-butil-3fenilpropionamida y similares) representa un grupo arilalquilcarbonilamino unido mediante un grupo alquilo según se ha definido antes que tiene el número indicado de átomos de carbono.
El término “arilcarbonilamino” (por ejemplo, benzamida, ácido naftaleno-1-carboxílico y similares) representa un grupo arilcarbonilo según se ha definido antes unido mediante un grupo amino.
El término “arilcarbonilaminoalquilo” (por ejemplo, N-propil-benzamida, amida del ácido N-butil-naftaleno-1-carboxílico y similares) representa un grupo arilcarbonilamino unido mediante un grupo alquilo según se ha definido antes que tiene el número indicado de átomos de carbono.
El término “alquilcarboxi” (por ejemplo, heptilcarboxi, ciclopropilcarboxi, 3pentenilcarboxi) representa un grupo alquilcarbonilo según se ha definido antes en el que el carbonilo está unido a su vez mediante un puente de oxígeno.
El término “arilcarboxi” (por ejemplo, ácido benzoico y similares) representa un grupo arilcarbonilo según se ha definido antes en el que el carbonilo está unido a su vez mediante un puente de oxígeno.
El término “alquilcarboxialquilo” (por ejemplo, heptilcarboximetilo, propilcarboxi-t-butilo, 3-pentilcarboxietilo) representa un.
El término “arilalquilcarboxi” (por ejemplo, bencilcarboxi, fenilpropilcarboxi y similares) representa un grupo arilalquilcarbonilo según se ha definido antes en el que el carbonilo está unido a su vez mediante un puente de oxígeno.
El término “arilalquilcarboxialquilo” (por ejemplo, bencilcarboximetilo, fenilpropilcarboxipropilo y similares) representa un grupo arilalquilcarboxi según se ha definido antes en el que el carboxi está unido a su vez mediante grupo alquilo según se ha definido antes que tiene el número indicado de átomos de carbono.
El término “hetarilcarboxi” (por ejemplo, ácido piridin-2-carboxílico y similares) representa un grupo hetarilcarbonilo según se ha definido antes en el que el carbonilo está unido a su vez mediante un puente de oxígeno.
El término “hetarilalquilcarboxi” (por ejemplo, ácido (1H-imidazol-2-il)acético, ácido 3pirimidin-2-il-propiónico y similares) representa un grupo hetarilalquilcarbonilo según se ha definido antes en el que el carbonilo está unido a su vez mediante un puente de oxígeno.
El término “arilo” incluye, pero no exclusivamente, un sistema aromático carbocíclico que es monocíclico, bicíclico o policíclico, tal como fenilo, bifenilo, naftilo, antracenilo, fenantrenilo, fluorenilo, indenilo, pentalenilo, azulenilo, bifenilenilo y similares. Se entiende que arilo incluye también los derivados parcialmente hidrogenados de los sistemas aromáticos carbocíclicos enumerados antes. Son ejemplos no limitativos de tales derivados parcialmente hidrogenados 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, 1,4-dihidronaftilo y similares.
El término “arilo1” incluye fenilo, bifenilo, naftilo, antracenilo, fenantrenilo y fluorenilo.
El término “arilo2” incluye fenilo, bifenilo y naftilo.
El término “hetarilo” incluye, pero no limitativamente, pirrolilo (2-pirrolilo), pirazolilo (3pirazolilo), imidazolilo (1-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 5-imidazolilo), triazolilo (1,2,3triazol-1-ilo, 1,2,3.triazol-2-ilo, 1,2,3-triazol-4-ilo, 1,2,4-triazol-3-ilo), oxazolil(2-oxazolilo, 4oxazolilo, 5-oxazolilo), isoxazolilo (3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo), tiazolilo (2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo), tiofenilo(2-tiofenilo, 3-tiofenilo, 4-tiofenilo, 5-tiofenilo), furanilo (2-furanilo, 3-furanilo, 4-furanilo, 5-furanilo), piridilo (2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 5-piridilo), 5-tetrazolilo, pirimidinilo (2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 6-pirimidinilo), pirazinilo, piridazinilo (3piridazinilo, 4-piridazinilo, 5-piridazinilo), quinolilo (2-quinolilo, 3-quinolilo, 4-quinolilo, 5-quinolilo, 6-quinolilo, 7-quinolilo, 8-quinolilo), isoquinolilo (1-isoquinolilo, 3-isoquinolilo, 4-isoquinolilo, 5isoquinolilo, 6-isoquinolilo, 7-isoquinolilo, 8-isoquinolilo), benzo[b]furanilo (2-benzo[b]furanilo, 3benzo[b]furanilo, 4-benzo[b]furanilo, 5-benzo[b]furanilo, 6-benzo[b]furanilo, 7-benzo[b]furanilo), 2,3-dihidro-benzo[b]furanilo (2-(2,3-dihidro-benzo[b]furanilo, 3-(2,3-dihidro-benzo[b]furanilo, 4(2,3-dihidro-benzo[b]furanilo, 5-(2,3-dihidro-benzo[b]furanilo, 6-(2,3-dihidro-benzo[b]furanilo, 7(2,3-dihidro-benzo[b]furanilo), benzo-[b]tiofenilo (2-benzo[b]tiofenilo, 3-benzo[b]tiofenilo, 4benzo[b]tiofenilo, 5-benzo[b]tiofenilo, 5-benzo[b]tiofenilo, 6-benzo[b]tiofenilo, 7-benzo[b]tiofenilo), 2,3-dihidro-benzo[b]tiofenilo (2-(2,3-dihidro-benzo[b]tiofenilo, 3-(2,3-dihidrobenzo[b]tiofenilo, 4-(2,3-dihidro-benzo[b]tiofenilo, 5-(2,3-dihidro-benzo[b]tiofenilo, 6-(2,3-dihidrobenzo[b]tiofenilo, 7-(2,3-dihidro-benzo[b]tiofenilo), 4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofenilo (2(4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofenilo, 3-(4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofenilo, 4-(4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofenilo, 5-(4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofenilo, 6-(4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofenilo, 7-(4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofenilo), tieno[2,3-b]-tienofenilo, 4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3c]piridilo (4-(4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridilo, 5-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridilo, 6(4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridilo, 7-(4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridilo), indolilo (1indolilo, 2-indolilo, 3-indolilo, 4-indolilo, 5-indolilo, 6-indolilo, 7-indolilo), isoindolilo (1-isoindolilo, 2-isoindolilo, 3-isoindolilo, 4-isoindolilo, 5-isoindolilo, 6-isoindolilo, 7-isoindolilo), 1,3-dihidroisoindolilo (1-(1,3-dihidro-isoindolilo), 2-(1,3-dihidro-isoindolilo), 3-(1,3-dihidro-isoindolilo), 4(1,3-dihidro-isoindolilo), 5-(1,3-dihidro-isoindolilo, 6-(1,3-dihidro-isoindolilo, 7-(1,3-dihidroisopindolilo)), indazol (1-indazolilo, 3-indazolilo, 4-indazolilo, 5-indazolilo, 6-indazolilo, 7indazolilo), benzoimidazolilo (1-benzoimidazolilo, 2-benzoimidazolilo, 4-benzoimidazolilo, 5benzoimidazolilo, 6-benzoimidazolilo, 7-benzoimidazolilo, 8-benzoimidazolilo), benzoxazolilo (1benzoxazolilo, 2-benzoxazolilo), benzotiazolilo (1-benzotiazolilo, 2-benzotiazolilo, 4benzotiazolilo, 5-benzotiazolilo, 6-benzotiazolilo, 7-benzotiazolilo), benzo-[1.2.5]oxadiazolilo (4benzo[1.2.5]oxadiazol, 5-benzo[1.2.5]oxadiazol), carbazolilo (1-carbazolilo, 2-carbazolilo, 3carbazolilo, 4-carbazolilo), piperidinilo (2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-piperidinilo), pirrolidinilo (1-pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo).
El término “alquilSOm” (por ejemplo, etilsulfonilo, etilsulfinilo y similares) representa un grupo alquilo según se ha definido antes en el que el grupo alquilo está unido a su vez mediante un puente de azufre, estando sustituido el azufre con m átomos de oxígeno.
El término “hetarilSOm” (por ejemplo, tiazol-2-sulfinilo, piridin-2-sulfonilo y similares) representa un grupo hetarilo según se ha definido antes, grupo hetarilo que a su vez está unido mediante un puente de azufre, estando sustituido el azufre con m átomos de oxígeno.
Respecto a la fórmula III, el término “alquilNR5alquilo” (por ejemplo, N-etil-N-isobutilamina, N,N-dimetilamina y similares, en los que el grupo amino (N) está sustituido con R5 según se define más adelante) representa un grupo alquil NR5 según se ha definido antes unido mediante un grupo “alquilo”.
Respecto a la fórmula III, el término “arilalquilNR5alquilo” (por ejemplo, N-bencil-N-metillamina, N-fenetil-N-etilamina y similares, en los que el grupo amino (N) está sustituido con R5 según se define más adelante) representa un grupo arilalquil NR5 según se ha definido antes unido mediante un grupo “alquilo”.
Algunos de los términos definidos antes pueden presentarse más de una vez en las fórmulas estructurales y, en cada presencia, cada término se definirá independientemente de los otros.
El término “opcionalmente sustituido” tal como se usa aquí significa que los grupos en cuestión están no sustituidos o sustituidos con uno o varios de los sustituyentes especificados. Cuando los grupos en cuestión están sustituidos con más de un sustituyente, los sustituyentes pueden ser los mismos o diferentes.
El término “tratamiento” se define como la atención y el cuidado de un paciente con el fin de combatir o aliviar la enfermedad, afección o trastorno, y el término incluye la administración del compuesto activo para prevenir la aparición de los síntomas o
complicaciones, o aliviar los síntomas o complicaciones, o eliminar la enfermedad, afección o trastorno. El término “farmacéuticamente aceptable” se define como que es adecuado para administración a seres humanos sin acontecimientos adversos.
5
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
En un aspecto, la presente exposición proporciona el uso de una amida sustituida de acuerdo con la reivindicación 5, un profármaco del mismo o una sal del mismo con un ácido o una base farmacéuticamente aceptable, o cualquier isómero óptico o mezcla de isómeros
10 ópticos, incluida una mezcla racémica o cualesquiera formas tautómeras para:
(a) modular la actividad de 11βHSD1, o
(b) inhibir la 11βHDS1 en un paciente que lo necesita. En otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de una amida sustituida de
15 acuerdo con las reivindicaciones, o una de sus sales con un ácido o una base farmacéuticamente aceptables, o cualquier isómero óptico o mezcla de isómeros ópticos incluida una mezcla racémica, o cualesquiera formas tautómeras, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento, la prevención y/o la profilaxis de cualquier trastorno o enfermedad en que sea deseable para
20 (a) modular la actividad de 11βHSD1, o
(b) inhibir la 11βHDS1. La presente invención concierne a amidas sustituidas de fórmula general (III)
imagen1
25 en la que R1 es arilo, aril alquilo C1-8, hetarilo o hetaril alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más de R6 independientemente;
R2 es halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, cicloalquil C3-10 alquilo C1-8, trihalometilo, arilo, aril alquilo C1-6, alquiloxi C1-6 alquilo C1-6, aril alquiloxi C1-6 alquilo 30 C1-6, alquil C1-6 NR5 alquilo C1-6, aril alquil C1-6 NR6 alquilo C1-6, hetarilo o hetaril alquilo C1-6,
estando los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y arilo opcionalmente sustituidos,
independientemente, con uno o más de R7;
R3 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o varios de R8;
R4 es cicloalquilo C6-10, hetcicloalquilo C6-10, ciciloalquil C6-10 alquilo C1-6 o hetcicloalquil C6-10 alquilo C1-6, estando los grupos alquilo, cicloalquilo y hetcicloalquilo opcionalmente sustituidos, independientemente, con uno o más de R8; o
R3 y R4 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un sistema de anillo bicíclico/puente saturado o parcialmente saturado que contiene de 7 a 12 átomos de carbono y de 0 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre, estando el sistema de anillo opcionalmente sustituido con al menos uno de alquilo C1-6, arilo, hetarilo, aril alquilo C1-6, hetaril alquilo C1-6, hidroxi, oxo, alquiloxi C1-6, aril alquiloxi C1-6 o hetaril alquiloxi C1-6, estando los grupos alquilo y arilo opcionalmente sustituidos, independientemente, con uno o varios de R9;
R5 es alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, hetcicloalquilo C3-10, cicloalquil C3-10 alquilo C1-6, hetcicloalquil C3-10 alquilo C1-6, arilo, hetarilo, aril alquilo C1-6 o hetaril alquilo C1-6, estando los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, hetarilo, cicloalquilo y hetcicloalquilo opcionalmente sustituidos, independientemente, con uno o varios de R9;
R6 y R7 son, independientemente, hidrógeno, hidroxi, oxo, halo, nitro, ciano, alquilo C1-6, alquiloxi C1-6, trihalometilo, trihalometoxi, NR10R11, aril alquiloxi C1-6, hetaril alquiloxi C1-6, alquil C1-6 carbonilo, arilcarbonilo, hetarilcarbonilo, aril alquil C1-6 carbonilo, alquiloxi C1-6 carbonilo, ariloxicarbonilo, aril alquiloxi C1-6 carbonilo, alquil C1-6 carboxi, arilcarboxi o aril alquil C1-6 carboxi;
R8 y R9 son, independientemente, hidrógeno, alquilo C1-6, arilo, hetarilo, aril alquilo C1-6, hetaril alquilo C1-6, hidroxi, oxo, ciano, NR10R11, alquiloxi C1-6, ariloxi, aril alquiloxi C1-6, hetariloxi, hetaril alquiloxi C1-6, alquiloxi C1-6 alquilo C1-6, alquil C1-6 carbonilo, arilcarbonilo, hetarilcarbonilo, aril alquil C1-6 carbonilo, hetaril alquil C1-6 carbonilo, alquil C1-6 carboxi, arilcarboxi o aril alquil C1-6 carboxi;
R10
y R11 son, independientemente, hidrógeno, alquilo C1-6, arilo, hetarilo, aril alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, hetcicloalquilo C3-10, cicloalquil C3-10 alquilo C1-6, alquil C1-6 carbonilo, alquil C1-6 carboxi alquilo C1-6, o
R10 y R11 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un sistema de anillo cíclico, bicíclico o tricíclico saturado o parcialmente saturado que contiene de 4 a 10 átomos de carbono y de 0 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre, estando el sistema de anillo opcionalmente sustituido con al menos uno de alquilo C1-8, arilo, hetarilo, aril alquilo C1-6, hetaril alquilo C1-6, hidroxi, oxo, ciano, alquiloxi C1-6, aril alquiloxi C1-6, hetaril alquiloxi C1-6, alquiloxi C1-6 alquilo C1-6, alquil C1-6 carbonilo, arilcarbonilo, hetarilcarbonilo, aril alquil C1-6 carbonilo, hetaril alquil C1-6 carbonilo, alquil C1-6 carboxi, arilcarboxi o aril alquil C1-6 carboxi;
o una sal del mismo con un ácido o una base farmacéuticamente aceptable, o cualquier isómero óptico o mezcla de isómeros ópticos, incluida una mezcla racémica, o cualesquiera formas tautómeras.
