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ES2349393T3 - Sal del ácido metanosulfónico del compuesto de pirazolopirimidina, cristal del mismo y proceso para la producción del mismo. - Google Patents

Sal del ácido metanosulfónico del compuesto de pirazolopirimidina, cristal del mismo y proceso para la producción del mismo. Download PDF

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ES2349393T3
ES2349393T3 ES04746732T ES04746732T ES2349393T3 ES 2349393 T3 ES2349393 T3 ES 2349393T3 ES 04746732 T ES04746732 T ES 04746732T ES 04746732 T ES04746732 T ES 04746732T ES 2349393 T3 ES2349393 T3 ES 2349393T3
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Spain
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methoxyphenyl
pyrazolo
methyl
dihydro
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T. Ono Pharmaceutical Co. Ltd. OBITSU
Y. Ono Pharmaceutical Co. Ltd. MIKAMI
T. Ono Pharmaceutical Co. Ltd. MATSUI
H. Ono Pharmaceutical Co. Ltd. ARAKI
Masaki Okamoto
T. Ono Pharmaceutical Co. Ltd HASEGAWA
T. Ono Pharmaceutical Co. Ltd. SAITO
Y. Ono Pharmaceutical Co. Ltd. GEMBA
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Ono Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Ono Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

Metanosulfonato de 8-(3-pentilamino)-2-metil-3-(2-cloro-4-metoxifenil)- 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirazolo[1,5-a]pirimidina.

Description

Campo Técnico
La presente invención se refiere a metanosulfonato de 8-(3-pentilamino)2-metil-3-(2-cloro-4-metoxifenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirazolo[1,5a]pirimidina, un cristal del mismo y un proceso para la preparación del mismo.
10 Antecedentes El Factor de Liberación de Corticotropina (CRF) era un péptido que comprendía 41 restos aminoacídicos y se aisló del hipotálamo ovino en 1981. Se sugirió que el CRF se liberaba del hipotálamo y controlaba una secreción de hormona adrenocorticotropa (ACTH) de la hipófisis [Science, 218, 377-379
15 (1982)]. La ACTH, que se libera por una estimulación del CRF, estimula una secreción de cortisol de la corteza suprarrenal y se refiere a una acción sistémica para reproducción, crecimiento, función gastrointestinal, inflamación, sistema inmune, sistema nervioso, etc. Por consiguiente, se piensa que el CRF
20 desempeña un papel como un regulador de estas funciones. En vista de esto, ha obtenido gran atención una relación del CRF y una enfermedad del sistema nervioso central o un trastorno neuropsiquiátrico. En una memoria descriptiva del documento WO 02/053565, se describió un compuesto de fórmula (A) imagen1
25
en la que cada uno de XA e YA es independientemente carbono o nitrógeno y ambos no son nitrógeno al mismo tiempo; WA es carbono o nitrógeno; cada uno de UA y ZA es independientemente CR2A, NR13A, nitrógeno, oxígeno, azufre, C=O o C=S;
30 R2A es (i) hidrógeno, (ii) alquilo C1-8, (iii) alquenilo C2-8, (iv) alquinilo C2-8, (v)
átomo de halógeno, (vi) CF3, (vii) ciano, (viii) nitro, (ix) NR9AR10A, (x) OR11A, (xi) SH, (xii) S(O)nAR12A, (xiii) COR11A, (xiv) COOR11A, (xv) CONR9AR10A, (xvi) un anillo mono-o bi-carbocíclico C3-10, (xvii) un anillo mono o bi-heterocíclico de 3 a 10 miembros que contiene 1-4 átomos de nitrógeno, 1-2 átomos de oxígeno y/o 1-2 átomos de azufre o (xviii) alquilo C1-4 sustituido; ----es un enlace sencillo o un doble enlace;
imagen1
es un anillo carbocíclico C4-6 o un anillo heterocíclico de 4-6 miembros que contiene al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno y azufre y estos anillos
10 están sin sustituir o sustituidos con 1-3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-4, alcoxi C1-4, átomo de halógeno y CF3; R1A es (i) alquilo C1-8 sin sustituir o sustituido, (ii) alquenilo C2-8 sin sustituir o sustituido, (iii) alquinilo C2-8 sin sustituir o sustituido, (iv) NR4AR5A, (v) OR6A, (vi) SH, (vii) S(O)nR7A, (viii) COR6A, (ix) COOR6A, (x) CONR4AR5A, (xi) NR8ACOR6aA,
15 (xii) NR8ACOOR6A, (xiii) NR8ACONR4AR5A, (xiv) un anillo mono-o bi-carbocíclico C3-15 sin sustituir o sustituido, (xv) un anillo mono-o bi-heterocíclico de 3-15 miembros sin sustituir o sustituido que contiene 1-4 átomos de nitrógeno, 1-2 átomos de oxígeno y/o 1-2 átomos de azufre; como antagonista del receptor de CRF.
20 Además, en el opúsculo anterior se describió el clorhidrato de 8-(3pentilamino)-2-metil-3-(2-cloro-4-metoxifenil)-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirazolo[1,5-a]pirimidina.
Por otro lado, se describió como un intermedio de un compuesto de fórmula (A), un compuesto de fórmula (B) imagen1
25
en la que R2A-a es (i) hidrógeno, (ii) alquilo C1-8, (iii) alquenilo C2-8, (iv) alquinilo C2-8, (v) átomo de halógeno, (vi) trifluorometilo, (vii) ciano, (viii) nitro,
(ix)
NR9AR10A, (x) OR11A (xi) SH, (xii) S(O)nR12A, (xiii) COR11A, (xiv) COOR11A,
(xv)
CONR9AR10A, (xvi) un anillo mono-o bi-carbocíclico C3-10, (xvii) un anillo
mono-o bi-heterocíclico de 3 a 10 miembros que contiene 1-4 átomos de nitrógeno, 1-2 átomos de oxígeno y/o 1-2 átomos de azufre o (xviii) alquilo C1-4 sustituido, con la condición de que R2A-a no sea OH, ciano, =N-OR11A o un grupo que contenga OH, ciano o =N-OR11A,
R3A-a
5 es (i) un anillo mono-o bi-carbocíclico C5-10 sustituido, o (ii) un anillo mono-o bi-heterocíclico de 5-10 sustituido que contiene 1-4 átomos de nitrógeno, 1-2 átomos de oxígeno y/o 1-2 átomos de azufre, con la condición de que estos grupos anteriores no sean un grupo OH, ciano, =N-OR11A o un grupo que contenga OH, ciano o =N-OR11A;
10 En el compuesto de fórmula (B), se describieron 1-ciano-1-(2-metil-4metoxifenil)propan-2-ona (un compuesto B-1) y 1-ciano-1-(2-cloro-4metoxifenil)propano-2-ona (un compuesto B-2) como Ejemplo de referencia y se mostró que estos compuestos pueden producirse mediante un proceso
imagen2
imagen1
El [Proceso a] se realiza mediante una reacción de 1,2-dimetil-4
metoxibenceno con N-bromosuccinimida y 2,2'-azobisisobutilonitrilo y después
se realiza mediante una reacción del compuesto obtenido y cianuro sódico.
El [Proceso b] se realiza mediante una reacción de un compuesto
preparado en el [proceso A] y sodio metálico en acetato de etilo.
El [Proceso c] se realiza mediante una reacción de 3-cloro-4bromoanisol y borato de triisopropilo, en tetrahidrofurano, en presencia de nbutil litio.
El [Proceso d] se realiza mediante una reacción de un compuesto preparado en el [proceso c] y 4-yodo-5-metilisoxazol, en una mezcla de dimetoxietano/agua, en presencia de carbonato sódico y tetraquis(trifenilfosfina)paladio.
El [Proceso e] se realiza mediante una reacción de un compuesto preparado en el [proceso d] y metóxido sódico en metanol.
En la memoria descriptiva del documento WO 02/053565, se describió, como un compuesto concreto, clorhidrato de 8-(3-pentilamino)-2-metil-3-(2cloro-4-metoxifenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirazolo[1,5-a]pirimidina. La estabilidad térmica de este compuesto era mala, y como para este compuesto, a más de cierta temperatura se separó y se dio el escape del ácido clorhídrico. Además, la cristalinidad de este compuesto era mala y el rendimiento del cristal era muy bajo.
Como se ha descrito anteriormente, fue difícil proporcionar estabilidad al compuesto de clorhidrato que procesa un carácter de estabilidad térmica inferior y un bajo rendimiento del cristal. Además, puede darse un problema si es necesario un proceso de calor en un proceso de producción de productos farmacológicos, por lo que el compuesto clorhidrato fue indeseable como una sustancia farmacéutica para fármacos.
Por otro lado, en un proceso para la preparación del intermedio de fórmula (B) descrito en el opúsculo anterior, la reacción del [proceso b] usando sodio metálico en el esquema A necesitó equipamiento especializado para darse en condiciones alcalinas fuertes, por lo que no se adecuó a una producción industrial. Además, el rendimiento total del compuesto B-1 en los dos procesos ([proceso a] y [proceso b]) fue lento, en particular del 59%.
En la reacción del esquema B, el 4-yodo-5-metilisoxazol usado en el [proceso d] no se adecuó a una producción industrial, debido a que fue difícil un procedimiento de obtención de metil isoxazol, que es un material de 4-yodo-5metilisoxazol. Además, se necesitaron tres procesos para producir el compuesto B-2 y el rendimiento total fue bajo, en particular del 27%.
Como se ha descrito anteriormente, el procedimiento para la preparación que se ha descrito en el opúsculo anterior, procesó algunos problemas, por ejemplo, un gran número de procesos, un bajo rendimiento del compuesto objeto y una productividad industrial inferior.
Los inventores de la presente invención han realizado estudios
5 exhaustivos para solucionar los problemas anteriores y, como resultado, ha descubierto que el objeto se logra mediante un nuevo compuesto de metanosulfonato de 8-(3-pentilamino)-2-metil-3-(2-cloro-4-metoxifenil)-6,7dihidro-5H-ciclopenta[d]pirazolo[1,5-a]pirimidina y un nuevo cristal del mismo.
Además, los inventores de la presente invención han descubierto un 10 proceso que no se incluye en las reivindicaciones para la preparación de un compuesto de fórmula (I)
imagen1
en la que todos los símbolos son como se definen en lo sucesivo; que pueden prepararse haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (II)
Ar-X (II) en la que todos los símbolos son como se definen en lo sucesivo; y un compuesto de fórmula (III)
imagen1
en la que todos los símbolos son como se define en lo sucesivo;
20 en un catalizador homogéneo, el compuesto de fórmula (I) era un intermedio de metanosulfonato de 8-(3pentilamino)-2-metil-3-(2-cloro-4-metoxifenil)-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirazolo[1,5-a]pirimidina que es útil para productos farmacéuticos, el proceso era de una sola etapa y eficaz y era posible obtener el compuesto
25 objeto con alto rendimiento.
Breve Descripción de las Figuras La Fig. 1 muestra una gráfico de calorimetría diferencial de barrido de metanosulfonato de 8-(3-pentilamino)-2-metil-3-(2-cloro-4-metoxifenil)6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirazolo[1,5-a]pirimidina.
