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ES2348770T3 - Sintesis directa de sales cuaternarias. - Google Patents

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ES2348770T3
ES2348770T3 ES02292871T ES02292871T ES2348770T3 ES 2348770 T3 ES2348770 T3 ES 2348770T3 ES 02292871 T ES02292871 T ES 02292871T ES 02292871 T ES02292871 T ES 02292871T ES 2348770 T3 ES2348770 T3 ES 2348770T3
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Roger Gallo
Nicolas Capelle
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Abstract

Procedimiento util para la preparacion de sales cuaternarias de fenantridinio de formula general (I): **(Fórmula)** en la que: - como minimo uno de los grupos R3 y R8 representa un grupo nitro (NO2), - R5 representa un grupo metilo o etilo, - R6 representa un grupo arilo o heteroarilo de C5 a C12, condensado o no, y que puede incorporar uno o mas heteroatomos y, - X- representa un anion halogenuro o hidrogenosulfato o la base conjugada de un acido mineral caracterizado porque comprende la reaccion de, como minimo, un derivado halogenoaromatico de formula (II): **(Fórmula)** en la que R8 y R6 son tal como se han definido anteriormente y X representa un atomo de halogeno con, como minimo, un derivado fenilboronico de formula (III): **(Fórmula)** en la que: - R3 y R5 son tal como se han definido anteriormente y, - los dos grupos R representan un atomo de hidrogeno o representan juntos un radical ciclico de formula: **(Fórmula)** en la que: - n y n' representan, independientemente uno de otro, un numero entero comprendido entre 0 y 4, y - R9 y R10 representan, independientemente uno de otro, un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo lineal o ramificado de C1 a C5, en medio basico y en presencia de una cantidad eficaz de un catalizador de paladio, y porque se recupera dicho producto de formula general (1).

Description

La presente invención tiene por objeto principal una nueva vía de acceso a sales cuaternarias de fenantridinio y se refiere también a un procedimiento de preparación de intermedios de reacción de esta vía de síntesis.
Las sales cuaternarias de fenantridinio son intermedios de síntesis particularmente buscados en la medida en que, por un lado, representan precursores de medicamentos útiles en sanidad animal como tripanosomicidas y, por otro lado, ellas mismas son activas como derivados farmacéuticos contra la enfermedad del sueño. También se utilizan como medicamentos intercalantes de ADN y/o agentes antitumorales para el tratamiento de enfermedades parasitarias.
Las fenantridinas se sintetizan generalmente mediante una reacción de acoplamiento de Suzuki entre un ácido borónico que contiene un grupo nitrógeno protegido en posición orto y un derivado halogenoarilo que contiene un grupo carbonilo en posición orto, seguida de una reacción de desprotección del nitrógeno y de una ciclación mediante deshidratación. Lamba y Tour (J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 11723) describen una reacción de Suzuki, que implica una anilina protegida por un grupo BOC y una cetona metilada, en la que un tratamiento ácido posterior provoca la pérdida del grupo BOC y una ciclación simultánea que conduce al producto deseado. Siddiqui y Snieckus (Tet. Lett. 1988, 29 (43), 5463) describen procedimientos similares utilizando aldehídos aromáticos y proporcionan ejemplos en los que un calentamiento prolongado conduce a la liberación del grupo BOC y a la formación de fenantridina debida a la elevada reactividad del grupo aldehído frente a la ciclodeshidratación. Watskins (J. Chem. Soc. 1952, 3059) demostró una cuaternización directa de derivados de fenantridina utilizando derivados de p-toluenosulfonato de alquilo, tal como tosilato de etilo o alquilos halogenados. Sin embargo, esta reacción da como resultado, muy a menudo, una descomposición autocatalítica del producto deseado o una deshidratación incompleta que produce una fenantridina hidratada. Ghosez (Can. J. Chem. 2001, 79, 1827) describe el acoplamiento de pirroles sustituidos por un halógeno y un aldehído con ácidos borónicos de anilina, seguido de una deshidratación que da derivados pirrolo-quinolinas.
Las sales cuaternarias de fenantridinio pueden representarse de la siguiente manera:
imagen1
De manera general, estas sales cuaternarias de fenantridinio se obtienen mediante cuaternización de la fenantridina correspondiente. Sin embargo, esta vía de acceso convencional no es totalmente satisfactoria, concretamente por las siguientes razones:
En primer lugar, las fenantridinas son heterociclos poco reactivos en la reacción de cuaternización ya que, por un lado, su basicidad es reducida (pKa = 4,47) y, por otro lado, el volumen estérico de cualquier sustituyente adyacente al átomo de nitrógeno (R6) disminuye la reactividad nucleófila del heterociclo. Para superar este defecto de reactividad natural, se ha mostrado necesario realizar las cuaternizaciones de derivados de la fenantridina a temperatura elevada e incluso, en caso necesario, a presión. De este modo, en el caso de la metilación, la reacción de la fenantridina con yoduro de metilo (PE-41oC), se realiza a 110oC. Para los derivados alquilados de la fenantridina, las cinéticas realizadas con yoduro de metilo se realizan a 60-95oC en ampollas selladas.