En otra realización, la presente invención concierne a compuestos, o profármacos de éstos, de la fórmula general (III) en la que
R1 es arilo o hetarilo opcionalmente sustituido independientemente con uno o varios R6;
R2 es halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, cicloalquil C3-10 alquilo C1-6, arilo, aril alquilo C1-6, alquiloxi C1-6 alquilo C1-6, aril alquiloxi C1-6 alquilo C1-6, alquil C1-6 NR5 alquilo C1-6, aril alquil C1-6 NR5 alquilo C1-6, hetarilo o hetarialquilo C1-6, estando los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y arilo opcionalmente sustituidos, independientemente, con uno o más de R7;
R3 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o varios de R8;
R4 es cicloalquilo C6-10, hetcicloalquilo C6-10, cicloalquil C6-10 alquilo C1-6 o hetcicloalquil C6-10 alquilo C1-6, estando los grupos alquilo, cicloalquilo y hetcicloalquilo opcionalmente sustituidos, independientemente, con uno o más de R8;
R5 es alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, hetcicloalquilo C3-10, cicloalquil C3-10 alquilo C1-6, hetcicloalquil C3-10 alquilo C1-6, arilo, hetarilo, aril alquilo C1-6 o hetaril alquilo C1-6, estando los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, hetarilo, cicloalquilo y hetcicloalquilo opcionalmente sustituidos, independientemente, con uno o varios de R9;
R6 y R7 son, independientemente, hidrógeno, hidroxi, oxo, halo, nitro, ciano, alquilo C1-6, alquiloxi C1-6, trihalometilo, trihalometoxi, NR10R11, aril alquiloxi C1-6, hetaril alquiloxi C1-6, alquil C1-6 carbonilo, arilcarbonilo, hetarilcarbonilo, aril alquil C1-6 carbonilo, alquiloxi C1-6 carbonilo, ariloxicarbonilo, arilalquiloxi C1-6 carbonilo, alquil C1-6 carboxi, arilcarboxi o aril alquil C1-6 carboxi;
R8 y R9 son, independientemente, hidrógeno, alquilo C1-6, arilo, hetarilo, aril alquilo C1-6, hetaril alquilo C1-6, hidroxi, oxo, ciano, NR10R11, alquiloxi C1-6, ariloxi, aril alquiloxi C1-6, hetariloxi, hetaril alquiloxi C1-6, alquiloxi C1-6 alquilo C1-6, alquil C1-6 carbonilo, arilcarbonilo, hetarilcarbonilo, aril alquil C1-6 carbonilo, hetaril alquil C1-6 carbonilo, alquil C1-6carboxi, arilcarboxi o aril alquil C1-6 carboxi;
R10
y R11 son, independientemente, hidrógeno, alquilo C1-6, arilo, hetarilo, aril alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, hetcicloalquilo C3-10, cicloalquil C3-10 alquilo C1-8, alquil C1-6 carboxi alquilo C1-6, o
R10 y R11 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un sistema de anillo cíclico, bicíclico o tricíclico saturado o parcialmente saturado que contiene de 4 a 10 átomos de carbono y de 0 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre, estando el sistema de anillo opcionalmente sustituido con al menos uno de alquilo C1-8, arilo, hetarilo, aril alquilo C1-6, hetaril alquilo C1-6, hidroxi, oxo, ciano, alquiloxi C1-6, aril alquiloxi C1-6, hetaril alquiloxi C1-6, alquiloxi C1-6 alquilo C1-6, alquil C1-6 carbonilo, arilcarbonilo, hetarilcarbonilo, aril alquil C1-6 carbonilo, hetaril alquil C1-6 carbonilo, alquil C1-6 carboxi, arilcarboxi o aril alquil C1-6 carboxi; o
o una sal del mismo con un ácido o una base farmacéuticamente aceptable, o cualquier isómero óptico o mezcla de isómeros ópticos, incluida una mezcla racémica, o cualesquiera formas tautómeras.
En otra realización de la presente invención, en la fórmula (III), R1 es arilo, aril alquilo C1-6 o hetarilo opcionalmente sustituido con uno o varios de R6.
En otra realización de la presente invención, en la fórmula (III), R1 es arilo opcionalmente sustituido con uno o varios de R6
En otra realización de la presente invención, en la fórmula (III), R1 es aril alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o varios de R6.
En otra realización de la presente invención, en la fórmula (III), R1 es hetarilo opcionalmente sustituido con uno o varios de R6.
En otra realización de la presente invención, en la fórmula (III), R2 es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, cicloalquil C3-10 alquilo C1-6, trihalometilo, aril alquilo C1-6 o hetaril alquilo C1-6, estando el alquilo, cicloalquilo y arilo opcionalmente sustituidos, independientemente, con uno
o varios de R7. En otra realización de la presente invención, en la fórmula (III), R2 es alquilo C1-6
opcionalmente sustituido con uno o varios de R7.
En otra realización de la presente invención, en la fórmula (III), R2 es trihalometilo.
En otra realización de la presente invención, en la fórmula (III), R3 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o varios de R8.
En otra realización de la presente invención, en la fórmula (III), R4 es cicloalquilo C8-10 o hetcicloalquilo C6-10, estando los grupos cicloalquilo y hetcicloalquilo opcionalmente e independientemente sustituidos con uno o varios de R8.
En otra realización de la presente invención, en la fórmula (III), R4 es cicloalquilo C6-10 opcionalmente sustituido con uno o varios de R8. En otra realización de la presente invención, en la fórmula (III), R4 es hetcicloalquilo C6-10 opcionalmente sustituido con uno o varios de R8.
En otra realización de la presente invención, en la fórmula (III), R3 y R4 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un sistema de anillo bicíclico/con puente saturado o parcialmente saturado que contiene de 7 a 12 átomos de carbono y de 0 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre, estando el sistema de anillo opcionalmente sustituido con al menos uno de alquilo C1-6, arilo, hetarilo, aril alquilo C1-6, hetaril alquilo C1-6, hidroxi, oxo, alquiloxi C1-6, aril alquiloxi C1-6 o hetaril alquiloxi C1-6, estando los grupos alquilo y arilo opcionalmente sustituidos, independientemente, con uno o varios de R9.
En otra realización más de la presente invención, en la fórmula (III), el sistema de anillo bicíclico/con puente saturado o parcialmente saturado es 6-aza-biciclo[3.2.1]octano.
En otra realización de la presente invención, en la fórmula (III), R8 y R7 son, independientemente, hidrógeno, hidroxi, oxo, halo, ciano, alquilo C1-6, alquiloxi C1-6, trihalometilo, NR10R11, aril alquiloxi C1-6, hetaril alquiloxi C1-6, alquil C1-6 carbonilo, arilcarbonilo, hetarilcarbonilo, aril alquil C1-6 carbonilo, alquiloxi C1-6 carbonilo, ariloxicarbonilo o aril alquiloxi C1-6 carbonilo.
En otra realización de la presente invención, en la fórmula (III), R8 y R9 son, independientemente, hidrógeno, alquilo C1-6, hidroxi, oxo, alquiloxi C1-6 o aril alquiloxi C1-6.
En otra realización de la presente invención, en la fórmula (III), R10 y R11 son, independientemente, hidrógeno o alquilo C1-8.
En otra realización de la presente invención, el compuesto de la fórmula general (III) o un profármaco del mismo es ciclohexilmetilamida del ácido 1-(4-cloro-fenil)-5-propil-1H-pirazol4-carboxílico o una sal de la misma con un ácido o una base farmacéuticamente aceptable, o cualquier isómero óptico o mezcla de isómeros ópticos, incluida una mezcla racémica, o cualesquiera formas tautómeras.
En otra realización de la presente invención, los compuestos de fórmula (III) se seleccionan entre el grupo constituido por: ciclohexilmetilamida del ácido 1-(4-cloro-fenil)-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico; [1-(4-metoxi-fenil)-5-metil-1H-pirazol-4-il]-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]oct-6-il)-metanona; 1-[1-(4-cloro-fenil)-5-propil-1H-pirazol-4-il]-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]oct-6-il)-metanona; [1-(3,5-dicloro-fenil)-5-propil-1H-pirazol-4-il]-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]oct-6-il)-metanona;
o una de sus sales con un ácido o una base farmacéuticamente aceptable, o cualquier isómero óptico o mezcla de isómeros ópticos, incluida una mezcla racémica, o cualesquiera formas tautómeras.
En otra realización más de la presente invención, los compuestos de fórmula general
(III) se seleccionan entre el grupo constituido por: ciclohexilmetilamida del ácido 1-(fenil)-5metil-1H-pirazol-4-carboxílico; ciclohexilmetilamida del ácido 1-(4-fluoro-fenil)-5-metil-1Hpirazol-4-carboxílico; ciclohexilmetilamida del ácido 1-(4-metoxi-fenil)-5-metil-1H-pirazol-4carboxílico; ciclohexilmetilamida del ácido 1-(4-cloro-fenil)-5-metil-1H-pirazol-4-carboxílico; ciclohexilmetilamida del ácido 1-(2-metil-fenil)-5-metil-1H-pirazol-4-carboxílico; ciclohexilmetilamida del ácido 1-(4-amino-fenil)-5-metil-1H-pirazol-4-carboxílico; ciclohexilmetilamida del ácido 1-(2-piridil)-5-metil-1H-pirazol-4-carboxílico; ciclohexilmetilamida del ácido 1-(2-piridil)-5propil-1H-pirazol-4-carboxílico; o una de sus sales con un ácido o una base farmacéuticamente aceptable, o cualquier isómero óptico o mezcla de isómeros ópticos, incluida una mezcla racémica, o cualesquiera formas tautómeras.
Los compuestos de la presente invención tienen centros asimétricos y pueden presentarse como racematos, mezclas racémicas y como enantiómeros o diastereómeros individuales, estando incluidas en la presente invención todas las formas isómeras así como sus mezclas.
