ES2350150T3 - Método para purificación de 225ac a partir de dianas marcadas con 226ra irradiadas. - Google Patents
Método para purificación de 225ac a partir de dianas marcadas con 226ra irradiadas. Download PDFInfo
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Abstract
Método para purificar 225Ac a partir de dianas de 226Ra irradiadas dispuestas sobre un soporte, que comprende las siguientes etapas: 5 a) efectuar al menos un tratamiento de lixiviación de las dianas de 226Ra para lixiviar esencialmente la totalidad de 225Ac y 226Ra con ácido nítrico o clorhídrico en condiciones de reflujo; b) eliminar HCI si el disolvente en la etapa a) es ácido clorhídrico y disolver de nuevo el material resultante en ácido nítrico; 10 c) concentrar los extractos que contienen 225Ac y 226Ra; d) separar 225Ac de 226Ra y otros isótopos de Ra por medio de al menos una primera cromatografía de extracción con un material soporte sólido que tiene un primer sistema de extracción revestido sobre él, que comprende al menos un compuesto de acuerdo con la fórmula general I en al menos un compuesto de acuerdo con la fórmula general II, **(Ver fórmula)**Fórmula I **(Ver fórmula)**Fórmula II en donde en la fórmula I: R1, R2 son independientemente octilo, n-octilo, fenilo o fenilo sustituido con alquilo de C1 a C3; R3, R4 son independientemente propilo, isopropilo, butilo o isobutilo; en donde en la fórmula II: R5, R6 y R7 son independientemente alquilo de C2 -C5, en particular, butilo o isobutilo; e) eluir 225Ac que es retenido en el soporte sólido de la fase estacionaria con ácido nítrico o clorhídrico, mientras se hace pasar a su través 226Ra; 10 f) separar 225Ac de 210Po y 210Pb por medio de al menos una segunda cromatografía de extracción con un material soporte sólido que tiene un segundo sistema de extracción revestido sobre él, que comprende al menos un compuesto de acuerdo con la fórmula general III en al menos un compuesto de la fórmula general IV, **(Ver fórmula)**Fórmula III R10 ºº OH Fórmula IV en donde en la fórmula III: R8 y R9 son independientemente H, alquilo de C1 &8211; C6 o t-butilo; y en donde en la fórmula IV: R10 es alquilo de C4 a C12; 25 g) utilizar HCI 2M como fase móvil; y h) recuperar 225Ac del flujo pasante, mientras que 210Po y 210Pb son retenidos en el soporte sólido.
Description
La presente invención se refiere a un método para la purificación de 225Ac a partir de dianas marcadas con 226Ra irradiadas dispuestas sobre un soporte de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 3. Además, la invención se refiere a una composición de radionucleidos que contiene 225Ac de acuerdo con la reivindicación 21.
En particular, el radionucleido 225Ac puede utilizarse con éxito en medicina nuclear – en casos de anticuerpos específicos de tumores – en diversas pruebas clínicas para el tratamiento del cáncer, particularmente en forma de su nucleido hijo 213Bi.
Ya en 1993, se dieron por primera vez los criterios para la selección de radionucleidos para inmunoterapia con emisores � y emisores � (GEERLINGS, M.W. (1993): Int. J. Biol. Markers, 8, 180-186: "Radionuclides for radioimmunotherapy: criteria for selection") de donde surgió debido a la diferencia de energía que la radiactividad de los emisores � que ha de aplicarse puede ser más de 1000 veces inferior a la de los emisores �, si se pretende conseguir un efecto comparable.
Por otra parte, en la bibliografía anterior, los radionucleidos 225Ac que emiten rayos � y su isótopo hijo 213Bi parecían ser muy prometedores para radioinmunoterapia junto con el conjugado de anticuerpos, en principio utilizable, sin embargo relativamente poco disponible o inestable, que produce los emisores �: 221At, 255Fm, 212Bi/212Pb,
224Ra, 233Ra.
Uno de los estudios esenciales para el fundamento de una radioinmunoterapia con emisores � está descrito en GEERLINGS, M.W., KASPERSEN, F.M., APOSTOLIDIS; C. y VAN DER HOUT, R. (1993): Nuclear Medicine Communications 14, 121-125, "The feasibility of 225Ac as a source of �-particles in radioimmunotherapy". En dicho texto se describe que 225Ac producido a partir de 229Th y el isótopo hijo de 225Ac, es decir 213Bi, es adecuado como isótopo para la radioinmunoterapia con emisores de partículas �. Como indicaciones se describe en particular el tratamiento de cáncer y el tratamiento de micrometástasis de tumores malignos utilizando anticuerpos monoclonales específicos de tumores, como portadores de los emisores de partículas �.
Un estudio adicional de KASPERSEN, F.M., BOS, E., DOORNMALEN, A.V., GEERLINGS, M.W., APOSTOLIDIS, C. y MOLINET, R. (1995): Nuclear Medicine Communications, 16, 468-476: "Cytotoxicity of 213Bi-and 225Ac -immunoconjugates" confirma y cuantifica el efecto citotóxico de 213Bi y 225Ac con ensayos in vitro que utilizan la línea celular tumoral epidermoide humana A431.
Por otra parte, se sugiere la utilización de 213Bi para el tratamiento de enfermedades malignas del sistema sanguíneo.
Además, en KASPERSEN et al. 1995 puede encontrarse un procedimiento por el cual pueden unirse químicamente anticuerpos a un agente quelante adecuado para 213Bi y 225Ac. Se ha demostrado que, por ejemplo, el p-isotiocianatobencildietilentriamina-pentaacetato (bencil-DTPA) es particularmente adecuado.
Otro agente quelante, a saber el ciclohexil-DTPA ha sido descrito, por ejemplo, por NIKULA, T.K., McDEVITT, M.R., FINN, R.D., WU, C., KOZAK, R.W., GARMESTANI, K, BRECHBIEL, M.W., CURCIO, M.J.,. PIPPIN, C.G., TIFFANY-JONES, L., GEERLINGS, M.W., Sr., APOSTOLIDIS, C., MOLINET, R., GEERLINGS, M.W., Jr., GANSOW, O.A. Y SCHEINBERG, D.A. (1999): J. Nucl. Med. 40, 166-176: Alpha-Emitting Bismuth Cyclohexylbenzyl DTPA Constructs of Recombinant Humanized AntiCD33 Antibodies: Pharmacokinetics, Bioactivity, Toxicity and Chemistry".
Una revisión general sobre la química de agentes quelantes puede encontrarse, por ejemplo, en HASSFJELL, S. y BRECHBIEL, W. (2001): Chem. Rev., 101, 2019-2036: "The Development of the �-Particle Emitting Radionuclides 212Bi and 213Bi and Their Decay Chain Related Radionuclides, For Therapeutic Applications”.
Mientras tanto, se encuentran en diversas fases de pruebas clínicas varios procedimientos radioinmunoterapéuticos con 225Ac y 213Bi para el tratamiento del cáncer.
La importancia médico-clínica de la presente invención puede observarse, por ejemplo, en dos prometedores procesos terapéuticos:
Por un lado, JURCIC, J.G., LARSON, S.M., SGOUROS, G., McDEVITT, M.R., FINN, R.D., DIVGI, C. R. Áse, M.B., HAMACHER, K.A., DANGSHE,M., HUMM, J.L., BRECHBIEL, M. W., MOLINET, R., SCHEINBERG, D.A. (2002) en Blood, 100, 12331239 describen un éxito significativo en el tratamiento de pacientes con leucemia mielógena aguda (AML) y leucemia mielógena crónica (CML) utilizando 213Bi, que está unido a HuM195, una formulación de un anticuerpo monoclonal anti-CD33, que se desarrolló para la medicina humana. Este fue el primer estudio demostrativo en el que se trató un ser humano con una radioinmunoterapia sistémica que comprende un emisor de partículas �, que son transportadas a una diana celular específica de tumores.
Por otro lado, HUBER, R., SEIDL, C., SCHMID, E., SEIDENSCHWANG, S., BECKER, K. F., SCHUMACHER, C., APOSTOLIDIS, C., NIKULA, T., KREMMER, E., SCHWAIGER, M. y SENEKOWITSCH-SCHMIDTKE, R. (2003): Clinical Cancer Research (Suppl.) 9, 1s-6s: "Locoregional �-Radioimmunotherapy of Intraperitoneal Tumor Cell Dissemination Using a Tumor-specific Monoclonal Antibody" describen la eficacia terapéutica de 213Bi-d9MAB – con baja toxicidad para la médula ósea – y la posible aplicación de una terapia locorregional a pacientes con carcinoma gástrico, que expresa d9-E-Cadherina.
Más resultados de estudios y aspectos parciales de este tema se muestran en la tesis doctoral de Roswitha HUBER, en la Facultad de Medicina Veterinaria dependiente de la Universidad Ludwig-Maximilians de Munich, 18 de julio, 2003: "Bewertung der lokoregionalen Radioimmuntherapie disseminierter Tumorzellen des diffusen Magenkarzinoms mit einem 213Bi gekoppelten tumorspezifischen Antikdrper im Mausmodell" (Evaluación de una radioinmunoterapia locorregional de células tumorales diseminadas del carcinoma gástrico difuso con un anticuerpo específico del tumor unido a 213Bi en el modelo de ratón).
