ES2348569T3

ES2348569T3 - Uso de agonistas de receptores de 1-fosfato de esfingosina (s1p) para el tratamiento de enfermedades cerebrales degenerativas.

Info

Publication number: ES2348569T3
Application number: ES04804037T
Authority: ES
Inventors: Christian J. Wiedermann; Volker Brinkmann; Nicole Kaneider
Original assignee: Novartis Pharma GmbH Austria; Novartis AG
Current assignee: Novartis Pharma GmbH Austria; Novartis AG
Priority date: 2003-12-19
Filing date: 2004-12-17
Publication date: 2010-12-09
Anticipated expiration: 2024-12-17
Also published as: KR101342244B1; US8519006B2; US20110124739A1; CN101791406B; BRPI0417203A; GB0329498D0; PT1713459E; KR20060103354A; JP2007514698A; AU2004298760B2; CA2545503A1; MXPA06006924A; CN1893934B; EP2213285B1; EP1713459B1; US20130281541A1; DE602004028286D1; ES2444717T3; JP2011148830A; WO2005058295A3

Abstract

Uso de 2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]propano-1,3-diol en forma libre o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad de Pick o la aterosclerosis cerebral.

Description

La presente invención se refiere a un nuevo uso para un agonista de receptores de 1-fosfato de esfingosina (S1P), FTY720, en el tratamiento de la demencia progresiva o enfermedades cerebrales degenerativas, seleccionadas del grupo que consiste en enfermedad de Pick o aterosclerosis cerebral.

Los agonistas de receptores de S1P son compuestos que se señalan como agonistas en uno o más receptores de 1-fosfato de esfingosina, p. ej. S1P1 a S1P8. La unión de un agonista a un receptor de S1P puede dar como resultado, p. ej., la disociación de proteínas G heterotrímeras intracelulares en Gα-GTP y Gβγ-GTP, y/o una fosforilación incrementada del receptor ocupado por agonista y una activación de rutas de señalización/quinasas aguas abajo, o internalización/desensibilización de los receptores como resultado de superagonismo y por consiguiente un antagonismo de la señalización del receptor por el ligando natural S1P.

La afinidad de unión de agonistas de receptores de S1P a receptores de S1P

humanos individuales puede determinarse en el siguiente ensayo: Las actividades agonistas para receptores de S1P de los compuestos se ensayan sobre los receptores de S1P humanos S1P1, S1P3, S1P2, S1P4 y S1P5. La activación del receptor funcional se determina cuantificando la unión de GTP [γ-35S] inducida por compuesto a proteína de membrana preparada a partir de células CHO o RH7777 transfectadas que expresan establemente el receptor de S1P humano apropiado. La tecnología de ensayo usada es SPA (ensayo de centelleo basado en la proximidad, por sus siglas en inglés). Brevemente, compuestos disueltos en DMSO se diluyen en serie y se añaden a una cuenta de SPA (Amersham-Pharmacia) inmobilizada en proteína de membrana que expresa receptor de S1P (10-20 µg/pocillo) en presencia de Hepes 50 mM, NaCl 100 mM, MgCl2 10 mM, GDP 10 µM, 0,1% de BSA libre de grasa y GTP[γ-35S] 0,2 nM (1200 Ci/mmol). Después de la incubación en placas de microvaloración de 96 pocillos a TA durante 120 min, el GTP [γ-35S] no unido se separa mediante una etapa de centrifugación. La luminiscencia de cuentas de SPA activadas por GTP [γ-35S] unido a la membrana se cuantifica con un lector de placas TOPcount (Packard). Las EC50 se calculan usando un software de ajuste de curvas estándar. En este ensayo, los agonistas de receptores de S1P tienen preferiblemente una afinidad de unión al receptor de S1P < 50 nM. La internalización y la desensibilización de receptores de S1P se determina

usando, p. ej., células de ovario de hámster chino (CHO, por sus siglas en inglés) transfectadas con un receptor de S1P humano etiquetado con myc. La internalización del receptor como resultado de la estimulación por agonistas se determina mediante análisis de FACS usando anticuerpos anti-myc marcados fluorescentemente.