La presente invención abarca también las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención. Entre tales sales están incluidas sales de adición de ácido farmacéticamente aceptables, sales de adición de base farmacéticamente aceptables, sales de amonio y sales de amonio alquilado. Entre las sales de adición de ácido figuran sales de ácidos inorgánicos y sales de ácidos orgánicos. Entre los ejemplos representativos de ácidos inorgánicos adecuados figuran los ácidos clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, fosfórico, sulfúrico, nítrico y similares. Entre los ejemplos representativos de ácidos orgánicos adecuados figuran los ácidos fórmico, acético, tricloroacético, trifluoroacético, propiónico, benzoico, cinámico, cítrico, fumárico, glicólico, láctico, maleico, málico, malónico, mandélico, oxálico, pícrico, pirúvico, salicílico, succínico, metanosulfónico, etanosulfónico, tartárico, ascórbico, pamoico, bismetilensalicílico, etanodisulfónico, glucónico, citracónico, aspártico, esteárico, palmítico, EDTA, glicólico, p-aminobenzoico, glutámico, bencenosulfónico; ácidos ptoluenosulfónicos; sulfatos, nitratos, fosfatos, percloratos, boratos, acetatos, benzoatos, hidroxinaftoatos, glicerofosfatos, cetoglutaratos y similares. Entre otros ejemplos más de sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables figuran las sales farmacéuticamente aceptables incluidas en las listas de J. Pharm. Sci., 66, 2 (1997). Entre los ejemplos de sales metálicas figuran las sales de litio, sodio, potasio, bario, calcio, magnesio, zinc, calcio y similares. Entre los ejemplos de sales de amina y amina orgánica figuran las de amonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, etilamina, dietilamina, propilamina, butilamina, tetrametilamina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, meglumina, etilendiamina, colina, N,N-dibenciletilendiamina, N-bencilfeniletilamina, N-metil-D-glucamina, guanidina. Entre los ejemplos de aminoácidos catiónicos figuran lisina, arginina, histidina.
Además, algunos de los compuestos de la presente invención pueden formar solvatos con agua o disolventes orgánicos comunes. Tales solvatos están comprendidos en el alcence de la invención.
Las sales farmacéuticamente aceptables se preparan haciendo reaccionar un compuesto de la presente invención con 1 a 4 equivalentes de una base tal como hidróxido sódico, metóxido sódico, hidruro sódico, t-butóxido potásico, hidróxido cálcico, hidróxido magnésico y similares en un disolvente como éter, THF, metanol, t-butanol, dioxano, isopropanol, etanol, etc. Se pueden usar mezclas de disolventes. También se pueden usar bases orgánicas como lisina, arginina, dietanolamina, colina, guanidina y sus derivados, etc. Alternativamente, las sales de adición de ácido se preparan, cuando sea aplicable, por tratamiento con ácidos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido acético, ácido cítrico, ácido maleico, ácido salicílico, ácido hidroxinaftoico, ácido ascórbico, ácido palmítico, ácido succínico, ácido benzoico, ácido bencenosulfónico, ácido tartárico y similares en disolventes como acetato de etilo, éter, alcoholes, acetona, THF, dioxano, etc. También se pueden usar mezclas de disolventes.
Los estereoisómeros de los compuestos que forman parte de esta invención se pueden preparar usando reactantes en su forma enantiómera individual en el proceso cuando sea posible o realizando la reacción en presencia de reactivos o catalizadores en su forma enantiómera individual, o resolviendo la mezcla de estereoisómeros por procedimientos convencionales. Entre algunos de los procedimientos preferidos figuran el uso de resolución microbiana, resolución enzimática, resolviendo las sales diastereoisómeras formadas con ácidos quirales tales como ácido mandélico, ácido canfosulfónico, ácido tartárico, ácido láctico y similares cuando sea aplicable, o con bases quirales tales como brucina, (R)-o (S)feniletilamina, alcaloides de cinchona y sus derivados y similares. Los procedimientos comúnmente empleados han sido recapitulados por Jacques y otros en Enantiomers, Racemates and Resolution, (Wiley Interscience, 1981). Más específicamente, el compuesto de la presente invención se puede convertir en una mezcla 1:1 de amidas estereoisómeras por tratamiento con aminas quirales, aminoácidos, aminoalcoholes derivados de aminoácidos; se pueden emplear condiciones de reacción convencionales para convertir el ácido en amida; los diastereómeros se pueden separar por cristalización fraccionada o cromatografía y los estereoisómeros del compuesto de fórmula I se pueden preparar por hidrolización de la amida diastereómera pura.
Se pueden preparar diferentes polimorfos de los compuestos que forman parte de esta invención por cristalización de los mencionados compuestos en diferentes condiciones. Por ejemplo, usando diferentes disolventes comúnmente usados o sus mezclas para recristalización, empleando cristalizaciones a diferentes temperaturas, varios modos de enfriamiento que van desde enfriamiento muy rápido a enfriamiento muy lento durante las recristalizaciones. También se pueden obtener polimorfos por calentamiento o fusión del compuesto a lo que sigue un enfriamiento gradual o rápido. La presencia de polimorfos se puede determinar poe espectroscopía de RMN con muestra sólida, espectroscopia de IR, calorimetría diferencial de barrido, difracción de rayos X de polvo o técnicas similares.
Es un problema bien conocido en el desarrollo de fármacos que compuestos tales como inhibidores de enzimas pueden ser muy potentes y selectivos en los ensayos bioquímicos pero inactivos in vivo. La falta de la denominada biodisponibilidad puede adscribirse a diferentes factores tales como falta de absorción o baja absorción en el intestino, metabolismo de primera pasada en el hígado y/o deficiente asimilación en células. Aunque no se conocen completamente los factores que determinan la biodisponibilidad, hay muchos ejemplos en la bibliografía científica, bien conocidos por los expertos en la técnica, de cómo modificar compuestos que son potentes y selectivos en ensayos bioquímicos pero que no tienen actividad o tienen una baja actividad in vivo en fármacos que son biológicamente activos.
Los compuestos de la presente invención denominados “compuesto original” se pueden modificar incorporando grupos químicos que mejorarán la biodisponibilidad de los mencionados compuestos de manera que se facilite la asimilación en células de mamíferos.
Entre los ejemplos de tales modificaciones, que de ninguna forma se pretende que limiten el alcance de la presente invención, figuran el cambio de uno o varios grupos carboxi en ésteres (por ejemplo, ésteres de metilo, ésteres de etilo, de t-butilo, acetoximetilo, ésteres de pivaloximetilo u otros ésteres de aciloximetilo). Los compuestos de la presente invención, compuestos originales, modificados por incorporación de tales grupos químicos se denominan “compuestos modificados”.
La invención abarca también metabolitos activos de los presentes compuestos. Los compuestos de acuerdo con la invención alteran y, más específicamente, reducen el nivel de glucocorticoide intracelular activo y consecuentemente son útiles para el tratamiento, la prevención y/o la profilaxis de trastornos y enfermedades en las que es beneficiosa tal modulación o reducción.
Consecuentemente, los compuestos de la presente invención pueden ser aplicables para el tratamiento, la prevención y/o la profilaxis del síndrome metabólico, resistencia a la insulina, dislipidemia, hipertensión, obesidad, diabetes de tipo 2, tolerancia alterada a la glucosa, glucosa en ayunas alterada (IFG), diabetes autoinmune latente en adultos (DALA), diabetes de tipo 1, complicaciones diabéticas tardías incluidas enfermedades cardiovasculares, trastornos cardiovasculares, trastornos del metabolismo de lípidos, trastornos neurodegenerativos y psiquiátricos, desregulación de la presión intraocular incluido glaucoma, trastornos inmunes, respuestas inmunes inapropiadas, trastornos músculoesqueléticos, trastornos gastrointestinales, síndrome de ovario policístico (SOPC), crecimiento aminorado del cabello u otras enfermedades, trastornos o afecciones que están influidas por niveles de glucocorticoide intracelular, efectos adversos de niveles incrementados en sangre de glucocorticoide endógeno o exógeno activo y cualquier combinación de los mismos, efectos adversos de niveles incrementados en plasma de glucocorticoide endógeno o exógeno activo, enfermedad de Cushing, síndrome de Cushing, efectos adversos del tratamiento con agonista de receptor de glucocorticoide de enfermedades inmunes, efectos adversos de tratamiento con agonista de receptor de glucocorticoide de enfermedades inflamatorias, efectos adversos del tratamiento con agonista de receptor de glucocorticoide de enfermedades con un componente inflamatorio, efectos adversos del tratamiento con agonista de receptor de glucocorticoide como parte de quimioterapia del cáncer, efectos adversos del tratamiento con agonista de receptor de glucocorticoide en cirugía o postcirugía u otros traumas, efectos adversos del tratamiento con agonista de receptor de glucocorticoide en el contexto de trasplante de órgano
o tejidos o efectos adversos del tratamiento con agonista de receptor de glucocorticoide en otras enfermedades, trastornos o afecciones en las que los agonistas de receptores glucocorticoides proporcionan efectos clínicamente beneficiosos.
Más específicamente, la presente composición puede ser aplicable para el tratamiento, la prevención y/o la profilaxis del síndrome metabólico, diabetes de tipo 2, diabetes como consecuencia de obesidad, resistencia a la insulina, hiperglucemia, hiperglucemia prandial, hiperinsulinemia, secreción inapropiadamente baja de insulina, tolerancia alterada a la glucosa (IGT), glucosa en ayunas alterada (IFG), producción hepática incrementada de glucosa, diabetes de tipo 1, DALA, diabetes pediátrica, dislipidemia, dislipidemia diabética, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hiperliproteinemia, hipercolesterolemia, contenido aminorado de colesterol de HDL, relación de LDUHDL alterada, otros trastornos del metabolismo lipídico, obesidad, obesidad visceral, obesidad como consecuencia de diabetes, ingestión acrecentada de alimentos, hipertensión, complicaciones diabéticas tardías, micro/macroalbuminuria, nefropatía, retinopatía, neuropatía, úlceras diabéticas, enfermedades cardiovasculares, arterioesclerosis, ateroesclerosis, arteriopatía coronaria, hipertrofia cardíaca, isquemia de miocardio, insuficiencia cardíaca, fallo cardíaco congestivo, accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, arritmia, riego sanguíneo aminorado, disfunción eréctil (hombre o mujer), miopatía, pérdida de tejido muscular, pérdida muscular, catabolismo muscular, osteoporosis, crecimiento lineal aminorado, trastornos neurodegenerativos y psiquiátricos, enfermedad de Alzheimer, muerte neuronal, función cognoscitiva alterada, depresión, ansiedad, trastornos en el comer, regulación del apetito, migraña, epilepsia, toxicomanía, adicción a sustancias químicas, trastornos de la presión intraocular, glaucoma, síndrome de ovario poliquístico (SOPC), respuestas inmunes inapropiadas, polarización inapropiada de células colaboradoras T-1/T-2, infecciones bacterianas, infecciones microbacterianas, infecciones fúngicas, infecciones virales, infestaciones de parásitos, respuestas subóptimas a inmunizaciones, disfunción inmune, calvicie parcial o completa, u otras enfermedades, trastornos o afecciones que están influidas por niveles de glucocorticoide intracelular y cualquier combinción de las mismas, efectos adversos de tratamiento con antagonista de receptor de glucocorticoide de enfermedades alérgico-inflamatorias tales como asma y dermatitis atópica, efectos adversos de tratamiento con antagonista de receptor de glucocorticoide de trastornos del sistema respiratorio, por ejemplo, asma, fibrosis quística, enfisema, bronquitis, hipersensibilidad, neumonitis, neumonías eosinofílicas, fibrosis pulmonar, efectos adversos del tratamiento con antagonista de receptor de glucocorticoide de una enfermedad de intestino inflamatorio tal como la enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, efectos adversos de tratamiento con antagonista de receptor de glucocorticoide de trastornos del sistema inmune, tejido conectivo y articulaciones, por ejemplo, artritis reactiva, artritis reumatoide, síndrome de Sjögreen, lupus eritomatoso sistémico, lupus nefrítico, púrpura de Henoch-Schönlein, granulomatosis de Wegener, arteritis temporal, esclerosis sistémica, vasculitis, sarcoidosis, dermatomiositis-polimiositis, pemphigus vulgaris; efectos adversos del tratamiento o terapia con agonista de receptor de glucocorticoide de enfermedades endocrinas tales como hipertiroidismo, hipoaldosteronismo, hipopituitarismo; efectos adversos del tratamiento o terapia con agonistas de receptores de glucocorticoides de enfermedades hematológicas, por ejemplo, anemia hemolítica, trombocitopenia, hemoglobinuria nocturna paroximal; efectos adversos del tratamiento con agonistas de receptores de glucocorticoides de cánceres tales como enfermedades de la médula espinal, compresión neuroplásica de la médula espinal, tumores del cerebro, leucemia linfoblastica aguda, enfermedad de Hodgkin, náusea inducida por quimioterapia, efectos adversos del tratamiento con agonistas de receptores de glucocorticoides de enfermedades musculares en la unión neuro-muscular, por ejemplo, miastenia grave y miopatías hereditarias (por ejemplo, distrofia muscular de Duchenne), efectos adversos del tratamiento con agonista de receptor de glucocorticoides en el contexto de cirugía y trasplante, por ejemplo, trauma, tensión posquirúrgica, tensión quirúrgica, trasplante de riñón, trasplante de hígado, trasplante de pulmón, trasplante de islotes pancreáticos, trasplante de células madre de sangre, trasplante de médula espinal, trasplante de corazón, trasplante de glándula suprarrenal, trasplante de tráquea, trasplante intestinal, trasplante de córnea, injerto de piel, queratoplastia, implante de lentes y otros procedimientos en los que es beneficiosa la inmunosupresión con agonistas de receptor de glucocorticoides; efectos adversos del tratamiento con agonista de receptor de glucocorticoides de abscesos del cerebro, náuseas/vómitos, infecciones, hipercalcemia, hiperplasia adrenal, hepatitis autoinmune, enfermedades de la médula espinal, aneurismas saculares o efectos adversos del tratamiento con agonistas de receptores de glucocorticoides en otras enfermedades, trastornos y afecciones en las que los agonistas de receptores de glucorticoides proporcionan efectos clínicamente beneficiosos.