Esta tesis comenzó en la Clínica y Policlínica de Medicina Nuclear de la Universidad Técnica de Munich, el Hospital universitario “Klinikum rechts der Isar”, decano: Prof. Dr. M. Schwaiger. La tesis se realizó bajo la supervisión del Prof. Dr. Med. Dr. Phil. Reingard Senekowitsch-Schmidtke y fue presentada en la Facultad de Veterinaria por el Prof. Dr. Med. Vet. K. Tempel, Instituto de Farmacología, Toxicología y Farmacia de la Facultad de Medicina Veterinaria de la Universidad Ludwig-Maximilians de Munich, director: Prof. Dr. Med. Vet. R. Schulz.
Según HUBER 2003, cada año sólo 18 de cada 100.000 alemanes enferman de carcinoma gástrico. En Japón, llegan a estar afectados 126 de cada 100.000 personas. Esto significa aproximadamente 156.000 casos al año sólo en Japón. Tanto allí como en China, Taiwan y Corea, el carcinoma gástrico es una de las causas más frecuentes de muerte como consecuencia de un tumor. Cuando se diagnostica una carcinomatosis peritoneal, la consecuencia de la expansión difusa de células tumorales en la cavidad abdominal, la esperanza de vida de un paciente es actualmente de alrededor de 12 meses. Incluso con carcinoma gástrico extirpable, es decir con carcinoma que no se ha diseminado y con resultados de diagnóstico negativos con relación a los ganglios linfáticos, el índice de supervivencia de tres años sin progresión es sólo de aproximadamente el 45%.
Hasta ahora la aplicación de agentes citostáticos incluidos en la quimioterapia parece ser el camino terapéutico más prometedor.
Sin embargo, los efectos secundarios varían desde inmunosupresión, coagulopatía, anoxia metabólica, mucositis e hiperuricemia hasta el peligro de tumores secundarios inducidos por los agentes citostáticos. Particularmente afectado en este caso es el tejido muy proliferante, como la médula ósea y el epitelio del tracto gastrointestinal, así como la mucosa bucal.
En contraste, la radioinmunoterapia utiliza estructuras proteínicas localizadas en la membrana, que son expresadas por líneas de células tumorales con el fin de unirse a sustancias activas citotóxicas por medio de un vehículo. Normalmente, una sobreexpresión de la molécula de unión en la célula tumoral es fundamental para una radioinmunoterapia. La molécula diana para los anticuerpos asociados al tumor se expresa también por tanto en un menor grado en las células fisiológicas del organismo. Esto implica que cualquier agente terapéutico para radioterapia se une también a estas células.
Particularmente, la presente invención se lleva a cabo en el tratamiento de leucemia mielógena aguda o crónica, especialmente para la preparación de un emisor
� adecuado, es decir 225Ac, que forma por una reacción de desintegración la unión, por ejemplo, a un anticuerpo específico del tumor.
El átomo 213Bi se desintegra por medio de una desintegración � en 213Po, que libera su energía de desintegración � de 8,4 MeV con un periodo de semidesintegración de 4 µs en el tejido dentro de una distancia de 80 µm cuando se desintegra y por tanto mata eficazmente las células en su alrededor inmediato debido a su elevada transferencia de energía lineal.
La denominada aplicación locorregional permite una unión rápida del anticuerpo específico del tumor unido a 213Bi a los antígenos tumorales con un éxito terapéutico máximo y una toxicidad mínima.
La aplicación en radioinmunoterapia de la pareja de nucleidos emisores de rayos �213Bi/213Po no fue descubierta antes de finales de los años 80 del siglo XX. Sin embargo, en el libro de texto estándar de Schicha y Schober, 1997 "Nuklearrnedizin -Basiswissen und klinische Anwendung" (Medicina nuclear – Conocimiento básico y aplicación clínica) puede leerse: “La transferencia de energía lineal de rayos � es tan grande que la probabilidad de producción de lesiones por irradiación es mayor que el efecto terapéutico. Por esta razón, los nucleidos, que liberan rayos �, no son aplicables en medicina nuclear...”. (“Der lineare Energietransfer ist bei �-Strahlen so gro�, da� die Wahrscheinlichkeit für die Erzeugung von Strahlenscháden.gro�er ist als ein therapeutischer Effekt. Aus diesem Grunde werden Nuklide, die. �-Strahlen emittieren, in der Nuklearmedizin...nicht eingesetzt.”)
Sin embargo, en la aplicación clínica de dichos emisores � en combinación con anticuerpos específicos de tumores, se ha demostrado exactamente lo contrario (véase JURCIC et al. 2002). En consecuencia, la cuestión que se plantea es que isótopo era mejor utilizar y como podría prepararse de forma fiable y continua.
Ya puede excluirse la aplicación in vivo de la mayoría de los más de cien emisores � disponibles por razones prácticas (véase GEERLINGS 1993). Estos emisores
� tienen que cumplir una serie de requisitos como suficiente pureza química y física, disponibilidad económica y un periodo de semidesintegración adecuado. Este periodo tiene que ser suficientemente largo para poder unirse a los anticuerpos y para la asignación biológica y suficientemente corto para que el paciente no corra un riesgo innecesario debido a la excesiva exposición a los rayos.
Uno de los pocos emisores � que cumple estos criterios es la pareja de nucleidos 213Bi/213Po con un periodo de semidesintegración de 45,6 min (213Bi). La emisión de fotones de 213Bi con 440 KeV permite además una gammagrafía in vivo del paciente, así como una medida fácil de la actividad usando un contador de rayos �.
Por otra parte, en la protección contra la radiación, es importante que esta pueda ser detectada fácilmente. Además, también pueden ser determinados más nucleidos hijos de 225Ac/213Bi, como por ejemplo 221Fr o 209Pb, por nuevos métodos de medida y ser incluidos en la dosimetría junto con el control de calidad.
Mientras tanto, 213Bi ha llegado a estar disponible por la producción de 225Ac, por ejemplo de acuerdo con la patente EP 0752709 B1 y la solicitud de patente EP 0962942 A1 y particularmente por medio de la llamada “vaca de torio” de acuerdo con la patente de EE.UU. nº 5.355.394. Sin embargo, la producción por medio de la “vaca de torio” antes mencionada es muy cara, puesto que se obtiene a partir de una irradiación de neutrones de 226Ra durante varios años, reuniéndose finalmente entre otros una mezcla de isótopos de 228Th y 229Th, desintegrándose de nuevo 229Th por medio de 226Ra en 225Ac, que se desintegra en 213Bi.
Así, en principio está disponible la pareja de nucleidos madre-hijo 225Ac/213Bi, sin embargo ninguno en una cantidad adecuada ni continuamente a un precio aceptable, no obstante – como se ha mencionado inicialmente – los primeros estudios clínicos con 225Ac/213Bi conjugado a HuM195, un anticuerpo monoclonal anti-CD33 humanizado, han tenido mucho éxito contra la leucemia mieloide. Los primeros ensayos en la fase clínica I con 213Bi-HuM195 se realizaron con excelentes resultados terapéuticos en pacientes con leucemia en el Memorial Sloan-Kettering Cancer Center de Nueva York (JURICIC et al., 2002).
En ciclotrones, desarrollados por primera vez en 1931, las partículas cargadas eléctricamente se mueven en órbitas con forma de espiral en líneas de flujo magnético.
En particular, los protones pueden ser acelerados con ayuda de un ciclotrón con corrientes suficientemente altas para las altas velocidades que pueden usarse en la física nuclear experimental y aplicada para la producción de isótopos a escala cuantitativa.
La patente EP 0752709 B1 describe, por ejemplo, un método para producir actinio-225 a partir de radio-226, en el que se proyectan protones acelerados en un ciclotrón sobre una diana de radio-226, caracterizado porque se proyectan protones acelerados en un ciclotrón sobre una diana de radio-226 en un ciclotrón de modo que el núcleo del compuesto inestable 227Ac se transforma en actinio-225 emitiendo dos neutrones (reacción p,2n), con lo cual después de un periodo de espera, durante el cual el actinio-226, que se ha creado simultáneamente debido a la emisión de un solo neutrón, se desintegra en su mayor parte debido a su periodo de semidesintegración considerablemente más corto y se separa químicamente actinio, de modo que se obtiene un isótopo Ac-225 relativamente puro.
No obstante, el producto final contiene 226Ra no convertido y otros isótopos de Ra. Además, se producen diferentes productos de desintegración del actinio, así como conversiones nucleares de elementos contaminantes del Al.
Particularmente importante es minimizar el contenido de Sr y Ba, que conduce a la producción de radioisótopos de Y y La, respectivamente.