Los agonistas de receptores de S1P son, p. ej., compuestos que, además de sus propiedades de unión a S1P, también tienen propiedades de guiado (“homing”) acelerado de linfocitos, p. ej. compuestos que provocan una linfopenia resultante de una redistribución, preferiblemente reversible, de linfocitos desde la circulación hasta tejido linfático secundario, sin generar una inmunosupresión generalizada. Las células simples son secuestradas; las células T y las células B CD4 y CD8 de la sangre son estimuladas para migrar a los nódulos linfáticos (LN, por sus siglas en inglés) y los parches de Peyer (PP).

La propiedad de guiado de linfocitos puede medirse en el siguiente ensayo de

agotamiento de linfocitos sanguíneos: Un agonista de receptor de S1P o el vehículo se administra oralmente mediante sonda a ratas. Se obtiene sangre de la cola para el control hematológico el día -1 para dar los valores individuales de la línea de base, y a las 2, 6, 24, 48 y 72 horas después de la aplicación. En este ensayo, el agonista de receptor de S1P agota los linfocitos de sangre periférica, p. ej. en 50%, cuando se administra en una dosis de, p. ej. < 20 mg/kg. Agonistas de receptores de S1P preferidos son compuestos adicionales que además de sus propiedades de unión a S1P internalizan/desensibilizan los receptores de S1P, antagonizando se ese modo procesos inflamatorios conducidos por lisofosfolípidos, incluyendo, p. ej. 1-fosfato de esfingosina (S1P), esfingofosforilcolina (SPC), ácido lisofosfatídico (LPA) y otros, sobre células de la vasculatura, p. ej. células endoteliales. La capacidad de internalización/desensibilización de los compuestos se determinará usando células CHO transfectadas con receptor de S1P etiquetado con myc humano.

Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales con ácidos

5 inorgánicos, tales como hidrocloruro, hidrobromuro y sulfato, sales con ácidos orgánicos, tales como sales de acetato, fumarato, maleato, benzoato, citrato, malato, metanosulfonato y bencenosulfonato, o, cuando sea apropiado, sales con metales tales como sodio, potasio, calcio y aluminio, sales con aminas, tales como trietilamina, y sales con aminoácidos dibásicos, tales como lisina. Los compuestos y las sales de la

10 combinación de la presente invención abarcan formas de hidrato y solvato. El agonista de receptor de S1P usado en la presente invención es FTY720, es decir, 2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]propano-1,3-diol en forma libre o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable (denominado en lo sucesivo en la presente memoria Compuesto A), p. ej. el hidrocloruro, según se muestra:

imagen1

Las enfermedades cerebrales degenerativas se están haciendo más comunes en las naciones desarrolladas a medida que la población incluye cada vez más personas ancianas. No se conoce la causa de las enfermedades. No se sabe por qué algunas personas presentan demencia tan pronto como a los 30 ó 40 años de edad mientras

20 que otras no la presentan hasta que tienen 70 u 80. La enfermedad de Alzheimer es una enfermedad degenerativa progresiva del cerebro caracterizada por el comienzo pernicioso de demencia. El deterioro de la memoria, el juicio, la duración de la atención y las habilidades para resolver problemas es seguido por una pérdida global de las capacidades cognitivas. Sigue existiendo una necesidad médica de agentes que

25 sean eficaces en el tratamiento de tales enfermedades y trastornos, p. ej. para reducir

o prevenir la progresión de la enfermedad y/o aliviar los síntomas y/o mejorar la calidad de vida. WO03/094965 menciona el uso de agonistas de SP1, tales como péptidos,

moléculas pequeñas, anticuerpos o aficuerpos, para reducir los síntomas de trastornos 30 neurológicos, tales como trastornos neurodegenerativos, incluyendo, p. ej., enfermedad de Alzheimer, demencia por infarto múltiple y demencia de los cuerpos de Lewy.

US6004565A describe compuestos que tienen propiedades inmunosupresoras del guiado acelerado de linfocitos, tales como compuestos de 2-aminopropano-1,3diol y en particular 2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]propano-1,3-diol, y menciona el uso de tales compuestos en la prevención y el tratamiento de una larga lista de enfermedades, incluyendo la amiloidosis.