Consecuentemente, otro aspecto de la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la invención para uso como composición farmacéutica.
La invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que comprenden, como ingrediente activo, al menos un compuesto de acuerdo con la invención junto con uno o varios otros vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
Preferiblemente, la composición farmacéutica está en forma de monodosis que comprende de aproximadamente 0,05 mg/día a aproximadamente 2000 mg/día, preferiblemente de aproximadamente 1 mg/dia a aproximadamente 500 mg/día de un compuesto de acuerdo con la invención.
En otra realización, el paciente es tratado con un compuesto de acuerdo con la invención durante como mínimo aproximadamente una semana, durante como mínimo aproximadamente 2 semanas, durante como mínimo aproximadamente 4 semanas, durante como mínimo aproximadamente 2 meses o durante como mínimo aproximadamente 4 meses.
En otra realización más, la composición farmacéutica es para administración oral, nasal, transdérmica, pulmonar o parenteral.
Además, la invención se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con la invención para la preparación de una composición farmacéutica para tratamiento, prevención y/o profilaxis de trastornos y enfermedades en las que es beneficiosa una modulación o inhibición de la actividad de 11βHDS1.
En una realización preferente de la invención, los presentes compuestos se usan para la preparación de un medicamento para tratamiento, prevención y/o profilaxis de cualesquiera enfermedades y afecciones que están influidas por niveles de glucocorticoide intracelular como se ha mencionado antes.
Así, en una realización preferente de la invención, los presentes compuestos se usan para la preparación de un medicamento para tratamiento, prevención y/o profilaxis de cualesquiera enfermedades y afecciones en las que es deseable un nivel disminuido de glucocorticoide intracelular, tales como las afecciones y enfermedades mencionadas antes.
En otra realización preferente más de la presente invención, los presentes compuestos se usan para la preparación de un medicamento para tratamiento, prevención y/o profilaxis del síndrome metabólico, que incluye resistencia a la insulina, dislipidemia, hipertensión y obesidad.
En otra realización preferente más de la presente invención, los presentes compuestos se usan para la preparación de un medicamento para tratamiento, prevención y/o profilaxis de la diabetes de tipo 2, tolerancia a la glucosa alterada (IGT), glucosa en ayunas alterada (IFG).
En otra realización preferente más de la presente invención, los presentes compuestos se usan para la preparación de una composición farmacéutica para demorar o prevenir la progresión de IGT a la diabetes de tipo 2.
En otra realización preferente más de la presente invención, los presentes compuestos se usan para la preparación de una composición farmacéutica para demorar o prevenir la progresión del síndrome metabólico a la diabetes de tipo 2.
En aún otra realización preferente más de la presente invención, los presentes compuestos se usan para la preparación de un medicamento para tratamiento, prevención y/o profilaxis de complicaciones diabéticas tardías, incluidas enfermedades cardiovasculares, arterioesclerosis, ateroesclerosis.
En aún otra realización preferente más de la presente invención, los presentes compuestos se usan para la preparación de un medicamento para tratamiento, prevención y/o profilaxis de trastornos neurodegenerativos y psiquiátricos.
En otra realización preferente más de la presente invención, los presentes compuestos se usan para la preparación de un medicamento para tratamiento, prevención y/o profilaxis de efectos adversos del tratamiento o terapia con agonistas de receptor de glucocorticoide.
En otra realización de la presente invención, la vía de administración puede ser cualquier vía que transporte eficazmente un compuesto de la presente invención al sitio de acción deseado, tal como la vía oral, nasal, bucal, transdérmica, pulmonar o parenteral.
En otro aspecto de la presente invención, los presentes compuestos se administran en combinación con una o varias sustancias activas más en cualesquiera relaciones. Tales sustancias activas se pueden seleccionar, por ejemplo, entre agentes antiobesidad, antidiabéticos, agentes que modifican el metabolismo lipídico, agentes antihipertensivos, agonistas de receptores de glucocorticoides, agentes para el tratamiento y/o la prevención de complicaciones resultantes de diabetes o asociadas a diabetes y agentes para el tratamiento y/o prevención de complicaciones y trastornos asociados con la obesidad o resultantes de la obesidad.
Así, en otro aspecto de la invención, los presentes compuestos se pueden administrar en combinación con uno o varios agentes antiobesidad o agentes reguladores del apetito.
Tales agentes se pueden seleccionar entre el grupo constituido por agonistas de CART (transcripto regulado de cocaína anfetamina), antagonistas de NPY (neuropéptido Y), agonistas de MC4 (melano-cortina 4), antagonistas de orexina, agonistas de TNF (factor de necrosis tumoral), agonistas de CRF (factor de liberación de cortitropina), antagonistas de CRF BP (proteína de unión al factor de liberación de cortitropina), agonistas de urocortina, agonistas de β3, agonistas de MSH (hormona de estimulación de melanocitos), antagonistas de MCH (hormona de concentración de melanocitos), agonistas de CCK (colecistocinina), inhibidores de la recaptación de serotonina, inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina, compuestos mixtos de serotonina y noradrenalina, agonistas de 5HT (serotonina), agonistas de bombesina, antagonistas de galanina, hormona de crecimiento, compuestos que liberan hormona de crecimiento, agonistas de TRH (hormona de liberación de tireotropina) moduladores de UCP 2 o 3 (proteína desacoplante 2 o 3), agonistas de leptina, agonistas de DA (bromocriptina, doprexina), inhibidores de lipasa/amilasa, moduladores de PPAR (receptor de peroxisoma activado por proliferante), moduladores de RXR (receptor de retinoide X), agonistas de TR β, inhibidores de AGRP (proteína relacionada con guatusas), inhibidores de histamina H3, antagonistas opioides (tales como naltrexona), exendina-4, GLP-1 y factor neurotrópico ciliar.
En una realización de la invención el agente antiobesidad es leptina, dexanfetamina o anfetamina, fenfluramina o dexfenfluramina, sibutramina, orlistat, mazindol o fentermina.
Entre los agentes antidiabéticos adecuados figuran insulina, análogos de insulina y derivados tales como los presentados en la patente EP 792 290 (Novo Nordisk, A/S), por ejemplo, insulina humana NεB29-tetradecanoil des (B30); en EP 214 826 y EP 705 275 (Novo Nordisk A/S), por ejemplo insulina humana AspB28; en la patente U.S. 5.504.188 (Eli Lilly), por ejemplo insulina humana LysB28 ProB29; en EP 368 187 (Aventis), por ejemplo, Lantus, que se incorporan aquí por referencia; derivados de GLP-1 (péptido 1-del tipo de glucagón) y GLP-2 tales como los descritos en el documento WO 98/08871 expedido a Novo Nordisk A/S, que se incorpora aquí por referencia, así como agentes hipoglicémicos oralmente activos.
Preferiblemente, los agentes hipoglucémicos oralmente activos comprenden sulfonilureas, biguanidas, meglitinidas, inhibidores de glucosidasa antagonistas de glucagón tales como los descritos en el documento WO 99/01423, expedido a Novo Nordisk A/S y Agouron Pharmaceuticals, Inc., abridores del canal de potasio tales como los descritos en los documentos WO 97/26265 y WO 99/03861, expedidos a Novo Nordisk A/S, inhibidores de DPP-IV (dipeptil-peptidasa-IV), inhibidores de enzimas hepáticas implicadas en la estimulación de gluconeogénesis y/o glucogenólisis, moduladores de la asimilación de glucosa, compuestos que modifican el metabolismo de lípidos tales como agentes antihiperlipidémicos y agentes antilipidémicos como moduladores de PPARα, moduladores de PPARδ, inhibidores de la absorción de colesterol, inhibidores de HSL (lipasa sensible a hormonas) e inhibidores de HMG CoA (estatinas), fibratos de ácido nicotínico, intercambiadores aniónicos, compuestos de rebajan la ingestión de alimentos, resinas de ácidos biliares, agonistas de RXR y agentes que actúan sobre el canal de potasio dependiente de ATP de las células β.
En una realización, los presentes compuestos se administran en combinación con un análogo o derivado de insulina, tal como insulina humana NεB29-tetradecanoil des (B30), insulina humana AspB28 , insulina humana LysB28 ProB29 , Lantus® o una preparación-mezcla que comprende una o varias de éstas.
En otra realización, los presentes compuestos se administran en combinación con una sulfonilurea, por ejemplo tolbutamida, glibenclamida, glipizida o glicazida.
En otra realización los presentes compuestos se administran en combinación con una biguanida, por ejemplo, metformín.
En otra realización los presentes compuestos se administran en combinación con una metglinida, por ejemplo, repaglinida o senaglinida.
En otra realización más los presentes compuestos se administran en combinación con una tiazolidindiona, por ejemplo, troglitazona, ciglitazona, pioglitazona, rosiglitazona o un compuesto descrito en el documento WO 97/41097 tal como 5-1[4-[3-metil-4-oxo-3,4-dihidro-2quinazolinil]metoxi]fenil-metil]tiazolidin-2,4-diona, o una de sus sales farmecéuticamente aceptable, preferiblemente la sal potásica.
En otra realización más los presentes compuestos se administran en combinación con los sensibilizadores de insulina descritos en el documento WO 99/19313 tales como ácido (-)-3[4-[2-fenoxiazin-10-il)etoxi]fenil]-2-etoxipropanoico o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, preferiblemente la sal de arginina.
En otra realización los presentes compuestos se administran en combinación con un inhibidor de α-glucosidasa, por ejemplo, miglitol o acarbosa.
En otra realización los presentes compuestos se administran en combinación con un agente que actúa sobre el canal de potasio ATP-dependiente de las células β, por ejemplo, tolbutamida, glibenclamida, glipizida, glicazida o repaglinida.
Además, los presentes compuestos se pueden administrar en combinación con nateglinida.
En otra realización más los presentes compuestos se administran en combinación con agente antihiperlipidémico o un agente antilipidémico, por ejemplo, colestiramina, colestipol, clofibrato, gemfibrozil, fenofibrato, bezafibrato, tesaglitazar, EML-4156, LY-818, MK-767, atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina, simvastatina, acipimox, probucol, ezetimiba o dextrotiroxina.
En otra realización los presentes compuestos se administran en combinación con más de uno de los compuestos antes mencionados, por ejemplo, en combinación con una sulfonilurea y metformina, una sulfonilurea y acarbosa, repaglinida y metformina, insulina y una sulfonilurea, insulina y metformina, insulina, insulina y lovastatina, etc.
