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ES2349331T3 - Nuevas arilsulfonilglicinas sustituidas, su obtención y su utilización como composiciones farmaceúticas. - Google Patents

Nuevas arilsulfonilglicinas sustituidas, su obtención y su utilización como composiciones farmaceúticas. Download PDF

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ES2349331T3
ES2349331T3 ES08735421T ES08735421T ES2349331T3 ES 2349331 T3 ES2349331 T3 ES 2349331T3 ES 08735421 T ES08735421 T ES 08735421T ES 08735421 T ES08735421 T ES 08735421T ES 2349331 T3 ES2349331 T3 ES 2349331T3
Authority
ES
Spain
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alkyl
carbonyl
amino
aminocarbonyl
phenylsulfonyl
Prior art date
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ES08735421T
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English (en)
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Rudiger Streicher
Holger Wagner
Matthias Eckhardt
Alexander Pautsch
Annette Schuler-Metz
Elke Langkopf
Corinna Schoelch
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim International GmbH
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International GmbH
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Publication date
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Abstract

Compuestos de la fórmula general (I) **(Ver fórmula)** en la que 5 R indica un grupo de la fórmula **(Ver fórmula)** en la que R1 significa H, alquilo C1-6 o un grupo de la fórmula **(Ver fórmula)** 10 en la que el grupo alquilo C1-6 mencionado antes para R1 puede estar sustituido por (alquil C1-6)-carboniloxi, (alcoxi C1-6)carboniloxi, alcoxi C1-6, hidroxi, amino, (alquil C1-3)-amino, di(alquil C1-3)-amino, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, 4-(alquil C1-3)-piperazin-1-ilo, 15 aminocarbonilo, (alquil C1-3)-aminocarbonilo, di(alquil C1-3)aminocarbonilo, pirrolidin-1-il-carbonilo, piperidin-1-ilcarbonilo, morfolin-4-il-carbonilo, piperazin-1-il-carbonilo, 4-(alquil C1-3)-piperazin-1-il-carbonilo, tetrahidrofuran-3il-oxi, (alquil C1-3)-amino-alquiloxi C1-3, di(alquil C1-3)amino-alquiloxi C1-3, pirrolidin-1-il-alquiloxi C1-3, piperidin-1-il-alquiloxi C1-3, morfolin-4-il-alquiloxi C1-3, pipera 5 zin-1-il-alquiloxi C1-3 o 4-(alquil C1-3)-piperazin-1-ilalquiloxi C1-3, R2 y R3 con independencia entre sí significan halógeno, alquilo C1-3, alquinilo C2-4, perfluoralquilo C1-3, perfluoralcoxi C1-3, alcoxi C1-3, ciano, nitro o hidroxi y 10 A significa CH o N, y el grupo heterocíclico **(Ver fórmula)** significa un grupo de las fórmulas **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** en las que los heterociclos de las fórmulas (Ia), (Ib), (Ic), (Ie), (If), (Ig), (Ii) y (In) recién mencionadas pueden estar 5 en cada caso opcionalmente sustituidos en los átomos de carbono del anillo de 5 eslabones por uno o dos grupos elegidos entre alquilo C1-3, amino-alquilo C1-3, hidroxi-alquilo C1-3, ciano, perfluoralquilo C1-3, cicloalquilo C3-6, alquinilo C2-4, alquenilo C2-4, (alquil C1-3)-carbonilo, (perfluoralquil C1-3)10 carbonilo, carboxilo, (alquiloxi C1-3)-carbonilo, carboxialquilo C1-3, aminocarbonilo, (alquil C1-3)-aminocarbonilo o di(alquil C1-3)-aminocarbonilo, dichos grupos pueden ser idénticos o diferentes y cada átomo de carbono puede llevar solo un grupo, y el grupo heterocíclico de la fórmula (Ib) recién 15 mencionado puede estar opcionalmente sustituido sobre el átomo de nitrógeno del anillo de 5 eslabones por metilo o hidroxicarbonilmetilo, y en las que R4 significa H, ciano, alquilo C1-6, fenil-alquilo C1-6, fenilsulfonil-alquilo C1-6, (alquil C1-6)-carbonilo, carboxilo, (alcoxi C1-6)-carbonilo fenilcarbonilo, fenil-(alquil C1-6)carbonilo, 5-cloro-1H-indol-2-il-carbonilo, aminocarbonilo, (alquil C1-6)-aminocarbonilo, di(alquil C1-6)-aminocarbonilo, (cicloalquil C3-6)-aminocarbonilo, N-(cicloalquil C3-6)-N(alquil C1-6)-amino-carbonilo, aril-amino-carbonilo, N-oxipiridilamino-carbonilo, (cicloalquileno de 4 a 7 eslabones)imino-carbonilo opcionalmente sustituido por hidroxi o (alquil C1-3)-aminocarbonilo, morfolin-4-il-carbonilo, piperazin1-il-carbonilo, 4-(alquil C1-3)-piperazin-1-il-carbonilo, (piperazin-2-on-4-il)-carbonilo, aminocarbonil-carbonilo, (alquil C1-3)-aminocarbonil-carbonilo, di(alquil C1-3)-aminocarbonil-carbonilo, pirrolidin-1-ilcarbonil-carbonilo, piperidin-1-ilcarbonil-carbonilo, morfolin-4-ilcarbonilcarbonilo, piperazin-1-ilcarbonilcarbonilo, 4-metilpiperazin-1-ilcarbonil-carbonilo, (alquil C1-3)-sulfonilo, fenil-(alquil C1-3)-sulfonilo o fenilsulfonilo opcionalmente sustituido en el resto fenilo por uno o dos átomos de cloro, dichos grupos (alquil C1-6)-aminocarbonilo, di-(alquil C1-6)-aminocarbonilo y N-(cicloalquil C3-6)-N-(alquil C1-6)-aminocarbonilo mencionados antes en la definición de R4 pueden estar en cada caso sustituidos en el resto alquilo por arilo, (alquil C1-3)-amino, di(alquil C1-3)-amino, (cicloalquil C3-6)amino, N-(cicloalquil C3-6)-N-(alquil C1-6)-amino, pirrolidin1-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, 4metil-piperazin-1-ilo o (alquil C1-3)-aminocarbonilo y en las que el grupo arilo mencionado antes en la definición de R4 es un sistema aromático de 6 eslabones que puede contener de 0 a 3 átomos de nitrógeno y puede estar sustituido por nitro.

Description

La presente invención se refiere a arilsulfonilglicinas
sustituidas de la fórmula general I
imagen1
en la que los grupos R, X, Y y Z tienen los significados de
10 finidos a continuación, incluidos los tautómeros, estereoisómeros, mezclas de los mismos y sales de los mismos. Esta invención se refiere además a composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la fórmula I según la invención así como al uso de un compuesto según la invención para fabricar
15 una composición farmacéutica destinada al tratamiento de trastornos metabólicos, en particular la diabetes mellitus de tipo 1 o de tipo 2. La invención se refiere también a procesos para fabricar una composición farmacéutica y para obtener un compuesto según la invención.
20 Los compuestos de la fórmula I son idóneos para prevenir el efecto inhibidor de la glucógeno-fosforilasa en la actividad de la glucógeno-sintasa ya que interrumpen la interacción de glucógeno-fosforilasa a con la subunidad GL de la proteína-fosfatasa 1 (PP1) asociada al glucógeno. Los com
25 puestos que tienen estas propiedades estimulan la síntesis del glucógeno y se han propuesto para el tratamiento de trastornos metabólicos, en particular de la diabetes (P. Cohen,
Nature Reviews Molecular Cell. Biology 7, 867-874, 2006). Objetivo de la invención El objetivo de la presente invención consiste en pro
5 porcionar nuevas arilsulfonilglicinas que supriman la interacción de la glucógeno-fosforilasa a con la subunidad GL de la proteína-fosfatasa 1 (PP1) asociada al glucógeno.
Otro objetivo de la presente invención consiste en proporcionar nuevas composiciones farmacéuticas que sean apro10 piadas para la prevención y/o tratamiento de trastornos meta
bólicos, en particular de la diabetes.
Otro objetivo de esta invención consiste en proporcionar un proceso para la obtención de los compuestos según la invención.
15 Otros objetivos de la presente invención resultarán evidentes para los expertos tomando en consideración las observaciones anteriores y las que seguirán.
Objeto de la invención En un primer aspecto, la presente invención se refiere 20 a nuevas arilsulfonilglicinas sustituidas de la fórmula general
imagen1
en la que R indica un grupo de la fórmula en la que R1 significa H, alquilo C1-6 o un grupo de la fórmula
imagen1
imagen1
5 en la que el grupo alquilo C1-6 mencionado antes para R1 puede estar sustituido por (alquil C1-6)-carboniloxi, (alcoxi C1-6)carboniloxi, alcoxi C1-6, hidroxi, amino, (alquil C1-3)-amino, di(alquil C1-3)-amino, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, 4-(alquil C1-3)-piperazin-1-ilo,
10 aminocarbonilo, (alquil C1-3)-aminocarbonilo, di(alquil C1-3)aminocarbonilo, pirrolidin-1-il-carbonilo, piperidin-1-ilcarbonilo, morfolin-4-il-carbonilo, piperazin-1-il-carbonilo, 4-(alquil C1-3)-piperazin-1-il-carbonilo, tetrahidrofuran-3il-oxi, (alquil C1-3)-amino-alquiloxi C1-3, di(alquil C1-3)
15 amino-alquiloxi C1-3, pirrolidin-1-il-alquiloxi C1-3, piperidin-1-il-alquiloxi C1-3, morfolin-4-il-alquiloxi C1-3, piperazin-1-il-alquiloxi C1-3 o 4-(alquil C1-3)-piperazin-1-ilalquiloxi C1-3, R2 y R3 con independencia entre sí significan halógeno, al
20 quilo C1-3, alquinilo C2-4, perfluoralquilo C1-3, perfluoralcoxi
C1-3, alcoxi C1-3, ciano, nitro o hidroxi y
A significa CH o N, y el grupo heterocíclico
imagen1
significa un grupo de las fórmulas
imagen2
imagen3
en las que los heterociclos de las fórmulas (Ia), (Ib), (Ic), (Ie), (If), (Ig), (Ii) y (In) recién mencionadas pueden estar en cada caso opcionalmente sustituidos en los átomos de car5 bono del anillo de 5 eslabones por uno o dos grupos elegidos entre alquilo C1-3, amino-alquilo C1-3, hidroxi-alquilo C1-3, ciano, perfluoralquilo C1-3, cicloalquilo C3-6, alquinilo C2-4, alquenilo C2-4, (alquil C1-3)-carbonilo, (perfluoralquil C1-3)carbonilo, carboxilo, (alquiloxi C1-3)-carbonilo, carboxi10 alquilo C1-3, aminocarbonilo, (alquil C1-3)-aminocarbonilo o di(alquil C1-3)-aminocarbonilo, dichos grupos pueden ser idénticos o diferentes y cada átomo de carbono puede llevar solo un grupo, y el grupo heterocíclico de la fórmula (Ib) recién mencionado puede estar opcionalmente sustituido sobre el áto
15 mo de nitrógeno del anillo de 5 eslabones por metilo o hidroxicarbonilmetilo, y en las que R4 significa H, ciano, alquilo C1-6, fenil-alquilo C1-6, fenilsulfonil-alquilo C1-6, (alquil C1-6)-carbonilo, carboxilo, (alcoxi C1-6)-carbonilo fenilcarbonilo, fenil-(alquil C1-6)
20 carbonilo, 5-cloro-1H-indol-2-il-carbonilo, aminocarbonilo, (alquil C1-6)-aminocarbonilo, di(alquil C1-6)-aminocarbonilo, (cicloalquil C3-6)-aminocarbonilo, N-(cicloalquil C3-6)-N(alquil C1-6)-amino-carbonilo, aril-amino-carbonilo, N-oxipiridilamino-carbonilo, (cicloalquileno de 4 a 7 eslabones)imino-carbonilo opcionalmente sustituido por hidroxi o (alquil C1-3)-aminocarbonilo, morfolin-4-il-carbonilo, piperazin1-il-carbonilo, 4-(alquil C1-3)-piperazin-1-il-carbonilo, (piperazin-2-on-4-il)-carbonilo, aminocarbonil-carbonilo, (alquil C1-3)-aminocarbonil-carbonilo, di(alquil C1-3)-aminocarbonil-carbonilo, pirrolidin-1-ilcarbonil-carbonilo, piperidin-1-ilcarbonil-carbonilo, morfolin-4-ilcarbonilcarbonilo, piperazin-1-ilcarbonilcarbonilo, 4-metilpiperazin-1-ilcarbonil-carbonilo, (alquil C1-3)-sulfonilo, fenil-(alquil C1-3)-sulfonilo o fenilsulfonilo opcionalmente sustituido en el resto fenilo por uno o dos átomos de cloro, dichos grupos (alquil C1-6)-aminocarbonilo, di-(alquil C1-6)-aminocarbonilo y N-(cicloalquil C3-6)-N-(alquil C1-6)-aminocarbonilo mencionados antes en la definición de R4 pueden estar en cada caso sustituidos en el resto alquilo por arilo, (alquil C1-3)-amino, di(alquil C1-3)-amino, (cicloalquil C3-6)amino, N-(cicloalquil C3-6)-N-(alquil C1-6)-amino, pirrolidin1-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, 4metil-piperazin-1-ilo o (alquil C1-3)-aminocarbonilo y en las que el grupo arilo mencionado antes en la definición de R4 es un sistema aromático de 6 eslabones que puede contener de 0 a 3 átomos de nitrógeno y puede estar sustituido por nitro.
La invención se refiere también a los tautómeros, estereoisómeros, mezclas y sales, en particular las sales fisiológicamente aceptables, de los compuestos según la invención.
Los compuestos de la fórmula general I según la invención y las sales fisiológicamente aceptables de los mismos
tienen propiedades farmacológicas valiosas, en particular
suprimen la interacción de la glucógeno-fosforilasa a con la subunidad GL de la proteína-fosfatasa 1 (PP1) asociada al glucógeno.
Por consiguiente, esta invención se refiere también al uso de los compuestos según la invención, incluidas las sales fisiológicamente aceptables, como composiciones farmacéuticas.
Los compuestos de la anterior fórmula general I, en la que R1 no significa hidrógeno, sino que significa uno de los demás grupos mencionados, son los llamados profármacos. Se entiende por profármacos aquellos compuestos que no son activos de por sí, pero que se convierten en el correspondiente compuesto activo “in vivo”, cuando se descompone el grupo profármaco.
Esta invención se refiere además a composiciones farmacéuticas que contienen por lo menos un compuesto según la invención o una sal fisiológicamente aceptable según la invención, opcionalmente junto con uno o más vehículos y/o diluyentes inertes.
Otro objeto de esta invención es el uso de por lo menos un compuesto según la invención o una sal fisiológicamente aceptable de tal compuesto para fabricar una composición farmacéutica que sea idónea para el tratamiento o la prevención de enfermedades o estados patológicos, en los que se puede influir suprimiendo la interacción de la glucógenofosforilasa a con la subunidad GL de la proteína-fosfatasa 1 (PP1) asociada al glucógeno.
La invención se refiere también al uso de por lo menos un compuesto según la invención para fabricar una composición farmacéutica que sea apropiada para el tratamiento de trastornos metabólicos, por ejemplo la diabetes mellitus de tipo I o II.
La invención se refiere también al uso de por lo menos un compuesto según la invención para fabricar una composición farmacéutica que suprima la interacción de la glucógenofosforilasa a con la subunidad GL de la proteína-fosfatasa 1 (PP1) asociada al glucógeno.
Otro objeto de esta invención es un proceso de fabricación de una composición farmacéutica según la invención, caracterizado porque se incorpora un compuesto según la invención a uno o más vehículos y/o diluyentes inertes por métodos no químicos.
La presente invención se refiere también a un proceso para fabricar compuestos de la fórmula general I según la invención.
Descripción detallada de la invención
A menos que se indique otra cosa, los grupos, radicales y sustituyentes, en particular R, de R1 a R4, X, Y, Z y A, tienen los significados definidos antes y a continuación.
Si los grupos, sustituyentes o radicales aparecen más de una vez en un compuesto, entonces podrán tener el mismo significado o significados diferentes.
Los compuestos preferidos de la anterior fórmula general I son aquellos, en los que R significa un grupo de la fórmula recién mencionada, en la que R1 significa H, alquilo C1-6 o un grupo de la fórmula
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en la que el grupo alquilo C1-6 mencionado anteriormente para R1 puede estar sustituido por (alquil C1-6)-carboniloxi, (alcoxi C1-6)-carboniloxi, alcoxi C1-6, hidroxi, amino, (alquil 5 C1-3)-amino, di(alquil C1-3)-amino, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, 4-(alquil C1-3)piperazin-1-ilo, aminocarbonilo, (alquil C1-3)-aminocarbonilo, di(alquil C1-3)-aminocarbonilo, pirrolidin-1-il-carbonilo, piperidin-1-il-carbonilo, morfolin-4-il-carbonilo, piperazin
10 1-il-carbonilo o 4-(alquil C1-3)-piperazin-1-il-carbonilo, R2 y R3 con independencia entre sí significan halógeno, alquilo C1-3, alquinilo C2-4, perfluoralquilo C1-3, alcoxi C1-2 o ciano y A significa CH o N,
15 y el grupo heterocíclico
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significa un grupo de las fórmulas
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en las que los heterociclos recién mencionados de las fórmu
5 las (Ia), (Ib), (Ic), (Ie), (If), (Ig), (Ii) y (In) pueden estar en cada caso opcionalmente sustituidos en los átomos de carbono del anillo de 5 eslabones por uno o dos grupos elegidos entre alquilo C1-3, amino-alquilo C1-3, hidroxi-alquilo C13, ciano, cicloalquilo C3-6, (alquil C1-3)-carbonilo, (perfluo
10 ralquil C1-3)-carbonilo, carboxilo, (alquiloxi C1-2)-carbonilo, carboxi-alquilo C1-2, aminocarbonilo, (alquil C1-3)aminocarbonilo o di(alquil C1-3)-aminocarbonilo, dichos grupos pueden ser idénticos o diferentes y cada átomo de carbono puede llevar solo un grupo y
el grupo heterocíclico de la fórmula (Ib) recién mencionado puede estar opcionalmente sustituido sobre el átomo de nitrógeno del anillo de 5 eslabones por metilo o hidroxicarbonilmetilo, y en las que R4 significa H, ciano, alquilo C1-4, fenil-alquilo C1-4, fenilsulfonil-alquilo C1-4, (alquil C1-4)-carbonilo, carboxilo, (alcoxi C1-4)-carbonilo, fenilcarbonilo, fenil-(alquil C1-4)carbonilo, 5-cloro-1H-indol-2-il-carbonilo, aminocarbonilo, (alquil C1-4)-aminocarbonilo, di(alquil C1-4)-aminocarbonilo, (cicloalquil C3-6)-aminocarbonilo, N-(cicloalquil C3-6)-N(alquil C1-4)-amino-carbonilo, [N,N-di(alquil C1-4)-amino](alquil C1-3)-amino-carbonilo, 1-(metilaminocarbonil)-etilamino-carbonilo, aril-amino-carbonilo, aril-(alquil C1-3)amino-carbonilo, N-oxi-piridilamino-carbonilo, (cicloalquileno de 4 a 7 eslabones)-imino-carbonilo opcionalmente sustituido por hidroxi o metilaminocarbonilo, morfolin-4-ilcarbonilo, piperazin-1-il-carbonilo, 4-(metil)-piperazin-1ilcarbonilo, (piperazin-2-on-4-il)-carbonilo, aminocarbonilcarbonilo, (alquil C1-2)-aminocarbonil-carbonilo, di(alquil C1-2)-aminocarbonil-carbonilo, pirrolidin-1-ilcarbonilcarbonilo, piperidin-1-ilcarbonil-carbonilo, morfolin-4-ilcarbonil-carbonilo, (alquil C1-2)-sulfonilo, fenil-(alquil C1-2)-sulfonilo o fenilsulfonilo opcionalmente sustituido en el resto fenilo por uno o dos átomos de cloro, mientras que el grupo arilo mencionado antes en la definición de R4 es un sistema aromático de 6 eslabones que puede tener de 0 a 2 átomos de nitrógeno y puede estar sustituido por nitro.
Son preferidos en particular aquellos compuestos de la anterior fórmula general I, en la que R significa un grupo de la fórmula mencionada antes, en la que
5 R1 significa H, alquilo C1-4 o un grupo de la fórmula
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en la que el grupo alquilo C1-4 mencionado anteriormente para R1 puede estar sustituido por alcoxi C1-4, hidroxi, di(alquil C1-3)-amino, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4
10 ilo, piperazin-1-ilo o 4- (metil)-piperazin-1-ilo, R2 y R3 con independencia entre sí significan cloro, bromo, alcoxi C1-2, alquinilo C2-3 o alquilo C1-2 y A significa CH o N, y el grupo heterocíclico
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significa un grupo de las fórmulas
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en las que los heterociclos antes mencionados de las fórmulas (Ia1), (Ia2) y (Ie1) pueden estar opcionalmente sustituidos en cada caso sobre los átomos de carbono del anillo de 5 eslabones por un grupo elegido entre alquilo C1-2, metilcarboni10 lo, trifluormetilcarbonilo, carboxilo, metoxi-carbonilo, ami
nocarbonilo, metil-aminocarbonilo, dimetil-aminocarbonilo, aminometilo e hidroximetilo y en las que el grupo heterocíclico antes mencionado de la fórmula (Ib1) puede estar opcionalmente sustituido sobre el átomo de nitrógeno del anillo de 5 eslabones por metilo o hidroxicarbonilmetilo, y en las que R4 significa H, ciano, alquilo C1-4, fenil-alquilo C1-4, fenilsulfonil-alquilo C1-4, (alquil C1-4)-carbonilo, carboxilo, (alcoxi C1-4)-carbonilo, fenilcarbonilo, fenil-(alquil C1-4)carbonilo, 5-cloro-1H-indol-2-il-carbonilo, aminocarbonilo, (alquil C1-4)-aminocarbonilo, di(alquil C1-4)-aminocarbonilo, (cicloalquil C3-6)-aminocarbonilo, N-(cicloalquil C3-6)-N(alquil C1-4)-amino-carbonilo, N,N-di(alquil C1-3)-amino(alquil C1-3)-amino-carbonilo, 1-(metilaminocarbonil)-etilamino-carbonilo, fenilamino-carbonilo, (nitrofenil)-aminocarbonilo, fenil-(alquil C1-2)-amino-carbonilo, piridinilamino-carbonilo, pirazinilamino-carbonilo, N-oxi-piridilaminocarbonilo, azetidin-1-il-carbonilo, pirrolidin-1-ilcarbonilo, 3-hidroxi-pirrolidin-1-il-carbonilo, 2-(metilaminocarbonil)-pirrolidin-1-il-carbonilo, piperidin-1-ilcarbonilo, morfolin-4-il-carbonilo, piperazin-1-il-carbonilo, (piperazin-2-on-4-il)-carbonilo, aminocarbonil-carbonilo, (alquil C1-2)-aminocarbonil-carbonilo, di(alquil C1-2)-aminocarbonil-carbonilo, pirrolidin-1-ilcarbonil-carbonilo, piperidin-1-ilcarbonil-carbonilo, morfolin-4-ilcarbonilcarbonilo, bencil-sulfonilo, fenilsulfonilo o 3,5-diclorofenil-sulfonilo, pero en particular aquellos compuestos de la anterior fórmula general I, en la que R significa un grupo de la fórmula mencionada antes, en la que R1 significa H o un grupo alquilo C1-3 opcionalmente sustituido por un grupo di(alquil C1-3)-amino,
5 R2 y R3 con independencia entre sí significan cloro, etinilo, metoxi, metilo o etilo y A significa CH o N, y el grupo heterocíclico
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10 significa un grupo de la fórmula
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en las que los heterociclos recién mencionados de las fórmulas (Ia1) y (Ie1) pueden estar en cada caso opcionalmente
5 sustituidos en los átomos de carbono del anillo de 5 eslabones por un grupo elegido entre alquilo C1-2, trifluormetilcarbonilo, carboxilo, aminocarbonilo o hidroximetilo y en las que el grupo heterocíclico recién mencionado de la fórmula (Ib1) puede estar opcionalmente sustituido sobre el
10 átomo de nitrógeno del anillo de 5 eslabones por metilo o hidroxicarbonilmetilo, y en las que R4 significa H, ciano, alquilo C1-3, fenil-alquilo C1-2, fenilsulfonil-alquilo C1-2, (alquil C1-3)-carbonilo, (alcoxi C1-2)carbonilo, fenilcarbonilo, fenil-(alquil C1-2)-carbonilo, 5
15 cloro-1H-indol-2-il-carbonilo, aminocarbonilo, (alquil C1-3)aminocarbonilo, di(alquil C1-3)-aminocarbonilo, ciclopropilaminocarbonilo, N-(ciclopropil)-N-(alquil C1-2)-aminocarbonilo, (N,N-dimetil-amino)-etil-amino-carbonilo, 1(metilaminocarbonil)-etil-amino-carbonilo, fenilamino
20 carbonilo, (nitrofenil)-amino-carbonilo, fenil-(alquil C1-3)
carbonilo, fenil-(alquil C1-2)-amino-carbonilo, piridinilamino-carbonilo, pirazinilamino-carbonilo, N-oxi-piridin-3ilamino-carbonilo, azetidin-1-il-carbonilo, pirrolidin-1-ilcarbonilo, 3-hidroxi-pirrolidin-1-il-carbonilo, 2-(metil5 aminocarbonil)-pirrolidin-1-il-carbonilo, piperidin-1-ilcarbonilo, morfolin-4-il-carbonilo, piperazin-1-il-carbonilo, (piperazin-2-on-4-il)-carbonilo, aminocarbonil-carbonilo, (alquil C1-2)-aminocarbonil-carbonilo, di(alquil C1-2)-aminocarbonil-carbonilo, pirrolidin-1-ilcarbonil-carbonilo, ben
10 cil-sulfonilo o fenil-sulfonilo.
Son muy especialmente preferidos aquellos compuestos de la anterior fórmula general I, en los que R significa un grupo de la fórmula mencionada antes, en la que
15 R1 significa H, metilo, etilo o 2-dimetilamino-etilo, R2 y R3 con independencia entre sí significan cloro, etinilo, metoxi, metilo o etilo y A significa CH o N, y el grupo heterocíclico
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que puede estar sustituido por R4 del modo antes descrito, significa un grupo de las fórmulas
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en las que el grupo heterocíclico recién mencionado de la fórmula (Ia1) puede estar opcionalmente sustituido por tri
5 fluormetilcarbonilo sobre el átomo de carbono del anillo de 5 eslabones adyacente al anillo fenilo, y en las que el grupo heterocíclico recién mencionado de la fórmula (Ie1) puede estar opcionalmente sustituido por carboxilo, aminocarbonilo o hidroximetilo sobre el átomo de car
10 bono del anillo de 5 eslabones adyacente al anillo fenilo y en las que el grupo heterocíclico recién mencionado de la fórmula (Ib1) puede estar opcionalmente sustituido por metilo
o hidroxicarbonilmetilo sobre el átomo de nitrógeno del anillo de 5 eslabones, y en las que
15 R4 significa H, ciano, etilo, fenil-etilo, fenilsulfoniletilo, metil-carbonilo, metoxi-carbonilo, fenilcarbonilo, bencilcarbonilo, 5-cloro-1H-indol-2-il-carbonilo, aminocarbonilo, metil-aminocarbonilo, dimetil-aminocarbonilo, ciclopropil-aminocarbonilo, N-(ciclopropil)-N-(metil)-aminocarbonilo,
20 (N,N-dimetil-amino)-etil-amino-carbonilo, 1-(metilaminocarbonil)-etil-amino-carbonilo, fenilamino-carbonilo, bencilamino-carbonilo, 3-nitro-fenilamino-carbonilo, 2-nitrofenilamino-carbonilo, piridin-3-ilamino-carbonilo, piridin-4ilamino-carbonilo, pirazinilamino-carbonilo, N-oxi-piridin-3ilamino-carbonilo, azetidin-1-il-carbonilo, pirrolidin-1-ilcarbonilo, 3-hidroxi-pirrolidin-1-il-carbonilo, 2-(metilaminocarbonil)-pirrolidin-1-il-carbonilo, piperidin-1-ilcarbonilo, morfolin-4-il-carbonilo, piperazin-1-il-carbonilo, (piperazin-2-on-4-il)-carbonilo, aminocarbonil-carbonilo, metilaminocarbonil-carbonilo, dimetil-aminocarbonilcarbonilo, pirrolidin-1-ilcarbonil-carbonilo, bencilsulfonilo o fenil-sulfonilo.