EP0812588A menciona la preparación externa para administración tópica que contiene 2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]propano-1,3-diol como ingrediente activo. EP0 8 125 8 8A describe que este compuesto puede usarse en la prevención y el tratamiento de una larga lista de enfermedades, incluyendo la amiloidosis.

Se ha encontrado ahora que los agonistas de receptores de S1P tienen propiedades interesantes que los hacen útiles para tratar demencia progresiva y degeneración cerebral.

De acuerdo con los hallazgos particulares de la presente invención, se proporciona:

1.: El uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista de receptor de 1-fosfato de esfingosina (S1P) seleccionado de 2-amino-2-[2-(4octilfenil)etil]propano-1,3-diol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad de Pick o la aterosclerosis cerebral.

2.: Un agonista de receptor de 1-fosfato de esfingosina (S1P), seleccionado del compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso en la preparación de una composición farmacéutica para el uso que se define bajo 1 anteriormente.

3.: Una composición farmacéutica para el uso que se define bajo 1 anteriormente, que comprende un agonista de receptor de 1-fosfato de esfingosina (S1P) seleccionado del compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con uno o más diluyentes o portadores farmacéuticamente aceptables para el mismo. La utilidad de los agonistas de receptores de 1-fosfato de esfingosina (S1P),

p. ej. el compuesto A, para tratar enfermedades como las especificadas anteriormente en la presente memoria, puede demostrarse en métodos de prueba en animales así como en la clínica, por ejemplo de acuerdo con los métodos descritos posteriormente en la presente memoria.

A.1 Se preparan células mononucleares de sangre periférica a partir de sangre venosa periférica de voluntarios sanos (anticoagulada con EDTA). Después de la centrifugación con gradiente de densidad con LymphoprepR, células mononucleares de sangre periférica se recogen y se lavan tres veces con solución salina normal. La selección positiva de monocitos se realiza añadiendo microcuentas superparamagnéticas coloidades para MACS con anticuerpos anti-CD14 humano monoclonales a preparaciones de células mononucleares de sangre periférica preparadas recientemente, enfriadas, en tampón de MACS (PBS con EDTA 5 mM y albúmina de suero bovino al 0,5%) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Las células y las microcuentas se incuban durante 15 min a 4-6°C. Mientras tanto, la columna de separación se sitúa en el campo magnético de MACS y se lava con tampón de MACS a temperatura ambiente. Las células se lavan con tampón de MACS, se resuspenden y se cargan en la parte superior de la columna de separación. El eluyente que contiene células CD14 se extrae y, después de la retirada de la columna del imán, los monocitos atrapados (CD14*) se eluyen con seis veces la cantidad de tampón de MACS frío, se centrifugan y se resuspenden en medio que contiene BSA al 0,5%. Mediante inmunocitoquímica, las preparaciones dan una pureza de aproximadamente 98%. Análisis de quimiotaxis

La migración de leucocitos se mide usando una cámara de microquimiotaxis de 48 pocillos ciegos modificada equipada con filtros de nitrocelulosa de un tamaño de poro de 5 µm para la quimiotaxis de monocitos. En algunos experimentos, las células se incuban durante 20 min con GFX [500 nM], estaurosporina [10 ng/ml], tirfostina-23 [10 ng/ml], wortmanina [10 nM], toxina del cólera [1 nM], DMS [20 pg/ml a 20 µg/ml] o toxina pertussis [1 nM]. Para la determinación de la potencia de Aβ para afectar a la quimiotaxis de monocitos hacia fMLP, células con Aβ [1 aM a 1 µM] se incuban durante 20 min. Después de lavar dos veces, 50 µl de suspensión de células [1x106 células/ml] se ponen en el compartimento superior de la cámara de quimiotaxis y se deja que las células migren durante 90 min hacia fMLP. Después de estos períodos de migración, los filtros se deshidratan, se fijan y se tiñen con hematoxilina-eosina. La profundidad de migración se cuantifica mediante microscopía, midiéndose la distancia desde la superficie del filtro hasta el frente de avance de tres células. Los datos se expresan como “índice de quimiotaxis”, que es la relación entre la distancia de migración dirigida y no dirigida. RT-PCR semicuantitativa