Además, los presentes compuestos se administran en combinación con uno o varios agentes antihipertensivos. Son ejemplos de agentes hipertensivos β-bloqueantes tales como alprenolol, atenolol, timolol, pindolol, propranolol, metoprolol, bisoprololfumerato, esmolol, acebutelol, metoprolol, acebutolol, betaxolol, celiprolol, nebivolol, tertatolol, oxprenolol, amusolalol, carvedilol, labetalol, bloqueantes del receptor de β2 tales como S-atenolol, OPC1085, inhibidores de ACE (enzima transformadora de angiotensina) tales como quinapril, lisinopril, enalapril, captopril, benazepril, perindopril, transdolapril, fosinopril, ramipril, cilazapril, delapril, imidapril, moexipril, espirapril, temocapril, zofenopril, S-5590, fasidopril, Hoechst-Marion Roussel100240 (documento EP 00481522), omapatrilat, gemopatrilat y GW-660511, bloqueantes del canal de calcio tales como nifedipino, felodipino, nicardipino, isradipino, nimodipino, diltiazem, amlodipino, nitrendipino, verapamil, lacidipino, lercanidipino, aranidipino, clinidipino, clevedipino, azelnidipino, barnidipino, efonodipino, iasidipino, iemildipino, iercanidipino, manidipino, nilvadipino, pranidipino, furnidipino, α-bloqueantes tales como doxazozina, urapidilo, prazosina, terazosina, bunazosina y OPC-28326, diuréticos tales como tiazidas/sulfonamidas (por ejemplo, bendroflumetazida, clorotalidona, hidroclorotiazida y clopamida), diuréticos del asa (por ejemplo, bumetanida, frosemida y torasemida) y diuréticos que ahorran potasio (por ejemplo, amilorida, espirolactona), antagonistas de endotelina ET-A tales como ABT-546, ambrisetán, atrasentáan, SB-234551, Cl-1034, S-0139 y YM-598, antagonistas de endotelina, por ejemplo, bosentán y J-104133, inhibidores de renina tales como aliskiren, inhibidores de vasopresina V1, por ejemplo, OPC-21268, antagonistas de vasopresina V2 tales como tolvaptán, SR-121463 y OPC-31260, agonistas de péptidos natriuréticos de tipo B, por ejemplo, Nesiritida, antagonistas de angiotensina 11 tales como irbesartán, candesartancilexetilo, losartán, valsartán, telmisartán, eprosartán, candesartán, CL329167, eprosartán, iosartán, olmesartán, protasartán, TA-606 y YM-358, agonistas de 5-HT2, por ejemplo, fenoldopam y cetanserina, antagonistas de adenosina A1 tales como naftodipil, N0861 y FG-352, antagonistas de tromboxano A2 tales como KT2-292, inhibidores de endopeptidasa, por ejemplo ecadotrilo, agonistas de óxido nítrico tales como LP-805, antagonistas de dopamina D1, por ejemplo MYD-37, agonistas de dopamina D2 tales como nolomirol, ácidos grasos n-3, por ejemplo, omacor, agonistas de prostaciclina tales como treprostinilo, beraprost, agonistas de PGE1, por ejemplo, ecraprost, moduladores de Na+K+ ATPasa, por ejemplo PST-2238, activantes de canal de potasio, por ejemplo, KR-30450, vacunas tales como PMD-3117, Indapamidas, CGRP-unigene, estimulantes de guanilatociclasa, hidralazinas, metildopa, docarpamina, moxonidina, CoAprovel, MondoBiotech
811. Se encuentran más referencias en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19ª. edición, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA. 1995.
Además, los presentes compuestos se pueden administrar en combinación con uno o varios agonistas de receptores de glucocorticoides. Son ejemplos de tales agonistas de receptores de glucocorticoides betametasona, dexametasona, hidrocortisona, metilprednisolona, prednisolona, beclometasona, butixicort, clobetasol, flunisolid, flucatisona (y análogos), mometasona, triamcinolonacetónido, triamcinolonhexaacetónido, GW-685698, NXC1015, NXC-1020, NXC-1021, NS-126, P-4112, P-4114, RU-24858 y la serie T-25.
Debe tenerse en cuenta que cualquier combinación de los compuestos de acuerdo con la invención con uno o varios de los compuestos antes mencionados y opcionalmente una u otras varias sustancias farmacológicamente activas más se considera que está dentro del alcance de la presente invención
COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar solos o en combinación con vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables, en dosis simples o múltiples. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención se pueden formular con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables así como con cualesquier otros coadyuvantes y excipientes conocidos de acuerdo con técnicas convencionales tales como las descritas en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19ª. Edición, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995.
Las composiciones farmacéuticas se pueden formular específicamente para administración por cualquier vía adecuada tal como oral, rectal, nasal, pulmonar, tópica (incluida bucal y sublingual), transdérmica, intracisternal, intraperitoneal, vaginal y parenteral (incluidas subcutánea, intramuscular, intratecal, intravenosa e intradérmica), siendo preferida la vía oral. Se apreciará que la vía preferida dependerá del estado general y la edad del sujeto a tratar, la naturaleza de la afección a tratar y el ingrediente activo escogido.
El grupo de composiciones farmacéuticas para administración oral incluye formas farmacéuticas sólidas tales como cápsulas duras o blandas, comprimidos, trociscos, grageas, píldoras, pastillas para chupar, polvos y gránulos. Cuando sea apropiado se pueden preparar con revestimientos tales como revestimientos entéricos o se pueden formular para que proporcionan una liberación controlada del ingrediente activo, como puede ser una liberación sostenida o prolongada de acuerdo con procedimientos bien conocidos en la técnica.
Entre las formas farmacéuticas líquidas para administración oral figuran soluciones, emulsiones, suspensiones, jarabes y elixires.
Entre las composiciones farmacéuticas para administración parenteral figuran soluciones injectables estériles acuosas y no acuosas, dispersiones, suspensiones o emulsiones, así como polvos estériles a reconstituir en soluciones o dispersiones estériles inyectables antes del uso. Se contemplan también como incluidas en el alcance de la presente invención formulaciones inyectables nodriza.
Entre otras formas de administración adecuadas figuran supositorios, aerosoles, pomadas, cremas, geles, formas a inhalar, parches, implantes.
Una dosificación oral típica está en el intervalo de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal al día, preferiblemente de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal al día y, más preferiblemente, de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal al día, administrada en una o varias dosis, por ejemplo, de 1 a 3 dosis. La dosificación exacta dependerá de la frecuencia y el modo de administración, el sexo, la edad, el peso y estado general del sujeto tratado, la naturaleza y gravedad de la afección tratada y cualesquier enfermedades concomitantes a tratar y otros factores evidentes para los expertos en la técnica.
Las formulaciones se pueden presentar convenientemente en forma de monodosis por procedimientos conocidos por los expertos en la técnica. Una forma de monodosis típica para administración oral una o varias veces al día, como puede ser 1-3 veces al día, puede contener de 0,05 a aproximadamente 2000 mg, por ejemplo, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 200 mg, por ejemplo, aproximadamente 100 mg.
Para las vías parenterales, tales como administración intravenosa, intratecal, intramuscular y similar, las dosis típicas son del orden de aproximadamente la mitad de las empleadas para administración oral.
Los compuestos de esta invención se utilizan generalmente como sustancia libre o como una de sus sales farmacéuticamente aceptable. Son ejemplos una sal de adición de ácido de un compuesto que tiene la función de base libre y una sal de adición de base de un compuesto que tiene la función de ácido libre. El término “sales farmacéuticamente aceptables” se refiere a sales no tóxicas de los compuestos para uso de acuerdo con la presente invención que generalmente se preparan haciendo reaccionar la base libre con un ácido orgánico o inorgánico adecuado o haciendo reaccionar el ácido con una base orgánica o inorgánica adecuada. Cuando un compuesto para uso de acuerdo con la invención contiene una base libre, tales sales se preparan de manera convencional tratando una solución o dispersión del compuesto con un equivalente químico de un ácido farmacéuticamente aceptable. Cuando un compuesto para uso de acuerdo con la presente invención contiene un ácido libre, tales sales se preparan tratando una solución o dispersión del compuesto con un equivalente químico de una base farmacéuticamente aceptable. Las sales fisiológicamente aceptables de un compuesto con un grupo hidroxi incluyen el anión del mencionado compuesto en combinación con un catión adecuado tal como el ion sodio o amonio. En la preparación de compuestos para uso de acuerdo con la presente invención pueden ser útiles otras sales que no son farmacéuticamente aceptables, formando éstas otro aspecto de la presente invención.
Para administración parenteral pueden emplearse soluciones de los presentes compuestos en solución estéril acuosa, en propilenglicol acuoso o de aceite de sésamo o cacahuete. Tales soluciones acuosas deben estar adecuadamente tamponadas si es necesario y el diluyente líquido deben hacerse isotónico primeramente con suficiente solución acuosa o glucosa. Las soluciones acuosas son particularmente adecuadas para administración intravenosa, intramuscular, subcutánea o intraperitoneal. Todos los medios acuosos estériles empleados son asequible fácilmente por métodos estándar conocidos por los expertos en la técnica.
Entre los vehículos farmacéuticos adecuados figuran diluyentes esteriles sólidos o cargas, soluciones estériles acuosas y diversos disolventes orgánicos. Son ejemplos de vehículos adecuados agua, soluciones salinas, alcoholes, polietilenglicoles, aceite de ricino polihidroxietoxilado, aceite de cacahuete, aceite de oliva, jarabe, fosfolípidos, gelatina, lactosa, sulfato cálcico anhidro pulverizado, sacarosa, ciclodextrina, amilosa, estearato magnésico, talco, gelatina, agar, pectina, goma arábiga, ácido esteárico o éteres de alquilo inferior de celulosa, ácidos silícicos, ácidos grasos, aminas de ácidos grasos, monoglicéridos y diglicéridos de ácidos grasos, ésteres de pentaeritritol de ácidos grasos, polioxietileno, hidroximetilcelulosa y polivinilpirrolidona. Análogamente, el vehículo o diluyente puede incluir cualquier material de liberación sostenida conocido en la técnica, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo, solo o mezclado con una cera. Las formulaciones pueden incluir también agentes humectantes, agentes emulsivos y suspensivos, agentes conservantes, agentes edulcorantes o agentes saboreadores.
Las composiciones farmacéuticas formadas combinando los compuestos de la invención y los vehículos farmacéuticamente aceptables se administran luego fácilmente en una variedad de formas farmacéuticas adecuadas para las vías de administración indicadas. Las formulaciones se pueden presentar convenientemente en forma de monodosis por procedimientos conocidos en la técnica de la farmacia.
Las formulaciones de la presente invención adecuadas para administración oral se pueden presentar como unidades discretas tales como cápsulas o comprimidos de los que cada uno contiene una cantidad predeterminada del ingrediente activo y que pueden contener un excipiente adecuado. Estas formulaciones pueden estar en forma de polvo o gránulos, como solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso, o como una emulsión líquida de aceite en agua o agua en aceite.
Las composiciones previstas para uso oral se pueden preparar de acuerdo con cualquier procedimiento conocido y tales composiciones pueden contener uno o varios agentes seleccionados entre el grupo constituido por agentes edulcorantes, agentes saboreadores, agentes colorantes y agentes conservantes con el fin de proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y gustosas. Los comprimidos pueden contener el ingrediente activo mezclado con excipientes no tóxicos farmacéuticamente aceptables que son adecuados para la producción de comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes tales como carbonato cálcico, carbonato sódico, lactosa, fosfato cálcico o fosfato sódico; agentes de granulación y desintegrantes, por ejemplo almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglomerantes, por ejemplo, almidón, gelatina y goma arábiga, y agentes lubricantes, por ejemplo estearato magnésico, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden no estar revestidos o pueden revestirse por técnicas conocidas para demorar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y proporcionar así una acción sostenida a lo largo de un mayor período de tiempo. También se pueden revestir por técnicas descritas en las patentes
U.S. nº. 4.356.108, nº. 4.166.452 y 4.265.874 para formar comprimidos terapéuticos osmóticos para liberación controlada.
Las formulaciones para uso oral se pueden presentar también como cápsulas de gelatina dura en las que el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido anhidro, por ejemplo, carbonato cálcico, fosfato cálcico o caolín, o una cápsula de gelatina blanda en la que el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio oleoso, por ejemplo aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.
Las suspensiones acuosas pueden contener los compuestos activos en mezcla con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Tales excipientes son agentes suspensivos, por ejemplo, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato sódico, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma arábiga; los agentes dispersivos o humectantes pueden ser fosfátidos naturales tales como lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo, poli(estearato de oxietileno), o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo poli(monooleato de oxietilensorbitano). Las susopensiones acuosas también pueden contener uno o varios agentes colorantes, uno o varios agentes saboreadores y uno o varios agentes edulcorantes tales como sacarosa o sacarina.
Las suspensiones oleosas se pueden formular poniendo en suspensión el ingrediente activo en un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo
o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesativo, por ejemplo cera de abeja, parafina dura o alcohol cetílico. Se pueden agregar agentes edulcorantes y agentes saboreadores tales como los mencionados antes para obtener una preparación oral gustosa. Estas composiciones se pueden conservar añadiendo un antioxidante tal como ácido ascórbico.
