ES2348374A1

ES2348374A1 - Formulaciones farmaceuticas orales que comprenden compuestos de pirazolina sustituidos.

Info

Publication number: ES2348374A1
Application number: ES200850003A
Authority: ES
Inventors: Carsten Schultz; Justin Brumbaugh; Andreas Schleifenbaum
Original assignee: Laboratorios del Dr Esteve SA
Current assignee: Esteve Pharmaceuticals SA
Priority date: 2005-07-15
Filing date: 2006-07-15
Publication date: 2010-12-03
Anticipated expiration: 2026-07-15
Also published as: ES2348374B1

Abstract

Formulaciones farmacéuticas orales que comprenden compuestos de pirazolina sustituidos.

La presente invención se refiere a formulaciones farmacéuticas orales que comprenden compuesto de pirazolina sustituidos, además de su uso para la preparación de un medicamento para el tratamiento de seres humanos y animales.

Description

La presente invención se refiere a formulaciones farmacéuticas orales que comprenden compuestos de pirazolina sustituidos, además de su uso para la preparación de un medicamento para el tratamiento de seres humanos y animales.

Los cannabinoides son compuestos que se derivan de la planta Cannabis sativa que se conoce comúnmente como marihuana. El compuesto químico más activo de los cannabinoides naturales es el tetrahidrocannabinol (THC), particularmente el \Delta^{9}-THC.

Estos cannabinoides naturales, además de sus análogos sintéticos, potencian sus efectos fisiológicos por medio de la unión a receptores acoplados a proteína G específicos, los denominados receptores de cannabinoides.

En la actualidad, se han identificado y clonado dos tipos diferenciados de receptores que se unen tanto a los cannabinoides naturales como a los sintéticos. Estos receptores, que se designan CB_{1} y CB_{2}, participan en una variedad de procesos fisiológicos o patofisiológicos en seres humanos y animales, por ejemplo, procesos relacionados con el sistema nervioso central, el sistema inmunitario, el sistema cardiovascular, el sistema endocrino, el sistema respiratorio, el tracto gastrointestinal o con la reproducción, tal como se describe por ejemplo, en Hollister, Pharm. Rev. 38, 1986, 1-20; Reny y Singha, Prog. Drug. Res., 36, 71-114, 1991; Consroe y Sandyk, en Marijuana/Cannabinoids, Neurobiology and Neurophysiology, 459, Murphy L. y Barthe A. Eds., CRC Press, 1992.

Por tanto, los compuestos que tienen una alta afinidad de unión por estos receptores de cannabinoides y que son adecuados para modular estos receptores son útiles en la prevención y/o el tratamiento de trastornos relacionados con los receptores de cannabinoides.

En particular, el receptor CB_{1} participa en muchos trastornos diferentes relacionados con la ingestión de alimentos, tales como bulimia u obesidad, incluyendo obesidad asociada con la diabetes tipo II (diabetes no insulinodependiente) y por tanto, pueden utilizarse compuestos adecuados para regular este receptor en la profilaxis y/o el tratamiento de estos trastornos.

Por tanto, un objeto de la presente invención fue proporcionar formulaciones farmacéuticas adecuadas para compuestos novedosos para su uso como principios activos en medicamentos. En particular, estos principios activos deben ser adecuados para la modulación de los receptores de cannabinoides, más particularmente para la modulación de los receptores de cannabinoides 1 (CB_{1}).

Se consiguió dicho objeto proporcionando los compuestos de pirazolina sustituidos de fórmula general I facilitada a continuación, sus estereoisómeros, sales correspondientes y solvatos correspondientes de los mismos.

Se ha encontrado que estos compuestos tienen un alta afinidad por los receptores de cannabinoides, particularmente para el receptor CB_{1}, y que actúan como moduladores, por ejemplo, antagonistas, agonistas inversos o agonistas de estos receptores. Por tanto, son adecuados para la profilaxis y/o el tratamiento de diversos trastornos relacionados con el sistema nervioso central, el sistema inmunitario, el sistema cardiovascular, el sistema endocrino, el sistema respiratorio, el tracto gastrointestinal o trastornos alimentarios o con la reproducción en seres humanos y/o animales, preferiblemente en seres humanos incluyendo lactantes, niños y personas mayores.

Por tanto, en uno de sus aspectos la presente invención se refiere a compuestos de pirazolina sustituidos de fórmula general I,

1

en la que

R^{1} representa un grupo fenilo opcionalmente al menos monosustituido,

R^{2} representa un grupo fenilo opcionalmente al menos monosustituido,

R^{3} representa un grupo cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, al menos monosustituido, o R^{3} representa un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, al menos monosustituido, o R^{3} representa un resto -NR^{4}R^{5},

R^{4} y R^{5}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un radical alifático, no ramificado o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un grupo cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, al menos monosustituido, o un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, al menos monosustituido y/o unido a través de un grupo alquileno lineal o ramificado, un resto -SO_{2}-R^{6}, o un resto -NR^{7}R^{8},

R^{6} representa un grupo alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un grupo cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, o un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico y/o unido a través de un grupo alquileno lineal o ramificado,

R^{7} y R^{8}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un radical alifático, no ramificado o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un grupo cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, al menos monosustituido, o un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, al menos monosustituido y/o unido a través de un grupo alquileno lineal o ramificado,

con la condición de que

R^{4} y R^{5} no representan ambos un átomo de hidrógeno, y

que si uno de los residuos R^{4} y R^{5} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, que está opcionalmente al menos monosustituido con un grupo alcoxilo, un grupo alcoxialcoxilo, un átomo de halógeno o un grupo fenilo, el otro de estos residuos R^{4} y R^{5} no representa un grupo piridil-2-ilo, que está opcionalmente monosustituido en la posición 5, un grupo piridil-5-ilo, que está opcionalmente monosustituido en la posición 2, un grupo pirimidil-5-ilo, que está opcionalmente monosustituido en la posición 2, un grupo piridaz-3-ilo, que está opcionalmente monosustituido en la posición 6, un grupo pirazin-5-ilo, que está opcionalmente monosustituido en la posición 2, un grupo tien-2-ilo, que está opcionalmente monosustituido en la posición 5, un grupo tien-2-ilo, que está opcionalmente al menos monosustituido en la posición 4, un grupo bencilo, que está opcionalmente monosustituido en la posición 4 del anillo, un grupo fenetilo, que está opcionalmente monosustituido en la posición 4 del anillo, un grupo fenilo opcionalmente mono, di o trisustituido, un grupo fenilo disustituido, en los que los dos sustituyentes forman juntos una cadena -OCH_{2}O-, -OCH_{2}CH_{2}O- o -CH_{2}CH_{2}O-, que está opcionalmente sustituida con uno o más átomos de halógeno o uno o dos grupos metilo, un resto -NH-fenilo, en los que el grupo fenilo puede estar monosustituido en la posición 4, y

que si uno de los residuos R^{4} y R^{5} representa un grupo alquinilo, el otro de estos residuos R^{4} y R^{5} no representa un grupo fenilo, que está opcionalmente sustituido en la posición 4, y

que si uno de los residuos R^{4} y R^{5} representa un átomo de hidrógeno o un radical alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido, el otro de estos residuos R^{4} y R^{5} no representa un grupo tiazol no sustituido o sustituido o un grupo [1,3,4]tiadiazol no sustituido o sustituido

opcionalmente en forma de uno de los estereoisomeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezcla, o un N-óxido correspondiente de los mismos, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos;

y/o

\newpage

al menos un compuesto de fórmula (II),

2

en la que

R^{1'} representa hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado,

R^{2'}, R^{3'} y R^{4'} independientemente entre sí representan hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo alcoxilo C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo de halógeno, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CN, OH, NO_{2}, -(C=O)-R^{8'}, SH, SR^{8'}, SOR^{8'}, SO_{2}R^{8'}, NH_{2}, NHR^{8'}, NR^{8'}R^{9'}, -(C=O)-NH_{2}, -(C=O) -NHR^{8'} o -(C=O) -NR^{8'}R^{9'} en los que R^{8'} y R^{9'} para cada sustituyente representan independientemente alquilo C_{1-6} lineal o ramificado,

R^{5'} y R^{6'} independientemente entre sí representan un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo alcoxilo C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo de halógeno, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CN, OH, NO_{2}, -(C=O)-R^{10'}, SH, SR^{10'}, SOR^{10'}, NH_{2}, NHR^{10'}, NR^{10'}R^{11'} -(C=O)-NH_{2}, -(C=O) -NHR^{10'} y -(C=O)-NR^{10'}R^{11'}, en los que R^{10'} y opcionalmente R^{11'} para cada sustituyente representa independientemente alquilo C_{1-6} lineal o ramificado;

R^{7'} representa hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo alcoxilo C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo de halógeno, CHF_{2}, CHF_{2}, CF_{3}, CN, OH, NO_{2}, -(C=O)-R^{10'}, SH, SR^{10'}, SOR^{10'}, NH_{2}, NHR^{10'}, NR^{10'}R^{11'},
-(C=O)-NH_{2}, -(C=O)-NHR^{10'} y -(C=O)-NR^{10'11'}, en los que R^{10'} y opcionalmente R^{11'} para cada sustituyente representa independientemente alquilo C_{1-6} lineal o ramificado;

con la condición de que

si R^{1'} y R^{7'} son H y R^{5'} y R^{6'} ambos representan C1 en las posiciones 3 y 4 del anillo de fenilo, ninguno de R^{2'}, R^{3'} y R^{4'} pueden representar F en la posición 4 del anillo de fenilo si los otros dos de R^{2'}, R^{3'} y R^{4'} ambos representan H;

opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezcla, o un N-óxido correspondiente de los mismos, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos;

y/o

\newpage

al menos un compuesto de fórmula (III)

3

en la que

R^{1'} representa hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado,

R^{12}, R^{13}, R^{14} o R^{15} independientemente entre sí representan un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo alcoxilo C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo de halógeno, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CN, OH, NO_{2}, SH, NH_{2}, hidrógeno, metilo, etilo, F, Cl, Br y CF_{3}, opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezcla, o un N-óxido correspondiente de los mismos, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato

correspondiente de los mismos,

caracterizado porque la composición farmacéutica está en cualquiera de las formas farmacéuticas (a), (b), (c), (d) o (e) y, por tanto, comprende:

a) un 0,05% a un 0,5% en peso del principio activo de un tensioactivo y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticos adicionales; o

b) un aditivo que asegura una penetración de agua dentro del núcleo de la preparación y un polímero de liberación controlada; o

c) al menos un aditivo que asegura una penetración de agua dentro del núcleo de la preparación y al menos un polímero formador de hidrogel; o

d) un núcleo formado por un núcleo inerte, un polímero inerte soluble en agua y opcionalmente excipientes farmacéuticamente estables; o

e) un núcleo inerte, con

(aa): una primera capa que contiene un compuesto de fórmula (I), (II), ó (III) y opcionalmente un polímero inerte soluble en agua y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables;

(bb): una segunda capa que contiene un compuesto de fórmula (I), (II), ó (III) y opcionalmente un polímero inerte soluble en agua y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

Se ha encontrado que los compuestos de pirazolina sustituidos de fórmula general I, los estereoisómeros de los mismos, los N-óxidos de los mismos, las sales correspondientes y los solvatos correspondientes tienen una alta afinidad por los receptores de cannabinoides, particularmente por los receptores de cannabinoides 1 (CB_{1}), es decir, son ligandos selectivos para el receptor CB_{1} y actúan como moduladores, por ejemplo, antagonistas, agonistas inversos o agonistas de estos receptores. Por tanto, esto se aplica también a las formulaciones de la invención que comprenden estos compuestos. En particular, estos compuestos de pirazolina muestran poco o ningún desarrollo de tolerancia durante el tratamiento, particularmente con respecto a la ingestión de alimentos, es decir, si el tratamiento se interrumpe durante un periodo de tiempo dado y luego se continúa posteriormente, los compuestos de pirazolina utilizados según la invención mostrarán de nuevo el efecto deseado. Tras finalizar el tratamiento con los compuestos de pirazolina se encuentra que continúa la influencia positiva sobre el peso corporal.