Esta dificultad se acentúa, por otro lado, en el caso de derivados de la fenantridina cuya reactividad nucleófila esté disminuida (como para todos los demás compuestos azaaromáticos), por la presencia de grupos electroatractores tales como los grupos nitro. Por esta razón, la fenantridina que porta un grupo metanitrofenilo en R6 es cuaternizada por el sulfato de metilo a nitrobenceno a 150oC. Del mismo modo, la fenantridina que porta dos grupos nitro en R3 y R8 y un grupo paracianofenilo en R6 necesita una temperatura de 180oC para ser cuaternizada por el sulfato de metilo.
Finalmente, esta dificultad para cuaternizar los derivados de la fenantridina es significativamente mayor en el caso de las alquilaciones que pretenden introducir otros grupos alquilados más voluminosos que el grupo metilo y, en particular, el grupo etilo que representa el grupo R5 y que permite conseguir los derivados homidio e isometamidio.
En efecto, si bien las cuaternizaciones son ralentizadas por el efecto reductor (atractor) de algunos sustituyentes (que disminuyen la basicidad del heterociclo) y el efecto estérico de los sustituyentes R6 en orto (que impiden la aproximación del reactivo de alquilación), también lo son debido al efecto estérico del reactivo de alquilación. Por esta razón, para introducir el grupo etilo, los halogenuros de etilo, cloruro, bromuro y yoduro de etilo, necesitan trabajar bajo presión.
Por consiguiente, sería particularmente ventajoso disponer de una nueva vía de acceso a las sales cuaternarias de fenantridinio que permita, por un lado, prescindir de esta operación de cuaternización cuya realización se muestra difícil y peligrosa y, por otro lado, obtener sales de fenantridinio difícilmente sintetizables en la actualidad por la vía convencional, por razones de volumen estérico y/o de reactividad desfavorables. Este es especialmente el caso de las sales de fenantridinio, que portan grupos nitro y que son intermedios de síntesis de tripanosomicidas, como los derivados homidio, dimidio o
isometamidio.
Otro
objetivo de la presente invención es evitar el
empleo de productos de partida tóxicos.
Más
particularmente, la presente invención tiene por
objeto principal un procedimiento útil para la preparación de sales cuaternarias de fenantridinio de fórmula general (I):
imagen1
en la que: -como mínimo uno de los grupos R3 y R8 representa un grupo
nitro (NO2),
-
R5 representa un grupo metilo o etilo,
-
R6 representa un grupo arilo o heteroarilo de C5 a C12,
condensado
o no, y que puede incorporar uno o más
heteroátomos y,
-
X- representa un anión halogenuro o hidrogenosulfato o la
base conjugada de un ácido mineral
caracterizado porque comprende la reacción de, como mínimo, un derivado halogenoaromático de fórmula (II):
imagen1
en la que R8 y R6 son tal como se han definido anteriormente y X representa un átomo de halógeno con, como mínimo, un derivado fenilborónico de fórmula (III):
imagen1
en la que: -R3 y R5 son tal como se han definido anteriormente y, -los dos grupos R representan un átomo de hidrógeno o
representan juntos un radical cíclico de fórmula:
imagen1
en la que:
-n y n' representan, independientemente uno de otro, un número entero comprendido entre 0 y 4 y R9 y R10 representan, independientemente uno de otro, un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado de C1 a
C5, en medio básico y en presencia de una cantidad eficaz de un catalizador de paladio; y porque se recupera dicho producto de fórmula general I.
Los inventores demostraron de este modo que era posible acceder eficazmente a las sales cuaternarias de fenantridinio reproduciendo la reacción llamada de SUZUKI sobre sustratos de fórmula general II. La presencia de un radical alquilo a nivel del átomo de nitrógeno que representa la función amina permite ventajosamente estabilizar esta función amina durante la reacción
de condensación. De manera inesperada, la eliminación de este grupo no se observa durante la reacción de condensación que, en este caso, conduce ventajosamente a la formación de la sal cuaternaria de fenantridinio.
En los compuestos de fórmula general (I), el conjunto de los grupos puede sustituirse y las cadenas alquilo interrumpirse por un heteroátomo como nitrógeno, azufre y/o oxígeno.
Como mínimo uno de los grupos R3 y R8 y, preferentemente, los dos grupos representan un grupo nitro.
En lo que concierne a R5, éste representa un grupo metilo o etilo.