La Fig. 2 muestra un gráfico de calorimetría diferencial de barrido de clorhidrato de 8-(3-pentilamino)-2-metil-3-(2-cloro-4-metoxifenil)-6,7dihidro-5H-ciclopenta[d]pirazolo[1,5-a]pirimidina. La Fig. 3 muestra un gráfico de espectro de difracción de rayos X en polvo de un cristal de metanosulfonato de 8-(3-pentilamino)-2-metil-3-(2cloro-4-metoxifenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirazolo[1,5-a]pirimidina. La Fig. 4 muestra un gráfico de espectro de resonancia infrarroja (IR) de un cristal de metanosulfonato de 8-(3-pentilamino)-2-metil-3-(2-cloro-4metoxifenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirazolo[1,5-a]pirimidina. La Fig. 5 muestra datos del análisis estructural de rayos X de un monocristal del compuesto 1. La Fig. 6 muestra datos del análisis estructural de rayos X de un monocristal del compuesto 1.
Divulgación de la Invención La presente invención se refiere a
1.
metanosulfonato de 8-(3-pentilamino)-2-metil-3-(2-cloro-4-metoxifenil)6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirazolo[1,5-a]pirimidina,
2.
un cristal de metanosulfonato de 8-(3-pentilamino)-2-metil-3-(2-cloro4-metoxifenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirazolo[1,5-a]pirimidina,
3.
un cristal de acuerdo con el punto 2 que se ha mencionado anteriormente, que tiene el espectro de difracción de rayos X en polvo mostrado en la Fig. 3,
4.
un cristal de acuerdo con el punto 2 que se ha mencionado anteriormente, que tiene un ángulo de difracción 2θ en 8,96, 12,70, 13,69, 14,98, 15,74, 16,38, 17,63, 18,98, 19,71, 20,49, 21,37, 22,26, 22,88, 23,76, 24,70, 25,79 y 26,57 en un espectro de difracción de rayos X en polvo usando irradiación Cukα,
5.
un cristal de acuerdo con el punto 2 que se ha mencionado anteriormente, que tiene el espectro de resonancia infrarroja mostrado en la Fig. 4,
6.
un cristal de acuerdo con el punto 2 que se ha mencionado anteriormente, que tiene una absorción del espectro de resonancia infrarroja en 1652, 1595, 1549, 1220, 1168, 1141, 1115, 1034, 790, 766, 548, 533 y 522 cm-1,
7.
un proceso para la preparación de metanosulfonato de 8-(3
pentilamino)-2-metil-3-(2-cloro-4-metoxifenil)-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirazolo[1,5-a]pirimidina, que comprende la reacción de 8(3-pentilamino)-2-metil-3-(2-cloro-4-metoxifenil)-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirazolo[1,5-a]pirimidina con ácido metanosulfónico,
8.
una composición farmacéutica que comprende el compuesto descrito en el 1 que se ha mencionado anteriormente como un ingrediente activo,
9.
una composición farmacéutica que comprende el 1% o más de un cristal, como un ingrediente activo, descrito en uno cualquiera de 2-6 que se ha mencionado anteriormente,
10.
una composición farmacéutica de acuerdo con el 8 que se ha mencionado anteriormente, que es un antagonista de CRF.
11.
una composición farmacéutica de acuerdo con el 8 que se ha mencionado anteriormente, que es un agente de prevención y/o tratamiento de una enfermedad mediada por CRF,
12.
una composición farmacéutica de acuerdo con el 11 que se ha mencionado anteriormente, en la que la enfermedad mediada por CRF es un trastorno neuropsiquiátrico o una enfermedad del sistema digestivo,
13.
una composición farmacéutica de acuerdo con el 12 que se ha mencionado anteriormente, en la que el trastorno neuropsiquiátrico es un trastorno anímico, un trastorno de ansiedad, un trastorno relacionado con el estrés, un trastorno de la alimentación, un síntoma por uso y dependencia de fármaco psicoticomimético, un trastorno mental orgánico, esquizofrenia o un trastorno por déficit de atención con hiperactividad,
14.
una composición farmacéutica de acuerdo con el 12 que se ha mencionado anteriormente, en la que la enfermedad del sistema digestivo es un síndrome de intestino irritable o una alteración gastrointestinal inducida por estrés,
15.
una composición farmacéutica de acuerdo con el 13 que se ha mencionado anteriormente, en la que el trastorno anímico es depresión, depresión de episodio único, depresión recurrente, depresión posparto, depresión inducida por abuso infantil, trastorno afectivo bipolar o trastorno disfórico premenstrual,
16.
una medicina que comprende metanosulfonato de 8-(3-pentilamino)
2-metil-3-(2-cloro-4-metoxifenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirazolo[1,5a]pirimidina y uno o más medicamentos seleccionados entre antidepresivos tricíclicos, antidepresivos tetracíclicos, inhibidores de la monoamina oxidasa, inhibidores de la recaptación de serotonina
5 noradrenalina, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, inhibidores de la recaptación de serotonina, psicoanalépticos, agentes ansiolíticos, agentes antipsicóticos, ligandos de receptor de benzodiazepina mitocondrial, antagonistas de NK1, agentes promotilidad gastrointestinal, antagonistas de 5-HT3, agonistas de 5-HT4,
10 agentes anticolinérgicos, fármacos antidiarreicos, laxantes y moduladores del sistema nervioso autónomo,
17. un antagonista de CRF que comprende metanosulfonato de 8-(3pentilamino)-2-metil-3-(2-cloro-4-metoxifenil)-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirazolo[1,5-a]pirimidina como un ingrediente activo,
15 18. una inyección que comprende metanosulfonato de 8-(3-pentilamino)2-metil-3-(2-cloro-4-metoxifenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirazolo[1,5a]pirimidina,
19. la inyección de acuerdo con el 18 que se ha mencionado
anteriormente, que comprende un agente solubilizante y/o un ajustador 20 del pH,
20. uso de metanosulfonato de 8-(3-pentilamino)-2-metil-3-(2-cloro-4metoxifenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirazolo[1,5-a]pirimidina para preparar una composición farmacéutica para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades asociadas con el Factor de Liberación de
25 corticotropina (CFR).
21. un proceso no incluido en las reivindicaciones para la preparación de un compuesto de fórmula (I)
imagen1
en la que todos los símbolos son como se definen en lo sucesivo; que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (II) Ar-X (II) en la que Ar es benceno, naftaleno, piridina, 1,3-dioxaindan o
benzotiadiazol, cuyos anillos pueden estar sustituidos con sustituyentes, X es un átomo de halógeno; con un compuesto de fórmula (III)
imagen1
5 en la que R1 es (i) alquilo C1-8, (ii) alquenilo C2-8, (iii) alquinilo C2-8, (iv) trifluorometilo, (v) un anillo mono-o bi-carbocíclico C3-10, (vi) un anillo mono-o bi-heterocíclico de 3 a 10 miembros que contiene 1-4 átomos de nitrógeno, 1-2 átomos de oxígeno y/o 1-2 átomos de azufre, (vii) alquilo C1-4 sustituido con 1-2 átomos seleccionados entre
10 trifluorometilo, NR3R4, en el que cada uno de R3 y R4 es independientemente, (i) hidrógeno, (ii) alquilo C1-4, (iii) un anillo mono-o bi-carbocíclico C3-10, (iv) un anillo mono-o bi-heterocíclico de 3 a 10 miembros que contiene 1-4 átomos de nitrógeno, 1-2 átomos de oxígeno y/o 1-2 átomos de azufre o (v) alquilo C1-4 sustituido con un anillo
15 mono-o bi-carbocíclico C3-10 de 3-a 10 miembros que contiene 1-4 átomos de nitrógeno, 1-2 átomos de oxígeno y/o 1-2 átomos de azufre; OR5, en el que R5 es (i) hidrógeno, (ii) alquilo C1-4, (iii) un anillo carbocíclico C5-6, (iv) un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene 1-2 átomos de nitrógeno, 1 átomo de oxígeno y/o 1 átomo de
20 azufre o (v) alquilo C1-4 sustituido con un anillo carbocíclico C5-6 o anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene 1-2 átomos de nitrógeno, 1 átomo de oxígeno y/o 1 átomo de azufre; S(O)nR6, en el que n es 0, 1 ó 2, R6 es (i) alquilo C1-4, (ii) un anillo carbocíclico C5-6,
(iii) un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene 1-2 átomos
25 de nitrógeno, 1 átomo de oxígeno y/o 1 átomo de azufre o (iv) alquilo C1-4 sustituido con un anillo carbocíclico C5-6 o anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene 1-2 átomos de nitrógeno, 1 átomo de oxígeno y/o 1 átomo de azufre; COR5, COOR5, CONR3R4, un anillo mono-o bi-carbocíclico C3-10 y un anillo mono-o bi-heterocíclico de 3 a
30 10 miembros que contiene 1-4 átomos de nitrógeno, 1-2 átomos de oxígeno y/o 1-2 átomos de azufre; M es un átomo metálico, en un catalizador homogéneo, y 22. el proceso para la preparación de acuerdo con el apartado 21 que se ha mencionado anteriormente, en el que los catalizadores homogéneos son series de paladio. El metanosulfonato de 8-(3-pentilamino)-2-metil-3-(2-cloro-4-metoxifenil)
6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirazolo[1,5-a]pirimidina (en lo sucesivo, denominado el compuesto (1)) de la presente invención es un compuesto novedoso.
Aún más sorprendente, el compuesto (1) era un compuesto superior en cuanto a la estabilidad térmica como se aprecia a partir del gráfico de DSC mostrado por la Fig. 1 que tiene un pico de absorción a 196,1ºC.
Por otro lado, en la Fig. 2 se muestra el gráfico de DSC de clorhidrato de 8-(3-pentilamino)-2-metil-3-(2-cloro-4-metoxifenil)-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirazolo[1,5-a]pirimidina descrito en el documento WO 02/053565. En la Fig. 2 no se mostró una curva de DSC estable como la de la Fig. 1, y la curva se cambió de forma significativa una vez cerca de 40ºC y después se cambió de forma gradual alrededor de 50ºC.
A partir de estos resultados, se determinó que el compuesto clorhidrato era un compuesto inestable al calor, y el compuesto metanosulfonato de la presente invención era un compuesto superior en estabilidad térmica. Era muy sorprendente que la diferencia de la sal influyera tanto en la estabilidad de calentamiento y no se anticipó fácilmente.
Además, el presente compuesto fue muy superior también en solubilidad y disposición. Y, el rendimiento del cristal del compuesto de la presente invención era muy alto, como el obtenido en el Ejemplo de la siguiente descripción con un alto rendimiento del 98%, y el compuesto de la presente invención era adecuado para la producción industrial como una sustancia farmacéutica para fármacos.
El compuesto de la presente invención (1) que tiene una característica superior de este tipo que puede suministrarse de forma estable, era adecuado para una producción industrial y era superior en una formación de producto farmacológico. Toxicidad
La toxicidad de los compuestos (1) es muy baja y, por lo tanto, los compuestos se pueden considerar seguros para el uso farmacéutico. Aplicabilidad Industrial
Aplicación para Productos Farmacéuticos
El compuesto (1) es útil para unirse a un receptor de CRF y mostrar una actividad antagonista de receptor de CRF, para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades asociadas con CRF, por ejemplo, trastornos neuropsiquiátricos, enfermedades del sistema digestivo, enfermedades respiratorias, enfermedades endocrinas, enfermedades metabólicas, enfermedades del sistema circulatorio, enfermedades cutáneas, enfermedades urogenitales, enfermedades oculares, enfermedades del sistema musculoesquelético.
