ES2348701T3 - Composiciones y mã‰todos para prevenir y tratar trastornos inflamatorios de mediaciã“n inmune. - Google Patents
Composiciones y mã‰todos para prevenir y tratar trastornos inflamatorios de mediaciã“n inmune. Download PDFInfo
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Abstract
Una composición para prevenir, retardar la aparición de o tratar diabetes en un organismo que es susceptible de desarrollar diabetes, que está desarrollando diabetes o que tiene diabetes, estando la composición caracterizada porque comprende: a) un primer plásmido que comprende un polinucleótido que codifica ácido glutámico descarboxilasa secretada 55, SEC ID Nº 1, bajo el control de un promotor capaz de promover el polinucleótido que codifica ácido glutámico descarboxilasa secretada 55; y b) un segundo plásmido que comprende BAX, teniendo dicho polinucleótido la SEC ID Nº 2, bajo el control de un promotor capaz de promover el polinucleótido que codifica BAX; donde la diabetes es causada por una respuesta inmune que es inapropiada o excesiva o tanto inapropiada como excesiva para ácido glutámico descarboxilasa secretada 55; y donde el primer plásmido comprende una pluralidad de motivos CpG, y al menos algunos de la pluralidad de motivos CpG están metilados.
Description
Composiciones y métodos para prevenir y tratar
trastornos inflamatorios de mediación inmune.
La presente Solicitud reivindica el beneficio de
la Solicitud de Patente Provisional de Estados Unidos 60/680.249,
titulada "Substances and Methods for Preventing and Treating
Autoimmune Diseases", presentada el 11 de mayo de 2005.
\vskip1.000000\baselineskip
Los trastornos inflamatorios de mediación inmune
(IMID) son un grupo de enfermedades que implican una respuesta
inmune que es inapropiada o excesiva, y está causada o acompañada
por desregulación del medio de citoquinas normal del organismo. Los
IMID causan lesión inflamatoria aguda o crónica en uno o más de un
sistema orgánico. Los IMID incluyen alergias, asma, el rechazo de
transplantes de órganos sólidos, y enfermedades autoinmunes, tales
como hepatitis autoinmune, esclerosis múltiple, artritis reumatoide,
síndrome de Sjogren, lupus sistémico y vitíligo.
Como ejemplo, un IMID, diabetes de tipo 1 o
diabetes mellitus dependiente de insulina, es una de las
enfermedades crónicas más frecuentes en niños y adolescentes, y
tiene una prevalencia e incidencia que aumenta de forma constante
por todo el mundo. En la mayoría de los casos, la aparición de
diabetes de tipo 1 comienza con la presentación por parte de
células presentadoras de antígenos (APC) de autoantígenos
sintetizados por células \beta pancreáticas. Esta presentación da
como resultado la destrucción del sistema inmune de las células
beta pancreáticas en su mayor parte por los linfocitos T ayudantes 1
(Th1) T citotóxicos. La destrucción específica de células \beta
da como resultado la pérdida de la producción de insulina y causa la
alta morbilidad y mortalidad asociadas a la enfermedad.
Aunque la inyección diaria de insulina puede
mejorar la diabetes de tipo 1, no proporciona una sustitución
precisa de niveles fisiológicos de la hormona. Un enfoque seguro,
potente y práctico para detener la autoinmunidad podría usarse para
revertir la enfermedad permitiendo que las células \beta se
regeneren o recuperen la función, y también podría usarse para
prevenir el rechazo de islotes transplantados usados como
tratamiento para la enfermedad.
Muchos enfoques profilácticos y terapéuticos
para diabetes de tipo 1 intentan prevenir la destrucción de células
beta induciendo al sistema inmune para que elimine, inactive o
suprima linfocitos auto-reactivos patógenos, tal
como administrando vacunas que suministran autoantígeno
exclusivamente, o administrando sustancias que son efectores
directos del sistema inmune, tales como citoquinas. Las vacunas
basadas en ADN disponibles actualmente, sin embargo, no son
completamente eficaces para prevenir y aún menos eficaces para
tratar la enfermedad, y el uso de algunas de estas vacunas está
asociado con la inducción o potenciación de autoinmunidad en lugar
de la prevención de la enfermedad. Adicionalmente, el uso de
citoquinas está asociado con una morbilidad significativa debido a
su supresión general del sistema inmune.
LI A. F. et al:
"Co-delivery of pro-apoptotic BAX
with a DNA vaccine recruits dendritic cells and promotes efficacy
of autoinmune diabetes prevention in mice" VACCINE, BUTTERWORTH
SCIENTIFIC, GUILDFORD, GB, vol. 22, nº 13-14, 16 de
abril de 2004 (16-04-2004), páginas
1751-1763, XP004500430 ISSN:
0264-410X, que se considera la técnica anterior más
relevante, muestra que el plásmido uno no metilado tiene eficacia
terapéutica.
Por lo tanto, existe una necesidad de un nuevo
método para prevenir, retardar la aparición de, o tratar trastornos
inflamatorios de mediación inmune usando sustancias o composiciones
que no estén asociadas con estas desventajas. Además, existe una
necesidad de un nuevo método para prevenir, retardar la aparición
de, o tratar trastornos inflamatorios de mediación inmune que no
estén asociados con estas desventajas.