Los polvos y gránulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa por adición de agua proporcionan un compuesto activo mezclado con un agente dispersivo o humectante, un agente suspensivo y uno o varios conservantes. Son ejemplos de agentes dispersivos o humectantes y agentes suspensivos adecuados los mencionados antes. También pueden estar presentes excipientes adicionales, por ejemplo, agentes edulcorantes, saboreadores y colorantes.
Las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto para uso de acuerdo con la presente invención pueden estar también en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo aceite de oliva o aceite de cacahuete, o un aceite mineral, por ejemplo, una parafina líquida o una mezcla de las mismas. Los agentes emulsivos adecuados pueden ser gomas naturales, por ejemplo, goma arábiga o goma tragacanto, fosfátidos naturales, por ejemplo, soja, lecitina, y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de sorbitán, y productos de condensación de los mencionados ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo poli(monooleato de oxietilensorbitán). Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes y saboreadores.
Los jarabes y elixires se pueden formular con agentes edulcorantes, por ejemplo, glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Tales formulaciones pueden contener también un agente emoliente, un conservante y un saboreador, y también un agente colorante. Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de una suspensión estéril inyectable acuosa u oleaginosa. La suspensión se puede formular de acuerdo con procedimientos conocidos usando agentes dispersivos o humectantes adecuados y los agentes suspensivos descritos antes. La preparación estéril inyectable puede ser también una solución o suspensión estéril inyectable en un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes que se pueden emplear está agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro sódico. Además, como medio disolvente o suspensivo se pueden emplear convenientemente aceites fijados estériles. A este fin se puede emplear cualquier aceite insípido fijado usando monoglicéridos o diglicéridos sintéticos. Además se usan en la preparación de inyectables ácidos grasos tales como ácido oleico.
Las composiciones pueden estar también en forma de supositorios para administración rectal de los compuestos de la presente invención. Estas composiciones se pueden preparar mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado que sea sólido a la temperatura ordinaria pero líquido a la temperatura rectal y funda así en el recto liberando el fármaco. Entre tales materiales figuran, por ejemplo, manteca de cacao y polietilenglicoles.
Para uso tópico se contemplan cremas, pomadas, cremas gelatinosas, soluciones o suspensiones que contienen los compuestos de la presente invención. A los fines de esta solicitud, las aplicaciones tópicas incluyen los colutorios y los gargarismos.
Los compuestos para uso de acuerdo con la presente invención pueden administrarse también en forma de sistemas de suministro de liposomas, tales como vesículas monolaminares pequeñas, vesículas monolaminares grandes y vesículas multilaminares. Los liposomas se pueden formar a partir de una variedad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.
Además, algunos de los compuestos para uso de acuerdo con la presente invención pueden formar solvatos con agua o disolventes orgánicos comunes. Tales solvatos están comprendidos también en el alcance de la presente invención.
Así, en otra realización se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto para uso de acuerdo con la presente invención o una de sus sales, solvatos o profármacos, y uno o varios vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
Si se usa un vehículo sólido para administración oral, la preparación se puede preparar como comprimido, ponerla en forma de polvo o pella en una cápsula de gelatina dura o blanda,
o puede estar en forma de trocisco o pastilla para chupar. La cantidad de vehículo sólido variará ampliamente, pero usualmente será de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 1
g.
Si se usa un vehículo líquido, la preparación estará en forma de jarabe, emulsión, cápsula de gelatina blanda o líquido estéril inyectable, tal como una solución o suspensión líquida acuosa
o no acuosa.
Un comprimido típico que se puede preparar por técnicas convencionales puede contener:
Núcleo
⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯
Compuesto activo (como compuesto libre o sal del mismo)
5,0 mg
Lactosum Ph. Eur.
67,8 mg
Celulosa microcristalina (Avicel)
31,4 mg
Amberlite® IRP88*
1,0 mg
Magnesil stearas Ph Eur.
c.s.
Revestimiento
⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯
Hidroxipropilmetilcelulosa aprox. 9 mg Mywacett 9-40 T** aprox. 0,9 mg
* Polacrillin potassium NF, desintegrante de comprimidos, Rohm and Haas. ** Monoglicérido acilado usado como plastificante para revestimiento de película.
Los compuestos de la invención se pueden administrar a un paciente que sea un mamífero, especialmente un ser humano, que lo necesite. El grupo de tales mamíferos incluye también animales, tanto animales domésticos, por ejemplo, mascotas, como animales no domesticos tales como fauna.
La presente invención se refiere también a los procedimientos que siguen para preparar los compuesto de la invención.
La presente invención se ilustra más con los ejemplos representativos siguientes.
Síntesis en horno de microondas: La mezcla de reacción se calentó por irradiación de microondas en recipientes para microondas cerrados Emrys Optimizer EXP, de PersonalChemistry®, en modo simple.
HPLC preparativa: Columna: Waters Xterra RP-18 de 1,9 x 15 cm. Tampón con gradiente lineal de 5-95% en 15 min, MeCN, 0:1% de TFA, caudal de 15 ml/min. Las fracciones combinadas se evaporan a sequedad o se evaporan en vacío hasta eliminar el MeCN, luego se congelan y liofilizan.
Ejemplo de referencia 1 (Procedimiento general (A)), fórmula (I). 4-(benzo[1,3]dioxo-5-iloxi)-N-ciclohexil-N-metil-butiramida
imagen1
A una solución de ácido 4-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)butírico (1,0 g, 4,46 mmol), HOBT (0,66 g, 4,91 mmol) en THF seco (75 ml) se añadió EDAC (0,94 g, 4,91 mmol) y la mezcla se 10 agitó durante 20 minutos. Se añadió diisopropiletilamina (DIPEA) (860 µl, 4,91 mmol) y ciclohexiletilamina (555 mg, 4,91 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Se evaporaron los volátiles en vacío y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando una mezcla de acetato de etilo/hexano (1:4) como eluyente. Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente en vació a sequedad.
15 El residuo oleoso se recristalizó al reposar, obteniéndose el compuesto del título (1,1 g, 77%) como un sólido. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 1,07-1,85 (m, 1H), 2,10 (m, 2H), 2,48 (t, 1H), 2,53 (t, 1H), 2,81 y 2,83 (2x s, 3H, rotámeros de N-Me), 3,96 (t, 2H), 5,90 (s, 2H), 6,32 (dd, 1H), 6,49 (d, 2H), 6,69 (d, 1H).
20 Calculado para C18H25NO43: C 67,69%, H 7,89%, N, 4,39%. Hallado: C 67,74%, H 7,99%, N 4,34%
Ejemplo de referencia 2 (Procedimiento general (A)), fórmula (I) N-metil-N-(1-metil-piperidin-4-il)-4-fenoxi-butiramida
25
imagen1
A una solución de ácido 4-fenoxi.butírico (1,0 g, 5,55 mmol), HOBT (0,83 g, 6,1 mmol) en THF seco (75 ml) se añadió EDAC (1,17 g, 6,1 mmol) y la mezcla se agitó durante 20 mimnutos. Se añadió diisopropiletilamina (DIPEA) (1,06 ml, 6,1 mmol) y metil-(1-metil-piperidin4-il)-amina (783 mg, 6,1 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Se evaporaron los volátiles en vacío y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando una mezcla de acetato de etilo/trietilamina (1:4) como eluyente. Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente en vacío a sequedad. El residuo oleoso cristalizó al reposar, obteniéndose 1,1 g del compuesto del título (68%) como un aceite. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 1,57 (m, 2H), 1,74 (dq, 1H), 1,86-2,18 (m, 5H), 2,28 (t, 3H), 2,52 (m, 2H), 2,82 y 2,85 (2x s, 3H, rotámeros de N-Me), 2,89 (bd, 2H), 3,60 y 4,51 (2x dt, 1H), 4,04 (t, 2H), 6,91 (m, 3H), 7,28 (m, 2H), Calculado para C17H26N2O2: C 70,31%, H 9,02%, N 9,65%. Hallado: C 69,72%, H 9,29%, N 10,12%.
EJEMPLOS, COMPUESTOS DE FÓRMULA GENERAL (III)
Los ejemplos y procedimientos generales siguientes se refieren a compuestos intermedios y productos finales para la fórmula general (III) identificados en la memoria y los esquemas de síntesis. La preparación de los compuestos de fórmula general (III) de la presente invención se describe en detalle en los ejemplos siguientes. Ocasionalmente, la reacción puede no ser aplicable como se describe a cada compuesto incluido en el alcance de la invención indicado. Los compuestos para los que acaece esto serán reconocidos fácilmente por los expertos en la técnica. En estos casos, las reacciones se pueden llevar a cabo suvesivamente por modificaciones conocidas por los expertos en la técnica, esto es, mediante protección apropiada de grupos que interfieren, cambiádolos a otros reactivos convencionales
o mediante modificación rutinaria de las condiciones de reacción. Alternativamente, para la preparación de los correspondientes compuestos de la invención serán aplicables otras reacciones descritas aquí o por lo demás convencionales. En todos los procedimientos preparativos los materiales de partida son conocidos o se pueden preparar fácilmente a partir de materiales conocidos. Las estructuras de los compuestos se confirman por análisis elemental o resonancia magnética nuclear (RMN) en la que se presentan los picos asignados a protones característicos de los compuestos del título cuando es apropiado. Los desplazamientos de RMN 1H (δH) se dan en partes por millón (ppm) campo abajo de tetrametilsilano como patrón interno. p.f. es punto de fusión y se da en ºC; no se ha corregido. La cromatografía en columna se realizó usando la técnica descrita por W.C. y otros, J. Org. Chem. 43:2923 (1978) sobre gel de sílice Merck 60 (Art. 9385). Los análisis por HPLC se realizaron usando columna C 18,4 x 250 mm de 5 µm eluida con diversas mezclas de agua y
acetonitrilo, a un caudal de 1 ml/min, como se describe en la sección experimental. Las abreviaturas usadas en los ejemplos tienen el significado siguiente: TLC cromatografía en capa fina
5 CDCl3 cloroformo deuterado CD3OD metanol tetradeuterado DMSO-d6 dimetilsulfóxido hexadeuterado DMSO dimetilsulfóxido THF tetrahidrofurano
10 DMF N,N-dimetilformamida HOBT 1-hidroxibenzotriazol EDAC hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida min minutos h horas
15 Los compuestos de la invención se preparan como se ilustra en el siguientes esquema de reacción 1:
Esquema 1
imagen2
Procedimiento general
Se deja reaccionar 2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona (ácido de Meldrum) (I) con un cloruro de ácido (11), en el que R2 es lo definido antes, en una mezcla disolvente de piridina y 25 DCM, obteniéndose un ácido acilado de Meldrum (III) en el que R2 es lo definido antes. El ácido de Meldrum acilado (III) se aminoliza con una amina sustituida (IV), en la que R3 y R4 se
definen antes, en un disolvente tal como benceno, tolueno, dioxano, a una temperatura en el intervalo de 50ºC a la de reflujo, resultando una beta-cetoamida (V) en la que R2, R3 y R4 son lo definido antes. La beta-cetoamida (V) se trata con el ortoformiato (VI) en un disolvente tal como anhídrido del ácido acético a una temperatura en el intervalo de 50ºC a la de reflujo,
5 obteniéndose el enol éter (VII), en el que R2, R3 y R4 son lo definido antes. La condensación del enol éter (VII) en el que R2, R3 y R4 son lo definido antes con la hidrazida (VIII), en la que R1 es lo definido antes, da el pirazol (IX) en el que R1, R2, R3 y R4 son lo definido antes, en un disolvente tal como EtOH, i-PrOH, t-BuOH.
10 Ejemplo 1 Ciclohexil-metilamida del ácido 1-(4-cloro-fenil)-5-propil-1H-pirazol-4-carboxílico
imagen1
A una solución de ácido 1-(4-cloro-fenil)-5-propil-1H-pirazol-4-carboxílico (1,0 g, 3,78
15 mmol), HOBT (0,56 g, 4,16 mmol) en THF seco (50 ml) se añadió EDAC (0,8 g, 4,16 mmol) y la mezcla se agitó durante 10 minutos. Se añadió diisopropiletilamina (DIPEA) (724 µl, 4,16 mmol) y cicclo-hexil-metilamina (0,54 ml, 4,16 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se evaporaron los volátiles en vacío y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando como eluyente una mezcla de acetato de etilo y heptano
20 (1:4). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente en vacío, obteniéndose 1,1 g (81%) del compuesto del título como un aceite. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 0,81 (t, 3H), 1,1-1,86 (m, 13H), 2,81 (t, 2H), 2,98 (s, 3H), 3,89 y 4,50 (2xsa, 1H),. 7,37 (m, 2H), 7,47 (m, 2H), 7,58 (s a, 1H). Calculado para C20H26ClN3O•0,4H2O: C 65,44%, H 7,36%, N 11,45%.