Concretamente, como trastornos neuropsiquiátricos se dan, por ejemplo, trastornos anímicos, tales como depresión, depresión de episodio único, depresión recurrente, depresión posparto, depresión inducida por abuso infantil, trastornos bipolares, trastorno disfórico premenstrual; trastornos de ansiedad, tales como trastornos relacionados con la ansiedad, trastorno de angustia, trastorno obsesivo compulsivo, trastornos de fobias, por ejemplo, acrofobia, claustrofobia, agorafobia, fobia social; trastornos relacionados con el estrés, tales como trastorno de estrés postraumático (PTSD), depresión inmune inducida por estrés, cefalea inducida por estrés, fiebre inducida por estrés, dolor inducido por estrés, estrés inducido por cirugía, trastorno gastrointestinal inducido por cirugía, síndrome de intestino irritable; trastornos de alimentación, tales como anorexia nerviosa, trastorno por atracón, emesis nerviosa; síntomas por uso y dependencia de fármaco psicoticomimético, tales como síntoma de abstinencia, alcoholismo, intoxicación por drogas, drogodependencia; trastornos mentales orgánicos, tales como demencia de tipo Alzheimer, demencia de infarto múltiple; esquizofrenia, trastorno por déficit de atención con hiperactividad, enfermedad neurodegenerativa, por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica; dolor, trastornos convulsivos, tales como convulsiones, espasmo muscular; trastorno de ataques, tal como epilepsia, ataque, migraña;
o trastorno del sueño, tal como trastorno de sueño no orgánico, trastorno de sueño inducido por fibromialgia.
Como enfermedades del sistema digestivo se dan, por ejemplo, úlcera péptica, enfermedad de intestino inflamatorio, por ejemplo, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn; síndrome de intestino irritable, alteración gastrointestinal inducida por estrés, diarrea y estreñimiento.
Como enfermedades respiratorias se dan, por ejemplo, asma, infección bronquial, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y rinitis alérgica.
Como enfermedades endocrinas se dan, por ejemplo, síndrome de disfunción tiroidea, enfermedad de Cushing y síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética.
Como enfermedades metabólicas se dan, por ejemplo, obesidad e hipoglucemia.
Como enfermedades del sistema circulatorio se dan, por ejemplo, hipertensión, cardiopatía isquémica, taquicardia, insuficiencia cardiaca congestiva y enfermedad cerebrovascular.
Como enfermedades cutáneas se dan dermatitis atópica, por ejemplo, dermatitis por contacto alérgica y psoriasis.
Como enfermedades urogenitales se dan, por ejemplo, alteración urinaria, poliaquiuria e incontinencia.
Como enfermedades oculares se dan, por ejemplo, uveítis.
Como enfermedades del sistema musculoesquelético se dan, por ejemplo, artritis reumatoide crónica, osteoartritis y osteoporosis.
Se puede administrar un agente de combinación obtenido por la combinación del compuesto (1) con otros medicamentos para conseguir los siguientes fines:
1) complementar y/o mejorar el efecto preventivo y/o terapéutico del
presente compuesto;
2) mejorar la cinética y/o absorción y reducir la dosis del presente
compuesto; y/o
3) eliminar los efectos secundarios del presente compuesto.
Se puede administrar una combinación del compuesto (1) y otros medicamentos en forma de las formulaciones que tienen estos componentes incorporados en una preparación o se puede administrar en preparaciones separadas. En el caso en el que estos medicamentos se administran en preparaciones separadas, se pueden administrar simultáneamente o en momentos diferentes. En el último caso, el compuesto (1) se puede administrar antes que los demás medicamentos. Alternativamente, los demás medicamentos se pueden administrar antes que el compuesto (1). El método para la administración de estos medicamentos es igual o diferente.
Las enfermedades sobre las que trabaja el efecto preventivo y/o terapéutico de las preparaciones de combinación que se han mencionado anteriormente no están limitadas específicamente pero pueden ser aquellas para las que el efecto preventivo y/o terapéutico del compuesto (1) está complementado y/o mejorado.
Los ejemplos de otros medicamentos para complementar y/o mejorar el efecto preventivo y/o terapéutico del compuesto (1) sobre trastornos anímicos incluyen antidepresivos, tales como antidepresivo tricíclico, antidepresivo tetracíclico, inhibidor de monoamina oxidasa (MAO), inhibidor de la recaptación de serotonina-noradrenalina (SSRI), inhibidor de la recaptación de serotonina; psicoanaléptico, agente ansiolítico, agente antipsicótico, ligando de receptor de benzodiazepina mitocondrial (MBR), antagonista de NK1 y similares.
Los ejemplos de otros medicamentos para complementar y/o mejorar el efecto preventivo y/o terapéutico del compuesto (1) sobre trastornos de ansiedad incluyen agente ansiolítico, tal como ansiolítico de tipo benzodiazepina, ansiolítico de tienodiazepina, ansiolítico no benzodiazepina, ligando de MBR y similares.
Los ejemplos de otros medicamentos para complementar y/o mejorar el efecto preventivo y/o terapéutico del compuesto (1) sobre el síndrome de intestino irritable incluyen el regulador de pro-motilidad gastrointestinal, antagonista de 5-HT3, agonista de 5-HT4, agente anticolinérgico, fármaco antidiarreico, laxante, modulador del sistema nervioso autónomo, antidepresivo, agente ansiolítico y similares.
Como antidepresivos se dan, por ejemplo, antidepresivo tricíclico, tal como clorhidrato de amitriptilina, clorhidrato de imipramina, clorhidrato de clomipramina, clorhidrato de dosulepina, clorhidrato de nortriptilina, clorhidrato de lofepramina, maleato de trimipramina, amoxapina; antidepresivo tetracíclico, tal como clorhidrato de maprotilina, clorhidrato de mianserina, maleato de setiptilina; inhibidor de la MAO, tal como clorhidrato de safrazina; SNRI, tal como clorhidrato de milnacipran, clorhidrato de venlafaxina; SSRI, tal como maleato de fluvoxamina, clorhidrato de paroxetina; clorhidrato de fluoxetina, clorhidrato de citalopram; inhibidor de la recaptación de serotonina, tal como clorhidrato de trazodona.
Como agente ansiolítico se dan, por ejemplo, ansiolítico de tipo benzodiazepina, tal como alprazolam, oxazepam, oxazolam, cloxazolam, clorazepato dipotásico, clordiazepóxido, diazepam, tofisopam, triazolam, prazepam, fludiazepam, flutazolam, flutoprazepam, bromazepam, mexazolam, medazepam, loflazepato de etilo, lorazepam; ansiolítico de tienodiazepina, tal como etizolam, clotiazepam; ansiolítico no benzodiazepina, tal como citrato de tandospirona y clorhidrato de hidroxilzina.
Como psicoanaléptico se dan, por ejemplo, clorhidrato de metilfenidato y pemolina.
Como agente antipsicótico se dan, por ejemplo, sulpirida, clorhidrato de trazodona, antagonista de serotonina-dopamina tal como risperidona, clorhidrato de perospirona hidrato, fumarato de quetiapina y olanzapina.
Como regulador gastrointestinal se dan, por ejemplo, maleato de trimebutina y policarbófilo cálcico.
Como antagonista de 5-HT3 se da, por ejemplo, alosetrona.
Como agonista de 5-HT4 se da, por ejemplo, tegaserod, cisaprida y citrato de mosaprida.
La proporción en peso del compuesto (1) y los demás medicamentos no está limitada específicamente.
Se puede administrar cualquier combinación de dos o más medicamentos diferentes.
Además, los demás medicamentos para complementar y/o mejorar el efecto preventivo y/o terapéutico del compuesto (1) no incluyen solamente los encontrados hasta ahora, sino también los que se encontrarán basándose en el mecanismo que se ha mencionado anteriormente.
Como la forma de la preparación se dan, por ejemplo, preparaciones sólidas para uso interno y preparaciones líquidas para uso interno para la administración oral, inyecciones, preparaciones externas y supositorios para administración parenteral.
Los ejemplos de las preparaciones sólidas para uso interno para administración oral incluyen comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos, gránulos y similares. Las cápsulas incluyen cápsulas duras y cápsulas blandas.
Tal preparación sólida para uso interno se prepara por un método de formulación empleado de forma común usando una sustancia activa sin modificación o una mezcla de una sustancia activa con un excipiente (lactosa, manitol, glucosa, celulosa microcristalina, almidón, etc.), un aglutinante (hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona, aluminato de metasilicato de magnesio, etc.), un agente disgregante (glicolato de celulosa cálcico, etc.), un lubricante (estearato de magnesio, etc.), un estabilizante (por ejemplo, un antioxidante tal como sal de sulfito, pirosulfito sódico, ácido ascórbico), un agente solubilizante (ácido glutámico, ácido aspártico, serie de polisorbato tal como Polysorbate 20, Polysorbate 60, Polysorbate 65, Polysorbate 80; serie de macrogol tal como Macrogol 200, Macrogol 400, Macrogol 1000, Macrogol 1500, Macrogol 4000, Macrogol 6000, Macrogol 20000; etanol, glicerina, carboximetilcelulosa, etc.). Si es necesario, se puede recubrir con un agente de recubrimiento (sacarosa, gelatina, hidroxipropilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, etc.). Se puede recubrir con dos o más capas. Además, las cápsulas hechas de un material absorbible tal como gelatina están implicadas en el alcance de la misma.
Las preparaciones líquidas para uso interno para administración oral incluyen soluciones acuosas, suspensiones, emulsiones, jarabes, elixires y similares farmacéuticamente aceptables. Tal preparación líquida se prepara disolviendo, suspendiendo o emulsionando una sustancia activa en un diluyente empleado de forma común (agua purificada, etanol o una mezcla de los mismos, etc.). Tales formas líquidas también pueden comprender además algunos aditivos tales como humectantes, agentes de suspensión, agentes emulsionantes, agentes edulcorantes, agentes saporíferos, aroma, conservantes, tampones y similares.