Los compuestos según las fórmulas II ó III (concretamente el ejemplo 18) son inhibidores de niveles elevados de triglicéridos en sangre. Una vez más, esto se aplica claramente también a las formulaciones de la invención que comprenden estos compuestos.

Además, todos estos compuestos de pirazolina muestran una afinidad por el canal Herg relativamente débil, por tanto, para estos compuestos se espera un bajo riesgo de prolongación del intervalo QT.

En resumen, los compuestos de pirazolina utilizados según la invención se distinguen por un amplio espectro de efectos beneficiosos, mientras que al mismo tiempo muestran relativamente pocos efectos no deseados, es decir, efectos que no contribuyen de manera positiva a o que incluso interfieren con el bienestar del paciente. En general pues, este efecto también puede observarse con las formulaciones farmacéuticas según la presente invención.

Un aspecto muy preferido de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica para la administración oral que comprende al menos un compuesto de pirazolina sustituido de fórmula general I,

4

en la que

R^{1} representa un grupo fenilo opcionalmente al menos monosustituido,

R^{2} representa un grupo fenilo opcionalmente al menos monosustituido,

opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezcla, o un N-óxido correspondiente de los mismos, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.

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Los compuestos según la fórmula I tienen una alta afinidad por los receptores de cannabinoides, particularmente para el receptor CB_{1}, y muestran un efecto marcado y prolongado en el peso corporal.

De manera particularmente preferida, se aplican las siguientes condiciones (exclusiones) para los compuestos de pirazolina de fórmula general I facilitada anteriormente:

que R^{4} y R^{5} no representan ambos un átomo de hidrógeno, y

que si uno de los residuos R^{4} y R^{5} representa un átomo de hidrógeno o un radical alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido, el otro de estos residuos R^{4} y R^{5} no representa un grupo tiazol no sustituido o sustituido o un grupo [1,3,4]tiadiazol no sustituido o sustituido.

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Un sistema cíclico mono o policíclico según la presente invención significa un sistema cíclico hidrocarbonado mono o policíclico que puede ser saturado, insaturado o aromático. Si el sistema cíclico es policíclico, cada uno de los diferentes anillos puede mostrar un grado diferente de saturación, es decir, puede ser saturado, insaturado o aromático. Opcionalmente cada uno de los anillos del sistema cíclico mono o policíclico puede contener uno o más, preferiblemente 1, 2 ó 3, heteroátomos como miembros de anillo, que pueden ser idénticos o diferentes y que pueden preferiblemente seleccionarse del grupo que consiste en N, O, S y P, más referiblemente seleccionarse del grupo que consiste en N, O S. Preferiblemente, el sistema cíclico policíclico puede comprender dos anillos que están condensados. Los anillos del sistema cíclico mono o policíclico son preferiblemente de 5 ó 6 miembros.

El término "condensado" según la presente invención significa que un anillo o sistema cíclico está unido a otro anillo o sistema cíclico, en los que los términos "anulado" o "anelado" también se utilizan por los expertos en la técnica para designar esta clase de unión.

Si uno o más de los residuos R^{3}-R^{8} representa o comprende un grupo cicloalifático saturado o insaturado, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, que está sustituido por uno o más, por ejemplo, 1, 2, 3 ó 4, sustituyentes, a menos que se defina lo contrario, cada uno de los sustituyentes puede seleccionarse independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, flúor, cloro, bromo, alcoxilo C_{1-6} ramificado o no ramificado, alquilo C_{1-6} ramificado o no ramificado, perfluoroalcoxilo C_{1-4}ramificado o no ramificado, perfluoroalquilo C_{1-4} ramificado o no ramificado, oxo, amino, carboxilo, amido, ciano, nitro, -SO_{2}NH_{2}, -CO-alquilo C_{1-4}, -SO-alquilo C_{1-4}, -SC_{2}-alquilo C_{1-4}, -NH-SO_{2}-alquilo C_{1-4}, en los que el alquilo C_{1-4} puede, en cada caso, ser ramificado o no ramificado, y un grupo fenilo, más preferiblemente seleccionarse del grupo que consiste en hidroxilo, F, Cl, Br, metilo, etilo, metoxilo, etoxilo, oxo, CF_{3} y un grupo fenilo.

Si uno o más de los residuos R^{3}-R^{8} representa o comprende un grupo cicloalifático, que contiene uno o más heteroátomos como miembros de anillo, a menos que se defina lo contrario, cada uno de estos heteroátomos puede seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en N, O y S. Preferiblemente, un grupo cicloalifático puede contener 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O y S como miembros de anillo.

Grupos cicloalifáticos saturados o insaturados, opcionalmente al menos monosustituidos, que contienen opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo pueden seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo y morfolinilo.

Si uno o más de los residuos R^{3}-R^{8} comprende un sistema cíclico mono o policíclico, que está sustituido por uno o más, por ejemplo, 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes, a menos que se defina lo contrario, cada uno de los sustituyentes puede seleccionarse independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, flúor, cloro, bromo, alcoxilo C_{1-6} ramificado o no ramificado, alquilo C_{1-6} ramificado o no ramificado, perfluoroalcoxilo C_{1-4} ramificado o no ramificado, perfluoroalquilo C_{1-4} ramificado o no ramificado, amino, carboxilo, oxo, amido, ciano, nitro, -SO_{2}NH_{2}, -CO-alquilo C_{1-4}, -SO-alquilo C_{1-4}, -SO_{2}-alquilo C_{1-4}, -NH-SO_{2}-alquilo C_{1-4}, en los que el alquilo C_{1-4} puede, en cada caso, ser ramificado o no ramificado, y un grupo fenilo, más preferiblemente seleccionarse del grupo que consiste en hidroxilo, F, Cl, Br, metilo, etilo, metoxilo, etoxilo, CF_{3}, oxo y un grupo fenilo.

Si uno o más de los residuos R^{1}-R^{8} representa o comprende un grupo arilo, incluyendo un grupo fenilo, que está sustituido por uno o más, por ejemplo, 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes, a menos que se defina lo contrario, cada uno de los sustituyentes puede seleccionarse independientemente del grupo que consiste en un átomo de halógeno (por ejemplo, F, Cl, Br, I), un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo alcoxilo C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo formilo, un grupo hidroxilo, un grupo trifluorometilo, un grupo trifluorometoxilo, un grupo -CO-alquilo C_{1-6}, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo carboxilo, un grupo -CO-O-alquilo C_{1-6}, un resto -CO-NR^{A}R^{B}, un resto -CO-NH-NR^{C}R^{D}, un -SH, un grupo -S-alquilo C_{1-6}, un grupo -SO-alquilo C_{1-6}, un grupo -SO_{2}-alquilo C_{1-6}, un grupo -(alquilen C_{1-6}) -S-alquilo C_{1-6}, un grupo -(alquilen C_{1-6})-SO-alquilo C_{1-6}, un grupo -(alquilen C_{1-6})-SO_{2}-alquilo C_{1-6}, un resto -NH_{2}, un resto NHR' o un resto NR'R'', en los que R' y R'' representan independientemente un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo alquilo C_{1-6} sustituido por uno o más grupos hidroxilo y un grupo -(alquilen C_{1-6})-
NR^{E}R^{F},

en los que R^{A}, R^{B}, idénticos o diferentes, representan hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6}, o R^{A} y R^{B} junto con el átomo de nitrógeno que hace de puente forman un sistema cíclico saturado, mono o bicíclico, heterocíclico de 3-10 miembros, que pueden estar al menos monosustituidos por uno o más grupos alquilo C_{1-6}, idénticos o diferentes, y/o que pueden contener al menos un heteroátomo adicional seleccionado del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre como miembro de anillo,

R^{C}, R^{D}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo -CO-O-alquilo C_{1-6}, un grupo cicloalquilo C_{3-8}, un grupo (alquilen C_{1-6})-cicloalquilo C_{3-8}, un grupo (alquilen C_{1-6}) -O-alquilo C_{1-6} o un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con uno o más grupos hidroxilo, o R^{C}, R^{D} junto con el átomo de nitrógeno que hace de puente forman un sistema cíclico saturado, mono o bicíclico, heterocíclico de 3-10 miembros, que pueden estar al menos monosustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en grupo alquilo C_{1-6}, un grupo -CO-alquilo C_{1-6}, a -CO-O-alquilo C_{1-6}, un grupo -CO-NH-alquilo C_{1-6}, un grupo -CS-NH-alquilo un grupo oxo, un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con uno o más grupos hidroxilo, un grupo (alquilen C_{1-6}) -O-alquilo C_{1-6} y un grupo -CO-NH_{2} y/o que pueden contener al menos un heteroátomo adicional seleccionado del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre como miembro de anillo, y

en los que R^{E}, R^{F}, idénticos o diferentes, representan hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6}, o R^{E} y R^{F} junto con el átomo de nitrógeno que hace de puente forman un sistema cíclico saturado, mono o bicíclico, heterocíclico de 3-10 miembros, que pueden estar al menos monosustituidos por uno o más, idénticos o diferentes grupos alquilo C_{1-6} y/o que pueden contener al menos un heteroátomo adicional seleccionado del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre como miembro de anillo.

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Los grupos arilo preferidos, que pueden estar opcionalmente al menos monosustituidos, son fenilo y naftilo.

Si uno o más de los residuos R^{3}-R^{8} representa o comprende un grupo heteroarilo, que está sustituido por uno o más, por ejemplo, 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes, a menos que se defina lo contrario, cada uno de los sustituyentes puede seleccionarse independientemente del grupo que consiste en un átomo de halógeno (por ejemplo, F, Cl, Br, I), un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo alcoxilo C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo formilo, un grupo hidroxilo, un grupo trifluorometilo, un grupo trifluorometoxilo, un grupo -CO-alquilo C_{1-6}, un grupo ciano, un grupo carboxilo, un grupo -CO-O-alquilo C_{1-6}, un resto -CO-NR^{A}R^{B}, un resto -CO-NH-NR^{C}R^{D}, un grupo -S-alquilo C_{1-6}, un grupo -SO-alquilo C_{1-6}, un grupo -SO_{2}-alquilo C_{1-6}, un grupo -(alquilen C_{1-6})-S-alquilo C_{1-6}, un grupo -(alquilen C_{1-6})-SO-alquilo C_{1-6}, un grupo -(alquilen C_{1-6})-SO_{2}-alquilo C_{1-6}, un grupo alquilo C_{1-6} sustituido por uno o más grupos hidroxilo y un grupo -(alquilen C_{1-6})-NR^{E}R^{F},

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R^{C}, R^{D}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo -CO-O-alquilo C_{1-6}, un grupo cicloalquilo C_{3-8}, un grupo (alquilen C_{1-6})-cicloalquilo C_{3-8}, un grupo (alquilen C_{1-6}) -O-alquilo C_{1-6} o un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con uno o más grupos hidroxilo, o R^{C}, R^{D} junto con el átomo de nitrógeno que hace de puente forman un sistema cíclico saturado, mono o bicíclico, heterocíclico de 3-10 miembros, que pueden estar al menos monosustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en grupo alquilo C_{1-6}, un grupo -CO-alquilo C_{1-6}, un grupo -CO-O-alquilo C_{1-6}, un grupo -CO-NH-alquilo C_{1-6}, un grupo -CS-NH-alquilo C_{1-6}, un grupo oxo, un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con uno o más grupos hidroxilo, un grupo (alquilen C_{1-6}) -O-alquilo C_{1-6} y a -CO-NH_{2} y/o que pueden contener al menos un heteroátomo adicional seleccionado del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre como miembro de anillo, y

en los que R^{E}, R^{F}, idénticos o diferentes, representan hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6}, o R^{E} y R^{F} junto con el átomo de nitrógeno que hace de puente forman un sistema cíclico saturado, mono o bicíclico, heterocíclico de 3-10 miembros, que pueden estar al menos monosustituidos por uno o más, idénticos o diferentes grupos alquilo C_{1-6} y/o que pueden contener al menos un heteroátomo adicional seleccionado del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre como miembro de anillo,

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Los heteroátomos, que están presentes como miembros de anillo en el radical heteroarilo, pueden, a menos que se defina lo contrario, seleccionarse independientemente del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. Preferiblemente un radical heteroarilo puede comprender 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O y S como miembros de anillo.