Se producen diversos radioisótopos como resultado de reacciones nucleares tipo (p,n) o (p,2n) en las impurezas principales como Ba, Fe, Zn, Sr, Pt, V, Ti, Cr y Cu que están presentes en el vehículo de Al (lámina, malla) o en el depósito de Ra. Los radionucleidos de mayor contribución a la actividad gamma total excluyendo 226Ra y los isótopos hijos son típicamente los siguientes: 135La, 55Co, 56Co, 67Ga, 57Ni,
135mBa, 133mBa, 131Ba, 129Cs, 51Cr, 48V, 52Mn, 54Mn y 65Zn.
Además, impurezas radioquímicas perturbadoras son 210Po y 210Pb que resultan de la siguiente cadena de desintegración: Ra-226 (alfa) � Rn-222 (alfa) � Po-218 (alfa) � Pb-214 (beta) � Bi-214 (beta) � Po-214 (alfa) � Pb-210 (beta) � Bi-210 (beta) � Po-210 (alfa) � Pb-206 (estable).
La diana de 226Ra utilizada de acuerdo con el procedimiento de la patente EP 0752709 B1 no se especifica con detalle en la presente memoria.
La solicitud de patente EP 0962942 A1 describe también un método para producir Ac-225 por irradiación de 226Ra con protones acelerados en un ciclotrón que tienen una energía de 10 a 20 MeV.
De acuerdo con la técnica anterior de la solicitud de patente EP 0962942 A1, el nucleido diana 226Ra se utiliza en forma de RaCI2, que puede obtenerse por ejemplo por precipitación con HCI concentrado o carbonato de radio (RaCO3). Estas sustancias de radio se prensan a continuación en forma de pelets diana. Antes de la irradiación de las sales de radio con protones, los pelets se calientan hasta aproximadamente 150ºC para liberar el agua de cristalización y a continuación se sellan en una cápsula de plata. A continuación se monta la cápsula sobre un soporte en forma de bastidor y se conecta a un circuito de enfriamiento con agua. La diana propiamente dicha presenta una ventana, que está dispuesta de modo que el haz de protones golpee la diana a través de la ventana. De acuerdo con la solicitud de patente EP 0962942 A1, la diana presenta una superficie de aproximadamente 1 cm2 .
Aunque ya es posible conseguir buenos rendimientos de actinio-225 con las dianas de acuerdo con la solicitud de patente EP 0962942 A1, se ha comprobado en la práctica que esta construcción diana puede calentarse en ciertas condiciones debido al haz de protones de tal modo que la cápsula de plata se abra y pueda tanto destruir la diana como contaminar los compuestos periféricos.
Para resolver estos problemas de la diana, los autores del presente invento han diseñado dos dianas diferentes con un radio mejorado para la producción de radionucleidos por medio de protones acelerados, basándose en la técnica anterior de la solicitud de patente EP 0962942 A1.
Para una de las preparaciones diana, se describe un método de electrodeposición de material de 226Ra en la patente DE 10347459 B3 de la firma solicitante, y para la otra, un sistema de evaporación-distribución está descrito en la patente DE 102004 022200 A1 de la firma solicitante.
Los métodos de la firma solicitante para la preparación de la diana proporcionan el producto de 225Ac finalmente deseado sobre una superficie de aluminio y una mezcla de diferentes radionucleidos.
Preferiblemente, pueden usarse mallas de Al como vehículo de Ra en las dianas.
Las dianas de malla de Al tienen una ventaja en el rendimiento conseguido durante la electrodeposición. Con la introducción del disco de malla de Al como cátodo en el proceso de electrodeposición y como vehículo de Ra en la diana, podría aumentarse la cantidad de Ra que puede depositarse por disco. Mientras que, por ejemplo, sobre un disco de lámina de Al la cantidad de Ra (experimentos realizados a niveles de miligramos con Ba y a niveles de microgramos con Ra-226) depositada era inferior
a 10 mg (2-3 mm en los bordes de un disco), en el caso de disco de malla, la cantidad de Ra era aproximadamente 70 mg (dependiendo del espesor del depósito y otros parámetros, los depósitos más gruesos ya no se adhieren bien a la malla). En consecuencia, el número de discos de Ra/malla de Al que es necesario introducir en la copa 5 diana se redujo a cinco o seis en lugar de 10 o más que se requerían con el uso de discos de lámina de Al. El mejor rendimiento de electrodeposición sobre una malla de Al en comparación con el rendimiento de una lámina de Al se asocia a la mayor superficie de la malla. El hecho de que se electrodeposite más Ra sobre el Al garantiza también que el haz de protones choca con mayor probabilidad con el Ra y no se pro
10 duce mucha pérdida de Al. La mejora utilizando una malla de Al facilita también la automatización del proceso. Preferiblemente, se utiliza un Al con una pureza del 99 % proporcionado por Good Fellow. A continuación se recogen los resultados de activación con neutrones reali15 zada sobre la malla en el Instituto: Las impurezas en la malla de Al medidas por ko-INAA se recogen en la Tabla 1 Tabla 1
- Elemento
- Contenido [µg/g] Elemento Contenido [µg/g]
- Fe
- 1302 La 0,69
- Cr
- 701 W 0,2
- Ni
- 0,2 Sb 0,07
- Ga
- 145 Th 0,18
- Zn
- 39 Br 0,11
- Na
- 9 Sm 0,08
- Mo
- 3,5 As 0,06
- U
- 1,3 Sc 0,02
- Co
- 2,0 Au 0,002
- Ce
- 1,8
Como en el caso de las dianas sobre láminas de Al, los resultados de tratar
20 cientos de microCi de dianas de Ra/discos de malla de Al indicaron que también puede realizarse la lixiviación selectiva de Ra y Ac a partir de la malla de Al (desarrollada para la diana de disco de Al). Ya durante la disolución de la diana es posible separar la mayor parte del Al y las impurezas del Ac.
Una ventaja especial de las dianas de radio descritas en las solicitudes de patentes DE 10347459 B3 y DE 102004022200 A1 es que presentan material de radio básicamente puro en su revestimiento que contiene radio. Con ello se consigue que las dianas estén exentas de vehículos o diluyentes, por ejemplo sales de bario, que tendrían que añadirse a las dianas de radio convencionales de la técnica anterior con el fin de homogeneizar el material que contiene radio. Debido a la posibilidad de poder trabajar sin dichos materiales vehículos, como los compuestos de bario, se vuelve sustancialmente más sencilla la separación química y la purificación del 225Ac creado y se optimizan los rendimientos de irradiación, puesto que no son posibles las reacciones nucleares competitivas, como por ejemplo las procedentes de los núcleos de bario.
Resumiendo, sin embargo, a pesar de los sistemas de diana ya optimizados como los proporcionados por la patente DE 10347459 B3 y la solicitud de patente DE 10 2004022200 A1 de la firma solicitante, el producto de 225Ac final contiene todavía cantidades significativas de impurezas inorgánicas, organoquímicas y radionucleidos, que hacen al producto de 225Ac obtenido no adecuado para la aplicación directa médica o farmacéutica.
En otras palabras, el producto logrado no puede utilizarse inmediatamente para preparar un producto de 225Ac de calidad farmacéutica para la fabricación de los agentes radiofarmacéuticos descritos en la parte introductora de la presente memoria para la terapia del cáncer.
Como resultado, el objeto de la presente invención es proporcionar una composición de radionucleidos que contiene 225Ac farmacéuticamente aceptable para tratar posteriormente en la fabricación de agentes terapéuticos que contienen 225Ac.
En cuanto a un método, el objeto anterior se consigue independientemente por las características de las reivindicaciones 1, 2 y 3.
Una composición de radionucleidos que contiene 225Ac farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 21 resuelve también el problema anterior.