En cuanto a R6, se trata, preferentemente, de un grupo fenilo.
Según una realización preferente, se combinan, como mínimo, 1 equivalente de compuesto (II) con 0,8 a 1,5 y preferentemente aproximadamente 1,2 equivalentes del compuesto (III).
Puede utilizarse una gran variedad de catalizadores a base de Paladio (o) o de precursores de éstos en el marco de la presente invención. Como catalizador, es más particularmente adecuado Pd(PPh3)4.
Sin embargo, los catalizadores de tipo PdCl2 (PPh3)2 y Pd(OAc)2 + PPh3 u otros ligandos fosfina se muestran también eficaces en la medida en que son estables al aire y se reducen fácilmente a complejos activos Pd (o). A título representativo de estos catalizadores pueden mencionarse concretamente los catalizadores PdCl2 dppf, PdOAcP(o-butil)3, Pd2(DBA)3 ó Pd(OAc)2 con adición de ligandos tales como PdtBu3, PCy3, P(o-tolil)3, TPPT (trifenilfosfina trisulfonato, dppp y dppb (difenilfosfinopropano o butano).
La mezcla se calienta a 80-100oC durante 8 a 30 horas. La sal de fenantridinio se recupera después de la acidificación con ácido clorhídrico.
El catalizador se emplea a razón del 0,1 al 10% y, más preferentemente, a razón del 5 al 10% con respecto al compuesto de fórmula general I.
En lo que concierne a la base, ésta posee preferentemente un pKa de 7 a 17. A título representativo de las bases adecuadas para la presente invención, pueden mencionarse más particularmente hidróxidos alcalinos, carbonatos e
hidrogenocarbonatos, alcoholatos, fosfatos, así como las bases nitrogenadas alifáticas o ciclánicas. Son adecuadas concretamente para la presente invención las bases seleccionadas entre Na2CO3, NaHCO3, K2CO3, NaOH, Ba(OH)2, K3PO4, CsF, Cs2CO3, Ag2CO3, NaMeO, NatBuO y, más particularmente, Cs2CO3, Et3N y Bu3N.
La base se introduce generalmente a razón de 2 a 6, y preferentemente de 2 a 3 equivalentes molares con respecto al sustrato de fórmula general (I). Preferentemente, se utilizan dos equivalentes molares de base. El primer equivalente se utiliza para aumentar la reactividad del ácido borónico y el segundo equivalente como ligando X-en el complejo ArPdX, obtenido de la adición oxidante del derivado II al catalizador de paladio.
Según una variante particular de la presente invención, se utilizan dos equivalentes molares de Cs2CO3.
En lo que concierne al disolvente, puede tratarse de un disolvente prótico o aprótico. Éste se selecciona, por supuesto, de manera que no interfiera en la reacción en cuestión. De este modo, puede tratarse de un disolvente aromático tal como benceno o tolueno, dimetilformamida, N-metilpirrolidona, dimetoxietano, un alcohol o un disolvente cetónico.
La reacción se realiza preferentemente en atmósfera inerte para evitar la degradación del catalizador de paladio. Sin embargo, según el tipo de catalizador en cuestión, esta atmósfera inerte puede ser facultativa.
La reacción puede realizarse a una temperatura comprendida entre 60 y 130oC. Según una variante preferente de la presente invención, el medio de reacción se calienta a una temperatura superior a 60oC, preferentemente superior a 80oC y más preferentemente comprendida entre 80oC y 100oC.
Por supuesto, el ajuste de esta temperatura está en función del sustrato a preparar, del catalizador y/o de la base utilizados y depende de las competencias del experto en la materia.
La sal de fenantridinio se recupera después de la acidificación del medio de reacción y según técnicas convencionales.
En lo que concierne al orden de introducción de los reactivos, éste no es determinante. Sin embargo, según una variante preferente de la presente invención, se prefiere la mezcla de los compuestos de fórmula general (II) y (III) en el disolvente en cuestión. A continuación se le añaden la base y el catalizador
reservados.
Según una variante preferente de la presente invención, el procedimiento comprende:
-
La mezcla de los compuestos de fórmula general (II) y
(III) en un disolvente,
-
La adición a dicha mezcla de la base y del catalizador,
-El calentamiento del conjunto del medio de reacción a una temperatura superior a 60oC y, -La recuperación del compuesto de fórmula general (I) mediante acidificación del medio de reacción.
El procedimiento reivindicado es, más particularmente, útil para preparar la sal de 3,8-dinitro-5-etil-6fenilfenantridinio.
La presente invención también tiene por objeto un procedimiento de preparación de intermedios útiles para acceder al compuesto de fórmula general (III).