Cabe mencionar los compuestos preferidos siguientes a título de ejemplo:
(1)
ácido [(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-(1-fenilcarbamoil-1Hindol-5-il)-amino]-acético,
(2)
ácido [(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-(1-fenilcarbamoil-2,3dihidro-1H-indol-5-il)-amino]-acético,
(3)
ácido {(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-[1-(3-nitro-fenilcarbamoil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-amino}-acético,
(4)
ácido {(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-[1-(piridin-3-ilcarbamoil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-amino}-acético,
(5)
ácido {(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-[1-(2-nitro-fenilcarbamoil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-amino}-acético,
(6)
ácido [(1-acetil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-(3,5-diclorofenilsulfonil)-amino]-acético,
(7)
ácido [(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-(1-metilcarbamoil-2,3dihidro-1H-indol-5-il)-amino]-acético,
(8)
ácido {(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-[1-(piridin-4-il
carbamoil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-amino}-acético,
(9)
ácido [(2,6-dicloro-piridina-4-sulfonil)-(9-etil-9Hcarbazol-3-il)-amino]-acético,
(10)
ácido {(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-[3-(morfolina-4carbonil)-1H-indol-6-il]-amino}-acético,
(11)
ácido [(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-(3-dimetilcarbamoil1-metil-1H-indol-6-il)-amino]-acético,
(12)
ácido [(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-(3-metilcarbamoilbenzo[b]tiofen-6-il)-amino]-acético,
(13)
ácido {(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-[1-metil-3(pirrolidina-1-carbonil)-1H-indol-6-il]-amino}-acético,
(14)
ácido [(3,5-dimetil-fenilsulfonil)-(1-metilcarbamoil2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-amino]-acético,
(15)
ácido [[3-(azetidina-1-carbonil)-1-metil-1H-indol-6-il](3,5-diclorofenilsulfonil)-amino]-acético,
(16)
ácido {(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-[3-(3-hidroxipirrolidina-1-carbonil)-1-metil-1H-indol-6-il]-amino}acético,
(17)
ácido [[3-(ciclopropil-metil-carbamoil)-1-metil-1Hindol-6-il]-(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-amino]-acético,
(18)
ácido {(3-cloro-5-metil-fenilsulfonil)-[1-metil-3(pirrolidina-1-carbonil)-1H-indol-6-il]-amino}-acético,
(19)
ácido {(3,5-dimetil-fenilsulfonil)-[1-metil-3(pirrolidina-1-carbonil)-1H-indol-6-il]-amino}-acético y
(20)
ácido [(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-(3-hidroximetil-1metilcarbamoil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-amino]-acético, sus enantiómeros, mezclas y sales.
Algunos términos que se han empleado antes o se emplearán después para describir los compuestos según la invención
se definen seguidamente de modo más específico.
El término halógeno significa un átomo elegido entre F, Cl, Br y I, en particular F, Cl y Br.
El término alquilo C1-n, en el que n puede tener un valor ya definido antes o que se definirá después, significa un resto hidrocarburo saturado, ramificado o lineal, de 1 a n átomos de C. Los ejemplos de tales grupos incluyen al metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, butilo, iso-butilo, secbutilo, tert-butilo, n-pentilo, iso-pentilo, neopentilo, tert-pentilo, n-hexilo, iso-hexilo, etc.
El término alquinilo C2-n, en el que n tiene un valor ya definido antes, significa un resto hidrocarburo ramificado o lineal, que tiene de 2 a n átomos de C y un triple enlace C≡C. Los ejemplos de tales grupos incluyen al etinilo, 1propinilo, 2-propinilo, iso-propinilo, 1-butinilo, 2butinilo, 3-butinilo, 2-metil-1-propinilo, 1-pentinilo, 2pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 3-metil-2-butinilo, 1hexinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo, 5-hexinilo, etc.
El término alquenilo C2-n, en el que n tiene un valor ya definido antes, significa un resto hidrocarburo ramificado o lineal, que tiene de 2 a n átomos de C y un doble enlace C=C. Los ejemplos de tales grupos incluyen al etenilo, 1propenilo, 2-propenilo, iso-propenilo, 1-butenilo, 2butenilo, 3-butenilo, 2-metil-1-propenilo, 1-pentenilo, 2pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 3-metil-2-butenilo, 1hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, etc.
El término alcoxi C1-n o alquiloxi C1-n significa un gru
po (alquilo C1-n)-O, en el que el alquilo C1-n tiene el signi
ficado definido anteriormente. Ejemplos de tales grupos incluyen al metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi, tert-butoxi, n-pentoxi, iso-pentoxi, neo-pentoxi, tert-pentoxi, n-hexoxi, iso-hexoxi, etc.
El término (alquil C1-n)-carbonilo significa un grupo (alquil C1-n)-C(=O), en el que alquilo C1-n tiene el significado definido anteriormente.
Los ejemplos de tales grupos incluyen al metilcarbonilo, etilcarbonilo, n-propilcarbonilo, iso-propilcarbonilo, nbutilcarbonilo, iso-butilcarbonilo, sec-butilcarbonilo, tertbutilcarbonilo, n-pentilcarbonilo, iso-pentilcarbonilo, neopentilcarbonilo, tert-pentilcarbonilo, n-hexilcarbonilo, isohexilcarbonilo, etc.
El término cicloalquilo C3-n significa un grupo mono-, bi-, tri- o espiro-carbocíclico saturado, que tiene de 3 a n átomos de C. Los ejemplos de tales grupos incluyen al ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclododecilo, biciclo[3.2.1]octilo, espiro[4,5]decilo, norpinilo, norbornilo, norcarilo, adamantilo, etc. El término cicloalquilo C3-7 incluye con preferencia a los grupos monocíclicos saturados.
El término cicloalquiloxi C3-n o cicloalcoxi C3-n significa un resto (cicloalquil C3-n)-O, en el que cicloalquilo C3-n tiene el significado definido anteriormente. Los ejemplos de tales grupos incluyen al ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, cicloheptiloxi, etc.
El término (alcoxi C1-n)-carbonilo significa un grupo (alquil C1-n)-O-C(=O), en el que alquilo C1-n tiene el significado definido anteriormente.
El término (cicloalquil C3-n)-carbonilo significa un grupo (cicloalquil C3-n)-C(=O), en el que cicloalquilo C3-n tiene el significado definido anteriormente.
Los términos (alquil C1-n)-amino y di(alquil C1-n)-amino indican un resto (alquil C1-n)-NH- y di(alquil C1-n)-N, respectivamente, en los que alquilo C1-n tiene el significado definido anteriormente.
El término (cicloalquil C3-n)-amino significa un grupo (cicloalquil C3-n)-NH, en el que cicloalquilo C3-n tiene el significado definido anteriormente.
El término N-(cicloalquil C3-n)-N-(alquil C1-n)-amino significa un grupo N-(cicloalquil C3-n)-N-(alquil C1-n)-N, en el que cicloalquilo C3-n y alquilo C1-n tienen los significados definidos anteriormente.
Los términos (alquil C1-n)-aminocarbonilo y di(alquil C1-n)-aminocarbonilo significan un resto (alquil C1-n)-NHC(=O)- o un resto di(alquil C1-n)-N-C(=O), respectivamente, en los que alquilo C1-n tiene el significado definido anteriormente.
El término (cicloalquil C3-n)-aminocarbonilo significa un resto (cicloalquil C3-n)-NH-C(=O), en el que cicloalquilo C3-n tiene el significado definido anteriormente.
El término N-(cicloalquil C3-n)-N-(alquil C1-n)-amino significa un resto N-(cicloalquil C3-n)-N-(alquil C1-n)-NC(=O), en el que cicloalquilo C3-n y alquilo C1-n tienen los significados definidos anteriormente.
Los términos di(alquil C1-n)-amino y di(alquil C1-n)aminocarbonilo, en los que n tiene un valor ya definido ante
riormente, abarcan a los grupos amino que tienen los mismos grupos alquilo o dos grupos alquilo diferentes. El término perfluoralquilo C1-n significa un resto F(CF2)n. Los ejemplos de tales grupos incluyen al trifluorme
5 tilo, pentafluoretilo, heptafluor-n-propilo, heptafluor-isopropilo etc., pero con preferencia el trifluormetilo y el pentafluoretilo.
El término perfluoralcoxi C1-n significa un resto F(CF2)n-O grupo. Los ejemplos de tales grupos incluyen al tri
10 fluormetoxi, pentafluoretoxi, heptafluor-n-propoxi, heptafluor-iso-propoxi etc., pero con preferencia el trifluormetoxi y el pentafluoretoxi.
El término (alquil C1-n)-sulfonilo significa un resto (alquil C1-n)-S(=O)2, en el que alquilo C1-n tiene el signifi15 cado definido anteriormente.
Los compuestos según la invención pueden obtenerse aplicando métodos de síntesis que en principio ya son conocidos. Los compuestos se obtienen con preferencia por métodos de síntesis según la invención que se describen a continua
20 ción con mayor detalle. La obtención de los compuestos de la fórmula general I puede efectuarse con arreglo al proceso a) según la invención que se representa en el esquema 1, en el que X, Y, Z, R1, R2, R3 y A tienen los significados definidos anteriormente, par
25 tiendo de un compuesto de la fórmula general II.
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En este caso, los compuestos de la fórmula general III se obtienen por reacción de un compuesto de la fórmula general II con un agente reductor. Los compuestos de partida de
5 las fórmulas generales II o III son productos comerciales o compuestos que pueden obtenerse por síntesis del grupo heterocíclico y/o nitrogenación (Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, volumen X/1, pp. 463-890) aplicando métodos de por sí conocidos y partiendo de compuestos que son produc
10 tos comerciales. Un agente reductor apropiado es por ejemplo el hidrógeno en presencia de un catalizador, por ejemplo paladio sobre carbón, hidróxido de paladio sobre carbón o níquel Raney, siendo especialmente indicado el paladio sobre carbón. La
15 hidrogenación se lleva a cabo en un disolvente apropiado, por ejemplo metanol, etanol, isopropanol, tetrahidrofurano, diclorometano o acetato de etilo, con preferencia el metanol, etanol o tetrahidrofurano, a una presión entre 0,5 y 7 bares, con preferencia entre 0,5 y 3 bares, y a una temperatura en
20 tre 0ºC y 60ºC, con preferencia a una temperatura entre 15ºC y 40ºC. Es también apropiado para la reducción el es dicloruro de estaño hidratado en disolventes alcohólicos de bajo peso
molecular, por ejemplo el metanol o el etanol, a una temperatura entre temperatura ambiente y 80ºC.
Como alternativa puede emplearse como agente reductor el tricloruro de titanio. Los disolventes apropiados son mezclas de acetona y agua. La reacción se lleva a cabo entre 0ºC y 60ºC, con preferencia entre 15ºC y 40ºC y en presencia de acetato amónico.
Los compuestos de la fórmula general IV se obtienen por sulfonilación de los compuestos de la fórmula general III.
La sulfonilación se lleva a cabo con cloruros de sulfonilo aromáticos, en presencia de una base, por ejemplo la trietilamina, N,N-diisopropil-N-etil-amina, piridina o 4-dimetilamino-piridina, con preferencia la piridina. La reacción puede realizarse en disolventes adecuados, por ejemplo éter de dietilo, tetrahidrofurano, tolueno, piridina, diclorometano, o cloroformo, con preferencia el diclorometano. La temperatura puede situarse entre 0ºC y 60ºC, con preferencia entre 15ºC y 40ºC.
Los compuestos de la fórmula general I se obtienen a partir de compuestos de la fórmula general IV por alquilación.
Los agentes alquilantes idóneos son los derivados del ácido acético que contienen un grupo saliente, por ejemplo el cloro, bromo, yodo, p-tolilsulfonato, metilsulfonato, o trifluormetilsulfonato en la posición 2. La alquilación se lleva a cabo en un disolvente, por ejemplo la dimetilformamida, dimetilacetamida, tetrahidrofurano, acetonitrilo, N-metilpirrolidona o sulfóxido de dimetilo, con preferencia en dime
tilformamida, en presencia de una base, por ejemplo el carbo
nato sódico, carbonato potásico o carbonato de cesio, con preferencia carbonato potásico, y a una temperatura entre 0ºC y 100ºC, con preferencia entre 15ºC y 50ºC.
Si como agentes alquilantes se emplean derivados del
5 ácido acético con una unidad éter de tert-butilo, entonces se obtienen compuestos de la fórmula general I, en los que R1 = tert-butilo. La eliminación del grupo tert-butilo se lleva a cabo con preferencia por tratamiento con un ácido, por ejemplo el ácido trifluoracético o el ácido clorhídrico o por
10 tratamiento con yodotrimetilsilano, empleando opcionalmente un disolvente del tipo cloruro de metileno, dioxano, metanol
o éter de dietilo. b) Los compuestos de la fórmula general VI, en la que R4 está unido a X y X significa nitrógeno, pueden obtenerse
15 por el proceso b) según la invención que se representa en el esquema 2 a partir de compuestos de la fórmula general V, en la que -Y···Z→ tiene el significado de -CH=CH→, -CH2-CH2→ o -N=CH→, con preferencia tiene el significado de -CH=CH→ o -CH2-CH2→, mientras que dichos átomos de carbono pueden estar
20 sustituidos del modo indicado antes y R4 significa un resto acilo, sulfonilo, alcoxi-carbonilo, amino-carbonilo sustituido o alquilo opcionalmente sustituido y R5 significa el grupo R ya definido anteriormente, un grupo nitro o un grupo de la fórmula
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en la que R, R2, R3 y A tienen los significados definidos anteriormente.
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Los grupos acilo pueden introducirse por reacción de un
5 compuesto de la fórmula general V con un reactivo acilante, por ejemplo un cloruro de ácido o un anhídrido de ácido. La reacción puede realizarse en presencia de una base, por ejemplo el hidróxido sódico, hidruro sódico, carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de cesio, trietilamina o N,N
10 diisopropil-N-etil-amina así como en un disolvente del tipo diclorometano, tetrahidrofurano, dioxano o dimetilformamida, a una temperatura entre -30ºC y 200ºC, con preferencia entre 0ºC y 160ºC. Como alternativa, la reacción puede realizarse por acilación con un ácido. Para ello se activa el ácido “in
15 situ” por adición de diisopropilcarbodiimida, diciclohexilcarbodiimida, N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etil-carbodiimida, tetrafluorborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (TBTU), hexafluorfosfato de O-(benzotriazol-1il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (HBTU), hexafluorfosfato de O
20 (7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (HATU), hexafluorfosfato de (benzotriazol-1-iloxi)-tris-(dimetilamino)-fosfonio (BOP), hexafluorfosfato de (benzotriazol-1iloxi)-tripirrolidinofosfonio (PyBOP) y se hace reaccionar en un disolvente aprótico dipolar, por ejemplo N,N-dimetilformamida, dimetilacetamida, tetrahidrofurano, acetonitrilo, N-metilpirrolidona o sulfóxido de dimetilo, con preferencia en N,N-dimetilformamida o N-metilpirrolidona, con un compuesto de la fórmula general V en presencia de una base, por ejemplo trietilamina, N,N-diisopropil-N-etil-amina y opcionalmente un catalizador del tipo 4-N,N-dimetilaminopiridina, a una temperatura entre -20ºC y 80ºC, con preferencia entre 0ºC y 50ºC.
Los grupos sulfonilo pueden introducirse por reacción con un cloruro de sulfonilo en presencia de una base, por ejemplo carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de cesio, trietilamina o N,N-diisopropil-N-etilamina, con preferencia carbonato potásico, en un disolvente del tipo diclorometano, tetrahidrofurano, dioxano o N,N-dimetilformamida, a una temperatura entre -30ºC y 100ºC, con preferencia entre 0ºC y 60ºC.
Los grupos alcoxicarbonilo pueden introducirse por reacción con un cloroformiato de alquilo en presencia de una base, por ejemplo carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de cesio, trietilamina o N,N-diisopropil-N-etil-amina, con preferencia carbonato potásico, en un disolvente del tipo diclorometano, tetrahidrofurano, dioxano o N,N-dimetilformamida, a una temperatura entre -30ºC y 100ºC, con preferencia entre 0ºC y 60ºC. Como alternativa, los grupos alcoxicarbonilo se obtienen por reacción de un compuesto de la fórmula general V con fosgeno en un disolvente del tipo diclorometano, tetrahidrofurano o dioxano, en presencia de una base por ejemplo carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato
de cesio, trietilamina o N,N-diisopropil-N-etil-amina, con
preferencia trietilamina o N,N-diisopropil-N-etil-amina, y posterior tratamiento con un alcohol, a una temperatura entre -20ºC y 100ºC, con preferencia entre 0ºC y 50ºC.
Los grupos aminocarbonilo pueden introducirse por reacción con un isocianato, opcionalmente en presencia de una base, por ejemplo carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de cesio, trietilamina o N,N-diisopropil-N-etil-amina, en un disolvente del tipo diclorometano, tetrahidrofurano, dioxano o dimetilformamida, a una temperatura entre -30ºC y 150ºC, con preferencia entre 0ºC y 100ºC. Como alternativa, los grupos aminocarbonilo se obtienen por reacción de un compuesto de la fórmula general V con fosgeno en un disolvente del tipo diclorometano, tetrahidrofurano o dioxano, en presencia de una base, por ejemplo hidruro sódico, carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de cesio, trietilamina
o N,N-diisopropil-N-etil-amina, con preferencia hidruro sódico, trietilamina o N,N-diisopropil-N-etil-amina y posterior tratamiento con una amina a una temperatura entre -20ºC y 100ºC, con preferencia entre 0ºC y 50ºC.
Con el fin de introducir grupos alquilo, los compuestos de la fórmula general V se hace reaccionar con una base, por ejemplo hidruro sódico, hidruro potásico, amida sódica, diisopropilamida de litio, hexametildisilazida de litio, hexametildisilazida potásica o hexametildisilazida sódica y un agente alquilante. La reacción se lleva a cabo en un disolvente, por ejemplo tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona o acetonitrilo, a una temperatura entre -40ºC y 120ºC, con preferencia entre
-10ºC y 100ºC.
Los compuestos de la fórmula general VI así obtenidos corresponden a los compuestos intermedios del esquema 1 y pueden convertirse en los compuestos finales de la fórmula general I con arreglo al proceso a).
5 c) Los compuestos de la fórmula general VIII, en la que R4 está unido a X y X significa un átomo de carbono o CH, pueden obtenerse con arreglo al proceso c) según la invención, que se representa en el esquema 3, a partir de los compuestos de la fórmula general VII, en la que ···Y···Z→ signi
10 fica =CH-N(H)→, =CH-N(Me)→, =N-N(Me)→ o =CH-S→, mientras que dichos átomos de carbono pueden estar sustituidos del modo indicado anteriormente y R4 significa un grupo aminocarbonilo opcionalmente sustituido o un grupo alcoxicarbonilo y R6 significa nitro o
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en la que R2, R3 y A tienen los significados definidos anteriormente.
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La transformación puede llevarse a cabo convirtiendo en primer lugar el ácido en un cloruro de ácido. Para ello se mezcla un compuesto de la fórmula general VII con cloruro de tionilo, opcionalmente en presencia de un disolvente, por ejemplo tolueno o benceno, y se calienta a una temperatura entre 50ºC y 150ºC, con preferencia entre 80ºC y 120ºC. Después de eliminar los componentes volátiles, se hace reaccionar el cloruro de ácido resultante con el alcohol o con la amina, en un disolvente del tipo diclorometano, tetrahidrofurano, dioxano o dimetilformamida, con preferencia tetrahidrofurano, a una temperatura entre -30ºC y 150ºC, con preferencia entre 0ºC y 80ºC y opcionalmente en presencia de una base del tipo trietilamina, N,N-diisopropil-N-etil-amina y opcionalmente en presencia de un catalizador del tipo 4-N,N-dimetilaminopiridina.
Como alternativa, el ácido puede convertirse en una imidazolida de ácido. Para ello se hace reaccionar un compuesto de la fórmula general VII con carbonildiimidazol en un disolvente, por ejemplo diclorometano, tetrahidrofurano o dioxano, a una temperatura entre 20ºC y 100ºC. Se hace reaccionar la imidazolida de ácido resultante con un alcohol o amina en un disolvente del tipo diclorometano, tetrahidrofurano, dioxano o dimetilformamida, con preferencia tetrahidrofurano, a una temperatura entre -30ºC y 150ºC, con preferencia entre 0ºC y 80ºC, y opcionalmente en presencia de una base del tipo trietilamina, N,N-diisopropil-N-etil-amina y opcionalmente en presencia de un catalizador, por ejemplo la 4-N,N-dimetilaminopiridina.
Además, los compuestos de la fórmula general VIII pueden obtenerse por activación “in situ” de un ácido carboxílico. Para ello se activa el ácido por adición de la diisopropilcarbodiimida, diciclohexilcarbodiimida, N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etil-carbodiimida, tetrafluorborato de O(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (TBTU), hexafluorfosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (HBTU), hexafluorfosfato de O-(7-azabenzotriazol-1il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (HATU), hexafluorfosfato de (benzotriazol-1-iloxi)-tris-(dimetilamino)-fosfonio (BOP), hexafluorfosfato de (benzotriazol-1-iloxi)-tripirrolidinofosfonio (PyBOP) y en un disolvente aprótico dipolar, por ejemplo dimetilformamida, dimetilacetamida, tetrahidrofurano, acetonitrilo, N-metilpirrolidona o sulfóxido de dimetilo, con preferencia en dimetilformamida o N-metilpirrolidona, se hace reaccionar con un alcohol o una amina en presencia de una base, por ejemplo la trietilamina, N,N-diisopropil-N-etilamina, y opcionalmente un catalizador, por ejemplo la 4-N,Ndimetilaminopiridina, a una temperatura entre -20ºC y 80ºC, con preferencia entre 0ºC y 50ºC.
Los compuestos de la fórmula general VIII, en la que R4 significa alcoxi-carbonilo, pueden obtenerse también por alquilación de ácidos carboxílicos de la fórmula general VII. Para ello se hace reaccionar el ácido carboxílico con un agente alquilante. Los agentes alquilantes apropiados son derivados de alquilo que contienen un grupo saliente, por ejemplo el cloro, bromo, yodo, p-tolilsulfonato, metilsulfonato o trifluormetilsulfonato. La alquilación se lleva a cabo en un disolvente del tipo dimetilformamida, dimetilacetamida, tetrahidrofurano, acetonitrilo, N-metilpirrolidona o sulfóxido de dimetilo, con preferencia en dimetilformamida, en presencia de una base del tipo carbonato sódico, carbonato potásico o carbonato de cesio, con preferencia carbonato potásico, a una temperatura entre 0ºC y 100ºC, con preferencia entre 15ºC y 50ºC.
Los compuestos de la fórmula general VIII así obtenidos corresponden a los compuestos intermedios del esquema 1 y pueden convertirse en los compuestos finales de la fórmula general I con arreglo al proceso a).
d) Los compuestos de la fórmula general III, en la que Y y Z tienen los significados definidos anteriormente y X significa un grupo de la fórmula -C(R4)=, en la que R4 es un grupo alquilcarbonilo o arilcarbonilo opcionalmente sustituidos del modo descrito anteriormente, pueden obtenerse por el proceso d) a partir de compuestos de la fórmula general III, en la que Y y Z tienen los significados definidos anteriormente y X significa un grupo de la fórmula -CH=.
Para ello se hace reaccionar un compuesto de la fórmula general III, en la que Y y Z tienen los significados definidos anteriormente y X significa un grupo de la fórmula -CH=, con un cloruro de ácido o un anhídrido de ácido, con preferencia un anhídrido de ácido. La reacción puede realizarse sin disolvente o con un disolvente, por ejemplo diclorometano, 1,2-dicloroetano, tolueno, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, dimetilformamida, dimetilacetamida o N-metil-pirrolidona y opcionalmente en presencia de un catalizador, por ejemplo tricloruro de aluminio o eterato de trifluoruro de boro, a una temperatura entre -10ºC y 180ºC, con preferencia entre 0ºC y 120ºC.
Los compuestos así obtenidos corresponden a los compuestos intermedios del esquema 1 y pueden convertirse en los compuestos finales de la fórmula general I con arreglo al proceso a).
e) Los compuestos de la fórmula general III, en la que Y y Z tienen los significados definidos anteriormente y X significa un grupo de la fórmula -G(R4)=, en la que R4 significa un grupo aminocarbonilo o alcoxicarbonilo opcionalmente sustituidos del modo descrito anteriormente, pueden obtenerse por el proceso e) a partir de compuestos de la fórmula general III, en la que Y y Z tienen los significados definidos anteriormente y X significa un grupo de la fórmula -C(CF3)=.
Los compuestos de la fórmula general III, en la que Y y Z tienen los significados definidos anteriormente y X significa un grupo de la fórmula -C(CF3)=, se hacen reaccionar con una solución de hidróxido sódico o una solución de hidróxido potásico del 5 al 50 %, con preferencia del 40 %, a una temperatura entre 0ºC y 200ºC, con preferencia entre temperatura ambiente y 150ºC. Los ácidos carboxílicos de la fórmula general III resultantes, en los que Y y Z tienen los significados definidos anteriormente y X significa un grupo de la fórmula -C(COOH)=, pueden convertirse por ejemplo en cloruros de ácido.
Para ello, el ácido carboxílico obtenido del modo recién descrito puede mezclarse con cloruro de tionilo, opcionalmente en presencia de un disolvente, por ejemplo tolueno o
benceno, y calentarse a una temperatura entre 50ºC y 150ºC,
con preferencia entre 80ºC y 120ºC. Después de eliminar los componentes volátiles se hace reaccionar el cloruro de ácido resultante con un alcohol o amina en un disolvente del tipo diclorometano, tetrahidrofurano, dioxano o dimetilformamida, con preferencia tetrahidrofurano, a una temperatura entre -30ºC y 150ºC, con preferencia entre 0ºC y 80ºC y opcionalmente en presencia de una base, por ejemplo la trietilamina, N,N-diisopropil-N-etil-amina, y opcionalmente en presencia de un catalizador, por ejemplo la 4-N,N-dimetilaminopiridina. Como alternativa, el ácido puede convertirse en la imidazolida de ácido. Para ello se hace reaccionar un compuesto de la fórmula general III, en la que Y y Z tienen los significados definidos anteriormente y X significa un grupo de la fórmula -C(COOH)=, con carbonildiimidazol en un disolvente del tipo diclorometano, tetrahidrofurano o dioxano, a una temperatura entre 20ºC y 100ºC. Se hace reaccionar la imidazolida de ácido resultante con un alcohol o amina en un disolvente, del tipo diclorometano, tetrahidrofurano, dioxano o dimetilformamida, con preferencia tetrahidrofurano, a una temperatura entre -30ºC y 150ºC, con preferencia entre 0ºC y 80ºC, y opcionalmente en presencia de una base, por ejemplo la trietilamina, N,N-diisopropil-N-etilamina, y opcionalmente en presencia de un catalizador del tipo 4-N,N-dimetilaminopiridina.
Además, los compuestos de la fórmula general III, en la que Y y Z tienen los significados definidos anteriormente y X significa un grupo de la fórmula -C(R4)=, en la que R4 significa un grupo aminocarbonilo o alcoxicarbonilo opcionalmente sustituidos del modo descrito anteriormente, se obtienen por
activación “in situ” del ácido carboxílico. Para ello se ac
tiva el ácido por adición de la diisopropilcarbodiimida, diciclohexilcarbodiimida, N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida, tetrafluorborato de O-(benzotriazol-1-il)N,N,N’,N’-tetrametiluronio (TBTU), hexafluorfosfato de O(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (HBTU), hexafluorfosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (HATU), hexafluorfosfato de (benzotriazol-1iloxi)-tris-(dimetilamino)-fosfonio (BOP), hexafluorfosfato de (benzotriazol-1-iloxi)-tripirrolidinofosfonio (PyBOP) y se hace reaccionar en un disolvente aprótico dipolar, por ejemplo la dimetilformamida, dimetilacetamida, tetrahidrofurano, acetonitrilo, N-metilpirrolidona o sulfóxido de dimetilo, con preferencia en dimetilformamida o N-metilpirrolidona, con un alcohol o amina en presencia de una base, por ejemplo la trietilamina, N,N-diisopropil-N-etil-amina y opcionalmente un catalizador, por ejemplo la 4-N,N-dimetilaminopiridina, a una temperatura entre -20ºC y 80ºC, con preferencia entre 0ºC y 50ºC.
Los compuestos de la fórmula general III, en la que Y y Z tienen los significados definidos anteriormente y X significa un grupo de la fórmula -C(R4)=, en la que R4 significa un grupo alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido del modo descrito anteriormente, pueden obtenerse también por alquilación de ácidos carboxílicos de la fórmula general VII. Para ello se hace reaccionar el ácido carboxílico con un agente alquilante. Los agentes alquilantes apropiados son los derivados de alquilo que contienen un grupo saliente, por ejemplo cloro, bromo, yodo, p-tolilsulfonato, metilsulfonato o tri
fluormetilsulfonato. La alquilación se lleva a cabo en un
disolvente del tipo dimetilformamida, dimetilacetamida, tetrahidrofurano, acetonitrilo, N-metilpirrolidona o sulfóxido de dimetilo, con preferencia en dimetilformamida, en presencia de una base del tipo carbonato sódico, carbonato potásico
5 o carbonato de cesio, con preferencia carbonato potásico, a una temperatura entre 0ºC y 100ºC, con preferencia entre 15ºC y 50ºC.
Los compuestos así obtenidos corresponden a los compuestos intermedios del esquema 1 y pueden convertirse en los 10 compuestos finales de la fórmula general I con arreglo al
proceso a).
Los compuestos de la fórmula general X, en la que X y Y tienen los significados definidos a continuación y R4 significa un grupo aminocarbonil-carbonilo, pueden obtenerse por
15 el proceso f), que se representa en el esquema 4, a partir de compuestos de la fórmula general IX, en la que ···Y···Z→ significa =CH-N(H)→, =CH-N(Me)→, =N-N(Me)→ o =CH-S→, cuyos átomos de carbono pueden estar sustituidos del modo descrito anteriormente, y R significa nitro o
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en la que R2, R3 y A tienen los significados definidos anteriormente.