Los grupos heteroarilo adecuados, que pueden estar opcionalmente al menos monosustituidos, pueden seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en tienilo, furilo, pirrolilo, piridinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzo[1,2,5]-tiodiazolilo, benzo[b]tiofenilo, benzo[b]furanilo, imidazo[2,1-b]tiazolilo, triazolilo, y pirazolilo, más preferiblemente seleccionarse del grupo que consiste en tienilo, benzo[1,2,5]-tiodiazolilo, benzo[b]tiofenilo, imidazo[2,1-b]tiazolilo, triazolilo y pirazolilo.

Si uno o más de los residuos R^{4}-R^{8} representa o comprende un grupo alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado tal como un grupo alquilo, que está sustituido por uno o más, por ejemplo, 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes, a menos que se defina lo contrario, cada uno de los sustituyentes puede seleccionarse independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, flúor, cloro, bromo, alcoxilo C_{1-4} ramificado o no ramificado, perfluoroalcoxilo C_{1-4} ramificado o no ramificado, perfluoroalquilo C_{1-4} ramificado o no ramificado, amino, carboxilo, amido, ciano, nitro, SO_{2}NH_{2},
-CO-alquilo C_{1-4}, -SO-alquilo C_{1-4}, -SO_{2}-alquilo C_{1-4}, -NH-SO_{2}-alquilo C_{1-4}, en los que el alquilo C_{1-4} puede, en cada caso, ser ramificado o no ramificado, y un grupo fenilo, más preferiblemente seleccionarse del grupo que consiste en hidroxilo, F, Cl, Br, metoxilo, etoxilo, CF_{3} y un grupo fenilo.

Los grupos alifáticos lineales o ramificados, saturados o insaturados, preferidos, que pueden estar sustituidos por uno o más sustituyentes, pueden seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo, vinilo, etinilo, propenilo, propinilo, butenilo y butinilo.

Si cualquiera de los residuos R^{4}-R^{8} representa o comprende un grupo alquileno lineal o ramificado, dicho grupo alquileno puede seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en metileno -(CH_{2})-, etileno -(CH_{2}-CH_{2})-, n-propileno-(CH_{2}-CH_{2}-CH_{2})- o iso-propileno -(-C (CH_{3})_{2})-.

Se prefieren los compuestos de pirazolina sustituidos de fórmula general I facilitada anteriormente, en los que

R^{1} representa un grupo fenilo opcionalmente al menos monosustituido,

R^{2} representa un grupo fenilo opcionalmente al menos monosustituido,

R^{3} representa un grupo cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, al menos monosustituido, o R^{3}, representa un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, al menos monosustituido, o R^{3} representa un resto -NR^{4}R^{5},

opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezcla, o un N-óxido correspondiente de los mismos, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos,

en los que se aplican preferiblemente las siguientes condiciones (exclusiones):

que R^{4} y R^{5} no representan ambos un átomo de hidrógeno, y que si uno de los residuos R^{4} y R^{5} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, sustituido o no sustituido, el otro de estos residuos R^{4} y R^{5} no representa un grupo piridilo sustituido o no sustituido, un grupo pirimidilo sustituido o no sustituido, un grupo piridazilo sustituido o no sustituido, un grupo pirazinilo sustituido o no sustituido, un grupo tienilo sustituido o no sustituido, un grupo bencilo sustituido o no sustituido, un grupo fenetilo sustituido o no sustituido, un grupo fenilo sustituido o no sustituido, un grupo fenilo sustituido o no sustituido, que está condensado (unido) a al menos un anillo o sistema cíclico, opcionalmente sustituido, un resto -NH-fenilo, en los que el grupo fenilo puede estar al menos monosustituido, un grupo tiazol no sustituido o sustituido, o un grupo [1,3,4]tiadiazol no sustituido o sustituido.

También se prefieren los compuestos de pirazolina sustituidos de fórmula general I facilitada anteriormente, en los que R^{1} representa un grupo fenilo, que está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo alcoxilo C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo de halógeno, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CN, OH, NO_{2}, -(C=O)-R', SH, SR', SOR', SO_{2}R', NH_{2}, NHR', NR'R'', -(C=O)-NH_{2}, -(C=O)-NHR' y -(C=O)-NR'R'', en los que R' y R'' para cada sustituyente representan independientemente alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, preferiblemente R^{1} representa un grupo fenilo, que está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en metilo, etilo, F, Cl, Br y CF_{3}, más preferiblemente R^{1} representa un grupo fenilo, que está sustituido con un átomo de cloro en la posición 4, y R^{2}-R^{8} tienen el significado facilitado anteriormente, opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezcla, o un N-óxido correspondiente de los mismos, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.

También se prefieren los compuestos de pirazolina sustituidos de fórmula general I facilitada anteriormente, en los que R^{2} representa un grupo fenilo, que está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo alcoxilo C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo de halógeno, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CN, OH, NO_{2}, -(C=O)-R', SH, SR', SOR', SO_{2}R', NH_{2}, NHR', NR'R'', -(C=O)-NH_{2}, -(C=O)-NHR' y -(C=O)-NR'R'' en los que R' y R'' para cada sustituyente representan independientemente alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, preferiblemente R^{2} representa un grupo fenilo, que está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en metilo, etilo, F, Cl, Br y CF_{3}, más preferiblemente R^{2} un grupo fenilo, que está disustituido con dos átomos de cloro en las posiciones 2 y 4, y R^{1} y R^{3}-R^{8} tienen el significado facilitado anteriormente, opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezcla, o un N-óxido correspondiente de los mismos, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.

También se da preferencia a los compuestos de pirazolina sustituidos de fórmula general I facilitada anteriormente, en los que R^{3} representa un grupo cicloalifático C_{3-8}, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, al menos monosustituido, o R^{3} representa un grupo arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, al menos monosustituido, o R^{3} representa un resto -NR^{4}R^{5}, preferiblemente R^{3} representa un grupo cicloalifático C_{3-8} saturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente uno o más átomos de nitrógeno como miembros de anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, al menos monosustituido, o R^{3} representa un resto -NR^{4}R^{5}, más preferiblemente R^{3} representa un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidinilo o un grupo piperazinilo, en los que cada uno de estos grupos puede estar sustituido con uno o más grupos alquilo C_{1-6}, o R^{3} representa un resto -NR^{4}R^{5} y R^{1}, R^{2} y R^{4}-R^{8} tienen el significado facilitado anteriormente, opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezcla, o un N-óxido correspondiente de los mismos, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.

Además, se prefieren los compuestos de pirazolina sustituidos de fórmula general I facilitada anteriormente, en los que R^{4} y R^{5}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un radical alifático C_{1-6}, no ramificado o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un grupo cicloalifático C_{3-8} saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, al menos monosustituido, o un grupo arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, al menos monosustituido y/o unirse a través de un grupo metileno
(-CH_{2}-) o etileno (-CH_{2}-CH_{2})-, un resto -SO_{2}-R^{6}, o un resto -NR^{7}R^{8}, preferiblemente uno de estos residuos R^{4} y R^{5} representa un átomo de hidrógeno y el otro de estos residuos R^{4} y R^{5} representa un grupo cicloalifático C_{3-8}, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, al menos monosustituido, o un grupo arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, al menos monosustituido, un resto -SO_{2}-R^{6}, o un resto -NR^{7}R^{8}, o R^{4} y R^{5}, idénticos o diferentes, representan cada uno un grupo alquilo C_{1-6}, más preferiblemente uno de los residuos R^{4} y R^{5} representa un átomo de hidrógeno y el otro de estos residuos R^{4} y R^{5} representa un grupo pirrolidinilo opcionalmente al menos monosustituido, un grupo piperidinilo opcionalmente al menos monosustituido, un grupo piperazinilo opcionalmente al menos monosustituido, un grupo triazolilo opcionalmente al menos monosustituido, un resto -SO_{2}-R^{6}, o un resto -NR^{7}R^{8}, o R^{4} y R^{5}, idénticos o diferentes, representan un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo sec-butilo o un grupo terc-butilo, y R^{1}-R^{3} y R^{6}-R^{8} tienen el significado facilitado anteriormente, opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezcla, o un N-óxido correspondiente de los mismos, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.

También se prefieren los compuestos de pirazolina sustituidos de fórmula general I facilitada anteriormente, en los que R^{6} representa un grupo alifático C_{1-6}, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un grupo cicloalifático, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, o un grupo arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico y/o unido a través de un grupo metileno (-CH_{2}-) o etileno (-CH_{2}-CH_{2})-, preferiblemente R^{6} representa un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo cicloalifático saturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, o un grupo fenilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C_{1-6}, y R^{1}-R^{5}, R^{7} y R^{8} tienen el significado facilitado anteriormente, opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezcla, o un N-óxido correspondiente de los mismos, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.

Además se prefieren los compuestos de pirazolina sustituidos de fórmula general I facilitada anteriormente, en los que R^{7} y R^{8}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un radical alifático C_{1-6}, no ramificado o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un grupo cicloalifático, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, al menos monosustituido, o un grupo arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, al menos monosustituido y/o unido a través de un grupo metileno (-CH_{2}-) o etileno (-CH_{2}-CH_{2})-, preferiblemente representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo C_{1-6}, y R^{1}-R^{6} tienen el significado facilitado anteriormente, opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezcla, o un N-óxido correspondiente de los mismos, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.

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Se prefieren particularmente los compuestos de fórmula general I facilitada a continuación,

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en los que

R^{1} representa un anillo de fenilo, que está monosustituido con un átomo de halógeno, preferiblemente un átomo de cloro, en su posición 4,

R^{2} representa un anillo de fenilo, que está disustituido con dos átomos de halógeno, preferiblemente átomos de cloro, en sus posiciones 2 y 4,

R^{3} representa un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidinilo, un grupo piperazinilo, un grupo homopiperazinilo, un grupo morfolinilo, o un resto -NR^{4}R^{5},

R^{4} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado,

R^{5} representa un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidinilo, un grupo piperazinilo, un grupo homo-piperazinilo, un grupo morfolinilo, un grupo triazolilo, en los que cada uno de los anillos heterocíclicos pueden estar sustituidos con uno o más grupos alquilo C_{1-6}, idénticos o diferentes, o un resto -SO_{2}-R^{6}, y

R^{6} representa un grupo fenilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C_{1-6}, que pueden ser idénticos o diferentes,

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Se prefieren más particularmente los compuestos de pirazolina sustituidos seleccionados del grupo que consiste en:

N-piperidinil-5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida,

[1,2,4]-triazol-4-il-amida del ácido 5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico,

(4-metil-piperazin-1-il)-amida del ácido 5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico,

dietilamida del ácido 5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico,

[5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-il]-piperidin-1-il-metanona,

N-[5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carbonil]-4-metilfenilsulfonamida,

opcionalmente en la forma de un N-óxido correspondiente, o una sal correspondiente, o un solvato correspondiente.