25 Hallado: C 65,47%, H 7,89%, N 11,56%. El compuesto siguiente se obtuvo de manera similar a la descrita en el anterior Ejemplo
1.
Ejemplo 2 30 Ciclohexil-metilamida del ácido 1-(4-cloro-fenil)-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico
imagen1
Calculado para C18H19ClF3N3O: C 56,04%, H 4,96%, N 10,89%. Hallado: C 56,02%, H 5,16%, N 10,76%.
Ejemplo 3 [1-(4-metoxi-fenil)-5-metil-1H-pirazol-4-il]-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]oct-6-il)-metanona
imagen1
10 RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 0,97 (t, 5H), 1,11 (t, 4H), 1,25-1,61 (m, 4H), 1,79 (m, 2H), 2,20 (d, 0,5H), 2,44 (d, 3H), 3,29 (d, 0,5H), 3,40 (d, 0,5H), 3,59 (m, 0,5H), 3,86 (s, 3H), 4,37 (m, 0,5H), 4,60 (m, 0,5H), 6,99 (d, 2H), 7,33 (d, 2H), 7,74 (s, 1H).
Ejemplo de referencia 1, Fórmula (V) 15 Ciclohexil-metil-amida del ácido 1H-benzoimidazol-5-carboxílico
imagen1
Se agitó durante 1 hora una solución de ácido 1H-benzoimidazol-5-carboxílico (10 g,
20 61,67 mmol y HOBT (9,17 g, 67,84 mmol) en THF seco (250 ml). Se añadió EDAC (13 g, 67,84 mmol) y la mezcla se agitó durante otra hora. Se añadió diisopropiletilemina (DIPEA) (11,8 ml, 67,84 mmol) y ciclhexil-metilamina (8,8 ml, 67,84 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El precipitado se separó por filtración y los volátiles se evaporaron en vacío. Al residuo se añadió agua (150 ml) y dietil éter (75 ml) y la mezcla
resultante se agitó durante 15 minutos. El precipitado se separó por filtración y se lavó con agua y seguidamente con dietil éter, luego se secó en vacío a 50ºC, obteniéndose 7,7 g (49%) del compuesto del título como un sólido. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 1,03 (s a, 2H), 1,53-1,86 (m, 8H), 2,93 (d a, 3H), 3,57 y 4,56 (2 x s
5 a, 1), 7,19 (d, 1H), 7,44 (s a, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 11,8 (s a, 1H, NH). Calculado para C15H19N3O: C 70,01%, H 7,44%, N 16,33%. Hallado: C 69,63%, H 7,45%, N 16,17%.
Ejemplo de referencia 1 (Procedimiento General B). Fórmula (VI). 10 Ciclohexil-metilamida del ácido 2,3-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-7-carboxílico
imagen1
A una solución del ácido 2,3-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-7-carboxílico (0,5 g, 2,60
15 mmol), HOBT (0,39 g, 2,86 mmol) en THF seco (25 ml) se añadió EDAC (0,55 g, 2,86 mmol). La mezcla se agitó durante 10 minutos y seguidamente se añadió diisopropiletilamina (DIPEA) (0,5 ml, 2,86 mmol) y ciclohexilmetilamina (0,37 ml, 2,86 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, se evaporaron los volätiles en vacío y se añadió agua (25 ml) y dietil éter (75 ml) al residuo. Se separó la fase orgánica y se secó (Na2SO4), se filtró y
20 se evaporó el disolvente en vacío. El residuo se disolvió en una mezcla de AcOEt/heptano (1:1) y se filtró a través de un lecho corto de gel de sílice. Se evaporó el disolvente en vacío, obteniéndose 0,7 g (93%) del compuesto del título como un aceite. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 1,06 (m, 3H), 1,29 (m, 4H), 1,48 (m, 5H), 1,67-1,8 (m, 4H), 2,77 y 2,97 (d y s, 3H, rotámero), 3,05 y 4,37 (2 x m, 1H), 3,35 y 4,55 (2 x m, 1H), 3,39 y 4,89 (2 x m,
25 1H), 6,86 (t, 1H), 7,12 (t, 2H). Calculado para C18H25NO2•0,15H2O: C 74,52%, H 8,79%, N 4,83%. Hallado: C 74,54%, 8,98%, N 4,98%. Ejemplo de referencia 2. Fórmula (VII) Ciclohexil-metilamida del ácido 1H-indol-6-carboxílico
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imagen1
Se agitó durante 20 minutos una solución de ácido 1H-indol-6-carboxílico (1,0 g, 6,21 mmol), HOBT (0,92 g, 6,83 mmol) en THF seco (50 ml) y EDAC (1,31 g, 6,83 mmol). Se añadió diisopropiletilamina (DIPEA) (1,2 ml, 6,83 mmol) y ciclohexilmetilamina (0,9 ml, 6,83 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Se añadió agua (50 ml) al precipitado, se separó el sólido por filtración, se lavó con agua y seguidamente con dietil éter y se secó en vacío a 50ºC, obteniéndose 0,6 g (38%) del compuesto del título como un sólido. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 1,05 (m a, 2H), 1,15-1,85 (m, 8H), 2,96 (s a, 3H), 3,65 y 4,55 (2 x m, 1H), 6,54 (s, 1H), 7,09 (d, eH), 7,24 (m, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 8,89 (s a, 1H, NH). Claculado como C18H20N2O: C 74,97%, H 7,86%, N 10,93%. Hallado: C 74,90%, H 8,01%, N 10,88%.
PROCEDIMIENTOS FARMACOLÓGICOS
Ensayo de la enzima 11 imagen3 HSD1
Materiales
Se compraron de Amarsham Pharmacia Biotech perlas de ensayo de proximidad de centelleo (SPA) revestidas con 3H-cortisona e Ig anticonejo; β-NADPH era de Sigma y los anticuerpos anticortisol de conejo eran de Fitzgerald. Como fuente de enzima se usó un extracto de levadura transformada con 11-βHSD1 (Hull y otros, FEBS Lett., 441, 25 (1998)). Los compuestos de ensayo se disolvieron en DMSO (10 mM). Todas las diluciones se realizaron en un tampón que contenía TRIS-HCl 50 mM (Sigma Chemical Co.), EDTA 4 mM (Sigma Chemical Co.), 0,1% de BSA (Sigma Chemical Co.), 0,01% de Tween 20 (Sigma Chemical Co.) y 0,005% de bacitrina (Novo Nordisk A/S), pH = 7,4. Las placas Optiplate de 96 pocillos fueron suministradas por Packard. La cantidad de 3H-cortisol unido a las perlas de PSA se midió con el aparato TopCount NXT, de Packard.
Procedimientos
Se añadieron a los pocillos 11βHSD-h, 3H-cortisona 120 nM, β-NADPH 4 mM, anticuerpo (1:200), diluciones sucesivas del compuesto de ensayo y partículas de PSA (2 mg/pocillo). La reacción se inició mezclando los diferentes componentes y se dejó que procediera durante 60 minutos a 30ºC con sacudidas. La reacción se paró añadiendo un exceso de 10 veces de un tampón de frenado que contenía carbenoxolona 500 µM y cortisona 1µM. Se analizaron los datos usando el software GraphPad Prism.
Tabla 1
10
15
Inhibición de 11βHSD1 por compuestos de la invención
Fórmula
Ejemplo nº Valores CI50 de 11βHSD1
(I)* (I)* (III) (V)* (VI)* (VII)*
1 2 1 1 1 2 0,56 µM 120 µM 0,04 µM 45 nM 6 nM 118 nM
* Referencia
20
25
30

Claims (27)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula (III)
    imagen1
    en la que R1 es arilo, aril alquilo C1-8, hetarilo o hetaril alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más de R6 independientemente; R2 es halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, cicloalquil C3-10
    10 alquilo C1-8, trihalometilo, arilo, aril alquilo C1-6, alquiloxi C1-6 alquilo C1-6, aril alquiloxi C1-6 alquilo C1-6, alquil C1-6 NR5 alquilo C1-6, aril alquil C1-6 NR6 alquilo C1-6, hetarilo o hetaril alquilo C1-6, estando los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y arilo opcionalmente sustituidos, independientemente, con uno o más de R7; R3 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o varios de R8;
    15 R4 es cicloalquilo C6-10, hetcicloalquilo C6-10, cicloalquil C6-10 alquilo C1-6 o hetcicloalquil C6-10 alquilo C1-6, estando los grupos alquilo, cicloalquilo y hetcicloalquilo opcionalmente sustituidos, independientemente, con uno o más de R8; o R3 y R4 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un sistema de anillo bicíclico/con puente saturado o parcialmente saturado que contiene de 7 a 12 átomos de
    20 carbono y de 0 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre, estando el sistema de anillo opcionalmente sustituido con al menos uno de alquilo C1-6, arilo, hetarilo, aril alquilo C1-6, hetaril alquilo C1-6, hidroxi, oxo, alquiloxi C1-6, aril alquiloxi C1-6 o hetaril alquiloxi C1-6, estando los grupos alquilo y arilo opcionalmente sustituidos, independientemente, con uno o varios de R9;
    25 R5 es alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, hetcicloalquilo C3-10, cicloalquil C3-10 alquilo C1-6, hetcicloalquil C3-10 alquilo C1-6, arilo, hetarilo, aril alquilo C1-6 o hetaril alquilo C1-6, estando los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, hetarilo, cicloalquilo y hetcicloalquilo opcionalmente sustituidos, independientemente, con uno o varios de R9;
    R6 y R7 son, independientemente, hidrógeno, hidroxi, oxo, halo, nitro, ciano, alquilo C1-6, 30 alquiloxi C1-6, trihalometilo, trihalometoxi, NR10R11, aril alquiloxi C1-6, hetaril alquiloxi C1-6, alquil C1-6 carbonilo, arilcarbonilo, hetarilcarbonilo, aril alquil C1-6 carbonilo, alquiloxi C1-6 carbonilo
    ariloxicarbonilo, aril alquiloxi C1-6 carbonilo, alquil C1-6 carboxi, arilcarboxi o aril alquil C1-6 carboxi;
    R8 y R9 son, independientemente, hidrógeno, alquilo C1-6, arilo, hetarilo, aril alquilo C1-6, hetaril alquilo C1-6, hidroxi, oxo, ciano, NR10R11, alquiloxi C1-6, ariloxi, aril alquiloxi C1-6, hetariloxi, hetaril alquiloxi C1-6, alquiloxi C1-6 alquilo C1-6, alquil C1-6 carbonilo, arilcarbonilo, hetarilcarbonilo, aril alquil C1-6 carbonilo, hetaril alquil C1-6 carbonilo, alquil C1-6 carboxi, arilcarboxi o aril alquil C1-6 carboxi;
    R10
    y R11 son, independientemente, hidrógeno, alquilo C1-6, arilo, hetarilo, aril alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, hetcicloalquilo C3-10, cicloalquil C3-10 alquilo C1-6, alquil C1-6 carbonilo, alquil C1-6 carboxi alquilo C1-6, o
    R10 y R11 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un sistema de anillo cíclico, bicíclico o tricíclico saturado o parcialmente saturado que contiene de 4 a 10 átomos de carbono y de 0 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre, estando el sistema de anillo opcionalmente sustituido con al menos uno de alquilo C1-6, arilo, hetarilo, aril alquilo C1-6, hetaril alquilo C1-6, hidroxi, oxo, ciano, alquiloxi C1-6, aril alquiloxi C1-6, hetaril alquiloxi C1-6, alquiloxi C1-6 alquilo C1-6, alquil C1-6 carbonilo, arilcarbonilo, hetarilcarbonilo, aril alquil C1-6 carbonilo, hetaril alquil C1-6 carbonilo, alquil C1-6 carboxi, arilcarboxi o aril alquil C1-6 carboxi;
    o una sal del mismo con un ácido o base farmacéuticamente aceptable, o cualquier isómero óptico o mezcla de isómeros ópticos, incluida una mezcla racémica o cualesquiera formas tautómeras.