En particular, la presente invención sugiere un método para purificar 225Ac a partir de dianas de 226Ra irradiadas dispuestas sobre un soporte, que comprende las siguientes etapas:
a) efectuar al menos un tratamiento de lixiviación de las dianas de 226Ra
para lixiviar esencialmente la totalidad de 225Ac y 226Ra con ácido ní
trico o clorhídrico en condiciones de reflujo;
b) eliminar HCI si el disolvente en la etapa a) es ácido clorhídrico y vol
ver a disolver el material resultante en ácido nítrico;
- c)
- concentrar los extractos que contienen 225Ac y 226Ra;
- d)
- separar 226Ac de 226Ra y otros isótopos de Ra por medio de al menos
- una primera cromatografía de extracción con un material soporte só
- lido que tiene un primer sistema de extracción revestido sobre él, que
- 5
- comprende al menos un compuesto de acuerdo con la fórmula gene
- ral I en al menos un compuesto de acuerdo con la fórmula general II,
Fórmula I
Fórmula II
en donde en la fórmula I:
15 R1, R2 son independientemente octilo, n-octilo, fenilo o fenilo sustituido con alquilo de C1 a C3; R3, R4 son independientemente propilo, isopropilo, butilo o isobutilo; en donde en la fórmula II: R5, R6 y R7 son independientemente alquilo de C2 -C5, en particular, butilo o
20 isobutilo; e) eluir 225Ac que es retenido en el soporte sólido de la fase estacionaria con ácido nítrico o clorhídrico, mientras se hace pasar a su través 226Ra;
f) separar 225Ac de 210Po y 210Pb por medio de al menos una segunda cromatografía de extracción con un material soporte sólido que tiene un segundo sistema de extracción revestido sobre él, que comprende al menos un compuesto de acuerdo con la fórmula general III en al menos un compuesto de la fórmula general IV,
• Fórmula III R10 �� OH Fórmula IV
10
en donde en la fórmula III:
R8 y R9 son independientemente H, alquilo de C1 – C6 o t-butilo; y
en donde en la fórmula IV:
R10 es alquilo de C4 a C12;
15
g) utilizar HCI 2M como fase móvil; y h) recuperar 225Ac del flujo pasante, mientras que 210Po y 210Pb son retenidos en el soporte sólido. Alternativamente, el método de la presente invención para purificar 225Ac a 20 partir de dianas de 226Ra irradiadas dispuestas sobre un soporte, comprende las siguientes etapas:
a) efectuar al menos un tratamiento de lixiviación de las dianas de 226Ra para lixiviar esencialmente la totalidad de 225Ac y 226Ra con ácido nítrico o clorhídrico en condiciones de reflujo;
25 b) eliminar HCI si el disolvente en la etapa a) es ácido clorhídrico y di
solver de nuevo el material resultante en ácido nítrico; c) concentrar los extractos que contienen 225Ac y 226Ra; d) separar 225Ac de 226Ra y otros isótopos de Ra por medio de al menos
una primera cromatografía de extracción con un material soporte só30 lido que tiene un primer sistema de extracción revestido sobre él, que comprende al menos un compuesto de acuerdo con la fórmula general IA,
5 Fórmula IA
en donde en la fórmula IA:
R1a, R2a, R3a, R4a son independientemente octilo o 2-etilhexilo;
e) eluir 225Ac que es retenido en el soporte sólido de la fase estacionaria
10 con ácido nítrico en un intervalo de concentración de 0,3 M a 0,01 M
o ácido clorhídrico 1 M a 0,05 M, mientras se hace pasar a su través 226Ra;
f) separar 225Ac de 210Po y 210Pb por medio de al menos una segunda cromatografía de extracción con un material de soporte sólido que
15 tiene un segundo sistema de extracción revestido sobre él, que comprende al menos un compuesto de acuerdo con la fórmula general III en al menos un compuesto de acuerdo con la fórmula general IV,
20 Fórmula III
R10 �� OH Fórmula IV
25 en donde en la fórmula III: R8 y R9 son independientemente H, alquilo de C1 -C6 o t-butilo; y
en donde en la fórmula IV:
R10 es alquilo de C4 a C12;
g) utilizar HCI 2M como fase móvil; y
h) recuperar 225Ac del flujo pasante, mientras 210Po y 210Pb son retenidos
5 en el soporte sólido. Otro método alternativo para purificar 225Ac a partir de las dianas de 226Ra irradiadas dispuestas sobre un soporte, comprende las siguientes etapas: a) efectuar al menos un tratamiento de lixiviación de las dianas de 226Ra para lixiviar esencialmente la totalidad de 225Ac y 226Ra con ácido ní10 trico o clorhídrico en condiciones de reflujo; b) eliminar HCI si el disolvente en la etapa a) es ácido clorhídrico y la
nueva disolución del material resultante en ácido nítrico; c) concentrar los extractos que contienen 225Ac y 226Ra; d) separar 225Ac de 226Ra y otros isótopos de Ra por medio de al menos
15 una primera cromatografía de extracción con un material soporte sólido que tiene un primer sistema de extracción revestido sobre él, que comprende al menos un compuesto de acuerdo con la fórmula general IB,
Fórmula IB
e) eluir 225Ac que es retenido en el soporte sólido de la fase estacionaria con ácido nítrico que tiene una concentración inferior a 0,1 M y superior a aproximadamente 0,02 M, mientras se hace pasar 226Ra;
f) separar 225Ac de 210Po y 210Pb por medio de al menos una segunda cromatografía de extracción con un material soporte sólido que tiene un segundo sistema de extracción revestido sobre él, que comprende al menos un compuesto de acuerdo con la fórmula general III en al menos un compuesto de acuerdo con la fórmula general IV,
Fórmula III
10 R10 �� OH Fórmula IV
en donde en la fórmula III:
R8 y R9 son independientemente H, alquilo de C1 -C6 o t-butilo; y
15 en donde en la fórmula IV: R10 es alquilo de C4 a C12; g) utilizar HCI 2M como fase móvil; y h) recuperar 226Ac del flujo pasante, mientras 210Po y 210Pb son retenidos
en el soporte sólido.
20 En un método preferido de acuerdo con la invención, dicho ácido nítrico en la etapa a) tiene un intervalo de concentración de aproximadamente 0,001 M a 2 M, preferiblemente alrededor de 0,1 M y dicho ácido clorhídrico tiene una concentración de 0,001 M a 2 M, y/o se usan dichos ácidos a temperaturas elevadas, en particular, desde aproximadamente 30 hasta 90ºC.
25 Preferiblemente, los extractos del tratamiento de lixiviación se reúnen y utilizan en tratamientos posteriores. En la etapa c) de concentración, se consigue típicamente, una concentración final de 1,5 M a 10 M de ácido nítrico.
En una realización preferida de la invención, el primer sistema de extracción
es óxido de octil(fenil)-N,N-diisobutilcarbamoilfosfina [CMPO] en fosfato de tributilo
[TBP].
El segundo sistema de extracción puede ser muy eficazmente un éter corona de acuerdo con la fórmula V:
Fórmula V
10 Preferiblemente, el éter corona de Fórmula V se usa en 1-octanol. En un método particularmente preferido de la invención, el segundo sistema de extracción es 4,4'-bis(t-butilciclohexano)-18-corona-6 en 1-octanol. Un segundo sistema de extracción alternativo es 4,5'-bis(t-butilciclohexano)18-corona-6 en 1-octanol.
15 Con el fin de mejorar el método de purificación final, la primera cromatografía de extracción de la etapa d) puede repetirse varias veces, para eliminar las cantidades trazas de isótopos de Ra, dependiendo de la pureza deseada de 225Ac.
Análogamente, la segunda cromatografía de extracción de la etapa f) puede repetirse varias veces, dependiendo de la pureza deseada de 225Ac. 20 En caso necesario, las primera y segunda etapas de cromatografía de extracción pueden repetirse varias veces para obtener mayores calidades de purificación.
En el método de acuerdo con la presente invención, se prefiere separar el radón contenido en el soporte de Al y/o en los productos convertidos a partir de los productos de 225Ac y el soporte de Al durante el proceso de lixiviación por medio de tram
25 pas adecuadas. La separación del radón puede conseguirse fácilmente, por ejemplo, guiando el Rn a una primera trampa alcalina para neutralizar los vapores ácidos, posteriormente a una trampa de sílice para absorber el agua y finalmente a una trampa de carbón activado, pudiendo enfriarse opcionalmente dicha trampa.
Debido a su valor y peligro potencial, el material de partida de 226Ra no convertido se recupera del flujo pasante de la etapa e).
Las impurezas de 210Po y 210Pb se eluyen del soporte sólido de la segunda cromatografía de extracción en la etapa h) por medio de ácido nítrico o ácido clorhídrico concentrado.
En el presente método de la invención, cada etapa o fracción de purificación se comprueba preferiblemente por medio de espectroscopia � o �.
Las fracciones respectivas que contienen:
- a.
- 225Ac; o
- b.
- Isótopos de Ra; o
- c.
- 210Po; y
- d.
- 210Pb
se evaporan hasta obtener residuos húmedos o secos que se vuelven a disolver, si es necesario.
Para eliminar las impurezas organoquímicas, se prefiere pasar las soluciones de 225Ac previamente purificadas por un filtro de resina que contiene un polímero de éster acrílico no iónico.
El producto final tal como se obtiene con el método de la presente invención es una composición de radionucleidos que contienen 225Ac farmacéuticamente aceptable que puede utilizarse para preparar sustancias radiofarmacéuticas que llevan 225Ac, como se ha descrito en la introducción de la presente memoria.
Otras ventajas y aspectos pueden observarse en la descripción de los ejemplos y en los dibujos.
La Fig. 1. presenta un esquema general de la extracción de 225Ac a partir de dianas de 226Ra/AI irradiadas;
La Fig. 2a. presenta un espectro � de la fracción de 226Ra después de la primera separación de Ra/Ac con la resina RE;
La Fig. 2b. presenta un espectro � de la fracción de 225Ac purificada;
La Fig. 3a. presenta un espectro � de 225Ac antes de la purificación de Po y Pb; y
La Fig. 3b. presenta un espectro � de 225Ac después de la purificación de Po y Pb.