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En otro aspecto, la presente invención también proporciona un procedimiento para la preparación de compuestos de pirazolina sustituidos de fórmula general I, según el cual se hace reaccionar al menos un compuesto de benzaldehído de fórmula general IV

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en la que R^{1} tiene el significado facilitado anteriormente, con un compuesto de piruvato de fórmula general (V)

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en la que G representa un grupo OR, siendo R un radical alquilo C_{1-6} ramificado o no ramificado, preferiblemente un radical etilo, o G representa un grupo O^{-}K siendo K un catión, preferiblemente un catión monovalente, más preferiblemente un catión de metal alcalino, incluso más preferiblemente un catión sodio, para dar un compuesto de fórmula general (VI)

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en la que R^{1} tiene el significado facilitado anteriormente, que opcionalmente se aísla y/u opcionalmente se purifica, y que se hace reaccionar con una fenilhidrazina opcionalmente sustituida de fórmula (VII)

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o con una sal correspondiente de la misma, en la que R^{2} tiene el significado facilitado anteriormente, bajo atmósfera inerte, para dar un compuesto de fórmula (VIII)

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en el que R^{1} y R^{2} tienen el significado facilitado anteriormente, que opcionalmente se aísla y/u opcionalmente se purifica, y se transfiere opcionalmente bajo una atmósfera inerte a un compuesto de fórmula (IX)

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en el que los sustituyentes R^{1} y R^{2} tienen el significado facilitado anteriormente y A representa un grupo saliente, por medio de la reacción con un agente activante, aislándose opcionalmente y/u purificándose opcionalmente dicho compuesto, y al menos un compuesto de fórmula general (VI) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula general R^{3}H, en la que R^{3} representa un resto -NR^{4}R^{5}, en el que R^{4} y R^{5} tienen el significado facilitado anteriormente, para dar un compuesto de pirazolina sustituido de fórmula general I, en la que R^{3} representa un resto -NR^{4}R^{5},

y/o al menos un compuesto de fórmula general (IX) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula general R^{3}H, en la que R^{3} tiene el significado facilitado anteriormente para dar un compuesto de fórmula general (I) facilitada anteriormente, que opcionalmente se aísla y/u opcionalmente se purifica.

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El procedimiento también se ilustra en el esquema I facilitado a continuación:

Esquema I

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La reacción del compuesto de benzaldehído de fórmula IV con un compuesto de piruvato de fórmula V se lleva a cabo preferiblemente en presencia de al menos una base, más preferiblemente en presencia de un hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido de sodio o hidróxido de potasio o un metóxido de metal alcalino, tal como metóxido de sodio, como se describe, por ejemplo, en Synthetic communications, 26(11), 2229-33, (1996). La descripción respectiva se incorpora como referencia al presente documento y forma parte de la descripción. Preferiblemente, puede utilizarse piruvato de sodio como el compuesto de piruvato. Preferiblemente, dicha reacción se lleva a cabo en un medio de reacción prótico tal como un alcohol alquílico C_{1-4} o mezclas de estos. También pueden utilizarse mezclas de tales alcoholes con agua, por ejemplo, etanol/agua.

La temperatura de reacción, así como la duración de la reacción, puede variar en un amplio intervalo. Las temperaturas de reacción preferidas oscilan desde -10ºC hasta el punto de ebullición del medio de reacción. Los tiempos de reacción adecuados pueden variar, por ejemplo, desde varios minutos hasta varias horas.

También se prefiere llevar a cabo la reacción del compuesto de benzaldehído de fórmula IV con un compuesto de piruvato de fórmula V en condiciones catalizadas por ácido, más preferiblemente llevando a reflujo la mezcla en diclorometano en presencia de trifluorometanosulfonato de cobre (II) tal como se describe, por ejemplo, en Synlett, (1), 147-149, 2001. La descripción respectiva se incorpora como referencia al presente documento y forma parte de la descripción.

La reacción del compuesto de fórmula (VI) con una fenilhidrazina sustituida de fórmula (VII) se lleva a cabo preferiblemente en un medio de reacción adecuado, tal como alcoholes o éteres C_{1-4}, tales como dioxano o tetrahidrofurano o mezclas de al menos dos de estos compuestos anteriormente mencionados. También preferiblemente, dicha reacción puede llevarse a cabo en presencia de un ácido, mediante lo cual el ácido puede ser orgánico, tal como ácido acético y/o inorgánico, tal como ácido clorhídrico. Además, la reacción también puede llevarse a cabo en presencia de una base, tal como piperidina, piperazina, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, metóxido de sodio o etóxido de sodio, o también puede utilizarse una mezcla de al menos dos de estas bases.

La temperatura de reacción, así como la duración de la reacción, puede variar en un amplio intervalo. Las temperaturas de reacción preferidas oscilan desde la temperatura ambiente, es decir, aproximadamente 25ºC, hasta el punto de ebullición del medio de reacción. Los tiempos de reacción adecuados pueden variar, por ejemplo, desde varios minutos hasta varias horas.

El grupo carboxílico del compuesto de fórmula (VIII) puede activarse para reacciones posteriores mediante la introducción de un grupo saliente adecuado según métodos convencionales bien conocidos por los expertos en la técnica. Preferiblemente, los compuestos de fórmula (VIII) se transfieren a un cloruro de ácido, un anhídrido de ácido, un anhídrido mixto, un éster alquílico C_{1-4}, un éster activado tal como éster p-nitrofenílico. Otros métodos bien conocidos para la activación de ácidos incluyen la activación con N,N-diciclohexilcarbodiimida o hexafluorofosfato de benzotriazol-N-oxotris(dimetilamino)fosfonio (BOP)).

Si dicho compuesto activado de fórmula (IX) en un cloruro de ácido, se prepara preferiblemente mediante la reacción del ácido correspondiente de fórmula (VIII) con cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo, mediante lo cual dicho agente de cloración también se utiliza como disolvente. Preferiblemente, también puede utilizarse un disolvente adicional. Los disolventes adecuados incluyen hidrocarburos tales como benceno, tolueno o xileno, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo o tetracloruro de carbono, éteres tales como dietil éter, dioxano, tetrahidrofurano o dimetoxietano. También pueden utilizarse mezclas de dos o más disolventes de una clase o dos o más disolventes de diferentes clases. La temperatura de reacción preferida oscila desde 0ºC hasta el punto de ebullición del disolvente y los tiempos de reacción desde varios minutos hasta varias horas.

Si dicho compuesto activado de fórmula (IX) es un anhídrido mixto, dicho anhídrido puede prepararse preferiblemente, por ejemplo, mediante la reacción del ácido correspondiente de fórmula (VIII) con cloroformiato de etilo en presencia de una base, tal como trietilamina o piridina, en un disolvente adecuado.

La reacción del compuesto de fórmula general (IX) con un compuesto de fórmula general HR^{3} para dar compuestos de fórmula general I, en la que R^{3} representa un resto -NR^{4}R^{5} se lleva a cabo preferiblemente en presencia de una base tal como trietilamina, en un medio de reacción tal como cloruro de metileno. La temperatura está preferiblemente en el intervalo de desde 0ºC hasta el punto de ebullición del medio de reacción. El tiempo de reacción puede variar en un amplio intervalo, por ejemplo, desde varias horas hasta varios días.

La reacción del compuesto de fórmula general (IX) con un compuesto de fórmula general HR^{3} para dar compuestos de fórmula general I, en la que R^{3} representa un grupo cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, opcionalmente al menos monosustituido, o un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, opcionalmente al menos monosustituido, puede llevarse a cabo según métodos convencionales bien conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo Pascual, A., J. Prakt Chem., 1999, 341(7), 695-700; Lin, S. et al., Heterocycles, 2001, 55(2), 265-277; Rao, P. et al., J. Org. Chem., 2000, 65(22), 7323-7344, Pearson D.E y Buehler, C.A., Synthesis, 1972, 533-542 y las referencias citadas en el mismo. Las descripciones respectivas se incorporan como referencia al presente documento y forma parte de la presente descripción.

Preferiblemente dicha reacción se lleva a cabo en presencia de un ácido de Lewis, que se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en FeCl_{3}, ZnCl_{2} y AlCl_{3}, en un medio de reacción adecuado tal como tolueno, benceno, tetrahidrofurano o medios de reacción similares. La temperatura está preferiblemente en el intervalo de desde 0ºC hasta el punto de ebullición del medio de reacción, más preferiblemente de desde 15 hasta 25ºC. El tiempo de reacción puede variar en un amplio intervalo, por ejemplo, desde varios minutos hasta varias horas.

Las reacciones anteriormente mencionadas que suponen la síntesis del anillo de 4,5-dihidro-pirazol o la reacción de un compuesto que comprende dicho anillo se llevan a cabo bajo una atmósfera inerte, preferiblemente nitrógeno o argón, para evitar la oxidación del sistema cíclico. Durante los procedimientos descritos anteriormente puede ser necesaria y/o deseable la protección de los grupos sensibles o de reactivos. La introducción de grupos protectores convencionales, además de su eliminación, puede realizarse mediante métodos bien conocidos por los expertos en la técnica.

Si los compuestos de pirazolina sustituidos de fórmula general (I) se obtienen en forma de una mezcla de estereoisómeros, particularmente enantiómeros o diastereómeros, dichas mezclas pueden separarse mediante procedimientos habituales conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, métodos cromatográficos o cristalización fraccionada con reactivos quirales. También es posible obtener estereoisómeros puros a través de la síntesis estereoselectiva.

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En otro aspecto la presente invención se refiere al compuesto

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opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezcla, o un N-óxido correspondiente de los mismos, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos, en particular como un producto intermedio en un procedimiento para preparar compuestos de pirazolina sustituidos de fórmula general (I).

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En un aspecto adicional la presente invención también proporciona un procedimiento para la preparación de sales de compuestos de pirazolina sustituidos de fórmula general (I) y estereoisómeros de los mismos, en los que al menos un compuesto de fórmula general (I) que tiene al menos un grupo básico se hace reaccionar con al menos un ácido inorgánico y/u orgánico, preferiblemente en presencia de un medio de reacción adecuado. Los medios de reacción adecuados incluyen, por ejemplo, cualquiera de los facilitados anteriormente. Los ácidos inorgánicos adecuados incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácidos orgánicos adecuados son, por ejemplo, ácido cítrico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, o derivados de los mismos, ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico o ácido canforsulfónico.

Todavía en un aspecto adicional la presente invención también proporciona un procedimiento para la preparación de sales de compuestos de pirazolina sustituidos de fórmula general (I) o estereoisómeros de los mismos, en los que al menos un compuesto de fórmula general (I) que tiene al menos un grupo ácido se hace reaccionar con una o más bases adecuadas, preferiblemente en presencia de un medio de reacción adecuado. Las bases adecuadas son, por ejemplo, hidróxidos, carbonatos o alcóxidos, que incluyen cationes adecuados, derivados por ejemplo de metales alcalinos, metales alcalinotérreos o cationes orgánicos, por ejemplo [NH_{n}R_{4-n}]^{+}, en el que n es 0, 1, 2, 3 ó 4 y R representa un radical alquilo C_{1-4} ramificado o no ramificado. Los medios de reacción adecuados son, por ejemplo, cualquiera de los facilitados anteriormente.

También pueden obtenerse los solvatos, preferiblemente hidratos, de los compuestos de pirazolina sustituidos de fórmula general I, de los correspondientes estereoisómeros, de los correspondientes N-óxidos o de las correspondientes sales de los mismos mediante procedimientos habituales conocidos por los expertos en la técnica.

También pueden obtenerse compuestos de pirazolina sustituidos de fórmula general I, que comprenden anillos, saturados, insaturados o aromáticos que contienen un átomo de nitrógeno en la forma de sus N-óxidos mediante métodos bien conocidos por los expertos en la técnica.

Los expertos en la técnica entienden que el término compuestos de pirazolina sustituidos tal como se utiliza en el presente documento debe entenderse que también engloba derivados tales como éteres, ésteres y complejos de estos compuestos. El término "derivados" tal como se usa en esta solicitud se define en el presente documento con el significado de un compuesto químico que se ha sometido a una derivación química partiendo de un compuesto activo para cambiar (mejorar para uso farmacéutico) cualquiera de sus propiedades físico-químicas, especialmente un denominado profármaco, por ejemplo, sus ésteres y éteres. Ejemplos de métodos bien conocidos para producir un profármaco de un compuesto activo dado son conocidos por los expertos en la técnica y pueden encontrarse, por ejemplo, en Krogsgaard-Larsen et al., Textbook of Drugdesígn and Discovery, Taylor & Francis (abril de 2002). La descripción respectiva se incorpora como referencia al presente documento y forma parte de la descripción.