Los compuestos de fórmula general (III) se preparan según el siguiente esquema de reacción:
imagen1
en el que X1 y X2 representan, independientemente uno de otro, un átomo de halógeno; por ejemplo, X1 puede representar un átomo de cloro y X2 un átomo de bromo o X1 representa un átomo de bromo y X2 un átomo de yodo.
Los inventores demostraron, de este modo, que era
posible acceder regioselectivamente a los compuestos de fórmula general (VI), a partir de compuestos de fórmula general (VII), siempre que se realice la nitración en condiciones específicas.
En este caso, la preparación de un compuesto de fórmula general (VI):
imagen1
en la que X1 representa un átomo de halógeno, preferentemente, un átomo de cloro, comprende la nitración de un compuesto de fórmula general (VII):
imagen1
en anhídrido acético o un disolvente análogo.
Generalmente, las nitraciones se realizan con una mezcla de HNO3-H2SO4. Teniendo en cuenta el carácter meta-orientador del (BOH)2, y el carácter para y/o orto-orientador del átomo de halógeno, el conjunto de las posiciones libres en el compuesto pueden reaccionar de manera equivalente frente a NO2+ y conducir a una mezcla de 3 compuestos.
De manera inesperada, la utilización del disolvente específico anhídrido acético induce una regioselectividad a nivel de la reacción, que conduce mayoritariamente al compuesto de fórmula general VI.
Al realizar la nitración de una mezcla de HNO3/Ac2O, a 0-5oC, de este modo se obtiene ácido 5-cloro-2-nitrofenilborónico
(VI) con una regioselectividad superior al 95%.
La presente invención también tiene por objeto los compuestos de fórmula (VI)
imagen1
en la que X1 representa un átomo de halógeno.
La presente invención se refiere más particularmente al ácido 5-cloro-2-nitrofenilborónico.
En lo que concierne al producto de partida, es decir el compuesto (VII), éste puede obtenerse previamente realizando un organomagnesiano sobre su derivado metabromoclorobenceno de fórmula VIII, según un procedimiento clásico.
A continuación, se hidrodeclora este compuesto, según una técnica convencional. Esta reducción puede realizarse mediante hidrogenación con H2, a una presión de 7 bares a 40oC en metanol sobre Pd/C en presencia de trietilamina. Estas condiciones de reacción permiten ventajosamente realizar simultáneamente la reducción de la función nitro a función amino y la hidrogenodecloración.
La monoalquilación a nivel del nitrógeno del derivado
(V) para dar el ácido 2-alquilaminofenilborónico (IV) se realiza mediante iminación reductora en THF a 0-10oC. Añadiendo un aldehído RCHO a (V), se obtiene la imina que se reduce in situ con NaHB(OAc)3 para conducir a (IV) limitando a menos del 2% la reacción consecutiva de dialquilación de la amina.
La nitración de (IV) por la mezcla de ácido nítrico/ácido sulfúrico se realiza a 0-5oC; ésta conduce al ácido 2-alquilamino-4-nitrofenilborónico (III) con un buen rendimiento.
También puede preverse realizar la nitración final previamente a la alquilación. Sin embargo, la transformación en este orden inverso conduce a un peor rendimiento y necesita una mayor cantidad de reactivo para alquilar la amina aromática previamente nitrada, cuya reactividad nucleófila está muy reducida debido a esto.
Por el contrario, para mejorar la transformación de (V) en (III), puede prepararse previamente el éster cíclico de (V) mediante reacción con 2,2-dimetil-1,3-propanodiol en THF para dar 5,5-dimetil-2(2-aminofenil)-1,3,2-dioxaborinano.
imagen1
Con (V') la monoalquilación de la amina se realiza más fácilmente y con una menor proporción de reactivo RCHO/NaHB(OAc)3.
La preparación de II se realiza fácilmente, según un procedimiento conocido, a partir del ácido 2-halogeno-5-nitrobenzoico (IX) mediante reacción con SOCl2 para formar in situ el cloruro de ácido al que se añade benceno y AlCl3 para conducir a 2-bromo-5-nitro-benzofenona (II) con un rendimiento del 75%.
imagen1
Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención sin limitar, sin embargo, su alcance. EJEMPLO 1:
Preparación de ácido 2-aminofenilborónico (V) mediante la secuencia de reacciones (VIII)→(VII)→(VI)→(V).
o 1ª etapa -preparación de ácido metaclorofenilborónico (VII) a partir de (VIII).
imagen1
El organomagnesiano de VIII se forma mediante la adición de 100 g (0,52 moles) de metabromoclorobenceno en 250 ml de éter anhidro sobre 12,7 g (0,52 moles) de magnesio recubierto de éter anhidro y que contiene un cristal de yodo. Al finalizar la adición a la temperatura de reflujo, el medio se mantiene 2 h a la
temperatura de reflujo y a continuación se enfría a temperatura ambiente.