Las inyecciones para administración parenteral incluyen soluciones, suspensiones, emulsiones e inyecciones sólidas a disolverse o suspenderse antes del uso. Tal inyección se usa disolviendo, suspendiendo o emulsionando una sustancia activa en un disolvente. El disolvente incluye, por ejemplo, agua destilada para inyección, solución salina fisiológica, aceites vegetales, alcoholes tales como propilenglicol, polietilenglicol y etanol y mezclas de los mismos. La inyección puede contener además un estabilizante (por ejemplo, antioxidante tal como sal de sulfito, pirosulfito sódico, ácido ascórbico), un agente solubilizante (por ejemplo, ácido glutámico, ácido aspártico, serie de polisorbato tal como Polysorbate 20, Polysorbate 60, Polysorbate 65, Polysorbate 80; serie de macrogol tal como Macrogol 200, Macrogol 400, Macrogol 1000, Macrogol 1500, Macrogol 4000, Macrogol 6000, Macrogol 20000; etanol, glicerina, carboximetilcelulosa etc.), modulador de pH (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido cítrico, citrato sódico, ácido acético, ácido tartárico, ácido succínico, arginina, monoetanolamina, dietanolamina,
trietanolamina, meglumina, hidróxido sódico, hidróxido potásico, bicarbonato sódico, carbonato sódico), agentes de suspensión, agentes emulsionantes, agentes balsámicos (por ejemplo, clorobutanol, creatinina, inositol), agentes tamponantes (por ejemplo, ácido fosfórico, fosfato trisódico, hidrogenofosfato 5 sódico, fosfato dipotásico, fosfato de dihidrógeno potásico, fosfato de dihidrógeno sódico), conservantes (por ejemplo, metil parahidroxibenzoato, etil parahidroxibenzoato, propil parahidroxibenzoato, butil parahidroxibenzoato) y similares. Tal inyección se puede producir esterilizando en la etapa final o empleando un proceso aséptico. Alternativamente, también es posible que se
10 produzca un producto sólido aséptico tal como un producto liofilizado y se esterilice o disuelva en agua destilada aséptica para inyección u otro disolvente, tal como solución salina fisiológica, solución de glucosa al 5% antes del uso. Las preparaciones externas para administración parenteral incluyen
15 pomadas, geles, cremas, cataplasmas, parches, linimentos, agentes atomizados, inhalaciones, pulverizaciones, gotas oculares y gotas nasales y similares. Tal preparación contiene una sustancia activa y se prepara mediante un método bien conocido o una formulación empleada de forma común. Otras composiciones para administración parenteral incluyen
20 supositorios y supositorios vaginales para la administración vaginal que contienen una o más sustancias activas y se preparan de acuerdo con formulaciones comunes. El compuesto (1) de la presente invención es un nuevo cristal caracterizado por los siguientes datos.
25 En otras palabras, el cristal se caracteriza por el espectro de difracción de rayos X en polvo, que se obtuvo por irradiación de Cu-Kα, mostrado en la Fig. 3; y por los datos de un ángulo de difracción 2θ y la intensidad relativa mostrada en la siguiente Tabla 1. Tabla 1
ángulo de difracción (2θ)
intensidad relativa
8,96
44
12,70
13
13,69
21
14,98
10
15,74
20
ángulo de difracción (2θ)
intensidad relativa
16,38
13
17,63
44
18,98
19
19,71
45
20,49
32
21,37
99
22,26
32
22,88
31
23,76
40
24,70
27
25,79
100
26,57
22
Además, el cristal se caracteriza por la absorción del espectro de resonancia infrarroja (IR) en 1652, 1595, 1549, 1220, 1168, 1141, 1115, 1034, 790, 766, 548, 533, 522 cm-1, y por el espectro IR medido mediante el método
5 ATR que se muestra en la Fig. 4. Además, el cristal también se caracteriza por un pico de absorción a 196,1°C y el gráfico de DSC se muestra en la Fig. 1.
El cristal del compuesto (1) se caracteriza por las propiedades fisicoquímicas descritas en la presente memoria descriptiva, pero cada uno de 10 los datos analizados no debe entenderse en sentido estricto, ya que cambia
algo en el carácter.
Por ejemplo, en el reconocimiento de la identidad del cristal en el carácter del espectro de difracción de rayos X en polvo, el ángulo de difracción (2θ) y los patrones generales son importantes y la intensidad relativa puede
15 cambiar algo dependiendo de la dirección de crecimiento del cristal, el tamaño de partícula y las condiciones de la medición. Y en el espectro IR, el patrón general es importante para el reconocimiento de la identidad del cristal y puede cambiar algo dependiendo de las condiciones de la medición. En los datos de DSC, el patrón global es importante para el reconocimiento de la identidad del
20 cristal y puede cambiar algo dependiendo de las condiciones de medida. Por lo tanto, los cristales que tienen datos y patrones análogos en espectro de difracción de rayos X, espectro IR y DSC del cristal del compuesto
(1), se incluyen en el cristal del compuesto (1) de la presente invención.
Como el cristal del compuesto (1) de la presente invención, se prefiere el tipo de cristal que tiene el espectro de difracción de rayos X en polvo mostrado en la Fig. 3 y/o el espectro IR mostrado en la Fig. 4, pero puede ser un
5 compuesto mezclado con los diferentes tipos de cristal que se encontrarán en el futuro y puede ser un compuesto mezclado con material no cristalino del compuesto (1).
El cristal del compuesto (1) de la presente invención es estable a la humedad y la luz, además de al calentamiento.
10 Por otro lado, el compuesto de fórmula (I) es importante como un intermedio en un proceso de fabricación de metanosulfonato de 8-(3pentilamino)-2-metil-3-(2-cloro-4-metoxifenil)-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirazolo[1,5-a]pirimidina. El método de fabricación del compuesto de fórmula (I) como se describe
15 en el presente documento es un proceso de fabricación en el que el compuesto objeto puede obtenerse con un rendimiento altamente eficaz en el que el problema que poseía la técnica anterior está solucionado. El método de fabricación como se describe en el presente documento se muestra en el siguiente esquema 1.
20
En el esquema 1, todos los símbolos son como se han definido anteriormente en el presente documento. El compuesto de fórmula (I) puede fabricarse mediante el método de fabricación como se describe en el presente documento a partir del compuesto 25 de fórmula (II) mediante un solo proceso.
El proceso [1] se realiza en un disolvente orgánico, por ejemplo, 1,2dimetoxietano, diglima, tolueno, xileno, dimetilformamida, ciclopentil metil éter, tetrahidrofurano, dioxano; en presencia de una base, por ejemplo, t-butóxido sódico, t-butóxido potásico, t-butóxido de litio, hidruro sódico, carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de litio, fosfato potásico, fosfato sódico; en presencia o ausencia de yoduro, usando un catalizador homogéneo de 70 a 120ºC.
imagen1
El método de fabricación que se describe en el presente documento es un método excelente en productividad industrial, porque cada uno de los reactivos puede producirse fácilmente, la reacción es un proceso y el compuesto objeto puede obtenerse con alto rendimiento.
Los catalizadores homogéneos preferibles según se describe en el presente documento son series de paladio de catalizadores homogéneos. Por ejemplo, se proporcionan tetraquis(trifenilfosfina)paladio, acetato de paladio, tris(dibencilidenacetona)dipaladio y cloruro de paladio. La cantidad consumida es una cantidad catalítica, una cantidad preferible es de 0,1 a 20% en moles para un material, una cantidad más preferible es de 0,25 a 10% en moles y se prefiere especialmente de 0,25 a 5% en moles .
Además, los catalizadores homogéneos que se describen en el presente documento son sólo un catalizador homogéneo o una combinación de un catalizador homogéneo y un ligando. Como ligando se proporcionan trifenilfosfina, 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo, 9,9'-dimetil-4,5bis(difenilfosfino)xanteno, 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno, 1,2bis(difenilfosfino)etano, 1,3-bisu(difenilfosfino)propano, 1,4bis(difenilfosfino)butano, tri-2-m-trifosfina, tri-p-tolilfosfina, tri-o-tolilfosfina, tris(2metoxifenil)fosfina, tris(3-metoxifenil)fosfina, tris(4-metoxifenil)fosfina, 1,2bis(difenilfosfino)benceno, trimetilsililfosfina, tris(4-flurofenil)fosfina, tris(pentafluorfenil)fosfina, ciclohexildifenilfosfina, diciclohexilfenilfosfina, triclorhidrato de tris(3-sulfofenil)fosfina, bis(2-difenilfosfinofenil)éter, cis-1,2bis(difenilfosfino)etileno, difenilo pentafluorofenil fosfina, 2-(di-tbutilfosfino)bifenilo, 2-(diciclohexilfosfino)bifenilo, 2-diciclohexilfosfino-2'-(N,Ndimetilamino)bifenilo. Los ligandos preferidos son 1,2-bis(difenilfosfino)etano, tri-2-m-tolilfosfina, tri-p-tolilfosfina y 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo.
Como se describe en el presente documento, como un catalizador homogéneo o una combinación de catalizador homogéneo y un ligando, se prefieren tetraquis(trifenilfosfina)paladio solo, acetato de paladio y 1,2bis(difenilfosfino)etano, acetato de paladio y tri-2-m-tolilfosfina, acetato de paladio y tri-p-tolilfosfina, acetato de paladio y 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'(dibencilidenacetona)dipaladio y 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo.
binaftilo,
tris(dibencilidenacetona)dipaladio y 1,2-bis(difenilfosfino)etano,
tris(dibencilidenacetona)dipaladio
y tri-2-m-tolilfosfina,
tris(dibencilidenacetona)dipaladio
y tri-p-tolilfosfina, tris
Como se describe en el presente documento, yoduro se refiere al compuesto que puede producir un ión yoduro en una solución de reacción. Por ejemplo, se proporcionan yoduro sódico, yoduro potásico, yoduro de litio, yoduro de rubidio, yoduro de cesio, yoduro de magnesio, yoduro de manganeso, yoduro de hierro, yoduro de cobalto, yoduro de níquel, yoduro de cobre, yoduro de cinc, yoduro de plata, yoduro de amonio cuaternario (por ejemplo, yoduro de tetra-n-butilamonio) y yodo. La cantidad consumida de yoduro en la reacción es de 0,3 a 2,0 equivalentes para el compuesto de fórmula (II). Preferiblemente, es de 0,3 a 1,0 equivalentes.
Como se ha descrito en el presente documento, cuando el compuesto objeto tiene hidroxilo, carboxilo, SH o amino como sustituyentes, la reacción puede realizarse usando el compuesto que tiene hidroxilo, carboxilo, SH o amino protegido por preferiblemente un grupo protector, y después, la reacción de desprotección puede elegirse para adaptar los grupos protectores.
Por ejemplo, pueden usarse metilo, etilo, alilo, terc-butilo, tricloroetilo, bencilo (Bn), fenacilo, p-metoxibencilo, tritilo, 2-clorotritilo o un vehículo de fase sólida al que el grupo se unió, como grupos protectores para carboxilo.
Por ejemplo, pueden usarse metilo, tritilo, metoximetilo (MOM), 1etoxietilo (EE), metoxietoximetilo (MEM), 2-tetrahidropiranilo (THP), trimetilsililo (TMS), trietilsililo (TES), terc-butildimetilsililo (TBDMS), terc-butildifenilsililo (TBDPS), acetilo (Ac), pivaloilo, benzoílo, bencilo (Bn), p-metoxibencilo, aliloxicarbonil (Alloc) y 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo (Troc) como grupos protectores para hidroxilo.
Por ejemplo, pueden usarse benciloxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, aliloxicarbonil (Alloc), 1-metil-1-(4-bifenil)etoxicarbonilo (Bpoc), trifluoroacetilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo, bencilo (Bn), p-metoxibencilo, benciloximetilo (BOM) y 2-(trimetilsilil)etoximetilo (SEM) como grupos protectores para amino y amidino.
Pueden usarse bencilo, metoxibencilo, metoximetilo (MOM), 2tetrahidropiranilo (THP), difenilmetilo y acetilo (Ac) como grupos protectores para tiol.