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Con este proceso se convierten los compuestos de la fórmula general IX en los derivados clorocarbonil-carbonilo por reacción con cloruro de oxalilo, en un disolvente del
5 tipo diclorometano, éter de dietilo, tetrahidrofurano, dioxano o tolueno, con preferencia éter de dietilo, a una temperatura entre -20ºC y 80ºC, con preferencia entre 0ºC y 50ºC. Después de eliminar los componentes volátiles se hacen reaccionar con una amina en un disolvente del tipo diclorometano,
10 tetrahidrofurano, dioxano o dimetilformamida, con preferencia tetrahidrofurano, a una temperatura entre -30ºC y 70ºC, con preferencia entre 0ºC y 50ºC y opcionalmente en presencia de una base, por ejemplo la trietilamina, N,N-diisopropil-Netil-amina y opcionalmente en presencia de un catalizador del
15 tipo 4-N,N-dimetilaminopiridina, obteniéndose los compuestos de la fórmula general X. Los compuestos de la fórmula general X resultantes corresponden a los compuestos intermedios del esquema 1 y pueden convertirse con arreglo al proceso a) en los compuestos
20 finales de la fórmula general I. Los grupos funcionales ciano pueden obtenerse en cada caso a partir de amidas primarias generadas por síntesis. Los métodos apropiados para esta transformación son, por ejemplo,
la reacción con cloruro de tionilo y opcionalmente cantidades catalíticamente suficientes de dimetilformamida, en un disolvente del tipo diclorometano, 1,2-dicloroetano, tolueno o acetona, a una temperatura entre 0ºC y 100ºC, la reacción con anhídrido trifluoracético o anhídrido tricloroacético, una base por ejemplo piridina, trietilamina o N,N-diisopropil-Netil-amina, en un disolvente por ejemplo diclorometano, 1,2dicloroetano, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano o tolueno, a una temperatura entre -10ºC y 100ºC, así como la reacción con oxicloruro de fósforo y opcionalmente una base, por ejemplo la piridina o N,N-dimetilanilina, en presencia o ausencia de un disolvente, por ejemplo diclorometano, 1,2-dicloroetano, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano o tolueno, a una temperatura entre -10ºC y 120ºC.
Los cloruros de sulfonilo pueden obtenerse a partir de anilinas. Para ello, en primer lugar se diazota la anilina por reacción con nitrito sódico en ácido clorhídrico, a una temperatura entre -30ºC y 10ºC. La solución de sal de diazonio resultante se añade por goteo sobre cloruro de cobre II y agua en una solución de dióxido de azufre al 30% en ácido acético glacial, a una temperatura entre -30ºC y 10ºC. Después se deja calentar a una temperatura entre 5ºC y 50ºC. Como alternativa, los cloruros de sulfonilo pueden obtenerse a partir de compuestos de aril-metal como son los cloruros de aril-litio o aril-magnesio.
Los compuestos de aril-litio se obtienen a partir de bromuros de arilo o de yoduros de arilo por reacción con nbutil-litio, sec-butil-litio o tert-butil-litio, en un disol
vente del tipo éter de dietilo o tetrahidrofurano, a una tem
peratura entre -60ºC y -85ºC. Se obtienen los compuestos de aril-magnesio por un proceso similar al descrito en Angew. Chem. 118, 3024-3027, 2006. Después se hacen reaccionar los compuestos de aril-metal resultantes a una temperatura entre -78ºC y -20ºC por burbujeo de dióxido de azufre a través de ellos. Con este proceso se general sulfinatos metálicos, que opcionalmente pueden precipitarse por adición de hexano. Se disuelven los sulfinatos metálicos en diclorometano y se mezclan con N-clorosuccinimida a una temperatura entre -20ºC y 30ºC. Después de la reacción se separa el sólido por filtración, obteniéndose una solución del cloruro de sulfonilo en diclorometano.
En las reacciones descritas anteriormente, cualquier grupo reactivo presente, por ejemplo un grupo carboxi, hidroxi, amino o alquilamino, puede protegerse durante la reacción con grupos protectores convencionales que se eliminan una vez finalizada la reacción.
Por ejemplo, un grupo protector de un grupo carboxi puede ser un grupo metilo, etilo, tert-butilo o bencilo.
Por ejemplo, un grupo protector de un grupo hidroxi puede ser un grupo acetilo, bencilo o tetrahidropiranilo.
Los grupos protectores de un resto amino o alquilamino pueden ser grupos formilo, acetilo, trifluoracetilo, etoxicarbonilo, tert-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, bencilo, metoxibencilo o 2,4-dimetoxibencilo.
Un resto carboximetilo o carboxietilo se elimina por ejemplo por hidrólisis en un disolvente acuoso, p.ej. en agua, metanol/agua, isopropanol/agua, ácido acético/agua,
tetrahidrofurano/agua o dioxano/agua, con preferencia en me
tanol/agua, en presencia de un ácido, por ejemplo el ácido trifluoracético, ácido clorhídrico o ácido sulfúrico o en presencia de una base de metal alcalino, por ejemplo el hidróxido de litio, hidróxido sódico o hidróxido potásico, con preferencia hidróxido sódico, en un medio aprótico, p.ej. en presencia de yodotrimetilsilano, a una temperatura entre 0 y 120ºC, con preferencia a una temperatura entre 10 y 100ºC.
Un grupo bencilo, metoxibencilo o benciloxicarbonilo se elimina con ventaja por hidrogenólisis, p.ej. con hidrógeno en presencia de un catalizador del tipo paladio sobre carbón, en un disolvente apropiado del tipo metanol, etanol, acetato de etilo o ácido acético glacial, opcionalmente con la adición de un ácido, por ejemplo de ácido clorhídrico, a una temperatura entre 0 y 100ºC, con preferencia a una temperatura entre 20 y 60ºC, y con una presión de hidrógeno de 1 a 7 bares, con preferencia de 1 a 3 bares. Sin embargo, un grupo 2,4-dimetoxibencilo se elimina con preferencia en ácido trifluoracético en presencia de anisol.
Un grupo tert-butilo o tert-butiloxicarbonilo se elimina con preferencia por tratamiento con un ácido, por ejemplo con ácido trifluoracético o ácido clorhídrico o por tratamiento con yodotrimetilsilano, empleando opcionalmente un disolvente del tipo cloruro de metileno, dioxano, metanol o éter de dietilo.
Además, los compuestos de la fórmula general I obtenidos, o los compuestos intermedios de la síntesis de los compuestos de la fórmula general I, tal como se ha mencionado anteriormente, pueden separarse (resolverse) en sus enantió
meros y/o diastereómeros.
Por ejemplo, las mezclas cis/trans pueden resolverse en sus isómeros cis y trans y los compuestos que tienen por lo menos un estereocentro pueden resolverse en sus enantiómeros.
Por ejemplo, las mezclas cis/trans pueden resolverse por cromatografía en sus isómeros cis y trans, los compuestos de la fórmula general I obtenidos o los compuestos intermedios de la síntesis de los compuestos de la fórmula general I, que se generan en forma de racematos, pueden separarse por métodos de por sí conocidos (véase Allinger, N.L. y Eliel,
E.L. en “Topics in Stereochemistry”, vol. 6, Wiley Interscience, 1971) en sus antípodas ópticos y los compuestos de la fórmula general I, o los compuestos intermedios de la síntesis de los compuestos de la fórmula general I, con por lo menos 2 átomos de carbono asimétricos, pueden resolverse en sus diastereómeros en base a sus diferencias físico-químicas aplicando métodos de por sí conocidos, p.ej. por cromatografía y/o cristalización fraccionada y, si estos compuestos se obtienen en forma racémica, podrán resolverse después en sus enantiómeros del modo recién indicado.
Los enantiómeros se separan con preferencia por cromatografía a través de fases quirales o por recristalización en un disolvente ópticamente activo o por reacción con una sustancia ópticamente activa, que forme sales o derivados, p.ej. ésteres o amidas, con el compuesto racémico, en particular con ácidos y derivados activados o alcoholes de los mismos y por separación de la mezcla de diastereómeros de sales o de derivados así obtenidos, p.ej. en base a sus diferencias de solubilidad, mientras que las antípodas libres pueden liberarse de las sales o derivados diastereoméricos puros por acción de agentes apropiados. Los ácidos ópticamente activos que se emplean habitualmente son p.ej. las formas D y L del ácido tartárico o del ácido dibenzoiltartárico, el ácido diO-p-toluoiltartárico, el ácido málico, ácido mandélico, ácido alcanforsulfónico, ácido glutámico, ácido aspártico o ácido quínico. Un alcohol ópticamente activo puede ser por ejemplo el (+) o (-)-mentol y un grupo acilo ópticamente activo en amidas, por ejemplo, puede ser un (+) o (-)-mentiloxicarbonilo.
Además, los compuestos de la fórmula I resultantes o los compuestos intermedios de la síntesis de los compuestos de la fórmula general I pueden convertirse en sales, en particular para el uso farmacéutico en sales fisiológicamente aceptables con ácidos inorgánicos u orgánicos. Los ácidos que pueden emplearse para este fin incluyen por ejemplo el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido fosfórico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico o ácido maleico.
Además, los nuevos compuestos de la fórmula general I obtenidos o los compuestos intermedios de la síntesis de los compuestos de la fórmula general I, si contienen un grupo carboxi, pueden convertirse sucesivamente, si se desea, en sales con bases inorgánicas u orgánicas, en particular para el uso farmacéutico en sales fisiológicamente aceptables de los mismos. Las bases idóneas para tal fin incluyen por ejemplo al hidróxido sódico, hidróxido potásico, arginina, ciclohexilamina, etanolamina, dietanolamina y trietanolamina.
Los compuestos de la fórmula general I son inhibidores de la interacción entre la glucógeno-fosforilasa de hígado humano (HLGP) y la proteína PPP1R3 (subunidad GL de la proteína-fosfatasa 1 (PP1) asociada a glucógeno). El efecto de los compuestos en la fijación de la proteína PPP1R3 sobre la glucógeno-fosforilasa activada por fosforilación se determina realizando ensayos de fijación basados en la tecnología SPA (Amersham Pharmacia). La fijación de estas sustancias inhibe la interacción de la glucógeno-fosforilasa con la PPP1R3B. Todas las mediciones se realizan por triplicado en un formato de 384 hoyos (Optiplate, Perkin Elmer).
La glucógeno-fosforilasa humana se expresa de modo recombinante en la E. coli y se purifica. La HLGP no fosforilada aislada se marca radiactivamente en una reacción de marcado de la quinasa fosforilasa (200-500 U/mg, P2014, Sigma) y gamma ATP-P33 (110 TBq/mmol, Hartmann Analytic) (ref.: Cohen y col., Methods Enzymol. vol. 159, pp. 390, 1988). En un ensayo de fijación, en un volumen de 100 µl (tampón de ensayo: 50 mM Tris/HCl de pH = 7,0, 0,1 mM EGTA, 0,1 % de mercaptoetanol), se incuban cantidades diferentes de la sustancia a ensayar (concentración final: de 1 nM a 30 µM) a temperatura ambiente durante 16 horas con 100000 cpm de la HLGP marcada, 375 µg de estreptavidina-esferillas de SPA (RPNQ 0007, Amersham Pharmacia), 0,1 µg de péptido GL (biotina-FPEWPSILGYEKLGPYY). Después de centrifugar durante 5 minutos a 500 g se hace el recuento de la placa (Topcount, Packard). Se emplean los valores cpm para calcular los valores IC50 especificados. Se determina el valor de base en ausencia del péptido se determina el valor máximo en ausencia de la sustancia a ensayar.
Los compuestos de la fórmula general I tienen valores de IC50 comprendidos entre 100 nM y 15 µM.
Vista su capacidad de suprimir la interacción de la glucógeno-fosforilasa a con la subunidad GL de la proteínafosfatasa 1 (PP1) asociada a glucógeno, los compuestos de la fórmula general I según la invención y sus sales farmacéuticamente aceptables correspondientes son teóricamente apropiados para tratar y/o prevenir todos aquellos estados patológicos o enfermedades sobre los que se puede influir inhibiendo la interacción de la glucógeno-fosforilasa a con la subunidad GL de la proteína-fosfatasa 1 (PP1) asociada a glucógeno. Por consiguiente, los compuestos según la invención son indicados en particular para la prevención o el tratamiento de enfermedades, en particular de trastornos metabólicos, o estados patológicos como son la diabetes mellitus de tipo 1 y de tipo 2, las complicaciones de diabetes (p.ej. la retinopatía, la nefropatía o las neuropatías, el pie diabético, las úlceras, las macroangiopatías), la acidosis metabólica o cetosis, la hipoglucemia reactiva, la hiperinsulinemia, el trastorno metabólico de la glucosa, la resistencia a la insulina, el síndrome metabólico, las dislipidemias de diferentes orígenes, la aterosclerosis y las enfermedades afines, la obesidad, la hipertensión, el fallo cardíaco crónico, el edema y la hiperuricemia. Estas sustancias son también idóneas para prevenir la degeneración de las células beta, p.ej. la apóptosis o la necrosis de las células beta del páncreas. Estas sustancias
son también idóneas para mejorar o restablecer la funcionali
dad de las células pancreáticas y también para aumentar el número y tamaño de las células beta del páncreas. Los compuestos según la invención pueden utilizarse también como diuréticos o antihipertensivos y son también idóneos para la prevención y el tratamiento del fallo renal agudo.
En particular, los compuestos según la invención, incluidas sus sales fisiológicamente aceptables, son adecuados para la prevención o tratamiento de la diabetes, en particular la diabetes mellitus de tipo 1 y tipo 2 y/o las complicaciones diabéticas.
La dosis requerida para lograr la actividad correspondiente para el tratamiento o la prevención depende normalmente del compuesto que se va a administrar, del paciente, de la naturaleza y de la gravedad de la enfermedad o del estado patológico y del método y frecuencia de la administración y será el facultativo que atiende al paciente quien debe tomar esta decisión. Habitualmente, la dosis se sitúa entre 0,1 y 1000 mg, con preferencia entre 0,5 y 500 mg, para la vía intravenosa, y entre 1 y 1000 mg, con preferencia entre 10 y 500 mg, para la vía oral, que en cada caso se administrará de 1 a 4 veces al día. A tal fin, los compuestos de la fórmula I obtenidos según la invención pueden formularse, opcionalmente junto con otras sustancias activas, junto con uno o más vehículos y/o diluyentes inertes convencionales, p.ej. con almidón de maíz, lactosa, glucosa, celulosa microcristalina, estearato magnésico, polivinilpirrolidona, ácido cítrico, ácido tartárico, agua, agua/etanol, agua/glicerina, agua/sorbita, agua/polietilenglicol, propilenglicol, alcohol cetilestearí
lico, carboximetilcelulosa o sustancias grasas, como son la
grasa hidrogenada o las mezclas apropiadas de las mismas, para fabricar preparaciones galénicas convencionales, por ejemplo tabletas normales o recubiertas, cápsulas, polvos, suspensiones o supositorios.
Los compuestos según la invención pueden emplearse también en combinación con otras sustancias activas, en especial para el tratamiento y/o la prevención de las enfermedades y estados patológicos antes mencionados. Otras sustancias activas idóneas para tales combinaciones incluyen en especial aquellas que potencial el efecto terapéutico de un inhibidor de la interacción de la glucógeno-fosforilasa a con la sub-unidad GL de la proteína-fosfatasa 1 (PP1) asociada a glucógeno según la invención con respecto a una de las indicaciones mencionadas y/o que permiten la dosificación de un inhibidor de la interacción de la glucógeno-fosforilasa a con la subunidad GL de la proteína-fosfatasa 1 (PP1) asociada a glucógeno según la invención que se pretende reducir. Los agentes terapéuticos que son idóneos para tal combinación incluyen, por ejemplo, los agentes antidiabéticos, por ejemplo la metformina, las sulfonilureas (p.ej. la glibenclamida, tolbutamida, glimepirida), nateglinida, repaglinida, las tiazolidinadionas (p.ej. rosiglitazona, pioglitazona), los agonistas de PPAR-gamma (p.ej. GI 262570) y los antagonistas, los moduladores de PPAR-gamma/alfa (p.ej. KRP 297), los inhibidores de la alfa-glucosidasa (p.ej. miglitol, acarbosa, voglibosa), los inhibidores de DPPIV (p.ej. sitagliptina, vildagliptina), los inhibidores de SGLT2, los antagonistas de alfa-2, la insulina y los análogos de insulina, la GLP-1 y los análogos de GLP-1 (p.ej. la exendina-4) o la amilina.
Otras sustancias activas idóneas para la combinación son los inhibidores de la proteína-tirosina-fosfatasa-1, sustancias que afectan la producto desregulada de glucosa en el hígado, p.ej. los inhibidores de la glucosa-6-fosfatasa, o la fructosa-1,6-bisfosfatasa, la glucógeno-fosforilasa, los antagonistas de receptores de glucagón y los inhibidores de fosfoenolpiruvato-carboxiquinasa, la quinasa glucógeno-sintasa o la piruvato-deshidroquinasa, los agentes que reducen los niveles de lípidos, por ejemplo los inhibidores de la HMG-CoAreductasa (p.ej. la simvastatina, atorvastatina), los fibra-tos (p.ej. bezafibrato, fenofibrato), el ácido nicotínico y sus derivados, los agonistas de PPAR-alfa, los agonistas de PPAR-delta, los inhibidores de ACAT (p.ej. avasimiba) o los inhibidores de la absorción de colesterol, por ejemplo, la ezetimiba, las sustancias que se fijan sobre los ácidos biliares, por ejemplo, la colestiramina, los inhibidores del transporte de ácidos biliares al íleo, los compuestos que aumentan el nivel de HDL, por ejemplo los inhibidores de la CETP o los reguladores de la ABC1 o las sustancias activas para tratar la obesidad, por ejemplo la sibutramina o tetrahidrolipostatina, la dexfenfluramina, axoquina, los antagonistas del receptor de canabinoides-1, los antagonistas del receptor de MCH-1, los agonistas del receptor de MC4, los antagonistas de NPY5 o NPY2 o los agonistas de ß3, por ejemplo el SB-418790 o AD-9677 y los agonistas del receptor de 5HT2c.
Son idóneas además las combinaciones con otros fármacos para influir en la hipertensión, el fallo cardíaco crónico o
la aterosclerosis, p.ej. los antagonistas de A-II o los in
hibidores de ACE, inhibidores de ECE, diuréticos, bloqueado-res ß, antagonistas del Ca, antihipertensivos que acción central, antagonistas del receptor alfa-2-adrenérgico, inhibido-res de endopeptidasa neutra, inhibidores de la agregación de trombocitos y otros o combinaciones de los mismos. Son ejemplos de antagonistas del receptor de la angiotensina II el candesartano cilexetilo, losartano potásico, eprosartano mesilato, valsartano, telmisartano, irbesartano, EXP-3174, L158809, EXP-3312, olmesartano, medoxomilo, tasosartano, KT-3671, GA-0113, RU-64276, EMD-90423, BR-9701, etc. Los antagonistas del receptor de angiotensina II se emplean con preferencia para el tratamiento o la prevención de la hipertensión y de las complicaciones de la diabetes, y a menudo se combinan con un diurético, por ejemplo la hidroclorotiazida.
La combinación con inhibidores de la síntesis del ácido úrico o uricosúricos es apropiada para el tratamiento o la prevención de la gota.
La combinación con antagonistas del receptor de GABA, bloqueadores de canales de Na, topiramato, inhibidores de la proteína-quinasa C, inhibidores de los productos finales de glucación avanzada o inhibidores de aldosa-reductasa puede utilizarse para el tratamiento o la prevención de las complicaciones de la diabetes.
La dosificación de los componentes de la combinación recién mencionada se situará normalmente entre 1/5 de la dosis mínima recomendada normalmente y 1/1 de la dosis recomendada normalmente.
Por consiguiente, en otro aspecto, esta invención se refiere al uso de un compuesto según la invención o de una sal fisiológicamente aceptable de tal compuesto combinados por lo menos con una de las sustancias activas mencionadas anteriormente como componente de la combinación, para fabricar una composición farmacéutica idónea para el tratamiento o la prevención de enfermedades o estados patológicos que puedan afectarse inhibiendo la interacción de la glucógenofosforilasa a con la subunidad GL de la proteína-fosfatasa 1 (PP1) asociada a glucógeno.
Estas son con preferencia enfermedades metabólicas, en particular una de las enfermedades o estados patológicos enumerados anteriormente, con preferencia especial la diabetes o las complicaciones diabéticas.
El uso del compuesto según la invención, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, en combinación con otra sustancia activa puede tener lugar de modo simultáneo o sucesivo, pero en especial dentro de un breve período de tiempo. Si se administran de modo simultáneo, el paciente tomará las dos sustancias activas al mismo tiempo; si se emplean sucesivamente, las dos sustancias activas se administrarán al paciente dentro de un período de tiempo inferior o igual a 12 horas, pero en particular inferior o igual a 6 horas.
Por consiguiente, en otro aspecto, esta invención se refiere a una composición farmacéutica que contiene un compuesto según la invención o una sal fisiológicamente aceptable de tal compuesto y por lo menos una de las sustancias activas mencionadas como componente de la combinación, opcionalmente junto con uno o más vehículos y/o diluyentes inertes.
Así, por ejemplo, una composición farmacéutica según la invención contiene una combinación de un compuesto de la fórmula I según la invención o una sal fisiológicamente aceptable de tal compuesto y por lo menos un antagonista de recep
5 tor de angiotensina II, opcionalmente junto con uno o más vehículos y/o diluyentes inertes.
El compuesto según la invención, o una sal fisiológica-mente aceptable del mismo, y la sustancia activa adicional que se combinará con el primero en una formulación, por ejem
10 plo una tableta o una cápsula, o se administrarán por separado en dos formulaciones idénticas o diferentes, por ejemplo en forma de los llamados “kits de partes”. En el texto que precede y en el que sigue, los átomos de H unidos a átomos de oxígeno y de nitrógeno no se repre
15 sentan de modo explícito en las fórmulas estructurales. Los ejemplos que siguen son ilustrativos de la presente invención, pero no la restringen. Obtención de los compuestos de partida Ejemplo I
imagen9
[(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-(1-fenilcarbamoil-2,3dihidro-1H-indol-5-il)-amino]-acetato de tert-butilo Se disuelven 990 mg de [(3,5-dicloro-fenilsulfonil)(2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-amino]-acetato de tert-butilo en
10 ml de diclorometano. Se añaden 598 mg de carbonato potásico y 247 µl de isocianato de fenilo. Después de agitar durante una noche se filtra el sólido y se lava dos veces con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se concentran con 5 vacío y se purifica el residuo por cromatografía a través de
gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo de 10:1 a 1:2). Rendimiento: 1,24 g (99 % del rendimiento teórico) Espectro de masas (ESI+): m/z = 576 [M+H]+ Los siguientes compuestos se obtienen de modo similar
10 al ejemplo I:
(1) [(1-bencilcarbamoil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)(3,5-diclorofenilsulfonil)-amino]-acetato de tert-butilo
imagen1
Se lleva a cabo sin carbonato potásico durante 3 horas. Espectro de masas (ESI+): m/z = 589 [M+H]+
(2) {(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-[1-(3-nitro-fenilcarbamoil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-amino}-acetato de tertbutilo
imagen1
Se lleva a cabo durante 3 horas. Se divide la mezcla
entre agua y acetato de etilo. Se extrae la fase acuosa con
acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con
sulfato sódico, se eliminan los disolventes con vacío y se
extrae el residuo en éter de diisopropilo.
Espectro de masas (ESI+): m/z = 621 [M+H]+
(3) {(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-[1-(2-nitro-fenil
5 carbamoil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-amino}-acetato de tertbutilo
imagen1
Se lleva a cabo durante 3 horas. Se diluye la mezcla con acetato de etilo y se lava sucesivamente con una solución 10 diluida de ácido cítrico y una solución saturada de cloruro sódico. Después de secar con sulfato magnésico se eliminan los disolventes con vacío y se extrae el residuo con éter de dietilo. Se filtra el sólido. Se concentran las aguas madres con vacío y se purifica el residuo por cromatografía a través
15 de gel de sílice. Espectro de masas (ESI+): m/z = 621 [M+H]+
(4) {(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-[1-(piridin-3-ilcarbamoil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-amino}-acetato de tertbutilo
imagen9
Se lleva a cabo durante 3 horas. Se diluye la mezcla con acetato de etilo y se lava sucesivamente con una solución diluida de ácido cítrico y una solución saturada de cloruro sódico. Después de secar con sulfato magnésico se eliminan
5 los disolventes con vacío. Espectro de masas (ESI+): m/z = 577 [M+H]+
(5) fenilamida del ácido 4-nitro-2,3-dihidro-indol-1carboxílico
imagen1
10 Después de la reacción se diluye la mezcla con diclorometano y se lava dos veces con una solución saturada de cloruro sódico. Se seca con sulfato magnésico, se eliminan los disolventes con vacío y se extrae el residuo en éter de diisopropilo.
15 Espectro de masas (ESI+): m/z = 284 [M+H]+
(6) piridin-3-ilamida del ácido 4-nitro-2,3-dihidroindol-1-carboxílico
imagen1
Después de la reacción se diluye la mezcla con dicloro
20 metano y se lava dos veces con una solución saturada de cloruro sódico. Se seca con sulfato magnésico y se elimina el disolvente con vacío. Espectro de masas (ESI+): m/z = 285 [M+H]+
(7) fenilamida del ácido 6-nitro-2,3-dihidro-indol-1carboxílico
imagen1
Después de la reacción se diluye la mezcla con dicloro
5 metano y se lava con una solución semisaturada de cloruro sódico. Se seca con sulfato magnésico y se elimina el disolvente con vacío. Se cromatografía el residuo a través de gel de sílice. Espectro de masas (ESI+): m/z = 284 [M+H]+
10 Ejemplo II
imagen1
bencilamida del ácido 5-(3,5-dicloro-fenilsulfonilamino)-indol-1-carboxílico Se disuelven 130 mg de la 3,5-dicloro-N-(1H-indol-5
15 il)-fenilsulfonamida en 5 ml de diclorometano y se les añaden 14 mg de dimetilaminopiridina y 56 µl de isocianato de bencilo. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche, se divide entre HCl 1 N y acetato de etilo, se extrae la fase acuosa con acetato de etilo, se reúnen las fases or
20 gánicas y se secan con sulfato magnésico. Se eliminan los disolventes con vacío y se cromatografía el residuo a través de gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo de 10:1 a 1:3).
Rendimiento: 152 mg (84 % del rendimiento teórico) Espectro de masas (ESI+): m/z = 474 [M+H]+ Los siguientes compuestos se obtienen de modo similar
al ejemplo II:
(1) bencilamida del ácido 4-(3,5-dicloro-fenilsulfonilamino)-indol-1-carboxílico
imagen1
Espectro de masas (ESI+): m/z = 474 [M+H]+ Ejemplo III
imagen10
fenilamida del ácido 5-(3,5-dicloro-fenilsulfonilamino)-indol-1-carboxílico Se disuelven 100 mg de la 3,5-dicloro-N-(1H-indol-5il)-fenilsulfonamida en 3 ml de dimetilformamida. Se les aña
15 den 38 µl de isocianato de fenilo y 10 mg de dimetilaminopiridina y se calienta la mezcla a 80ºC durante 5 minutos en el microondas. Se añaden otra vez 30 µl de isocianato de fenilo y se calienta la mezcla a 100ºC durante 15 minutos en el microondas. Se elimina el disolvente con vacío y se cromatogra
20 fía el residuo a través de gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo de 10:1 a 1:3).
Rendimiento: 124 mg (el producto contiene además 3,5
dicloro-N-(1H-indol-5-il)-fenilsulfonamida y difenilurea) Espectro de masas (ESI-): m/z = 458 [M-H]Ejemplo IV
imagen2
{(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-[1-(piridin-4-ilcarbamoil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-amino}-acetato de tertbutilo
Se disuelven 215 mg del [(3,5-dicloro-fenilsulfonil)
10 (2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-amino]-acetato de tert-butilo en 10 ml de diclorometano. Después se les añaden 75 µl de diisopropiletilamina y 1 ml de una solución de fosgeno al 20 % en tolueno. Se agita la mezcla durante 2 horas más y se eliminan los disolventes en una corriente de nitrógeno. Se recoge el
15 residuo en 10 ml de tetrahidrofurano. Se le añade una solución preparada por adición de 75 mg de 4-aminopiridina a una solución de 30 mg de hidruro sódico (suspensión al 60 % en aceite mineral) en 10 ml de tetrahidrofurano y 30 minutos de agitación. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante
20 una noche y se mantiene en ebullición a reflujo durante 24 horas. Se eliminan los disolventes con vacío y se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo de 10:1 a 1:3). Rendimiento: 190 mg (70 % del rendimiento teórico)
25 Espectro de masas (ESI+): m/z = 577 [M+H]+
Los siguientes compuestos se obtienen de modo similar al ejemplo IV:
(1) {(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-[1-(pirazin-2-il
carbamoil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-amino}-acetato de tert5 butilo
imagen1
Se lleva a cabo a temperatura ambiente durante 2 horas. Espectro de masas (ESI+): m/z = 578 [M+H]+ Ejemplo V
imagen10
{(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-[1-(2-dimetilamino-etilcarbamoil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-amino}-acetato de tertbutilo
Se disuelven 800 µl de una solución de fosgeno al 20 %
15 en tolueno en 10 ml de diclorometano y se enfrían a 0ºC. Se les añaden 35 µl de diisopropiletilamina y 100 mg de [(3,5dicloro-fenilsulfonil)-(2,3-dihidro-1Hindol-5-il)-amino]acetato de tert-butilo. Se agita la mezcla durante 1 hora más y se eliminan los disolventes en una corriente de nitrógeno.
20 Se recoge el residuo en 10 ml de tetrahidrofurano, se le añaden 200 µl de N,N-dimetiletilenodiamina y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas. Se diluye con acetato de etilo y se lava con una solución semisaturada de cloruro sódico. Se seca la fase orgánica con sulfato magnésico, se
5 eliminan los disolventes con vacío y se purifica el residuo por cromatografía a través de óxido de aluminio (ciclohexano/acetato de etilo = 3:7 y después acetato de etilo).
