ES2349142T3 - Derivados de ditiolopirrolona útiles en el tratamiento de enfermedades proliferativas. - Google Patents
Derivados de ditiolopirrolona útiles en el tratamiento de enfermedades proliferativas. Download PDFInfo
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Un compuesto de la fórmula mostrada a continuación: Código X Y Z BLI-066 2,4-dimetoxi-fenilo H Cloruro de N-metil-3-piridinio BLI-081 2,4-dimetoxi-fenilo H 2-furilo BLI-090 2,4-dimetoxi-fenilo H 2,4- dimetoxi-fenilo BLI-093 2,4-dimetoxi-fenilo H 4-trifluorometilfenilo WBL-007 2,4-dimetoxi-fenilo H 2-tiofenilo R3 2,4-dimetoxi-fenilo H 3,5-difluorofenilo R4 2,4-dimetoxi-fenilo H 2,3,4-trifluorofenilo WBL-018 2,4-dimetoxi-fenilo H 4-fluoro-fenilo 0037 2,4-dimetoxi-fenilo H Tiofen-2-metilo 0038 2,4-dimetoxi-fenilo H 4-nitrofenilo 0040 2,4-dimetoxi-fenilo H 4-N,N-dimetilamino-fenilo 0041 2,4-dimetoxi-fenilo H 4-aminofenilo 0042 2,4-dimetoxi-fenilo H 0043 2,4-dimetoxi-fenilo H 0044 2,4-dimetoxi-fenilo H 0047 2,4-dimetoxi-fenilo H 3-trifluorometilfenilo 0052 2,4-dimetoxi-fenilo H 0054 4-iso-butilfenilo H 4-trifluorometilfenilo 0055 4-iso-butilfenilo H 2-furilo 0056 4-iso-butilfenilo H 2-tiofenilo 0057 4-iso-butilfenilo H 3-trifluorometilfenilo 0058 2,4-dimetoxi-fenilo H 3,5-di-trifluorometilfenilo 0059 4-iso-butilfenilo H 3,5-di-trifluorometilfenilo 0062 2,4-dimetoxi-fenilo H 0066 2,4-dimetoxi-fenilo H 0068 2,4-dimetoxi-fenilo H 0069 2,4-dimetoxi-fenilo H WBI-4 4-isopropilfenilo H WBI-5 4-isobutilfenilo H WBI-6 metilo H 0096 4-isopropanil- fenilo H 3,5-dihidroxi-4-isopropanil-fenilo 0102 2,4-dimetoxi-fenilo H 3,5-dihidroxi-4-isopropanil-fenilo 0107 Bencilo H 3,5-dihidroxi-4-isopropanil-fenilo 0110 metilo H 3,5-dihidroxi-4-isopropanil-fenilo 0113 Bencilo H 2-tiofenilo 0116 Bencilo H 0122 2,4-dimetoxi-fenilo Metilo 0125 4-isopropanil- fenilo 0126 2,4-dimetoxi-fenilo H 0128 4-isopropanil- fenilo H H Piridin-3-ilo 0135 Bencilo H Piridin-3-ilo 0136 Bencilo H 0137 Bencilo H 2,4-dimetoxi-fenilo H 2-(2-tiofenilo)-vinilo 2,4-dimetoxi-fenilo H 1-metilimidazol-5-ilo 4-metil-fenilo H 2-tiofenilo 2,4-dimetoxi-fenilo Metilo 2-tiofenilo 2,4-dimetoxi-fenilo bencilo 2-furilo 2,4-dimetoxi-fenilo H 1-metil-pirrolilo 2,4-dimetoxi-fenilo H 2-tiazolilo 2,4-dimetoxi-fenilo H N-metil-2-indolilo
Description
La presente invención proporciona compuestos de ditiolopirrolona nuevos y sus sales, que son útiles en el tratamiento del cáncer y de otras enfermedades proliferativas. La presente invención proporciona también composiciones terapéuticas que comprenden tipos de ditiolopirrolonas particularmente útiles, las sales de los
5 mismos, y los usos de los compuestos de estos tipos, particularmente en el tratamiento de enfermedades proliferativas como el cáncer. La presente invención proporciona también un proceso para la fabricación de ditiolopirrolonas.
El cáncer es una de las principales causas de muerte en seres humanos y animales. Millones de personas en el mundo son diagnosticadas cada año de tener
10 cáncer y una gran proporción de ellas muere de cáncer. A pesar de los amplios esfuerzos mundiales a lo largo de muchos años, el cáncer continúa siendo una enfermedad difícil de tratar, y existe la urgente necesidad de fármacos anticánceres más eficaces. Las ditiolopirrolonas son un grupo de compuestos con el anillo 1,2
15 ditiolo[4,3b]pirrol-5(4H)-ona. Los sustitutos unidos al anillo, particularmente en posición 2 y 6, conducen a diversos subgrupos de derivados con diferentes características estructurales y bio-actividades. En la técnica se han conocido compuestos que transportan esta característica estructural básica. Se ha demostrado que ditiolopirrolonas naturales tienen actividad frente a microorganismos así como otras
20 actividades como las quimiopreventivas (Sharma et al., 1994) y anticáncer (documentos US6020360 y WO 99/12543, ambos de Webster et al.). Se han descrito ciertas ditiolopirrolonas sintéticas y sus actividades antimicrobianas (D.S. Bhate y Y.M. Sambray, 1963. Hindustan, Antibiotic Bulletin 6(1):17-18; Katsuaki Hagio et al. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1974, 47, 1484-1489; Broom, et al., WO 9505384 y Godfrey y Dell,
25 GB2170498). La presente invención se refiere a ciertos nuevos tipos de ditiolopirrolonas y ditiolopirrolonas especificas particulares que se ha encontrado que tienen uso particular en el tratamiento de los cánceres. La invención se refiere a tales tipos y compuestos particulares como nuevos compuestos químicos, y también a
30 composiciones farmacéuticas que los contienen y a métodos para el tratamiento de la enfermedad al usarlos.
Además, y de forma más general, se encuentra que tales tipos de ditiolopirrolonas y ditiolopirrolonas especificas son útiles frente a enfermedades proliferativas en general. Las enfermedades proliferativas son, sin limitarse sólo a ello, 35 trastornos en los que tiene lugar la proliferación no deseada de células de uno o más subconjuntos de células en un organismo multicelular, dando como resultado un daño
(por ejemplo, malestar o una expectativa de vida disminuida) sobre el organismo multicelular. Las enfermedades proliferativas pueden aparecer en diferentes tipos de animales y de seres humanos. Las enfermedades proliferativas incluyen leucemia y trastornos proliferativos en los vasos sanguíneos, y trastornos fibróticos como
5 cánceres, tumores, hiperplasias, fibrosis (especialmente fibrosis pulmonar, pero también otros tipos de fibrosis, tal como la fibrosis renal), angiogénesis, psoriasis, ateroesclerosis y proliferación de células de músculo liso en los vasos sanguíneos, tal como la estenosis o restenosis después de angioplastia.
En un aspecto, la invención proporciona usos y composiciones para el
10 tratamiento de enfermedades proliferativas, como cáncer y psoriasis, que comprenden administrar a un sujeto que necesite tal tratamiento, una cantidad eficaz de un compuesto de una de las estructuras mostradas más abajo. En otro aspecto, la invención se ocupa de composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de las estructuras mostradas más abajo, para el tratamiento de enfermedades proliferativas y
15 en especial del cáncer. En otro aspecto, la invención incluye, como nuevos compuestos químicos, aquellos compuestos de las estructuras mostradas más abajo. Las estructuras de los compuestos según la invención son las siguientes: Compuestos de la siguiente fórmula (fórmula I)
20
en la que
- Código
- X Y Z
- BLI-066
- 2,4-dimetoxi-fenilo H cloruro de N-metil-3-piridinio
- BLI-081
- 2,4-dimetoxi-fenilo H 2-furilo
- BLI-090
- 2,4-dimetoxi-fenilo H 2,4-dimetoxi-fenilo
- BLI-093
- 2,4-dimetoxi-fenilo H 4-trifluorometilfenilo
- WBL-004
- 2,4-dimetoxi-fenilo 2-tiofenilcarboxi 2-tiofenilo
- WBL-007
- 2,4-dimetoxi-fenilo H 2-tiofenilo
- R3
- 2,4-dimetoxi-fenilo H 3,5-difluorofenilo
- R4
- 2,4-dimetoxi-fenilo H 2,3,4-trifluorofenilo
- WBL-018
- 2,4-dimetoxi-fenilo H 4-fluoro-fenilo
- 0037
- 2,4-dimetoxi-fenilo H Tiofen-2-metilo
- 0038
- 2,4-dimetoxi-fenilo H 4-nitrofenilo
- 0040
- 2,4-dimetoxi-fenilo H 4-N,N-dimetilamino-fenilo
- 0041
- 2,4-dimetoxi-fenilo H 4-aminofenilo
- 0042
- 2,4-dimetoxi-fenilo H
- 0043
- 2,4-dimetoxi-fenilo H
- 0044
- 2,4-dimetoxi-fenilo H
- 0047
- 2,4-dimetoxi-fenilo H 3-trifluorometilfenilo
- 0052
-
2,4-dimetoxi-fenilo
H
imagen1
- 0054
- 4-iso-butilfenilo H 4-trifluorometilfenilo
- 0055
- 4-iso-butilfenilo H 2-furilo
- 0056
- 4-iso-butilfenilo H 2-tiofenilo
- 0057
- 4-iso-butilfenilo H 3-trifluorometilfenilo
- 0058
- 2,4-dimetoxi-fenilo H 3,5-di-trifluorometilfenilo
- 0059
- 4-iso-butilfenilo H 3,5-di-trifluorometilfenilo
- 0062
-
2,4-dimetoxi-fenilo
H
imagen1
- 0066
- 2,4-dimetoxi-fenilo H
- 0068
- 2,4-dimetoxi-fenilo H
- 0069
- 2,4-dimetoxi-fenilo H
- WBI-4
- 4-isopropilfenilo H
- WBI-5
- 4-isobutilfenilo H
- WBI-6
- Metilo H
- 0096
- 4-isopropanilfenilo H 3,5-dihidroxi-4-isopropanil-fenilo
- 0102
- 2,4-dimetoxi-fenilo H 3,5-dihidroxi-4-isopropanil-fenilo
- 0107
- Bencilo H 3,5-dihidroxi-4-isopropanil-fenilo
- 0110
- Metilo H 3,5-dihidroxi-4-isopropanil-fenilo
- 0113
- Bencilo H 2-tiofenilo
- 0116
- Bencilo H
- 0122
- 2,4-dimetoxi-fenilo metilo
- 0125
- 4-isopropanilfenilo H
- 0126
- 2,4-dimetoxi-fenilo H
- 0128
- 4-isopropanilfenilo H Piridin-3-ilo
- 0135
- Bencilo H Piridin-3-ilo
- 0136
- Bencilo H
- 0137
- Bencilo H
- 2,4-dimetoxi-fenilo
- H 2-(2-tiofenil)-vinilo
- 2,4-dimetoxi-fenilo
- H 1-metilimidazol-5-ilo
- 4-metil-fenilo
- H 2-tiofenilo
- 2,4-dimetoxi-fenilo
- Metilo 2-tiofenilo
- 2,4-dimetoxi-fenilo
- bencilo 2-furilo
- 2,4-dimetoxi-fenilo
- H 1-metil-pirrolilo
- 2,4-dimetoxi-fenilo
- H 2-tiazolilo
- 2,4-dimetoxi-fenilo
- H N-metil-2-lindolilo
En esta descripción, las anteriores ditiolopirrolonas se denominan "tipos de ditiolopirrolonas" de acuerdo con la invención o por una fraseología similar, y los compuestos individuales descritos en el presente documento se denominan con la fraseología "ditiolopirrolonas específicas", "compuestos específicos", "compuestos particulares" o " compuestos de la invención" o con una fraseología similar.