Se aísla RNA total de 8 x 106 células mediante extracción con fenolcloroformo-alcohol isoamílico (RNACleanTM; Hybaid-AGS, Ulm, Alemania). La reacción de transcriptasa inversa se realiza sobre 1 µg de RNA usando transcriptasa inversa para hexámeros aleatorios (Gibco BRL, Life Technologies, Viena, Austria). 10 µL de la mezcla de reacción de transcriptasa inversa se someten a continuación a 35 ciclos de PCR en una mezcla de reacción de 50 µl que contiene 1 pmol de pares de cebadores sentido y antisentido en un termociclador Perkin-Elmer: 95°C -30 s (desnaturalización), 53°C -60 s (reasociación), 72°C -30 s (extensión). La polimerasa de Taq Hot Start es de Qiagen Inc. (Valencia, CA, EE. UU.). Los cebadores (MWG Biotech, Ebersdorf, Alemania) se diseñan para amplificar secuencias codificantes de aproximadamente 400 pb de los receptores. Los cebadores se diseñan como sigue: Receptor de 1-fosfato de esfingosina (S1PR) 1 sentido: CTG TGA ACA ATG CAC TGG, antisentido: CCT ACG TAC TCA ACA TAG CC. S1PR 3 sentido: ATC TGC AGC TTC ATC GTC, antisentido: AGA TTG AGG CAG TTC. S1 PR 2 sentido: ACC ACG CAC AGC ACA TAA TG, antisentido: AAA CAG CAA GTT CCA CTC GG.S1 PR 4 sentido: TGA ACA TCA CGC TGA GTG, antisentido: ATC ATC AGC ACC GTC TTC. S1PR 5 sentido: GAA ATG CAG CCA AAG GTG, antisentido: TT ATC ACC CAC AAG GTC CTT C. Los productos de PCR se someten a análisis en gel de agarosa. RESULTADOS Quimiotaxis inducida por Aβ y proteína precursora de Aβ.

Para confirmar que Aβ induce la quimiotaxis de monocitos y para investigar si la proteína precursora de Aβ (Aβ-PP) es capaz de actuar de forma comparable, los monocitos se dejan migrar hasta diferentes concentraciones de Aβ [10 nmol/l a 1 µmol/l] o Aβ-PP [10 nmol/l a 1 µmol/l] durante 90 min. La migración dirigida de monocitos se mide usando una cámara de microquimiotaxis de 48 pocillos ciegos modificada equipada con filtros de nitrocelulosa de un tamaño de poro de 5 µm para la quimiotaxis de monocitos. La profundidad de migración se cuantifica mediante microscopía, midiendo la distancia desde la superficie del filtro hasta el frente de avance de tres células. Los datos se expresan como el “índice de quimiotaxis”, que es la relación entre la distancia de migración dirigida y no dirigida. La distancia media

5 de migración no dirigida era 57 ± 4,5 µm. Los resultados confirman que Aβ induce la quimiotaxis en monocitos humanos con una respuesta máxima a 1 pmol/l. Aβ-PP induce la quimiotaxis de un modo dependiente de la concentración, con la respuesta máxima también a 1 pM. Inhibición por neuropéptidos de la migración de monocitos inducida por Aβ y pro

10 teína precursora de Aβ. Para definir si los neuropéptidos que atraen monocitos influyen en la locomoción de monocitos inducida por Aβ yAβ-PP, las células se exponen a neuropéptidos,

p. ej. bombesina, CGRP, SP, SN o VIP, y la quimiotaxis hacia Aβ yAβ-PP se prueba como se describe anteriormente. Todos los neuropéptidos inhiben la quimiotaxis de 15 un modo dependiente de la concentración. Los inhibidores de enzimas de señalización afectan a la migración inducida por Aβ

Los monocitos se incuban con varios bloqueadores de enzimas. El inhibidor de proteína quinasa C GFX, el inhibidor de tirosina quinasa tirfostina-23 y el inhibidor de fosfolipasa-3 WTN se usan en primer lugar para bloquear enzimas de señali

20 zación; la implicación de proteínas G se prueba a continuación con PTX, que se sabe que induce proteínas Gi, y CTX, que induce proteínas Gs. Después de lavar, se realizan experimentos de quimiotaxis hacia Aβ (1 pmol/l) y Aβ-PP (1 pmol/l). Los datos se expresan como el índice de quimiotaxis, que es la relación entre la migración dirigida y aleatoria. La distancia media de la migración aleatoria es 54 ± 3,2 µm.