Rendimiento: 75 mg (60 % del rendimiento teórico) Espectro de masas (ESI+): m/z = 571 [M+H]+ 10 Los siguientes compuestos se obtienen de modo similar al ejemplo V:
(1) [(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-(1-dimetilcarbamoil2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-amino]-acetato de tert-butilo
imagen1
Se lleva a cabo a 60ºC durante 3 horas. Espectro de masas (ESI+): m/z = 528 [M+H]+
(2) 5-[tert-butoxicarbonilmetil-(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-amino]-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de metilo
imagen1
20 Se emplea la 4-piridilamina en lugar de N,N-dimetiletilenodiamina. Se lleva a cabo a temperatura ambiente durante una noche. Se eliminan los disolventes con vacío, se recoge el residuo en metanol y se purifica por cromatografía a través de gel de sílice. No se aísla el producto deseado, la piridin-3-il-amida del ácido 5-[tert-butoxicarbonilmetil
5 (3,5-diclorofenilsulfonil)-amino]-2,3-dihidro-indol-1carboxílico, sino el 5-[tert-butoxicarbonilmetil-(3,5-diclorofenilsulfonil)-amino]-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de metilo. Espectro de masas (ESI+): m/z = 532 [M+NH4]+
(3) metilamida del ácido 5-nitro-2,3-dihidro-indol-110 carboxílico
imagen1
Se extrae el producto en bruto con HCl 1 N. Espectro de masas (ESI+): m/z = 222 [M+H]+
(4) metilamida del ácido 4-nitro-2,3-dihidro-indol-115 carboxílico
imagen1
Espectro de masas (ESI+): m/z = 222 [M+H]+
(5) (3,5-dicloro-fenilsulfonil)-[1-(3-oxo-piperazin-1
carbonil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-amino}-acetato de tert20 butilo
imagen1
Espectro de masas (ESI+): m/z = 600 [M+NH4]+
(6) {(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-[1-(1-metilcarbamoiletilcarbamoil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-amino}-acetato de tert-butilo
imagen2
Espectro de masas (ESI+): m/z = 585 [M+H]+
(7) 5-(3,5-dicloro-fenilsulfonilamino)-1-metilcarbamoil-2,3-dihidro-1H-indol-3-carboxilato de metilo
imagen1
Espectro de masas (ESI+): m/z = 458 [M+H]+
(8) {(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-[1-(2-metilcarbamoilpirrolidina-1-carbonil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-amino}acetato de tert-butilo
imagen1
Espectro de masas (ESI+): m/z = 611 [M+H]+ Ejemplo VI
imagen1
[(1-bencilcarbamoil-1H-indol-5-il)-(3,5-diclorofenilsulfonil)-amino]-acetato de tert-butilo Se disuelven 150 mg de la bencilamida del ácido 5-(3,5
5 dicloro-fenilsulfonilamino)-indol-1-carboxílico en 5 ml de dimetilformamida. Se les añaden 109 mg de carbonato potásico y 51 µl de bromoacetato de tert-butilo. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 4 horas, se elimina el disolvente con vacío y se divide el residuo entre agua y acetato de
10 etilo. Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo, se reúnen las fases orgánicas y se secan con sulfato magnésico. Se eliminan los disolventes con vacío y se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo de 10:1 a 1:3).
15 Rendimiento: 127 mg (68 % del rendimiento teórico) Espectro de masas (ESI-): m/z = 586 [M-H]Los siguientes compuestos se obtienen de modo similar al ejemplo VI:
(1) [(1-bencilcarbamoil-1H-indol-4-il)-(3,5-dicloro20 fenilsulfonil)-amino]-acetato de tert-butilo
imagen1
Espectro de masas (ESI-): m/z = 586 [M-H]
(2) [(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-(1-fenilcarbamoil-1Hindol-5-il)-amino]-acetato de tert-butilo
imagen1
Se hace reaccionar el producto directamente en el ejem5 plo 1 (3).
(3) [(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-(1-fenilacetil-1Hindol-5-il)-amino]-acetato de tert-butilo
imagen1
Espectro de masas (ESI+): m/z = 590 [M+NH4]+
(4) [(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-(1-fenilacetil-2,3dihidro-1H-indol-5-il)-amino]-acetato de tert-butilo
imagen1
Espectro de masas (ESI+): m/z = 575 [M+H]+
(5) {(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-[1-(feniletil)-1H15 indol-5-il]-amino}-acetato de tert-butilo
imagen1
Espectro de masas (ESI+): m/z = 576 [M+NH4]+
(6) [(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-(1H-indol-5-il)amino]-acetato de tert-butilo
imagen1
Espectro de masas (ESI+): m/z = 472 [M+NH4]+
(7) [(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-(2,3-dihidro-1H-indol5-il)-amino]-acetato de tert-butilo
imagen1
Espectro de masas (ESI+): m/z = 455 [M-H]+
(8)
[(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-(1-metilcarbamoil-2,3dihidro-1H-indol-5-il)-amino]-acetato de tert-butilo
Espectro de masas (ESI+): m/z = 514 [M+H]+
(9)
[(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-(1-metilcarbamoil-2,3dihidro-1H-indol-4-il)-amino]-acetato de tert-butilo
imagen1
imagen1
Espectro de masas (ESI+): m/z = 514 [M+H]+
(10) [(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-(1H-indol-5-il)amino]-acetato de etilo
imagen1
Espectro de masas (ESI+): m/z = 427 [M+H]+
(11) [(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-(1-fenilcarbamoil2,3-dihidro-1H-indol-4-il)-amino]-acetato de tert-butilo
imagen1
Espectro de masas (ESI+): m/z = 576 [M+H]+
(12) {(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-[1-(piridin-3-il
15 carbamoil)-2,3-dihidro-1H-indol-4-il]-amino}-acetato de tertbutilo
imagen1
Espectro de masas (ESI+): m/z = 577 [M+H]+
(13) [(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-(1-fenilcarbamoil2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-amino]-acetato de tert-butilo
imagen1
Espectro de masas (ESI+): m/z = 576 [M+H]+
(14) 5-[(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-metoxicarbonilmetil-amino]-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo
imagen1
Espectro de masas (ESI+) m/z = 532 [M+NH4]+
(15) [(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-(2-metil-benzotiazol5-il)-amino]-acetato de tert-butilo
imagen1
Espectro de masas (ESI+): m/z = 487 [M+H]+
(16) 5-[tert-butoxicarbonilmetil-(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-amino]-benzo[b]tiofen-2-carboxilato de metilo
imagen1
Espectro de masas (ESI+): m/z = 547 [M+NH4]+
(17) [(3-cloro-5-metoxi-fenilsulfonil)-(9-etil-9Hcarbazol-3-il)-amino]-acetato de tert-butilo
imagen1
Espectro de masas (ESI+): m/z = 529 [M+H]+
(18) [(2,6-dicloro-piridina-4-sulfonil)-(9-etil-9H10 carbazol-3-il)-amino]-acetato de tert-butilo
imagen1
Espectro de masas (ESI+): m/z = 534 [M+H]+
(19) [(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-(1H-indazol-5-il)amino]-acetato de tert-butilo
imagen1
Espectro de masas (ESI+): m/z = 294 [M+H]+; valor de Rf: 0,53 (gel de sílice: acetato de etilo/éter de petróleo = 1:1)
(20) {(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-[1-(3,5-diclorofenil
sulfonil)-3-metil-1H-indazol-5-il]-amino}-acetato de tert5 butilo
imagen1
Se aísla como producto secundario de la síntesis del
compuesto VI (21) a partir del XI (13).
Espectro de masas (ESI+): m/z = 678 [M+H]+
Valor de Rf: 0,80 (gel de sílice: éter de petró
leo/acetato de etilo = 2:1)
(21) [(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-(3-metil-1H-indazol5-il)-amino]-acetato de tert-butilo
imagen1
15 Espectro de masas (ESI+): m/z = 470 [M+H]+ Valor de Rf: 0,32 (gel de sílice: éter de petróleo/acetato de etilo = 2:1)
(22) [(3-cloro-5-trifluormetilsulfoniloxi-fenil
sulfonil)-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-amino]-acetato de tert20 butilo
imagen1
Espectro de masas (ESI+): m/z = 664 [M+NH4]+
(23) 3-(tert-butoxicarbonil-metil-aminocarbonil)-6
[tert-butoxicarbonilmetil-(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-amino]5 indol-1-carboxilato de tert-butilo
imagen1
Espectro de masas (ESI+): m/z = 712 [M+H]+
(24) [(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-(9-etil-9H-carbazol3-il)-amino]-acetato de metilo
imagen1
Se hace reaccionar el producto directamente en el ejemplo 6.
(25)
[[9-(2-fenilsulfonil-etil)-9H-carbazol-3-il]-(3,5diclorofenilsulfonil)-amino]-acetato de tert-butilo
Espectro de masas (ESI+): m/z = 690 [M+NH4]+
(26)
5-[tert-butoxicarbonilmetil-(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-amino]-benzo[b]tiofen-2-carboxilato de metilo
imagen1
imagen1
Espectro de masas (ESI+): m/z = 547 [M+NH4]+
(27) [(9H-carbazol-3-il)-(3,5-dicloro-fenilsulfonil)amino]-acetato de tert-butilo
imagen1
Espectro de masas (ESI-): m/z = 503 [M-H]
(28) {6-[tert-butoxicarbonilmetil-(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-amino]-3-fenilcarbamoil-indol-1-il}-acetato de tert-butilo
imagen1
Se obtiene en la reacción de la fenilamida del ácido 615 (3,5-dicloro-fenilsulfonilamino)-1H-indol-3-carboxílico. Después se hace reaccionar este producto directamente en el ejemplo 1 (38).
(29) {(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-[1-(feniletil)-1Hbenzoimidazol-5-il]-amino}-acetato de tert-butilo
imagen1
y {(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-[3-(feniletil)-3Hbenzoimidazol-5-il]-amino}-acetato de tert-butilo
imagen2
Se obtiene por reacción de una mezcla de 3,5-dicloro-N(1-feniletil-1H-benzoimidazol-5-il)-fenilsulfonamida y 3,5dicloro-N-[3-(feniletil)-3H-benzoimidazol-5-il]-fenilsulfonamida. Los productos pueden separarse por cromatografía
10 a través de gel de sílice. Espectro de masas (ESI+): m/z = 560 [M+H]+ para el {(3,5-diclorofenilsulfonil)-[1-(feniletil)-1H-benzoimidazol5-il]-amino}-acetato de tert-butilo y espectro de masas (ESI+): m/z = 560 [M+H]+ para el {(3,5-diclorofenilsulfonil)
15 [3-(feniletil)-3H-benzoimidazol-5-il]-amino}-acetato de tertbutilo.
(30) [(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-(2-dimetilcarbamoil1H-indol-5-il)-amino]-acetato de tert-butilo Espectro de masas (ESI+): m/z = 526 [M+H]+
imagen1
(31) 6-[tert-butoxicarbonilmetil-(3,5-dicloro-fenil
sulfonil)-amino]-3-(morfolina-4-carbonil)-indol-1-carboxilato 5 de tert-butilo
imagen1
Espectro de masas (ESI+): m/z = 668 [M+H]+
(32) 6-[tert-butoxicarbonilmetil-(3,5-dicloro-fenil
sulfonil)-amino]-3-(4-tert-butoxicarbonil-piperazin-110 carbonil)-indol-1-carboxilato de tert-butilo
imagen1
Espectro de masas (ESI+): m/z = 767 [M+H]+
(33) 3-(bencil-tert-butoxicarbonil-aminocarbonil)-6
[tert-butoxicarbonilmetil-(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-amino]15 indol-1-carboxilato de tert-butilo
imagen1
Espectro de masas (ESI+): m/z = 788 [M+H]+
(34) 3-(bis-tert-butoxicarbonil)-aminocarbonil-6-[tertbutoxicarbonilmetil-(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-amino]-indol1-carboxilato de tert-butilo
imagen1
Espectro de masas (ESI+): m/z = 798 [M+H]+
(35) 6-[tert-butoxicarbonilmetil-(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-amino]-3-(tert-butoxicarbonil-fenil-aminocarbonil)indol-1-carboxilato de tert-butilo
imagen1
Espectro de masas (ESI+): m/z = 774 [M+H]+
(36) [(3-ciano-1-metil-1H-indol-6-il)-(3,5-diclorofenilsulfonil)-amino]-acetato de tert-butilo
imagen1
Espectro de masas (ESI+): m/z = 511 [M+NH4]+
(37)
[(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-(3-dimetilcarbamoil1-metil-1H-indol-6-il)-amino]-acetato de tert-butilo
Espectro de masas (ESI+): m/z = 540 [M+H]+
(38)
[(3-carbamoil-1-metil-1H-indol-6-il)-(3,5-diclorofenilsulfonil)-amino]-acetato de tert-butilo
imagen1
imagen1
Espectro de masas (ESI+): m/z = 512 [M+H]+
(39) [(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-(3-metilcarbamoilbenzo[b]tiofen-5-il)-amino]-acetato de tert-butilo
imagen1
Espectro de masas (ESI+): m/z = 546 [M+NH4]+
(40) [(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-(3-metilcarbamoilbenzo[b]tiofen-6-il)-amino]-acetato de tert-butilo
imagen1
Espectro de masas (ESI+): m/z = 529 [M+H]+
(41) 6-[tert-butoxicarbonilmetil-(3,5-dicloro-fenil
15 sulfonil)-amino]-3-(4-tert-butoxicarbonil-3-oxo-piperazin-1carbonil)-indol-1-carboxilato de tert-butilo
imagen1
Espectro de masas (ESI+): m/z = 798 [M+NH4]+
(42) {(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-[3-(1-metilcarbamoiletilcarbamoil)-1H-indol-6-il]-amino}-acetato de tert-butilo
imagen1
Espectro de masas (ESI-): m/z = 581 [M-H]+
(43) {(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-[1-metil-3(morfolina-4-carbonil)-1H-indol-6-il]-amino}-acetato de tertbutilo
imagen1
Espectro de masas (ESI-): m/z = 582 [M-H]
(44) [(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-(1-metil-3-metilcarbamoil-1H-indol-6-il)-amino]-acetato de tert-butilo
imagen1
Espectro de masas (ESI+): m/z = 526 [M+H]+
(45) {(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-[1-metil-3(pirrolidina-1-carbonil)-1H-indol-6-il]-amino}-acetato de tert-butilo Espectro de masas (ESI+): m/z = 566 [M+H]+
imagen1
(46) {(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-[1-metil-3
(piperidina-1-carbonil)-1H-indol-6-il]-amino}-acetato de 5 tert-butilo
imagen1
Espectro de masas (ESI+): m/z = 580 [M+H]+
(47) (3,5-dicloro-fenilsulfonil)-(1-metil-3-fenilcarbamoil-1H-indol-6-il)-amino]-acetato de tert-butilo
imagen1
Espectro de masas (ESI+): m/z = 588 [M+H]+
(48) [(3-bencilcarbamoil-1-metil-1H-indol-6-il)-(3,5diclorofenilsulfonil)-amino]-acetato de tert-butilo
imagen1
Espectro de masas (ESI+): m/z = 602 [M+H]+
(49) [(3,5-dimetil-fenilsulfonil)-(1-metilcarbamoil2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-amino]-acetato de tert-butilo
imagen1
Espectro de masas (ESI+): m/z = 474 [M+H]+
(50) 6-[tert-butoxicarbonilmetil-(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-amino]-3-dimetilcarbamoil-indol-1-carboxilato de tert-butilo
imagen1
Espectro de masas (ESI+): m/z = 626 [M+H]+
(51) [(3-aminooxalil-1-metil-1H-indol-6-il)-(3,5-diclorofenilsulfonil)-amino]-acetato de tert-butilo
imagen1
Espectro de masas (ESI+): m/z = 540 [M+H]+
(52) [(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-(1-metil-3-metil15 aminooxalil-1H-indol-6-il)-amino]-acetato de tert-butilo
imagen1
Espectro de masas (ESI+): m/z = 554 [M+H]+
(53) [(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-(3-dimetilaminooxalil-1-metil-1H-indol-6-il)-amino]-acetato de tert-butilo
imagen1
Espectro de masas (ESI+): m/z = 568 [M+H]+
(54) {(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-[1-metil-3-(2-oxo-2pirrolidin-1-il-acetil)-1H-indol-6-il]-amino}-acetato de tert-butilo
imagen1
Espectro de masas (ESI+): m/z = 594 [M+H]+
(55) [[3-(azetidina-1-carbonil)-1-metil-1H-indol-6-il](3,5-diclorofenilsulfonil)-amino]-acetato de tert-butilo
imagen1
Espectro de masas (ESI+): m/z = 552 [M+H]+
(56) [(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-(1,3-dimetil-2-oxo
15 2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-il)-amino]-acetato de tertbutilo
imagen1
Espectro de masas (ESI+): m/z = 500 [M+H]+
(57) 5-[tert-butoxicarbonilmetil-(3,5-dicloro-fenil
sulfonil)-amino]-1-metilcarbamoil-2,3-dihidro-1H-indol-35 carboxilato de metilo
imagen1
Espectro de masas (ESI+): m/z = 572 [M+H]+
(58) {(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-[3-(3-hidroxi
pirrolidina-1-carbonil)-1-metil-1H-indol-6-il]-amino}-acetato 10 de tert-butilo
imagen1
Valor de Rf: 0,27 (gel de sílice: diclorometano/metanol = 9:1)
(59) [(3-ciclopropilcarbamoil-1-metil-1H-indol-6-il)15 (3,5-diclorofenilsulfonil)-amino]-acetato de tert-butilo
imagen1
Valor de Rf: 0,39 (gel de sílice: éter de petróleo/acetato de etilo = 1:2)
(60) [[3-(ciclopropil-metil-carbamoil)-1-metil-1H
5 indol-6-il]-(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-amino]-acetato de tert-butilo
imagen1
Valor de Rf: 0,34 (gel de sílice: éter de petróleo/acetato de etilo = 1:2)
(61) {(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-[1-metil-3-(2-metilcarbamoil-pirrolidina-1-carbonil)-1H-indol-6-il]-amino}acetato de tert-butilo
imagen1
Valor de Rf: 0,44 (gel de sílice: diclorometano/metanol 15 = 9:1)
(62) {(3-cloro-5-metil-fenilsulfonil)-[1-metil-3(pirrolidina-1-carbonil)-1H-indol-6-il]-amino}-acetato de tert-butilo Espectro de masas (ESI+): m/z = 546 [M+H]+
imagen1
(63) {(3,5-dimetil-fenilsulfonil)-[1-metil-3
(pirrolidina-1-carbonil)-1H-indol-6-il]-amino}-acetato de 5 tert-butilo
imagen1
Espectro de masas (ESI+): m/z = 526 [M+H]+
(64) {(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-[1-metil-3
(pirrolidina-1-carbonil)-1H-indazol-6-il]-amino}-acetato de 10 tert-butilo
imagen1
Espectro de masas (ESI+): m/z = 567 [M+H]+
(65) [(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-(1-metil-3-metilcarbamoil-1H-indazol-6-il)-amino]-acetato de tert-butilo
imagen1
Espectro de masas (ESI+): m/z = 527 [M+H]+
(66) [(3-carbamoil-benzo[b]tiofen-6-il)-(3,5-diclorofenilsulfonil)-amino]-acetato de tert-butilo
imagen1
Espectro de masas (ESI+): m/z = 532 [M+NH4]+
(67) [(3-carbamoil-benzo[b]tiofen-5-il)-(3,5-diclorofenilsulfonil)-amino]-acetato de tert-butilo
imagen1
Espectro de masas (ESI+): m/z = 532 [M+NH4]+ Ejemplo VII
imagen10
[(1-benzoil-1H-indol-5-il)-(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-amino]-acetato de tert-butilo Se disuelven 50 mg de [(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-(1Hindol-5-il)-amino]-acetato de tert-butilo en 2 ml de dicloro
15 metano. Se les añaden 5 mg de hidróxido sódico en polvo y 19 µl de cloruro de benzoílo. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 4 horas, se divide entre una solución 1 N de hidróxido sódico y acetato de etilo, se extrae la fase acuosa con acetato de etilo, se reúnen las fases orgánicas y se secan con sulfato magnésico. Se eliminan los disolventes con vacío y se cromatografía el residuo a través de gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo de 10:1 a 1:2).
Rendimiento: 15 mg (24 % del rendimiento teórico) Espectro de masas (ESI+): m/z = 576 [M+NH4]+ Ejemplo VIII
imagen1
1-(5-nitro-indol-1-il)-2-fenil-etanona
10 Se disuelven 300 mg de 5-nitroindol en 10 ml de tetrahidrofurano. Se les añaden 81 mg de hidruro sódico (al 60 % en aceite mineral) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añaden por goteo 294 µl de cloruro del ácido fenilacético y se agita la mezcla durante 3 horas
15 más. Se divide entre una solución saturada de cloruro amónico y acetato de etilo. Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo, se reúnen las fases orgánicas y se secan con sulfato magnésico. Se eliminan los disolventes con vacío y se cromatografía el residuo a través de gel de sílice (ciclohexa
20 no/acetato de etilo de 10:1 a 1:3). Rendimiento: 250 mg (48 % del rendimiento teórico) Espectro de masas (ESI+): m/z = 281 [M+H]+ Los siguientes compuestos se obtienen de modo similar al ejemplo VIII:
25 (1) 5-nitro-1-(feniletil)-1H-indol
imagen1
Se emplea la dimetilformamida en lugar del tetrahidro
furano.
Espectro de masas (ESI+): m/z = 267 [M+H]+
(2) 5-nitro-1-(feniletil)-1H-bencimidazol
imagen1
y 6-nitro-1-(feniletil)-1H-bencimidazol
imagen1
Se emplea la dimetilformamida en lugar de tetrahidrofu
rano.
Se obtienen los compuestos en forma de mezcla de re
gioisómeros. Espectro de masas (ESI+): m/z = 268 [M+H]+
Ejemplo IX
imagen11
[(1-benzoil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-(3,5-diclorofenilsulfonil)-amino]-acetato de tert-butilo
Se disuelven 150 mg de [(3,5-dicloro-fenilsulfonil)(2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-amino]-acetato de tert-butilo en 20 5 ml de diclorometano. Se les añaden 110 mg de carbonato po
tásico y 45 µl de cloruro de benzoílo, se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas y se divide entre diclorometano y agua. Se lava la fase orgánica con agua y se seca con sulfato magnésico. Se eliminan los disolventes con vacío.
5 Rendimiento: 170 mg (92 % del rendimiento teórico) Espectro de masas (ESI+): m/z = 561 [M+H]+ Los siguientes compuestos se obtienen de modo similar
al ejemplo IX:
(1) [(1-fenilsulfonil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-(3,510 diclorofenilsulfonil)-amino]-acetato de tert-butilo
imagen1
Se emplea el cloruro de fenilsulfonilo en lugar del
cloruro de benzoílo.
Espectro de masas (ESI+): m/z = 614 [M+NH4]+
(2) [(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-(1-fenilmetanosulfonil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-amino]-acetato de tertbutilo
imagen1
Se emplea el cloruro de fenilmetanosulfonilo en lugar 20 del cloruro de benzoílo.
Espectro de masas (ESI+): m/z = 628 [M+NH4]+
Ejemplo X
imagen1
[[1-5-cloro-1H-indol-2-carbonil)-2,3-dihidro-1H-indol5-il]-(3,5-dicloro-fenilsulfonil]-amino]-acetato de tert5 butilo
Se disuelven 55 mg del ácido 5-cloro-1H-indol-2carboxílico en 2 ml de cloruro de tionilo y se calientan a 80ºC durante 1 hora. Se elimina el disolvente con vacío, se mezcla el residuo dos veces con diclorometano y este último
10 se elimina de nuevo con vacío. Se recoge el residuo en 5 ml de diclorometano y se vierte esta solución por goteo sobre una mezcla de 100 mg de [(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-(2,3dihidro-1H-indol-5-il)-amino]-acetato de tert-butilo y 60 mg de carbonato potásico en 2 ml de dimetilformamida. Se agita
15 la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas, se diluye con acetato de etilo y se lava con HCl 1 N y una solución saturada de cloruro sódico. Después de secar con sulfato magnésico se eliminan los disolventes con vacío y se cromatografía el residuo a través de gel de sílice (ciclohexano/acetato
20 de etilo de 10:1 a 1:2). Rendimiento: 60 mg (43 % del rendimiento teórico) Espectro de masas (ESI+): m/z = 634 [M+H]+
Ejemplo XI
imagen1
3,5-dicloro-N-(1H-indol-5-il)-fenilsulfonamida Se disuelven 100 mg de 5-aminoindol en 10 ml de piridi
5 na. Se les añaden 186 mg de cloruro de 3,5-diclorofenilsulfonilo y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 4 horas. Se elimina el disolvente con vacío y se divide el residuo entre agua y acetato de etilo. Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo, se reúnen las fases orgánicas y
10 se lavan con una solución saturada de cloruro sódico. Después de secar con sulfato magnésico se eliminan los disolventes con vacío y se cromatografía el residuo a través de gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo de 10:1 a 1:5).
Rendimiento: 240 mg (93 % del rendimiento teórico) 15 Espectro de masas (ESI+): m/z = 341 [M+H]+ Los siguientes compuestos se obtienen de modo similar al ejemplo XI:
(1) 3,5-dicloro-N-(1H-indol-4-il)-fenilsulfonamida
imagen1
Espectro de masas (ESI+): m/z = 341 [M+H]+
(2)
5-(3,5-dicloro-fenilsulfonilamino)-2,3-dihidroindol-1-carboxilato de tert-butilo
Espectro de masas (ESI+): m/z = 460 [M+NH4]+
(3)
metilamida del ácido 5-(3,5-dicloro-fenilsulfonilamino)-2,3-dihidro-indol-1-carboxílico
imagen1
imagen2
Se extrae el producto en bruto con éter de diisopropi
lo.
Espectro de masas (ESI+): m/z = 400 [M+H]+
(4) metilamida del ácido 4-(3,5-dicloro-fenilsulfonil10 amino)-2,3-dihidro-indol-1-carboxílico
imagen1
Espectro de masas (ESI+): m/z = 400 [M+H]+
(5) fenilamida del ácido 4-(3,5-dicloro-fenilsulfonilamino)-2,3-dihidro-indol-1-carboxílico
imagen1
Espectro de masas (ESI+): m/z = 462 [M+H]+
(6) piridin-3-ilamida del ácido 4-(3,5-dicloro-fenilsulfonilamino)-2,3-dihidro-indol-1-carboxílico
imagen1
Espectro de masas (ESI+): m/z = 463 [M+H]+
(7) 3,5-dicloro-N-[4-etil-3-(1-metil-3-fenil-ureido)fenil]-fenilsulfonamida
imagen1
La reacción se lleva a cabo en diclorometano/piridina =
2:1. Se extrae el producto en bruto con éter de diisopropilo. Espectro de masas (ESI+): m/z = 462 [M+H]+
(8) 3,5-dicloro-N-(2-metil-benzotiazol-5-il)-fenilsulfonamida
imagen1
La reacción se lleva a cabo en diclorometano con 2 15 equivalentes de trietilamina.
Espectro de masas (ESI+): m/z = 373 [M+H]+
(9) 5-(3,5-dicloro-fenilsulfonilamino)-benzo[b]tiofen2-carboxilato de metilo
imagen1
Espectro de masas (ESI-): m/z = 414 [M-H]
(10) 3,5-dicloro-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-fenilsulfonamida
imagen1
La reacción se lleva a cabo en diclorometano/piridina =
5 5:1.
Se hace reaccionar el producto directamente en el ejemplo VI (24).
(11) N-(9H-carbazol-3-il)-3,5-dicloro-fenilsulfonamida imagen1
10 La reacción se lleva a cabo en diclorometano/piridina =
5:1. Espectro de masas (ESI+): m/z = 389 [M+H]+
(12) 3-cloro-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-5-metoxi15 fenilsulfonamida imagen1
Espectro de masas (ESI+): m/z = 415 [M+H]+
(13) 3,5-dicloro-N-(1H-indazol-5-il)-fenilsulfonamida imagen1
El producto contiene además la 3,5-dicloro-N-[1-(3,5
diclorofenilsulfonil)-3-metil-1H-indazol-5-il]-fenil
sulfonamida.
Espectro de masas (ESI-): m/z = 340 [M-H]
Valor de Rf: 0,60 (gel de sílice: acetato de etilo/éter
de petróleo = 2:1)
(14) 3-cloro-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-5-trifluormetilsulfoniloxi-fenilsulfonamida imagen1
Espectro de masas (ESI+): m/z = 533 [M+H]+
(15) 3-(tert-butoxicarbonil-metil-aminocarbonil)-6(3,5-dicloro-fenilsulfonilamino)-indol-1-carboxilato de tertbutilo imagen1
Valor de Rf: 0,63 (gel de sílice: éter de petróleo/acetato de etilo = 2:1)
(16) 3,5-dicloro-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-fenilsulfonamida imagen1
Espectro de masas (ESI+): m/z = 533 [M+H]+
(17) N-[9-(2-fenilsulfonil-etil)-9H-carbazol-3-il]-3,5dicloro-fenilsulfonamida imagen1
Espectro de masas (ESI+): m/z = 576 [M+NH4]+
(18) 5-(3,5-dicloro-fenilsulfonilamino)-benzo[b]tiofen2-carboxilato de metilo imagen1
Espectro de masas (ESI+): m/z = 433 [M+NH4]+
(19) N-(9H-carbazol-3-il)-3,5-dicloro-fenilsulfonamida imagen1
Espectro de masas (ESI-): m/z = 389 [M-H]
(20) 6-(3,5-dicloro-fenilsulfonilamino)-1H-indol-3carboxilato de metilo imagen1
Espectro de masas (ESI+): m/z = 399 [M+H]+
(21) 3,5-dicloro-N-[1-(feniletil)-1H-bencimidazol-5il]-fenilsulfonamida imagen1
y 3,5-dicloro-N-[3-(feniletil)-3H-bencimidazol-5-il]fenilsulfonamida imagen1
Se obtienen en forma de mezcla y se emplean del modo descrito en el ejemplo VI (29). Espectro de masas (ESI+): m/z 10 = 446 [M+H]+
(22) 5-(3,5-dicloro-fenilsulfonilamino)-1H-indol-2carboxilato de etilo imagen1
La reacción se lleva a cabo en diclorometano. Como base 15 se emplean 1,4 equivalentes de 2,6-lutidina.