La presente invención proporciona, también, un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula que se muestra a continuación:
en la que
- Código
- X Y Z
- BLI-081
- 2,4-dimetoxi-fenilo H 2-furilo
- BLI-090
- 2,4-dimetoxi-fenilo H 2,4-dimetoxi-fenilo
- BLI-093
- 2,4-dimetoxi-fenilo H 4-trifluorometilfenilo
- WBL-007
- 2,4-dimetoxi-fenilo H 2-tiofenilo
- R3
- 2,4-dimetoxi-fenilo H 3,5-difluorofenilo
- R4
- 2,4-dimetoxi-fenilo H 2,3,4-trifluorofenilo
- WBL-018
- 2,4-dimetoxi-fenilo H 4-fluoro-fenilo
- 0037
- 2,4-dimetoxi-fenilo H Tiofen-2-metilo
- 0038
- 2,4-dimetoxi-fenilo H 4-nitrofenilo
- 0040
- 2,4-dimetoxi-fenilo H 4-N,N-dimetilamino-fenilo
- 0041
- 2,4-dimetoxi-fenilo H 4-aminofenilo
- 0042
- 2,4-dimetoxi-fenilo H
- 0043
- 2,4-dimetoxi-fenilo H
- 0044
- 2,4-dimetoxi-fenilo H
- 0047
- 2,4-dimetoxi-fenilo H 3-trifluorometilfenilo
- 0052
-
2,4-dimetoxi-fenilo
H
imagen1
- 0054
- 4-iso-butilfenilo H 4-trifluorometilfenilo
- 0055
- 4-iso-butilfenilo H 2-furilo
- 0056
- 4-iso-butilfenilo H 2-tiofenilo
- 0057
- 4-iso-butilfenilo H 3-trifluorometilfenilo
- 0058
- 2,4-dimetoxi-fenilo H 3,5-di-trifluorometilfenilo
- 0059
- 4-iso-butilfenilo H 3,5-di-trifluorometilfenilo
- 0062
- 2,4-dimetoxi-fenilo H
- 0066
- 2,4-dimetoxi-fenilo H
- 0068
- 2,4-dimetoxi-fenilo H
- 0069
- 2,4-dimetoxi-fenilo H
- 0096
- 4-isopropanilfenilo H 3,5-dihidroxi-4-isopropanil-fenilo
- 0102
- 2,4-dimetoxi-fenilo H 3,5-dihidroxi-4-isopropanil-fenilo
- 0107
- Bencilo H 3,5-dihidroxi-4-isopropanil-fenilo
- 0110
- metilo H 3,5-dihidroxi-4-isopropanil-fenilo
- 0113
- Bencilo H 2-tiofenilo
- 0116
- Bencilo H
- 0122
- 2,4-dimetoxi-fenilo metilo
- 0125
- 4-isopropanilfenilo H
- 0126
- 2,4-dimetoxi-fenilo H
- 0128
- 4-isopropanilfenilo H Piridin-3-ilo
- 0135
- Bencilo H Piridin-3-ilo
- 0136
- Bencilo H
- 0137
- Bencilo H
en donde el procedimiento sigue el esquema de síntesis de
En esta invención, se descubre que diferentes sustitutos tienen grandes e impredecibles efectos sobre las propiedades anticáncer globales de diferentes 5 ditiolopirrolonas. Se descubrió que la introducción de grupos solubles en agua, como los grupos carboxilo, los grupos polihidroxilo (tal como una unidad de azúcar) reducían drásticamente la actividad anticáncer de los correspondientes compuestos no sustituidos. Sin embargo, otro grupo de compuestos recientemente diseñados, junto con la introducción de grupos solubles en agua, no sólo tienen una solubilidad en agua
10 significativamente mejorada sino que, sorprendentemente, proporcionan una realzada actividad anticáncer de los correspondientes compuestos no sustituidos. Este inesperado descubrimiento se describe en esta invención, y permite a los autores de la invención inventar diferentes tipos de ditiolopirrolonas. Los tipos de ditiolopirrolonas y ditiolopirrolonas específicas del asunto de la
15 invención se preparan por los métodos descritos más adelante junto con la estructura de cada compuesto de ditiolopirrolona para el que se determina, y se ha confirmado por su espectroscopía RMN (Resonancia Magnética Nuclear) y EM (Espectroscopía de Masas), la información estructural Los farmacéuticos con experiencia podrán usar los procedimientos descritos
20 aquí y otros para fabricar estos tipos de ditiolopirrolonas y ditiolopirrolonas específicas a partir de sustancias comercialmente disponibles en almacén. En la realización de tales operaciones, cualquier adecuada filtración, cromatografía y otras técnicas de purificación pueden ser empleadas por los expertos en la técnica. Una comprensión más completa de la invención puede obtenerse como referencia a las realizaciones preferidas de la invención, que se ilustran mediante los siguientes ejemplos y métodos específicos de la invención. Será evidente para los expertos en la técnica que los ejemplos supondrán el uso de materiales y reactivos que son comercialmente
5 disponibles a través de las empresas químicas, por eso no se dan detalles respecto de las mismas.
Las ditiolopirrolonas forman sales, por tanto, los compuestos de la invención y los tipos de ditiolopirrolonas de la invención incluyen las sales de los compuestos descritos aquí y los tipos de ditiolopirrolonas descritos aquí. El término "sales" usado
10 aquí indica sales ácidas y/o básicas, formadas con ácidos y bases inorgánicos y/u orgánicos. Los ácidos adecuados incluyen, por ejemplo, hidroclórico, sulfúrico, nítrico, bencensulfónico, acético, maleico, tartárico y similares, que son farmacéuticamente aceptables. Aunque se prefieren sales farmacéuticamente aceptables, particularmente cuando se emplean los compuestos de la invención como medicamentos, otras sales
15 pueden ser de utilidad, por ejemplo, en la fabricación de estos compuestos, o donde se contemplan usos de tipo no medicamento. Los tipos de ditiolopirrolonas y los compuestos particulares que se describen aquí tienen una fuerte actividad antiproliferativa, en particular, fuerte actividad contra una amplia gama de estirpes de células de cáncer humano y especialmente en el
20 tratamiento de células mamarias malignas. De manera importante, inhiben el crecimiento de las estirpes de células de cáncer de leucemia, de pulmón, de melanoma, de colon, de SNC, de riñón, de próstata, de ovario y de mama. También son útiles contra a otras enfermedades proliferativas, incluidos los trastornos proliferativos de los vasos sanguíneos, y trastornos fibróticos como cánceres, tumores,
25 hiperplasias, fibrosis (especialmente fibrosis pulmonar, pero también otros tipos de fibrosis, como la fibrosis renal), angiogénesis, psoriasis, ateroesclerosis y proliferación de células del músculo liso en los vasos sanguíneos, como la estenosis o la restenosis después de angioplastia. La presente invención proporciona compuestos para su uso en el tratamiento
30 de un mamífero afectado por cánceres u otras enfermedades propliferativas sensible a los compuestos particulares y tipos de ditiolopirrolonas, que comprende administrar al individuo afectado una cantidad terapéuticamente eficaz de uno de los compuestos específicos o de un compuesto seleccionado de entre los tipos descritos de ditiolopirrolonas, una de sus sales o una de sus composiciones farmacéuticas. En
35 particular, los compuestos y sales de los mismos de la invención pueden usarse para tratar cánceres de mamíferos y otras enfermedades proliferativas. La presente invención se refiere también a las composiciones farmacéuticas que contienen un ingrediente activo de estos compuestos o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, o un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable seleccionado de un tipo de ditiolopirrolona de la invención, así como con el proceso para la preparación de una
5 composición farmacéutica de este tipo.
Ejemplos de composiciones farmacéuticas incluyen cualquier sólido (comprimidos, píldoras, cápsulas, gránulos, polvos, etc.) o líquido (soluciones, suspensiones o emulsiones) en una composición adecuada para administración oral, tópica o parenteral. Estas formulaciones pueden contener el compuesto puro o estar
10 en combinación con un vehículo o algún otro compuesto farmacéuticamente activo. Estas composiciones pueden necesitar ser estériles cuando se administran parenteralmente.
La administración de los compuestos descritos de la invención y de los tipos descritos de ditiolopirrolonas, y sus derivados farmacológicamente activos y 15 fisiológicamente compatibles, es útil para tratar animales o seres humanos que tienen, por ejemplo, leucemia, melanoma, cánceres de pulmón, de colon, del SNC, de riñón, de próstata, de ovario, de mama y similares usando los protocolos aceptados por el National Cancer Institute (NCI). La dosis administrada dependerá de la identidad del cáncer o enfermedad proliferativa; el tipo de anfitrión involucrado incluyendo su edad, 20 salud y peso; el tipo de tratamiento concurrente, si lo hay; y la frecuencia del tratamiento y la proporción terapéutica. De forma ilustrativa, los niveles de dosificación de los ingredientes activos administrados son intravenoso, 0,1 a aproximadamente 200 mg/kg; intramuscular, 1 a aproximadamente 500 mg/kg; oralmente, 1 a aproximadamente 1.000 mg/kg; instilación intranasal, 1 a aproximadamente 1.000 25 mg/kg; y aerosol, 1 a aproximadamente 1.000 mg/kg de peso corporal del anfitrión. Expresado en términos de concentración, un ingrediente activo puede estar presente en las composiciones de la presente invención para un uso localizado alrededor de la piel, de forma intranasal, de forma faringolaríngea, en los bronquios, en los bronquiolos, de forma intravaginal, de forma rectal, o de forma ocular en una 30 concentración desde aproximadamente 0,01% a aproximadamente 50% peso/peso de la composición; preferiblemente aproximadamente 1% a aproximadamente 20% peso/peso de la composición; y para uso parenteral en una composición de desde aproximadamente 0,05% a aproximadamente 50% peso/vol de la composición y, preferiblemente, desde aproximadamente 5% a aproximadamente 20% peso/vol. Los 35 compuestos y tipos de ditiolopirrolonas específicos descritos, usados como ingredientes activos a ser empleados como agentes anticáncer y agentes
antiproliferativos, pueden prepararse fácilmente en una forma de dosis unitaria de este tipo con el empleo de materiales farmacéuticos los cuales están disponibles en la técnica y pueden ser preparados por procedimientos establecidos.
En aspectos alternativos de la invención, los compuestos de la invención
5 pueden ser usados en tratamientos de cánceres susceptibles a tales compuestos, incluidos tanto los tumores sólidos primarios como los metastáticos, incluidos los carcinomas de mama, colon, recto, pulmón, orofaringe, hipofaringe, esófago, estómago, páncreas, hígado, vesícula biliar y vías biliares, intestino delgado, vías urinarias (incluidos el riñón, la vejilla y el urotelio), aparato genital femenino (incluidos
10 el cérvix, el útero y los ovarios así como también coriocarcinoma y enfermedad trofoblástica), aparato genital masculino (incluido el tumor de la próstata, de las vesículas seminales, de los testículos y de las células reproductoras), glándulas endocrinas (incluidas las glándulas tiroide, adrenal y pituitaria) y la piel, así como hemangiomas, melanomas, sarcomas (incluidas las que se originan en los huesos y
15 tejidos blandos así como el sarcoma de Kaposi) y los tumores de cerebro, nervios, ojos y meninges (incluidos astrocitomas, gliomas, glioblastomas, retinoblastomas, neuromas, neuroblastomas, Schwannomas y meningiomas).
En algunos aspectos de la invención, los tipos de ditiolopirrolonas y compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de enfermedades proliferativas 20 que se originan en tumores malignos hematopoyéticos tales como leucemias (es decir, cloromas, plasmacitomas y las placas y tumores de micosis fungoide y leucemia de linfoma cutáneo de linfocitos T) así como en el tratamiento de linfomas (tanto linfoma de Hodgkin como de no Hodgkin). Además, los tipos de ditiolopirrolona y compuestos de la invención son útiles en la prevención de la metástasis de los tumores descritos
25 anteriormente cuando se usan en solitario o combinados con radioterapia y/u otros agentes quimioterapéuticos. En algunos aspectos de la invención, los tipos de ditiolopirrolona y compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de otras enfermedades proliferativas tales como los trastornos proliferativos de los vasos sanguíneos, y trastornos fibróticos
30 como cánceres, tumores, hiperplasias, fibrosis (especialmente fibrosis pulmonar, pero también otros tipos de fibrosis, tal como fibrosis renal), angiogénesis, psoriasis, ateroesclerosis y proliferación de células del músculo liso en los vasos sanguíneos, tal como la estenosis o restenosis después de angioplastia y enfermedades proliferativas de la piel, tal como la psoriasis.
35
EJEMPLO 1 La actividad antiproliferativa de una ditiolopirrolona particular puede demostrarse por ensayos estándar. Estos ensayos se usan normalmente por los
5 expertos en la técnica y son aceptados como indicativos de actividad antiproliferativa en mamíferos. Las actividades antiproliferativas de los compuestos de la invención se han determinado en cultivos celulares de cáncer de ovario humano, usando una prueba antiproliferativa estándar del National Cancer Institute (NCI) de los Estados Unidos [Monks, A. et al., J. Natl. Cancer Inst. 83(11): 757-766, 1991].
10 Los compuestos en este ejemplo son especies de la Fórmula 1 que muestran una actividad antiproliferativa superior contra la estirpe de células Ovcar-3 del cáncer proliferativo de ovario (Tabla 1) en comparación con una ditiolopirrolona, XN3, que fue descrita en los documentos US 6020360 y WO 99012543 con actividades antiproliferativas. El resultado mostraba que estas nuevas ditiolopirrolonas tienen una
15 actividad anti-proliferativa mucho más fuerte que XN3. El nuevo compuesto tenía actividad contra 56 estirpes de células cancerosas de una amplia gama de cánceres principales (Tabla 1a).
Tabla 1a. Actividad anti-proliferativa de nuevos compuestos en comparación con la 20 XN3 frente a células Ovcar-3 de cáncer de ovario.