Como grupos protectores para carboxilo, hidroxilo o amino, también se prefieren otros grupos que pueden eliminarse fácil y selectivamente distintos de los grupos protectores anteriores. Por ejemplo, pueden usarse los grupos descritos en T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, Nueva York, 1999.
Como se ha descrito en el presente documento, "sustituyentes" de "benceno, naftaleno, piridina, 1,3-dioxaindan o benzotiadiazol cuyos anillos pueden estar sustituidos con sustituyentes" se refiere a (a) alquilo C1-8, (b) alquenilo C2-8, (c) alquinilo C2-8, (d) un átomo de halógeno, (e) trifluorometilo,
(f)
trifluorometoxi, (g) ciano, (h) nitro, (j) NR3R4, (k) OR5, (1) SH, (m) S(O)nR6,
(n)
COR5, (o) COOR5, (p) CONR3R4, (q) NR7COR5, (r) NR7COOR5, (s) NR3CONR3R4, (t) un anillo mono-o bi-carbocíclico C3-10, (u) un anillo mono-o bi-heterocíclico de 3 a 10 miembros que contiene 1-4 átomos de nitrógeno, 1-2 átomos de oxígeno y/o 1-2 átomos de azufre o (v) alquilo C1-4 sustituido con de 1-2 sustituyentes seleccionados entre átomos de halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, NR3R4, OR5, =N-OR5, SH, S(O)nR6, COR5, COOR5, CONR3R4, un anillo mono-o bi-carbocíclico C3-10 y un anillo mono-o biheterocíclico de 3 a 10 miembros que contiene 1-4 átomos de nitrógeno, 1-2 átomos de oxígeno y/o 1-2 átomos de azufre.
R3, R4, R5, R6 y n son como se han definido anteriormente en el presente documento.
R7 es (i) hidrógeno, (ii) alquilo C1-8, (iii) alquenilo C2-8, (iv) alquinilo C28, (v) un anillo mono-o bi-carbocíclico C3-10, (vi) un anillo mono-o biheterocíclico de 3 a 10 miembros que contiene 1-4 átomos de nitrógeno, 1-2 átomos de oxígeno y/o 1-2 átomos de azufre o (vii) alquilo C1-4 sustituido con 1-2 átomos de sustituyentes seleccionados entre átomos de halógeno, trifluorometilo, OCF3, ciano, nitro, NR3R4, OR5, =N-OR5, SH, S(O)nR6, COR5, COOR5, CONR3R4, un anillo mono-o bi-carbocíclico C3-10 y un anillo mono-o bi-heterocíclico de 3 a 10 miembros que contiene 1-4 átomos de nitrógeno, 1-2 átomos de oxígeno y/o 1-2 átomos de azufre.
Como se describe en el presente documento, los sustituyentes preferidos de "benceno, naftaleno, piridina, 1,3-dioxaindan o benzotiadiazol, cuyos anillos pueden estar sustituidos con sustituyentes" son alquilo C1-8, átomo de halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, NR3aR4a en el que cada uno de R3a y R4a son independientemente, hidrógeno o alquilo C1-4; OR5a en el que R5a es hidrógeno o alquilo C1-4; S(O)nR6a en el que R6a es alquilo C14; CHO, COOR5a, CONR3aR4a, cicloalquilo C3-7, fenilo, naftilo, furilo, tienilo, pirrolilo, piridilo o alquilo C1-4 sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, NR3aR4a, OR5a, CHO, COOR5a, CONR38R48, cicloalquilo C3-7, fenilo, naftilo, furilo, tienilo, pirrolil y piridilo.
Como se ha descrito en el presente documento, Ar es preferiblemente benceno, piridina o benzotiadiazol que puede estar sustituido con los sustituyentes anteriores.
Como se ha descrito en el presente documento, un átomo de halógeno representado por X es cloruro, bromuro, fluoruro o yoduro y son preferiblemente cloruro y bromuro.
Como se ha descrito en el presente documento, un átomo de metal representado por M es sodio, potasio o litio y preferiblemente sodio.
Como se ha descrito en el presente documento, en la invención, R1 es preferiblemente (i) alquilo C1-8, (ii) alquenilo C2-8, (iii) alquinilo C2-8, o (iv) alquilo C1-4 sustituido con 1-2 de sustituyentes seleccionados entre trifluorometilo, NR3R4, OR5, S(O)nR6, COR5, COOR5, CONR3R4, un anillo mono-o bi-carbocíclico C3-10 y un anillo mono-o bi-heterocíclico de 3 a 10 miembros que contiene 1-4 átomos de nitrógeno, 1-2 átomos de oxígeno y/o 12 átomos de azufre.
Especialmente, R1 es preferiblemente -CH2-R2 y preferiblemente R2 es
(i) alquilo C1-7, (ii) alquenilo C2-7, (iii) alquinilo C2-7, o (iv) trifluorometilo, NR3aR4a, OR5a, S(O)nR6a, COR5a, COOR5a, CONR3aR4a, un anillo mono-o bicarbocíclico C3-10 o un anillo mono-o bi-heterocíclico de 3 a 10 miembros que contiene 1-4 átomos de nitrógeno, 1-2 átomos de oxígeno y/o 1-2 átomos de azufre, o metileno sustituido con ellos. Especialmente preferible R2 es (i) alquilo C1-7 o (ii) trifluorometilo, OR5a, S(O)nR6a, cicloalquilo C3-7, fenilo, furilo, tienilo, pirrolilo o piridilo o metileno sustituido con ellos, en el que R3a, R4a, R5a y R6a son como se han definido anteriormente en el presente documento.
En la memoria descriptiva, alquilo C1-4 incluye metilo, etilo, propilo, butilo y grupos isoméricos de los mismos. En la memoria descriptiva, alquilo C1-8 incluye metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo y grupos isoméricos de los mismos. En la memoria descriptiva, alquenilo C2-8 incluye etilo, propilo, butilo,
pentilo, hexilo, heptilo, octilo que tiene 1-3 dobles enlaces y grupos isoméricos de los mismos. Por ejemplo, se proporcionan vinilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, hexadienilo, heptenilo, heptadienilo, octenilo y octadienilo.
En la memoria descriptiva, alquinilo C2-8 incluye etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo que tiene 1-3 triples enlaces y grupos isoméricos de los mismos. Por ejemplo, se proporcionan etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, hexadiinilo, heptinilo, heptadiinilo, octinilo y octadiinilo.
En la memoria descriptiva, el átomo de halógeno incluye flúor, cloro, bromo y yodo.
En la memoria descriptiva, un anillo carbocíclico C5-6 es arilo carbocíclico C5-6 parcial o totalmente saturado del mismo. Por ejemplo, se proporcionan ciclopentano, ciclohexano, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclopentadieno, ciclohexadieno y benceno.
En la memoria descriptiva, cicloalquilo C3-7 es ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano o cicloheptano.
En la memoria descriptiva, un anillo mono-o bi-carbocíclico C3-10 es arilo mono-o bi-carbocíclico C3-10 parcial o totalmente saturado del mismo. Por ejemplo, se proporcionan ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclopentadieno, ciclohexadieno, benceno, pentaleno, indeno, naftaleno, azuleno, perhidropentaleno, indan, perhidroindeno, tetrahidronaftaleno, perhidronaftaleno y perhidroazuleno.
En la memoria descriptiva, un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene 1-2 átomos de nitrógeno, 1 átomo de oxígeno y/o 1 átomo de azufre es arilo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene 1-2 átomos de nitrógeno, 1 átomo de oxígeno y/o 1 átomo de azufre parcial o totalmente saturado del mismo. Por ejemplo, se dan pirrol, imidazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, furano, pirano, tiofeno, tiain(tiopiran), oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, pirrolina, pirrolidina, piperidina, imidazolina, imidazolidina, pirazolina, pirazolidina, piperazina, perhidropirimidina, perhidropiridazina, dihidrofurano, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, dihidrotiofeno, tetrahidrotiofeno, tetrahidrotiain, morfolina y tiomorfolina.
En la memoria descriptiva, un anillo heterocíclico mono-o biheterocíclico de 3 a 10 miembros que contiene 1-4 átomos de nitrógeno, 1-2 átomos de oxígeno y/o 1-2 átomos de azufre es arilo mono-o bi-heterocíclico de 3 a 10 miembros arilo que contiene 1-4 átomos de nitrógeno, 1-2 átomos de oxígeno y/o 1-2 átomos de azufre parcial o totalmente saturado de los mismos.
El anterior arilo mono-o bi-heterocíclico de 3 a 10 miembros que contiene 1-4 átomos de nitrógeno, 1-2 átomos de oxígeno y/o 1-2 átomos de azufre es, por ejemplo, pirrol, imidazol, pirazol, triazol, tetrazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, azepina, diazepina, furano, pirano, oxepina, tiofeno, tiain (tiopiran), tiepina, oxazol, isoxazol, oxadiazol, oxazina, oxadiazina, oxazepina, oxadiazepina, tiazol, isotiazol, tiadiazol, tiazina, tiadiazina, tiazepina, tiadiazepina, indol, isoindol, indolizina, benzofurano, isobenzofurano, benzotiofeno, isobenzotiofeno, indazol, quinolina, isoquinolina, quinolizina, ftalazina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinnolina, benzoxazol, benzoxadiazol, benzotiazol, benzoimidazol, benzofurazan, benzotiadiazol o benzotriazol.
El anterior arilo mono-o bi-heterocíclico de 3 a 10 miembros parcial o totalmente saturado que contiene 1-4 átomos de nitrógeno, 1-2 átomos de oxígeno y/o 1-2 átomos de azufre es, por ejemplo, aziridina, azetina, azetidina, pirrolina, pirrolidina, imidazolina, imidazolidina, pirazolina, pirazolidina, triazolina, triazolidina, tetrazolina, tetrazolidina, piperidina, piperazina, dihidropiridina, tetrahidropiridina, dihidropirazina, tetrahidropirazina, dihidropirimidina, tetrahidropirimidina, perhidropirimidina, dihidropiridazina, tetrahidropiridazina, perhidropiridazina, dihidroazepina, tetrahidroazepina, perhidroazepina, dihidrodiazepina, tetrahidrodiazepina, perhidrodiazepina, oxirano, oxetano, dihidrofurano, tetrahidrofurano, dihidropirano, tetrahidropirano, dihidrooxepina, tetrahidrooxepina, perhidrooxepina, tiirano, tietano, dihidrotiofeno, tetrahidrotiofeno, dihidrotiain (dihidrotiopirano), tetrahidrotiain (tetrahidrotiopirano), dihidrotiepina, tetrahidrotiepina, perhidrotiepina, oxazolina (dihidrooxazola), oxazolidina (tetrahidrooxazola), dihidroisoxazol, tetrahidroisoxazol, oxadiazolina (dihidrooxadiazol), oxadiazolidina (tetrahidrooxadiazol), tiazolina (dihidrotiazol), tiazolidina (tetrahidrotiazol), dihidroisotiazol, tetrahidroisotiazol, morfolina, tiomorfolina, indolina, isoindolina, dihidrobenzofurano, perhidrobenzofurano, dihidroisobenzofurano, perhidroisobenzofurano, dihidrobenzotiofeno, perhidrobenzotiofeno, dihidroisobenzotiofeno, perhidroisobenzotiofeno, dihidroindazol, perhidroindazol, dihidroquinolina, tetrahidroquinolina, perhidroquinolina, dihidroisoquinolina, tetrahidroisoquinolina, perhidroisoquinolina, dihidroftalazina, tetrahidroftalazina, perhidroftalazina, dihidronaftiridina, tetrahidronaftiridina, perhidronaftiridina, dihidroquinoxalina, tetrahidroquinoxalina, perhidroquinoxalina, dihidroquinazolina, tetrahidroquinazolina, perhidroquinazolina, dihidrocinnolina, tetrahidrocinnolina, perhidrocinnolina,
5 dihidrobenzoxazol, perhidrobenzoxazol, dihidrobenzotiazol, perhidrobenzotiazol, dihidrobenzoimidazol, perhidrobenzoimidazol, dioxolano, dioxano, dioxazina, dioxaindan, cromano o isocromano.