Espectro de masas (ESI-): m/z = 411 [M-H]
(23) 6-(3,5-dicloro-fenilsulfonilamino)-3-(morfolina-4carbonil)-indol-1-carboxilato de tert-butilo imagen1
Valor de Rf: 0,41 (gel de sílice: éter de petróleo/acetato de etilo = 1:1)
(24) 3-(4-tert-butoxicarbonil-piperazin-1-carbonil)-6
5 (3,5-dicloro-fenilsulfonilamino)-indol-1-carboxilato de tertbutilo imagen1
Valor de Rf: 0,63 (gel de sílice: éter de petróleo/acetato de etilo = 1:1)
(25) 3-(bencil-tert-butoxicarbonil-aminocarbonil)-6(3,5-dicloro-fenilsulfonilamino)-indol-1-carboxilato de tertbutilo imagen1
Valor de Rf: 0,65 (gel de sílice: éter de petró15 leo/acetato de etilo = 2:1)
(26) 3-(bis-tert-butiloxicarbonil)-aminocarbonil-6(3,5-dicloro-fenilsulfonilamino)-indol-1-carboxilato de tertbutilo imagen1
Valor de Rf: 0,67 (gel de sílice: éter de petróleo/acetato de etilo = 2:1)
(27) 3-(tert-butoxicarbonil-fenil-aminocarbonil)-6
(3,5-dicloro-fenilsulfonilamino)-indol-1-carboxilato de tert5 butilo imagen1
Valor de Rf: 0,74 (gel de sílice: éter de petróleo/acetato de etilo = 2:1)
(28) 3,5-dicloro-N-(3-ciano-1-metil-1H-indol-6-il)10 fenilsulfonamida imagen1
Espectro de masas (ESI-): m/z = 378 [M-H]
(29) metilamida del ácido 5-(3,5-dicloro-fenilsulfonilamino)-benzo[b]tiofeno-3-carboxílico imagen1
Espectro de masas (ESI-): m/z = 413 [M-H]
(30) metilamida del ácido 6-(3,5-dicloro-fenilsulfonilamino)-benzo[b]tiofeno-3-carboxílico imagen1
Espectro de masas (ESI+): m/z = 415 [M+H]+
(31) 3-(4-tert-butoxicarbonil-3-oxo-piperazin-1
carbonil)-6-(3,5-dicloro-fenilsulfonilamino)-indol-15 carboxilato de tert-butilo imagen1
Valor de Rf: 0,73 (gel de sílice: éter de petróleo/acetato de etilo = 1:1)
(32) (1-metilcarbamoil-etil)-amida del ácido 6-(3,510 dicloro-fenilsulfonilamino)-1H-indol-3-carboxílico imagen1
Valor de Rf: 0,35 (gel de sílice: diclorometano/metanol = 9:1)
(33) metilamida del ácido 5-(3,5-dimetil-fenilsulfonil15 amino)-2,3-dihidro-indol-1-carboxílico imagen1
Espectro de masas (ESI+): m/z = 360 [M+H]+
(34) 6-(3,5-dicloro-fenilsulfonilamino)-3-dimetilcarbamoil-indol-1-carboxilato de tert-butilo imagen1
Valor de Rf: 0,60 (gel de sílice: éter de petró5 leo/acetato de etilo = 1:2)
(35) 3,5-dicloro-N-(1-metil-1H-indol-6-il)-fenilsulfonamida imagen1
Espectro de masas (ESI+): m/z = 355 [M+H]+
(36) 3,5-dicloro-N-(1,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1Hbencimidazol-5-il)-fenilsulfonamida imagen1
Espectro de masas (ESI+): m/z = 386 [M+H]+
(37) 5-(3,5-dicloro-fenilsulfonilamino)-2,3-dihidro15 indol-1,3-dicarboxilato de 1-tert-butil-3-metilo imagen1
Valor de Rf: 0,30 (gel de sílice: éter de petróleo/acetato de etilo = 3:1)
(38) 3-cloro-5-metil-N-[1-metil-3-(pirrolidina-1carbonil)-1H-indol-6-il]-fenilsulfonamida imagen1
Espectro de masas (ESI+): m/z = 432 [M+H]+
(39) 3,5-dimetil-N-[1-metil-3-(pirrolidina-1-carbonil)1H-indol-6-il]-fenilsulfonamida imagen1
Espectro de masas (ESI+): m/z = 412 [M+N]+
(40) 3,5-dicloro-N-[1-metil-3-(pirrolidina-1-carbonil)10 1H-indazol-6-il]-fenilsulfonamida imagen1
Espectro de masas (ESI+): m/z = 453 [M+H]+
(41) metilamida del ácido 6-(3,5-dicloro-fenilsulfonilamino)-1-metil-1H-indazol-3-carboxílico imagen1
Espectro de masas (ESI+): m/z = 413 [M+H]+
(42) amida del ácido 6-(3,5-dicloro-fenilsulfonilamino)-benzo[b]tiofeno-3-carboxílico imagen1
y amida del ácido 5-(3,5-dicloro-fenilsulfonilamino)benzo[b]tiofeno-3-carboxílico imagen1
5 Se obtienen por reacción de una mezcla de la amida del ácido 6-amino-benzo[b]tiofeno-3-carboxílico y la amida del ácido 5-aminobenzo[b]tiofeno-3-carboxílico (ejemplo XII (30)). Se disuelve el producto en bruto en acetato de etilo caliente. Se enfría a temperatura ambiente y se filtra el
10 sólido precipitado (la amida del ácido 5-(3,5-dicloro-fenilsulfonilamino)-benzo[b]tiofeno-3-carboxílico). Se eliminan con vacío los disolventes de las aguas madres y se cromatografía el residuo a través de gel de sílice, obteniéndose la amida del ácido 6-(3,5-dicloro-fenilsulfonilamino)-benzo[b]
15 tiofeno-3-carboxílico. Espectro de masas (ESI+): m/z = 401 [M+H]+ amida del ácido 6-(3,5-dicloro-fenilsulfonilamino)benzo[b]tiofeno-3-carboxílico y amida del ácido 5-(3,5dicloro-fenilsulfonilamino)-benzo[b]tiofeno-3-carboxílico
20 Ejemplo XII imagen1
5-amino-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo
Se disuelven 6,8 g de 5-nitro-indol-1-carboxilato de tert-butilo en 120 ml de metanol. Se les añaden 600 mg de paladio al 10 % sobre carbón y se hidrogena la mezcla a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se separa el catalizador
5 por filtración y se elimina el disolvente con vacío. Rendimiento: 6 g (100 % del rendimiento teórico) Espectro de masas (ESI+): m/z = 235 [M+H]+ Los siguientes compuestos se obtienen de modo similar
al ejemplo XII:
10 (1) metilamida del ácido 5-amino-2,3-dihidro-indol-1carboxílico imagen1
Espectro de masas (ESI+): m/z = 192 [M+H]+
(2) metilamida del ácido 4-amino-2,3-dihidro-indol-115 carboxílico imagen1
Espectro de masas (ESI+): m/z = 192 [M+H]+
(3) fenilamida del ácido 4-amino-2,3-dihidro-indol-1carboxílico imagen1
Espectro de masas (ESI+): m/z = 254 [M+H]+
(4) piridin-3-ilamida del ácido 4-amino-2,3-dihidroindol-1-carboxílico imagen1
Espectro de masas (ESI+): m/z = 255 [M+H]+
(5) 1-(5-amino-2-etil-fenil)-1-metil-3-fenil-urea imagen1
Se extrae el producto en bruto con éter de diisopropilo. Espectro de masas (ESI+): m/z = 254 [M+H]+
(6) 9H-carbazol-3-ilamina imagen1
Como disolvente se emplea el tetrahidrofurano. Espectro de masas (ESI+): m/z = 183 [M+H]+
(7) 1-cloro-3-metoxi-5-amino-benceno imagen1
Como disolvente se emplea el tetrahidrofurano. Espectro de masas (ESI+): m/z = 158 [M+H]+
(8) trifluormetanosulfonato de 3-amino-5-cloro-fenilo imagen1
Como disolvente se emplea el tetrahidrofurano.
Después se hace reaccionar este producto directamente
en el ejemplo XVII (2).
(9) 6-amino-3-(tert-butoxicarbonil-metil-amino
carbonil)-indol-1-carboxilato de tert-butilo imagen1
Como disolvente se emplea el tetrahidrofurano.
Valor de Rf: 0,42 (gel de sílice: éter de petró
leo/acetato de etilo = 2:1)
(10) 9-(2-fenilsulfonil-etil)-9H-carbazol-3-ilamina imagen1
Espectro de masas (ESI+): m/z = 351 [M+H]+
(11) 9H-carbazol-3-ilamina imagen1
Espectro de masas (ESI+): m/z = 183 [M+H]+
(12) 5-amino-1H-indol-2-carboxilato de etilo imagen1
Se emplea como disolvente una mezcla 3:2:2 de acetato
de etilo, metanol y tetrahidrofurano.
Espectro de masas (ESI+): m/z = 205 [M+H]+
(13) 6-amino-3-(morfolina-4-carbonil)-indol-1carboxilato de tert-butilo imagen1
Como disolvente se emplea el tetrahidrofurano.
Valor de Rf: 0,21 (gel de sílice: éter de petróleo/acetato de etilo = 1:1)
(14) 6-amino-3-(4-tert-butoxicarbonil-piperazin-1carbonil)-indol-1-carboxilato de tert-butilo imagen2
Como disolvente se emplea el tetrahidrofurano.
Valor de Rf: 0,33 (gel de sílice: éter de petró
leo/acetato de etilo = 1:1)
(15) 6-amino-3-(bencil-tert-butoxicarbonil-amino10 carbonil)-indol-1-carboxilato de tert-butilo imagen1
Como disolvente se emplea el tetrahidrofurano.
Valor de Rf: 0,44 (gel de sílice: éter de petró
leo/acetato de etilo = 2:1)
(16) 6-amino-3-(bis-tert-butoxicarbonil)-aminocarbonilindol-1-carboxilato de tert-butilo imagen1
Como disolvente se emplea el tetrahidrofurano.
Valor de Rf: 0,62 (gel de sílice: éter de petró20 leo/acetato de etilo = 2:1)
(17) 6-amino-3-(tert-butoxicarbonil-fenil-aminocarbonil)-indol-1-carboxilato de tert-butilo imagen1
Como disolvente se emplea el tetrahidrofurano.
Valor de Rf: 0,45 (gel de sílice: éter de petró
leo/acetato de etilo = 2:1)
(18) 6-amino-1-metil-1H-indol-3-carbonitrilo imagen1
Se cristaliza el producto en bruto en isopropanol. Espectro de masas (ESI+): m/z = 172 [M+H]+
(19) metilamida del ácido 5-amino-benzo[b]tiofeno-310 carboxílico imagen1
Se emplea como disolvente una mezcla 2:1 de tetrahidrofurano/metanol. Después se hace reaccionar el producto en bruto directamente en el ejemplo XI (29).
15 (20) metilamida del ácido 6-amino-benzo[b]tiofeno-3carboxílico imagen1
Se emplea como disolvente una mezcla 2:1 de tetrahidrofurano/metanol. Después se hace reaccionar el producto en 20 bruto directamente en el ejemplo XI (30).
(21) 6-amino-3-(4-tert-butoxicarbonil-3-oxo-piperazin1-carbonil)-indol-1-carboxilato de tert-butilo imagen1
Como disolvente se emplea el tetrahidrofurano.
Valor de Rf: 0,54 (gel de sílice: éter de petró
leo/acetato de etilo = 1:1)
(22) (1-metilcarbamoil-etil)-amida del ácido 6-amino1H-indol-3-carboxílico imagen1
Como disolvente se emplea el tetrahidrofurano.
Valor de Rf: 0,46 (gel de sílice: diclorometano/metanol 10 = 5:1)
(23) 6-amino-3-dimetilcarbamoil-indol-1-carboxilato de tert-butilo imagen1
Como disolvente se emplea el tetrahidrofurano.
Valor de Rf: 0,32 (gel de sílice: éter de petró
leo/acetato de etilo = 1:2)
(24)
1-metil-1H-indol-6-ilamina
Como disolvente se emplea el tetrahidrofurano. Espectro de masas (ESI+): m/z = 147 [M+H]+
(25)
5-amino-1,3-dimetil-1,3-dihidro-bencimidazol-2-ona
imagen1 imagen1
Como disolvente se emplea el tetrahidrofurano. Espectro de masas (ESI+): m/z = 178 [M+H]+
(26) 5-amino-2,3-dihidro-indol-1,3-dicarboxilato de 1tert-butil-3-metilo imagen1
5 Se obtiene por hidrogenación del 5-nitro-indol-1,3dicarboxilato de 1-tert-butil-3-metilo en acetato de etilo/metanol/tetrahidrofurano = 10:7:7. Se hidrogena a 50ºC y una presión de 15 bares. 10 Valor de Rf: 0,30 (gel de sílice: éter de petróleo/acetato de etilo = 1:1)
(27) (6-amino-1-metil-1H-indol-3-il)-pirrolidin-1-ilmetanona imagen1
Espectro de masas (ESI+): m/z = 244 [M+H]+
(28) (6-amino-1-metil-1H-indazol-3-il)-pirrolidin-1-ilmetanona imagen1
Valor de Rf: 0,40 (gel de sílice: diclorometano/metanol 20 = 95:5)
(29) metilamida del ácido 6-amino-1-metil-1H-indazol-3carboxílico imagen1
Valor de Rf: 0,40 (gel de sílice: diclorometano/metanol = 95:5)
(30) amida del ácido 6-amino-benzo[b]tiofeno-35 carboxílico imagen1
y amida del ácido 5-amino-benzo[b]tiofeno-3-carboxílico imagen1
10 Se obtienen en forma de mezcla por reacción de una mezcla de la amida del ácido 6-nitro-benzo[b]tiofeno-3carboxílico y la amida del ácido 5-nitro-benzo[b]tiofeno-3carboxílico (ejemplo IXXX (9)). Después se hace reaccionar directamente el producto en bruto en el ejemplo XI (42).
15 Ejemplo XIII imagen1
5-(3,5-dicloro-fenilsulfonilamino)-2,3-dihidro-indol-1carboxilato de tert-butilo
Se disuelven 6,6 g de 5-nitro-2,3-dihidro-indol-120 carboxilato de tert-butilo en 120 ml de metanol. Se les añaden 600 mg de paladio al 10 % sobre carbón y se hidrogena la mezcla hasta que no quede producto de partida que pueda detectarse por cromatografía de capa fina. Se filtra el catalizador con succión y se lava con metanol. Se elimina el disolvente con vacío y se recoge el residuo en 30 ml de piridina. 5 Se añaden 6,1 g de cloruro de 3,5-diclorofenilsulfonilo y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 5 horas. Se elimina la piridina con vacío y se divide el residuo entre HCl 1 N y acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y con una so10 lución saturada de cloruro sódico. Después de secar con sul
fato magnésico se elimina el disolvente con vacío. Rendimiento: 11 g (99 % del rendimiento teórico) Espectro de masas (ESI-): m/z = 441 [M-H]Los siguientes compuestos se obtienen de modo similar
15 al ejemplo XIII:
(1) 3,5-dicloro-N-(1-fenilacetil-1H-indol-5-il)-fenilsulfonamida imagen1
y 3,5-dicloro-N-(1-fenilacetil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)20 fenilsulfonamida imagen1
Se lleva a cabo la hidrogenación en presencia de 1,2 equivalentes de HCl 1N. Se cromatografía el producto en bruto a través de gel de sílice.
Espectro de masas (ESI-): m/z = 457 [M-H]-(3,55 dicloro-N-(1-fenilacetil-1H-indol-5-il)-fenilsulfonamida)
Espectro de masas (ESI-): m/z = 459 [M-H]-(3,5dicloro-N-(1-fenilacetil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-fenilsulfonamida)
(2) 3,5-dicloro-N-[1-(feniletil)-1H-indol-5-il]-fenil10 sulfonamida imagen1
Espectro de masas (ESI+): m/z = 445 [M+H]+ Ejemplo XIV imagen1
15 5-nitro-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo Se disuelven 5 g de 5-nitro-2,3-dihidro-1H-indol en 70 ml de acetonitrilo. Se les añaden 7,3 g de dicarbonato de di-tert-butilo y 900 mg de 4-dimetilaminopiridina. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 24 horas y se divide
20 entre HCl 1 N y acetato de etilo. Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo, se reúnen las fases orgánicas y se lavan con una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y una solución saturada de cloruro sódico. Después de secar con sulfato magnésico se eliminan los disolventes con vacío. Se
extrae el residuo en éter de diisopropilo/éter de petróleo. Rendimiento: 6,6 g (82 % del rendimiento teórico) Espectro de masas (ESI+): m/z = 265 [M+H]+ Ejemplo XV imagen1
3,5-dicloro-N-(2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-indolsulfonamida Se disuelven 4,08 g de 5-(3,5-dicloro-fenilsulfonil
10 amino)-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo en 70 ml de diclorometano. Se les añaden 25 ml de ácido trifluoracético y se agita la solución a temperatura ambiente durante 2 horas. Se eliminan los disolventes con vacío y se divide el residuo entre una solución saturada de hidrogenocarbonato
15 sódico y acetato de etilo. Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo, se reúnen las fases orgánicas y se lavan con una solución saturada de cloruro sódico. Después de secar con sulfato magnésico se eliminan los disolventes con vacío.
Rendimiento: 3,0 g (97 % del rendimiento teórico) 20 Espectro de masas (ESI-): m/z = 341 [M-H]Los siguientes compuestos se obtienen de modo similar al ejemplo XV:
(1) 5-(3,5-dicloro-fenilsulfonilamino)-2,3-dihidro-1Hindol-3-carboxilato de metilo imagen1
Valor de Rf: 0,50 (gel de sílice: éter de petróleo/acetato de etilo = 1:1)
Ejemplo XVI imagen2
{(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-[1-(1-oxi-piridin-3-ilcarbamoil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-amino}-acetato de tertbutilo
Se disuelven 85 mg de (3,5-dicloro-fenilsulfonil)-[1
10 (piridin-3-ilcarbamoil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-amino}acetato de tert-butilo en 3 ml de diclorometano y se les añaden 100 mg de ácido 3-cloro-perbenzoico. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche, se diluye con acetato de etilo y se lava con una solución saturada de hidrogenocar
15 bonato sódico y una solución saturada de cloruro sódico. Después de secar con sulfato magnésico se eliminan los disolventes con vacío y se cromatografía el residuo a través de gel de sílice (diclorometano/metanol de 99:1 a 4:1). Rendimiento: 75 mg (86 % del rendimiento teórico)
20 Espectro de masas (ESI-): m/z = 591 [M-H]Ejemplo XVII imagen1
cloruro de 3-cloro-5-metil-fenilsulfonilo
Se disuelven 300 mg de 3-cloro-5-metil-fenilamina en 1 ml de HCl concentrado y se enfrían a 0ºC. Se les añade por goteo una solución de 170 mg de nitrito sódico en 0,3 ml de agua. Se vierte la solución resultante por goteo a 0ºC sobre una solución de 85 mg de cloruro de cobre II, 0,3 ml de agua y 7 ml de dióxido de azufre en ácido acético glacial (30%). Se retira el baño de enfriamiento y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 20 minutos más. Después se calienta a 40ºC durante 10 minutos. Se diluye con agua-hielo, se filtra la solución con succión y se seca en el desecador. Después se hace reaccionar el producto directamente en el ejemplo XI sin más purificación.
Rendimiento: 370 mg (78 % del rendimiento teórico)
Los siguientes compuestos se obtienen de modo similar al ejemplo XVII:
(1) cloruro de 3-cloro-5-metoxi-fenilsulfonilo imagen1
Se extrae la fase acuosa dos veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato magnésico y se elimina el disolvente con vacío.
Valor de Rf: 0,95 (gel de sílice; diclorometano)
(2) trifluormetanosulfonato de 3-cloro-5-clorosulfonilfenilo imagen1
Se hace reaccionar el producto directamente en el ejemplo XI (14) sin más purificación. Ejemplo XVIII
5 [(2-carbamoil-benzo[b]tiofeno-5-il)-(3,5-diclorofenilsulfonil)-amino]-acetato de tert-butilo Se disuelven 250 mg de 5-[tert-butoxicarbonilmetil(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-amino]-benzo[b]tiofen-210 carboxilato de metilo en 30 ml de metanol saturado con amoníaco y se agitan a temperatura ambiente durante 24 horas. Se calienta la solución a 80ºC en un reactor presurizado durante 8 horas. Se elimina el disolvente con vacío y se extrae el residuo en éter de diisopropilo. Se cromatografía el producto 15 resultante a través de gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo (de 9:1 a 1:4). Rendimiento: 141 mg (58 % del rendimiento teórico) Espectro de masas (ESI+): m/z = 515 [M+H]+ Ejemplo IXX imagen1 imagen1
1-cloro-3-metoxi-5-nitro-benceno
Se disuelven 10 g de 3-cloro-5-nitrofenol en 250 ml de etanol. Se les añaden 11,9 g de carbonato potásico y 6 ml de sulfato de dimetilo y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 12 horas. Después se le añaden 3 ml de una
5 solución de amoníaco al 33 % y se elimina el etanol con vacío. Se recoge el residuo en agua, se filtra con succión el sólido precipitado y se seca.
Rendimiento: 10,37 g (96% del rendimiento teórico) Espectro de masas (EI): m/z = 187 [M]+
10 Ejemplo XX imagen1
(9-etil-9H-carbazol-3-il)-amida del ácido 2,6-dicloropiridina-4-sulfónico Se disuelven 2 g de 4-amino-2,6-dicloropiridina en 8 ml
15 de HCl concentrado y se enfrían a 0ºC. Se les añade por goteo una solución de 900 mg de nitrito sódico en 2 ml de agua. Se vierte por goteo a 0ºC la solución resultante sobre una solución de 550 mg de cloruro de cobre II, 1 ml de agua y 10 ml de dióxido de azufre en ácido acético glacial (30%). Se reti
20 ra el baño de enfriamiento y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se diluye con agua-hielo y se filtra la solución con succión. Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se disuelve el sólido filtrado en acetato de etilo. Se reúnen las fases de acetato de etilo, se secan
25 con sulfato magnésico y se elimina el disolvente con vacío. Al residuo se le añaden 1,2 g de (9-etil-9H-carbazol-3-il)metil-amina y 15 ml de piridina. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 12 horas, se elimina el disolvente con vacío y se cromatografía el residuo a través de gel de sílice con diclorometano.
Rendimiento: 210 mg (10% del rendimiento teórico) Espectro de masas (ESI-): m/z = 418 [M-H]Ejemplo XXI imagen1
ácido [(3-cloro-5-trimetilsililetinil-fenilsulfonil)
10 (9-etil-9H-carbazol-3-il)-amino]-acético Se disuelven 180 mg de [(3-cloro-5-trimetilsililetinilfenilsulfonil)-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-amino]-acetato de tert-butilo en 5 ml de diclorometano. Se añade con agitación 1 ml de ácido trifluoracético. Se agita la mezcla a tempera
15 tura ambiente durante una noche y se eliminan los disolventes con vacío. Se cromatografía el residuo a través de gel de sílice (diclorometano/metanol de 100:0 a 95:5). Rendimiento: 134 mg (74 % del rendimiento teórico) Espectro de masas (ESI-): m/z = 537 [M-H]
20 Ejemplo XXII imagen1
[(3-cloro-5-trimetilsililetinil-fenilsulfonil)-(9etil-9H-carbazol-3-il)-amino]-acetato de tert-butilo
Se disuelven 320 mg de [(3-cloro-5-trifluormetilsulfoniloxi-fenilsulfonil)-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-amino]acetato de tert-butilo en 4 ml de dimetilformamida. En atmósfera de argón se les añaden 20 mg de yoduro de cobre I, 40 mg
5 de dicloruro de bis-trifenilfosfina-paladio y 210 µl de trimetilsililacetileno. Se calienta la mezcla a 60ºC durante 6 horas y se agita a temperatura ambiente durante una noche. Se divide la mezcla entre una solución saturada de carbonato potásico y acetato de etilo. Se seca la fase orgánica con
10 sulfato magnésico y se eliminan los disolventes con vacío. Se cromatografía el residuo a través de gel de sílice (diclorometano/metanol de 100:0 a 95:5). Rendimiento: 223 mg (76 % del rendimiento teórico) Espectro de masas (ESI+): m/z = 595 [M+H]+
15 Ejemplo XXIII imagen1
trifluormetanosulfonato de 3-cloro-5-nitro-fenilo Se disuelven 2,2 g de 3-cloro-5-nitrofenol en 30 ml de diclorometano, se les añaden 1,1 ml de piridina y se enfrían
20 a -10ºC. Se les agrega una solución de 2,2 ml de anhídrido del ácido trifluormetanosulfónico en 5 ml de diclorometano, se deja que la mezcla se caliente a temperatura ambiente durante una noche y se divide entre diclorometano y una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico. Se lava la fase
25 orgánica con una solución saturada de cloruro sódico y se seca con sulfato magnésico. Se elimina el disolvente con va
cío. Rendimiento: 3,5 g (81 % del rendimiento teórico) Valor de Rf: 0,90 (gel de sílice: diclorometano) Ejemplo XXIV imagen1
3-cloro-5-nitrofenol Se mezclan 1,65 g de 3-cloro-5-nitroanisol con 20,3 g de clorhidrato de piridinio y se calientan a 200ºC durante 1
10 hora. Se deja que la mezcla se caliente a temperatura ambiente durante una noche, se le añaden 200 ml de agua, se filtra con succión el sólido precipitado y se seca con vacío.
Rendimiento: 860 mg (56 % del rendimiento teórico) Espectro de masas (ESI-): m/z = 162 [M-H]15 Ejemplo XXV imagen1
3-cloro-5-nitroanisol
Se disuelven 11,1 g de 1-cloro-3,5-dinitrobenceno en 100 ml de metanol y se les añaden 3 g de metóxido sódico. Se 20 calienta la mezcla a reflujo durante 48 horas, se enfría a
temperatura ambiente y se filtra la solución con succión. Rendimiento: 2,27 g (22 % del rendimiento teórico) Espectro de masas (EI): m/z = 187 [M]+
Ejemplo XXVI imagen1
1-cloro-3,5-dinitrobenceno Se suspenden 18 g de 3,5-dinitroanilina en 45 ml de
5 ácido clorhídrico concentrado y 15 ml de agua y se enfrían a 0ºC. Se les añade por goteo una solución de 7,6 g de nitrito sódico en 25 ml de agua. Se añade por goteo a 0ºC la solución de la sal de diazonio resultante a una solución de 13 g de cloruro de cobre I en 45 ml de ácido clorhídrico concentrado.
10 Se mantiene la mezcla en ebullición a reflujo durante 10 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente se extrae tres veces con 150 ml de acetato de etilo, se reúnen las fases orgánicas y se lavan con agua. Se seca la mezcla con sulfato magnésico, se eliminan los disolventes con vacío y se
15 cromatografía el residuo a través de gel de sílice con éter de petróleo/ acetato de etilo. Rendimiento: 11,15 g (58 % del rendimiento teórico) Espectro de masas (EI): m/z = 202 [M]+ Ejemplo XXVII imagen1
3-(tert-butoxicarbonil-metil-aminocarbonil)-6-nitro
indol-1-carboxilato de tert-butilo
Se disuelven 220 mg de metilamida del ácido 6-nitro-1H
indol-3-carboxílico en 10 ml de tetrahidrofurano. Se les aña
25 den 350 mg de dicarbonato de di-tert-butilo y se agita la
mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas. se elimina el disolvente con vacío y se cromatografía el residuo a través de gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo de 90:10 a 20:80).
Rendimiento: 95 mg (23 % del rendimiento teórico) Espectro de masas (ESI+): m/z = 420 [M+H]+ Los siguientes compuestos se obtienen de modo similar
al ejemplo XXVII:
(1) 3-(morfolina-4-carbonil)-6-nitro-indol-1imagen12
Espectro de masas (ESI+): m/z = 376 [M+H]+
(2) 3-(4-tert-butoxicarbonil-piperazina-1-carbonil)-6nitro-indol-1-carboxilato de tert-butilo imagen11
Espectro de masas (ESI+): m/z = 475 [M+H]+
(3) 3-(bencil-tert-butoxicarbonil-aminocarbonil)-6nitro-indol-1-carboxilato de tert-butilo imagen1
Espectro de masas (ESI+): m/z = 496 [M+H]+
(4) 3-(bis-tert-butoxicarbonil)-aminocarbonil-6-nitroindol-1-carboxilato de tert-butilo imagen1
La reacción se lleva a cabo a 60ºC en presencia de una cantidad catalíticamente suficiente de 4-N,N-dimetilaminopiridina. Se obtiene el producto en forma de mezcla con el 3
5 (bis-tert-butoxicarbonil)-aminocarbonil-6-nitro-1H-indol. Valor de Rf: 0,50 (gel de sílice; éter de petróleo/acetato de etilo = 4:1)
(5) 3-(tert-butoxicarbonil-fenil-aminocarbonil)-6nitro-indol-1-carboxilato de tert-butilo
10 La reacción se lleva a cabo a 60ºC en presencia de una cantidad catalíticamente suficiente de 4-N,N-dimetilaminopiridina. Valor de Rf: 0,39 (gel de sílice; éter de petró15 leo/acetato de etilo = 4:1) Espectro de masas (ESI+): m/z = 482 [M+H]+ imagen1
(6) 3-(4-tert-butoxicarbonil-3-oxo-piperazina-1carbonil)-6-nitroindol-1-carboxilato de tert-butilo imagen1
La reacción se lleva a cabo a 60ºC en presencia de una
cantidad catalíticamente suficiente de 4-N,N-dimetilamino
piridina.
Espectro de masas (ESI+): m/z = 489 [M+H]+
(7) 3-dimetilcarbamoil-6-nitro-indol-1-carboxilato de tert-butilo imagen1
La reacción se lleva a cabo en presencia de una canti
dad catalíticamente suficiente de 4-N,N-dimetilamino
piridina.