El organomagnesiano formado de este modo y 57 g (0,53 moles) de trimetilborato se añaden de forma alterna en pequeñas porciones a 250 ml de éter anhidro, enfriado a -60oC, durante aproximadamente 1 hora. Al finalizar la adición, se deja que el medio vuelva a 0oC. Se añaden 35 g de agua y a continuación también se añade una mezcla de 300 g de agua y de 25,6 g de ácido sulfúrico concentrado, manteniendo la temperatura por debajo de +15oC. La solución se agita 2 horas suplementarias. Las dos fases se decantan. La fase acuosa se extrae 3 veces con 50 ml de éter. Las fases orgánicas reunidas se evaporan. Hacia el final de la destilación del éter, se añaden 290 g de agua gota a gota. El calentamiento continúa hasta 97-98oC. Después de la refrigeración a temperatura ambiente, el producto se recupera por filtración. El sólido se lava 2 veces con 150 ml de éter de petróleo. Después del secado, se recuperan 77 g de un polvo blanco (rendimiento del 95%) que corresponde al ácido 3-clorofenilborónico (VII).
RMN1H (DMSO -d6) δ 8,3 (s, 2H, OH); 7,8 (s, 1H, ArH); 7,7 (d, J=6,8 Hz, 1H, ArH); 7,3-7,5 (m, 2H, ArH); RMN13C (DMSO-d6) δ 133,7 (CH); 132,9 (C-Cl); 132,7 (CH); 130,0 (CH); 129,7 (CH).
o 2ª etapa -preparación de ácido 5-cloro-2-nitrofenilborónico
(VI) a partir de (VII).
imagen1
Una suspensión de 50 g (0,30 moles) de ácido m-clorofenilborónico en 160 g de anhídrido acético se enfría a 0-5oC. Se añaden varios granos de nitrito de sodio. Se añaden lentamente 30,2 g (0,48 moles, 1,5 eq) de ácido nítrico concentrado, manteniendo la temperatura del medio en torno a 5oC.
Se produce sucesivamente la precipitación y a continuación la homogeneización del medio. Se deja que la mezcla vuelva lentamente a temperatura ambiente. La agitación continúa 2 horas suplementarias. Se produce una ligera exotermia a 25-30oC y una nueva precipitación del medio. La mezcla a 20oC se vierte sobre
400 g de agua. Se añade gota a gota una solución de 131,4 g de sosa y 300 g de agua, manteniendo la temperatura en torno a 10oC. El pH se controla con una tira de papel medidor de pH y se ajusta en torno a 7 mediante adición de sosa al 30%. El medio heterogéneo obtenido se extrae con 400 ml y a continuación 2 x 50 ml de MTBE (metil tert-butil éter).
Después de la evaporación del disolvente se obtienen 70 g de un sólido amarillo (rendimiento superior al 90%).
RMN1H(DMSO-d6) α 8,4 (s, 2H, OH), 8,15 (d, J=8,6 Hz, 1H, ArH), 7,6-7,7 (m, 2H, ArH); RMN13C(DMSO-d6) δ 148,6 (C-NO2), 139,6 (C-Cl), 132,0 (CH), 129,1 (CH), 124,9 (CH).
o 3ª etapa -preparación de ácido 2-aminofenilborónico (V) a partir de (VI).
imagen1
En un autoclave, una mezcla de ácido 5-cloro-2-nitrofenilborónico (10 g; 0,05 moles), de trietilamina (5,7 g; 0,055 moles) y de paladio sobre carbón al 5% (1 g) en 50 ml de metanol, se coloca a una presión de 7 bares de dihidrógeno. La exotermia de los primeros 30 minutos se controla para mantener el medio a 38-40oC. El calentamiento a 38-40oC se continúa a continuación durante 2 horas. La evolución de la reacción se controla con CPG mediante derivatización a éster. Al finalizar la reacción y después de la refrigeración a 20oC, el paladio sobre carbón se elimina mediante filtración sobre Celite. El metanol se evapora al vacío, y se sustituye por acetato de etilo (50-60 ml). Se añade agua (40 ml) y las dos fases se decantan. La fase acuosa se extrae 2 veces con 10 ml de acetato de etilo. El disolvente se concentra al vacío y, al final de la concentración, se añade éter de petróleo (50 ml). El producto (2-dihidroxi-boranil-anilina) se recupera mediante filtración para dar, después del secado, 2,5 g de un sólido beige (rendimiento = 37% para una pureza > 95%).