1. Preparación de material de 226Ra purificado para la preparación de dianas
Se rompe una ampolla sellada de un lote de Ra como fuente de 226Ra previamente controlada por espectrometría �. Se disuelven las sales o compuestos de Ra y la solución se separa del vidrio por filtración. El filtrado y las partículas de vidrio se separan por lixiviación con HNO3 0,5 M y se reúnen con el líquido que contiene 226Ra. Esta solución se somete al menos a una etapa de cromatografía de extracción, que da como resultado una fracción de Ra purificada.
Esta última fracción se utiliza – después de otra etapa de concentración -para preparar dianas de 226Ra.
Más detalles de la purificación de 226Ra para la preparación de dianas para un ciclotrón para la fabricación de 225Ac se describen en la solicitud de patente no prepublicada DE 102005043012, presentada el 9 de septiembre de 2005.
2. Preparación de una diana de 226Ra por electrodeposición por medio de un disco de aluminio fijo como cátodo
La presente invención será ilustrada como ejemplo de una preparación diana por medio de una electrodeposición de acuerdo con la patente DE 10347459 B3, "Radium-Target sowie Verfahren zu seiner Herstellung".
Los expertos en la técnica entenderán que la invención también se aplica a dianas preparadas por el método de evaporación de acuerdo con la solicitud de patente DE 102004022200 A1 "Método para producir dianas de 226Ra por los métodos de evaporación de gotitas para irradiación en el ciclotrón".
Para la preparación de una diana de 226Ra, se troquelan discos de aluminio con un espesor de 0,015 mm y un diámetro de aproximadamente 5 cm, con una pureza mínima del aluminio del 99% y se fijan sobre un soporte de acero inoxidable. El soporte facilita la manipulación de las láminas de aluminio y se retira después de su electrodeposición, antes de la colocación de la lámina revestida de radio en la diana propiamente dicha.
Para la electrodeposición sobre la lámina de aluminio, se usa una solución de nitrato de radio-226, en la que es absorbido previamente cloruro de 226-radio o carbonato de 226-radio para la transformación en el nitrato correspondiente, en HNO3 aproximadamente 0,05 M.
Posteriormente, se pesa el soporte de acero inoxidable, sobre el que se fija la lámina de aluminio y se determina el peso neto de dicha lámina.
Se añaden 150 ml (para electrodeposición sobre láminas de aluminio con un diámetro de hasta 15 cm) o 10 a 11 ml de isopropanol a una celda de electrodeposición (para discos de láminas de aluminio con un diámetro de hasta 2 cm).
A continuación se introduce en la celda electrolítica la cantidad requerida de solución de radio-226 y se añaden 1-2 ml de HNO3 0,05 M. El volumen total de la solución de radio y el HNO3 0,05 M no debe exceder aproximadamente 2 ml, si se usan discos de láminas de aluminio con un diámetro de hasta 2 cm, y como máximo 20 ml si se usan discos de láminas de aluminio con un diámetro de hasta 15 cm. Cuando se utilizan altas concentraciones de radio, puede formarse un precipitado blanco. Si esto sucede, se añade más HNO3 0,05 M hasta que se haya disuelto el precipitado. El valor del pH de la solución de chapado por deposición debe estar comprendido preferiblemente entre 4 y 5.
Para la electrodeposición de material que contiene 226Ra sin la solución de chapado, se ajusta la corriente eléctrica a aproximadamente 60 mA y se aplica un voltaje de aproximadamente 200V, se controla durante algunos minutos y, si es necesario, se vuelve a ajustar.
Después que se ha completado la electrodeposición de la solución de 226Ra, se vierte la solución de chapado, se lava el soporte con 2 a 3 ml de isopropanol, se desmonta la celda y se lava adicionalmente la lámina de aluminio con aproximadamente 1 a 2 ml de isopropanol.
A continuación, el soporte con la lámina de aluminio revestida de 226Ra dispuesta sobre él se seca con una lámpara de infrarrojo hasta que el peso permanezca constante, para hacer anhidro el revestimiento que contiene el radio.
Después de esto, se pesa el soporte de acero inoxidable con la lámina de aluminio revestida fija y se determina la masa neta de la lámina de aluminio revestida. A continuación se determina el rendimiento a partir de la masa pesada de la capa que contiene 226Ra.
Un método alternativo para controlar el rendimiento de la electrodeposición – en lugar de por pesada – es medir la actividad � de 226Ra por medio de un espectrómetro � de alta resolución.
Posteriormente, se separan uno del otro el soporte de acero inoxidable y la lámina de aluminio.
La lámina de aluminio seca revestida con el compuesto de radio se cubre cuidadosamente con una nueva lámina de aluminio y se recortan los bordes de la lámina de aluminio y de la lámina de aluminio que lleva la capa activa, para minimizar la cantidad de aluminio en la diana propiamente dicha.
Para la utilización como diana de radio en el haz de protones de un ciclotrón, se apilan en la llamada copa diana una pila de las láminas de aluminio en forma de disco circular preparadas de acuerdo con los ejemplos presentes, revestidas con material que contiene radio en forma de anillos.
Para la producción de una diana de radio doblada, se revisten una o más láminas de aluminio, en el caso de este ejemplo, revestidas en toda la superficie con 226Ra, con otra lámina de aluminio de modo que quede revestida completamente la película que contiene radio. A continuación se dobla varias veces la lámina de aluminio hasta que se obtengan tiras de aproximadamente 2 mm. La lámina de aluminio doblada, que contiene las capas de material que contiene radio, en particular óxidos de radio, se coloca a continuación en la diana para irradiación de protones en el ciclotrón o en el acelerador lineal.
Con los métodos anteriores de acuerdo con la patente DE 10347459 B3 y la solicitud de patente DE 102004022200 A1, es posible obtener dianas de 226Ra muy potentes sobre una lámina de aluminio de diferentes espesores con diferentes cantidades de 226Ra.
Este método garantiza, en particular, la deposición de películas muy homogéneas sobre la diana de aluminio-226Ra. Esto es particularmente importante para la irradiación de la diana en el ciclotrón, puesto que los núcleos atómicos de radio están expuestos homogéneamente al flujo de protones.
El uso de aluminio como sustrato para 226Ra ofrece varias ventajas para la irradiación en un ciclotrón y el tratamiento radioquímico subsiguiente de la diana irradiada. Las ventajas del aluminio residen en las propiedades físicas y químicas del aluminio:
Propiedades nucleares: el aluminio tiene un único isótopo estable. Los productos de activación formados a partir del aluminio son de vida muy corta. La formación sólo de radionucleidos de vida corta sobre aluminio facilita la purificación radio-química de Ac-225 y reduce el tiempo de enfriamiento de la diana después de irradiación. Puesto que la pérdida de energía de protones en el aluminio es muy baja, es posible utilizar varias películas delgadas de aluminio sin reducción sustancial de la energía protónica.
Propiedades físicas: el aluminio es un metal ligero con buena conductividad térmica y eléctrica. Es fácil de manipular y puede ser adaptado con facilidad a la geometría requerida.
Propiedades químicas: el aluminio se disuelve fácilmente en ácidos minerales y puede separarse fácilmente del actinio resultante. Las láminas de aluminio están disponibles con un alto grado de pureza química y a precios razonables.
La deposición de 226Ra, por ejemplo como óxido o peróxido, permite obtener una capa con alto contenido de radio, en particular aproximadamente 70% del material depositado por cm2. El rendimiento de electrodeposición es elevado.
En la práctica se ha comprobado que sobre la lámina de aluminio pueden depositarse aproximadamente de 4 a 5 g/cm2 de 226Ra con buenas propiedades adhesivas.
3. Purificación de 225Ac producido por irradiación con protones en un ciclotrón
de 226Ra
Después de irradiación en el ciclotrón, la diana que contiene Ac y Ra se transfiere a una caja de manipulación con guantes y colocada en la posición desmontada y en disolución. Para lixiviar Ra y Ac de los discos o anillos de Al irradiados, se utiliza una disposición de reflujo/destilación. Este sistema permite la condensación de vapores de agua caliente y de ácidos y su reflujo pasante al recipiente de disolución y la recogida de los condensados cuanto se requiera. Utilizando esta disposición cualquier cantidad de Rn que pueda estar todavía presente en los discos de Al irradiados puede ser atrapada en una serie de trampas. Las trampas se montan en la siguiente secuencia: un baño de NaOH para neutralizar los vapores ácidos, una trampa de gel de sílice para absorber los vapores de agua y por último una trampa de carbón activado enfriada para capturar el Rn.
La disposición utilizada para lixiviar Ra y Ac de dianas en forma de disco irradiadas es una disposición de reflujo/destilación. Típicamente, los discos o anillos se insertan en el matraz y se tratan en primer lugar con 30 ml de HNO3 0,1 – 0,2 M caliente y a continuación con 30 ml de HNO3 2M o HCI hirviendo. Se repiten dos-tres veces los procesos de lixiviación para eliminar por lavado cualquier actividad de Ra o Ac que permanezca en los discos o en las paredes del recipiente de vidrio. Las soluciones de lixiviación se someten en primer lugar a una espectrometría � (gamma) y a continuación se reúnen si es necesario.