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con la presente invención, se
proporciona una composición, para prevenir, retardar la aparición
de o tratar diabetes en un organismo que es susceptible de
desarrollar diabetes, que está desarrollando diabetes o que tiene
diabetes, comprendiendo la composición:
- a)
- un primer plásmido que comprende un polinucleótido que codifica ácido glutámico descarboxilasa secretada 55 teniendo dicho polinucleótido la SEC ID Nº 1, bajo el control de un promotor capaz de promover el polinucleótido que codifica ácido glutámico descarboxilasa secretada 55; y
- b)
- un segundo plásmido que comprende un polinucleótido que codifica BAX, teniendo dicho polinucleótido la SEC ID Nº 2, bajo el control de un promotor capaz de promover el polinucleótido que codifica BAX;
donde la diabetes es causada por una respuesta
inmune que es inapropiada o excesiva o tanto inapropiada como
excesiva para ácido glutámico descarboxilasa secretada 55; y donde
el primer plásmido comprende una pluralidad de motivos CpG, y al
menos algunos de la pluralidad de motivos CpG están metilados.
De acuerdo con otra realización de la presente
invención, se proporciona el uso de la composición de acuerdo con
la presente invención, para prevenir, retardar la aparición de o
tratar uno o más de un trastorno inflamatorio de mediación inmune
en un organismo que es susceptible de desarrollar el trastorno
inflamatorio de mediación inmune, que está desarrollando el
trastorno inflamatorio de mediación inmune o que tiene el trastorno
inflamatorio de mediación inmune.
Éstas y otras características, aspectos y
ventajas de la presente invención se entenderán mejor en relación
con la siguiente descripción, reivindicaciones adjuntas y figuras
adjuntas, en las que:
La figura 1 es una representación esquemática de
pSG5, Plásmido 1, donde el Plásmido 2 es la forma metilada del
Plásmido 1;
La figura 2 es una representación esquemática de
pND2, Plásmido 3;
La figura 3 es una representación esquemática de
pSG5-SGAD55, Plásmido 4, donde el Plásmido 5 es la
forma metilada del Plásmido 4;
La figura 4 es una representación esquemática de
pND2-hBAX, Plásmido 6;
La figura 5 es un gráfico que representa el
nivel de glucosa en sangre en ayunas frente a la edad de ratones
NOD individuales para el Grupo 1, el grupo de control;
La figura 6 es un gráfico que representa el
nivel de glucosa en sangre en ayunas frente a la edad de ratones
NOD individuales para el Grupo 2 tratados con 40 \mug de Plásmido
1 y 10 \mug de Plásmido 3 (el grupo de control del vector);
La figura 7 es un gráfico que representa el
nivel de glucosa en sangre en ayunas frente a la edad de ratones
NOD individuales para el Grupo 3 tratados con 40 \mug de Plásmido
2 y 10 \mug de Plásmido 3;
La figura 8 es un gráfico que representa el
nivel de glucosa en sangre en ayunas frente a la edad de ratones
NOD individuales para el Grupo 4 tratados con 40 \mug de Plásmido
5 y 10 \mug de Plásmido 3;
La figura 9 es un gráfico que representa el
nivel de glucosa en sangre en ayunas frente a la edad de ratones
NOD individuales para el Grupo 5 tratados con 40 \mug de Plásmido
2 y 10 \mug de Plásmido 6;
La figura 10 es un gráfico que representa el
nivel de glucosa en sangre en ayunas frente a la edad de ratones
NOD individuales para el Grupo 6 tratados con 40 \mug de Plásmido
4 y 10 \mug de Plásmido 6;
La figura 11 es un gráfico que representa el
nivel de glucosa en sangre en ayunas frente a la edad de ratones
NOD individuales para el Grupo 7 tratados con 40 \mug de Plásmido
5 y 10 \mug de Plásmido 6 (una composición de acuerdo con la
presente invención); y
La figura 12 es una representación esquemática
de una sustancia de acuerdo con la presente invención para
prevenir, retardar la aparición de o tratar uno o más de un
trastorno inflamatorio de mediación inmune en un organismo que es
susceptible de desarrollar el trastorno inflamatorio de mediación
inmune, que está desarrollando el trastorno inflamatorio de
mediación inmune o que tiene el trastorno inflamatorio de mediación
inmune.
De acuerdo con una realización de la presente
invención, se proporciona una composición para prevenir, retardar
la aparición de o tratar uno o más de un trastorno inflamatorio de
mediación inmune en un organismo que es susceptible de desarrollar
el trastorno inflamatorio de mediación inmune, que está
desarrollando el trastorno inflamatorio de mediación inmune o que
tiene el trastorno inflamatorio de mediación inmune. De acuerdo con
un ejemplo, se proporciona un método para prevenir, retardar la
aparición de o tratar un organismo que es susceptible de
desarrollar el trastorno inflamatorio de mediación inmune, que está
desarrollando el trastorno inflamatorio de mediación inmune o que
tiene el trastorno inflamatorio de mediación inmune. En un ejemplo,
el método comprende administrar al organismo una sustancia o una
composición de acuerdo con la presente invención.
Como se usa en esta descripción, el término
"comprenden" y variaciones del término, tales como "que
comprende" y "comprende", no pretenden excluir otros
aditivos, componentes, números enteros o etapas.