La purificación y el aislamiento de los compuestos de pirazolina sustituidos de fórmula general (I) de la invención, de un correspondiente estereoisómero, o sal, o N-óxido, o solvato o cualquier producto intermedio de los mismos puede llevarse a cabo, si se desea, mediante métodos convencionales conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, métodos cromatográficos o recristalización.

Los compuestos de pirazolina sustituidos de fórmula general (I) facilitada a continuación, sus estereoisómeros, los correspondientes N-óxidos, las correspondientes sales de los mismos y los correspondientes solvatos son toxicológicamente aceptables y, por tanto, adecuados como principios activos farmacéuticos para la preparación de medicamentos.

Se ha encontrado que los compuestos de pirazolina sustituidos de fórmula general I facilitada a continuación, los estereoisómeros de los mismos, los N-óxidos de los mismos, las sales correspondientes y los solvatos correspondientes tienen una alta afinidad por los receptores de cannabinoides, particularmente por los receptores de cannabinoides 1 (CB_{1}), es decir, son ligandos selectivos para el receptor CB_{1} y actúan como moduladores, por ejemplo, antagonistas, agonistas inversos o agonistas de estos receptores. En particular, estos compuestos de pirazolina muestran poco o ningún desarrollo de tolerancia durante el tratamiento, particularmente con respecto a la ingestión de alimentos, es decir, si el tratamiento se interrumpe durante un periodo de tiempo dado y luego se continúa posteriormente, los compuestos de pirazolina utilizados según la invención mostrarán de nuevo el efecto deseado. Tras finalizar el tratamiento con los compuestos de pirazolina se encuentra que continúa la influencia positiva sobre el peso corporal.

Además, estos compuestos de pirazolina muestran una afinidad por el canal Herg relativamente débil, por tanto, para estos compuestos se espera un bajo riesgo de prolongación del intervalo QT.

En resumen, los compuestos de pirazolina utilizados según la invención se distinguen por un amplio espectro de efectos beneficiosos, mientras que al mismo tiempo muestran relativamente pocos efectos no deseados, es decir, efectos que no contribuyen de manera positiva a o que incluso interfieren con el bienestar del paciente.

En otro aspecto preferido de la invención, la invención se refiere a una composición farmacéutica para la administración oral que comprende al menos un compuesto de pirazolina sustituido de fórmula general II

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en la que

R^{1'} representa hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado,

R^{2'}, R^{3'} y R^{4'} independientemente entre sí representan hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo alcoxilo C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo de halógeno, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CN, OH, NO_{2}, -(C=O)-R^{8'}, SH, SR^{8'}, SOR^{8'}, SO_{2}R^{8'}, NH_{2}, NHR^{8'}, NR^{8'}R^{9'}, -(C=O)-NH_{2}, -(C=O)-NHR^{8'} o -(C=O) -NR^{8'}R^{9'} en los que R^{8'} y R^{9'} para cada sustituyente representan independientemente alquilo C_{1-6} lineal o ramificado,

R^{5'} y R^{6'} independientemente entre sí representan un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo alcoxilo C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo de halógeno, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CN, OH, NO_{2}, -(C=O)-R^{10'}, SH, SR^{10'}, SOR^{10'}, NH_{2}, NHR^{10'}, NR^{10'}R^{11'}, -(C=O)-NH_{2}, -(C=O) -NHR^{10'} y -(C=O)-NR^{10'}R^{11'}, en los que R^{10'} y opcionalmente R^{11'} para cada sustituyente representa independientemente alquilo C_{1-6} lineal o ramificado;

R^{7'} representa hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo alcoxilo C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo de halógeno, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CN, OH, NO_{2}, -(C=O)-R^{10'}, SH, SR^{10'}, SOR^{10'}, NH_{2}, NHR^{10'}, NR^{10'}R^{11'}, -(C=O)-NH_{2}, -(C=O)-NHR^{10'} y -(C=O) -NR^{10'}R^{11'}, en los que R^{10'} y opcionalmente R^{11'} para cada sustituyente representa independientemente alquilo C_{1-6} lineal o ramificado;

con la condición de que

si R^{1'} y R^{7'} son H y R^{5'} y R^{6'} ambos representan Cl en las posiciones 3 y 4 del anillo de fenilo, ninguno de R^{2'}, R^{3'} y R^{4'} pueden representar F en la posición 4 del anillo de fenilo si los otros dos de R^{2'}, R^{3'} y R^{4'} ambos representan H; opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros,

preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezcla, o un N-óxido correspondiente de los mismos, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos y nanopartículas para la producción de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos relacionados con el sistema de receptores de cannabinoides.

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Estos compuestos según la fórmula I tuvieron un efecto sorprendente en los niveles en sangre de sustancias relevantes para la dieta, por ejemplo triglicéridos.

Con respecto a los compuestos fórmula general II, se prefieren grupos alifáticos lineales o ramificados, saturados o insaturados, que pueden estar sustituidos por uno o más sustituyentes, pueden seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutil, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo, vinilo, etinilo, propenilo, propinilo, butenilo y butinilo.

En el contexto de esta invención, los radicales alquilo y cicloalquilo se entiende que significan hidrocarburos saturados e insaturados (pero no aromáticos), ramificados, no ramificados y cíclicos, que pueden no estar sustituidos o estar mono o polisustituidos. En estos radicales, alquilo C_{1-2} representa alquilo C1 o C2, alquilo C_{1-3} representa alquilo C1, C2 o C3, alquilo C_{1-4} representa alquilo C1, C2, C3 o C4, alquilo C_{1-5} representa alquilo C1, C2, C3, C4 o C5, alquilo C_{1-6} representa alquilo C1, C2, C3, C4, C5 o C6, alquilo C_{1-7} representa alquilo Cl, C2, C3, C4, C5, C6 o C7, alquilo C_{1-8} representa alquilo C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7 o C8, alquilo C_{1-10} representa alquilo C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9 o C10 y alquilo C_{1-18} representa alquilo C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11, C12, C13, C14, C15, C16, C17 o C18. Además, cicloalquilo C_{3-4} representa cicloalquilo C3 o C4, cicloalquilo C_{3-5} representa cicloalquilo C3, C4 o C5, cicloalquilo C_{3-6} representa cicloalquilo C3, C4, C5 o C6, cicloalquilo C_{3-7} representa cicloalquilo C3, C4, C5, C6 o C7, cicloalquilo C_{3-8} representa cicloalquilo C3, C4, C5, C6, C7 o C8, cicloalquilo C_{4-5} representa cicloalquilo C4 o C5, cicloalquilo C_{4-6} representa cicloalquilo C4, C5 o C6, cicloalquilo C_{4-7} representa cicloalquilo C4, C5, C6 o C7, cicloalquilo C_{5-6} representa cicloalquilo C5 o C6 y cicloalquilo C5-7 representa cicloalquilo C5, C6 o C7. Con respecto al cicloalquilo, el término también incluye los cicloalquilos saturados en los que uno o 2 átomos de carbono se sustituyen por un heteroátomo, S, N u 0. Sin embargo, los cicloalquilo mono o poliinsaturados, preferiblemente monoinsaturados, sin un heteroátomo en el anillo, también en particular, caen dentro del término cicloalquilo siempre que el cicloalquilo no sea un sistema aromático. Los radicales alquilo y cicloalquilo son preferiblemente metilo, etilo, vinilo (etenilo), propilo, alilo (2-propenilo), 1-propinilo, metiletilo, butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, 1,1-dimetiletilo, pentilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, hexilo, 1-metilpentilo, ciclopropilo, 2-metilciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, y también adamantilo, (si está sustituido también CHF_{2}, CF_{3} o CH_{2}OH) así como pirazolinona, oxopirazolinona, [1,4]-dioxano o dioxolano.

En el presente documento, en relación con alquilo y cicloalquilo, a menos que se defina expresamente lo contrario, el término sustituido en el contexto de esta invención se entiende que significa la sustitución de al menos un radical hidrógeno por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH u OH, entendiéndose que los radicales "polisustituidos" significan que la sustitución tiene efecto en diferentes o en los mismos átomos varias veces con el mismo o diferentes sustituyentes, por ejemplo tres veces en el mismo átomo de C, como en el caso de CF_{3}, o en diferentes lugares como en el caso de -CH (OH)-CH=CH-CHCl_{2}. Sustituyentes particularmente preferidos en el presente documento son F, Cl y OH. Con respecto al cicloalquilo, el radical hidrógeno puede sustituirse también por 0(alquilo C_{1-3}) o alquilo C_{1-3} (en cada caso mono o polisustituido o no sustituido), en particular metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, CF_{3}, metoxilo o etoxilo.

El término (CH_{2})_{3-6} debe entenderse que significa -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- y -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, (CH_{2}) 1-4 debe entenderse que significa -CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- y -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, (CH_{2})_{4}-_{5} debe entenderse que significa -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- y -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, etc.

Un radical arilo se entiende que significa sistemas cíclicos con al menos un anillo aromático pero sin heteroátomos ni siquiera en uno de los anillos. Ejemplos son fenilo, naftilo, fluorantenilo, fluorenilo, tetralinilo o indanilo, en particular radicales 9H-fluorenilo o antracenilo, que pueden no estar sustituidos o estar mono o polisustituidos.

Un radical heteroarilo se entiende que significa sistemas cíclicos heterocíclicos que tienen al menos un anillo insaturado y pueden contener uno o más heteroátomos del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y/o azufre y pueden también estar mono o polisustituidos. Ejemplos que pueden mencionarse del grupo de los heteroarilos son furano, benzofurano, tiofeno, benzotiofeno, pirrol, piridina, pirimidina, pirazina, quinolina, isoquinolina, ftalazina, benzo-1,2,5-tiadiazol, benzotiazol, indol, benzotriazol, benzodioxolano, benzodioxano, carbazol y quinazolina.

En el presente documento, en relación con arilo y heteroarilo, sustituido se entiende que significa la sustitución del arilo o heteroarilo por R, OR, un halógeno, preferiblemente F y/o Cl, un CF_{3}, un CN, un NO_{2}, un NRR, un alquilo C_{1-6} (saturado), un alcoxilo C_{1-6}, un cicloalcoxilo C_{3-8}, un cicloalquilo C_{3-8} o un alquileno C_{2-6}.

En una realización preferida de la invención para un compuesto según la fórmula II, al menos uno de R^{2'}, R^{3'} o R^{4'} representa hidrógeno, mientras que al menos uno de R^{2'}, R^{3'} o R^{4'} es diferente de hidrógeno.

En una realización preferida de la invención para un compuesto según la fórmula II, R^{7'} representa hidrógeno.

En una realización preferida de la invención para un compuesto según la fórmula II, R^{2'}, R^{3} y R^{4} independientemente entre sí representan hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo de halógeno o CF_{3}, preferiblemente R^{2'}, R^{3'} y R^{4'} independientemente entre sí representan hidrógeno, metilo, etilo, F, Cl, Br y CF_{3}.

En una realización preferida de la invención para un compuesto según la fórmula II, R^{5'} y R^{6'} independientemente entre sí representan un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo de halógeno o CF_{3}, preferiblemente R^{5'} y R^{6'} independientemente entre sí representan metilo, etilo, F, Cl, Br y CF_{3}.

En una realización preferida de la invención para un compuesto según la fórmula II, R^{2'} representa un átomo de cloro en la posición 4 del anillo de fenilo, mientras que R^{3'} y R^{4'} representan hidrógeno.

En una realización preferida de la invención para un compuesto según la fórmula II, R^{5'} y R^{6'} representan cada uno átomos de cloro en las posiciones 2 y 4 del anillo de fenilo, mientras que R^{7'} representa hidrógeno.

En una realización preferida de la invención para un compuesto según la fórmula II, R^{1'} representa hidrógeno, metilo o etilo, preferiblemente hidrógeno.