Como resultado del proceso de lixiviación se obtienen al menos dos fracciones: la primera contenía el Ac, el Ra y parte de los productos de activación (HNO3 0,1
– 0,2 M) y la segunda contenía la mayor parte de la matriz (Al) y parte de los productos de activación (HNO3 2M o HCI concentrado). La fracción de HNO3 0,1 -0,2 M es recogida para el proceso de extracción de Ac. Esta solución se convierte en HNO3 2M, durante esta conversión debe disolverse cualquier partícula que pueda estar en suspensión en la solución. El volumen de esta fracción se completa generalmente hasta 30 ml.
Los resultados indican que más del 99 % de Ac y Ra está contenido en esta fracción. Sólo cantidades trazas de Ac y Ra se encuentran en la segunda solución de lixiviación de HNO3 2M que contiene la mayor parte del Al procedente de los discos de Al. Los productos de activación se encuentran distribuidos casi igualmente entre estas dos fracciones de lixiviación. Este procedimiento facilita la purificación y reciclado de Ra debido a que tanto el Ac como el Ra son extraídos de la lámina o malla sin la disolución total del Al. Además, la menor actividad beta y gamma asociada a los productos de activación en la solución de lixiviación de Ac/Ra reduce el riesgo de peligro de radiación de las resinas usadas, en particular la resina RE.
B. Lixiviación selectiva de Ac y Ra de dianas de Ra irradiadas preparadas por la técnica de evaporación de gotitas
El Ra y el Ac se separan de la copa de Al irradiada lavándola con una solución de HNO3 0,1 M en un baño ultrasónico. Después de irradiación en el ciclotrón y desmontaje de la diana en una caja de manipulación con guantes; la copa diana de Al que lleva una alta dosis de radiación se transfiere y coloca en un vaso de vidrio de 250 ml (elegido para esta copa diana específica). Este vaso se introduce en un baño ultrasónico. Una vez que la diana está en el interior del vaso o recipiente, se añaden a la copa de Al 100 ml de HNO3 0,1 M. Se selecciona este volumen de 100 ml para sumergir completamente la diana en la solución de lixiviación (el volumen depende de la geometría y tamaño de la copa diana). A continuación se activa el baño ultrasónico y la temperatura del baño de agua se mantiene a aproximadamente 80º C durante el proceso. El proceso de lixiviación del baño ultrasónico se realiza dos veces durante corto tiempo (no más de 20 -30 minutos). En un vaso de vidrio se reúnen todas las fracciones líquidas que contienen el Ra y el Ac y se evaporan hasta obtener residuos húmedos. Los experimentos con nitrato de Ba han indicado previamente que se eliminó completamente el Ba en estas condiciones (sistema, volumen de lixiviación, duración del baño ultrasónico). Los experimentos con Ba demuestran también que se libera de la copa diana algo del material en partículas asociado a óxido de Al. En consecuencia antes de comenzar el proceso de separación, esta fracción en partículas debe ser disuelta en HNO3 2 M caliente o, si es necesario, en HCl 6 M, y convertirse a continuación en HNO3 2 M. Esta solución se emplea en la separación radioquímica. La recuperación de Ra y Ac de la diana irradiada utilizando esta técnica es siempre superior al 90 %.
Se están realizando estudios para minimizar el volumen de solución de HNO3 0,1 M necesario para recuperar el Ra y el Ac de la copa diana con una alta pureza química. Estos estudios se realizan utilizando también un nuevo diseño de la diana. Utilizando esta diana se podrá separar por lixiviación el Ac y el Ra de la copa diana sin necesidad de desmontarla. La pureza química de la solución de lixiviación definirá la complejidad del proceso de reciclado y purificación del Ra y por consiguiente, es importante obtener una solución de Ra químicamente pura ya en esta etapa.
C. Separación de Ac de Ra y de la mayor parte de los productos de activación por cromatografía de extracción utilizando la resina RE como primer sistema de extracción
La separación de Ac/Ra se basa en el uso de la resina RE Resin (EiChrom) en la cromatografía de extracción. En la resina RE, la fase estacionaria consiste en óxido de octil(fenil)-N,N-diisobutilcarbamoilfosfina en fosfato de tributilo. Este agente de extracción tiene la propiedad de extraer actínidos trivalentes y lantánidos de soluciones de ácido nítrico (por ejemplo, HNO3 2M). el Ac puede eluirse de la fase estacionaria lavando la columna con soluciones diluidas de ácido nítrico o clorhídrico (por ejemplo, HNO3 0,05 M). Información básica
La extracción de actínidos trivalentes, especialmente elementos de transplutonio, con compuestos de organofósforo bidentados ha sido estudiada ampliamente en los EE.UU. y en la antigua URSS. En EE.UU., por ejemplo, Horwitz et al. (1984, 1993) estudió la extracción de Am y otros elementos con gran número de carbamoilfosfonatos y óxidos de carbamoilfosfina. Se estableció que ambas clases de agentes de extracción forman trisolvatos con lantánidos y actínidos trivalentes. El alto coeficiente de extracción a partir del medio de ácido nítrico se explicaba por las versiones de coordinación bidentada y cromatografía cíclica del sistema de extracción CMPO/TBP (por ejemplo, resina TRU o resina RE, distribuida por EICHROM). Con ambas resinas los actínidos tetravalentes presentan una retención elevada a partir de las soluciones de ácido nítrico, teniendo por ejemplo factores de capacidad (FC) en el intervalo de 104 106 de HNO3 2 -3 M para la resina TRU. En el mismo intervalo de concentración, los FC para lantánidos son del orden de 100 en la resina TRU y entre 100 -200 en la resina RE. Para la RE, los FC son mayores para todos los elementos pertinentes. La baja retención de los actínidos trivalentes a partir de HCI y de soluciones diluidas de ácido nítrico es la base para su elución selectiva. De acuerdo con Horwitz (1993); Ca, Fe (II) y los aniones poliatómicos normalmente existentes no presentan efecto significativo sobre la retención de Am a partir de HNO3. Basándose en estas propiedades, se ha aplicado la resina TRU a la separación de Am de Sr, Ca y Ba en muestras medioambientales (por ejemplo, Burnett et al., 1995; Moreno et al., 1997 y 1998). Burnett et al. (1995) aplicó la resina RE en la determinación combinada de cantidades muy pequeñas tanto de 226Ra como de 228Ra en muestras medioambientales.
En un procedimiento completamente nuevo, en la presente invención, los autores han utilizado la resina RE para la separación de Ac de 226Ra, Al y la mayor parte de los productos de activación producidos en el ciclotrón por extracción selectiva del Ac a partir de HNO3 2 M. El Ac procedente de la fase estacionaria se eluye con HNO3 0,03 – 0,05 M.
Separación de Ac de Ra, Al y productos de activación después de la irradiación de dianas Ra/Al en el ciclotrón
La Fig. 1 presenta el diagrama de flujo de los procesos usado en la extracción de Ac a partir de dianas irradiadas. El tamaño de las columnas utilizadas (volumen del lecho – 8 ml) se elige para maximizar la retención de Ac en la resina RE a partir de un gran volumen de solución de carga y en consecuencia reducir la descomposición de Ac en la fracción de Ra. Suponiendo que pueda estar presente un máximo de 0,5 g de Ra y 0,5 g (condiciones extremas) de Al en la solución de lixiviación/carga de HNO3 2 M, se necesita un volumen total de hasta 70 -80 ml para la disolución total de Ra y Al. Los resultados de los experimentos realizados con soluciones sintéticas y también con dianas irradiadas (mg de Ra y cientos de µCi de 225Ac) indican que en condiciones similares, puede separarse la mayor parte del Ra lavando la columna con aproximadamente 50 ml de HNO3 2 M sin una descomposición significativa de Ac. Mientras tanto, la mayor parte del Ac puede eluirse con 50 ml de HNO3 0,05 M. Se encuentra que el factor de descontaminación típico Df (Ac/Ra) es del orden de 104 (una etapa).
D. Purificación del Ac D1. A partir de cantidades trazas de Ra utilizando una columna de cromatografía de extracción repetida con la resina RE
Después de la separación de la mayor parte del Ra, Al y los productos de activación, en la fracción de Ac 210todavía permanecen Po (Fig. 3a) y algunas pequeñas cantidades de Ra e isótopos de elementos de transición. Por consiguiente, es necesaria una segunda separación de Ac de estas impurezas remanentes. Como se muestra en la Fig. 1, el proceso de purificación consiste en dos etapas: la primera es una repetición de la separación de Ac/Ra utilizando la resina RE para proporcionar una descontaminación adicional de Ac de Ra. Los experimentos han demostrado que el factor de descontaminación total de Ac/Ra es aproximadamente 106 -107 repitiendo dos veces la separación de Ac/Ra con la resina RE en las condiciones descritas.
Una etapa más de purificación permite la separación de Ac/Po, Ac/Pb y Ac/Rn utilizando un segundo sistema de extracción, la resina Sr (Eichrom) y este proceso se describen a continuación en el apartado D2.