Espectro de masas (ESI+): m/z = 334 [M+H]+ Ejemplo XXVIII imagen1
10 metilamida del ácido 6-nitro-1H-indol-3-carboxílico Se disuelven 250 mg de ácido 6-nitro-1H-indol-3carboxílico en 10 ml de tetrahidrofurano, se mezclan con 240 mg de carbonil-diimidazol y se agitan a 60ºC durante 30 minu15 tos. Después se les añaden 750 µl de una solución 2 M de metilamina en tetrahidrofurano y se agita la mezcla a 60ºC durante una noche. Se le añade ácido clorhídrico 1 N y se filtra con succión el sólido precipitado. Se extrae el sólido con acetato de etilo, se filtra con succión y se seca. 20 Rendimiento: 225 mg (82 % del rendimiento teórico) Espectro de masas (ESI+): m/z = 220 [M+H]+ Los siguientes compuestos se obtienen de modo similar al ejemplo XXVIII:
(1) morfolin-4-il-(6-nitro-1H-indol-3-il)-metanona imagen1
Espectro de masas (ESI+): m/z = 276 [M+H]+
(2) 4-(6-nitro-1H-indol-3-carbonil)-piperazina-1carboxilato de tert-butilo imagen2
Espectro de masas (ESI-): m/z = 373 [M-H]
(3) bencilamida del ácido 6-nitro-1H-indol-3carboxílico imagen1
Espectro de masas (ESI+): m/z = 296 [M+H]+
(4) amida del ácido 6-(3,5-dicloro-fenilsulfonilamino)1-metil-1H-indol-3-carboxílico imagen1
Se cromatografía el producto en bruto a través de gel 15 de sílice (ciclohexano/acetato de etilo de 40:60 a 0:100). Espectro de masas (ESI+): m/z = 398 [M+H]+
(5) metilamida del ácido 5-nitro-benzo[b]tiofeno-3carboxílico imagen1
Espectro de masas (ESI+): m/z = 237 [M+H]+
(6) metilamida del ácido 6-nitro-benzo[b]tiofeno-3carboxílico imagen1
Espectro de masas (ESI+): m/z = 237 [M+H]+
(7) (1-metilcarbamoil-etil)-carbamato de tert-butilo imagen1
Una vez finalizada la reacción se diluye la mezcla con acetato de etilo, se lava con una solución 1 M de ácido fosfórico y se seca con sulfato magnésico. Se eliminan los di
10 solventes con vacío. Espectro de masas (ESI+): m/z = 203 [M+H]+
(8) 2-metilcarbamoil-pirrolidina-1-carboxilato de tertbutilo imagen1
15 Una vez finalizada la reacción se divide la mezcla entre acetato de etilo y una solución 1 M de ácido fosfórico. Se lava la fase orgánica con una solución 1 M de hidróxido sódico y se seca con sulfato magnésico. Se eliminan los di-solventes con vacío.
20 Espectro de masas (ESI+): m/z = 229 [M+H]+
(9) amida del ácido 6-nitro-benzo[b]tiofeno-3carboxílico imagen1
y amida del ácido 5-nitro-benzo[b]tiofeno-3-carboxílico imagen1
5 Se obtienen en forma de mezcla durante la reacción de una mezcla del ácido 6-nitro-benzo[b]-tiofeno-3-carboxílico y el ácido 5-nitrobenzo[b]tiofeno-3-carboxílico (ejemplo XLV). Se cromatografía el producto en bruto a través de gel de sílice, los dos productos se obtienen en forma de mezcla y des
10 pués se hacen reaccionar directamente en el ejemplo XII (30). Ejemplo XXIX imagen1
ácido 6-nitro-1H-indol-3-carboxílico Se mezclan 3,7 g de la 2,2,2-trifluor-1-(6-nitro-1H
15 indol-3-il)-etanona con 20 ml de una solución de hidróxido sódico al 40 % y se calientan a reflujo durante 4 horas. Se enfría la mezcla a 0ºC, se diluye con un poco de agua y se ajusta a pH 1 con la adición cuidadosa de ácido clorhídrico concentrado. Se filtra con succión el sólido precipitado y se
20 disuelve en una mezcla 10:1 de diclorometano/metanol. Después de secar con sulfato magnésico se eliminan los disolventes con vacío y se extrae el residuo con éter de dietilo. Rendimiento: 3 g (100 % del rendimiento teórico)
Espectro de masas (ESI-): m/z = 205 [M-H]
Los siguientes compuestos se obtienen de modo similar al ejemplo XXIX:
(1) ácido 1-metil-6-nitro-1H-indol-3-carboxílico imagen1
Espectro de masas (ESI-): m/z = 219 [M-H]
(2) ácido 5-nitro-1H-indol-3-carboxílico imagen1
Valor de Rf: 0,30 (gel de sílice: diclorometano/metanol 10 = 10:1)
Ejemplo XXX imagen1
2,2,2-trifluor-1-(6-nitro-1H-indol-3-il)-etanona Se disuelven 2,5 g de 6-nitro-1H-indol en 10 ml de di
15 metilformamida. Se les añaden 5 ml de anhídrido trifluoracético y se calienta la mezcla a 60ºC durante 3 horas. Se diluye la mezcla con acetato de etilo y se lava la fase orgánica con una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y con una solución saturada de cloruro sódico. Después de secar con
20 sulfato magnésico se eliminan los disolventes con vacío y se
extrae el residuo con diclorometano. Rendimiento: 3,7 g (96 % del rendimiento teórico) Espectro de masas (ESI-): m/z = 257 [M-H]
Los siguientes compuestos se obtienen de modo similar al ejemplo XXX:
(1) 2,2,2-trifluor-1-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)etanona imagen1
Como disolvente se emplea el tetrahidrofurano. Espectro de masas (ESI-): m/z = 317 [M-HCOO]
(2) 2,2,2-trifluor-1-(5-nitro-1H-indol-3-il)-etanona imagen1
La reacción se lleva a cabo a temperatura ambiente du
rante una noche. Se extrae el producto con acetato de etilo.
Valor de Rf: 0,50 (gel de sílice: éter de petró
leo/acetato de etilo = 1:1)
Ejemplo XXXI imagen1
15 9-(2-fenilsulfonil-etil)-3-nitro-9H-carbazol Se disuelven 3,39 g del 9-(2-fenilsulfonil-etil)-9Hcarbazol en 120 ml de acetonitrilo y se mezclan con 6,4 g de nitrato de cerio y amonio y 5 g de gel de sílice. Se calienta 20 la mezcla a 70ºC durante 4 horas, se filtra en caliente y se lava el sólido con acetonitrilo caliente. Se elimina con va
cío el disolvente de las aguas madres y se cromatografía el residuo a través de gel de sílice (diclorometano/metanol de
100:0 a 98:2). Rendimiento: 1,53 g (40 % del rendimiento teórico) Espectro de masas (ESI+): m/z = 381 [M+H]+ Ejemplo XXXII imagen1
9-(2-fenilsulfonil-etil)-9H-carbazol Se suspenden 1,8 g de 9H-carbazol y 9,8 g de fenilvi
10 nilsulfona en 3 ml de tetrahidrofurano, se enfrían a 0ºC, se mezclan con 60 µl de hidróxido de benciltrimetilamonio (solución al 40 % en agua) y se agitan durante 20 minutos. Se calienta la mezcla a 115ºC durante 7 horas. Se divide entre acetato de etilo y ácido clorhídrico 1 N, se seca la fase
15 orgánica con sulfato magnésico y se elimina el disolvente con vacío. Se cromatografía el residuo a través de gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo = 2:1). Rendimiento: 2,35 g (65 % del rendimiento teórico) Espectro de masas (ESI+): m/z = 336 [M+H]+
20 Ejemplo XXXIII imagen1
3-nitro-9H-carbazol
Se disuelven 2,2 g del 9-(2-fenilsulfonil-etil)-3nitro-9H-carbazol en 40 ml de tetrahidrofurano, se mezclan
con 700 mg de tert-butóxido potásico y se agitan a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añaden otra vez 100 mg de tert-butóxido potásico y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añaden de nuevo 100 mg de tert5 butóxido potásico. Se calienta la mezcla a 50ºC durante 2 horas, se divide entre acetato de etilo y ácido clorhídrico 1 N, se lava la fase orgánica con una solución saturada de cloruro sódico y se seca con sulfato magnésico. Después de eliminar los disolventes con vacío se cromatografía el residuo a 10 través de gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo de
90:10 a 80:20). Rendimiento: 900 mg (73 % del rendimiento teórico) Espectro de masas (ESI+): m/z = 213 [M+H]+ Ejemplo XXXIV imagen11
fenilamida del ácido 6-(3,5-dicloro-fenilsulfonilamino)-1H-indol-3-carboxílico Se disuelven 100 mg de 6-(3,5-dicloro-fenilsulfonilamino)-1H-indol-3-carboxilato de metilo en 5 ml de metanol,
20 se mezclan con 2 ml de una solución 1 N de hidróxido sódico y se agitan a temperatura ambiente durante 2 horas. Se divide la mezcla entre acetato de etilo y ácido clorhídrico 2 N, se extrae la fase acuosa dos veces con acetato de etilo, se reúnen las fases orgánicas y se secan con sulfato sódico. Se
25 eliminan los disolventes con vacío y se recoge el residuo en
3 ml de dimetilformamida. Se añaden 114 mg de hexafluorfosfa
to de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (HATU) y 65 µl de N,N-diisopropil-N-etil-amina y se agita la mezcla a 50ºC durante 3 horas. Se divide entre agua y acetato de etilo, se extrae la fase acuosa dos veces con acetato de
5 etilo, se reúnen las fases orgánicas y se secan con sulfato sódico. Después de eliminar los disolventes con vacío se cromatografía el residuo a través de gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo de 90:10 a 20:80). Se hace reaccionar directamente el producto resultante en el ejemplo VI (28).
10 Ejemplo XXXV imagen1
6-nitro-1H-indol-3-carboxilato de metilo Se disuelve 1 g de 1H-indol-3-carboxilato de metilo en 5 ml de ácido acético, se mezclan con 500 µl de ácido nítrico
15 concentrado (>90%) y se calientan a 60ºC durante 1 hora. Se divide la mezcla entre agua y diclorometano y se extrae la fase acuosa dos veces con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico, se elimina el disolvente con vacío y se cromatografía el residuo a través de gel
20 de sílice (ciclohexano/acetato de etilo de 90:10 a 40:60). Rendimiento: 290 mg (23 % del rendimiento teórico) Espectro de masas (ESI-): m/z = 219 [M-H]Se obtienen además 275 mg de 4-nitro-1H-indol-3
carboxilato de metilo. 25 Ejemplo XXXVI 5-nitro-1-(feniletil)-1H-bencimidazol y imagen1 imagen1
5 6-nitro-1-(feniletil)-1H-bencimidazol
Se disuelve 1 g de 5-nitro-1H-bencimidazol en 10 ml de dimetilformamida y se mezclan con 270 mg de NaH (al 60 % en aceite mineral). Se mantiene la mezcla en agitación durante 1 hora y se le añade 1 ml de bromuro de feniletilo. Se agita la
10 mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas y se divide entre una solución saturada de cloruro amónico y acetato de etilo. Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo, se reúnen las fases orgánicas y se secan con sulfato magnésico. Después de eliminar los disolventes con vacío se cromatogra
15 fía el residuo a través de gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo de 90:10 a 60:40). Rendimiento: 820 mg (50 % del rendimiento teórico) en forma de la mezcla de isómeros, el 5nitro-1-(feniletil)-1H-bencimidazol y el 6-nitro-1(feniletil)-1H-bencimidazol.
20 Espectro de masas (ESI+): m/z = 268 [M+H]+ Ejemplo XXXVII imagen1
dimetilamida del ácido 5-(3,5-dicloro-fenilsulfonilamino)-1H-indol-2-carboxílico Se disuelven 55 mg del ácido 5-(3,5-dicloro-fenilsulfonilamino)-1H-indol-2-carboxílico en 2 ml de tetrahidro
5 furano, se mezclan con 25 mg de carbonildiimidazol, se agitan a temperatura ambiente durante 3 horas y a 40ºC durante 1 hora. Se añaden a la mezcla 300 µl de dimetilamina (2 M en tetrahidrofurano) y se agita durante una noche. Se elimina el disolvente con vacío y se divide el residuo entre acetato de
10 etilo y ácido clorhídrico 0,5 N. Se lava la fase orgánica con agua y una solución saturada de cloruro sódico y se seca con sulfato magnésico. Después de eliminar los disolventes con vacío se cromatografía el residuo a través de gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo de 90:10 a 30:70).
15 Rendimiento: 26 mg (44 % del rendimiento teórico) Espectro de masas (ESI-): m/z = 410 [M-H]Los siguientes compuestos se obtienen de modo similar
al ejemplo XXXVII:
(1) [(3-carbamoil-1-metilcarbamoil-2,3-dihidro-1H
20 indol-5-il)-(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-amino]-acetato de tert-butilo imagen1
Para obtener la imidazolida se calienta la mezcla a 60ºC durante 1 hora. Para formar la metilamida se calienta la 25 mezcla a 60ºC durante una noche. Una vez finalizada la reacción se divide la mezcla entre acetato de etilo y agua y se
lava la fase orgánica con una solución saturada de cloruro
sódico. Espectro de masas (ESI+): m/z = 557 [M+H]+ Ejemplo XXXVIII imagen2
ácido 5-(3,5-dicloro-fenilsulfonilamino)-1H-indol-2carboxílico Se disuelven 100 mg de 5-(3,5-dicloro-fenilsulfonilamino)-1H-indol-2-carboxilato de etilo en 2 ml de tetrahidro
10 furano y se mezclan con 2 ml de una solución 1 N de hidróxido sódico. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 48 horas, se elimina el tetrahidrofurano con vacío, se diluye el residuo con agua y se le añade ácido clorhídrico 1 N hasta que el pH sea de 2. Se filtra con succión el sólido precipi
15 tado, se lava con agua y se seca con vacío. Rendimiento: 60 mg (64 % del rendimiento teórico) Espectro de masas (ESI-): m/z = 383 [M-H]Ejemplo XXXIX imagen1
20 amida del ácido 6-nitro-1H-indol-3-carboxílico Se disuelven 250 mg del ácido 6-nitro-1H-indol-3carboxílico en 10 ml de tolueno, se mezclan con 3 ml de cloruro de tionilo y se calientan a reflujo durante 1 hora. Se eliminan los componentes volátiles con vacío, se recoge el
25 residuo en diclorometano y este a su vez se elimina con va
cío. Se recoge el residuo en 10 ml de tetrahidrofurano, se mezcla con 6 ml de una solución 0,5 M de amoníaco en dioxano y se calienta a 60ºC durante 12 horas. Se eliminan los disolventes con vacío, se extrae el residuo con ácido clorhídrico 5 1 N, se filtra con succión el sólido resultante y se seca con
vacío. Rendimiento: 230 mg (92 % del rendimiento teórico) Espectro de masas (ESI+): m/z = 206 [M+H]+ Los siguientes compuestos se obtienen de modo similar
10 al ejemplo XXXIX:
(1) fenilamida del ácido 6-nitro-1H-indol-3-carboxílico imagen1
Espectro de masas (ESI+): m/z = 282 [M+H]+
(2) 4-(6-nitro-1H-indol-3-carbonil)-piperazin-2-ona imagen1
15 Se obtiene el cloruro de ácido y se hace reaccionar en diclorometano con la 2-oxo-piperazina en presencia de 1 equivalente de piridina. Espectro de masas (ESI-): m/z = 287 [M-H]20 (3) (1-metilcarbamoil-etil)-amida del ácido 6-nitro-1Hindol-3-carboxílico imagen1
Se obtiene el cloruro de ácido y se hace reaccionar en
diclorometano con la 2-oxo-piperazina en presencia de 1 equi
valente de piridina.
Espectro de masas (ESI+): m/z = 291 [M+H]+
(4) dimetilamida del ácido 6-nitro-1H-indol-3carboxílico imagen1
Se obtiene el cloruro de ácido y se hace reaccionar en diclorometano con dimetilamina (2M en tetrahidrofurano) en 10 presencia de 1 equivalente de piridina. Espectro de masas (ESI+): m/z = 234 [M+H]+
(5) 5-nitro-1H-indol-3-carboxilato de metilo imagen1
Durante la formación del cloruro de ácido se añaden 2
15 gotas de dimetilformamida y se calienta la mezcla a reflujo durante 5 horas. Para obtener el éster metílico se calienta la mezcla a reflujo en metanol durante 5 horas. Se enfría a temperatura ambiente, se filtra con succión el sólido precipitado y se seca con vacío.
20 Valor de Rf: 0,40 (gel de sílice: diclorometano/metanol = 40:1) Ejemplo XL imagen1
1-metil-6-nitro-1H-indol-3-carbonitrilo
Se disuelven 1,6 g del 6-nitro-1H-indol-3-carbonitrilo en 45 ml de tetrahidrofurano, se mezclan con 1 g de tertbutóxido potásico y se agitan durante 30 minutos. Se añade lentamente por goteo una solución de 560 µl de yoduro de me-tilo en 5 ml de tetrahidrofurano y se agita la mezcla durante 5 horas. Se eliminan los disolventes con vacío, se añade agua y se ajusta el pH a 4 por adición de ácido cítrico. Se filtra la solución con succión y se lava con agua y un poco de metanol frío.
Rendimiento: 1,59 g (65 % del rendimiento teórico)
Espectro de masas (ESI+): m/z = 219 [M+NH4]+
Ejemplo XLI imagen1
6-nitro-1H-indol-3-carbonitrilo
Se disuelven 6,1 g del 6-nitro-1H-indol en 100 ml de acetonitrilo y se enfrían a 0ºC. Se añade poro goteo una solución de 3,2 ml de isocianato de clorosulfonilo en 25 ml de acetonitrilo y se agita la mezcla durante 2 horas. Se añade por goteo una solución de 5 ml de trietilamina en 25 ml de acetonitrilo. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora y a 80ºC durante 50 minutos. Se eliminan los disolventes con vacío, se extrae el residuo con agua fría, se filtra la solución con succión y se lava sucesivamente con agua, una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y agua. Se seca el sólido resultante en el desecador. Se recoge el sólido en 500 ml de una mezcla 95:5 de diclorometano/metanol y se agita con un poco de óxido de aluminio. Se filtra con succión a través de una fina capa de óxido de aluminio y se lava con 400 ml de una mezcla 95:5 de diclorometano/metanol. Se concentra con vacío el líquido filtrado y se
5 seca el residuo con vacío. Rendimiento: 2,76 g (40 % del rendimiento teórico) Espectro de masas (ESI-): m/z = 186 [M-H]Ejemplo XLII imagen1
10 dimetilamida del ácido 6-(3,5-dicloro-fenilsulfonilamino)-1-metil-1H-indol-3-carboxílico Se disuelven 300 mg del ácido 6-(3,5-dicloro-fenilsulfonilamino)-1-metil-1H-indol-3-carboxílico en 2 ml de dimetilformamida, se mezclan con 319 µl de N,N-diisopropil-N
15 etil-amina y 241 mg de tetrafluorborato de O-(benzotriazol-1il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (TBTU) y se agitan a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se les añaden 751 µl de una solución 2 M de dimetilamina en tetrahidrofurano y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se divide
20 entre agua y acetato de etilo, se extrae la fase acuosa con acetato de etilo, se reúnen las fases orgánicas y se secan con sulfato magnésico. Se eliminan los disolventes con vacío. Rendimiento: 360 mg (112 % del rendimiento teórico) Espectro de masas (ESI-): m/z = 424 [M-H]
Los siguientes compuestos se obtienen de modo similar al ejemplo XLII:
(1) 3,5-dicloro-N-[1-metil-3-(morfolina-4-carbonil)-1Hindol-6-il]-fenilsulfonamida imagen2
Espectro de masas (ESI-): m/z = 466 [M-H]
(2) metilamida del ácido 6-(3,5-dicloro-fenilsulfonilamino)-1-metil-1H-indol-3-carboxílico imagen1
Espectro de masas (ESI-): m/z = 410 [M-H]
(3) 3,5-dicloro-N-[1-metil-3-(pirrolidina-1-carbonil)1H-indol-6-il]-fenilsulfonamida imagen1
Espectro de masas (ESI-): m/z = 450 [M-H]
(4)
3,5-dicloro-N-[1-metil-3-(piperidina-1-carbonil)1H-indol-6-il]-fenilsulfonamida
Espectro de masas (ESI-): m/z = 464 [M-H]
(5)
fenilamida del ácido 6-(3,5-dicloro-fenilsulfonilamino)-1-metil-1H-indol-3-carboxílico
imagen1 imagen2
Espectro de masas (ESI-): m/z = 472 [M-H]
(6) bencilamida del ácido 6-(3,5-dicloro-fenilsulfonilamino)-1-metil-1H-indol-3-carboxílico
imagen1
Espectro de masas (ESI-): m/z = 486 [M-H]
(7) N-[3-(azetidina-1-carbonil)-1-metil-1H-indol-6-il]3,5-dicloro-fenilsulfonamida
imagen1
Espectro de masas (ESI+): m/z = 438 [M+H]+
(8)
3,5-dicloro-N-[3-(3-hidroxi-pirrolidina-1carbonil)-1-metil-1H-indol-6-il]-fenilsulfonamida
Espectro de masas (ESI+): m/z = 468 [M+H]+
(9)
ciclopropilamida del ácido 6-(3,5-dicloro-fenilsulfonilamino)-1-metil-1H-indol-3-carboxílico
imagen1
imagen2
Valor de Rf: 0,34 (gel de sílice: éter de petróleo/acetato de etilo = 1:2)
(10) ciclopropil-metil-amida del ácido 6-(3,5-diclorofenilsulfonilamino)-1-metil-1H-indol-3-carboxílico
imagen1
Espectro de masas (ESI+): m/z = 452 [M+H]+
(11) metilamida del ácido 1-[6-(3,5-dicloro-fenilsulfonilamino)-1-metil-1H-indol-3-carbonil]-pirrolidin-2carboxílico
imagen1
Espectro de masas (ESI+): m/z = 509 [M+H]+
(12) (1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-pirrolidin-1-ilmetanona
imagen1
Espectro de masas (ESI+): m/z = 274 [M+H]+
(13) (1-metil-6-nitro-1H-indazol-3-il)-pirrolidin-1-ilmetanona
imagen1
Se obtiene durante la reacción de una mezcla del ácido 1-metil-6-nitro-1H-indazol-3-carboxílico y el ácido 2-metil10 6-nitro-2H-indazol-3-carboxílico. Se purifica el producto por
cromatografía a través de gel de sílice. Espectro de masas (ESI+): m/z = 275 [M+H]+
(14) metilamida del ácido 1-metil-6-nitro-1H-indazol-3carboxílico
imagen1
15 Se obtiene durante la reacción de una mezcla del ácido 1-metil-6-nitro-1H-indazol-3-carboxílico y el ácido 2-metil6-nitro-2H-indazol-3-carboxílico. Se purifica el producto por cromatografía a través de gel de sílice. 20 Espectro de masas (ESI+): m/z = 235 [M+H]+ Ejemplo XLIII
imagen1
ácido 6-amino-1-metil-1H-indol-3-carboxílico
Se disuelven 12 g del ácido 6-nitro-1-metil-1H-indol-3carboxílico en 500 ml de agua, 60 ml de una solución 1 N de hidróxido sódico y 30 ml de metanol. Se les añaden 1,2 g de níquel Raney y se hidrogena la mezcla con una presión de 1,5 bares durante 26 horas. Se filtra el catalizador y se elimina el disolvente con vacío. Se suspende el residuo en 100 ml de piridina. Se añaden 16,3 g del cloruro de 3,5-diclorofenilsulfonilo y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se elimina la piridina con vacío. Se divide el residuo entre agua y acetato de etilo y se ajusta el pH a 5 por adición de ácido cítrico. Se extrae la fase acuosa 3 veces con acetato de etilo, se reúnen las fases orgánicas y se secan con sulfato magnésico. Después de eliminar los disolventes se cromatografía el residuo a través de gel de sílice (diclorometano/metanol/ácido acético de 95:5:1 a 89:10:1)
Rendimiento: 2,5 g (9 % del rendimiento teórico)
Espectro de masas (ESI-): m/z = 397 [M-H]
Ejemplo XLIV
imagen1
1-metil-6-nitro-1H-indol
Se añaden en porciones a 0ºC 4 g del 6-nitro-1H-indol a 800 mg de hidruro sódico (al 60 % en aceite mineral) en 20 mg de dimetilformamida. Se agita la mezcla durante 10 minutos, se le añaden por goteo 1,86 ml de yoduro de metilo y se deja que la mezcla vuelva a la temperatura ambiente durante una noche. Se divide entre agua y acetato de etilo, se extrae la fase acuosa con acetato de etilo, se reúnen las fases orgánicas y se lavan con una solución saturada de cloruro sódico. Después de secar con sulfato magnésico se eliminan los disolventes con vacío.
Rendimiento: 4,54 g (104 % del rendimiento teórico) Espectro de masas (ESI+): m/z = 177 [M+H]+ Los siguientes compuestos se obtienen de modo similar
al ejemplo XLIV:
(1) 1,3-dimetil-5-nitro-1,3-dihidro-bencimidazol-2-ona
imagen1
Se extrae el producto con acetato de etilo/metanol =
95:5. Espectro de masas (ESI+): m/z = 208 [M+H]+ Ejemplo XLV
imagen1
ácido 5-nitro-benzo[b]tiofeno-3-carboxílico y
imagen1
ácido 6-nitro-benzo[b]tiofeno-3-carboxílico Se disuelven 2 g del ácido benzo[b]tiofeno-3
20 carboxílico en 11 ml de anhídrido acético y se enfrían a 0ºC. Se añade por goteo una solución de 4,4 ml de ácido nítrico concentrado en 10 ml de ácido acético, sin dejar que la temperatura supere los 5ºC. Se agita la mezcla durante 1,5 horas y se combina con 200 ml de agua-hielo. Se filtra la solución con succión y se seca con vacío. Se disuelve en etanol caliente. Después de enfriar a temperatura ambiente se filtra el sólido (ácido 5-nitro-benzo[b]tiofeno-3-carboxílico, aproximadamente 80 %) con succión. Por eliminación del disolvente con vacío se obtiene el ácido 6-nitro-benzo[b]tiofeno3-carboxílico (aprox. 66 %) de las aguas madres.
Rendimiento: 250 mg (10 % del rendimiento teórico, aprox. 80 %) del ácido 5-nitro-benzo[b]tiofeno-3-carboxílico
Espectro de masas (ESI-): m/z = 222 [M-H]
Rendimiento: 624 mg (25 % del rendimiento teórico, aprox. 66 %) del ácido 6-nitro-benzo[b]tiofeno-3-carboxílico
Espectro de masas (ESI-): m/z = 222 [M-H]
Ejemplo XLVI
imagen1
2-amino-N-metil-propionamida
Se disuelven 2 g de (1-metilcarbamoil-etil)-carbamato de tert-butilo en 20 ml de diclorometano, se mezclan con 3,7 ml de una solución 4 M de cloruro de hidrógeno en dioxano y se agitan a temperatura ambiente durante 24 horas. Se eliminan los disolventes con vacío y se divide el residuo entre 10 ml de una solución 1 N de hidróxido sódico y diclorometano. Se extrae la fase acuosa con diclorometano, se reúnen las fases orgánicas y se secan con sulfato magnésico. Se eliminan los disolventes con vacío.
Rendimiento: 400 mg (40 % del rendimiento teórico)
Espectro de masas (ESI+): m/z = 103 [M+H]+
Ejemplo XLVII
imagen1
2-[6-(3,5-dicloro-fenilsulfonilamino)-1-metil-1H-indol3-il]-2-oxo-acetamida Se disuelven 400 mg de cloruro de [6-(3,5-dicloro
5 fenilsulfonilamino)-1-metil-1H-indol-3-il]-oxo-acetilo en 1,5 ml de tetrahidrofurano, se mezclan con 550 µl de amoníaco concentrado (solución acuosa del 32 %) y se agitan durante 3,5 horas. Se elimina el disolvente con vacío y se extrae el residuo con un poco de metanol. Se filtra la solución con
10 succión y se seca con vacío. Rendimiento: 140 mg (37 % del rendimiento teórico) Espectro de masas (ESI4): m/z = 426 [M+H]4 Los siguientes compuestos se obtienen de modo similar
al ejemplo XLVII: 15 (1) 2-[6-(3,5-dicloro-fenilsulfonilamino)-1-metil-1Hindol-3-il]-N-metil-2-oxo-acetamida
imagen1
Espectro de masas (ESI-): m/z = 438 [M-H]
(2) 2-[6-(3,5-dicloro-fenilsulfonilamino)-1-metil-1H20 indol-3-il]-N,N-dimetil-2-oxo-acetamida
imagen1
Espectro de masas (ESI+): m/z = 454 [M+H]+
(3) 3,5-dicloro-N-[1-metil-3-(2-oxo-2-pirrolidin-1-ilacetil)-1H-indol-6-il]-fenilsulfonamida
imagen2
Espectro de masas (ESI+): m/z = 480 [M+H]+ Ejemplo XLVIII
imagen1
cloruro de [6-(3,5-dicloro-fenilsulfonilamino)-1-metil
10 1H-indol-3-il]-oxo-acetilo Se disuelven 1,1 g de la 3,5-dicloro-N-(1-metil-1Hindol-6-il)-fenilsulfonamida en 15 ml de éter de dietilo, se enfrían a 0ºC y se mezclan con 296 µl de cloruro de oxalilo. Se agita la mezcla a 0ºC durante 2 horas y a temperatura am
15 biente durante 12 horas. Se eliminan los disolventes por destilación a 50ºC. Después se hace reaccionar directamente el producto en bruto resultante (XLVII). Rendimiento: 1,34 g (96 % del rendimiento teórico)
Ejemplo XLIX
imagen1
ácido 5-[tert-butoxicarbonilmetil-(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-amino]-1-metilcarbamoil-2,3-dihidro-1H-indol-35 carboxílico
Se disuelven 100 mg de 5-[tert-butoxicarbonilmetil(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-amino]-1-metilcarbamoil-2,3-dihidro-1H-indol-3-carboxilato de metilo en 1,2 ml de tetrahidrofurano, se mezclan con 349 µl de una solución 1 M de
10 hidróxido de litio en agua y se agitan a temperatura ambiente durante una noche. Se enfría la mezcla a 0ºC, se combina con 350 µl de ácido clorhídrico 1M y se divide entre acetato de etilo y una solución saturada de cloruro sódico. Se seca la fase orgánica con sulfato magnésico y se eliminan los disol
15 ventes con vacío. Se cromatografía el residuo a través de gel de sílice (diclorometano/metanol = 20:1). Rendimiento: 40 mg (41 % del rendimiento teórico) Espectro de masas (ESI+): m/z = 558 [M+H]+ Ejemplo L
imagen1
5-nitro-indol-1,3-dicarboxilato de 1-tert-butil-3metilo
Se disuelven 5,9 g de 5-nitro-1H-indol-3-carboxilato de metilo en 100 ml de acetonitrilo, se mezclan con 100 mg de N,N-dimetilamino-piridina y se les añade por goteo una solución de 6,4 g de dicarbonato de di-tert-butilo en 20 ml de tetrahidrofurano. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche, se calienta a 30ºC durante 30 minutos y se enfría a 0ºC. Se filtra con succión el sólido precipitado. Se eliminan con vacío los disolventes de las aguas madres y se extrae el residuo con éter de petróleo/acetato de etilo.