- Compuestos
-
IC50 (
imagen2 M)
- BLI-093 (BLI093)
- 0,054
- 0037 (JS-02)
- 0,071
- 0038 (JS-03)
- 0,068
- 0058 (JS-38)
- 0,034
- WBL-007 (WBI007)
- 0,028
- WBL-018
- 0,070
- R3 (WBL-R3)
- 0,078
- R4 (WBL-R4)
- 0,046
- XN3 (Ejemplo de referencia)
- 0,22
Tabla 1a. Actividad anti-proliferativa del nuevo compuesto 0058 (JS-38) frente a 56 estirpes de células cancerosas.
25
- CÉLULAS PROLIFERATIVAS
-
IC50 (
imagen2 M)
- Leucemia
- CCRF-CEM
- 0,01<
- HL-60TB
- 0,019
- K-562
- 0,019
- MOLT-4
- 0,15
- RPMI-8226
- 0,01<
- SR
- 0,02
- Carcinomas pulmonares amicrocíticos
- A549/ATCC
- 0,42
- EKVX
- 0,13
- HOP-62
- 0,13
- HOP-92
- 0,18
- NCI-H226
- 0,27
- NCI-H23
- 0,21
- NCI-H322M
- 8,56
- NCI-H460
- 0,26
- NCI-H522
- 0,19
- Cáncer de colon
- COLO 205
- 0,15
- HCC-2998
- 0,11
- HCT-116
- 0,016
- HCT-15
- 0,02
- HT29
- 0,05
- KM12
- 2,97
- SW-620
- 0,034
- Cáncer de SNC
- SF-268
- 0,14
- SF-295
- 0,23
- SF-539
- 0,18
- SNB-19
- 0,23
- U251
- 0,15
- Melanoma
- LOX IMVI
- 0,014
- MALME-3M
- 0,19
- M14
- 0,24
- SK-MEL-2
- 0,18
- SK-MEL-28
- 0,016
- SK-MEL-5
- 0,12
- UACC-257
- 0,15
- UACC-62
- 0,19
- Cáncer de ovario
- IGROV1
- 0,17
- OVCAR-3
- 0,03
- OVCAR-5
- 0,45
- OVCAR-8
- 0,17
- Cáncer renal
- 786-0
- 0,06
- A498
- 0,19
- ACHN
- 0,14
- CAKI-1
- 0,44
- RXF 393
- 0,04
- SN12C
- 0,12
- TK-10
- 1,37
- UO-31
- 0,20
- Cáncer de próstata
- PC-3
- 0,04
- DU-145
- 0,013
- Cáncer de mama
- MCF7
- 0,17
- NCI/ADR-RES
- 1,04
- MDA-MB-231/ATCC
- 0,13
- HS 578T
- 0,22
- MDA-MB-435
- 0,22
- BT-549
- 0,15
- T-47D
- 0,013
EJEMPLO 2
Los compuestos mostrados en la Tabla 2 se ensayaron frente a la estirpe de células cancerosas H460 como se expone en el Ejemplo 1, los resultados mostraron que la actividad anti-proliferativa variaba ampliamente entre derivados con diferentes modificaciones de la estructura base de la ditiolopirrolona.
Tabla 2. Actividad anti-proliferativa de compuestos junto con otras ditiolopirrolonas frente a estirpes de células cancerosas H460 y LCC6.
- Compuesto
- IC50 (µM)
- H460
- 0024 (Ej. de Ref.)
- 0,26
- 0066
- <0,01
- 0068
- <0,01
- 0069
- 0,04
- WBI-4
- <0,01
- WBI-5
- <0,01
- WBI-6
- 0,046
- 0136
- 0,092
- BLI-031-2 (Ej. de Ref.)
- >50
- 0044
- >1
- JS-26 (Ej. de Ref.)
- >1
- EJEMPLO 3
- Los compuestos de la presente invención
- se preparan de acuerdo con el
- 10
- siguiente esquema de síntesis (Esquema 1):
Los productos intermedios preparados de acuerdo con el procedimiento anterior del esquema de síntesis (Esquema 1) y usados en la posterior síntesis se listan en la tabla siguiente.
- Producto intermedio
- X Y Z
- 1 y 2
- a 2,4-dimetoxi-fenilo
- b
- 1-etilpirazol-5-ilo
- c
- 3,4,5-trimetoxi-fenilo
- d
- Bencilo
- e
- fenilo
- f
- 4-metilfenilo
- g
- 4-metoxifenilo
- h
- 4-isobutilfenilo
- i
- 4-isopropanil-fenilo
- j
- metilo
- 3
- a 2,4-dimetoxi-fenilo H
- b
- 1-etilpirazol-5-ilo H
- c
- 3,4,5-trimetoxi-fenilo H
- d
- bencilo H
- e
- fenilo H
- f
- 4-metilfenilo H
- g
- 4-metoxifenilo H
- h
- 4-isobutilfenilo H
- i
- 4-isopropanilfenilo H
- j
- metilo H
- k
- H H
- l
- 4-metoxifenilo bencil
- m
- 4-hidroxifenilo bencil
- n
- 2,4-dimetoxi-fenilo Metilo
- 4
- a 2,4-dimetoxi-fenilo H acetilo
- b
- 2,4-dimetoxi-fenilo H nicotinoílo
- c
- 2,4-dimetoxi-fenilo H trifluoroacetilo
- d
- 2,4-dimetoxi-fenilo Metilo metilo
- e
- 2,4-dimetoxi-fenilo Metilsulfonilo metilsulfonilo
- f
- 2,4-dimetoxi-fenilo 2-tiofencarbonilo 2-tiofencarbonilo
- g
- 2,4-dimetoxi-fenilo H �-hidroxiacetilo
- h
- H H nicotinoílo
- i
- 4-metoxifenilo acetilo Acetilo
- j
- 4-metoxifenilo H trifluoroacetilo
- k
- 4-metoxifenilo trifluoroacetilo Bencilo
- l
- 4-hidroxifenilo trifluoroacetilo bencilo
- m
- 3,4,5-trimetoxi-fenilo H acetilo
- n
- 4-metilfenilo H acetilo
- o
- 1-etilpirazol-5-ilo H trifluoroacetilo
- p
- 4-metoxifenilo H acetilo
- q
- 4-isobutilfenilo H trifluoroacetilo
- r
- 4-isopropanilfenilo H trifluoroacetilo
- s
- Metilo H trifluoroacetilo
- t
- Bencilo H trifluoroacetilo
- u
- 2-4-dimetoxi-fenilo metilo trifluoroacetilo
Síntesis detallada:
Síntesis de los compuestos 1a-j. A una solución bien agitada de 1,3-bis(tbutiltio)-acetona (10 mmol), R1NH2 (10 mmol) y trietilamina Et3N (20 mmol) en THF seco (100 ml), se añadió una solución de TiCl4 (5,5 mmol) en 15 ml de solución de hexanos en seco gota a gota en 30 min a 0-5ºC bajo N2. Después de la adición, la
mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 2 horas. Los compuestos imina así obtenidos se usaron en la siguiente etapa sin purificación del compuesto 1. Síntesis de los compuestos 2a-j. A -10ºC, se añadió cloruro de oxalilo (0,84 ml, 10 mmol) a la solución obtenida en la etapa previa. A la misma temperatura y con
5 agitación, se añadió gota a gota Et3N (20 mmol) en 100 mmol de THF en 30 min. Después, la solución se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas. El precipitado se filtró y se lavó con éter (250 ml). La solución orgánica se lavó tres veces con agua y el disolvente se evaporó para dar un polvo marrón oscuro. Se recristalizó en acetato de etilo y hexanos para dar un cristal amarillo claro de compuesto 2. Todos los
10 compuestos 2a-j pueden ser preparados de la misma forma que la descrita en estas dos etapas. El rendimiento total de estas dos etapas para cada uno de los compuestos era de aproximadamente 60-70%.
Síntesis de los compuestos 3a-k. Un matraz de 250 ml de tres bocas con 50 g de acetato de amonio se calentó en baño de aceite bajo N2 hasta NH4+OAc− fundido. 15 Al matraz se añadió compuesto 2 (5 mmol) y la solución resultante se agitó durante una hora. La temperatura de reacción estaba entre 140ºC y 165ºC dependiendo de las propiedades del compuesto 2. Una hora después, se detuvo el calentamiento y la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se disolvió en 100 ml de agua y se extrajo tres veces con 100 ml de éter. Los extractos se
20 combinaron, se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para dar el compuesto 3. Los rendimientos para 3a-i eran de aproximadamente 50-60%. El compuesto 3k se obtuvo como un subproducto en las preparaciones de los compuestos 3a-j y sus rendimientos dependían de la temperatura de reacción y de la duración del tiempo de reacción.
25 Síntesis de los compuestos 3l y 3m. Un matraz de 150 ml con 30 g de acetato de bencilamina y 2 g (2 mmol) de Compuesto 2 se calentó a 170ºC bajo N2. La mezcla se agitó a esta temperatura durante aproximadamente una hora. Cuando se enfrió, se añadieron 50 ml de agua y se extrajo dos veces con 50 ml de éter. El disolvente orgánico se secó sobre Na2SO4 y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó
30 con gel de sílice. Se obtuvieron dos compuestos 3l y 3m con rendimientos de 25% y 15% respectivamente. Síntesis de compuestos 3n. Un matraz de 100 ml con 20 g de acetato de metilamina y compuesto 2a (1 mmol) se calentó a 170ºC bajo N2. La mezcla se agitó a esta temperatura durante aproximadamente una hora. Cuando se enfrió, se añadieron
35 50 ml de agua y se extrajo dos veces con 50 ml de éter. El disolvente orgánico se secó
sobre Na2SO4 y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó con gel de sílice. Se obtuvo 3n con rendimiento del 40%. Síntesis de 4a. A una solución bien agitada de 200 mg (0,474 mmol) de 3a en 10 ml de anhidrido acético, se añadieron 20 mg de H2SO4 concentrado. Media hora
5 después, la solución se transfirió a una columna de gel de sílice y se desarrolló con 200 ml de CH2Cl2, después con 500 ml de éter al 20% en CH2Cl2 para dar 190 mg (0,41 mmol, 86%) de 4a.
Síntesis de 4b. Una solución de 100 mg (0,24 mmol) de 3a, 200 mg (1,12 mmol) de hidrocloruro de cloruro de nicotinoílo y 250 mg (2,47 mmol) de trietilamina,
10 en 10 ml de THF, se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. Después se añadieron 50 ml de éter y la solución se lavó tres veces con agua. Después se secó sobre Na2SO4, el disolvente se evaporó y el residuo se purificó en una columna de gel de sílice para dar 90 mg (0,171 mmol, 72%) de 4b. Síntesis de 4c. A una solución de 100 mg (0,24 mmol) de 3a en 5 ml de
15 diclorometano se añadieron 300 mg de anhidrido trifluoroacético. La solución resultante se agitó durante media hora y después el disolvente se evaporó a presión reducida para dar 122 mg (0,237 mmol, 100%) de 4c.
Síntesis de 4d. En 5 ml de acetonitrilo se mezclaron 211 mg (0,5 mmol) de 3a y 1 ml de formalina con 100 mg de NaCNBH3. Mientras se agitaba, se añadieron 0,1 ml 20 de ácido acético glacial gota a gota a lo largo de unos 30 minutos. Esta mezcla de reacción se agitó durante 4 horas y a mitad de la reacción se añadieron otros 0,1 ml de ácido acético glacial. Se diluyó con 50 ml de éter y se extrajo con NaOH 1N, así como con agua. Después se secó, se evaporó en vacío y el residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice obteniéndose 150 mg (0,33 mmol) de 4d con un rendimiento
25 del 67%. Síntesis de 4e. A una solución de 100 mg (0,24 mmol) de 3a y 300 mg de cloruro de metilsulfonilo en 5 ml de THF seco, se añadieron gota a gota 300 mg de trietilamina a temperatura ambiente en un minuto. Esta solución se agitó durante media hora y se añadieron 50 ml de éter y la solución se lavó tres veces con agua.
30 Después se secó sobre Na2SO4, el disolvente se evaporó y el residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para dar 110 mg (0,19 mmol, 80%) de 4e. Síntesis de 4f. Una solución de 100 mg (0,24 mmol) de 3a, 200 mg (1,37 mmol) de cloruro de 2-tiofencarbonilo y 200 mg (1,98 mmol) de trimetilamina en 10 ml de THF se sometió a reflujo durante 10 horas. Después, se añadieron 50 ml de éter y la
35 solución se lavó tres veces con agua. Después se secó sobre Na2SO4, el disolvente se
evaporó y el residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para dar 120 mg (0,187 mmol, 79%) de 4f. Síntesis de 4g. Una solución de 100 mg (0,24 mmol) de 3a, 118 mg (1,0 mmol) de cloruro de acetoxiacetilo y 120 mg (1,19 mmol) de trietilamina, en 10 ml de THF, se
5 agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. Después, se añadieron 50 ml de éter y la solución se lavó tres veces con agua. El disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en una solución de 1 ml de hidróxido sódico 0,1 N en 10 ml de etanol. Esta solución se agitó durante 1 hora. Después el disolvente se evaporó a presión reducida, el residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para dar 105 mg (0,22
10 mmol, 91%) de 4g. Síntesis de 4h. Una solución de 100 mg (0,35 mmol) de 3i, 250 mg (1,40 mmol) de hidrocloruro de cloruro de nicotinoílo y 350 mg (3,46 mmol) de trietilamina, en 10 ml de THF, se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. Después, se añadieron 50 ml de éter y la solución se lavó tres veces con agua. Después se secó sobre Na2SO4,
15 el disolvente se evaporó y el residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para dar 100 mg (0,256 mmol, 73%) de 4h. Síntesis de 4i. Una solución de 100 mg (0,255 mmol) de 3g, 100 mg (1,28 mmol) de cloruro de acetilo y 260 mg (2,56 mmol) de trietilamina, en 10 ml de THF, se agitó a 50ºC durante 12 horas. Después, se añadieron 50 ml de éter y la solución se
20 lavó tres veces con agua. Después se secó sobre Na2SO4, el disolvente se evaporó y el residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para dar 110 mg (0,231 mmol, 90%) de 4i.