En un aspecto muy preferido, la presente invención invención se refiere a una composición farmacéutica para la administración oral que comprende al menos un compuesto de fórmula general II representado por un compuesto de fórmula general III

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en la que

R^{1'} representa hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado,

R^{12} o R^{13} independientemente entre sí representan un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo alcoxilo C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo de halógeno, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CN, OH, NO_{2}, SH, NH_{2}, hidrógeno, metilo, etilo, F, Cl, Br y CF_{3},

R^{14} o R^{15} independientemente entre sí representan un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo alcoxilo C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo de halógeno, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CN, OH, NO_{2}, SH, NH_{2}, metilo, etilo, F, Cl, Br y CF_{3},

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Estos compuestos según la fórmula II tuvieron un efecto sorprendente en los niveles en sangre de sustancias relevantes para la dieta, por ejemplo triglicéridos.

En una realización preferida de la invención para un compuesto según la fórmula III, R^{12} y R^{13} independientemente entre sí representan hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo de halógeno o CF_{3}, preferiblemente R^{12} y R^{13} independientemente entre sí representan hidrógeno, metilo, etilo, F, Cl, Br y CF_{3}.

En una realización preferida de la invención para un compuesto según la fórmula III, R^{14} y R^{15} independientemente entre sí representan un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo de halógeno o CF_{3}, preferiblemente R^{14} y R^{15} independientemente entre sí representan metilo, etilo, F, Cl, Br y CF_{3}.

En una realización preferida de la invención para un compuesto según la fórmula III, R^{13} representa Cl y R^{12} representa hidrógeno.

En una realización preferida de la invención para un compuesto según la fórmula III, R^{14} y R^{15} cada uno representa Cl.

En una realización preferida de la invención para un compuesto según la fórmula III, R^{1'} representa hidrógeno, metilo o etilo, preferiblemente hidrógeno.

En otra realización preferida, el compuesto según la fórmula II ó III se selecciona del grupo que consiste en:

ácido 5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico,

opcionalmente en forma de un N-óxido correspondiente, una sal correspondiente o un solvato correspondiente.

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Otra realización preferida la invención también cubre cualquier profármaco de los compuestos de la invención descritos anteriormente, además de cualquier medicamento que comprenda éste y cualquier uso de los mismos; especialmente que incluya sus ésteres y éteres. Los expertos en la técnica conocen ejemplos de métodos bien conocidos para producir un profármaco de un compuesto activo dado y pueden encontrarse, por ejemplo, en Krogsgaard-Larsen et al., Textbook of Drugdesign and Discovery, Taylor & Francis (abril de 2002).

En otro aspecto, la presente invención también proporciona un procedimiento para la preparación de compuestos de pirazolina sustituidos de fórmula general II ó III, en la que R^{1'} es hidrógeno, facilitada anteriormente, en la que al menos un compuesto de benzaldehído de fórmula general IV'

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en la que R^{2'}, R^{3'} y R^{4'} tienen el significado mencionado anteriormente, se hace reaccionar con un compuesto de piruvato de fórmula general (V')

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en la que G representa un grupo OR, siendo R un radical alquilo C_{1-6} ramificado o no ramificado, o G representa un grupo O^{-}K siendo K un catión, preferiblemente un catión inorgánico, más preferiblemente un catión de metal alcalino, más preferiblemente sodio, para dar un compuesto de fórmula general (VI')

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que opcionalmente se aísla y/u opcionalmente se purifica, y que se hace reaccionar con una fenilhidrazina opcionalmente sustituida de fórmula (VII')

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o con una sal correspondiente de la misma, en la que R^{5'}, R^{6'} y R^{7'} tienen el significado mencionado anteriormente, bajo atmósfera inerte, para dar un compuesto de fórmula (VIII')

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en el que R^{2'}, R^{3'}, R^{4'}, R^{5'}, R^{6'} y R^{7'} tienen el significado facilitado anteriormente, que opcionalmente se aísla y/u opcionalmente se purifica, y opcionalmente se esterifica para dar un éster alquílico si en el compuesto de pirazolina sustituido de fórmula general I o II según la invención R^{1'} es un grupo alquilo C_{1-4}- lineal o ramificado.

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El procedimiento según la invención también se ilustra en el esquema I facilitado a continuación:

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Esquema I

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La reacción del compuesto de benzaldehído de fórmula general III con un compuesto de piruvato de fórmula general V' se lleva a cabo preferiblemente en presencia de al menos una base, más preferiblemente en presencia de un hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de sodio o hidróxido de potasio o un metóxido de metal alcalino tal como metóxido de sodio, tal como se describe, por ejemplo, en Synthetic Communications, 26(11), 2229-33, (1996). La descripción respectiva se incorpora como referencia al presente documento y forma parte de la descripción. Preferiblemente, dicha reacción se lleva a cabo en un medio de reacción prótico tal como un alcohol alquílico C_{1-4} o mezclas de éstos.

También preferiblemente, la reacción del compuesto de benzaldehído de fórmula general III con un compuesto de piruvato de fórmula general V' se lleva a cabo en condiciones catalizadas por ácido, más preferiblemente llevando a reflujo la mezcla en diclorometano en presencia de trifluorometanosulfonato de cobre (II) tal como se describe, por ejemplo, en Synlett, (1), 147-149, 2001. La descripción respectiva se incorpora como referencia al presente documento y forma parte de la descripción.

La reacción del compuesto de fórmula general (VI') con una fenilhidrazina opcionalmente sustituida de fórmula general (VII') se lleva a cabo preferiblemente en un medio de reacción adecuado tal como alcoholes o éteres C_{1-4} tales como dioxano o tetrahidrofurano o mezclas de al menos dos de estos compuestos anteriormente mencionados. También preferiblemente, dicha reacción puede llevarse a cabo en presencia de un ácido, mediante lo cual el ácido puede ser orgánico, tal como ácido acético y/o inorgánico, tal como ácido clorhídrico. Además, la reacción también puede llevarse a cabo en presencia de una base tal como piperidina, piperazina, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, metóxido de sodio o etóxido de sodio, o también puede utilizarse una mezcla de al menos dos de estas bases.

La temperatura de reacción, así como la duración de la reacción, puede variar en un amplio intervalo. Las temperaturas de reacción adecuadas oscilan desde temperatura ambiente, es decir, aproximadamente 25ºC, hasta el punto de ebullición del medio de reacción. Los tiempos de reacción adecuados pueden variar, por ejemplo, desde varios minutos hasta varias horas.

El grupo carboxílico del compuesto de fórmula general (VIII') puede activarse para reacciones posteriores mediante la introducción de un grupo saliente adecuado según métodos convencionales bien conocidos para los expertos en la técnica. Preferiblemente los compuestos de fórmula general (VIII') se transfieren a un cloruro de ácido, un anhídrido de ácido, un anhídrido mixto, un éster alquílico C_{1-4} o un éster activado tal como un éster p-nitrofenílico. Otros métodos bien conocidos para la activación de ácidos incluyen la activación con N,N-diciclohexilcarbodiimida o hexafluorofosfato de benzotriazol-N-oxotris(dimetilamino)fosfonio (BOP)).

Si dicho compuesto activado de fórmula general (VIII') es un cloruro de ácido, se prepara preferiblemente mediante la reacción del correspondiente ácido de fórmula general (VIII') con cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo, utilizándose también dicho agente de cloración como disolvente. Preferiblemente también puede utilizarse un disolvente adicional. Disolventes adecuados incluyen hidrocarburos tales como benceno, tolueno o xileno, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo o tetracloruro de carbono, éteres tales como dietil éter, dioxano, tetrahidrofurano o dimetoxietano. También pueden utilizarse mezclas de dos o más disolventes de una clase o dos o más disolventes de diferentes clases. La temperatura de reacción preferida oscila desde 0ºC hasta el punto de ebullición del disolvente y los tiempos de reacción desde varios minutos hasta varias horas.

Si dicho compuesto activado de fórmula general (VIII') es un anhídrido mixto, dicho anhídrido puede prepararse preferiblemente, por ejemplo, mediante la reacción del correspondiente ácido de fórmula general (VIII') con cloroformiato de etilo en presencia de una base tal como trietilamina o piridina, en un disolvente adecuado.

Tras esto, el compuesto activado puede hacerse reaccionar con un alcohol alquílico para llegar a compuestos según las fórmulas generales II ó III, siendo R^{1'} un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado.

Durante los procedimientos descritos anteriormente puede ser necesaria y/o deseable la protección de los grupos sensibles o de reactivos. La introducción de grupos protectores convencionales, además de su eliminación, puede realizarse mediante métodos bien conocidos por los expertos en la técnica.

Si los propios compuestos de pirazolina sustituidos de fórmula general II ó III se obtienen en forma de una mezcla de estereoisómeros, particularmente enantiómeros o diastereómeros, dichas mezclas pueden separarse mediante procedimientos habituales conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, métodos cromatográficos o cristalización fraccionada con reactivos quirales. También es posible obtener estereoisómeros puros a través de la síntesis estereoselectiva.

En un aspecto adicional, la presente invención también proporciona un procedimiento para la preparación de sales de compuestos de pirazolina sustituidos de fórmula general II ó III y estereoisómeros de las mismas, en las que al menos un compuesto de fórmula general II ó III que tiene al menos un grupo básico se hace reaccionar con al menos un ácido inorgánico y/u orgánico, preferiblemente en presencia de un medio de reacción adecuado. Los medios de reacción adecuados incluyen, por ejemplo, cualquiera de los facilitados anteriormente. Los ácidos inorgánicos adecuados incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácidos orgánicos adecuados son, por ejemplo, ácido cítrico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, o derivados de los mismos, ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico o ácido canforsulfónico.

Aún en un aspecto adicional, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de sales de compuestos de pirazolina sustituidos de fórmula general II ó III o estereoisómeros de las mismas, en las que al menos un compuesto de fórmula general II ó III que tiene al menos un grupo ácido se hace reaccionar con una o más bases adecuadas, preferiblemente en presencia de un medio de reacción adecuado. Las bases adecuadas son, por ejemplo, hidróxidos, carbonatos o alcóxidos, que incluyen cationes adecuados, derivados por ejemplo de metales alcalinos, metales alcalinotérreos o cationes orgánicos, por ejemplo [NH_{n}R_{4-n}]^{+}, en el que n es 0, 1, 2, 3 ó 4 y R representa un radical alquilo C_{1-4} ramificado o no ramificado. Los medios de reacción adecuados son, por ejemplo, cualquiera de los facilitados anteriormente.

También pueden obtenerse los solvatos, preferiblemente hidratos, de los compuestos de pirazolina sustituidos de fórmula general II ó III, de los correspondientes estereoisómeros, de los correspondientes N-óxidos o de las correspondientes sales de los mismos mediante procedimientos habituales conocidos por los expertos en la técnica.

También pueden obtenerse compuestos de pirazolina sustituidos de fórmula general II ó III, que comprenden anillos, saturados, insaturados o aromáticos que contienen un átomo de nitrógeno en la forma de sus N-óxidos mediante métodos bien conocidos por los expertos en la técnica.

La purificación y el aislamiento de los compuestos de pirazolina sustituidos de fórmula general II ó III de la invención, de un correspondiente estereoisómero, o sal, o N-óxido, o solvato o cualquier producto intermedio de los mismos puede llevarse a cabo, si se desea, mediante métodos convencionales conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, métodos cromatográficos o recristalización.

En otro aspecto preferible de la presente invención, la composición farmacéutica según la presente invención es adecuada para la modulación (regulación) de receptores de cannabinoides, preferiblemente de los receptores de cannabinoides 1 (CB_{1}), para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, trastornos del sistema inmunitario, trastornos del sistema cardiovascular, trastornos del sistema endocrino, trastornos del sistema respiratorio, trastornos del tracto gastrointestinal o trastornos reproductores.

Particularmente, preferiblemente dicha composición farmacéutica es adecuada para la profilaxis y/o el tratamiento de la psicosis.

Además, de manera particularmente preferida dicha composición farmacéutica es adecuada para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos de la ingestión de alimentos, preferiblemente bulimia, anorexia, caquexia, obesidad y/o diabetes mellitus tipo II (diabetes no insulinodependiente), más preferiblemente la obesidad. El medicamento de la invención también parece ser activo en la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos del apetito, por ejemplo, los compuestos de pirazolina de fórmula general I también reducen el deseo de comer dulces.