En la presente invención, las sales superiores para la estabilidad térmica de 8-(3-pentilamino)-2-metil-3-(2-cloro-4-metoxifenil)-6,7-dihidro-5H
10 ciclopenta[d]pirazolo[1,5-a]pirimidina distintas de metanosulfonato son tosilato, bencenesulfonato y canforsulfonato (D, L o DL). Preparación del compuesto de la presente invención:
El presente compuesto (1) puede prepararse haciendo reaccionar 8-(3pentilamino)-2-metil-3-(2-cloro-4-metoxifenil)-6,7-dihidro-5H15 ciclopenta[d]pirazolo[1,5-a]pirimidina con ácido metanosulfónico.
Para más detalles, se disuelve 8-(3-pentilamino)-2-metil-3-(2-cloro-4metoxifenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirazolo[1,5-a]pirimidina en un disolvente orgánico (por ejemplo, acetato de etilo, metanol, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, alcohol isopropílico, acetonitrilo) y después, a la mezcla se
20 le añadió ácido metanosulfónico a 20-60ºC. El cristal precipitado se recogió por filtración y se secó para dar el compuesto objeto. Por otro lado, puede prepararse 8-(3-pentilamino)-2-metil-3-(2-cloro-4metoxifenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirazolo[1,5-a]pirimidina en forma de un material mediante el que se describe en el Esquema 2.
imagen1
El proceso [2] se realiza en un disolvente orgánico (por ejemplo, tolueno, metanol, alcohol isopropílico, acetato de etilo, acetato de isopropilo, tetrahidrofurano, acetonitrilo, dimetilformamida, dimetilsulfóxido), en presencia
5 de un ácido (por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido ptoluenosulfónico, ácido metanosulfónico) usando hidrazina, hidrazina monohidrato, o una solución acuosa del 60 al 80% en peso de hidrazina o hidrazina monohidrato de 10 a 60ºC o a reflujo con calor.
El Proceso [3] se realiza usando un ácido (por ejemplo, ácido acético,
10 ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico) en forma de un disolvente a 50-100ºC o a reflujo con calor, o en un disolvente orgánico (por ejemplo, metanol, etanol, tolueno, dimetilformamida, 1-propanol, 2-propanol, acetonitrilo), en presencia de un ácido (por ejemplo, ácido acético, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido tosílico) de 50 a 100ºC o a reflujo con calor.
15 En la reacción anterior usando un disolvente orgánico, la cantidad usada de un ácido fue menor que la cantidad usada de un ácido como disolvente. Por lo tanto es fácil retirarlo y es posible realizar la reacción de forma segura.
El proceso [4] se realizó en un disolvente orgánico (por ejemplo, tolueno, 1,2-dimetoxietano, acetonitrilo, tetrahidrofurano), en presencia de una base (por ejemplo, piridina, trietilamina, dimetilanilina, dimetilaminopiridina, diisopropiletilamina, 2,6-lutidina, 2-picolina, N-metilmorfolina, N-etilmorfolina, tri-npropilamina, tri-n-butilamina) usando cloruro de fosforilo de 70 a 120ºC.
En proceso [5] se realizó en un disolvente orgánico (por ejemplo, tolueno, xileno, 1,2-dimetoxietano, dimetilformamida, dimetilamina, dimetilsulfóxido, 2-propanol, acetonitrilo) o sin un disolvente, en presencia o ausencia de una base (por ejemplo, trietilamina, trimetilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, N-etilmorfolina, tri-n-propilamina, tri-nbutilamina) de 80 a 150ºC.
En caso de usar ácido metanosulfónico en la presente invención, sólo puede usarse, o sólo puede disolverse en un disolvente orgánico (por ejemplo, acetato de etilo, metanol, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, alcohol isopropílico, acetonitrilo, n-heptano) y añadirse gota a gota, ya que la seguridad está garantizada. El ácido etanosulfónico es altamente cáustico y requiere atención para su manipulación.
La cantidad consumida de ácido metanosulfónico es de 0,5 a 2,2 equivalentes, preferiblemente de 0,95 a 1,2 equivalentes para 8-(3pentilamino)-2-metil-3-(2-cloro-4-metoxifenil)-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirazolo[1,5-a]pirimidina.
Además, después de añadir ácido metanosulfónico, además puede añadirse el disolvente orgánico (por ejemplo, acetato de etilo, n-heptano) y agitarse para obtener el cristal anterior.
El compuesto (1) de la presente invención puede purificarse mediante recristalización usando al menos uno de los disolventes de alcohol inferiores que pueden contener agua y disolventes de series de éster; o una mezcla de disolventes de uno o más disolventes anteriores y al menos uno de los disolventes de series de alcano de cadena lineal que puedan contener agua, disolventes de series de éster, disolventes de series de éter encadenados y disolventes de series de cetona.
En la presente memoria descriptiva, disolventes alcohol inferior se refiere a disolventes alcano C1-4 que tienen hidroxilo en la estructura. En concreto, se proporcionan metanol, etanol y 2-propanol.
En la presente memoria descriptiva, disolventes de series de éster se refiere a disolventes que tienen un enlace éster en la estructura. En concreto, se proporcionan acetato de etilo.
En la presente memoria descriptiva, disolventes de series de alcanos de cadena lineal se refiere a disolventes que tienen un alcano de cadena lineal en la estructura. En concreto, se proporcionan n-pentano, n-hexano y n-heptano.
En la presente memoria descriptiva, disolventes de series de éter encadenados se refiere a disolventes que tienen un enlace éter en la estructura y la estructura es una cadena. El carbono sustituto de un enlace éter puede ser una cadena o circular. En concreto, se proporcionan 1,2-dimetoxietano, ciclopentil metil éter, éter dietílico, éter isopropílico y metil-t-butil éter.
En la presente invención, disolventes de series de cetona se refiere a disolventes que tienen un grupo cetona en la estructura. En concreto se da acetona etc.
La cantidad consumida preferible de disolventes en recristalización es aproximadamente de 1 a 100 ml, más preferiblemente aproximadamente de 2 a 50 ml y especialmente preferiblemente aproximadamente de 5 a 20 ml, para 1 g del compuesto (1).
Los disolventes usados para la recristalización pueden contener agua. El contenido de agua depende de cada disolvente, por ejemplo, es de cero a una cantidad saturada de cada disolvente. En concreto, en el caso del acetato de etilo, el contenido de agua es del 0 al 3,3%.
El cristal puede secarse a temperatura normal, con calentamiento, según sea necesario, a presión reducida o a presión normal.
En cada etapa de la presente memoria descriptiva, la reacción con calentamiento puede realizarse usando un baño de agua, un baño de aceite, un baño de arena o por microondas como se apreciará por un experto.
En cada reacción en la presente memoria descriptiva, los productos de reacción pueden purificarse mediante un método de purificación convencional, por ejemplo, por destilación a presión normal o reducida, cromatografía líquida de alto rendimiento usando gel de sílice o silicato de magnesio, cromatografía de capa fina, resina de intercambio iónico, resina de eliminación, cromatografía en columna, lavado o recristalización. La purificación puede hacerse después de cada reacción o después de varias reacciones. Mejor Modo para Realizar la Invención
Los siguientes ejemplos ilustran pero no limitan la presente invención.
Ejemplo 1 (ejemplo de referencia) 1-ciano-1-(2-cloro-4-metoxifenil)propan-2-on:
imagen1
En una atmósfera de gas argón, a una suspensión de 1-bromo-2-cloro-4
5 metoxibenceno (54 g), ciano acetona sódica (28,2 g) y t-butóxido sódico (51,5 g) de 1,2-dimetoxietano (243 ml) se le añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (7,04 g). La mezcla se calentó a reflujo durante 10,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25ºC y se añadió tolueno (21,6 ml). La mezcla se agitó durante 1 hora de 20 a 30ºC de temperatura interna. La mezcla de reacción se
10 filtró y un sólido obtenido se lavó con tolueno. El sólido obtenido se disolvió en un disolvente mezclado con 2 mol/l de clorhidrato/tolueno y la mezcla se separó. El compuesto del título en la capa orgánica (300,7 g) se determinó cuantitativamente usando un método de referencia interna para HPLC. Valor cuantitativo: 71%;
15 Rendimiento: 38,7 g; TLC : Rf 0,29 (n-hexano:acetato de etilo = 3:1); RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 8,4, 2,7 Hz, 1H), 5,12 (s, 1H), 3,83 (s, 3H), 2,29 (s, 3H). Ejemplo 2 (ejemplo de referencia)
20 1-ciano-1-(2-cloro-4-metoxifenil)propan-2-on: En una atmósfera de gas argón, a una solución de 1-bromo-2-cloro-4metoxibenceno (120 g) en una diglima (230 ml) y 1,2-dimetoxietano (90 ml), se le añadieron con agitación ciano acetona sódica (62,6 g), t-butóxido sódico (114,6 g) y yoduro sódico (81,2 g) a temperatura ambiente para obtener una
25 suspensión. Mediante otro proceso, en una atmósfera de gas argón, una mezcla de diglima (40 ml), acetato de paladio (426 mg) y trifenilfosfina (1,99 g) se agitó durante aproximadamente 30 minutos a 110ºC hasta que se disolvió. Esta solución se añadió gota a gota a la anterior suspensión. La mezcla se calentó de 110 a 115ºC de temperatura interna y se agitó durante 7 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con acetato de etilo (480 ml) y se lavó con una solución acuosa de ácido sulfúrico (101 g de ácido sulfúrico concentrado/660 ml de agua). La capa orgánica se lavó dos veces con solución acuosa saturada al 10% de cloruro sódico (360 ml). A la capa orgánica se le añadió carbón activo (3,6 g). La mezcla se agitó durante 1 hora y se filtró. El filtrado se lavó con acetato de etilo (240 ml) para obtener una solución de 1ciano-1-(2-cloro-4-metoxifenil)propan-2-on (971,7 g).