RMN1H(DMSO-d6/D2O) δ 7,51 (d, J=7,2Hz, 1H, ArH), 7,1 (pseudo t, Japp = 7,7 Hz, 1H ArH), 6,53-6,32 (m, 2H, ArH); RMN13C(DMSO-d6/D2O) δ 154,8 (C), 136,6 (CH), 132,3 (CH) 116,3 (CH),
115,4 (CH). EJEMPLO 2: Preparación de ácido 2-etilamino-4-nitro-fenilborónico
(III) mediante la secuencia de reacciones (V)→(IV)→(III).
o 4ª etapa -preparación de ácido 2-etilaminofenilborónico (IV) a partir de (V).
imagen1
A una suspensión de 0,55 g (10,5 mmoles, 2 eq) de borohidruro de sodio en 10 ml de THF, se añaden lentamente 3,5 g (53,5 mmoles, 8 eq) de ácido acético a una temperatura inferior a 10oC. Se añade 1 g (7,3 mmoles) de ácido 2-aminofenilborónico disuelto en 5 ml de THF a la suspensión obtenida de triacetoxiborohidruro de sodio. Se añaden gota a gota 1,61 g (36,5 mmoles, 5 eq) de acetaldehído a una temperatura inferior a 10oC. Después de 30 minutos de agitación a 10oC, se vierten gota a gota 5,9 g de bicarbonato de potasio en 77 ml de agua. Las dos fases se decantan. La fase acuosa se extrae 2 veces con 10 ml de acetato de etilo. Los disolventes de las fases orgánicas reunidas se evaporan al vacío. Al final de la concentración, se añaden 30 ml de éter de petróleo. Después de la filtración y el secado, se recuperan 1,4 g de un sólido beige, es decir, un rendimiento superior al 90%.
RMN1H(DMSO-d6/D2O/CF3COOD) δ 8,0 (d, 1H, ArH), 7,7 (d, 1H, ArH), 7,5-7,6 (m, 2H, ArH), 3,6 (9, 2H, CH2), 0,95 (t, 3H, CH3); RMN13C(DMSO-d6/D2O) δ 156,3 (C-NH2), 134,9 (CH), 131,7 (CH), 125,4
(CH),
122,6 (CH); derivatización a éster de
2,2-dimetil-1,3-propanodiol,
EI MS m/z (intensidad relativa) 233
(M+, 41), 218(91), 132(100), 105(22), 77(11), 41(22).
o 5ª etapa -preparación de ácido 2-etilamino-4nitrofenilborónico (III) a partir de (IV).
imagen1
Se disuelve en frío 1 g (6 mmoles) de ácido 2-Netilaminofenilborónico en 6 g de ácido sulfúrico al 98%. Una solución de ácido nítrico al 98% (0,42 g, 6,6 mmoles, 1,1 eq) y de ácido sulfúrico al 98% (1,31 g) previamente mezclados, se añade gota a gota a 0-5oC.
La agitación continúa durante 2 horas. El medio de reacción se vierte gota a gota sobre 10 g de agua fría a 0-10oC. La mezcla se neutraliza (pH 7) mediante la adición de aproximadamente 10 g de amoniaco al 32%.
El precipitado se filtra, se lava con 5 ml de agua y se seca mediante destilación azeotrópica del agua con MTBE. Después de la filtración y el secado, se obtienen 0,9 g de un sólido marrón, es decir, un rendimiento del 70%.
RMN13C(DMSO-d6) 158,9 (Cl, 129,5, 125,6, 113,9, 108,5, 45,6 (CH2), 12,2 (CH3); después de la derivatización a éster de 2,2-dimetilpropano-1,3-diol, EI MS m/z (intensidad relativa) 278 (M+, 54), 263(100), 207(51), 177(72), 131(21), 69(35), 41(58). EJEMPLO 3: (variante del ejemplo 2)
Preparación de ácido 2-etilamino-4-nitro-fenilborónico
(III) mediante la secuencia de reacciones (V)→(V')→(IV')→(III).
o 1ª etapa -preparación de 2-(2-aminofenil)-5,5-dimetil-1,3,2dioxaborinano (V') a partir de (V).
imagen1
Se disuelve una mezcla de ácido 2-aminofenilborónico (2 g, 0,015 moles) y de 2,2-dimetilpropano 1,3-diol (1,57 g, 0,015 moles) en 10 ml de THF. El disolvente se evapora al vacío y se añade éter de petróleo. Después de la filtración y el secado, se obtienen 3 g de sólido beige, es decir, un rendimiento superior al
95%.