Como se usa en esta descripción, el término
"autoantígeno" comprende un antígeno endógeno que estimula la
producción de autoanticuerpos, como en una reacción autoinmune, así
como parte de dichos antígenos endógenos, o antígenos endógenos
modificados que desencadenan la misma respuesta que el antígeno
endógeno completo, como entenderán los expertos en la materia en
referencia a esta descripción. Por ejemplo, en el contexto de esta
descripción, ácido glutámico descarboxilasa secretada 55 y BAX
humanizada son ambas autoantígenos.
Como se usa en esta descripción, la expresión
"antígeno donador" comprende un antígeno de un aloinjerto que
se transplantó al organismo para tomar el lugar de células o tejidos
defectuosos o ausentes, tales como por ejemplo transplantes de
células de islotes, y transplantes de órganos parciales o completos
incluyendo corazones, pulmones, riñones e hígados transplantados, y
que estimula la producción de anticuerpos que producen una reacción
inmune, así como parte de dichos antígenos donadores, o antígenos
donadores modificados que desencadenan la misma respuesta que el
antígeno donador completo, como entenderán los expertos en la
materia en referencia a esta descripción.
Como se usa en esta descripción, la expresión
"trastornos inflamatorios de mediación inmune" comprende tanto
enfermedades debidas en parte o en total a la destrucción de células
o tejidos normales por el sistema inmune del organismo, y también
comprende la destrucción por el sistema inmune del organismo de
células o tejidos (aloinjertos) que fueron transplantados al
organismo para tomar el lugar de células o tejidos defectuosos o
ausentes, tales como por ejemplo transplantes de células de islotes,
y transplantes de órganos parciales o completos incluyendo
corazones, pulmones, riñones e hígados transplantados.
Como se usan en esta descripción, los términos
"hBAX" y "BAX" son intercambiables.
Un motivo CpG es una región polinucleotídica
caracterizada por restos citosina en la secuencia CG que estimula
el sistema inmune en mamíferos para que inicie una secuencia de
reacciones que conduce a una reacción inmune e inflamación.
Como entenderán los expertos en la materia en
referencia a esta descripción, cuando se hace referencia a una
proteína codificada por una secuencia de polinucleótidos, la
proteína incluye "sustituciones conservativas" en las que un
aminoácido se sustituye por otro aminoácido que tiene propiedades
similares, de modo que un experto en la materia de la química
peptídica esperaría que la estructura secundaria y la naturaleza
hidropática del polipéptido permaneciera sustancialmente sin
cambios. Una sustitución conservativa se produce cuando un resto de
aminoácido se sustituye por otro que tiene una cadena lateral
similar. Los restos de aminoácidos que tienen cadenas laterales
similares se conocen en la técnica e incluyen familias con cadenas
laterales básicas (por ejemplo, lisina (Lys/K), arginina (Arg/R),
histidina (His/H)), cadenas laterales ácidas (por ejemplo, ácido
aspártico (Asp/Device 400), a continuación ácido glutámico (Glu/E)),
cadenas laterales polares no cargadas (por ejemplo, glicina
(Gly/G), asparagina (Asn/N), glutamina (Gln/Q), serina (Ser/S),
treonina (Thr/T), tirosina (Tyr/Y), cisteína (Cys/C)), cadenas
laterales no polares (por ejemplo, alanina (Ala/A), valina (Val/V),
leucina (Leu/L), isoleucina (Ile/I), prolina (Pro/P), fenilalanina
(Phe/F), metionina (Met/M), triptófano (Trp/W)), cadenas laterales
\beta-ramificadas (por ejemplo, treonina (Thr/T),
valina (Val/V), isoleucina (Ile/I)) y cadenas laterales aromáticas
(por ejemplo, tirosina (Tyr/Y), fenilalanina (Phe/F), triptófano
(Trp/W) e histidina (His/H)).
Ventajosamente, las composiciones de la presente
invención se basan en polinucleótidos y pueden producirse en
grandes cantidades a un coste relativamente bajo y no requieren una
"cadena de frío" para su almacenamiento. Ventajosamente, el
método usa una sustancia o una composición para inducir apoptosis de
uno o más de un tipo de célula que, a su vez, induce células T
reguladoras inmunosupresoras, en lugar de efectores directos del
sistema inmune tales como citoquinas. Por lo tanto, el presente
método está asociado con un menor riesgo de inducción o
potenciación de autoinmunidad en comparación con algunos métodos de
la técnica anterior, dado que estos uno o más de un tipo de células
capaces de suprimir el trastorno inflamatorio de mediación inmune
siguen estando sometidas a regulación fisiológica e inmune. Más
ventajosamente, el presente método comprende administrar al
organismo una sustancia o composición que suministra material
genético al organismo, modificando, de este modo, directamente el
material genético del organismo y permitiendo que los epítopos
nativos sean procesados por el sistema inmune del organismo, a
diferencia de métodos que comprenden administrar al organismo una
sustancia o composición a base de proteínas. Por lo tanto, las
composiciones de acuerdo con la presente invención son económicas y
prácticas para su uso para prevenir, retardar la aparición de o
tratar un organismo que es susceptible de desarrollar el trastorno
inflamatorio de mediación inmune, que está desarrollando el
trastorno inflamatorio de mediación inmune o que tiene el trastorno
inflamatorio de mediación inmune. Las composiciones de la presente
invención se describirán a continuación con
detalle.
detalle.