D2. A partir de los isótopos de Po y Pb utilizando la resina Sr como segundo sistema de extracción Información básica
En la resina Sr del presente ejemplo, el agente de extracción en la fase estacionaria es un éter corona: 4,4'(5')-bis(t-butilciclohexaneno)-18-corona-6 en 1-octanol. Horwitz (1991, 1992) propuso este éter corona en 1-octanol para extraer selectivamente Sr de soluciones concentradas de ácido nítrico. El sistema de cromatografía de extracción está disponible comercialmente como Sr Resin (Eichrom) y se ha aplicado a la determinación de actividades muy bajas de 210Pb en muestras medioambientales (Vajda et al.; 1995). En realidad, esta resina se ha utilizado también frecuentemente para la separación y purificación de 90Sr a partir de Ca, Mg and Ba en el análisis radioquímico de muestras medioambientales (Vajda N. et al., 1992; Moreno et al. 1997 y 1998). En la presente invención, los autores del presente invento han utilizado la resina Sr como segundo sistema de extracción para purificar Ac a partir de Po, Pb y también Rn en soluciones de HCI 2 M: mientras que Pb y Po son retenidos por la fase estacionaria a partir de HCI 2 M, Ac pasa a su través. Separación de Ac de Po y Pb en el esquema de purificación
La presencia de Po en el Ac (Fig. 3a) se observa en el espectro alfa obtenido a partir del Ac después de la separación con la resina RE. La presencia tanto de Pb como de Po en el Ac puede confirmarse midiendo la actividad alfa beta en bruto de partes alícuotas tomadas de la fracción de Ac. Sin realizar la purificación con la resina Sr, este parámetro (actividades alfa y beta en bruto) es mucho mayor que la actividad en bruto esperada asociada al Ac y sus productos de desintegración. Los experimentos realizados en condiciones dinámicas demuestran que mientras Ac atravesaban la columna, tanto Po como Pb fueron retenidos en HCI 2 M. La fracción de HCl 2 M (resultante de la carga y el lavado con soluciones de HCI 2M) contenía el Ac (Fig. 3b) mientras que Po y Pb eran retenidos por la fase estacionaria.
Antes de proceder a la etapa de concentración previa final, la fracción de Ac en HCI 2 M procedente de la resina Sr se somete a un control de calidad. En esta etapa, la pureza radioisotópica es generalmente muy alta y depende principalmente del 135La de vida corta. En consecuencia la pureza aumenta rápidamente algunos días después del final de la producción en más del 99,7 %. Se controla la relación de actividad de 226Ra/225Ac (y también la relación de actividad respecto a otros isótopos de larga vida) y esta relación era generalmente inferior a 5.10-4 en la fracción de Ac.
Si no se cumplían totalmente las condiciones de pureza radioisotópica, se requería entonces una purificación adicional de Ac a partir de Ra y otros componentes pertinentes. Para este fin, la fracción de Ac obtenida después de la concentración de la solución de HCI 2 M se somete a una purificación rápida a partir de Ra utilizando una columna con un volumen de lecho de 2 ml con la resina RE. Generalmente, se necesita también purificar el Ac a partir de materiales orgánicos solubles o dispersables. Para separar el material orgánico, la solución se hace pasar por un pre-filtro con un volumen de lecho de 2 ml de resina (Eichrom) que contiene un polímero de éster acrílico no iónico. Los resultados indican que el contenido de materiales orgánicos solubles disminuye en un orden de magnitud y que todo del Ac puede filtrarse a través de esta resina sin retención.
Los resultados del nuevo tratamiento manual de las dianas de Ra/Al irradiadas muestran que la recuperación de Ac y Ra (excluyendo el reciclado y la purificación adicional) son superiores al 98 % y 96 % respectivamente. Para procesos realizados con 2 a 3 mg de Ra y cientos de µCi de 225Ac y utilizando procesos casi completamente automatizados, el factor de recuperación de Ra es ligeramente inferior pero generalmente superior al 90-92 %. Se intenta aumentar este factor optimizando parámetros asociados a los procesos automáticos (por ejemplo, transferencia de líquidos, volúmenes muertos, etc.).
La pureza radioisotópica y la pureza química del Ac dependen de los procedimientos radioquímicos aplicados y también de la pureza de los materiales (soporte en malla, TC, etc.) y de los reactivos (solución de Ra, ácidos, etc.). Particularmente importantes es minimizar el contenido de Sr y Ba que conducen a la producción de radioisótopos de Y y La respectivamente que se comportan de manera similar al Ac durante el proceso de separación.
Como ya se ha mencionado en la introducción, se producen diversos radioisótopos como resultado de reacciones nucleares tipo (p,n) o (p,2n) en impurezas principales como Ba, Fe, Zn, Sr, Pt, V, Ti, Cr y Cu que están presentes en el soporte de Al (lámina, malla) y/o en el depósito de Ra. Como ejemplo, se muestra en la Fig. 2a el espectro � de una fracción de Ra. Los radionucleidos de mayor contribución a la actividad gamma total excluyendo 226Ra e hijos fueron típicamente los siguientes: 135La, 55Co, 58Co, 67Ga, 57Ni, 135mBa, 133mBa,131Ba, 129Cs, 51Cr, 48V, 52Mn, 54Mn, 65Zn. Excepto los isótopos en RE, la mayor parte de estos radionucleidos se separan del Ac. La pureza radioisotópica típica de la fracción de Ac purificada es superior al 99,8 % (véase la Tabla 1). Las medidas por espectrometría � de la fracción de Ac purificada (Fig. 3b) mostraron la presencia de pequeñas cantidades de radioisótopos de las tierras raras, a saber: 87Y, 88Y, 139Ce. Algunas veces se observaron pequeñas cantidades de 194Au (ánodo de Pt) cuando la diana se preparó por electrodeposición (ánodo de Pt).
Impurezas radioisotópicas medidas por espectrometría �
Los resultados de la espectrometría � después de la separación radioquímica de Ra en la muestra alícuota indican que el factor de descontaminación combinado de 225Ac con relación a 225Ra (Df) es 106-107. Este factor puede mejorarse significativa-mente optimizando los parámetros pertinentes asociados al proceso de purificación.
La Figura 3b muestra el espectro del Ac purificado extraído de una diana irradiada. El espectro muestra claramente los picos de 225Ac y los productos de desintegración. No se observaron impurezas de 210Po que indiquen que la descontaminación de 225Ac a partir de 210Po es también muy elevada aplicando el esquema radioquímico descrito (véase la Fig. 3a).
El contenido de impurezas disminuirá al aumentar una selección apropiada de reactivos y materiales de alta pureza (por ejemplo, láminas/malla de Al de mejor pureza). Además, cuando se eluye Bi a partir del generador de Ac/Bi, los radioisótopos de las tierras raras Ce, Ln, Y y cualquier 226Ra permanecerán en la fase estacionaria junto con Ac (generador de Ac/Bi) proporcionando así más purificación de 213Bi.
Tabla 1
Impurezas radioisotópicas medidas en una fracción de Ac procedente de una diana
irradiada (electrodeposición). Ejemplo
- Radionucleido
- Actividad (Bq) Relación de actividad baI/aAc Relación de actividad caI,I/aAc Pureza radioisotópica (%)
- 88Y
- 4,66 1,57 x 10-4 4,1 x 10-4 99,96
- 139Ce
- 7,82 2, 64 x 10-4
- 226Ra
- 0,4a 1,3 x 10-5
- 209Tl
- 562
- 221Fr
- 2,93 x 104
- 213Bi
- 2,91 x 104
- 225Ac
- 2,96 x 104
5
Excepto para 226Ra, todos los resultados se obtuvieron por espectrometría gamma de alta resolución a espectrometría � después de la separación radioquímica de Ra (dos análisis
independientes) 10 baI/aAC relación de la actividad de la impureza/actinio caI,I/aAc relación de la actividad de todas las impurezas respecto a la actividad del 225Ac
Los radioisótopos 55Co, 56Co, 57Co, 58Co, 67Ga, 194Au, 206Bi, 205Bi, 51Cr, 87Y, 48V, 54Mn,
65Zn, 226Ra, 214Pb y 214Bi no se detectaron por espectrometría � (gamma).
15 Impurezas químicas medidas en la fracción de Ac purificada El contenido típico de las impurezas inorgánicas totales en la fracción purificada de Ac es generalmente inferior a 100 µg. en la fracción de Ac se detectaron y cuantificaron los siguientes elementos: Al, Ba, Ca, Cr, Cu, K, La, Mg, Mn, Na, P, Rb, Si, Sr, Ti, Zr y Zn.
20 Por consiguiente, con el método de acuerdo con la invención puede obtener-se una preparación farmacéuticamente aceptable de 225Ac y el 225Ac puede usarse para la preparación de fármacos nucleares para el tratamiento del cáncer, como se describe en la introducción de la presente memoria.