RMN1H (DMSO-d6) δ 7,45 (dd, J=7,4 Hz, J2=1,6Hz), 1H, ArH), 7,05 (td, J=7,8Hz, J2=1,6Hz, 1H, ArH), 6,55 (pseudo d, 1H, ArH), 6,45 (pseudo t, 1H, ArH), 3,7 (s, 4H, CH2), 0,95 (s, 6H, CH3) RMN13C(DMSO-d6) δ 154,4 (C-NH2), 135,6(CH), 131,7(CH), 114,9(CH), 114,5(CH), 71,4(CH2), 31,3(C), 21,3(CH3). EI MS m/z (intensidad relativa) 205 (M+, 100), 143(14), 119(100), 92(18), 41(26).
o 2ª etapa -preparación de 5,5-dimetil-2(2-etilaminofenil)1,3,2-dioxaborinano (IV') a partir de (V').
imagen1
Se añade lentamente ácido acético (2 g, 4,5 eq) a 0-10oC a una suspensión de borohidruro de sodio (0,42 g, 1,5 eq) en 5 ml de THF. Se añade gota a gota una solución de 2-amino boronato de 2,2-dimetil-1,3-propanodiol (neopentilglicol) (1,5 g, 7,3 mmoles), disuelto en 5 ml de THF. Se añade lentamente acetaldehído (0,48 g, 1,5 eq) a 0-10oC. La mezcla se trata con 3,34 g de bicarbonato de potasio disuelto en 17 g de agua. Las dos fases se decantan. La fase acuosa se extrae con MTBE. Los disolventes se evaporan al vacío. El sólido obtenido se recupera en éter de petróleo para dar, después de la filtración y el secado, 1,8 g de un sólido beige, es decir, un rendimiento superior al 90%.
o 3ª etapa -preparación de ácido 2-etilamino-4-nitrofenilborónico (III) a partir de (IV').
imagen1
Se disuelve en frío 2-etilamino boronato de neopentilglicol (0,9 g, 3,9 mmoles) en 5 g de ácido sulfúrico al 98%. La solución se trata mediante la adición a 0-5oC de una mezcla de ácido nítrico al 98% (0,36 g, 1,5 eq) y de ácido sulfúrico al
98% (1,14 g). Después de 2 horas de agitación, el medio se vierte en 10 g de agua a 0-10oC. La mezcla obtenida se neutraliza con amoniaco al 32% (aproximadamente 8 g). El pH se ajusta en torno a 7 mediante la adición, en caso necesario, de ácido sulfúrico. El precipitado se filtra, se lava con agua (5 ml) y se seca azeotrópicamente con MTBE. Después de la filtración y el secado, se obtiene un sólido marrón (0,7 g), es decir, un rendimiento del 80%. EJEMPLO 4:
Preparación de cloruro de 3,8-dinitro-5-etil-6fenilfenantridinio (I) a partir de (II) + (III).
Una mezcla de 0,31 g de 2-bromo-5-nitrobenzofenona y de 0,3 g de ácido 2-etilamino-4-nitrofenilborónico se disuelve en 5 ml de 1,2-dimetoxietano. Se añade, en nitrógeno, una solución de carbonato de sodio (2 g al 16% en agua) y de tetrakistrifenilfosfina paladio (O) (0,05 g). La mezcla se lleva a la temperatura de reflujo durante 20 horas. El análisis por HPLC de la solución obtenida da un rendimiento de 3,8-dinitro-5-etil-6fenilfenantridinio del 15 al 20%. EJEMPLO 4:
Variante del ejemplo 4.
Una mezcla de 2-bromo-5-nitrobenzofenona (0,31 g, 1 eq) y de ácido 2-etilamino-4-nitrofenilborónico (0,3 g, 12 eq) se disuelve en 5 ml de 1,2-dimetoxietano. Se añaden en nitrógeno carbonato de cesio (1 g, 3 eq) y dicloro(difenilfosfinoferroceno) paladio (II) (0,05 g, 0,05 eq). La mezcla se lleva a la temperatura de reflujo durante 8 horas. La dosificación de 3,8-dinitro-5-etil6-fenilfenantridinio da un rendimiento del 10 al 15%.

Claims (16)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Procedimiento útil para la preparación de sales cuaternarias de fenantridinio de fórmula general (I):
    imagen1
    en la que: -como mínimo uno de los grupos R3 y R8 representa un grupo
    nitro (NO2),
    -
    R5 representa un grupo metilo o etilo,
    -
    R6 representa un grupo arilo o heteroarilo de C5 a C12,
    condensado
    o no, y que puede incorporar uno o más
    heteroátomos y,
    -
    X- representa un anión halogenuro o hidrogenosulfato o la
    base conjugada de un ácido mineral
    caracterizado porque comprende la reacción de, como mínimo, un derivado halogenoaromático de fórmula (II):
    imagen1
    en la que R8 y R6 son tal como se han definido anteriormente y X representa un átomo de halógeno con, como mínimo, un derivado fenilborónico de fórmula (III):
    imagen1
    en la que: -R3 y R5 son tal como se han definido anteriormente y, -los dos grupos R representan un átomo de hidrógeno o
    representan juntos un radical cíclico de fórmula:
    imagen1
    en la que:
    -n y n' representan, independientemente uno de otro, un número entero comprendido entre 0 y 4, y
    -R9 y R10 representan, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado de C1 a C5,
    en medio básico y en presencia de una cantidad eficaz de un catalizador de paladio, y porque se recupera dicho producto de fórmula general (1).