De acuerdo con un ejemplo, se proporciona una
sustancia para prevenir, retardar la aparición de o tratar uno o
más de un trastorno inflamatorio de mediación inmune en un organismo
que es susceptible de desarrollar el trastorno inflamatorio de
mediación inmune, que está desarrollando el trastorno inflamatorio
de mediación inmune o que tiene el trastorno inflamatorio de
mediación inmune, donde el trastorno inflamatorio de mediación
inmune está causado al menos en parte por una respuesta inmune del
organismo a un autoantígeno, o a un antígeno donador en el caso de
transplante de aloinjerto. La sustancia comprende un plásmido que
comprende un polinucleótido que codifica un autoantígenos o un
antígeno donador bajo el control de un promotor capaz de promover el
polinucleótido que codifica el autoantígeno o el antígeno donador,
y comprende además un polinucleótido que codifica una proteína
pro-apoptótica bajo el control de un promotor capaz
de promover el polinucleótido que codifica una proteína
pro-apoptótica, donde el plásmido comprende una
pluralidad de motivos CpG, y donde al menos algunos de la
pluralidad de motivos CpG están metilados, donde el trastorno
inflamatorio de mediación inmune es causado por una respuesta
inmune que es inapropiada o excesiva o tanto inapropiada como
excesiva para el autoantígeno o el antígeno donador. En una
realización preferida, el promotor capaz de promover el
polinucleótido que codifica el autoantígeno o el antígeno donador,
y el promotor capaz de promover el polinucleótido que codifica una
proteína pro-apoptótica son un único promotor. En
una realización preferida, el promotor capaz de promover el
polinucleótido que codifica el autoantígeno o el antígeno donador, o
el promotor capaz de promover el polinucleótido que codifica una
proteína pro-apoptótica, o tanto el promotor capaz
de promover el polinucleótido que codifica el autoantígeno o el
antígeno donador, como el promotor capaz de promover el
polinucleótido que codifica una proteína
pro-apoptótica conservan su función promotora
después de la metilación. En otra realización, el plásmido
comprende una secuencia de sitio interno de entrada al ribosoma
(IRES) para permitir la traducción del polinucleótido que codifica
el autoantígeno o el antígeno donador, y el polinucleótido que
codifica una proteína pro-apoptótica a partir del
mismo transcrito.
En una realización, la presente invención es una
composición que comprende un primer plásmido y un segundo plásmido.
El primer plásmido comprende un polinucleótido que codifica un
autoantígeno o un antígeno donador bajo el control de un promotor
capaz de promover el polinucleótido que codifica el autoantígeno o
el antígeno donador. El segundo plásmido comprende un
polinucleótido que codifica una proteína
pro-apoptótica bajo el control de un promotor capaz
de promover el polinucleótido que codifica una proteína
pro-apoptótica. El primer plásmido comprende una
pluralidad de motivos CpG, y al menos algunos de la pluralidad de
motivos CpG están metilados. El trastorno inflamatorio de mediación
inmune está causado por una respuesta inmune que es inapropiada o
excesiva o tanto inapropiada como excesiva para el autoantígeno o el
antígeno donador. En una realización preferida, el promotor capaz
de promover el polinucleótido que codifica el autoantígeno o el
antígeno donador conserva su función promotora después de la
metilación. En otra realización, el segundo plásmido comprende una
pluralidad de motivos CpG, y al menos algunos de la pluralidad de
motivos CpG están metilados. En una realización preferida, el
promotor capaz de promover el polinucleótido que codifica una
proteína pro-apoptótica conserva su función
promotora después de la metilación. En una realización, la
composición comprende el primer plásmido y el segundo plásmido en
una proporción de entre 1/1000 y 1000/1. En otra realización, la
composición comprende el primer plásmido y el segundo plásmido en
una proporción de entre 1/100 y 100/1. En otra realización, la
composición comprende el primer plásmido y el segundo plásmido en
una proporción de entre 1/10 y 10/1.
En una realización de la presente invención, el
organismo es un mamífero. En otra realización, el organismo es un
ser humano. En una realización, el trastorno inflamatorio de
mediación inmune se selecciona entre el grupo constituido por el
rechazo de transplantes de órganos sólidos, hepatitis autoinmune,
esclerosis múltiple, artritis reumatoide, síndrome de Sjogren,
lupus sistémico, diabetes de tipo I y vitíligo. En otra realización,
el polinucleótido 1) codifica el autoantígeno o el antígeno
donador, o 2) codifica la proteína pro-apoptótica,
o 3) codifica el autoantígeno o el antígeno donador y adicionalmente
codifica la proteína pro-apoptótica, se seleccionan
entre el grupo constituido por ADN y ARN. En otra realización, el
autoantígeno se selecciona entre el grupo constituido por anhidrasa
carbónica II, colágeno, CYP2D6 (citocromo P450, familia 2,
subfamilia Device 400, polipéptido 6), ácido glutámico
descarboxilasa, ácido glutámico descarboxilasa secretada 55, SEC ID
Nº 1, insulina, proteína básica de mielina y SOX-10
(secuencia SRY que contiene el gen 10). En otra realización, la
proteína pro-apoptótica se selecciona entre el grupo
constituido por BAX, SEC ID Nº 2, una caspasa modificada, Receptor
del Factor de Necrosis Tumoral, Receptor de Muerte 3 (DR3), Receptor
de Muerte 4 (DR4), Receptor de Muerte 5 (DR5) y un receptor FAS. En
una realización preferida, la secuencia del sitio interno de entrada
al ribosoma es un sitio interno de unión al ribosoma del virus
EMCV, SEC ID Nº 3.