Síntesis de 4j. A una solución de 100 mg (0,255 mmol) de 3g en 5 ml de diclorometano se añadieron 300 mg de anhidrido trifluoroacético. La solución se agitó 25 durante media hora y después el disolvente se evaporó a presión reducida para dar
125 mg (0,255 mmol, 100%) de 4j.
Síntesis de 4k. A una solución de 50 mg (0,104 mmol) de 3l en 5 ml de diclorometano se añadieron 150 mg de anhidrido trifluoroacético. La solución se agitó durante media hora y después el disolvente se evaporó a presión reducida para dar 60
30 mg (0,104 mmol, 100%) de 4k. Síntesis de 4l. A una solución de 50 mg (0,107 mmol) de 3m en 5 ml de diclorometano se añadieron 200 mg de anhidrido trifluoroacético. La solución se agitó durante media hora y después el disolvente se evaporó a presión reducida para dar 60 mg (0,107 mmol, 100%) de 4l.
35 Síntesis de 4m. Una solución de 100 mg (0,22 mmol) de 3c, 70 mg (0,9 mmol) de cloruro de acetilo y 100 mg (0,99 mmol) de trietilamina, en 10 ml de THF, se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Después, se añadieron 50 ml de éter y la solución se lavó tres veces con agua. Después se secó sobre Na2SO4, el disolvente se evaporó y el residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para dar 80 mg (0,162 mmol, 73%) de 4m.
5 Síntesis de 4n. Una solución de 100 mg (0,266 mmol) de 3f, 70 mg (0,9 mmol) de cloruro de acetilo y 100 mg (0,99 mmol) de trietilamina, en 10 ml de THF, se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Después, se añadieron 50 ml de éter y la solución se lavó tres veces con agua. Después se secó sobre Na2SO4, el disolvente se evaporó y el residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para dar 90 mg
10 (0,215 mmol, 81%) de 4n. Síntesis de 4o. A una solución de 80 mg (0,210 mmol) de 3b en 5 ml de diclorometano se añadieron 300 mg de anhidrido trifluoroacético. La solución se agitó durante media hora y después el disolvente se evaporó a presión reducida para dar 100 mg (0,210 mmol, 100%) de 4o.
15 Síntesis de 4p. Una solución de 100 mg (0,255 mmol) de 3g, 50 mg (0,64mmol) de cloruro de acetilo y 130 mg (1,28 mmol) de trietilamina, en 10 ml de THF, se agitó a 25ºC durante 24 horas. Después, se añadieron 50 ml de éter y la solución se lavó tres veces con agua. Después se secó sobre Na2SO4, el disolvente se evaporó y el residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para dar 90 mg (0,19 mmol, 70%) de
20 4p. Síntesis de 4q. A una solución de 100 mg (0,24 mmol) de 3h en 5 ml de diclorometano se añadieron 300 mg de anhidrido trifluoroacético. La solución se agitó durante media hora y después el disolvente se evaporó a presión reducida para dar 120 mg (0,24 mmol, 100%) de 4q.
25 Síntesis de 4r. A una solución de 50 mg (0,124 mmol) de 3l en 5 ml de diclorometano se añadieron 200 mg de anhidrido trifluoroacético. La solución se agitó durante media hora y después el disolvente se evaporó a presión reducida para dar 57 mg (0,124 mmol, 100%) de 4r. Síntesis de 4s. A una solución de 50 mg de 3l en 5 ml de diclorometano se
30 añadieron 200 mg de anhidrido trifluoroacético. La solución se agitó durante media hora y después el disolvente se evaporó a presión reducida para dar 66 mg de 4s. Rendimiento: 100%.
Síntesis de 4t. A una solución de 50 mg de 3d en 5 ml de diclorometano se añadieron 200 mg de anhidrido trifluoroacético. La solución se agitó durante media 35 hora y después el disolvente se evaporó a presión reducida para dar 65 mg de 4t.
Rendimiento: 100%.
Síntesis de 4u. A una solución de 50 mg de 3n en 5 ml de diclorometano se añadieron 200 mg de anhidrido trifluoroacético. La solución se agitó durante media hora y después el disolvente se evaporó a presión reducida para dar 62 mg de 4u. Rendimiento: 100%.
Usando estos productos intermedios se prepararon los compuestos de la Tabla
3.
Tabla 3. Nuevos derivados de ditiolopirrolona (* = Ejemplo de Referencia)
- Código
- X Y Z
- BLI-017*
- 4-metoxifenilo H Metilo
- BLI-020*
- 4-metoxifenilo Acetilo Metilo
- BLI-023*
- 4-metoxifenilo H Trifluorometilo
- BLI-031-2*
- 2,4-dimetoxi-fenilo H -CH2CH2COOH
- BLI-038*
- 4-metoxifenilo H Metilo
- BLI-044*
- 4-metoxifenilo Bencilo Trifluorometilo
- BLI-045*
- 4-hidroxifenilo Bencilo Trifluorometilo
- BLI-053*
- 2,4-dimetoxi-fenilo H Metilo
- BLI-063*
- 3,4,5-trimetoxifenilo H Metilo
- BLI-065*
- 2,4-dimetoxi-fenilo H 3-piridilo
- BLI-066
- 2,4-dimetoxi-fenilo H Cloruro de N-metil-3-piridinio
- BLI-075*
- 2,4-dimetoxi-fenilo H Trilfuorometilo
- BLI-079*
- 1-etilpirazol-5-ilo H Trilfuorometilo
- BLI-081
- 2,4-dimetoxi-fenilo H 2-furilo
- BLI-090
- 2,4-dimetoxi-fenilo H 2,4-dimetoxi-fenilo
- BLI-093
- 2,4-dimetoxi-fenilo H 4-trifluorometilfenilo
- WBL-004
- 2,4-dimetoxi-fenilo 2-tiofenilcarboxi 2-tiofenilo
- WBL-007
- 2,4-dimetoxi-fenilo H 2-tiofenilo
- R1*
- 2,4-dimetoxi-fenilo H Hidroximetilo
- R2*
- 2,4-dimetoxi-fenilo H hexilo
- R3
- 2,4-dimetoxi-fenilo H 3,5-difluorofenilo
- R4
- 2,4-dimetoxi-fenilo H 2,3,4-trifluorofenilo
- WBL-018
- 2,4-dimetoxi-fenilo H 4-fluoro-fenilo
- 0037
- 2,4-dimetoxi-fenilo H Tiofen-2-metilo
- 0038
- 2,4-dimetoxi-fenilo H 4-nitrofenilo
- 0039*
- 2,4-dihidroxifenilo H metilo
- 0040
- 2,4-dimetoxi-fenilo H 4-N,N-dimetilamino-fenilo
- 0041
- 2,4-dimetoxi-fenilo H 4-aminofenilo
- 0042
- 2,4-dimetoxi-fenilo H
- 0043
- 2,4-dimetoxi-fenilo H
- 0044
- 2,4-dimetoxi-fenilo H
- 0047
- 2,4-dimetoxi-fenilo H 3-trifluorometilfenilo
- 0052
-
2,4-dimetoxi-fenilo
H
imagen1
- JS-26*
-
2,4-dimetoxi-fenilo
H
imagen1
- 0054
- 4-iso-butilfenilo H 4-trifluorometilfenilo
- 0055
- 4-iso-butilfenilo H 2-furilo
- 0056
- 4-iso-butilfenilo H 2-tiofenilo
- 0057
- 4-iso-butilfenilo H 3-trifluorometilfenilo
- 0058
- 2,4-dimetoxi-fenilo H 3,5-di-trifluorometilfenilo
- 0059
- 4-iso-butilfenilo H 3,5-di-trifluorometilfenilo
- 0062
- 2,4-dimetoxi-fenilo H
- 0066
- 2,4-dimetoxi-fenilo H
- 0068
- 2,4-dimetoxi-fenilo H
- 0069
- 2,4-dimetoxi-fenilo H
- WBI-4
- 4-isopropilfenil H
- WBI-5
- 4-isobutilfenilo H
- WBI-6
-
Metilo
H
imagen1
- 0096
- 4-isopropanilfenilo H 3,5-dihidroxi-4-isopropanil-fenilo
- 0102
- 2,4-dimetoxi-fenilo H 3,5-dihidroxi-4-isopropanil-fenilo
- 0107
- Bencilo H 3,5-dihidroxi-4-isopropanil-fenilo
- 0110
- Metilo H 3,5-dihidroxi-4-isopropanil-fenilo
- 0113
- Bencilo H 2-tiofenilo
- 0116
- Bencilo H
- 0122
- 2,4-dimetoxi-fenilo metilo
- 0125
- 4-isopropanilfenilo H
- 0126
- 2,4-dimetoxi-fenilo H
- 0128
- 4-isopropanilfenilo H Piridin-3-ilo
- 0135
- Bencilo H Piridin-3-ilo
- 0136
- Bencilo H
- 0137
- Bencilo H
- CSL-25*
- Fenilo H Metilo
- CSL-26*
- Bencilo H Fenilo
- CSL-28*
- H H 3-piridilo
- 2,4-dimetoxi-fenilo
- H 2-(2-tiofenilo)-vinilo
- 2,4-dimetoxi-fenilo
- H 1-metilimidazol-5-ilo
- 4-metil-fenilo
- H 2-tiofenilo
- *
- H H 2-tiofenilo
- *
- H Metilo 2-tiofenilo
- 2,4-dimetoxi-fenilo
- Metilo 2-tiofenilo
- 2,4-dimetoxi-fenilo
- bencilo 2-furilo
- 2,4-dimetoxi-fenilo
- H 1-metil-pirrolilo
- *
- Ciclohexilo H fenilo
- *
- bencilo H fenilo
- *
- H ciclohexilo fenilo
- *
- H 2-tiazolilo fenilo
- 2,4-dimetoxi-fenilo
- H 2-tiazolilo
- 2,4-dimetoxi-fenilo
- H propilo
- 2,4-dimetoxi-fenilo
- H N-metil-2-lindolilo
Síntesis de BLI-017. Una solución de 90 mg (0,19 mmol) de 4p y 6,8 mg (0,19 mmol) de Hg(OAc)2 en 10 ml de TFA se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Después, se evaporó el TFA a presión reducida, el residuo se disolvió en 100 ml
5 de CH3CN, se burbujeó SH2 en la solución. Una hora después, se burbujeó N2 en la solución para retirar las trazas de SH2, después se añadieron a la solución 0,20 mmol de I2 en 10 ml de CH2Cl2. Media hora después, el disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para dar 43 mg de BLI-017. Rendimiento: 67%. RMN 1H (100 MHz, CDCl3) �2,2(s, 3H), 3,9(s, 3H),
10 6,7(s, 1H), 7,0-7,4(dd, 4H), 7,8(s, 1H). Síntesis de BLI-020. El BLI-020 se sintetizó a partir de 4l por el mismo método de síntesis del BLI-017. Rendimiento: 60%. RMN 1H (100 MHz, CDCl3) �2,5(s, 6H), 3,9(s, 3H), 6,95(s, 1H), 7,0-7,5(dd, 4H), EM (IC): 363(M+1).
Síntesis de BLI-023. El BLI-023 se sintetizó a partir de 4j por el mismo método 15 de síntesis del BLI-017. Rendimiento: 75%. RMN 1H (100 MHz, CDCl3) �3,9(s, 3H), 6,82(s, 1H), 7,0-7,4(dd, 4H), 8,3(s, 1H).
Síntesis de BLI-038. El BLI-038 se sintetizó a partir de 4n por el mismo método de síntesis del BLI-017. Rendimiento: 70%. RMN 1H (100 MHz, CDCl3) �2,1(s, 3H), 2,4(s, 3H), 6,7(s, 1H), 7,3(s, 4H), 8,0(s, 1H).
20 Síntesis de BLI-044. El BLI-044 se sintetizó a partir de 4k por el mismo método de síntesis del BLI-017. Rendimiento: 72%. RMN 1H (100 MHz, CDCl3) �3,9(s, 3H), 4,2-5,8 (dd, 2H), 6,9(s, 1H), 7,0-7,4(dd, 4H), 7,4(s, 5H). EM (IC): 465(M+1).