  2. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 es arilo o hetarilo opcionalmente sustituido independientemente con uno o varios R6;
    R2 es halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, cicloalquil C3-10 alquilo C1-6, arilo, aril alquilo C1-6, alquiloxi C1-6 alquilo C1-6, aril alquiloxi C1-6 alquilo C1-6, alquil C1-6 NR5 alquilo C1-6, aril alquil C1-6 NR5 alquilo C1-6, hetarilo o hetarialquilo C1-6, estando los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y arilo opcionalmente sustituidos, independientemente, con uno o más de R7;
    R3 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o varios de R8;
    R4 es cicloalquilo C6-10, hetcicloalquilo C6-10, cicloalquilo C6-10 alquilo C1-6 o hetcicloalquil C6-10 alquilo C1-6, estando los grupos alquilo, cicloalquilo y hetcicloalquilo opcionalmente sustituidos, independientemente, con uno o más de R8;
    R5 es alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, hetcicloalquilo C3-10, cicloalquil C3-10 alquilo C1-6, hetcicloalquil C3-10 alquilo C1-6, arilo, hetarilo, aril alquilo C1-6 o hetaril alquilo C1-6, estando los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, hetarilo, cicloalquilo y hetcicloalquilo opcionalmente sustituidos, independientemente, con uno o varios de R9;
    R6 y R7 son, independientemente, hidrógeno, hidroxi, oxo, halo, nitro, ciano, alquilo C1-6, alquiloxi C1-6, trihalometilo, trihalometoxi, NR10R11, aril alquiloxi C1-6, hetaril alquiloxi C1-6, alquil C1-6 carbonilo, arilcarbonilo, hetarilcarbonilo, aril alquil C1-6 carbonilo, alquiloxi C1-6 carbonilo, ariloxicarbonilo, arilalquiloxi C1-6 carbonilo, alquil C1-6 carboxi, arilcarboxi o aril alquil C1-6 carboxi;
    R8 y R9 son, independientemente, hidrógeno, alquilo C1-6, arilo, hetarilo, aril alquilo C1-6, hetaril alquilo C1-6, hidroxi, oxo, ciano, NR10R11, alquiloxi C1-6, ariloxi, aril alquiloxi C1-6, hetariloxi, hetaril alquiloxi C1-6, alquiloxi C1-6 alquilo C1-6, alquil C1-6 carbonilo, arilcarbonilo, hetarilcarbonilo, aril alquil C1-6 carbonilo, hetaril alquil C1-6 carbonilo, alquil C1-6carboxi, arilcarboxi o aril alquil C1-6 carboxi;
    R10
    y R11 son, independientemente, hidrógeno, alquilo C1-6, arilo, hetarilo, aril alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, hetcicloalquilo C3-10, cicloalquil C3-10 alquilo C1-6, alquil C1-6 carboxi alquilo C1-6, o
    R10 y R11 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un sistema de anillo cíclico, bicíclico o tricíclico saturado o parcialmente saturado que contiene de 4 a 10 átomos de carbono y de 0 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre, estando el sistema de anillo opcionalmente sustituido con al menos uno de alquilo C1-8, arilo, hetarilo, aril alquilo C1-6, hetaril alquilo C1-6, hidroxi, oxo, ciano, alquiloxi C1-6, aril alquiloxi C1-6, hetaril alquiloxi C1-6, alquiloxi C1-6 alquilo C1-6, alquil C1-6 carbonilo, arilcarbonilo, hetarilcarbonilo, aril alquil C1-6 carbonilo, hetaril alquil C1-6 carbonilo, alquil C1-6 carboxi, arilcarboxi o aril alquil C1-6 carboxi; o
    o una sal del mismo con un ácido o una base farmacéuticamente aceptable, o cualquier isómero o mezcla de isómeros ópticos, incluida una mezcla racémica, o cualesquiera formas tautómeras.
  3. 3.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicaión 1 o 2, en el que R1 es arilo, aril alquilo C1-6 o hetarilo opcionalmente sustituido con uno o varios de R6.
  4. 4.
    Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que R2 es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, cicloalquil C3-10 alquilo C1-6, trihalometilo, aril alquilo C1-6 o hetaril alquilo C1-6, estando los grupos alquilo, cicloalquilo y arilo opcionalmente sustituidos independientemente con uno o varios R7.
  5. 5.
    Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4 en el que R3 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o varios de R8.
  6. 6.
    Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que R4 es cicloalquilo C6-10 o hetcicloalquilo C6-10, estando los grupos cicloalquilo y hetcicloalquilo opcionalmente sustituidos independientemente con uno o varios de R8.
  7. 7.
    Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que R6 y R7 son independientemente hidrógeno, hidroxi, oxo, halo, ciano, alquilo C1-6, alquiloxi C1-6, trihalometilo, NR10R11, aril alquiloxi C1-6, hetaril alquiloxi C1-6, alquil C1-6 carbonilo, arilcarbonilo, hetarilcarbonilo, aril alquil C1-6 carbonilo, alquiloxi C1-6 carbonilo, ariloxicarbonilo o aril alquiloxi C1-6 carbonilo.
  8. 8.
    Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que R8 y R9 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, hidroxi, oxo, alquiloxi C1-6 o aril alquiloxi C1-6.
  9. 9.
    Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el que R10 y R11 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-8
  10. 10.
    Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, que es ciclohexilmetilamida del ácido 1-(4-cloro-fenil)-5-propil-1H-pirazol-4-carboxílico, o una sal de la misma con un ácido o base farmacéuticamente aceptable, o cualquier isómero óptico o mezcla de isómeros ópticos, incluida una mezcla racémica, o cualesquiera formas tautómeras.
  11. 11.
    Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaiones 1-9 seleccionado entre el grupo constituido por: ciclohexilmetilamida del ácido 1-(4-cloro-fenil)-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico; [1-(4-metoxi-fenil)-5-metil-1H-pirazol-4-il]-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]oct-6-il)-metanona; 1-[1-(4-cloro-fenil)-5-propil-1H-pirazol-4-il]-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]oct-6-il)-metanona; [1-(3,5-dicloro-fenil)-5-propil-1H-pirazol-4-il]-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]oct-6-il)-metanona;
    o una de sus sales con un ácido o una base farmacéuticamente aceptable, o cualquier isómero óptico o mezcla de isómeros ópticos, incluida una mezcla racémica, o cualesquiera formas tautómeras.
  12. 12. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-9 seleccionado entre el grupo constituido por: ciclohexilmetilamida del ácido 1-(fenil)-5-metil-1H-pirazol-4-carboxílico; ciclohexilmetilamida del ácido 1-(4-fluoro-fenil)-5-metil-1H-pirazol-4-carboxílico; ciclohexilmetilamida del ácido 1-(4-metoxi-fenil)-5-metil-1H-pirazol-4-carboxílico; ciclohexilmetilamida del ácido 1-(4-cloro-fenil)-5-metil-1H-pirazol-4-carboxílico; ciclohexilmetilamida del ácido 1-(2-metil-fenil)-5-metil-1H-pirazol-4-carboxílico; ciclohexil-metilamida del ácido 1-(4-amino-fenil)-5-metil-1H-pirazol-4-carboxílico; ciclohexilmetilamida del ácido 1-(2-piridil)-5-metil-1H-pirazol-4-carboxílico; ciclohexilmetilamida del ácido 1-(2-piridil)-5-propil-1H-pirazol-4-carboxílico;
    o una de sus sales con un ácido o una base farmacéuticamente aceptable, o cualquier isómero óptico o mezcla de isómeros ópticos, incluida una mezcla racémica, o cualesquiera formas tautómeras.
  13. 13.
    Una combinación que comprende un compuesto según lo definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 y una o varias sustancias activas más.
  14. 14.
    La combinación de acuerdo con la reivindicación 13, en la que las sustancias activas adicionales se seleccionan entre agonistas de CART (transcripto regulado de cocaína anfetamina), antagonistas de NPY (neuropéptido Y), agonistas de MC4 (melano-cortina 4), antagonistas de orexina, agonistas de TNF (factor de necrosis tumoral), agonistas de CRF (factor de liberación de cortitropina), antagonistas de CRF BP (proteína de unión al factor de liberación de cortitropina), agonistas de urocortina, agonistas de β3, agonistas de MSH (hormona de estimulación de melanocitos), antagonistas de MCH (hormona de concentración de melanocitos), agonistas de CCK (colecistocinina), inhibidores de la recaptación de serotonina, inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina, compuestos mixtos de serotonina y noradrenérgicos, agonistas de 5HT (serotonina), agonistas de bombesina, antagonistas de galanina, hormona de crecimiento, compuestos que liberan hormona de crecimiento, agonistas de TRH (hormona de liberación de tireotropina), moduladores de UCP 2
    o 3 (proteína desacoplante 2 o 3), agonistas de leptina, agonistas de DA (bromocriptina, doprexina), inhibidores de lipasa/amilasa, moduladores de PPAR (receptor de peroximasa activado por proliferante), moduladores de RXR (receptor de retinoide X), agonistas de TR β, inhibidores de AGRP (proteína relacionada con agoutis), inhibidores de histamina H3, antagonistas opioides (tales como naltrexona), exendina-4, GLP-1 y factor neurotrópico ciliar.
  15. 15.
    Una composición farmacéutica que comprende, como ingrediente activo, al menos un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-12 o una combinación de acuerdo con la reivindicación 13 o la reivindicación 14, junto con uno o varios vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables.
  16. 16.
    La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 15 que es para administración oral, nasal, bucal, transdérmica, pulmonar o parenteral.
  17. 17.
    La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 15 o 16 en forma de monodosis, que comprende de 0,05 mg a 2000 mg/día, de 0,1 mg a 1000 mg o de 0,5 mg a 500 mg/día del compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-12.
  18. 18.
    Un compuesto según se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 o una combinación según se define en una cualquiera de las reivindicaiones 15 a 17 para uso como medicamento.
  19. 19.
    El compuesto, la combinación o composición de acuerdo con la reivindicación 18 para uso en el tratamiento, la prevención y/o la proxilaxis de cualesquiera afecciones, trastornos y enfermedades en las que es beneficiosa una modulación o una inhibición de la actividad de 11βHSD1.
  20. 20.
    El compuesto, la combinación o composición de acuerdo con la reivindicación 18 para uso en el tratamiento, la prevención y/o la profilaxis de cualesquiera afecciones, trastornos o enfermedades que están influidas por los niveles de glucocorticoide intracelular.
  21. 21.
    El compuesto, la combinación o composición de acuerdo con la reivindicación 18 para uso en el tratamiento, la prevención y/o la profilaxis de afecciones, trastornos o enfermedades seleccionadas entre el grupo constituido por síndrome metabólico, resistencia a la insulina, dislipidemia, hipertensión y obesidad.
  22. 22.
    El compuesto, la combinación o composición de acuerdo con la reivindicación 18 para uso en el tratamiento, la prevención y/o la profilaxis de la diabetes de tipo 2, tolerancia a la glucosa alterada IGT), tolerancia a la glucosa en ayunas alterada (IFG).
  23. 23.
    El compuesto, la combinación o composición de acuerdo con la reivindicación 18 para uso en la demora o prevención de la progresión de la IGT a la diabetes de tipo 2.
  24. 24.
    El compuesto, la combinación o composición de acuerdo con la reivindicación 18 para
    5 uso en la demora o la prevención de la progresión del síndrome metabólico a la diabetes de tipo 2.
  25. 25. El compuesto, la combinación o composición de acuerdo con la reivindicación 18 para
    uso en la demora, la prevención y/o la profilaxis de efectos adversos del tratamiento o terapia 10 con agonista de receptor de glucocorticoide.
  26. 26. Uso de un compuesto según se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1-12, o una combinación según se ha definido en la reivindicación 13 o 14 para la preparación de un medicamento para el tratamiento, la prevención y/o la profilaxis de una afección, trastorno o
    15 enfermedad según se define en cualquiera de las reivindicaiones 19 a 25.
  27. 27. Un procedimiento para preparar un compuesto según se ha definido en la reivindicación 1, procedimiento que comprende:
    imagen2
    hacer reaccionar 2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona (ácido de Meldrum) (I) con un cloruro de ácido (II), en el que R2 es lo definido en la reivindicación 1, en una mezcla disolvente de piridina y DCM, obteniéndose un ácido de Meldrum acilado (III) en el que R2 es lo definido en la 25 reivindicación 1, aminolizar el ácido de Meldrum acilado con una amina sustituida (IV), en la que R3 y R4 son lo definido en la reivindicación 1, en un disolvente tal como benceno, tolueno,
    dioxano, a una temperatura en el intervalo de 50ºC a la de reflujo, obteniéndose una betacetoamida (V) en la que R2, R3 y R4 son lo definido en la reivindicación 1; tratar la betacetoamida (V) con el ortoformiato (VI) en un disolvente tal como anhídrido del ácido acético a una temperatura en el intervalo de 50ºC a la de reflujo, obteniéndose el enol éter (VII), en el que R2, R3 y R4 son lo definido en la reivindicación 1; condensar el enol éter (VII), en el que R2, R3 y R4 son lo definido en la reivindicación 1, con la hidrazida (VIII), en la que R1 es lo definido en la reivindicación 1, obteniéndose el pirazol (IX), en el que R1, R2, R3 y R4 son lo definido en la reivindicación 1, en un disolvente tal como EtOH, i-PrOH, t-BuOH.
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