De acuerdo con otro ejemplo, se proporciona un
método para prevenir, retardar la aparición de o tratar un
organismo que es susceptible de desarrollar el trastorno
inflamatorio de mediación inmune, que está desarrollando el
trastorno inflamatorio de mediación inmune o que tiene el trastorno
inflamatorio de mediación inmune. En una realización, el método
comprende administrar al organismo una composición de acuerdo con la
presente invención.
En una realización, el método comprende, en
primer lugar, seleccionar un organismo que es susceptible de
desarrollar el trastorno inflamatorio de mediación inmune, que está
desarrollando el trastorno inflamatorio de mediación inmune o que
tiene el trastorno inflamatorio de mediación inmune. La selección
puede realizarse usando métodos convencionales como entenderán los
expertos en la materia en referencia a esta descripción. Por
ejemplo, si el trastorno inflamatorio de mediación inmune es
esclerosis múltiple, la selección puede realizarse identificando en
el paciente la presencia de lesiones de desmielinización en el
sistema nervioso central en diferentes momentos usando escáneres
TAC o formación de imágenes por resonancia magnética (MRI).
Análogamente, si el trastorno inflamatorio de mediación inmune es
diabetes, la selección puede realizarse identificando en el paciente
la presencia de de auto-anticuerpos
anti-insulina o anti-GAD o ambos
auto-anticuerpos anti-insulina y/o
anti-GAD, la presencia de un aumento de
hiperglucemia, la presencia de glucosuria, la presencia de una
predisposición genética a la diabetes o más de una de éstas.
El método comprende administrar al organismo una
o más de una dosis de una composición de acuerdo con la presente
invención. En una realización preferida, la sustancia o composición
se administra en una pluralidad de dosis. En otra realización
preferida, la dosis es de entre aproximadamente 0,001 mg/kg de peso
corporal del organismo y aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal
del organismo. En otra realización preferida, la dosis es de entre
aproximadamente 0,01 mg/kg de peso corporal del organismo y
aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal del organismo. En otra
realización preferida, la dosis es de entre aproximadamente 0,1
mg/kg de peso corporal del organismo y aproximadamente 1 mg/kg de
peso corporal del organismo. En otra realización preferida, la
dosis es de aproximadamente 0,05 mg/kg de peso corporal del
organismo. En una realización preferida, el organismo es un ser
humano y la dosis es de entre aproximadamente 0,5 mg y 5 mg. En otra
realización preferida, el organismo es un ser humano y la dosis es
de entre aproximadamente 1 mg y 4 mg. En otra realización preferida,
el organismo es un ser humano y la dosis es de entre
aproximadamente 2,5 mg y 3 mg. En otra realización preferida, la
dosis se administra semanalmente entre 2 veces y aproximadamente
100 veces. En otra realización preferida, la dosis se administra
semanalmente entre 2 veces y aproximadamente 20 veces. En otra
realización preferida, la dosis se administra semanalmente entre 2
veces y aproximadamente 10 veces. En otra realización preferida, la
dosis se administra semanalmente 4 veces. En otra realización
preferida, la dosis se administra solamente una vez.
La administración de la una o más de una dosis
de una sustancia o una composición al organismo puede realizarse
mediante cualquier vía adecuada, como entenderán los expertos en la
materia en referencia a esta descripción. En una realización
preferida, la administración al organismo de una o más de una dosis
de una sustancia o una composición se realiza mediante una vía
seleccionada entre el grupo constituido por epidérmica,
intradérmica, intramuscular, intranasal, intravenosa y oral.
Cuando el método comprende administrar una
composición de la presente invención, el primer plásmido y el
segundo plásmido pueden administrarse secuencial o simultáneamente,
como entenderán los expertos en la materia en referencia a esta
descripción.
En una realización, el método comprende además,
después de la administración, supervisar el organismo para observar
el desarrollo o avance del trastorno inflamatorio de mediación
inmune. En una realización, supervisar el organismo comprende
someter a ensayos al organismo en busca de niveles de anticuerpos
para el autoantígeno o el antígeno donador, donde reducir los
niveles de anticuerpos significa prevenir con éxito el trastorno
inflamatorio de mediación inmune, retardar la aparición del
trastorno inflamatorio de mediación inmune o tratar al organismo
para el trastorno inflamatorio de mediación inmune. En otra
realización, donde el trastorno inflamatorio de mediación inmune es
artritis reumatoide, supervisar el organismo comprende someter a
ensayos al organismo para fatiga, falta de apetito, fiebre de baja
graduación, dolores musculares y de las articulaciones, y rigidez.
En otra realización, donde el trastorno inflamatorio de mediación
inmune es diabetes de tipo I, supervisar el organismo comprende
someter a ensayos al organismo para los niveles de glucosa en
sangre, donde reducir los niveles de glucosa en sangre significa
prevenir con éxito el trastorno inflamatorio de mediación inmune,
retardar la aparición del trastorno inflamatorio de mediación inmune
o tratar al organismo para enfermedad autoinmune. En una
realización, donde el trastorno inflamatorio de mediación inmune es
diabetes de tipo I, supervisar el organismo comprende someter a
ensayos al organismo para niveles de glucosuria, donde reducir los
niveles de glucosuria significa prevenir con éxito el trastorno
inflamatorio de mediación inmune, retardar la aparición del
trastorno inflamatorio de mediación inmune o tratar al organismo
para enfermedad autoinmune.