Índice de Quimiotaxis

Tratamiento: Media de Aβ (+/-SEM) Media de Aβ-PP (+/-SEM)

Medio: 1,786 (0,078) 1,639 (0,076)

GFX (500 nmol/l): 1,143 (0,08) 1,098 (0,10)

IBMX (10 ng/ml): 1,234 (0,06) 1,208 (0,09)

Tirfostina-23 (10 ng/ml): 1,435 (0,04) 1,398 (0,07)

WTN (10 nmol/l): 1,023 (0,05) 1,115 (0,08)

CTX (1 nmol/l): 1,768 (0,10) 1,790 (0,13)

PTX (1 nmol/l): 1,098 (0,08) 1,123 (0,06)

La N,N-dimetilesfingosina inhibe la migración de monocitos inducida por Aβ yAβPP

5 Se pretratan monocitos humanos con el inhibidor de esfingosina quinasa selectivo DMS, a diferentes concentraciones (p. ej. de 100 fmol/l a 700 nmol/l). fMLP se usa como un atrayente de control. El tratamiento con DMS inhibe la quimiotaxis inducida por Aβ yAβ-PP, mientras que la quimiotaxis inducida por fMLP no se ve afectada.

10 El agonista de receptor de S1P desactiva la migración de monocitos humanos hacia Aβ y quimioquinas Se incuban monocitos con DMS, Compuesto A o medio durante 20 min. Después del lavado, se efectúan experimentos de quimiotaxis hacia Aβ [1 pmol/l]. Los datos se expresan como el índice de quimiotaxis, que es la relación entre la mi

15 gración dirigida y aleatoria. La distancia media de la migración aleatoria es 56 ± 5,6 µm. El DMS y un agonista de receptor de S1P solos inhiben la migración de las células, mientras que el cotratamiento con ambos restaura el efecto quimiotáctico de Aβ yAβ-PP. Los resultados con el Compuesto A son como siguen:

20 Tabla 2 La expresión de mRNA de receptor de S1P es regulada por Aβ

Quimiotaxis

Tratamiento: Media (+/-SEM)

Medio: 1,825 (0,14)

DMS (2 ng/ml): 1,423 (0,98)

Compuesto A (2 ng/ml): 1,077 (0,18)

Después del pretratamiento con Compuesto A a diversas concentraciones [de 20 pg/ml a 20 µg/ml] durante 20 min, las células se lavan y la quimiotaxis hacia Aβ y Aβ-PP [1 pM] se prueba como se describe anteriormente. Los datos se expresan como índice de quimiotaxis, que es la relación entre la migración de células dirigida y no dirigida. Después del período de incubación, se realiza RT-PCR y cantidades iguales de cDNA se someten a electroforesis en gel de agarosa. Se observa la inducción de mRNA de S1 PR 2 y S1 PR 5 en células tratadas con Aβ.

La dosificación diaria requerida para poner en práctica la presente invención cuando se usa agonista de receptor de S1P variará dependiendo, por ejemplo, del compuesto usado, el huésped, el modo de administración y la gravedad de la afección que se trate. Un intervalo de dosificación preferido es aproximadamente de 0,1 a 100 mg como una sola dosis o en dosis divididas. Dosificaciones diarias adecuadas para pacientes son del orden de, p. ej., 0,1 a 50 mg por vía oral. El agonista de receptor de S1P puede administrarse mediante cualquier ruta convencional, en particular enteralmente, p. ej. oralmente, p. ej. en forma de comprimidos, cápsulas, soluciones para bebida, nasalmente, pulmonarmente (mediante inhalación) o parenteralmente, p. ej. en forma de soluciones o suspensiones inyectables. Formas de dosificación unitaria adecuadas para la administración oral comprenden de alrededor de 0,1 a 30 mg, habitualmente de 0,25 a 30 mg de agonista de receptor de S1P seleccionado del Compuesto A, junto con uno o más diluyentes o portadores farmacéuticamente aceptables para el mismo.