Síntesis de BLI-045. El BLI-045 se sintetizó a partir de 4l por el mismo método de síntesis del BLI-017. Rendimiento: 65%. RMN 1H (100 MHz, CDCl3) �4,2-5,8(dd, 25 2H), 6,6(s, 1H), 7,1-7,5(pico ancho, 9H), 7,4(s, 5H).
Síntesis de BLI-053. El BLI-053 se sintetizó a partir de 4 por el mismo método de síntesis del BLI-017. Rendimiento: 77%. RMN 1H (100 MHz, CDCl3) �3,77(s, 3H), 3,82(s, 3H), 6,6(s, 1H), 6,4-7,3(multi, 3H), 8,0(pico ancho, 1H). EM: 350(M).
Síntesis de BLI-063. El BLI-063 se sintetizó a partir de 4m por el mismo 30 método de síntesis del BLI-017. Rendimiento: 55%. RMN 1H (100 MHz, CDCl3) �3,8(s, 6H), 3,9(s, 3H), 6,7(s, 1H), 7,4(s, 2H), 7,9(pico ancho, 1H). EM: 380(M).
Síntesis de BLI-065. El BLI-065 se sintetizó a partir de 4b por el mismo método de síntesis del BLI-017. Rendimiento: 45%. RMN 1H (100 MHz, CD3OD) �3,8(s, 3H), 3,9(s, 3H), 6,7(s, 1H), 6,6-9,2(multi, 7H).
Síntesis de BLI-066. Se disolvieron 10 mg (0,024 mmol) de BLI-065 en 1 ml de
5 CH3I y la solución se dejó a temperatura ambiente durante 10 horas. En la solución se formaron cristales rojos que se filtró y se obtuvieron 9 mg (0,016 mmol) de BLI-066 con un rendimiento del 67%. RMN 1H (100 MHz, CD3OD) �3,7(s, 3H), 3,8(s, 3H), 4,4(s, 3H), 6,9(s, 1H), 6,5-9,4(multi, 7H).
Síntesis de BLI-075. El BLI-075 se sintetizó a partir de 4c por el mismo método 10 de síntesis del BLI-017. Rendimiento: 83%. RMN 1H (100 MHz, CDCl3) �3,8(s, 3H), 3,9(s, 3H), 6,6 (multi, 3H), 7,2(d, 1H), 8,4(s, 1H). EM:IC 405 (M+1).
Síntesis de BLI-079. El BLI-079 se sintetizó a partir de 4o por el mismo método de síntesis del BLI-017. Rendimiento: 6,6%. RMN 1H (100 MHz, CDCl3) �1,5(t, 3H), 4,0(q, 2H), 6,3(d, 1H), 6,9(s, 1H), 7,7(d, 1H), 8,4(s, 1H). EM:IC 363 (M+1).
15 Síntesis de 0024. El 0024 se sintetizó a partir de 4d por el mismo método de síntesis del BLI-017. Rendimiento: 19%. RMN 1H (100 MHz, CDCl3) �2,6(s, 6H), 3,8(s, 3H), 3,9(s, 3H), 6,4(s, 1H), 6,5(multi, 2H), 7,2(d, 1H). EM: 337(M+1).
Síntesis de WBL-004. El WBLI-004 se sintetizó a partir de 4f por el mismo método de síntesis del BLI-017. Rendimiento: 43%. RMN 1H (100 MHz, CDCl3) �3,8(s, 20 3H), 3,9(s, 3H), 6,5(s, 1H), 6,65(multi, 4H), 7,2(multi, 2H), 7,7(multi, 3H). EM: 529
(M+1).
Síntesis de R1. El R1 se sintetizó a partir de 4g por el mismo método de síntesis del BLI-017. Rendimiento: 41%. RMN 1H (100 MHz, CDCl3) �3,8(s, 3H), 3,9(s, 3H), 4,3(s, 2H), 6,5(s, 1H), 6,65(multi, 2H), 7,2(d, 1H), 8,35(s, 1H). EM: 367 (M+1).
25 Síntesis de CSL-25. El CSL-25 se sintetizó usando el procedimiento del Esquema 1. CSL-25 tiene las siguientes características: RMN 1H (100 MHz, CDCl3)
�2,2(s, 3H), 6,8(s, 1H), 7,4-7,6(multi, 5H), 7,8(s, 1H). Síntesis de CSL-26. El CSL-26 se sintetizó usando el procedimiento del Esquema 1. CSL-26 tiene las siguientes características: RMN 1H (100 MHz, CDCl3) 30 �5,1(s, 2H), 6,5(s, 1H), 7,2-8,0(multi, 10H), 8,3(s, 1H).
Síntesis de CSL-28. El CSL-28 se sintetizó a partir de 4h por el mismo método de síntesis que BLI-017. Rendimiento: 43%. RMN 1H (100 MHz, CDCl3) �6,8(s, 1H), 7,9(s, 3H), 8,1-9,2(multi, 4H). EM: IC, 278 (M+1).
Síntesis de 0050. El 0050 se sintetizó a partir de 4q por el mismo método de síntesis del BLI-017. Rendimiento: 80%. RMN 1H (100 MHz, CDCl3) �0,9(t, 3H), 1,38(d, 3H), 1,65(multi, 2H), 2,7(multi, 1H), 6,9(s, 1H), 7,3(s, 4H), 8,4(s, 1H).
Síntesis de 0061. El 0061 se sintetizó a partir de 4s por el mismo método de 5 síntesis del BLI-017. Rendimiento: 82%. RMN 1H (100 MHz, CDCl3) �2,8(s, 3H), 6,6(s, 1H), 8,4(s, 1H).
Síntesis de 0092. El 0092 se sintetizó a partir de 4r por el mismo método de síntesis del BLI-017. Rendimiento: 77%. RMN 1H (100 MHz, CDCl3) �1,26(d, 6H), 3,0(multi, 1H), 6,7(s, 1H), 7,35(s, 4H), 8,6(s, 1H).
10 Síntesis de 0103. El 0103 se sintetizó a partir de 4t por el mismo método de síntesis del BLI-017. Rendimiento: 85%. RMN 1H (100 MHz, CDCl3) 4,3(s, 2H), 6,6(s, 1H), 7,3(s, 5H), 8,4(s, 1H).
Síntesis de 0119. El 0119 se sintetizó a partir de 4u por el mismo método de síntesis del BLI-017. Rendimiento: 85%. RMN 1H (100 MHz, CDCl3) �2,7(s, 3H), 3,8(s, 15 3H), 3,85(s, 3H), 6,55(s, 1H), 6,6(multi, 2H), 7,2(d, 1H), 8,4 (s, 1H).
EJEMPLO 4 Los siguientes compuestos de los Ejemplos 1-3 se preparan de acuerdo al siguiente esquema de síntesis (Esquema 2):
20
Esquema 2
De acuerdo con este esquema se sintetizan los siguientes productos intermedios
- Código
- X Y
- 0021
- 2,4-dimetoxi-fenilo H
- 0051
- 4-isobutilfenilo H
- 0079
- Metilo H
- 0093
- 4-isopropanil-fenilo H
- 0104
- Bencilo H
- 0120
- 2,4-dimetoxi-fenilo Metilo
Síntesis detallada:
5 Síntesis de 0021. Se disolvió 1 g de BLI-075 en una solución de 5 ml de ácido hidroclórico en 150 ml de metanol. La solución se sometió a reflujo durante 2 horas. Después de que el disolvente se evaporó en vacío, se recogieron 0,76 g de 0021 en forma de un polvo de color verde oscuro.
Síntesis de BLI-081. Se disolvieron 50 mg (0,16 mmol) de 0021 en 20 ml de
10 THF seco. Mientras se agitaba enérgicamente, se añadieron 43 mg (0,32 mmol) de cloruro de 2-furoílo en primer lugar, después se añadieron gota a gota durante más de 2 minutos 50 mg de trietilamina. La reacción se completó en media hora y el producto se purificó mediante una columna de gel de sílice para dar 51 mg (0,12 mmol, 80%) de BLI-081. RMN 1H (100 MHz, CDCl3) �3,8(s, 3H), 3,9(s, 3H), 6,5(s, 1H), 6,6(multi s,
15 3H), 7,2 (multi, 2H), 7,6(d, 1H), 8,4 (s, 1H). EM: 403(M+1). Síntesis de BLI-090. El BLI-090 se sintetizó por reacción de 0021 con cloruro de 2,4-dimetoxi-benzoílo por el mismo método de síntesis del BLI-081. Rendimiento: 89%. RMN 1H (100 MHz, CDCl3) �3,8(s, 3H), 3,9(s, 3H), 3,93(s, 3H), 4,07(s, 3H), 6,4(s, 1H), 6,6(multi, 4H), 7,2(d, 1H), 8,2(d, 1H), 10,2(s, 1H). EM: 473(M+1).
20 Síntesis de BLI-093. El BLI-093 se sintetizó por reacción de 0021 con cloruro de 4-trifluorometil-benzoílo por el mismo método de síntesis del BLI-081. Rendimiento: 90%. RMN 1H (100 MHz, CDCl3) �3,8(s, 3H), 3,9(s, 3H), 6,5(s, 1H), 6,6(multi, 2H), 7,25(d, 1H), 7,8(d, 2H), 8,1(d, 2H), 8,4(s, 1H). EM: 480(M). Síntesis de WBL-007. El WBL-007 se sintetizó por reacción de 0021 con
25 cloruro de 2-tiofencarbonilo por el mismo método de síntesis del BLI-081. Rendimiento: 88%. RMN 1H (100 MHz, CDCl3) �3,8(s, 3H), 3,9(s, 3H), 6,55(s, 1H), 6,63(multi, 2H), 7,2(multi, 2H), 7,7(multi, 2H). EM: 418(M). Síntesis de R2 (Ej. de Ref.). El R2 se sintetizó por reacción de 0021 con cloruro de heptanoílo por el mismo método de síntesis del BLI-081. Rendimiento: 74%. RMN
1H (100 MHz, CDCl3) �0,9(t, 3H), 1,4(multi, 8H), 2,4(t, 2H), 3,8(s, 3H), 3,9(s, 3H), 4,3(s, 2H), 6,6(s, 1H), 6,65(multi, 2H), 7,2(d, 1H), 8,4(s, 1H). EM: 420(M).
Síntesis de R3. El R3 se sintetizó por reacción de 0021 con cloruro de 3,4difluorobenzoílo por el mismo método de síntesis del BLI-081. Rendimiento: 81%. 5 RMN 1H (100 MHz, CDCl3) �3,8(s, 3H), 3,9(s, 3H), 6,5(s, 1H), 6,6(multi, 2H), 7,1(multi,
2H), 7,5(multi, 2H), 8,4(s, 1H). EM: 448(M).
Síntesis de R4. El R4 se sintetizó por reacción de 0021 con cloruro de 2,3,4trifluorobenzoílo por el mismo método de síntesis del BLI-081. Rendimiento: 84%. RMN 1H (100 MHz, CDCl3) �3,8(s, 3H), 3,9(s, 3H), 6,5(s, 1H), 6,6(multi, 2H), 7,2(multi,
10 2H), 7,9(multi, 1H), 8,6(s, 1H). EM: 466(M). Síntesis de WBL-018. El WBL-018 se sintetizó por reacción de 0021 con cloruro de 4-fluorobenzoílo por el mismo método de síntesis del BLI-081. Rendimiento: 85%. RMN 1H (100 MHz, CDCl3) �3,8(s, 3H), 3,9(s, 3H), 6,5(s, 1H), 6,65(multi, 2H), 7,1(multi, 2H), 7,5(multi, 2H), 8,4(s, 1H). EM: 430(M).