Ejemplo
I
De acuerdo con la presente invención, la
aparición de diabetes en un mamífero, se previno, se retardó o una
diabetes que ya existía anteriormente se trató de la siguiente
manera. Los mamíferos usados en este ejemplo, ratones diabéticos no
obesos (NOD) hembra, es el modelo animal usado más a menudo como
sustituto para ensayar enfoques tanto para la supresión de diabetes
de tipo 1 como para la supresión de otras enfermedades autoinmunes
en seres humanos. Los enfoques exitosos en este modelo animal
generalmente son predictivos de éxito en seres humanos.
Para comparar la eficacia de una composición
para prevenir, retardar la aparición de o tratar uno o más de un
trastorno inflamatorio de mediación inmune de acuerdo con la
presente invención en un organismo que es susceptible de
desarrollar el trastorno inflamatorio de mediación inmune, que está
desarrollando el trastorno inflamatorio de mediación inmune o que
tiene el trastorno inflamatorio de mediación inmune, se prepararon
seis plásmidos. Remitiéndonos ahora a de la figura 1 a la figura 4,
se muestran, respectivamente, una representación esquemática de
pSG5, el Plásmido 1, donde el Plásmido 2 es la forma metilada del
Plásmido 1 (figura 1); una representación esquemática de pND2,
Plásmido 3 (figura 2); una representación esquemática de
pSG5-SGAD55, Plásmido 4, donde el Plásmido 5 es la
forma metilada del Plásmido 4 (figura 3); y una representación
esquemática de pND2-hBAX, Plásmido 6 (figura
4).
El Plásmido 1 se adquirió de Stratagene (San
Diego, CA, US). Los restantes plásmidos se produjeron usando
técnicas convencionales. pSG5, Plásmido 1, y
pSG-SGAD55, Plásmido 4, se metilaron para producir
pSG5 metilado, Plásmido 2, y pSG5-SGAD55 metilado,
Plásmido 5, mediante amplificación en una cepa de E. coli
portadora de un plásmido que codifica la metilasa SssI (New England
Biolabs, Beverly, MA, US). SssI metila el motivo dinucleotídico CpG
en ADN de una manera correspondiente a metilasas de mamífero
añadiendo covalentemente un único grupo metilo al motivo
dinucleotídico CpG. La metilación con éxito se confirmó digiriendo
el ADN plasmídico aislado con la enzima de restricción HpaII que
digiere el ADN no metilado, pero no el metilado, donde la
resistencia a la digestión por HpaII indica metilación con
éxito.
Remitiéndonos a de la figura 1 a figuras 4, las
abreviaturas mostradas son convencionales, como entenderán los
expertos en la materia en referencia a esta descripción, incluyendo:
AMP (gen de resistencia a ampicilina para selección en E.
coli); BGH pA (secuencia de poliadenilación de la hormona del
crecimiento bovina); origen ColE1 (origen de replicación en E.
coli); origen f1 (origen de replicación para el que el fago
filamentoso f1 genera ADN de cadena sencilla); hBAX (ADNc de bax
humana), SEC ID Nº 2; promotor de HCMV (promotor del
citomegalovirus); intrón de HCMV (intrón de citomegalovirus); MCS
(sitio de clonación múltiple); origen pUC (origen de replicación
para E. coli a partir del plásmido pUC); sgad55 (construcción
de ADNc de GAD secretada), SEC ID Nº 1; promotor de SV40 (promotor
del virus de simio 40); SV40 pA (secuencia de poliadenilación del
virus de simio 40); y T7 (promotor T7).
Siete grupos de ratones NOD hembra
(10-12 ratones/grupo) se supervisaron en busca de
diabetes (definida como glucosa en sangre en ayunas > 140 mg/dl)
desde la edad de 10 semanas. Un grupo se dejó sin tratamiento como
control. Los otros 6 grupos recibieron cuatro inyecciones
intradérmicas cutáneas ventrales, de 50 \mug de plásmido total en
el momento de la aparición de diabetes y después una inyección
adicional cada semana durante las siguientes tres semanas. Los
ratones se supervisaron y aquellos ratones que no respondían, o que
respondían pero recaían, recibieron una segunda serie de cuatro
inyecciones de 50 \mug de plásmido total, una inyección a la
semana cuando la glucosa en sangre en ayunas era > 140 mg/dl. A
los 7 grupos de ratones se les administraron plásmidos de la
siguiente manera:
- Grupo 1:
- sin administración (grupo de control)
- Grupo 2:
- 40 \mug de Plásmido 1 y 10 \mug de Plásmido 3 (el grupo de control del vector)
- Grupo 3:
- 40 \mug de Plásmido 2 y 10 \mug de Plásmido 3
- Grupo 4:
- 40 \mug de Plásmido 5 y 10 \mug de Plásmido 3
- Grupo 5:
- 40 \mug de Plásmido 2 y 10 \mug de Plásmido 6
- Grupo 6:
- 40 \mug de Plásmido 4 y 10 \mug de Plásmido 6
- Grupo 7:
- 40 \mug de Plásmido 5 y 10 \mug de Plásmido 6 (una composición de acuerdo con la presente invención)
Remitiéndonos ahora a de la figura 5 a la figura
11, se muestran, respectivamente, un gráfico que representa el
nivel de glucosa en sangre en ayunas frente a la edad de ratones NOD