El rendimiento del compuesto del título, que se determinó usando un método de referencia interna para HPLC descrito en el Ejemplo 1, es de 101,7
g. Ejemplo 3 (ejemplo de referencia) 5-amino-3-metil-4-(2-cloro-4-metoxifenil)pirazolo:
En una atmósfera de gas argón, a una solución del compuesto preparado en el Ejemplo 1 (38,7 g) en tolueno, se le añadieron secuencialmente ácido acético (14,5 ml) y solución acuosa al 60% de hidrazina hidrato (17,7 ml) de 10 a 30ºC de temperatura interna. La mezcla se agitó durante 7 horas de 45 a 55ºC de temperatura interna. A la solución de reacción enfriada de 10 a 30ºC de temperatura interna se le añadieron 2 mol/l de ácido clorhídrico y después la mezcla se separó. La capa acuosa se ajustó de pH 6,5 a 7,5 mediante la adición de hidróxido sódico al 25% en peso. Se añadió acetato de isopropilo (216 ml) para el ajuste de la capa acuosa. La capa orgánica separada se concentró a presión reducida. El residuo se calentó y se añadió n-heptano. La solución se enfrió de 10 a 30ºC de temperatura interna. Después de que el cristal precipitara, la solución se agitó durante 30 minutos. Adicionalmente, a la solución se le añadió n-heptano y la mezcla se agitó durante 1 hora. El cristal precipitado se recogió por filtración, se secó a presión reducida durante 14 horas o más a aproximadamente 50ºC para dar el compuesto del título que tiene los datos físicos siguientes (35,5 g (94,8% de área); valor cuantitativo: 61% (2 procesos)). TLC: Rf 0,34 (cloroformo:metanol = 10:1); RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7,19 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 6,86 (dd, J = 8,1, 2,7 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 2,14 (s, 3H). Ejemplo 4 (ejemplo de referencia) 8-hidroxi-2-metil-3-(2-cloro-4-metoxifenil)-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirazolo[1,5-a]pirimidina:
En una atmósfera de gas argón, a una solución del compuesto preparado en el Ejemplo 3 (26,0 g) en etanol (109 ml) se le añadió éster etílico del ácido 2-oxociclopentanocarboxílico (17,3 ml) de 10 a 30ºC de temperatura interna y se añadió ácido acético (18,7 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 7 horas de 80 a 90ºC de temperatura interna. Después de que la mezcla de reacción se enfrió de 55 a 65ºC de temperatura interna, se añadió tolueno (109 ml). La solución diluida se agitó durante 30 minutos o más de 40 a 65 ºC de temperatura interna y después la solución se enfrió de 10 a 30ºC. El cristal precipitado se recogió por filtración, se secó a presión reducida durante 14 horas o más a aproximadamente 50ºC para dar el compuesto del título que tiene los siguientes datos físicos (33,3 g (98,6% de área); valor cuantitativo: 92,8%). TLC: Rf 0,59 (cloroformo:metanol:ácido acético:agua = 50:10:1:1); RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 12,04 (s, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,82 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,66 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,11 (s, 3H), 2,03 (m, 2H). Ejemplo 5 (ejemplo de referencia) 8-cloro-2-metil-3-(2-cloro-4-metoxifenil)-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirazolo[1,5-a]pirimidina:
En una atmósfera de gas argón, a una suspensión del compuesto preparado en el Ejemplo 4 (300 g) en tolueno (910 ml) se le añadió N,Ndiisopropiletilamina (141 g) y después se añadió gota a gota cloruro de fosforilo (419 g). La mezcla se agitó durante 9 horas de 80 a 95ºC de temperatura interna. La solución de reacción enfriada de 20 a 30ºC de temperatura interna se vertió en un disolvente mezclado de acetato de etilo y agua y la mezcla se agitó durante 15 minutos. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, después, se añadió carbón activo (30 g) seguido de agitación durante 1 hora y la mezcla se filtró. Se añadió N,N-dimetilacetamida (600 ml) al filtrado. La mezcla se concentró a presión reducida. La solución del compuesto del título (316,9 g; conversión al 100%) que tiene los siguientes datos físicos en N,N-dimetilacetamida se usó para la siguiente etapa sin purificación. TLC: Rf 0,42 (n-hexano:acetato de etilo = 2:1); RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7,28 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,06 (m, 4H), 2,43 (s, 3H), 2,23 (m, 2H). Ejemplo 6 (ejemplo de referencia) 8-(3-pentilamino)-2-metil-3-(2-cloro-4-metoxifenil)-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirazolo[1,5-a]pirimidina:
En una atmósfera de gas argón, una mezcla de una solución del compuesto preparado en el Ejemplo 5 (177,6 g) en N,N-dimetilacetamida (355 ml) y una solución de trietilamina (103,2 g) y 3-aminopentano (88,9 g) en alcohol isopropílico (178 ml) se agitó durante 4 horas de 95 a 105ºC de temperatura interna. Se vertió agua en la solución de reacción que se enfrió de 70 a 80ºC de temperatura interna. La solución diluida se enfrió de 50 a 60ºC de temperatura interna y después de que el cristal precipitara, la solución se agitó durante 30 minutos. Además, se vertió agua en la solución y la solución diluida se agitó durante 1 hora de 20 a 30ºC de temperatura interna. El cristal precipitado se recogió por filtración y el cristal obtenido se secó a presión reducida durante 14 horas o más a aproximadamente 50ºC para dar el cristal en bruto del compuesto del título (174 g, (97,4% de área), valor cuantitativo: 85% (dos procesos)).
Una solución del cristal en bruto obtenido (1,0 g) en etanol/agua (3/1; 2 ml) se calentó a reflujo en un baño de aceite. Además, se añadió etanol/agua (3/1; 5 ml). Se retiró el baño de aceite y la solución se dejó en reposo durante una noche. El cristal precipitado se recogió por filtración, se lavó con etanol/agua (3/1) y se secó a presión reducida durante 14 horas o más a aproximadamente 50ºC para dar el compuesto del título (920 mg) que tiene los siguientes datos físicos. TLC: Rf 0,45 (n-hexano:acetato de etilo = 2:1); RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 8,4, 2,7 Hz, 1H), 6,22 (d a, J = 10,5 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,80 (m, 1H), 3,08 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,90 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,14 (m, 2H), 1,52-1,82 (m, 4H), 1,01 (t, J = 7,5 Hz, 3H). Ejemplo 7 Metanosulfonato de 8-(3-pentilamino)-2-metil-3-(2-cloro-4-metoxifenil)-6,7dihidro-5H-ciclopenta[d]pirazolo[1,5-a]pirimidina:
imagen1
El cristal en bruto preparado en el Ejemplo 6 (71,6 g) se disolvió en acetato de etilo (250 ml) con calentamiento. Después de que la solución se enfriara a 50ºC de temperatura interna, a la solución se le añadió gota a gota ácido metanosulfónico (17,3 g) al 99,3%. A la solución mezclada enfriada a 30ºC de temperatura interna se le añadió n-heptano y después, la mezcla se agitó durante 30 minutos a 25ºC. El cristal obtenido se recogió por filtración y se secó a presión reducida durante 14 horas o más a aproximadamente 50ºC para dar el compuesto del título (87,1 g (97,4% de área); valor cuantitativo: 98%) en forma de un cristal en polvo. TLC: Rf 0,17 (n-hexano:acetato de etilo = 2:1); Punto de fusión: 196-197ºC (sin corrección, bloque metálico calentado); RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7,36 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 4,03-3,90 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,63-3,35 (m, 2H), 3,13 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,35-2,25 (m) y 2,34 (s) total 5H, 1,90-1,50 (m, 4H), 1,06 (t, J = 7,5 Hz) y 1,05 (t, J = 7,5 Hz) total 6H. Datos de las propiedades físicas del cristal
El espectro de difracción de rayos X en polvo, el espectro IR y el gráfico de DSC del compuesto preparado en el Ejemplo 7 medido en los términos y condiciones indicados anteriormente se muestran en las Fig. 3, Fig. 4 y Fig. 1.
(1)
Espectro de difracción de rayos X en polvo
Tiempo de exposición: 5 min
(2)
Espectro de resonancia infrarroja (IR)
Aparato:
BRUKER DISCOVER con GADD (C2)
producido por BROKER
Objeto:
Cu
Filtro:
ninguno
Voltaje:
40 kV
Corriente eléctrica:
40 mA
Aparato: FTIR-660Plus producido por JASCO Corporation/DURASCOPE producido por SENSIR
Método de medición: el cristal se midió por el método ATR Rendimiento de disolución: 4 cm-1 Número de veces de exploración:16 veces
(3) Calorimetría diferencial de barrido (DSC) Aparato: SEIKO INSTRUMENT DSC6200, Cantidad de muestra: 6,35 mg Celda de muestra: celda abierta de aluminio Caudal de gas nitrógeno: 20 ml/min Velocidad de calentamiento: 5ºC/min Ejemplo 7(1)
El compuesto preparado en el Ejemplo 7 (500 mg) se puso en una tubería roscada (18 mm transversal, 40 mm de altura) y después se añadieron metanol (0,5 ml) y acetato de etilo (0,5 ml). Después de cerrar la tapa, la tubería roscada se calentó en un baño de aceite. Después de que el sólido se disolviera, la mezcla se dejó enfriar con una ligera capa protectora y a temperatura ambiente y se obtuvo un monocristal de metanosulfonato de 8-(3pentilamino)-2-metil-3-(2-cloro-4-metoxifenil)-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirazolo[1,5-a]pirimidina.
Se mostraron los datos del análisis estructural de rayos X del monocristal del compuesto (1) como Fig. 5 y Fig. 6 Condiciones de medida Aparato: de tipo R-AXIS RAPED para aplicación de análisis
estructural por rayos X de monocristal producido por
Rigaku Co., Software de análisis: Crystal Structure produced by Rigaku Co., Temperatura de medición: temperatura ambiente Objeto: Cubα (1-1,541 187A), R = 0,059. Los datos cristalográficos se mostraron como se indica a continuación.
Constante de red cristalina a = 8,165(2) Å, b = 38,140(8) Å, c = 7,947(2) Å β = 94,32 (2)º
Grupo espacial: P21/c. Ejemplo 8 (ejemplo de referencia) Tosilato de 8-(3-pentilamino)-2-metil-3-(2-cloro-4-metoxifenil)-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirazolo[1,5-a]pirimidina:
El cristal en bruto preparado en el Ejemplo 6 (100 mg) se disolvió en tetrahidrofurano (0,5 ml) con calentamiento. La mezcla se enfrió a 60ºC y a la mezcla se le añadió ácido tosílico (47,7 mg). La mezcla se enfrió a 25ºC y se añadió metil t-butil éter (2,5 ml). El cristal precipitado se recogió por filtración. El cristal obtenido se secó durante 14 horas o más a presión reducida a 50ºC para dar el compuesto del título (105 mg, (97,6% de área); valor cuantitativo: 71,1%) que tenía los siguientes datos físicos en forma de un cristal en polvo. TLC: Rf 0,38 (n-hexano:acetato de etilo = 2:1); RMN 1H (200 MHz, CDCl3): δ 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,30-7,20 (m, 1H), 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,69 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 4,10-3,90 (m, 1H), 3,80-3,35 (m) y 3,72 (s) total 5H, 3,14 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,40-2,20 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,90-1,60 (m, 4H), 1,06 (t, J = 7,5 Hz) y 1,05 (t, J = 7,5 Hz) total 6H. Actividades farmacológicas
Se confirmó que el compuesto (1) poseía la actividad antagonista del receptor de CRF mediante los siguientes experimentos.