Claims (18)
- Reivindicaciones1. Método para purificar 225Ac a partir de dianas de 226Ra irradiadas dispuestas sobre un soporte, que comprende las siguientes etapas:5 a) efectuar al menos un tratamiento de lixiviación de las dianas de 226Ra para lixiviar esencialmente la totalidad de 225Ac y 226Ra con ácido nítrico o clorhídrico en condiciones de reflujo;b) eliminar HCI si el disolvente en la etapa a) es ácido clorhídrico y disolver de nuevo el material resultante en ácido nítrico; 10 c) concentrar los extractos que contienen 225Ac y 226Ra;d) separar 225Ac de 226Ra y otros isótopos de Ra por medio de al menos una primera cromatografía de extracción con un material soporte sólido que tiene un primer sistema de extracción revestido sobre él, que comprende al menos un compuesto de acuerdo con la fórmula gene15 ral I en al menos un compuesto de acuerdo con la fórmula general II,
imagen1 Fórmula Iimagen1 Fórmula IIen donde en la fórmula I:R1, R2 son independientemente octilo, n-octilo, fenilo o fenilo sustituido con alquilo de C1 a C3; R3, R4 son independientemente propilo, isopropilo, butilo o isobutilo; en donde en la fórmula II:5 R5, R6 y R7 son independientemente alquilo de C2 -C5, en particular, butilo o isobutilo; e) eluir 225Ac que es retenido en el soporte sólido de la fase estacionariacon ácido nítrico o clorhídrico, mientras se hace pasar a su través 226Ra;10 f) separar 225Ac de 210Po y 210Pb por medio de al menos una segunda cromatografía de extracción con un material soporte sólido que tiene un segundo sistema de extracción revestido sobre él, que comprende al menos un compuesto de acuerdo con la fórmula general III en al menos un compuesto de la fórmula general IV,15imagen1 Fórmula III R10 �� OH Fórmula IV20en donde en la fórmula III: R8 y R9 son independientemente H, alquilo de C1 – C6 o t-butilo; y en donde en la fórmula IV: R10 es alquilo de C4 a C12;25 g) utilizar HCI 2M como fase móvil; y h) recuperar 225Ac del flujo pasante, mientras que 210Po y 210Pb son retenidos en el soporte sólido. - 2. El método para purificar 225Ac a partir de dianas de 226Ra irradiadas dis30 puestas sobre un soporte, que comprende las siguientes etapas:
- a)
- efectuar al menos un tratamiento de lixiviación de las dianas de 226Ra
- para lixiviar esencialmente la totalidad de 225Ac y 226Ra con ácido ní
- trico o clorhídrico en condiciones de reflujo;
- b)
- eliminar HCI si el disolvente en la etapa a) es ácido clorhídrico y di
- 5
- solver de nuevo el material resultante en ácido nítrico;
- c)
- concentrar los extractos que contienen 225Ac y 226Ra;
- d)
- separar 225Ac de 226Ra y otros isótopos de Ra por medio de al menos
- una primera cromatografía de extracción con un material soporte só
- lido que tiene un primer sistema de extracción revestido sobre él, que
- 10
- comprende al menos un compuesto de acuerdo con la fórmula gene
- ral IA,
imagen1 Fórmula IA15en donde en la fórmula IA: R1a, R2a, R3a, R4a son independientemente octilo o 2-etilhexilo; e) eluir 225Ac que es retenido en el soporte sólido de la fase estacionariacon ácido nítrico en un intervalo de concentración de 0,3 M a 0,01 M 20 o ácido clorhídrico 1 M a 0,05 M, mientras se hace pasar a su través 226Ra;f) separar 225Ac de 210Po y 210Pb por medio de al menos una segunda cromatografía de extracción con un material de soporte sólido que tiene un segundo sistema de extracción revestido sobre él, que com25 prende al menos un compuesto de acuerdo con la fórmula general III en al menos un compuesto de acuerdo con la fórmula general IV,imagen1 Fórmula III R10 �� OH Fórmula IVen donde en la fórmula III: R8 y R9 son independientemente H, alquilo de C1 -C6 o t-butilo; y en la fórmula IV: R10 es alquilo de C4 a C12; g) utilizar HCI 2M como fase móvil; y h) recuperar 226Ac del flujo pasante, mientras 210Po y 210Pb son retenidosen el soporte sólido. - 3. Método para purificar 225Ac a partir de dianas de 226Ra irradiadas dispuestas sobre un soporte, que comprende las siguientes etapas:a) efectuar al menos un tratamiento de lixiviación de las dianas de 226Ra para lixiviar esencialmente la totalidad de 225Ac y 226Ra con ácido nítrico o clorhídrico en condiciones de reflujo;b) eliminar HCI si el disolvente en la etapa a) es ácido clorhídrico y disolver de nuevo el material resultante en ácido nítrico; c) concentrar los extractos que contienen 225Ac y 226Ra; d) separar 225Ac de 226Ra y otros isótopos de Ra por medio de al menosuna primera cromatografía de extracción con un material soporte sólido que tiene un primer sistema de extracción revestido sobre él, que comprende al menos un compuesto de acuerdo con la fórmula general IB,
imagen1 - Fórmula IB
- e)
- eluir 225Ac que es retenido en el soporte sólido de la fase estacionaria
- 5
- con ácido nítrico que tiene una concentración inferior a aproximada
- mente 0,1 M y superior a aproximadamente 0,02 M, mientras se hace
- pasar a su través 226Ra;
- f)
- separar 225Ac de 210Po y 210Pb por medio de al menos una segunda
- cromatografía de extracción con un material soporte sólido que tiene
- 10
- un segundo sistema de extracción revestido sobre él, que comprende
- al menos un compuesto de acuerdo con la fórmula general III en al
- menos un compuesto de acuerdo con la fórmula general IV,
imagen1 15 Fórmula III R10 �� OH Fórmula IVen donde en la fórmula III: 20 R8 y R9 son independientemente H, alquilo de C1 -C6 o t-butilo; y en donde en la fórmula IV:R10 es alquilo de C4 a C12;g) utilizar HCI 2M como fase móvil; yh) recuperar 226Ac del flujo pasante, mientras 210Po y 210Pb son retenidosen el soporte sólido. -
- 4.
- Método de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 3, en el que el soporte se selecciona del grupo que consiste en metales, en particular aluminio o aleaciones de aluminio, aluminio pasivado, aluminio anodizado, aluminio revestido con un elemento del grupo del platino; metales preciosos, en particular elementos del grupo del platino; y sus mezclas.
-
- 5.
- Método de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 4, en el que el ácido nítrico de la etapa a) tiene un intervalo de concentración de aproximadamente 0,001 M a 2 M, preferiblemente alrededor de 0,1 M y el ácido clorhídrico tiene un intervalo de concentración de 0,001 M a 2 M, y/o dichos ácidos se utilizan a temperaturas elevadas, en particular de aproximadamente 30 a 90ºC.
-
- 6.
- Método de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 5, en el que se reúnen los extractos del tratamiento de lixiviación.
-
- 7.
- Método de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 6, en el que en la etapa c) se alcanza una concentración final de 1,5 M a 10 M de ácido nítrico.
-
- 8.
- Método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el primer sistema de extracción es óxido de octil(fenil)-N,N-diisobutilcarbamoilfosfina [CMPO] en fosfato de tributilo [TBP].
-
- 9.
- Método de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 3, en el que el segundo sistema de extracción es un éter corona de acuerdo con la fórmula V:
Fórmula V en 1-octanol. -
- 10.
- Método de acuerdo con la reivindicación 9, en el que el segundo sistema de extracción es 4,4'-bis(t-butilciclohexano)-18-corona-6 en 1-octanol.
-
- 11.
- Método de acuerdo con la reivindicación 9, en el que el segundo sistema de extracción es 4,5'-bis(t-butilciclohexano)-18-corona-6 en 1-octanol.
-
- 12.
- Método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la primera cromatografía de extracción de la etapa d) se repite varias veces, con el fin de eliminar las cantidades trazas de isótopos de Ra, dependiendo de la pureza deseada del 225Ac.
-
- 13.
- Método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que se repite varias veces la segunda cromatografía de extracción de la etapa f), dependiendo de la pureza deseada del 225Ac.
-
- 14.
- Método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que se recupera el 226Ra del flujo pasante de la etapa e).
-
- 15.
- Método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que 210Po se eluye a partir del soporte sólido de la segunda cromatografía de extracción en la etapa h) por medio de ácido nítrico concentrado o ácido clorhídrico concentrado, y 210Pb se eluye con ácido clorhídrico concentrado o solución de EDTA.
-
- 16.
- Método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que cada etapa o fracción de purificación se comprueba por medio de espectroscopia � y/o � (gamma).
imagen1 - 17. Método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que se evaporan las fracciones respectivas que contienen: a) 225Ac; o 5 b) Isótopos de Ra; oc) 210Po; y 210Pbd) hasta obtener residuos húmedos o secos y se vuelven a disolver, si es necesario.10 18. Método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que se separan las impurezas orgánicas, preferiblemente haciéndolas pasar por una resina que contiene un polímero de éster acrílico no iónico.
- 19. Composición de radionucleidos que contiene 225Ac farmacéuticamente15 aceptable obtenible por un método de acuerdo con al menos una de las reivindicaciones 1 a 18.
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