individuales para el Grupo 1, el grupo de control (figura 5); un
gráfico que representa el nivel de glucosa en sangre en ayunas
frente a la edad de ratones NOD individuales para el Grupo 2
tratados con 40 \mug de Plásmido 1 y 10 \mug de Plásmido 3 (el
grupo de control del vector) (figura 6); un gráfico que representa
el nivel de glucosa en sangre en ayunas frente a la edad de ratones
NOD individuales para el Grupo 3 tratados con 40 \mug de Plásmido
2 y 10 \mug de Plásmido 3 (figura 7); un gráfico que representa
el nivel de glucosa en sangre en ayunas frente a la edad de ratones
NOD individuales para el Grupo 4 tratados con 40 \mug de Plásmido
5 y 10 \mug de Plásmido 3 (figura 8); un gráfico que representa
el nivel de glucosa en sangre en ayunas frente a la edad de ratones
NOD individuales para el Grupo 5 tratados con 40 \mug de Plásmido
2 y 10 \mug de Plásmido 6 (figura 9); un gráfico que representa
el nivel de glucosa en sangre en ayunas frente a la edad de ratones
NOD individuales para el Grupo 6 tratados con 40 \mug de Plásmido
4 y 10 \mug de Plásmido 6 (figura 10); y un gráfico que
representa el nivel de glucosa en sangre en ayunas frente a la edad
de ratones NOD individuales para el Grupo 7 tratados con 40 \mug
de Plásmido 5 y 10 \mug de Plásmido 6 (una composición de acuerdo
con la presente invención) (figura 11).
Como puede observarse en las figuras, la
metilación en solitario (figura 7), metilación y la presencia de
SGAD55 en solitario, metilación y la presencia de BAX en solitario
(figura 9), y la presencia de SGAD55 y BAX en solitario (figura
10), no retarda la aparición de, previene ni trata la diabetes. Como
puede observarse en la figura 11, sin embargo, metilación y la
presencia de SGAD55 y BAX retarda la aparición de, previene o trata
la diabetes (P<0,001 en comparación con otros grupos). Además, el
tratamiento recibido por el Grupo 7 era capaz de revertir la
diabetes ya presente con eficacia. Por lo tanto, estos resultados
demuestran que una composición que comprende un primer plásmido
metilado que comprende un polinucleótido que codifica un
autoantígeno o un antígeno donador bajo el control de un promotor
capaz de promover el polinucleótido que codifica el autoantígeno o
el antígeno donador, y un segundo plásmido que comprende un
polinucleótido que codifica una proteína
pro-apoptótica bajo el control de un promotor capaz
de promover el polinucleótido que codifica una proteína
pro-apoptótica retarda la aparición de, previene y
trata el trastorno inflamatorio de mediación inmune causado por una
reacción autoinmune al autoantígeno o al antígeno donador.
Ejemplo
II
De acuerdo con la presente invención, la
aparición de diabetes en un paciente humano se retarda, trata o
previene, por ejemplo, de la siguiente manera. En primer lugar, el
paciente se selecciona en base a la presencia de autoanticuerpos
anti-insulina y anti-GAD
circulantes, u otros criterios como entenderán los expertos en la
materia en referencia a esta descripción. A continuación, al
paciente se le inyectan por vía intradérmica 0,05 mg/kg de peso
corporal de una sustancia de acuerdo con la presente invención.
Remitiéndonos ahora a la figura 12, se muestra una representación
esquemática de una sustancia para una composición de la presente
invención para prevenir, retardar la aparición de o tratar uno o más
de un trastorno inflamatorio de mediación inmune en un organismo
que es susceptible de desarrollar el trastorno inflamatorio de
mediación inmune, que está desarrollando el trastorno inflamatorio
de mediación inmune o que tiene el trastorno inflamatorio de
mediación inmune. Como puede observarse, la sustancia comprende un
plásmido que comprende un polinucleótido que codifica SGAD55, SEC
ID Nº 1, y BAX, SEC ID Nº 2, ambas bajo el control del promotor
SV40p. Además, el plásmido comprende una pluralidad de motivos CpG,
y al menos algunos de la pluralidad de motivos CpG están metilados.
Además, el plásmido comprende componentes adicionales como se han
mostrado, y como se han descrito anteriormente. La inyección se
repite semanalmente mientras se supervisa el nivel de
autoanticuerpos anti-insulina y
anti-GAD circulantes. El tratamiento finaliza cuando
el nivel de autoanticuerpos anti-insulina y
anti-GAD circulantes, o los otros criterios, han
vuelto a un nivel normal.
Aunque la presente invención se ha descrito con
un detalle considerable en referencia a algunas realizaciones
preferidas, otras realizaciones son posibles. Por lo tanto, el
alcance de las reivindicaciones adjuntas no debe limitarse a la
descripción de realizaciones preferidas contenidas en esta
descripción.
<110> Loma Linda university
\hskip1cmESCHER, Alan P.