Experimento 1 Ensayo de unión: Preparación de membrana celular
Después de que se hubiese cultivado una línea celular que expresa un receptor de CRF1 humano (línea celular expresada: células CHO-K1) hasta alcanzar la confluencia, las células se recogieron con un raspador. Las células recogidas se lavaron dos veces con PBS antes de suspenderse en un tampón de ensayo de unión (Tris-HCl (50 mM, pH 7,0), EDTA (2 mM, pH 8,0) y MgCl2 (10 mM) enfriado con hielo. Las células suspendidas se homogeneizaron con un homogeneizador de tipo Downs y se sometieron a centrifugación a 10.000 g para recoger la fracción de membrana. La fracción de membrana de células recogidas se resuspendió con una pequeña cantidad del tampón de ensayo de unión y se diluyó adicionalmente con dicho tampón hasta 1 mg/ml. La fracción de membrana obtenida de este modo se usó para el ensayo de unión. Ensayo de unión
Se añadieron cincuenta μl de [125I] h/r CRF preparado hasta 0,5 nM con tampón de ensayo de unión a tubos de 1,5 ml siliconados. Cada uno de 1 μl de los compuestos diluidos en múltiplos apropiados, DMSO (para uso de unión total) y solución de h/r CRF (100 μM, para el uso de unión no específica) se añadió a los tubos. Se añadieron muestras de 50 μl cada una de la preparación de fracción de membrana a los tubos para iniciar la reacción (concentración final de [125I] h/r CRF: 0,25 nM), después las mezclas se incubaron durante 2 horas a temperatura ambiente. Después de terminar la reacción, los tubos se sometieron a centrifugación a 20.000 g para recoger la fracción de membrana. Se desechó el sobrenadante y el sedimento se enjuagó dos veces con PBS (-) enfriado que contenía Triton X-100 al 0,01%. Los valores de radiactividad de los respectivos tubos se midieron con un contador γ.
La unión específica se obtuvo restando el valor de unión no específica de cada valor de unión.
Los resultados indicaron que el compuesto (1) mostró una potente afinidad sobre el receptor de CRF1 (CI50:< 1 μM). Experimento 2 Actividad antagonista de receptor (ensayo de AMP cíclico):
Se cultivó una línea celular que expresaba un receptor de CRF1 humano usando suero de embrión bovino al 10% y una mezcla de nutriente F-12 al 1% que contenía antibióticos y antifúngicos a 37ºC, anhídrido carbónico al 5%, aire al 95%. El día antes de la medición del AMP cíclico, las células se sembraron en una placa de 96 pocillos para tener 1 X 104 células/pocillo. El día de la medición, la célula se lavó dos veces con la mezcla de nutrientes F-12 y se añadió a cada pocillo mezcla de nutrientes F-12/3-isobutil-1-metilxantina 1 mM (medio de ensayo) (178 μl). Después se incubaron durante 10 minutos a 37ºC, se añadió cada una de diversas soluciones concentradas del compuesto de ensayo (2 μl) o se añadió DMSO (2 μl) al grupo de CRF y al grupo en blanco. Después se incubaron durante 15 minutos a 37ºC, se añadió medio de ensayo 10 nM que contenía CRF humano/rata (20 μl) al grupo de compuesto de ensayo y el grupo de CRF. Al grupo en blanco se añadió un medio de ensayo
que contenía ácido acético al 0,00001% (20 μl). Además, se incubaron durante 15 minutos a 37ºC. Se eliminó un sobrenadante y la reacción se debuto enfriando usando hielo. Además, todas las reacciones se realizaron en 3 pocillos. La dosis acumulativa de AMP cíclico intracelular se midió por el 5 sistema de inmunoensayo de enzima Biotrak (Amersham Biosciences). La dosificación acumulativa de AMP cíclico se obtuvo restando el valor promedio de 3 pocillos del grupo en blanco del valor promedio de 3 pocillos. Los valores de CI50 se calcularon por análisis de regresión no lineal con el concentrado logarítmico del compuesto como la variable autónoma y la dosificación
10 acumulativa de AMP cíclico como una variable inducida.
Los resultados indicaron que el compuesto (1) mostró una potente actividad antagonista sobre el receptor de CRF (CI50: < 1 μM). Ejemplo de formulación 1
Se mezclaron los siguientes componentes en un método convencional y 15 se troquelaron para obtener un millón de comprimidos que contenían cada uno 10 mg del ingrediente activo.
metanosulfonato de 8-(3-Pentilamino)-2-metil-3-(2-cloro-4-metoxifenil)-10 kg 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirazolo[1,5-a]pirimidina Carboximetilcelulosa cálcica (agente disgregante) 2 kg Estearato de magnesio (agente lubricante) 1 kg Celulosa microcristalina 87 kg

Claims (19)

  1. REIVINDICACIONES
    1.
    Metanosulfonato de 8-(3-pentilamino)-2-metil-3-(2-cloro-4-metoxifenil)6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirazolo[1,5-a]pirimidina.
  2. 2.
    Un cristal de metanosulfonato de 8-(3-pentilamino)-2-metil-3-(2-cloro-4metoxifenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirazolo[1,5-a]pirimidina.
  3. 3.
    El cristal de acuerdo con la reivindicación 2, que tiene el espectro de difracción de rayos X en polvo mostrado en la Fig. 3.
  4. 4.
    El cristal de acuerdo con la reivindicación 2, que tiene un ángulo de difracción 2θ en 8,96, 12,70, 13,69, 14,98, 15,74, 16,38, 17,63, 18,98,19,71, 20,49, 21,37, 22,26, 22,88, 23,76, 24,70, 25,79 y 26,57 en el espectro de difracción de rayos X en polvo usando irradiación CU-Kα.
  5. 5.
    El cristal de acuerdo con la reivindicación 2, que tiene el espectro de resonancia infrarroja mostrado en la Fig. 4.
  6. 6.
    El cristal de acuerdo con la reivindicación 2, que tiene absorción de espectro de resonancia infrarroja en 1652, 1595, 1549, 1220, 1168, 1141, 1115, 1034, 790, 766, 548, 533 y 522 cm-1.
  7. 7.
    Un proceso para la preparación de metanosulfonato de 8-(3pentilamino)-2-metil-3-(2-cloro-4-metoxifenil)-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirazolo[1,5-a]pirimidina, que comprende hacer reaccionar 8-(3pentilamino)-2-metil-3-(2-cloro-4-metoxifenil)-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirazolo[1,5-a]pirimidina con ácido metanosulfónico.
  8. 8.
    Una composición farmacéutica que comprende el compuesto que se ha descrito en la reivindicación 1 como un ingrediente activo.
  9. 9.
    Una composición farmacéutica que comprende el 1% o más de un cristal como un ingrediente activo descrito en cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6.
  10. 10.
    La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8, que es un antagonista de CRF.
  11. 11.
    La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8, que es un agente de prevención y/o tratamiento de una enfermedad mediada por CRF.
  12. 12.
    La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 11, en la que la enfermedad mediada por CRF es un trastorno neuropsiquiátrico o una enfermedad del sistema digestivo.
  13. 13.
    La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 12, en la que el trastorno neuropsiquiátrico es un trastorno anímico, un trastorno de ansiedad, un trastorno relacionado con el estrés, un trastorno de la alimentación, un síntoma por uso y dependencia de fármaco psicoticomimético, un trastorno mental orgánico, esquizofrenia o un trastorno por déficit de atención con hiperactividad.
  14. 14.
    La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 12, en la que la enfermedad del sistema digestivo es un síndrome de intestino irritable o una alteración gastrointestinal inducida por estrés.
  15. 15.
    La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 13, en la que el trastorno anímico es depresión, depresión de episodio único, depresión recurrente, depresión posparto, depresión inducida por abuso infantil, trastorno afectivo bipolar o trastorno disfórico premenstrual.
  16. 16.
    Una medicina que comprende metanosulfonato de 8-(3-pentilamino)-2metil-3-(2-cloro-4-metoxifenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirazolo[1,5a]pirimidina y uno o más medicamentos seleccionados entre antidepresivos tricíclicos, antidepresivos tetracíclicos, inhibidores de monoamina oxidasa, inhibidores de la recaptación de serotonina-noradrenalina, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, inhibidores de la recaptación de serotonina, psicoanalépticos, agentes ansiolíticos, agentes antipsicóticos, ligandos del receptor de benzodiazepina mitocondrial, antagonistas de NK1, agentes pro-motilidad gastrointestinal, antagonistas de 5-HT3, agonistas de 5
    HT4, agentes anticolinérgicos, fármacos antidiarreicos, laxantes y moduladores del sistema nervio autónomo.
  17. 17.
    Un antagonista de CRF que comprende metanosulfonato de 8-(3
    5 pentilamino)-2-metil-3-(2-cloro-4-metoxifenil)-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirazolo[1,5-a]pirimidina.
  18. 18. Una inyección que comprende metanosulfonato de 8-(3-pentilamino)-2
    metil-3-(2-cloro-4-metoxifenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirazolo[1,510 a]pirimidina.
  19. 19. La inyección de acuerdo con la reivindicación 18, que comprende un agente solubilizante y/o un ajustador de pH.
    15 20. Uso de metanosulfonato de 8-(3-pentilamino)-2-metil-3-(2-cloro-4metoxifenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirazolo[1,5-a]pirimidina para la preparación de una composición farmacéutica para la prevención y/o tratamiento de enfermedades asociadas con el factor de liberación de corticotropina (CRF).
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPWO2005061508A1 (ja) * 2003-12-22 2007-07-12 小野薬品工業株式会社 三環式複素環化合物およびその化合物を有効成分とする医薬
WO2005087775A1 (ja) * 2004-03-15 2005-09-22 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 三環式複素環化合物およびその化合物を有効成分として含有する医薬組成物
CN112225732B (zh) * 2019-07-15 2024-01-09 四川科瑞德制药股份有限公司 一种盐酸哌罗匹隆水合物晶型及其制备方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR927003595A (ko) 1990-10-09 1992-12-18 오츠카 아키히코 피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 안드로겐 저해제
CN1030768C (zh) * 1990-10-09 1996-01-24 大塚制药株式会社 嘧啶衍生物或其药用盐的制备方法
JPH05112571A (ja) 1990-10-19 1993-05-07 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ピリミジン誘導体
TW444018B (en) * 1992-12-17 2001-07-01 Pfizer Pyrazolopyrimidines
CN1169149A (zh) * 1995-09-28 1997-12-31 株式会社大制药工场 止痛组合物
AU4556999A (en) 1998-06-09 1999-12-30 Neurogen Corporation Pyrido[2,3-b]indolizine derivatives and aza analogues thereof; crf1 specific ligands
US6531475B1 (en) 1998-11-12 2003-03-11 Neurocrine Biosciences, Inc. CRF receptor antagonists and methods relating thereto
ATE240958T1 (de) 1998-11-12 2003-06-15 Neurocrine Biosciences Inc Crf rezeptor-antagonisten und darauf bezogene methoden
EP1129091B1 (en) 1998-11-12 2002-10-02 Neurocrine Biosciences, Inc. Crf receptor antagonists and methods relating thereto
KR100843281B1 (ko) * 2000-12-28 2008-07-09 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 삼환식 복소환 유도체 화합물 및 그 화합물을 유효성분으로 하는 의약

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