Además, de manera particularmente preferida dicha composición farmacéutica es adecuada para la profilaxis y/o el tratamiento del cáncer, preferiblemente para la profilaxis y/o el tratamiento de uno o más tipos de cánceres seleccionados del grupo que consiste en cáncer cerebral, cáncer óseo, cáncer de labio, cáncer de boca, cáncer de esófago, cáncer de estómago, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, cáncer de páncreas, cáncer de ovarios, cáncer cervical, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de piel, cáncer de colon, cáncer intestinal y cáncer de próstata, más preferiblemente para la profilaxis y/o el tratamiento de uno o más tipos de cánceres seleccionados del grupo que consiste en cáncer de colon, cáncer intestinal y cáncer de próstata.

De manera particularmente preferida dicha composición farmacéutica es adecuada para la profilaxis y/o el tratamiento del alcoholismo y/o la adicción al alcohol, abuso de nicotina y/o tabaquismo, abuso de drogas y/o drogadicción y/o abuso de fármacos y/o farmacodependencia, preferiblemente abuso de drogas y/o drogadicción y/o abuso de nicotina y/o tabaquismo.

Medicamentos y/o drogas que son frecuentemente objeto de abuso incluyen opioides, barbitúricos, cannabis, cocaína, anfetaminas, fenciclidina, alucinógenos y benzodiazepinas.

La composición farmacéutica también es adecuada para la profilaxis y/o el tratamiento de uno o más de los trastornos seleccionados del grupo que consiste en trastornos óseos, preferiblemente osteoporosis (por ejemplo, osteoporosis asociada con una predisposición genética, déficit de hormonas sexuales o envejecimiento), enfermedad ósea asociada a cáncer o enfermedad ósea de Paget; esquizofrenia, ansiedad, depresión, epilepsia, trastornos neurodegenerativos, trastornos cerebelosos, trastornos espinocerebelosos, trastornos cognitivos, traumatismo craneal, traumatismo craneoencefálico, accidente cerebrovascular, ataques de pánico, neuropatía periférica, inflamación, glaucoma, migraña, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Raynaud, temblores, trastornos compulsivos, demencia senil, trastornos tímicos, discinesia tardía, trastornos bipolares, trastornos de movimiento inducidos por medicamentos, distonía, choque endotoxémico, choque hemorrágico, hipotensión, insomnio, trastornos inmunológicos, placas escleróticas, vómitos, diarrea, asma, trastornos de la memoria, prurito, dolor, o para la potenciación del efecto analgésico de analgésicos narcóticos y no narcóticos, o para influir en el tránsito intestinal.

En una realización de la composición farmacéutica según la invención, el medicamento es para la regulación de los niveles de triglicéridos en el plasma sanguíneo y para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, especialmente accidente cerebrovascular, de trastornos del sistema cardiovascular y de trastornos de la ingestión de alimentos, preferiblemente bulimia, anorexia, caquexia, obesidad, diabetes mellitus tipo II (diabetes mellitus no insulinodependiente), preferiblemente obesidad y diabetes.

En una realización de la composición farmacéutica según la invención, la composición es para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, trastornos del sistema inmunitario, trastornos del sistema cardiovascular, trastornos del sistema endocrino, trastornos del sistema respiratorio, trastornos del tracto gastrointestinal o trastornos reproductores.

En una realización de la composición farmacéutica según la invención, la composición es para la modulación de los receptores de cannabinoides, preferiblemente los receptores de cannabinoides 1 (CB_{1}), para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, trastornos del sistema inmunitario, trastornos del sistema cardiovascular, trastornos del sistema endocrino, trastornos del sistema respiratorio, trastornos del tracto gastrointestinal o trastornos reproductores.

La dosificación diaria para seres humanos y animales puede variar dependiendo de factores que tienen su base en las especies respectivas u otros factores, tales como la edad, el sexo, el peso o el grado de enfermedad, etcétera. La dosificación diaria para seres humanos puede estar preferiblemente en el intervalo de desde 1 hasta 2000, preferiblemente de 1 a 1500, más preferiblemente de 1 a 1000 miligramos de principio activo que va a administrarse durante una o varias ingestas por día.

En un aspecto preferido de la presente invención, la composición farmacéutica está en cualquiera de las siguientes formas farmacéuticas (a), (b), (d) o (e) y, por tanto, comprende:

e) un núcleo inerte, con

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En un aspecto muy preferido de la presente invención, la composición farmacéutica está en la forma farmacéutica (a) y, por tanto, comprende:

a) un 0,05% a un 0,5% en peso del principio activo de un tensioactivo y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticos adicionales.

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En un aspecto preferido de la presente invención en la forma farmacéutica (a), la composición farmacéutica comprende:

: del 0,5% al 40% en peso de compuesto de fórmula (I), (II) o (III)

: del 0,05% al 0,5% en peso de alquilsulfato sódico, y

: del 2,5% al 10% en peso de disgregante.

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En una realización preferida de la invención en la forma farmacéutica (a), la composición farmacéutica comprende:

: del 0,5% al 40% en peso de compuesto de fórmula (I), (II) ó (III)

: del 0,1% al 0,4% en peso de laurilsulfato de sodio,

: del 5% al 8% en peso de carboximetilcelulosa de sodio reticulada,

: del 1% al 10% en peso de aglutinante,

: del 0,2% al 5% en peso de lubricante,

: y un diluyente en una cantidad suficiente para dar el 100%.

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En una realización preferida de la invención, en la forma farmacéutica (a) el tensioactivo se añade al agua purificada en el procedimiento.

En una realización preferida de la invención, en la forma farmacéutica (a) la composición está en forma de cápsulas, microgránulos, gránulos, comprimidos, sobres, polvos, comprimidos oblongos, geles, sistemas particulados tales como gránulos, microgránulos, multipartículas y similares, opcionalmente comprimida para dar comprimidos o rellena en cápsulas.

En una realización preferida de la invención, en la forma farmacéutica (a) la composición está en forma de una cápsula de gelatina y que tiene la siguiente formulación, expresada en porcentajes en peso:

Fase interna

: compuesto de fórmula (I), (II) o (III)

: 30% de almidón de maíz

: 60,78% de lactosa monohidratada de malla 200

: 2,53% de povidona K 30

: 5% de carboximetilcelulosa de sodio reticulada

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Granulación

: 0,1% de laurilsulfato de sodio

: agua QS

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Fase externa

: 1% de estearato de magnesio

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Fase interna

: compuesto de fórmula (I), (II), (III)

: 30% de almidón de maíz

: 55,49% de lactosa monohidratada de malla 200

: 2,53% de povidona K 30

: 5% de carboximetilcelulosa de sodio reticulada

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Granulación

: 0,1% de laurilsulfato de sodio

: agua QS

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Fase externa

: 1% de estearato de magnesio

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Fase interna

: compuesto de fórmula (I), (II) o (III)

: 30% de almidón de maíz

: 43,73% de lactosa monohidratada de malla 200

: 2,53% de povidona K 30

: 5% de carboximetilcelulosa de sodio reticulada

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Granulación

: 0,1% de laurilsulfato de sodio

: agua QS

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Fase externa

: 1% de estearato de magnesio

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Otro aspecto preferido de la invención se refiere a un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica en la forma farmacéutica (a) en la que:

a): se mezclan el principio activo según las fórmulas I, II ó III y el tensioactivo a temperatura ambiente, opcionalmente con un diluyente, un aglutinante y/o un agente colorante;

b): la mezcla se humedece con agua purificada;

c): la masa húmeda resultante se seca y se clasifica; y opcionalmente

d): se añaden a los granos secos clasificados un lubricante un agente antiadherente, un agente de fluidez, un agente colorante y/o un agente aromatizante.

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En una realización preferida del procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica en la forma farmacéutica (a) el tensioactivo se incorpora en la etapa b) en lugar de en la etapa a).

En un aspecto muy preferido de la invención la composición farmacéutica está en la forma farmacéutica (b) y, por tanto, comprende:

b) un aditivo que asegura una penetración de agua dentro del núcleo de la preparación y un polímero de liberación controlada.

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Un aspecto separado muy preferido de la invención se refiere a una preparación de liberación sostenida de tipo hidrogel que comprende (1) al menos uno de los compuestos de fórmulas I, II ó III, (2) al menos un aditivo que asegura una penetración de agua dentro del núcleo de la preparación y (3) al menos uno polímero formador de hidrogel.

En una realización preferida de la invención en la forma farmacéutica (b) el polímero de liberación controlada es un polímero de liberación sostenida.

En una realización preferida de la invención en la forma farmacéutica (b) el polímero de liberación sostenida se basa en un polímero soluble.

En una realización preferida de la invención en la forma farmacéutica (b) el polímero de liberación sostenida se basa en un polímero insoluble.

En una realización preferida de la invención en la forma farmacéutica (b) el polímero de liberación sostenida se basa en un polímero formador de matriz.

En una realización preferida de la invención en la forma farmacéutica (b) el polímero insoluble se basa en alquilcelulosa, preferiblemente etilcelulosa.

En una realización preferida de la invención en la forma farmacéutica (b) el polímero soluble se basa en un derivado de celulosa.

En una realización preferida de la invención en la forma farmacéutica (b) el derivado de celulosa es hidroxipropilmetilcelulosa o hidroxipropilcelulosa.

En una realización preferida de la invención en la forma farmacéutica (b) el polímero formador de matriz es un polímero formador de hidrogel.

En un aspecto muy preferido de la invención la composición farmacéutica está en la forma farmacéutica (c) y, por tanto, comprende:

c) al menos un aditivo que asegura una penetración de agua dentro del núcleo de la preparación y al menos un polímero formador de hidrogel

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En una realización preferida de la invención la forma farmacéutica (c) comprende

(1) al menos un compuesto de fórmulas I, II ó III, (2) al menos un aditivo que asegura una penetración de agua dentro del núcleo de la preparación y (3) al menos uno polímero formador de hidrogel, en la que dicha preparación puede experimentar una gelificación sustancialmente completa durante su permanencia en el tracto digestivo superior, incluyendo el estómago y el intestino delgado, y puede liberar el fármaco en el tracto digestivo inferior, incluyendo el colon.

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En una realización preferida de la invención, en la forma farmacéutica (c) dicho aditivo que asegura una penetración de agua dentro del núcleo de la preparación es al menos un aditivo que tiene una solubilidad tal que el volumen de agua requerido para disolver 1 gramo de dicho aditivo no es superior a 5 ml.

En una realización preferida de la invención en la forma farmacéutica (c), dicho aditivo que asegura una penetración de agua dentro del núcleo de la preparación es al menos un aditivo que tiene una solubilidad tal que el volumen de agua requerida para disolver 1 gramo de dicho aditivo no es superior a 4 ml.

En una realización preferida de la invención en la forma farmacéutica (c), dicho polímero formador de hidrogel es o bien un polímero que tiene un peso molecular promedio no inferior a 2.000.000 o bien un polímero que tiene una viscosidad no inferior a 1000 cps tal como se mide al 1% de concentración en agua a 25ºC, o una mezcla de dos o más de estos polímeros.

En una realización preferida de la invención en la forma farmacéutica (c), dicho polímero formador de hidrogel incluye al menos un óxido de polietileno.

En una realización preferida de la invención la forma farmacéutica (c) comprende (1) al menos un compuesto de fórmulas I, II ó III en una cantidad no superior al 85% en peso basada en la preparación total, (2) al menos un aditivo que asegura una penetración de agua dentro del núcleo de la preparación en una cantidad de desde el 5 hasta el 80% en peso basado en la preparación total, y (3) al menos un polímero formador de hidrogel en una cantidad de desde el 10 hasta el 95% en peso basado en la preparación total.

En una realización preferida de la invención la forma farmacéutica (c) comprende (1) al menos un compuesto de fórmula (I), (II) ó (III) en una cantidad no superior al 80% en peso basada en la preparación total, (2) al menos un aditivo que asegura una penetración de agua dentro del núcleo de la preparación en una cantidad de desde el 5 hasta el 60% en peso basada en la preparación total, y (3) al menos un polímero formador de hidrogel en una cantidad de desde el 15 hasta el 90% en peso basada en la preparación total.