15 Síntesis de 0037. El 0037 se sintetizó por reacción de 0021 con cloruro de tiofenacetilo por el mismo método de síntesis del BLI-081. Rendimiento: 81%. RMN 1H (100 MHz, CDCl3) �3,75(s, 3H), 3,85(s, 3H), 3,9(s, 2H), 6,42(s, 1H), 6,55(multi, 2H), 7,1-7,3(multi, 4H), 8,2(s, 1H). Síntesis de 0038. El 0038 se sintetizó por reacción de 0021 con cloruro de 4
20 nitrobenzoílo por el mismo método de síntesis del BLI-081. Rendimiento: 81%. RMN 1H (100 MHz, CDCl3) �3,8(s, 3H), 3,85(s, 3H), 6,55(multi, 3H), 7,1-7,3(dd, 1H), 8,2(dd, 4H), 8,9(s, 1H). Síntesis de 0040. 100 mg (0,32 mmol) de 0021, 55 mg (0,32 mmol) de ácido 4(dimetilamino)benzoico y 75 mg (0,34 mmol) de DCC se disolvieron en 20 ml de
25 CH2Cl2 seco. Esta solución se había agitado durante 2 horas. Después de que se evaporara el disolvente, el producto se purificó mediante una columna de gel de sílice para dar 65 mg (60%) de 0040. RMN 1H (100 MHz, CDCl3) �3,1(s, 6H), 3,8(s, 3H), 3,85(s, 3H), 6,4(s, 1H), 6,5(multi, 2H), 6,8(d, 2H), 7,25(d, 1H), 7,85(d, 2H), 8,1(s, 1H). Síntesis de 0041. 100 mg (0,32 mmol) de 0021, 80 mg (0,32 mmol) de ácido 4
30 trifluoroacetamido-benzoico y 75 mg (0,34 mmol) de DCC se disolvieron en 20 ml de CH2Cl2 seco. Esta solución se había agitado durante 2 horas. Después de que se evaporara el disolvente, el residuo se disolvió en 40 ml de metanol. A esta solución se añadieron 2 ml de HCl concentrado y la solución resultante se sometió a reflujo durante 1 hora. El producto se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua y se
35 desecó sobre sulfato sódico. Después de que se evaporara el disolvente el residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para dar 50 mg (40%) de 0041. RMN 1H
(100 MHz, DMSO-d6) �3,7(s, 3H), 3,8(s, 3H), 5,9(s, 2H), 6,6(d, 2H), 6,7(multi, 2H), 6,8(s, 1H), 7,2(d, 1H), 7,75(d, 2H), 9,55(s, 1H). Síntesis de 0042. 100 mg (0,32 mmol) de 0021, 100 mg (0,33 mmol) de ácido 2,3:4,6-di-O-isopropiliden-2-ceto-L-glucónico monohidratado y 80 mg (0,35 mmol) de
5 DCC se disolvieron en 20 ml de CH2Cl2 seco. Esta solución se había agitado durante 2 horas. Después de que se evaporara el disolvente, el residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para dar 110 mg (60%) de 0042. RMN 1H (100 MHz, CDCl3)
�1,4(s, 3H), 1,42(s, 3H), 1,6(s, 6H), 3,75(s, 3H), 3,85(s, 3H), 4,1-4,7(multi, 5H), 6,4(s, 1H), 6,5-6,6(multi, 2H), 7,2(d, 1H), 9,0(s, 1H).
10 Síntesis de 0043. Una solución de 50 mg de 0042 en 20 ml de mezcla HCl 1N y THF (1:5) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El producto se extrajo con acetato de etilo y se lavó con agua. Después de que se evaporara el disolvente, el residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para dar 42 mg (85%) de 0043. RMN 1H (100 MHz, CDCl3) �1,4(s, 3H), 1,42(s, 3H), 3,8(s, 3H), 3,9(s, 3H), 4,1
15 4,7(multi, 5H), 6,5(s, 1H), 6,5-6,6(multi, 2H), 7,2(d, 1H), 9,0(s, 1H). Síntesis de 0044. Una solución de 50 mg de 0042 en 20 ml de mezcla de ácido acético y agua (7:3) se sometió a reflujo durante 4 horas. Los disolventes se evaporaron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para dar 36 mg (85%) de 0044. RMN 1H (100 MHz, CDCl3) �2,6-4,5(ancho, 10H),
20 3,8(s, 3H), 3,9(s, 3H), 6,5-6,6(multi, 3H), 7,2(d, 1H), 9,0(s, 1H). Síntesis de 0047. La síntesis de 0047 se logró por reacción de 0021 con cloruro de 3-trifluorometilbenzoílo por el mismo método de síntesis del BLI-081. Rendimiento: 85%. RMN 1H (100 MHz, CDCl3) �3,8(s, 3H), 3,85(s, 3H), 6,55(s, 1H), 6,6(multi, 2H), 7,2(d, 1H), 7,8(s, 1H), 7,7-8,4(multi, 4H).
25 Síntesis de 0051 (Ej. de Ref.). La síntesis de 0051 se logró a partir de 0050 por el mismo método de síntesis del 0021. Rendimiento: 90%. Síntesis de 0052. Se disolvieron 100 mg de 0021 en 40 ml de THF seco. Mientras se agitaba enérgicamente, se añadieron 100 mg de cloruro de cloroacetilo, después se añadieron 50 mg de trietilamina gota a gota durante más de 2 minutos. La
30 reacción se completó en media hora. El producto se extrajo con acetato de etilo y se lavó con agua. Después de que se evaporara el disolvente el residuo se disolvió en 10 ml de acetonitrilo. A esta solución se añadieron 0,5 ml de morfolina y la solución se agitó a 60ºC durante 4 horas. El producto se extrajo con acetato de etilo y se lavó con agua. Después de que el disolvente se evaporara el residuo se cromatografió en una
35 columna de gel de sílice para dar 65 mg de 0052. Rendimiento: 50%. RMN 1H (100
MHz, CDCl3) �2,8(multi, 4H), 3,8(multi, 4H), 3,81(s, 3H), 3,85(s, 3H), 6,45(s, 1H), 6,6(multi, 2H), 7,25(d, 1H), 9,45(s, 1H).
Síntesis de 0054. El compuesto 0054 se sintetizó por reacción de 0051 y cloruro de 4-trifluorometilbenzoílo usando el mismo método de síntesis del para BLI5 081. Rendimiento: 85%. RMN 1H (100 MHz, CDCl3) �0,9(t, 3H), 1,3(d, 3H), 1,65(multi,
2H), 2,7(multi, 1H), 6,9(s, 1H), 7,3(s, 4H), 7,8(d, 2H), 8,1(d, 2H), 8,4(s, 1H).
Síntesis de 0055. El compuesto 0055 se sintetizó por reacción de 0051 y cloruro de 2-furoílo usando el mismo método de síntesis del para BLI-081. Rendimiento: 90%. RMN 1H (100 MHz, CDCl3) �0,9(t, 3H), 1,3(d, 3H), 1,65(multi, 2H),
10 2,7(multi, 1H), 6,6(dd, 1H), 6,9(s, 1H), 7,3(s, 4H), 7,4(d, 1H), 7,6(d, 1H), 8,4(s, 1H). Síntesis de 0056. El compuesto 0056 se sintetizó por reacción de 0051 y cloruro de 2-tiofencarbonilo usando el mismo método de síntesis del para BLI-081. Rendimiento: 90%. RMN 1H (100 MHz, CDCl3) �0,9(t, 3H), 1,3(d, 3H), 1,65(multi, 2H), 2,7(multi, 1H), 6,85(s, 1H), 7,2(dd, 1H), 7,3(s, 4H), 7,6(d, 2H), 7,8(d, 2H), 8,4(s, 1H).
15 Síntesis de 0057. El compuesto 0057 se sintetizó por reacción de 0051 y cloruro de 3-trifluorometilbenzoílo usando el mismo método de síntesis del para BLI
081. Rendimiento: 88%. RMN 1H (100 MHz, CDCl3) �0,9(t, 3H), 1,3(d, 3H), 1,65(multi, 2H), 2,7(multi, 1H), 6,9(s, 1H), 7,35(s, 4H), 7,6-8,3(multi, 4H), 8,4(s, 1H). Síntesis de 0058. El compuesto 0058 se sintetizó por reacción de 0021 y
20 cloruro de 3,5-di--trifluorometilbenzoílo usando el mismo método de síntesis del para BLI-081. Rendimiento: 88%. RMN 1H (100 MHz, CDCl3) �3,8(s, 3H), 3,85(s, 3H), 6,55(s, 1H), 6,6(multi, 2H), 7,2(d, 1H), 8,1(s, 1H), 8,4(s, 2H), 8,6(s, 1H). Síntesis de 0059. El compuesto 0059 se sintetizó por reacción de 0051 y cloruro de 3,5-ditrifluorometilbenzoílo usando el mismo método de síntesis del para
25 BLI-081. Rendimiento: 80%. RMN 1H (100 MHz, CDCl3) �0,9(t, 3H), 1,3(d, 3H), 1,65(multi, 2H), 2,7(multi, 1H), 6,95(s, 1H), 7,3(s, 4H), 8,1(s, 1H), 8,4(s, 2H), 8,6(s, 1H).
Síntesis de 0062. Se disolvieron 100 mg de 0021 en 40 ml de THF seco. Mientras se agitaba enérgicamente, se añadieron 100 mg de cloruro de cloroacetilo, 30 después se añadieron 100 mg de trietilamina gota a gota durante más de 2 minutos. La reacción se completó en media hora. El producto se extrajo con acetato de etilo y se lavó con agua. Después de que se evaporara el disolvente el residuo se disolvió en 10 ml de DMF. A esta solución, se añadieron 200 mg de piperazina y la solución se agitó a 60ºC durante 4 horas. El producto se extrajo con acetato de etilo y se lavó con
35 agua. Después de que el disolvente se evaporara el residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para dar 70 mg de 0062. Rendimiento: 53%. RMN 1H (100
MHz, CDCl3) �2,7(multi, 4H), 3,1(multi, 4H), 3,2(s, 2H), 3,4(s, 1H), 3,8(s, 3H), 3,9(s, 3H), 6,4(s, 1H), 6,6(multi, 2H), 7,2(d, 1H), 9,2(s, 1H). Síntesis de 0066. Se disolvieron 100 mg de 0021 en 40 ml de THF seco. Mientras se agitaba enérgicamente, se añadieron 120 mg de cloruro de 4-clorometil
5 benzoico, después se añadieron 100 mg de trietilamina gota a gota durante más de 2 minutos. La reacción se completó en media hora. El producto se extrajo con acetato de etilo y se lavó con agua. Después de que se evaporara el disolvente el residuo se disolvió en 2 ml de morfolina. Esta solución se agitó a 60ºC durante 2 horas y se añadió agua. El producto se extrajo con acetato de etilo y se lavó con agua. Después
10 de que se evaporara el disolvente el residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para dar 110 mg de 0066. Rendimiento: 68%. RMN 1H (100 MHz, CDCl3)
�2,5(multi, 4H), 3,8(multi, 4H), 3,6(s, 2H), 3,85(s, 3H), 3,9(s, 3H), 6,5(s, 1H), 6,6(multi, 2H), 7,2(d, 1H), 7,7(dd, 4H), 8,3(s, 1H). Síntesis de 0068. Se disolvieron 100 mg de 0021 en 40 ml de THF seco.
15 Mientras se agitaba enérgicamente, se añadieron 120 mg de cloruro de 4-clorometilbenzoico, después se añadieron 100 mg de trietilamina gota a gota durante más de 2 minutos. La reacción se completó en media hora. El producto se extrajo con acetato de etilo y se lavó con agua. Después de que se evaporara el disolvente el residuo se disolvió en 2 ml de N-metilpiperazina. Esta solución se agitó a 60ºC durante 2 horas y
20 se añadió agua. El producto se extrajo con acetato de etilo y se lavó con agua. Después de que se evaporara el disolvente el residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para dar 120 mg de 0068. Rendimiento: 70%. RMN 1H (100 MHz, CDCl3) �2,4(s, 3H), 2,6(s, 8H), 3,6(s, 2H), 3,85(s, 3H), 3,9(s, 3H), 6,45(s, 1H), 6,6(multi, 2H), 7,2(d, 1H), 7,7(dd, 4H), 8,3(s, 1H).
25 Síntesis de 0069. Se disolvieron 100 mg de 0021 en 40 ml de THF seco. Mientras se agitaba enérgicamente, se añadieron 120 mg de cloruro de 4-clorometilbenzoílo, después se añadieron 100 mg de trietilamina gota a gota durante más de 2 minutos. La reacción se completó en media hora. El producto se extrajo con acetato de etilo y se lavó con agua. Después de que se evaporara el disolvente el residuo se
30 disolvió en 10 ml de DMF. A esta solución, se añadieron 200 mg de piperazina y la solución se agitó a 60ºC durante 4 horas. El producto se extrajo con acetato de etilo y se lavó con agua. Después de que se evaporara el disolvente el residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para dar 125 mg de 0069. Rendimiento: 70%. RMN 1H (100 MHz, CDCl3) �2,6(s, 4H), 3,1(multi, 4H), 3,6(s, 2H), 3,85(s, 3H),
35 3,9(s, 3H), 6,5(s, 1H), 6,6(multi, 2H), 7,25(d, 1H), 7,7(dd, 4H), 8,4(s, 1H).
Síntesis de 0079 (Ej. de Ref.). El compuesto 0079 se sintetizó a partir de 0061 por el mismo método que en la síntesis del 0021. Se trata de un polvo verde oscuro. Síntesis de 0080 (Ej. de Ref.). Se disolvieron 80 mg de 0079 en 20 ml de THF seco. A esta solución se añadieron 150 mg de cloruro de 3-nicotinoil-carbonilo y se
5 añadieron 100 mg de trietilamina gota a gota. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante media hora. El producto se extrajo con acetato de etilo y se lavó con agua. Después de que se evaporara el disolvente el residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para dar 90 mg de 0080. Rendimiento: 80%. RMN 1H (100 MHz, CD3OD) �2,8(s, 3H), 6,7(s, 1H), 7,6(d, 1H), 8,4(dd, 1H),
10 8,7(s, 1H), 8,9(d, 1H), 9,2(s, 1H). Síntesis de 0110. Se disolvieron 80 mg de 0079 en 20 ml de THF seco. A esta solución se añadieron 180 mg de cloruro de 3,5-dimetoxil-4-isopropil-benzoílo y se añadieron 100 mg de trietilamina gota a gota con agitación. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante media hora. El producto se extrajo con acetato
15 de etilo y se lavó con agua. Después de que se evaporara el disolvente, el residuo se disolvió en 5 ml de diclorometano y a esta solución se añadieron 100 mg de BBr3 a -78ºC. Esta solución se dejó en agitación durante la noche a temperatura ambiente, después se añadieron 100 ml de agua y el producto se extrajo con acetato de etilo y se desecó sobre sulfato de sodio. Después de que se evaporara el disolvente, el
20 residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para dar 50 mg de 0110. Rendimiento: 40%. RMN 1H (100 MHz, CDCl3) �1,24(d, 3H), 1,26(d, 3H), 3,1(multi, 1H), 2,75(s, 3H), 6,6(s, 1H), 6,95(s, 2H), 8,3(s, 1H). Síntesis de 0093 (Ej. de Ref.). El compuesto 0093 se sintetizó a partir del 0092 por el mismo método de síntesis del 0021. Se trata de un polvo verde oscuro.