  2. 2.
    Procedimiento, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque R6 representa un grupo fenilo.
  3. 3.
    Procedimiento, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque se reúnen, como mínimo, un equivalente del compuesto de fórmula (II) con de 0,8 a 1,5 de compuesto de fórmula (III).
  4. 4.
    Procedimiento, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el catalizador es a base de paladio (o).
  5. 5.
    Procedimiento, según la reivindicación 4, caracterizado porque el catalizador a base de paladio (o) es Pd(PPh3)4.
  6. 6.
    Procedimiento, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la base se selecciona entre hidróxidos alcalinos, carbonatos e hidrogenocarbonatos, alcoholatos, fosfatos y bases nitrogenadas alifáticas o ciclónicas.
  7. 7.
    Procedimiento, según la reivindicación 6, caracterizado porque la base es Cs2CO3, Et3N ó Bu3N.
  8. 8.
    Procedimiento, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la reacción se realiza a una temperatura superior a 60oC.
  9. 9. Procedimiento, según cualquiera de las
    reivindicaciones anteriores, caracterizado porque comprende: -la mezcla de los compuestos de fórmulas generales (II) y
    (III) en un disolvente, -la adición a dicha mezcla de la base y del catalizador, -el calentamiento del conjunto del medio de reacción a una
    temperatura superior a 60oC y, -la recuperación del compuesto de fórmula general (I), mediante acidificación de dicho medio de reacción.
  10. 10.
    Procedimiento, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, útil para la preparación de la sal de 3,8-dinitro-5-etil-6-fenilfenantridinio.
  11. 11.
    Procedimiento, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el derivado fenilborónico de fórmula (III) se prepara a partir de un compuesto de fórmula general (VI):
    imagen1
    en la que X1 representa un átomo de halógeno, preparándose dicho compuesto de fórmula general (VI) mediante nitración de un compuesto de fórmula general (VII):
    imagen1
    con X1 tal como se ha definido anteriormente, realizándose dicha nitración en anhídrido acético o un disolvente análogo.
  12. 12.
    Procedimiento, según la reivindicación 11, caracterizado porque el compuesto de fórmula general (VI) se obtiene con una regioselectividad superior a, como mínimo, el 95%.
  13. 13.
    Procedimiento, según la reivindicación 11 o la reivindicación 12, caracterizado porque la preparación del derivado fenilborónico de fórmula (III) a partir del compuesto de fórmula general (VI) comprende:
    - una hidrogenación del compuesto de fórmula (VI) con H2 que permite realizar simultáneamente la reducción de la función nitro a función amino y una deshalogenación para obtener un compuesto de fórmula general (V):
    imagen1
    -una monoalquilación a nivel del nitrógeno del compuesto de fórmula (V) para dar ácido 2-alquilfenilborónico de fórmula general (IV):
    imagen1
    en la que R5 es tal como se ha definido anteriormente, y
    -una nitración del compuesto de fórmula (IV) con la mezcla de ácido nítrico/ácido sulfúrico a 0-5oC para obtener el derivado fenilborónico de fórmula (III).
  14. 14. Procedimiento, según la reivindicación 11 o la reivindicación 12, caracterizado porque la preparación del derivado fenilborónico de fórmula (III) a partir del compuesto de fórmula general (VI) comprende:
    - una hidrogenación del compuesto de fórmula (VI) con H2 que permite realizar simultáneamente la reducción de la función nitro a función amino y una deshalogenación para obtener un compuesto de fórmula general (V):
    imagen1
    -una reacción del compuesto de fórmula (V) con 2,2-dimetil1,3-propanodiol en THF para dar 5,5-dimetil-2(2aminofenil)-1,3,2-dioxaborinano de fórmula (V’):
    imagen1
    -una monoalquilación a nivel del nitrógeno del compuesto de
    fórmula (V’) para dar 5,5-dimetil-2(2-alquilaminofenil)1,3,2-dioxaborinano, y
    -una nitración del 5,5-dimetil-2(2-alquilaminofenil)-1,3,2dioxaborinano con la mezcla de ácido nítrico/ácido sulfúrico a 0-5oC para obtener el derivado fenilborónico de fórmula (III).
  15. 15.
    Compuesto de fórmula general (VI), caracterizado porque dicho compuesto se prepara mediante un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14.
  16. 16.
    Compuesto, según la reivindicación 15, caracterizado porque se trata de ácido 5-cloro-2nitrofenilborónico.
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