El agonista de receptor de S1P puede administrarse mediante cualquier ruta convencional, en particular enteralmente, p. ej. oralmente, por ejemplo en forma de soluciones para bebida, comprimidos o cápsulas, o parenteralmente, por ejemplo en forma de soluciones o suspensiones inyectables, o tópicamente. Las composiciones farmacéuticas que comprenden un agonista de receptor de S1P seleccionado del compuesto A pueden fabricarse de modo convencional, p. ej. como se describe en EP-A1-627.406 o en EP-A1-1.002.792.

Los agonistas de receptores de S1P pueden administrarse como el único ingrediente o junto con otros fármacos útiles en el alivio o el tratamiento de enfermedades cerebrales degenerativas o demencia progresiva, p. ej. un agonista de receptor de AMPA, un agente nootrópico, un supresor del dolor o un agente antiinflamatorio.

El término “antagonista de receptor de AMPA”, según se usa en la presente memoria, incluye un aminoalquilfosfonato de quinoxalinodiona, p. ej. según se divulga en WO 98/17672, o compuestos adicionales tales como EGIS 8332 (7-acetil)5-(4-aminofenil)-8,9-dihidro-8-metil-7H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-8carbonitrilo), GYKI 47261 4-(7-cloro-2-metil-4H-3,10,10a-triazabenzo[f]azulen-9il)-fenilamina), irampanel (BIIR 561; N,N-dimetil-2-[2-(3-fenil-1,2,4-oxadiazo(-5il)fenoxi]etanamina), KRP 199 (ácido 7-[4-[[[[(4-carboxifenil)amino]carbonil]oxi]metil]-1H-imidazol-1-il]-3,4-dihidro-3-oxo-6-(trifluorometil)-2quinoxalinocarboxílico), NS 1209 (sal monosódica de ácido 2-[[[5-[4[(dimetilamino)-sulfonil]fenil]-1,2,6,7,8,9-hexahidro-8-metil-2-oxo-3H-pirrolo[3,2h]isoquinolin-3-iliden]amino]oxi]-4-hidroxibutanoico, p. ej. preparada como se describe en WO 98/14447), topiramato (TOPAMAX, sulfamato de 2,3:4,5-bis-O-(1metiletiliden)-beta-D-fructopiranosa, preparación, p. ej., según se describe en US 535475) y talampanel (LY-300164, (R)-7-acetil-5-(4-aminofenil)-8,9-dihidro-8metil-7H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepina, preparación, p. ej., según se describe en EP 492485), YM90K (6-imidazol-1-il-7-nitro-1,4-dihidroquinoxalino-2,3diona), S-34730 (ácido 7-cloro-6-sulfamoil-2-(1H)-quinolinono-3-fosfónico), Zonampanel (YM-872; (ácido 7-imidazol-1-il-6-nitro-2,3-dioxo-3,4-dihidro-2Hquinoxalin-1-il)-acético), GYKI-52466 (4-(8-metil-9H-1,3-dioxa-6,7-diazaciclohepta[f]inden-5-il)-fenilamina), ZK-200775 (MPQX, (ácido 7-morfolin-4-il-2,3dioxo-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinoxalin-1-ilmetil)-fosfónico), CP-465022 (3-(2-clorofenil)-2-[2-(6-dietilaminometilpiridin-2-il)-vinil]-6-fluoro-3H-quinazolin4-ona), SYM-2189 (propilamida de ácido 4-(4-amino-fenil)-6-metoxi-1-metil-1Hftalazin-2-carboxílico), SYM-2206 (propilamida de ácido 8-(4-aminofenil)-5-metil5H-[1,3]dioxolo[4,5-g]ftalazin-6-carboxílico, RPR-117824 (ácido (4-oxo-2-fosfono5,10-dihidro-4H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-9-il)-acético), LY-293558 (ácido 6-[2-(1H-tetrazol-5-il)-etil]-decahidroisoquinolin-3-carboxílico).