Rendimiento: 7,4 g (86 % del rendimiento teórico)
Valor de Rf: 0,50 (gel de sílice: éter de petróleo/acetato de etilo = 3:1)
Ejemplo LI
imagen1
metilamida del ácido pirrolidina-2-carboxílico -CF3CO2H
Se disuelven 200 mg de 2-metilcarbamoil-pirrolidina-1carboxilato de tert-butilo en 2 ml de diclorometano, se mezclan con 1 ml de ácido trifluoracético y se agitan a temperatura ambiente durante 2 horas. Se eliminan los componentes volátiles con vacío, se disuelve el residuo en diclorometano y éter de dietilo y se mezcla con un poco de carbón activo. Se filtra la solución, se concentra con vacío y se seca el residuo con vacío. Se hace reaccionar directamente el producto resultante en el ejemplo V (8).
Ejemplo LII
imagen1
3-cloro-5-metil-anilina Se disuelven 2,4 g de 3-cloro-5-nitro-tolueno en 35 ml de etanol, se mezclan con 15,8 g de dicloruro de estaño dihi
5 dratado y se calientan a reflujo durante 3 horas. Se elimina el disolvente con vacío, se recoge el residuo en una solución 4 M de hidróxido sódico y se filtra a través de tierra de diatomeas. Se lava a fondo la torta del filtro con acetato de etilo. Se extrae la fase acuosa 3 veces con acetato de etilo,
10 se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución saturada de cloruro sódico y se secan con sulfato magnésico. Se elimina el disolvente con vacío y se cromatografía el residuo a través de gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo de
81:15 a 70:30).
15 Rendimiento: 1,59 g (80 % del rendimiento teórico) Espectro de masas (ESI+): m/z = 142 [M+H]+ Ejemplo LIII
imagen1
ácido 1-metil-6-nitro-1H-indazol-3-carboxílico y
imagen1
ácido 2-metil-6-nitro-2H-indazol-3-carboxílico Se disuelven 670 mg de una mezcla de 1-metil-6-nitro
1H-indazol-3-carboxilato de metilo y 2-metil-6-nitro-2H
indazol-3-carboxilato de metilo (ejemplo LV) en 20 ml de etanol, se mezclan con 10 ml de una solución 1 M de hidróxido sódico y se agitan durante 2 horas. Se les añaden 10 ml de ácido clorhídrico 1 M, se diluye la mezcla con agua y se fil5 tra con succión el sólido precipitado. Se disuelve este sólido en diclorometano/metanol = 90:10. Después de secar con sulfato magnésico se eliminan los disolventes con vacío y se seca el residuo con vacío. Se obtienen 640 mg de una mezcla de ácido 1-metil-6-nitro-1H-indazol-3-carboxílico y ácido 2
10 metil-6-nitro-2H-indazol-3-carboxílico, que después se hace reaccionar directamente en el ejemplo XLII (13) o en el XLII (14). Ejemplo LIV
imagen1
1-metil-6-nitro-1H-indazol-3-carboxilato de metilo y
imagen1
2-metil-6-nitro-2H-indazol-3-carboxilato de metilo Se disuelven 830 mg del ácido 6-nitro-1H-indazol-3carboxílico en 16 ml de dimetilformamida, se mezclan con 1,66
20 g de carbonato potásico y 823 µl de yoduro de metilo y se agitan a 50ºC durante 4 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente se divide la mezcla entre agua y acetato de etilo. Se extrae la fase acuosa dos veces con acetato de etilo, se reúnen las fases orgánicas y se lavan con una solución saturada de cloruro sódico. Después de secar con sulfato magnésico se eliminan los disolventes con vacío. Se disuelve el residuo en dimetilformamida caliente, se enfría a temperatura ambiente, se filtra con succión el sólido precipitado y se
5 lava con éter de dietilo. Se obtienen 670 mg de una mezcla de 1-metil-6-nitro-1H-indazol-3-carboxilato de metilo y 2-metil6-nitro-2H-indazol-3-carboxilato de metilo, que después se emplea directamente para el ejemplo LIII. Ejemplo LV
imagen1
10 [(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-(3-hidroximetil-1-metilcarbamoil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-amino]-acetato de tertbutilo Se disuelven 110 mg de 5-[tert-butoxicarbonilmetil15 (3,5-dicloro-fenilsulfonil)-amino]-1-metilcarbamoil-2,3-dihidro-1H-indol-3-carboxilato de metilo en 3 ml de tetrahidrofurano, se enfrían a 0ºC, se mezclan con 4,2 mg de borhidruro de litio y se agitan durante 1 hora. Se deja calentar la mezcla a temperatura ambiente y se agita durante una noche. Se 20 divide entre acetato de etilo y agua-hielo, se ajusta el pH a 4 por adición de ácido cítrico y se separan las fases. Se lava la fase orgánica con agua y una solución saturada de cloruro sódico, se seca con sulfato magnésico y se eliminan los disolventes con vacío. Se cromatografía el residuo a tra25 vés de gel de sílice (acetato de etilo).
Rendimiento: 43 mg (41 % del rendimiento teórico) Espectro de masas (ESI+): m/z = 544 [M+H]+ Obtención de compuestos finales Ejemplo 1
imagen2
ácido [(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-(1-fenilcarbamoil2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-amino]-acético Se disuelven 1,24 g de [(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-(1fenilcarbamoil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-amino]-acetato de
10 tert-butilo en 10 ml de diclorometano. Se les añaden con agitación 5 ml de ácido trifluoracético. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas y se eliminan los disolventes con vacío. Se extrae el residuo en éter de diisopropilo y ciclohexano.
15 Rendimiento: 1,09 g (97 % del rendimiento teórico) Espectro de masas (ESI+): m/z = 520 [M+H]+ Los siguientes compuestos se obtienen de modo similar
al ejemplo 1.
(1) ácido [(1-bencilcarbamoil-1H-indol-5-il)-(3,5-di20 cloro-fenilsulfonil)-amino]-acético Espectro de masas (ESI+): m/z = 532 [M+H]+
imagen1
(2) ácido [(1-bencilcarbamoil-1H-indol-4-il)-(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-amino]-acético
imagen1
Espectro de masas (ESI+): m/z = 532 [M+H]+
(3) ácido [(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-(1-fenilcarbamoil-1H-indol-5-il)-amino]-acético
imagen1
Espectro de masas (ESI+): m/z = 518 [M+H]+
(4) ácido [(1-benzoil-1H-indol-5-il)-(3,5-diclorofenilsulfonil)-amino]-acético
imagen1
Espectro de masas (ESI-): m/z = 501 [M-H]
(5) ácido [(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-(1-fenilacetil15 1H-indol-5-il)-amino]-acético
imagen1
Espectro de masas (ESI+): m/z = 517 [M+H]+
(6) ácido [(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-(1-fenilacetil2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-amino]-acético
imagen2
Espectro de masas (ESI+): m/z = 519 [M+H]+
(7) ácido {(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-[1-(feniletil)1H-indol-5-il]-amino}-acético
imagen1
Espectro de masas (ESI+): m/z = 503 [M+H]+
(8) ácido {(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-[1-(feniletil)3-(2,2,2-trifluor-acetil)-1H-indol-5-il]-amino}-acético
imagen1
Se genera como producto secundario de la descomposición 15 del {(3,5-diclorofenilsulfonil)-[1-(feniletil)-1H-indol-5il]-amino}-acetato de tert-butilo, obteniéndose el ácido {(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-[1-(feniletil)-1H-indol-5-il]amino}-acético. Se separan los productos por HPLC preparativa.
Espectro de masas (ESI-): m/z = 597 [M-H]
(9) ácido [(1-benzoil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-(3,5dicloro-fenilsulfonil)-amino]-acético
imagen1
Espectro de masas (ESI+): m/z = 505 [M+H]+
(10) ácido [(1-fenilsulfonil-2,3-dihidro-1H-indol-5il)-(3,5-diclorofenilsulfonil)-amino]-acético
imagen1
Espectro de masas (ESI-): m/z = 539 [M-H]
(11) ácido [(1-bencilcarbamoil-2,3-dihidro-1H-indol-515 il)-(3,5-diclorofenilsulfonil)-amino]-acético
imagen1
Espectro de masas (ESI+): m/z = 534 [M+H]+
(12)
ácido [(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-(1-fenilmetanosulfonil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-amino]-acético
Espectro de masas (ESI-): m/z = 553 [M-H]
(13)
ácido {(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-[1-(3-nitrofenilcarbamoil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-amino}-acético
imagen1
imagen1
Espectro de masas (ESI+): m/z = 565 [M+H]+
(14) ácido {(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-[1-(2-nitrofenilcarbamoil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-amino}-acético
imagen1
Espectro de masas (ESI+): m/z = 565 [M+H]+
(15) ácido {(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-[1-(pirazin-2ilcarbamoil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-amino}-acético
imagen1
Espectro de masas (ESI-): m/z = 520 [M-H]
(16) ácido {(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-[1-(1-oxipiridin-3-ilcarbamoil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-amino}acético
imagen1
Espectro de masas (ESI+): m/z = 537 [M+H]+
(17) ácido [(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-(2,3-dihidro1H-indol-5-il)-amino]-acético * CF3CO2H
imagen1
Espectro de masas (ESI+): m/z = 401 [M+H]+
(18) ácido [(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-(1-metilcarbamoil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-amino]-acético
imagen1
Espectro de masas (ESI+): m/z = 458 [M+H]+
(19) ácido [N-(3,5-dicloro-fenil-sulfonil)-N-(1-di15 metilcarbamoil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-amino]-acético
imagen1
Espectro de masas (ESI+): m/z = 472 [M+H]+
(20) ácido {N-(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-N-[1-(2dimetilamino-etilcarbamoil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]amino}-acético - CF3CO2H
imagen1
Espectro de masas (ESI+): m/z = 515 [M+H]+
(21) ácido [[1-(5-cloro-1H-indol-2-carbonil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-amino]acético
imagen1
Espectro de masas (ESI+): m/z = 578 [M+H]+
(22) 5-[carboximetil-(3,5-dicloro-fenilsulfonil)amino]-benzo[b]tiofeno-2-carboxilato de metilo
imagen1
Espectro de masas (ESI-): m/z = 472 [M-H]
(23) ácido [(2-carbamoil-benzo[b]tiofeno-5-il)-(3,5dicloro-fenilsulfonil)-amino]-acético
imagen1
Espectro de masas (ESI+): m/z = 459 [M+H]+
(24) ácido {(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-[1-(feniletil)1H-bencimidazol-5-il]-amino}-acético * CF3CO2H
imagen1
Espectro de masas (ESI+): m/z = 504 [M+H]+
(25) ácido {(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-[3-(feniletil)3H-bencimidazol-5-il)]-amino}-acético * CF3CO2H
imagen1
Espectro de masas (ESI+): m/z = 504 [M+H]+
(26) ácido [(9H-carbazol-3-il)-(3,5-dicloro-fenil10 sulfonil)-amino]-acético
imagen1
Se cromatografía el producto en bruto a través de gel
de sílice.
Espectro de masas (ESI+): m/z = 449 [M+H]+
(27) ácido [(3-cloro-5-metoxi-fenilsulfonil)-(9-etil9H-carbazol-3-il)-amino]-acético
imagen1
Se cromatografía el producto en bruto a través de gel
de sílice.
Espectro de masas (ESI+): m/z = 473 [M+H]+
(28) ácido [(2,6-dicloro-piridina-4-sulfonil)-(9-etil5 9H-carbazol-3-il)-amino]-acético
imagen1
Espectro de masas (ESI+): m/z = 478 [M+H]+
(29) ácido {(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-[1-(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-3-metil-1H-indazol-5-il]-aminol-acético
imagen10
Espectro de masas (ESI-): m/z = 620 [M-H]
Valor de Rf: 0,30 (gel de sílice: diclorometano/metanol
= 95:5)
(30) ácido {(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-[3-(morfolina15 4-carbonil)-1H-indol-6-il]-amino}-acético
imagen1
Espectro de masas (ESI+): m/z = 512 [M+H]+
(31) ácido {(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-[3-(piperazina1-carbonil)-1H-indol-6-il]-amino}-acético · CF3CO2H
imagen1
Espectro de masas (ESI+): m/z = 511 [M+H]+
(32) ácido [(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-(3-metilcarbamoil-1H-indol-6-il)-amino]-acético
imagen1
Espectro de masas (ESI-): m/z = 454 [M-H]
(33) ácido [(3-bencilcarbamoil-1H-indol-6-il)-(3,5-di10 cloro-fenilsulfonil)-amino]-acético
imagen1
Espectro de masas (ESI+): m/z = 532 [M+H]+
(34) ácido [(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-(3-fenilcarbamoil-1H-indol-6-il)-amino]-acético
imagen11
Espectro de masas (ESI+): m/z = 518 [M+H]+
(35) ácido [(3-carbamoil-1H-indol-6-il)-(3,5-diclorofenilsulfonil)-amino]-acético
imagen1
Espectro de masas (ESI+): m/z = 442 [M+H]+
(36) ácido {(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-[1-(3-oxo
piperazina-1-carbonil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-amino}5 acético
imagen1
Espectro de masas (ESI+): m/z = 527 [M+H]+
(37) ácido [[9-(2-fenilsulfonil-etil)-9H-carbazol-3il]-(3,5-diclorofenilsulfonil)-amino]-acético
imagen1
Espectro de masas (ESI-): m/z = 615 [M-H]
(38) ácido {6-[carboximetil-(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-amino]-3-fenilcarbamoil-indol-1-il}-acético
imagen1
Espectro de masas (ESI-): m/z = 574 [M-H]
(39)
ácido [(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-(2-dimetilcarbamoil-1H-indol-5-il)-amino]-acético
Espectro de masas (ESI+): m/z = 470 [M+H]+
(40)
ácido [(3-ciano-1-metil-1H-indol-6-il)-(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-amino]-acético
imagen1
imagen1
Espectro de masas (ESI+): m/z = 438 [M+H]+
(41) ácido [(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-(3-dimetilcarbamoil-1-metil-1H-indol-6-il)-amino]-acético
imagen1
Espectro de masas (ESI+): m/z = 484 [M+H]+
(42) ácido [(3-carbamoil-1-metil-1H-indol-6-il)-(3,5dicloro-fenilsulfonil)-amino]-acético
imagen1
Espectro de masas (ESI+): m/z = 456 [M+H]+
(43)
ácido [(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-(3-metilcarbamoil-benzo[b]tiofeno-5-il)-amino]-acético
Espectro de masas (ESI-): m/z = 471 [M-H]
(44)
ácido [(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-(3-metilcarbamoil-benzo[b]tiofeno-6-il)-amino]-acético
imagen1
imagen2
Espectro de masas (ESI-): m/z = 471 [M-H]
(45) ácido {(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-[1-(1-metilcarbamoil-etilcarbamoil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-amino}acético
imagen10
Espectro de masas (ESI-): m/z = 527 [M-H]
(46) ácido {(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-[3-(3-oxopiperazina-1-carbonil)-1H-indol-6-il]-amino}-acético
imagen1
Espectro de masas (ESI+): m/z = 525 [M+H]+
(47)
ácido {(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-[3-(1-metilcarbamoil-etilcarbamoil)-1H-indol-6-il]-amino}-acético
Espectro de masas (ESI+): m/z = 527 [M+H]+
(48)
ácido {(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-[1-metil-3(morfolina-4-carbonil)-1H-indol-6-il]-amino}-acético
imagen1
imagen2
Espectro de masas (ESI+): m/z = 526 [M+H]+
(49) ácido [(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-(1-metil-3metilcarbamoil-1H-indol-6-il)-amino]-acético
imagen1
Espectro de masas (ESI+): m/z = 470 [M+H]+
(50) ácido {(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-[1-metil-3(pirrolidina-1-carbonil)-1H-indol-6-il]-amino}-acético
imagen1
Espectro de masas (ESI+): m/z = 510 [M+H]+
(51)
ácido {(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-[1-metil-3(piperidina-1-carbonil)-1H-indol-6-il]-amino}-acético
Espectro de masas (ESI+): m/z = 524 [M+H]+
(52)
ácido [(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-(1-metil-3fenilcarbamoil-1H-indol-6-il)-amino]-acético
imagen1
imagen2
Espectro de masas (ESI+): m/z = 532 [M+H]+
(53) ácido [(3-bencilcarbamoil-1-metil-1H-indol-6-il)(3,5-diclorofenilsulfonil)-amino]-acético
imagen1
Espectro de masas (ESI-): m/z = 544 [M-H]
(54) ácido [(3,5-dimetil-fenilsulfonil)-(1-metilcarbamoil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-amino]-acético
imagen1
Espectro de masas (ESI+): m/z = 418 [M+H]+
(55)
ácido [(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-(3-dimetilcarbamoil-1H-indol-6-il)-amino]-acético
Espectro de masas (ESI+): m/z = 470 [M+H]+
(56)
ácido [(3-aminooxalil-1-metil-1H-indol-6-il)-(3,5dicloro-fenilsulfonil)-amino]-acético
imagen1
imagen1
Espectro de masas (ESI-): m/z = 482 [M-H]
(57) ácido [(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-(1-metil-3metilaminooxalil-1H-indol-6-il)-amino]-acético
imagen1
Espectro de masas (ESI+): m/z = 498 [M+H]+
(58) ácido [(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-(3-dimetilaminooxalil-1-metil-1H-indol-6-il)-amino]-acético
imagen1
Espectro de masas (ESI+): m/z = 512 [M+H]+
(59)
ácido {(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-[1-metil-3-(2oxo-2-pirrolidin-1-il-acetil)-1H-indol-6-il]-amino}-acético
Espectro de masas (ESI-): m/z = 536 [M-H]
(60)
ácido [[3-(azetidina-1-carbonil)-1-metil-1H-indol6-il]-(3,5-diclorofenilsulfonil)-amino]-acético
imagen1
imagen2
Espectro de masas (ESI)+: m/z = 496 [M+H]+
(61) ácido [(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-(1,3-dimetil-2oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-amino]-acético
imagen1
Espectro de masas (ESI+): m/z = 444 [M+H]+
(62) ácido 5-[carboximetil-(3,5-dicloro-fenilsulfonil)amino]-1-metilcarbamoil-2,3-dihidro-1H-indol-3-carboxílico
imagen1
Espectro de masas (ESI-): m/z = 500 [M-H]
(63)
ácido {(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-[1-(2-metilcarbamoil-pirrolidina-1-carbonil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]amino}-acético
Espectro de masas (ESI+): m/z = 555 [M+H]+
(64)
ácido [(3-carbamoil-1-metilcarbamoil-2,3-dihidro1H-indol-5-il)-(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-amino]-acético
imagen1
imagen1
Espectro de masas (ESI+): m/z = 501 [M+H]+
(65) ácido {(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-[3-(3-hidroxipirrolidina-1-carbonil)-1-metil-1H-indol-6-il]-amino}-acético
imagen1
Espectro de masas (ESI+): m/z = 526 [M+H]+
(66) ácido [(3-ciclopropilcarbamoil-1-metil-1H-indol-6il)-(3,5-diclorofenilsulfonil)-amino]-acético
imagen1
Espectro de masas (ESI+): m/z = 496 [M+H]+
(67) ácido [[3-(ciclopropil-metil-carbamoil)-1-metil1H-indol-6-il]-(3,5-diclorofenilsulfonil)-amino]-acético
imagen1
Espectro de masas (ESI+): m/z = 510 [M+H]+
(68) ácido {(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-[1-metil-3-(2metilcarbamoil-pirrolidina-1-carbonil)-1H-indol-6-il]-amino}acético
imagen1
Espectro de masas (ESI+): m/z = 567 [M+H]+
(69) ácido {(3-cloro-5-metil-fenilsulfonil)-[1-metil-3(pirrolidina-1-carbonil)-1H-indol-6-il]-amino}-acético
imagen1
Espectro de masas (ESI+): m/z = 490 [M+H]+
(70) ácido {(3,5-dimetil-fenilsulfonil)-[1-metil-315 (pirrolidina-1-carbonil)-1H-indol-6-il]-amino}-acético
imagen1
Espectro de masas (ESI+): m/z = 470 [M+H]+
(71) ácido {(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-[1-metil-3(pirrolidina-1-carbonil)-1H-indazol-6-il]-amino}-acético
imagen1
Espectro de masas (ESI+): m/z = 511 [M+H]+
(72) ácido [(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-(1-metil-3metilcarbamoil-1H-indazol-6-il)-amino]-acético
imagen1
Espectro de masas (ESI+): m/z = 471 [M+H]+
(73) ácido [(3-carbamoil-benzo[b]tiofeno-6-il)-(3,5dicloro-fenilsulfonil)-amino]-acético
imagen1
Espectro de masas (ESI+): m/z = 476 [M+NH4]+
(74) ácido [(3-carbamoil-benzo[b]tiofeno-5-il)-(3,515 dicloro-fenilsulfonil)-amino]-acético
imagen1
Espectro de masas (ESI-): m/z = 457 [M-H]
(75) ácido [(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-(3-hidroximetil-1-metilcarbamoil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-amino]acético
imagen1
Espectro de masas (ESI+): m/z = 488 [M+H]+ Ejemplo 2
imagen1
{(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-(1-(piridin-3-ilcarbamoil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-amino}-acetato de meti10 lo
Se disuelven 610 mg de 5-[(3,5-dicloro-fenilsulfonil)metoxicarbonilmetil-amino]-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo en 8 ml de diclorometano. Se añaden con agitación 4 ml de ácido trifluoracético. Se agita la mezcla a tempera
15 tura ambiente durante 2 horas y se eliminan los disolventes con vacío. Se divide el residuo entre una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y acetato de etilo. Se extrae la fase acuosa dos veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas y se secan con sulfato sódico. Se eliminan
20 los disolventes con vacío y se recoge el residuo en 10 ml de diclorometano. Se añaden 245 mg de carbonato potásico y 150 mg de isocianato de 3-piridilo y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se elimina el disolvente con vacío y se divide el residuo entre agua y acetato de etilo. Precipita un sólido que se filtra con succión y se seca con vacío.
Rendimiento: 340 mg (54 % del rendimiento teórico) Espectro de masas (ESI+): m/z = 535 [M+H]+ Ejemplo 3
imagen1
ácido {(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-[1-(piridin-3-il
10 carbamoil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-amino}-acético Se disuelven 220 mg de [(3,5-dicloro-fenilsulfonil)(2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-amino]-acetato de tert-butilo en 10 ml de diclorometano. Se les añaden 166 mg de carbonato potásico y 121 mg de isocianato de 3-piridilo y se agita la
15 mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se divide la mezcla reaccionante entre agua y diclorometano. Se extrae la fase acuosa dos veces con diclorometano, se reúnen las fases orgánicas y se secan con sulfato sódico. Se elimina el disolvente con vacío y se recoge el residuo en 8 ml de diclorome
20 tano. Se añaden 4 ml de ácido trifluoracético y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se eliminan los disolventes con vacío y se extrae el residuo en éter de diisopropilo y éter de petróleo. Se filtra la solución con succión y se seca con vacío.
25 Espectro de masas (ESI+): m/z = 521 [M+H]+ Ejemplo 4
imagen1
ácido [(1-acetil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-amino]-acético Se disuelven 40 mg del ácido [(3,5-dicloro-fenil
5 sulfonil)-(2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-amino]-acético en 2 ml de diclorometano. Se añaden 100 µl de anhídrido acético y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se eliminan los componentes volátiles con vacío y se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice con di
10 clorometano/metanol (de 99:1 a 85:15). Se extrae el producto resultante con éter de dietilo/éter de diisopropilo. Se filtra la solución con succión y se seca con vacío. Rendimiento: 15 mg (34 % del rendimiento teórico) Espectro de masas (ESI+): m/z = 443 [M+H]+
15 Ejemplo 5
imagen1
ácido [(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-(1-metilcarbamoil2,3-dihidro-1H-indol-4-il)-amino]-acético Se disuelven 300 mg de [(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-(1
20 metilcarbamoil-2,3-dihidro-1H-indol-4-il)-amino]-acetato de tert-butilo en 4 ml de una solución 4 N de HCl en dioxano. Se agita la mezcla a t.amb. durante una noche y se eliminan los disolventes con vacío. Se extrae el residuo con diclorometa
no. Rendimiento: 155 mg (58 % del rendimiento teórico) Espectro de masas (ESI+): m/z = 458 [M+H]+ Los siguientes compuestos se obtienen de modo similar
al ejemplo 5.
(1) ácido [(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-(1-fenilcarbamoil-2,3-dihidro-1H-indol-4-il)-amino]-acético
imagen1
Espectro de masas (ESI+): m/z = 520 [M+H]+
(2) ácido {(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-[1-(piridin-3ilcarbamoil)-2,3-dihidro-1H-indol-4-il]-amino}-acético * HCl
imagen1
Se extrae el producto en bruto con éter de dietilo. Espectro de masas (ESI+): m/z = 521 [M+H]+
(3) 5-[carboximetil-(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-amino]2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de metilo
imagen1
Una vez finalizada la reacción se elimina el dioxano 20 con vacío. Se recoge el residuo en éter de dietilo y se filtra el sólido. Se elimina el disolvente con vacío y se puri
fica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice. Se extrae el producto resultante con éter de diisopropilo. Espectro de masas (ESI+): m/z = 476 [M+H]+
(4) ácido [(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-(1-fenil5 carbamoil-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-amino]-acético
imagen1
Se extrae el producto en bruto con éter de dietilo. Espectro de masas (ESI+): m/z = 520 [M+H]+
(5) ácido {(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-[1-(piridin-410 ilcarbamoil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-amino}-acético * HCl
imagen1
Espectro de masas (ESI+): m/z = 521 [M+H]+
(6) ácido [(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-(1H-indol-5-il]acético
imagen1
Se extrae el producto en bruto con éter de dietilo. Espectro de masas (EI): m/z = 398 [M]+ Ejemplo 6
imagen1
ácido [(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-(9-etil-9H-carbazol3-il)-amino]-acético Se disuelven 512 mg de [(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-(9
5 etil-9H-carbazol-3-il)-amino]-acetato de metilo en 5 ml de tetrahidrofurano. Se le añaden 3 ml de una solución 1 N de hidróxido sódico y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas. Se diluye con agua-hielo y se filtra con succión el sólido precipitado. Se recoge el sólido en 15 ml
10 de diclorometano y se seca la fase orgánica con sulfato magnésico. Se elimina el disolvente con vacío y se cromatografía el residuo a través de gel de sílice con diclorometano/metanol (de 10:0 a 9:1). Rendimiento: 24 mg (5 % del rendimiento teórico)
15 Espectro de masas (ESI-): m/z = 475 [M-H]Ejemplo 7
imagen1
ácido [(3-cloro-5-etil-fenilsulfonil)-(9-etil-9Hcarbazol-3-il)-amino]-acético
Se disuelven 104 mg del ácido [(3-cloro-5-etinil-fenilsulfonil)-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-amino]-acético en 5 ml de acetato de etilo. Se añaden 30 mg de dióxido de platino y se hidrogena la mezcla con una presión de hidrógeno de 3 bares durante 5,5 horas. Se separa el catalizador por filtración con succión, se elimina el disolvente con vacío y se purifica
el residuo por HPLC preparativa. Rendimiento: 38 mg (36 % del rendimiento teórico) Espectro de masas (ESI-): m/z = 469 [M-H]Ejemplo 8
imagen1
[(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-(1-metilcarbamoil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-amino]-acetato de 2-dimetilaminoetilo * HCl
10 Se disuelven 115 mg del ácido [(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-(1-metilcarbamoil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)amino]-acético en 5 ml de tetrahidrofurano. Se añaden 90 mg de carbonildiimidazol y se calienta la mezcla a reflujo durante 1 hora. Se agita a temperatura ambiente durante una
15 hora más y se le añaden 56 µl de 2-dimetilamina-etanol. Se calienta la mezcla a reflujo durante 2 horas y se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Se elimina el disolvente con vacío y se divide el residuo entre acetato de etilo y una solución 1 N de hidróxido sódico. Se lava la fase orgánica
20 una vez con agua y una vez con una solución saturada de cloruro sódico. Se seca con sulfato magnésico, se elimina el disolvente con vacío y se recoge el residuo en 4 ml de diclorometano. Se añaden por goteo 100 µl de una solución 4 N de cloruro de hidrógeno en dioxano. Se elimina el disolvente con vacío y se recoge el residuo dos veces en tolueno y este úl
timo se elimina de nuevo con vacío. Rendimiento: 105 mg (74 % del rendimiento teórico) Espectro de masas (ESI+): m/z = 529 [M+H]+
(1) [(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-(1-metilcarbamoil-2,3dihidro-1H-indol-5-il)-amino]-acetato de etilo
imagen1
Después de la separación en medio acuoso se extrae el producto en bruto con acetato de etilo, éter de diisopropilo
10 y éter de petróleo. Espectro de masas (ESI+): m/z = 486 [M+H]+ Ejemplo 9
imagen1
ácido [(3-cloro-5-etinil-fenilsulfonil)-(9-etil-9H
15 carbazol-3-il)-amino]-acético Se disuelven 134 mg del ácido [(3-cloro-5-trimetilsililetinil-fenilsulfonil)-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-amino]acético en 2 ml de metanol, se mezclan con 50 mg de carbonato potásico y se agitan a temperatura ambiente durante 2 horas.