\hskip1cmLI, Fengchun
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<120> Sustancias, composiciones y métodos
para prevenir y tratar trastornos inflamatorios de mediación
inmune
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<130> 14102-3US
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<150> US 60/680.249
\vskip0.400000\baselineskip
<151>
11-05-2005
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<150> PCT/US2006/17763
\vskip0.400000\baselineskip
<151>
05-05-2005
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<160> 3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<170> PatentIn versión 3.4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 1638
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> forma secretada de GAD humana
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 2
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 579
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 3
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 619
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Virus de la encefalomiocarditis
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 3
Claims (15)
1. Una composición para prevenir, retardar la
aparición de o tratar diabetes en un organismo que es susceptible
de desarrollar diabetes, que está desarrollando diabetes o que tiene
diabetes, estando la composición caracterizada porque
comprende:
- a)
- un primer plásmido que comprende un polinucleótido que codifica ácido glutámico descarboxilasa secretada 55, SEC ID Nº 1, bajo el control de un promotor capaz de promover el polinucleótido que codifica ácido glutámico descarboxilasa secretada 55; y
- b)
- un segundo plásmido que comprende BAX, teniendo dicho polinucleótido la SEC ID Nº 2, bajo el control de un promotor capaz de promover el polinucleótido que codifica BAX;
donde la diabetes es causada por una respuesta
inmune que es inapropiada o excesiva o tanto inapropiada como
excesiva para ácido glutámico descarboxilasa secretada 55; y donde
el primer plásmido comprende una pluralidad de motivos CpG, y al
menos algunos de la pluralidad de motivos CpG están metilados.
2. La composición de la reivindicación 1, en la
que el segundo plásmido comprende una pluralidad de motivos CpG, y
en la que al menos algunos de la pluralidad de motivos CpG están
metilados.
3. La composición de la reivindicación 1, en la
que el primer plásmido y el segundo plásmido están en una
proporción de entre 1/1000 y 1000/1.
4. La composición de la reivindicación 1, en la
que el primer plásmido y el segundo plásmido están en una
proporción de entre 1/100 y 100/1.
5. La composición de la reivindicación 1, en la
que el primer plásmido y el segundo plásmido están en una
proporción de entre 1/10 y 10/1.
6. La composición de la reivindicación 1, en la
que el organismo es un mamífero.
7. La composición de la reivindicación 1, en la
que el organismo es un ser humano.
8. La composición de la reivindicación 1, en la
que el polinucleótido que codifica la ácido glutámico descarboxilasa
secretada 55, o el polinucleótido que codifica BAX, o tanto el
polinucleótido que codifica la ácido glutámico descarboxilasa
secretada 55 como el polinucleótido que codifica BAX es ADN.
9. Uso de una composición de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para la fabricación de un
medicamento en una forma adaptada para la administración de dosis de
entre aproximadamente 0,001 mg/kg de peso corporal del organismo y
aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal del organismo, para
prevenir, retardar la aparición de o tratar diabetes en un
organismo que es susceptible de desarrollar diabetes, que está
desarrollando diabetes o que tiene diabetes.
10. Uso de una composición de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para la fabricación de un
medicamento en una forma adaptada para la administración de dosis de
entre aproximadamente 0,01 mg/kg de peso corporal del organismo y
aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal del organismo, para
prevenir, retardar la aparición de o tratar diabetes en un
organismo que es susceptible de desarrollar diabetes, que está
desarrollando diabetes o que tiene diabetes.
11. Uso de una composición de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para la fabricación de un
medicamento en una forma adaptada para la administración de dosis de
entre aproximadamente 0,1 mg/kg de peso corporal del organismo y
aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal del organismo, para
prevenir, retardar la aparición de o tratar diabetes en un
organismo que es susceptible de desarrollar diabetes, que está
desarrollando diabetes o que tiene diabetes.
12. Uso de una composición de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para la fabricación de un
medicamento en una forma adaptada para la administración de dosis,
en el que se administra una dosis semanalmente entre 2 veces y
aproximadamente 100 veces, para prevenir, retardar la aparición de o
tratar diabetes en un organismo que es susceptible de desarrollar
diabetes, que está desarrollando diabetes o que tiene diabetes.
13. Uso de una composición de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para la fabricación de un
medicamento en una forma adaptada para la administración de dosis,
en el que se administra una dosis semanalmente entre 2 veces y
aproximadamente 20 veces, para prevenir, retardar la aparición de o
tratar diabetes en un organismo que es susceptible de desarrollar
diabetes, que está desarrollando diabetes o que tiene diabetes.
14. Uso de una composición de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para la fabricación de un
medicamento en una forma adaptada para la administración de dosis,
en el que se administra una dosis semanalmente entre 2 veces y
aproximadamente 10 veces, para prevenir, retardar la aparición de o
tratar diabetes en un organismo que es susceptible de desarrollar
diabetes, que está desarrollando diabetes o que tiene diabetes.
15. Uso de una composición de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para la fabricación de un
medicamento en una forma adaptada para la administración de dosis,
en el que las dosis están adaptadas para ser administradas al
organismo mediante una vía seleccionada entre el grupo constituido
por epidérmica, intradérmica, intramuscular, intranasal,
intravenosa y oral, para prevenir, retardar la aparición de o tratar
diabetes en un organismo que es susceptible de desarrollar
diabetes, que está desarrollando diabetes o que tiene diabetes.
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|---|---|---|---|
| US68024905P | 2005-05-11 | 2005-05-11 | |
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|---|---|
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES09000207T Active ES2348701T3 (es) | 2005-05-11 | 2006-05-05 | Composiciones y mã‰todos para prevenir y tratar trastornos inflamatorios de mediaciã“n inmune. |
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