El término “nootrópicos”, según se usa en la presente memoria, incluye extractos vegetales nootrópicos, antagonistas del calcio, inhibidores de colinesterasa, dihidroergotoxina, nicergolina, piracetam, derivados de purina, piritinol, vincamina y vinpocetina. El término “extractos vegetales nootrópicos”, según se usa en la presente memoria, incluye extractos de hojas de Ginkgo. El término “antagonistas del calcio”, según se usa en la presente memoria, incluye cinarizina y nimodipina. El término “inhibidores de colinesterasa”, según se usa en la presente memoria, incluye hidrocloruro de donepezilo, rivastigmina e hidrocloruro de galantamina. El término “derivados de purina”, según se usa en la presente memoria, incluye pentifilina. Un supresor del dolor, según se usa en la presente memoria, incluye ibuprofeno. Un agente antiinflamatorio adecuado es, p. ej., un NSAID, p. ej. naproxeno.

Los extractos de hojas de Ginkgo pueden administrarse, p. ej., en la forma que se comercializa, p. ej., bajo la marca comercial Ginkodilat™, de acuerdo con la información proporcionada por el prospecto. La cinarizina puede administrarse, p. ej., en la forma que se comercializa, p. ej. bajo la marca comercial Cinnarizin forteratiopharm™. La nimodipina puede administrarse, p. ej., en la forma que se comercializa, p. ej. bajo la marca comercial Nimotop™. El hidrocloruro de donepezilo puede administrarse, p. ej., en la forma que se comercializa, p. ej. bajo la marca comercial Aricept™. La rivastigmina puede prepararse como se divulga en US

5.602.176. Puede administrarse, p. ej., en la forma que se comercializa, p. ej. bajo la marca comercial Exelon™. El hidrobromuro de galantamina puede administrarse, p. ej., en la forma que se comercializa, p. ej. bajo la marca comercial Reminil™. La dihidroergotoxina puede administrarse, p. ej., en la forma que se comercializa, p. ej. bajo la marca comercial Hydergin™. La nicergolina puede administrarse, p. ej., en la forma que se comercializa, p. ej. bajo la marca comercial Sermion™. El piracetam puede administrarse, p. ej., en la forma que se comercializa, p. ej. bajo la marca comercial Cerebroforte™. La pentifilina puede administrarse, p. ej., en la forma que se comercializa, p. ej. bajo la marca comercial Cosaldon™. El piritinol puede administrarse, p. ej., en la forma que se comercializa, p. ej. bajo la marca comercial Encephabol ™. La vinpocetina puede administrarse, p. ej., en la forma que se comercializa,

p. ej. bajo la marca comercial Cavinton™.

La estructura de los ingredientes activos identificados por números de código, nombres genéricos o comerciales mencionados en la presente memoria puede tomarse de la edición actual del compendio estándar “The Merck Index” o de bases de datos, p. ej. Patents International (p. ej. IMS World Publications). Cualquier experto en

la técnica está totalmente capacitado para identificar los ingredientes activos y, basándose en estas referencias, asimismo está capacitado para fabricarlos. Cuando los agonistas de receptores de S1P se administran junto con otros fármacos, las dosificaciones del compuesto coadministrado variarán por supuesto

5 dependiendo del tipo de cofármaco empleado, de la afección que ha de tratarse, etc. Los términos “coadministración” o“administración combinada” o similares, según se utilizan en la presente memoria, pretenden abarcar la administración de los agentes terapéuticos seleccionados a un solo paciente, y están destinados a incluir regímenes de tratamiento en los que los agentes no se administran necesariamente mediante la

10 misma ruta de administración o al mismo tiempo. De acuerdo con lo precedente, también se divulga

5. Una combinación farmacéutica que comprende a) un primer agente que es un agonista de receptor de S1P seleccionado del Compuesto A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y b) un coagente, p. ej. un segundo

15 agente farmacológico según se define anteriormente.

6. Un uso como el definido anteriormente, que comprende la coadministración, p. ej. concomitantemente o secuencialmente, de una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista de receptor de S1P, seleccionado del Compuesto A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una segunda

20 sustancia farmacológica, p. ej. como la indicada anteriormente.

Los agonistas de receptores de S1P son bien tolerados a dosificaciones requeridas para el uso de acuerdo con la presente invención. Por ejemplo, el Compuesto A tiene una LD50 aguda > 10 mg/kg por vía oral en ratas y monos.

Claims

REIVINDICACIONES

1.

Uso de 2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]propano-1,3-diol en forma libre o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad de Pick o la aterosclerosis cerebral.
2.

Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que se usa la sal de hidrocloruro de 2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]propano-1,3-diol.