25 Síntesis de 0096. Se disolvieron 100 mg de 0093 en 20 ml de THF seco. A esta solución se añadieron 180 mg de cloruro de 3,5-dimetoxil-4-isopropil-benzoílo y se añadieron 100 mg de trietilamina gota a gota con agitación. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante media hora. El producto se extrajo con acetato de etilo y se lavó con agua. Después de que se evaporara el disolvente, el residuo se
30 disolvió en 5 ml de diclorometano y a esta solución se añadieron 100 mg de BBr3 a -78ºC. Esta solución se agitó durante la noche a temperatura ambiente, después se añadieron 100 ml de agua y el producto se extrajo con acetato de etilo y se desecó sobre sulfato de sodio. Después de que se evaporara el disolvente, el residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para dar 60 mg de 0096. Rendimiento:
Síntesis de 0102. En 10 ml de diclorometano seco se añadieron 100 mg de 0021, 80 mg de ácido 3,5-diacetoxi-4-isopropil-benzoico y 80 mg de DCC. Esta solución se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Después de purificación en cromatógrafo de columna, el producto se disolvió en 20 ml de metanol. A esta
5 solución, se añadió una solución de 50 mg de carbonato sódico en 2 ml de agua y la solución resultante se agitó a 50ºC durante 4 horas. El producto se extrajo con acetato de etilo y se lavó con agua y se purificó mediante columna para dar 30 mg de 0102. Rendimiento: 16%. RMN 1H (100 MHz, CDCl3) �1,24(d, 6H), 1,26(d, 6H), 3,1(multi, 1H), 3,75(s, 3H), 3,85(s, 3H), 6,6(s, 1H), 6,62(multi, 2H), 6,95(s, 2H), 7,2(d, 1H), 8,3(s,
10 1H). Síntesis de 0104 (Ej. de Ref.). El compuesto 0104 se sintetizó a partir del 0103 por el mismo método de síntesis del 0021. Se trata de un polvo verde oscuro.
Síntesis de 0107. El compuesto 0107 se sintetizó a partir del 0104 por el mismo
método de síntesis del 0096. Rendimiento: 52%. RMN 1H (100 MHz, CDCl3) �1,25(d,
15 3H), 1,27(d, 3H), 3,05(multi, 1H), 5,02(s, 2H), 6,6(s, 1H), 6,95(s, 2H), 7,1(s, 5H), 8,4(s,
1H).
Síntesis de 0113. El compuesto 0113 se sintetizó por reacción del 0104 y cloruro de 2-tiofencarbonilo por el mismo método de síntesis del BLI-081. Rendimiento: 90%. RMN 1H (100 MHz, CDCl3) �5,05(s, 2H), 6,85(s, 1H), 7,2(dd, 1H),
20 7,25(s, 5H), 7,6(d, 1H), 7,8(d, 1H), 8,3(s, 1H). Síntesis de 0116. El compuesto 0116 se sintetizó a partir del 0104 por el mismo método de síntesis del 0066. Rendimiento: 50%. RMN 1H (100 MHz, CDCl3) �2,5(multi, 4H), 3,6(s, 2H), 3,8(multi, 4H), 4,9(s, 2H), 6,5(s, 1H), 7,12(s, 5H), 7,6(dd, 4H), 8,3(s, 1H).
25 Síntesis de 0120 (Ej. de Ref.). El compuesto 0120 se sintetizó a partir del 0119, en forma de un polvo verde oscuro por el mismo método que en la del 0021. Síntesis de 0122. El compuesto 0122 se sintetizó a partir del 0120 por el mismo método de síntesis del 0066. Rendimiento: 55%. RMN 1H (100 MHz, CDCl3) �2,5(multi, 4H), 2,9(s, 3H), 3,6(s, 2H), 3,8(multi, 4H), 3,85(s, 3H), 3,9(s, 3H), 6,6(s, 1H), 6,7(multi,
30 2H), 7,2(d, 1H), 7,7(dd, 4H), 8,4.
Síntesis de 0125. Se disolvieron 100 mg de 0093 en 40 ml de THF seco. Mientras se agitaba enérgicamente, se añadieron 120 mg de cloruro de 3-clorometilbenzoico, después se añadieron 100 mg de trietilamina gota a gota durante más de 2 minutos. La reacción se completó en media hora. El producto se extrajo con acetato de 35 etilo y se lavó con agua. Después de que se evaporara el disolvente, el residuo se disolvió en 2 ml de morfolina. Esta solución se agitó a 60ºC durante 2 horas y se
añadió agua. El producto se extrajo con acetato de etilo y se lavó con agua. Después de que se evaporara el disolvente, el residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para dar 100 mg de 0125. Rendimiento: 60%. RMN 1H (100 MHz, CDCl3)
�1,27(d, 6H), 2,6(multi, 4H), 3(multi, 1H), 3,65(s, 2H), 3,8(multi, 4H), 6,85(s, 1H), 7,4(s, 5 4H), 7,4-8,0(multi, 4H), 8,35 (s, 1H).
Síntesis de 0126. El compuesto 0126 se sintetizó a partir del 0121 por el mismo método de síntesis del 0125. Rendimiento: 60%. RMN 1H (100 MHz, CDCl3)
�2,55(multi, 4H), 3,6(s, 2H), 3,8(multi, 4H), 3,85(s, 3H), 3,9(s, 3H), 6,45(s, 1H), 6,6(multi, 2H), 7,25(d, 1H), 7,4-8,0(multi, 4H), 8,25(s, 1H).
10 Síntesis de 0128. El compuesto 0128 se sintetizó a partir del 0093 por el mismo método de síntesis del 0080. Rendimiento: 80%. RMN 1H (100 MHz, CDCl3) �1,26(d, 6H), 3,0(multi, 1H), 7,02(s, 1H), 7,35(s, 4H), 7,8(s, 1H), 8,7(s, 1H), 9,0(s, 1H), 9,2(s, H), 9,4(s, 1H).
Síntesis de 0135. El compuesto 0135 se sintetizó a partir del 0104 por el mismo 15 método de síntesis del 0080. Rendimiento: 82%. RMN 1H (100 MHz, CDCl3) �4,1(s, 2H), 6,7(s, 1H), 7,25(s, 5H), 7,6(d, 1H), 8,4(dd, 1H), 8,7(s, 1H), 8,9(d, 1H), 9,2(s, 1H).
Síntesis de 0136. Se disolvieron 100 mg de 0104 en 40 ml de THF seco. Mientras se agitaba enérgicamente se añadieron 120 mg de cloruro de 3-clorometilbenzoico, después se añadieron 100 mg de trietilamina gota a gota durante más de 2
20 minutos. La reacción se completó en media hora. El producto se extrajo con acetato de etilo y se lavó con agua. Después de que se evaporara el disolvente, el residuo se disolvió en 2 ml de N-metil-piperazina. Esta solución se agitó a 60ºC durante 2 horas y se añadió agua. El producto se extrajo con acetato de etilo y se lavó con agua. Después de que se evaporara el disolvente, el residuo se cromatografió en una
25 columna de gel de sílice para dar 115 mg de 0136. Rendimiento: 70%. RMN 1H (100 MHz, CD3OD) �4,1(s, 2H), 6,7(s, 1H), 7,25(s, 5H), 7,6(d, 1H), 8,4(dd, 1H), 8,7 (s, 1H), 8,9 (d, 1H), 9,2(s, 1H).
Síntesis de 0137. Se disolvieron 100 mg de 0104 en 40 ml de THF seco. Mientras se agitaba enérgicamente se añadieron 120 mg de cloruro de 3-clorometil30 benzoico y después se añadieron 100 mg de trietilamina gota a gota durante más de 2 minutos. La reacción se completó en media hora. El producto se extrajo con acetato de etilo y se lavó con agua. Después de evaporar el disolvente, el residuo se disolvió en 2 ml de morfolina. Esta solución se agitó a 60ºC durante 2 horas y se añadió agua. El producto se extrajo con acetato de etilo y se lavó con agua. Después de evaporar el
35 disolvente, el residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para dar 130 mg de 0137. Rendimiento: 75%. RMN 1H (100 MHz, CD3OD) �2,4(s, 3H), 2,6(s, 8H), 3,6(s, 2H), 5,05(s, 2H), 6,5(s, 1H), 7,35 (s, 5H), 7,4-8,0 (multi, 4H), 8,2(s, 1H).
EJEMPLO 5 (Formulaciones Terapéuticas)
5 En un aspecto, la invención proporciona diversos usos terapéuticos para los tipos de ditiolopirrolonas y los compuestos específicos descritos. En varias realizaciones, los compuestos de la invención pueden usarse terapéuticamente en formulaciones o medicamentos para el tratamiento de enfermedades proliferativas humanas, tales como trastornos proliferativos de los vasos sanguíneos, y trastornos
10 fibróticos tales como cánceres, tumores, hiperplasias, fibrosis, angiogénesis, psoriasis, ateroesclerosis, y proliferación de células del músculo liso en los vasos sanguíneos, tal como la estenosis y restenosis después de angioplastia, incluidos los cánceres susceptibles a compuestos de la invención (tales como tumores sólidos susceptibles). La invención proporciona los métodos de tratamiento médico correspondientes, en los
15 que una dosis terapéutica de un compuesto de la invención se administra en una formulación farmacológicamente aceptable. En consecuencia, la invención proporciona, también, composiciones terapéuticas que comprenden compuestos de la invención y un excipiente o vehículo farmacológicamente aceptable. La composición terapéutica puede ser soluble en una solución acuosa a un pH fisiológicamente
20 aceptable. La invención proporciona composiciones farmacéuticas (medicamentos) que contienen (comprenden) compuestos de la invención. En una realización, tales composiciones incluyen compuestos de la invención en una cantidad terapéuticamente
o profilácticamente eficaz suficiente para alterar, y preferiblemente inhibir, la 25 proliferación celular patológica (enfermedad proliferativa), y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la invención pueden usarse en combinación con otras composiciones y procedimientos para el tratamiento de enfermedades. Por ejemplo, un tumor puede ser tratado convencionalmente con terapia fotodinámica, cirugía,
30 radiación o quimioterapia combinada con uno de los compuestos de la invención, y después los compuestos de la invención pueden ser administrados posteriormente al paciente para prolongar el letargo de la micrometástasis y estabilizar e inhibir el crecimiento de cualquier resto de tumor primario.
Una "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad eficaz, a dosis 35 y durante el tiempo necesario, para lograr el resultado terapéutico deseado, tal como reducción del crecimiento o eliminación de una enfermedad proliferativa en el caso de cánceres. Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención puede variar de acuerdo con factores tales como estado de la enfermedad, edad, sexo y peso del individuo, y la capacidad del compuesto de la invención para obtener una respuesta deseada en el individuo. La dosis de los regímenes puede ajustarse para 5 proporcionar la respuesta terapéutica óptima. Por ejemplo, puede administrarse una sola inyección intravenosa rápida, pueden administrase varias dosis divididas a lo largo de un tiempo o la dosis puede reducirse o incrementarse proporcionalmente según indiquen las exigencias de la situación terapéutica. Es especialmente ventajoso formular composiciones parenterales en forma de dosis unitaria para facilitar la
10 administración y uniformidad de la dosis. La forma de dosis unitaria, usada aquí, se refiere a unidades físicamente discretas adaptadas como dosis unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de compuesto activo calculado para producir el efecto terapéutico deseado asociado con el vehículo farmacéutico requerido. La especificación para las
15 formas de dosis unitarias de la invención son impuestas por y dependen directamente de (a) las características únicas del compuesto activo y el particular efecto terapéutico que se va a lograr, y (b) las limitaciones intrínsecas en la técnica de combinar un compuesto activo de ese tipo con el tratamiento de sensibilidad en los individuos. Una cantidad terapéuticamente eficaz es también una en la que cualquier efecto tóxico o
20 perjudicial del compuesto de la invención es superado por el efecto terapéuticamente beneficioso. Una "cantidad profilácticamente eficaz" se refiere a una cantidad que se eficaz, a dosis y durante el período de tiempo necesario para lograr el resultado profiláctico deseado, tal como impedir o inhibir la velocidad de metástasis de un tumor o el
25 comienzo de la hiperplasia íntima. Una cantidad profilácticamente eficaz puede ser determinada como se ha descrito anteriormente para la cantidad terapéuticamente eficaz. Típicamente, ya que una dosis profiláctica se usa en sujetos antes de la enfermedad o en una etapa temprana de la misma, la cantidad profilácticamente eficaz será menor que la cantidad terapéuticamente eficaz.