20 Se diluye la mezcla con diclorometano y se lava con ácido clorhídrico 4 M. Se seca la fase orgánica con sulfato magnésico y se elimina el disolvente con vacío. Se cromatografía el residuo a través de gel de sílice (diclorometano/metanol
de 100:0 a 95:5). Rendimiento: 108 mg (93 % del rendimiento teórico) Espectro de masas (ESI-): m/z = 465 [M-H]Ejemplo 10 Tabletas recubiertas que contienen 75 mg de sustancia
activa
1 núcleo de tableta contiene:
sustancia activa
75,0 mg
fosfato cálcico
93,0 mg
almidón de maíz
35,5 mg
polivinilpirrolidona
10,0 mg
hidroxipropilmetilcelulosa
15,0 mg
estearato magnésico
1,5 mg
-----------
230,0 mg Preparación Se mezcla la sustancia activa con fosfato cálcico, al
midón de maíz, polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa y la mitad de la cantidad mencionada de estearato magnésico. Se preparan tabletas de 13 mm de diámetro en una máquina apropiada y se tamizan a través de una pantalla de 1,5 mm de tamaño de malla, empleando una máquina apropiada y se mezclan con el resto del estearato magnésico. Se comprime este granulado en una máquina de fabricar tabletas para obtener las tabletas de la forma deseada.
Peso del núcleo: 230 mg. Troquel: 9 mm, convexo.
Se recubren los núcleos de tableta así producidos con una película formada esencialmente por hidroxipropilmetilcelulosa. Las tabletas acabadas y recubiertas con dicha película se pulen con cera de abejas.
Peso de la tableta recubierta: 245 mg. Ejemplo 11 Tabletas recubiertas que contienen 100 mg de sustancia
activa
Composición
1 tableta contiene:
sustancia activa
100,0 mg
lactosa
80,0 mg
almidón de maíz
34,0 mg
polivinilpirrolidona
4,0 mg
estearato magnésico
2,0 mg
------------
220,0 mg Método de fabricación Se mezclan la sustancia activa, la lactosa y el almidón
de maíz y se humedecen de modo uniforme con una solución acuosa de polivinilpirrolidona. Después de tamizar la composición humedecida (tamaño de malla: 2,0 mm) y secarla a 50ºC en un secador de tipo rejilla se tamiza de nuevo (tamaño de malla: 1,5 mm) y se le añade el lubricante. Se comprime la mezcla acabada para formar tabletas.
Peso de la tableta: 220 mg.
Diámetro: 10 mm, biplanar, facetado por ambas caras y con una ranura en una de las caras.
Ejemplo 12
Tabletas que contienen 150 mg de sustancia activa
Composición
1 tableta contiene: sustancia activa lactosa en polvo almidón de maíz sílice coloidal polivinilpirrolidona estearato magnésico
Preparación
50,0 mg 89,0 mg 40,0 mg 10,0 mg 10,0 mg 1,0 mg
300,0 mg
Se mezclan la sustancia activa y la lactosa, el almidón de maíz y el gel de sílice, se humedece la mezcla con una solución acuosa de polivinilpirrolidona al 20 % y se tamiza a través de una pantalla de tamaño de malla de 1,5 mm. Se pasan de nuevo los gránulos, secados a 45ºC, a través de la misma pantalla y se mezclan con la cantidad especificada de estearato magnésico. Con el material de la mezcla se prensan tabletas.
Peso de la tableta: 300 mg Troquel: 10 mm, plano Ejemplo 13 Cápsulas de gelatina que contienen 150 mg de sustancia estearato magnésico 3,0 mg
activa
1 cápsula contiene:
sustancia activa
50,0 mg
almidón de maíz (secado) aprox.
80,0 mg
lactosa (en polvo) aprox.
87,0 mg
aprox. 420,0 mg Preparación Se mezclan la sustancia activa y los excipientes, se
pasan por una pantalla de tamaño de malla de 0,75 mm y se mezclan de modo homogéneo empleando un aparato adecuado. Se envasa la mezcla acaba en cápsulas de gelatina dura del tamaño 1.
Cantidad envasada en la cápsula: aprox. 320 mg Cápsula: cápsula de gelatina dura del tamaño 1. Ejemplo 14 Supositorios que contienen 150 mg de sustancia activa 1 supositorio contiene:
sustancia activa 150,0 mg polietilenglicol 1500 550,0 mg polietilenglicol 6000 460,0 mg monoestearato de poli(oxietilenosorbitano) 840,0 mg
2.000,0 mg Preparación Se funde la masa del supositorio y se distribuye en
ella de modo homogéneo la sustancia activa, la masa fundida
se vierte en moldes enfriados. Ejemplo 15 Suspensión que contiene 50 mg de sustancia activa 100 ml de suspensión contienen:
sustancia activa 1,00 g carboximetilcelulosa, sal Na 0,10 g p-hidroxibenzoato de metilo 0,05 g
p-hidroxibenzoato de propilo
0,01 g
glucosa
10,00 g
glicerina
5,00 g
solución de sorbita al 70%
20,00 g
saborizante
0,30 g
agua destilada, hasta
100 ml
Se calienta el agua destilada a 70ºC. Se disuelven en ella con agitación los p-hidroxibenzoatos de metilo y de propilo junto con la glicerina y la sal sódica de la carboximetilcelulosa. Se enfría la solución a temperatura ambiente, se le añade la sustancia activa y se dispersa de modo homogéneo con agitación. Después se añaden el azúcar, la solución de sorbita y el saborizante y se disuelven, se somete la suspensión a vacío con agitación para eliminar el aire. 5 ml de suspensión contienen 50 mg de sustancia activa.
Ejemplo 16 Viales que contienen 10 mg de sustancia activa Composición
sustancia activa 10,0 mg ácido clorhídrico 0,01 N cant. sufic. agua bidestilada, hasta 2,0 ml
Preparación
Se disuelve la sustancia activa en la cantidad necesaria de HCl 0,01 N, se hace isotónica por adición de sal común, se filtra en condiciones estériles y se envasa en viales de 2 ml.
Ejemplo 17 Viales que contienen 50 mg de sustancia activa Composición sustancia activa 50,0 mg ácido clorhídrico 0,01 N cant. sufic. agua bidestilada, hasta 10,0 ml
Preparación
Se disuelve la sustancia activa en la cantidad necesaria de HCl 0,01 N, se hace isotónica por adición de sal común, se filtra en condiciones estériles y se envasa en viales de 10 ml.

Claims (10)

  1. Reivindicaciones
    1. Compuestos de la fórmula general (I)
    imagen1
    en la que 5 R indica un grupo de la fórmula
    imagen1
    en la que R1 significa H, alquilo C1-6 o un grupo de la fórmula
    imagen1
    10 en la que el grupo alquilo C1-6 mencionado antes para R1 puede estar sustituido por (alquil C1-6)-carboniloxi, (alcoxi C1-6)carboniloxi, alcoxi C1-6, hidroxi, amino, (alquil C1-3)-amino, di(alquil C1-3)-amino, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, 4-(alquil C1-3)-piperazin-1-ilo,
    15 aminocarbonilo, (alquil C1-3)-aminocarbonilo, di(alquil C1-3)aminocarbonilo, pirrolidin-1-il-carbonilo, piperidin-1-ilcarbonilo, morfolin-4-il-carbonilo, piperazin-1-il-carbonilo, 4-(alquil C1-3)-piperazin-1-il-carbonilo, tetrahidrofuran-3il-oxi, (alquil C1-3)-amino-alquiloxi C1-3, di(alquil C1-3)amino-alquiloxi C1-3, pirrolidin-1-il-alquiloxi C1-3, piperidin-1-il-alquiloxi C1-3, morfolin-4-il-alquiloxi C1-3, pipera
    5 zin-1-il-alquiloxi C1-3 o 4-(alquil C1-3)-piperazin-1-ilalquiloxi C1-3, R2 y R3 con independencia entre sí significan halógeno, alquilo C1-3, alquinilo C2-4, perfluoralquilo C1-3, perfluoralcoxi C1-3, alcoxi C1-3, ciano, nitro o hidroxi y
    10 A significa CH o N, y el grupo heterocíclico
    imagen1
    significa un grupo de las fórmulas
    imagen2
    imagen3
    en las que los heterociclos de las fórmulas (Ia), (Ib), (Ic), (Ie), (If), (Ig), (Ii) y (In) recién mencionadas pueden estar 5 en cada caso opcionalmente sustituidos en los átomos de carbono del anillo de 5 eslabones por uno o dos grupos elegidos entre alquilo C1-3, amino-alquilo C1-3, hidroxi-alquilo C1-3, ciano, perfluoralquilo C1-3, cicloalquilo C3-6, alquinilo C2-4, alquenilo C2-4, (alquil C1-3)-carbonilo, (perfluoralquil C1-3)10 carbonilo, carboxilo, (alquiloxi C1-3)-carbonilo, carboxialquilo C1-3, aminocarbonilo, (alquil C1-3)-aminocarbonilo o di(alquil C1-3)-aminocarbonilo, dichos grupos pueden ser idénticos o diferentes y cada átomo de carbono puede llevar solo un grupo, y el grupo heterocíclico de la fórmula (Ib) recién
    15 mencionado puede estar opcionalmente sustituido sobre el átomo de nitrógeno del anillo de 5 eslabones por metilo o hidroxicarbonilmetilo, y en las que
    R4 significa H, ciano, alquilo C1-6, fenil-alquilo C1-6, fenilsulfonil-alquilo C1-6, (alquil C1-6)-carbonilo, carboxilo, (alcoxi C1-6)-carbonilo fenilcarbonilo, fenil-(alquil C1-6)carbonilo, 5-cloro-1H-indol-2-il-carbonilo, aminocarbonilo, (alquil C1-6)-aminocarbonilo, di(alquil C1-6)-aminocarbonilo, (cicloalquil C3-6)-aminocarbonilo, N-(cicloalquil C3-6)-N(alquil C1-6)-amino-carbonilo, aril-amino-carbonilo, N-oxipiridilamino-carbonilo, (cicloalquileno de 4 a 7 eslabones)imino-carbonilo opcionalmente sustituido por hidroxi o (alquil C1-3)-aminocarbonilo, morfolin-4-il-carbonilo, piperazin1-il-carbonilo, 4-(alquil C1-3)-piperazin-1-il-carbonilo, (piperazin-2-on-4-il)-carbonilo, aminocarbonil-carbonilo, (alquil C1-3)-aminocarbonil-carbonilo, di(alquil C1-3)-aminocarbonil-carbonilo, pirrolidin-1-ilcarbonil-carbonilo, piperidin-1-ilcarbonil-carbonilo, morfolin-4-ilcarbonilcarbonilo, piperazin-1-ilcarbonilcarbonilo, 4-metilpiperazin-1-ilcarbonil-carbonilo, (alquil C1-3)-sulfonilo, fenil-(alquil C1-3)-sulfonilo o fenilsulfonilo opcionalmente sustituido en el resto fenilo por uno o dos átomos de cloro, dichos grupos (alquil C1-6)-aminocarbonilo, di-(alquil C1-6)-aminocarbonilo y N-(cicloalquil C3-6)-N-(alquil C1-6)-aminocarbonilo mencionados antes en la definición de R4 pueden estar en cada caso sustituidos en el resto alquilo por arilo, (alquil C1-3)-amino, di(alquil C1-3)-amino, (cicloalquil C3-6)amino, N-(cicloalquil C3-6)-N-(alquil C1-6)-amino, pirrolidin1-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, 4metil-piperazin-1-ilo o (alquil C1-3)-aminocarbonilo y en las que el grupo arilo mencionado antes en la definición de R4 es un sistema aromático de 6 eslabones que puede contener de 0 a 3 átomos de nitrógeno y puede estar sustituido por nitro.
  2. 2. Compuestos de la fórmula general (I) según la reivindicación 1, en la que
    5 R significa un grupo de la fórmula descrita en la reivindicación 1, en la que R1 significa H, alquilo C1-6 o un grupo de la fórmula
    imagen1
    en la que el grupo alquilo C1-6 mencionado anteriormente para
    10 R1 puede estar sustituido por (alquil C1-6)-carboniloxi, (alcoxi C1-6)-carboniloxi, alcoxi C1-6, hidroxi, amino, (alquil C1-3)-amino, di(alquil C1-3)-amino, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, 4-(alquil C1-3)piperazin-1-ilo, aminocarbonilo, (alquil C1-3)-aminocarbonilo,
    15 di(alquil C1-3)-aminocarbonilo, pirrolidin-1-il-carbonilo, piperidin-1-il-carbonilo, morfolin-4-il-carbonilo, piperazin1-il-carbonilo o 4-(alquil C1-3)-piperazin-1-il-carbonilo, R2 y R3 con independencia entre sí significan halógeno, alquilo C1-3, alquinilo C2-4, perfluoralquilo C1-3, alcoxi C1-2 o
    20 ciano y A significa CH o N, y el grupo heterocíclico
    imagen1
    significa un grupo de las fórmulas
    imagen4
    en las que los heterociclos recién mencionados de las fórmulas (Ia), (Ib), (Ic), (Ie), (If), (Ig), (Ii) y (In) pueden
    estar en cada caso opcionalmente sustituidos en los átomos de
    carbono del anillo de 5 eslabones por uno o dos grupos elegidos entre alquilo C1-3, amino-alquilo C1-3, hidroxi-alquilo C13, ciano, cicloalquilo C3-6, (alquil C1-3)-carbonilo, (perfluoralquil C1-3)-carbonilo, carboxilo, (alquiloxi C1-2)-carbonilo, carboxi-alquilo C1-2, aminocarbonilo, (alquil C1-3)aminocarbonilo o di(alquil C1-3)-aminocarbonilo, dichos grupos pueden ser idénticos o diferentes y cada átomo de carbono puede llevar solo un grupo y el grupo heterocíclico de la fórmula (Ib) recién mencionado puede estar opcionalmente sustituido sobre el átomo de nitrógeno del anillo de 5 eslabones por metilo o hidroxicarbonilmetilo, y en las que R4 significa H, ciano, alquilo C1-4, fenil-alquilo C1-4, fenilsulfonil-alquilo C1-4, (alquil C1-4)-carbonilo, carboxilo, (alcoxi C1-4)-carbonilo, fenilcarbonilo, fenil-(alquil C1-4)carbonilo, 5-cloro-1H-indol-2-il-carbonilo, aminocarbonilo, (alquil C1-4)-aminocarbonilo, di(alquil C1-4)-aminocarbonilo, (cicloalquil C3-6)-aminocarbonilo, N-(cicloalquil C3-6)-N(alquil C1-4)-amino-carbonilo, [N,N-di(alquil C1-4)-amino](alquil C1-3)-amino-carbonilo, 1-(metilaminocarbonil)-etilamino-carbonilo, aril-amino-carbonilo, aril-(alquil C1-3)amino-carbonilo, N-oxi-piridilamino-carbonilo, (cicloalquileno de 4 a 7 eslabones)-imino-carbonilo opcionalmente sustituido por hidroxi o metilaminocarbonilo, morfolin-4-ilcarbonilo, piperazin-1-il-carbonilo, 4-(metil)-piperazin-1ilcarbonilo, (piperazin-2-on-4-il)-carbonilo, aminocarbonilcarbonilo, (alquil C1-2)-aminocarbonil-carbonilo, di(alquil C1-2)-aminocarbonil-carbonilo, pirrolidin-1-ilcarbonilcarbonilo, piperidin-1-ilcarbonil-carbonilo, morfolin-4-ilcarbonil-carbonilo, (alquil C1-2)-sulfonilo, fenil-(alquil C1-2)-sulfonilo o fenilsulfonilo opcionalmente sustituido en el resto fenilo por uno o dos átomos de cloro, mientras que el grupo arilo mencionado antes en la definición
    5 de R4 es un sistema aromático de 6 eslabones que puede tener de 0 a 2 átomos de nitrógeno y puede estar sustituido por nitro, los tautómeros, estereoisómeros, mezclas y sales de los mismos.
    10 3. Compuestos de la fórmula general (I) según la reivindicación 2, en la que R significa un grupo de la fórmula descrita en la reivindicación 1, en la que R1 significa H, alquilo C1-4 o un grupo de la fórmula
    imagen1
    15 en la que el grupo alquilo C1-4 mencionado anteriormente para R1 puede estar sustituido por alcoxi C1-4, hidroxi, di(alquil C1-3)-amino, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4ilo, piperazin-1-ilo o 4- (metil)-piperazin-1-ilo, 20 R2 y R3 con independencia entre sí significan cloro, bromo, alcoxi C1-2, alquinilo C2-3 o alquilo C1-2 y A significa CH o N, y el grupo heterocíclico
    imagen1
    significa un grupo de las fórmulas
    imagen5
    imagen3
    en las que los heterociclos antes mencionados de las fórmulas (Ia1), (Ia2) y (Ie1) pueden estar opcionalmente sustituidos en cada caso sobre los átomos de carbono del anillo de 5 es
    5 labones por un grupo elegido entre alquilo C1-2, metilcarbonilo, trifluormetilcarbonilo, carboxilo, metoxi-carbonilo, aminocarbonilo, metil-aminocarbonilo, dimetil-aminocarbonilo, aminometilo e hidroximetilo y en las que el grupo heterocíclico antes mencionado de la fór
    10 mula (Ib1) puede estar opcionalmente sustituido sobre el átomo de nitrógeno del anillo de 5 eslabones por metilo o hidroxicarbonilmetilo, y en las que R4 significa H, ciano, alquilo C1-4, fenil-alquilo C1-4, fenilsulfonil-alquilo C1-4, (alquil C1-4)-carbonilo, carboxilo, (al
    15 coxi C1-4)-carbonilo, fenilcarbonilo, fenil-(alquil C1-4)carbonilo, 5-cloro-1H-indol-2-il-carbonilo, aminocarbonilo, (alquil C1-4)-aminocarbonilo, di(alquil C1-4)-aminocarbonilo, (cicloalquil C3-6)-aminocarbonilo, N-(cicloalquil C3-6)-N(alquil C1-4)-amino-carbonilo, N,N-di(alquil C1-3)-amino
    20 (alquil C1-3)-amino-carbonilo, 1-(metilaminocarbonil)-etilamino-carbonilo, fenilamino-carbonilo, (nitrofenil)-aminocarbonilo, fenil-(alquil C1-2)-amino-carbonilo, piridinilamino-carbonilo, pirazinilamino-carbonilo, N-oxi-piridilaminocarbonilo, azetidin-1-il-carbonilo, pirrolidin-1-ilcarbonilo, 3-hidroxi-pirrolidin-1-il-carbonilo, 2-(metilaminocarbonil)-pirrolidin-1-il-carbonilo, piperidin-1-ilcarbonilo, morfolin-4-il-carbonilo, piperazin-1-il-carbonilo, (piperazin-2-on-4-il)-carbonilo, aminocarbonil-carbonilo,
    5 (alquil C1-2)-aminocarbonil-carbonilo, di(alquil C1-2)-aminocarbonil-carbonilo, pirrolidin-1-ilcarbonil-carbonilo, piperidin-1-ilcarbonil-carbonilo, morfolin-4-ilcarbonilcarbonilo, bencil-sulfonilo, fenilsulfonilo o 3,5-diclorofenil-sulfonilo,
    10 los tautómeros, estereoisómeros, mezclas y sales de los mismos.
  3. 4. Compuestos de la fórmula general (I) según la reivindicación 3, en la que R significa un grupo de la fórmula descrita en la reivindica
    15 ción 1, en la que R1 significa H o un grupo alquilo C1-3 opcionalmente sustituido por un grupo di(alquil C1-3)-amino, R2 y R3 con independencia entre sí significan cloro, etinilo, metoxi, metilo o etilo y
    20 A significa CH o N, y el grupo heterocíclico
    imagen1
    significa un grupo de la fórmula
    imagen4
    en las que los heterociclos recién mencionados de las fórmulas (Ia1) y (Ie1) pueden estar en cada caso opcionalmente sustituidos en los átomos de carbono del anillo de 5 eslabones por un grupo elegido entre alquilo C1-2, trifluormetilcar
    10 bonilo, carboxilo, aminocarbonilo o hidroximetilo y en las que el grupo heterocíclico recién mencionado de la fórmula (Ib1) puede estar opcionalmente sustituido sobre el átomo de nitrógeno del anillo de 5 eslabones por metilo o hidroxicarbonilmetilo, y en las que R4 significa H, ciano, alquilo C1-3, fenil-alquilo C1-2, fenilsulfonil-alquilo C1-2, (alquil C1-3)-carbonilo, (alcoxi C1-2)carbonilo, fenilcarbonilo, fenil-(alquil C1-2)-carbonilo, 5cloro-1H-indol-2-il-carbonilo, aminocarbonilo, (alquil C1-3)aminocarbonilo, di(alquil C1-3)-aminocarbonilo, ciclopropilaminocarbonilo, N-(ciclopropil)-N-(alquil C1-2)-aminocarbonilo, (N,N-dimetil-amino)-etil-amino-carbonilo, 1(metilaminocarbonil)-etil-amino-carbonilo, fenilaminocarbonilo, (nitrofenil)-amino-carbonilo, fenil-(alquil C1-3)carbonilo, fenil-(alquil C1-2)-amino-carbonilo, piridinilamino-carbonilo, pirazinilamino-carbonilo, N-oxi-piridin-3ilamino-carbonilo, azetidin-1-il-carbonilo, pirrolidin-1-ilcarbonilo, 3-hidroxi-pirrolidin-1-il-carbonilo, 2-(metilaminocarbonil)-pirrolidin-1-il-carbonilo, piperidin-1-ilcarbonilo, morfolin-4-il-carbonilo, piperazin-1-il-carbonilo, (piperazin-2-on-4-il)-carbonilo, aminocarbonil-carbonilo, (alquil C1-2)-aminocarbonil-carbonilo, di(alquil C1-2)-aminocarbonil-carbonilo, pirrolidin-1-ilcarbonil-carbonilo, bencil-sulfonilo o fenil-sulfonilo, los tautómeros, estereoisómeros, mezclas y sales de los mismos.
  4. 5. Compuestos de la fórmula general (I) según la reivindicación 4, en la que R significa un grupo de la fórmula descrita en la reivindicación 1, en la que
    R1 significa H, metilo, etilo o 2-dimetilamino-etilo, R2 y R3 con independencia entre sí significan cloro, etinilo, metoxi, metilo o etilo y A significa CH o N,
    5 y el grupo heterocíclico
    imagen1
    que puede estar sustituido por R4 del modo antes descrito, significa un grupo de las fórmulas
    imagen6
    en las que el grupo heterocíclico recién mencionado de la fórmula (Ia1) puede estar opcionalmente sustituido por trifluormetilcarbonilo sobre el átomo de carbono del anillo de 5
    15 eslabones adyacente al anillo fenilo, y en las que el grupo heterocíclico recién mencionado de la fórmula (Ie1) puede estar opcionalmente sustituido por carboxilo, aminocarbonilo o hidroximetilo sobre el átomo de carbono del anillo de 5 eslabones adyacente al anillo fenilo y en las que el grupo heterocíclico recién mencionado de la fórmula (Ib1) puede estar opcionalmente sustituido por metilo
    o hidroxicarbonilmetilo sobre el átomo de nitrógeno del anillo de 5 eslabones, y en las que R4 significa H, ciano, etilo, fenil-etilo, fenilsulfoniletilo, metil-carbonilo, metoxi-carbonilo, fenilcarbonilo, bencilcarbonilo, 5-cloro-1H-indol-2-il-carbonilo, aminocarbonilo, metil-aminocarbonilo, dimetil-aminocarbonilo, ciclopropil-aminocarbonilo, N-(ciclopropil)-N-(metil)-aminocarbonilo, (N,N-dimetil-amino)-etil-amino-carbonilo, 1-(metilaminocarbonil)-etil-amino-carbonilo, fenilamino-carbonilo, bencilamino-carbonilo, 3-nitro-fenilamino-carbonilo, 2-nitrofenilamino-carbonilo, piridin-3-ilamino-carbonilo, piridin-4ilamino-carbonilo, pirazinilamino-carbonilo, N-oxi-piridin-3ilamino-carbonilo, azetidin-1-il-carbonilo, pirrolidin-1-ilcarbonilo, 3-hidroxi-pirrolidin-1-il-carbonilo, 2-(metilaminocarbonil)-pirrolidin-1-il-carbonilo, piperidin-1-ilcarbonilo, morfolin-4-il-carbonilo, piperazin-1-il-carbonilo, (piperazin-2-on-4-il)-carbonilo, aminocarbonil-carbonilo, metilaminocarbonil-carbonilo, dimetil-aminocarbonilcarbonilo, pirrolidin-1-ilcarbonil-carbonilo, bencilsulfonilo o fenil-sulfonilo, los tautómeros, estereoisómeros, mezclas y sales de los mismos.
  5. 6. Los siguientes compuestos según la reivindicación 1:
    (1)
    ácido [(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-(1-fenilcarbamoil-1Hindol-5-il)-amino]-acético,
    (2)
    ácido [(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-(1-fenilcarbamoil-2,3dihidro-1H-indol-5-il)-amino]-acético,
    (3)
    ácido {(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-[1-(3-nitro-fenilcarbamoil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-amino}-acético,
    (4)
    ácido {(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-[1-(piridin-3-ilcarbamoil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-amino}-acético,
    (5)
    ácido {(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-[1-(2-nitro-fenilcarbamoil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-amino}-acético,
    (6)
    ácido [(1-acetil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-(3,5-diclorofenilsulfonil)-amino]-acético,
    (7)
    ácido [(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-(1-metilcarbamoil-2,3dihidro-1H-indol-5-il)-amino]-acético,
    (8)
    ácido {(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-[1-(piridin-4-ilcarbamoil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-amino}-acético,
    (9)
    ácido [(2,6-dicloro-piridina-4-sulfonil)-(9-etil-9Hcarbazol-3-il)-amino]-acético,
    (10)
    ácido {(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-[3-(morfolina-4carbonil)-1H-indol-6-il]-amino}-acético,
    (11)
    ácido [(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-(3-dimetilcarbamoil1-metil-1H-indol-6-il)-amino]-acético,
    (12)
    ácido [(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-(3-metilcarbamoilbenzo[b]tiofen-6-il)-amino]-acético,
    (13)
    ácido {(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-[1-metil-3(pirrolidina-1-carbonil)-1H-indol-6-il]-amino}-acético,
    (14)
    ácido [(3,5-dimetil-fenilsulfonil)-(1-metilcarbamoil2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-amino]-acético,
    (15)
    ácido [[3-(azetidina-1-carbonil)-1-metil-1H-indol-6-il](3,5-diclorofenilsulfonil)-amino]-acético,
    (16)
    ácido {(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-[3-(3-hidroxipirrolidina-1-carbonil)-1-metil-1H-indol-6-il]-amino}acético,
    (17)
    ácido [[3-(ciclopropil-metil-carbamoil)-1-metil-1Hindol-6-il]-(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-amino]-acético,
    (18)
    ácido {(3-cloro-5-metil-fenilsulfonil)-[1-metil-3(pirrolidina-1-carbonil)-1H-indol-6-il]-amino}-acético,
    (19)
    ácido {(3,5-dimetil-fenilsulfonil)-[1-metil-3(pirrolidina-1-carbonil)-1H-indol-6-il]-amino}-acético y
    (20)
    ácido [(3,5-dicloro-fenilsulfonil)-(3-hidroximetil-1metilcarbamoil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-amino]-acético, sus enantiómeros, mezclas y sales.
  6. 7.
    Sales fisiológicamente aceptables de los compuestos según las reivindicaciones de 1 a 6 con ácidos o con bases inorgánicos u orgánicos.
  7. 8.
    Composiciones farmacéuticas, que contienen un compuesto según por lo menos una de reivindicaciones de 1 a 6 o una sal según la reivindicación 7, opcionalmente junto con uno o más vehículos y/o diluyentes inertes.
  8. 9.
    Uso de un compuesto según por lo menos una de reivindicaciones de 1 a 6 o una sal según la reivindicación 7 para la fabricación de una composición farmacéutica idónea para el tratamiento de la diabetes mellitus de tipo I y de tipo II.
  9. 10.
    Proceso de fabricación de una composición farmacéutica según la reivindicación 8, caracterizado porque se incorpora un compuesto según por lo menos una de reivindicacio
    nes de 1 a 6 o una sal según la reivindicación 7 a uno o más vehículos y/o diluyentes inertes por un método no químico.
  10. 11.
    Proceso de obtención de los compuestos de la fórmula general I según las reivindicaciones de 1 a 7, caracteri
    5 zado porque: a) se alquila un compuesto de la fórmula general (IV)
    imagen1
    en la que R2, R3, X, Y, Z y A tienen los significados definidos en la reivindicación 1, y
    10 b) si se desea, se elimina de modo posterior o simultáneo cualquier grupo protector empleado para proteger los grupos reactivos durante las reacciones, y/o c) se resuelve (se separa) un compuesto de la fórmula general I así obtenido en sus estereoisómeros y/o
    15 d) se convierte un compuesto de la fórmula general I así obtenido en sus sales, en particular con vistas al uso farmacéutico, en sus sales fisiológicamente aceptables obtenidas por reacción con un ácido o con una base inorgánicos u orgánicos.
    20
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