30 En realizaciones particulares, un intervalo preferido para las cantidades terapéuticamente y profilácticamente eficaces de unos compuestos de la invención pueden ser 0,1 nM-0,1 M, 0,1 nM-0,05 M, 0,05 nM-15 µM o 0,01 nM-10 µM. Alternativamente, la dosis diaria total puede oscilar desde aproximadamente 0,001 a aproximadamente 1.000 mg/kg de la masa corporal de un paciente. Los valores de las
35 dosis pueden variar según la gravedad del estado que ha de aliviarse. Deberá comprenderse además que para cualquier sujeto particular, los regímenes específicos de las dosis deberían ajustarse a lo largo del tiempo de acuerdo con la necesidad individual y la opinión profesional de la persona que administra o supervisa la administración de las composiciones, y que los intervalos de las dosis expuestos aquí son sólo ejemplares y no pretenden limitar el alcance o la práctica de los métodos de
5 la invención.
Como se usa aquí, "vehículo farmacéuticamente aceptable" o "diluyente" o "excipiente" incluye cualquiera y todos los disolventes, medios de dispersión, revestimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos y retardantes de la absorción, y similares que sean fisiológicamente compatibles. En una
10 realización, el vehículo es adecuado para su administración parenteral. Alternativamente, el vehículo puede ser adecuado para administración intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, sublingual u oral. Vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen soluciones acuosas estériles o dispersiones y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones inyectables estériles o dispersión. El
15 uso de medios y agentes de este tipo para sustancias farmacéuticamente activas es bien conocido en la técnica. Excepto en la medida en que cualquier medio o agente convencional es incompatible con el compuesto activo, se contempla el uso del mismo en las composiciones farmacéuticas de la invención. Compuestos activos suplementarios pueden también ser incorporados en las composiciones.
20 Las composiciones terapéuticas deben, típicamente, ser estériles y estables en las condiciones de fabricación y almacenamiento. La composición puede ser formulada como una solución, microemulsión, liposoma, u otra estructura adecuada para una gran concentración de fármaco. El vehículo puede ser un medio disolvente o de dispersión que contenga, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol,
25 propilenglicol, y polietilenglicol líquido, y similares), y mezclas adecuadas de los mismos. La apropiada fluidez puede mantenerse, por ejemplo, por el uso de un revestimiento como la lecitina, por el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersión y por el uso de tensioactivos. En muchos casos, será preferible incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, polialcoholes como
30 manitol, sorbitol, o cloruro de sodio, y similares, en la composición. La absorción prolongada de composiciones inyectables puede ser causada por la inclusión en la composición de un agente que retrase la absorción, por ejemplo, sales de monoestearato y gelatina. Además, los compuestos de la invención pueden ser administrados en una formulación que se libera a lo largo de un tiempo, por ejemplo en
35 una composición que incluye un polímero de liberación lenta. Los compuestos activos pueden ser preparados con vehículos que protegerán al compuesto contra la liberación rápida, tal como una formulación de liberación controlada, incluidos los implantes y los sistemas de distribución microencapsulados. Pueden usarse polímeros biocompatibles y biodegradables, tal como etileno-acetato de vinilo, polianhidridos, ácido poliglicólico, colágeno, poliortoésteres, ácido poliláctico y copolímeros de
5 poliláctico y poliglicólico (PLG). Muchos métodos para la preparación de tales formulaciones están patentados o son generalmente conocidos por los expertos en la técnica.
Las soluciones inyectables estériles pueden ser preparadas incorporando el compuesto activo en la cantidad requerida en un apropiado disolvente con uno o una 10 combinación de ingredientes de los anteriormente enumerados, si se precisa, seguido de esterilización filtrada. Generalmente, las dispersiones se preparan incorporando el compuesto activo en un vehículo estéril que contiene un medio de dispersión básico y los otros ingredientes requeridos de los enumerados anteriormente. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los métodos
15 preferidos de preparación son el desecado con vacío y el desecado por congelación que produce un polvo de ingrediente activo más cualquier ingrediente adicional deseado a partir de una solución del mismo previamente filtrada estéril.
De acuerdo con un aspecto alternativo de la invención, un compuesto de la invención puede ser formulado con uno o más compuestos adicionales que realzan la 20 solubilidad del compuesto de la invención.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, las composiciones terapéuticas de la presente invención, que comprenden compuestos de la invención, pueden ser proporcionadas en recipientes que tienen etiquetas que proporcionan instrucciones para el uso de compuestos de la invención para tratar enfermedades proliferativas,
25 incluidos el cáncer y la psoriasis.
CONCLUSIÓN Aunque en el presente documento se describen varias realizaciones de la invención, pueden hacerse muchas adaptaciones y modificaciones dentro del alcance
30 de la invención de acuerdo con los conocimientos generales normales de los expertos en esta técnica. Tales modificaciones incluyen la sustitución de conocidos equivalentes de cualquier aspecto de la invención para lograr el mismo resultado en sustancialmente la misma forma. Los intervalos numéricos incluyen los números que definen el intervalo.
35
Claims (6)
- REIVINDICACIONES1. Un compuesto de la fórmula mostrada a continuación:
imagen1 en la que- Código
- X Y Z
- BLI-066
- 2,4-dimetoxi-fenilo H Cloruro de N-metil-3-piridinio
- BLI-081
- 2,4-dimetoxi-fenilo H 2-furilo
- BLI-090
- 2,4-dimetoxi-fenilo H 2,4-dimetoxi-fenilo
- BLI-093
- 2,4-dimetoxi-fenilo H 4-trifluorometilfenilo
- WBL-007
- 2,4-dimetoxi-fenilo H 2-tiofenilo
- R3
- 2,4-dimetoxi-fenilo H 3,5-difluorofenilo
- R4
- 2,4-dimetoxi-fenilo H 2,3,4-trifluorofenilo
- WBL-018
- 2,4-dimetoxi-fenilo H 4-fluoro-fenilo
- 0037
- 2,4-dimetoxi-fenilo H Tiofen-2-metilo
- 0038
- 2,4-dimetoxi-fenilo H 4-nitrofenilo
- 0040
- 2,4-dimetoxi-fenilo H 4-N,N-dimetilamino-fenilo
- 0041
- 2,4-dimetoxi-fenilo H 4-aminofenilo
- 0042
- 2,4-dimetoxi-fenilo H
- 0043
- 2,4-dimetoxi-fenilo H
- 0044
- 2,4-dimetoxi-fenilo H
- 0047
- 2,4-dimetoxi-fenilo H 3-trifluorometilfenilo
- 0052
-
2,4-dimetoxi-fenilo
H
imagen1
- 0054
- 4-iso-butilfenilo H 4-trifluorometilfenilo
- 0055
- 4-iso-butilfenilo H 2-furilo
- 0056
- 4-iso-butilfenilo H 2-tiofenilo
- 0057
- 4-iso-butilfenilo H 3-trifluorometilfenilo
- 0058
- 2,4-dimetoxi-fenilo H 3,5-di-trifluorometilfenilo
- 0059
- 4-iso-butilfenilo H 3,5-di-trifluorometilfenilo
- 0062
- 2,4-dimetoxi-fenilo H
- 0066
- 2,4-dimetoxi-fenilo H
- 0068
- 2,4-dimetoxi-fenilo H
- 0069
- 2,4-dimetoxi-fenilo H
- WBI-4
- 4-isopropilfenilo H
- WBI-5
- 4-isobutilfenilo H
- WBI-6
- metilo H
- 0096
- 4-isopropanilfenilo H 3,5-dihidroxi-4-isopropanil-fenilo
- 0102
- 2,4-dimetoxi-fenilo H 3,5-dihidroxi-4-isopropanil-fenilo
- 0107
- Bencilo H 3,5-dihidroxi-4-isopropanil-fenilo
- 0110
- metilo H 3,5-dihidroxi-4-isopropanil-fenilo
- 0113
- Bencilo H 2-tiofenilo
- 0116
- Bencilo H
- 0122
- 2,4-dimetoxi-fenilo Metilo
- 0125
- 4-isopropanilfenilo H
- 0126
- 2,4-dimetoxi-fenilo H
- 0128
- 4-isopropanilfenilo H Piridin-3-ilo
- 0135
- Bencilo H Piridin-3-ilo
- 0136
- Bencilo H
- 0137
- Bencilo H
- 2,4-dimetoxi-fenilo
- H 2-(2-tiofenilo)-vinilo
- 2,4-dimetoxi-fenilo
- H 1-metilimidazol-5-ilo
- 4-metil-fenilo
- H 2-tiofenilo
- 2,4-dimetoxi-fenilo
- Metilo 2-tiofenilo
- 2,4-dimetoxi-fenilo
- bencilo 2-furilo
- 2,4-dimetoxi-fenilo
- H 1-metil-pirrolilo
- 2,4-dimetoxi-fenilo
- H 2-tiazolilo
- 2,4-dimetoxi-fenilo
- H N-metil-2-indolilo
- 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que
imagen2 , en la que Z1 es un grupo con al menos dos átomos hidrófilos seleccionados de N u O.5 - 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que Z1 es piperazinilo, 4-metil-piperazinilo o morfolinilo.
- 4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para uso en el 10 tratamiento o profilaxis de enfermedades proliferativas.
- 5. Uso del compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de enfermedades proliferativas.15 6. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, asociado con un vehículo o diluyente farmacéutico.
- 7. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula 20 mostrada a continuación:
imagen1 en la que en donde los procesos siguen el esquema de síntesis- Código
- X Y Z
- BLI-081
- 2,4-dimetoxi-fenilo H 2-furilo
- BLI-090
- 2,4-dimetoxi-fenilo H 2,4-dimetoxi-fenilo
- BLI-093
- 2,4-dimetoxi-fenilo H 4-trifluorometilfenilo
- WBL-007
- 2,4-dimetoxi-fenilo H 2-tiofenilo
- R3
- 2,4-dimetoxi-fenilo H 3,5-difluorofenilo
- R4
- 2,4-dimetoxi-fenilo H 2,3,4-trifluorofenilo
- WBL-018
- 2,4-dimetoxi-fenilo H 4-fluoro-fenilo
- 0037
- 2,4-dimetoxi-fenilo H Tiofen-2-metilo
- 0038
- 2,4-dimetoxi-fenilo H 4-nitrofenilo
- 0040
- 2,4-dimetoxi-fenilo H 4-N,N-dimetilamino-fenilo
- 0041
- 2,4-dimetoxi-fenilo H 4-aminofenilo
- 0042
- 2,4-dimetoxi-fenilo H
- 0043
- 2,4-dimetoxi-fenilo H
- 0044
- 2,4-dimetoxi-fenilo H
- 0047
- 2,4-dimetoxi-fenilo H 3-trifluorometilfenilo
- 0052
-
2,4-dimetoxi-fenilo
H
imagen1
- 0054
- 4-iso-butilfenilo H 4-trifluorometilfenilo
- 0055
- 4-iso-butilfenilo H 2-furilo
- 0056
- 4-iso-butilfenilo H 2-tiofenilo
- 0057
- 4-iso-butilfenilo H 3-trifluorometilfenilo
- 0058
- 2,4-dimetoxi-fenilo H 3,5-di-trifluorometilfenilo
- 0059
- 4-iso-butilfenilo H 3,5-di-trifluorometilfenilo
- 0062
- 2,4-dimetoxi-fenilo H
- 0066
- 2,4-dimetoxi-fenilo H
- 0068
- 2,4-dimetoxi-fenilo H
- 0069
- 2,4-dimetoxi-fenilo H
- 0096
- 4-isopropanilfenilo H 3,5-dihidroxi-4-isopropanil-fenilo
- 0102
- 2,4-dimetoxi-fenilo H 3,5-dihidroxi-4-isopropanil-fenilo
- 0107
- Bencilo H 3,5-dihidroxi-4-isopropanil-fenilo
- 0110
- Metilo H 3,5-dihidroxi-4-isopropanil-fenilo
- 0113
- Bencilo H 2-tiofenilo
- 0116
- Bencilo H
- 0122
- 2,4-dimetoxi-fenilo metilo
- 0125
- 4-isopropanilfenilo H
- 0126
- 2,4-dimetoxi-fenilo H
- 0128
- 4-isopropanilfenilo H Piridin-3-ilo
- 0135
- Bencilo H Piridin-3-ilo
- 0136
- Bencilo H
- 0137
- Bencilo H
imagen1
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US36726502P | 2002-03-26 | 2002-03-26 | |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| ES (1) | ES2349142T3 (es) |
-
2003
- 2003-03-18 ES ES03744744T patent/ES2349142T3/es not_active Expired - Lifetime
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