En una realización preferida de la invención, en la forma farmacéutica (a), la liberación del principio activo está controlada por el pH.

En una realización preferida de la invención, en la forma farmacéutica (a), la liberación del principio activo está controlada por un polímero cuya disolución depende del pH.

En una realización preferida de la invención, en la forma farmacéutica (c), el polímero es un polímero resistente a los jugos gástricos, tal como ésteres metílicos del ácido metacrílico/ácido metacrílico copolimerizados.

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En un aspecto muy preferido de la invención la composición farmacéutica está en la forma farmacéutica (d) y, por tanto, comprende:

d) un núcleo formado por un núcleo inerte, un polímero inerte soluble en agua y opcionalmente excipientes farmacéuticamente aceptables.

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En una realización preferida de la invención, en la forma farmacéutica (d), el polímero soluble en agua comprende hidroxipropilmetilcelulosa o hidroxipropilcelulosa.

En una realización preferida de la invención la forma farmacéutica (d) tiene un recubrimiento entérico.

En un aspecto muy preferido de la invención la composición farmacéutica está en la forma farmacéutica (e) y, por tanto, comprende:

(e) un núcleo inerte, con

(aa): una primera capa que contiene un compuesto de fórmula (I), (II), ó (III), y opcionalmente un polímero inerte soluble en agua y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables;

(bb): una segunda capa que contiene un compuesto de fórmula (I), (II), ó (III), y opcionalmente un polímero inerte soluble en agua y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

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En una realización preferida de la invención, en la forma farmacéutica (e), la liberación del principio activo es controlada.

En una realización preferida de la invención, en la forma farmacéutica (e), la liberación controlada depende del pH.

En una realización preferida de la invención, en la forma farmacéutica (e), la liberación controlada dependiente del pH está asegurada por un polímero entérico.

En una realización preferida de la invención, en la forma farmacéutica (e), el polímero entérico es un polímero resistente a los jugos gástricos, tal como ésteres metílicos de ácido metacrílico/ácido metacrílico copolimerizados.

En una realización preferida de la invención, en la forma farmacéutica (e), la formulación de liberación controlada es una formulación de liberación sostenida.

Otro aspecto preferido de la invención es una composición farmacéutica para la administración oral de un compuesto de fórmula (I), (II) o (III), o una mezcla de los mismos, para administración en forma de comprimidos oblongos, geles, sistemas particulados tales como gránulos, microgránulos, multipartículas y similares, opcionalmente comprimida para dar comprimidos o rellena en cápsulas.

En general, las composiciones farmacéuticas según la presente invención también pueden formularse conteniendo además uno o más vehículos o excipientes fisiológicamente compatibles, en forma sólida o líquida. Estas composiciones pueden contener también adicionalmente componentes convencionales, tales como agentes aglutinantes, cargas, lubricantes y agentes humectantes aceptables. Las composiciones pueden tomar -si es adecuada- cualquier forma conveniente, tal como comprimidos, microgránulos, multipartículas, cápsulas, pastillas para chupar, comprimidos oblongos, disoluciones acuosas o aceitosas, suspensiones, emulsiones, o formas en polvo secas adecuadas para la reconstitución con agua u otro medio líquido adecuado antes de su uso, para la liberación inmediata o sostenida.

Los excipientes farmacéuticos que pueden utilizarse para la composición farmacéutica según la presente invención incluyen especialmente un diluyente, un aglutinante y un lubricante. También puede añadirse un agente de fluidez, un agente antiadherente y, opcionalmente, un agente colorante y/o un agente aromatizante.

Un estudio de los efectos de incorporar agentes humectantes mostró que una baja concentración de tensioactivo, como alquilsulfato de sodio, aumenta considerablemente la humectabilidad. Se encontró que mediante la incorporación de un tensioactivo en la formulación, la formulación se disuelve rápida y completamente y con una buena reproducibilidad de los resultados. Según la presente invención, alquilsulfato de sodio se entiende que significa un alquil(C8-C12)sulfato de sodio, por ejemplo octilsulfato de sodio o, preferiblemente, laurilsulfato de sodio.

El diluyente utilizado en la composición de la presente invención puede ser uno o más compuestos que pueden densificar el principio activo para dar la masa deseada. Los diluyentes preferidos son fosfatos inorgánicos tales como fosfatos de calcio; azúcares tales como lactosa hidratada o anhidra, o manitol; y celulosa o derivados de celulosa tales como, por ejemplo, celulosa microcristalina, almidón, almidón de maíz o almidón pregelatinizado. Muy particularmente preferidos son la lactosa monohidratada, manitol, celulosa microcristalina y almidón de maíz, usados por sí solos o en una mezcla, por ejemplo una mezcla de lactosa monohidratada y almidón de maíz.

El aglutinante empleado en la composición de la presente invención puede ser uno o más compuestos que pueden densificar un compuesto de fórmula (I), convirtiéndolo en partículas más grandes y más densas con mejores propiedades de fluidez. Los aglutinantes preferidos son ácido algínico o alginato de sodio; la celulosa y los derivados de celulosa, tales como carboximetilcelulosa, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hipromelosa o metilcelulosa de sodio; gelatina; polímeros de ácido acrílico; y povidona, por ejemplo povidona K 30, que es un aglutinante muy particularmente preferido. El aglutinante está presente en una proporción del 1% al 10% en peso en la composición farmacéutica según la invención.

El lubricante empleado en la composición de la presente invención puede ser uno o más compuestos que pueden evitar los problemas asociados con la preparación de las formas secas, tales como problemas de adherencia y/o gripado que se producen en las máquinas durante la compresión o relleno. Los lubricantes preferidos son ácidos grasos o derivados de ácidos grasos tales como estearato de calcio, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, estearato de magnesio, laurilsulfato de sodio, estearilfumarato de sodio, estearato de zinc o ácido esteárico; aceites vegetales hidrogenados, por ejemplo, aceite de ricino hidrogenado; polialquilenglicoles, especialmente polietilenglicol; benzoato de sodio; o talco. Según la presente invención se prefiere estearato de magnesio. El lubricante está presente en una proporción del 0,2% al 5% en peso en la composición farmacéutica según la invención.

El agente antiadherente que puede emplearse en la composición de la presente invención puede ser uno o más compuestos que pueden reducir el carácter pegajoso de la formulación, por ejemplo, evitando la adherencia a superficies metálicas. Los agentes antiadherentes preferidos son compuestos que contienen silicio, por ejemplo sílice o talco. El agente antiadherente puede estar presente en una proporción del 0 al 5% en peso en la composición farmacéutica según la invención.

El agente de fluidez que puede emplearse en la composición de la presente invención puede ser uno o más compuestos que pueden permitir la fluidez de la formulación preparada. Los agentes de fluidez preferidos son compuestos que contienen silicio, por ejemplo sílice coloidal anhidra o sílice precipitada. El agente de fluidez puede estar presente en una proporción del 0 al 15% en peso en la composición farmacéutica según la invención.

El agente disgregante se entiende que significa celulosa o derivados de celulosa, tales como carboximetilcelulosa de sodio o carboximetilcelulosa de sodio reticulada, crospovidona, almidón pregelatinizado o carboximetilalmidón de sodio, siendo la carboximetilcelulosa de sodio reticulada un agente disgregante preferido.

Cuando no se mencione explícitamente lo contrario, el porcentaje en peso de los excipientes y los aditivos siempre se refiere al principio activo.

Según la presente invención, las composiciones farmacéuticas pueden prepararse mediante una granulación en húmedo o mediante un procedimiento en capas.

Por tanto, para el procedimiento de granulación en húmedo, se mezclan a temperatura ambiente la fase interna, el principio activo, el diluyente, el aglutinante, el agente disgregante, el alquilsulfato de sodio y, opcionalmente, el agente colorante y entonces se humedecen con el líquido de granulación. La masa húmeda obtenida se seca y entonces se clasifica. Luego se añaden a los granos secos clasificados el componente o los componentes de la fase externa, concretamente el lubricante, posiblemente el agente antiadherente, el agente de fluidez y, si es apropiado, el agente colorante y/o el agente aromatizante.

El procedimiento en capas se caracteriza porque a un núcleo esférico de azúcar/almidón inerte se aplica una primera capa que contiene una mezcla del principio activo, el diluyente, el aglutinante, el agente disgregante, el alquilsulfato de sodio y, opcionalmente, el agente colorante, opcionalmente seguido por una segunda capa de aislamiento formada por polímeros solubles en agua y excipientes compatibles. Finalmente, se aplica una capa que consiste en un recubrimiento entérico.

Como consecuencia de extensos estudios sobre la liberación sostenida de un fármaco, los inventores de la presente invención también descubrieron que la liberación de un fármaco en el colon, que tiene un contenido bajo en agua, puede conseguirse proporcionando una preparación adaptada para absorber agua dentro de su núcleo para someterse a una gelificación sustancialmente completa durante su permanencia en el tracto digestivo superior, tal como en el estómago y en el intestino delgado, y entonces moverse en forma de gel hacia el tracto digestivo inferior. La presente invención se logró basándose en el hallazgo anterior.

Por tanto, otro aspecto de la presente invención se refiere a una preparación de liberación sostenida de tipo hidrogel que comprende (1) al menos un fármaco, (2) un aditivo que proporciona una penetración de agua dentro del núcleo de la preparación, y (3) un polímero formador de hidrogel, cuya preparación experimenta una gelificación completa durante su permanencia en el tracto digestivo superior, tal como en el estómago y en el intestino delgado, y que puede liberar un fármaco en el colon.

El término "gelificación sustancialmente completa" de la preparación tal como se utiliza en esta memoria descriptiva se refiere al estado en que no menos de aproximadamente el 70%, preferiblemente no menos de aproximadamente el 80%, de la preparación está gelificada.

Dado que incluso el colon puede utilizarse como un sitio de absorción, la preparación de liberación sostenida de la presente invención prolonga el periodo de absorción del fármaco hasta un punto notable y, por eso, garantiza un nivel estable del fármaco en sangre. Por tanto, la preparación de la presente invención absorbe agua durante su permanencia en el tracto digestivo superior para experimentar una gelificación sustancialmente completa y entonces se mueve hacia el tracto digestivo inferior, desgastándose constantemente su superficie, y se mantiene la liberación del fármaco con desgaste adicional en el tracto digestivo inferior, con el resultado de que se consigue una absorción sostenida y suficiente del fármaco incluso en el colon donde hay poca agua disponible.

La preparación de liberación sostenida de la presente invención se describe más detalladamente a continuación.

El fármaco o fármacos que pueden utilizarse en la preparación según la presente invención no están particularmente limitados en cuanto al tipo, siempre que se utilicen para un sistema de liberación sostenida.

Con el fin de que estos fármacos puedan absorberse fácilmente en el colon, que tiene un bajo contenido en agua, es preferible mejorar sus solubilidades por adelantado. Pueden utilizarse técnicas conocidas para mejorar la solubilidad de un fármaco que puede aplicarse en la preparación de hidrogeles. Entre tales técnicas (tratamiento de solubilización) puede mencionarse el método que comprende añadir un tensioactivo (por ejemplo, polioxietileno-aceites de ricino hidrogenados, ésteres de ácidos grasos superiores de polioxietileno-sorbitano, polioxipropilenglicoles de polioxietileno, ésteres de ácidos grasos de sacarosa, etc.) y el método que comprende preparar una dispersión sólida del fármaco y un agente de solubilización tal como un polímero (por ejemplo, un polímero soluble en agua tal como hipromelosa (HPMC), polivinilpirrolidona (PVP), polietilenglicol (PEG), etc. o un polímero entérico tal como carboximetiletilcelulosa (CMEC), ftalato de hipromelosa (HPMCP), copolímero de metacrilato de metilo-ácido metacrílico (Eudragit L y S; el nombre comercial de Rhom & Haas Co.), etc.). Cuando el fármaco es una sustancia básica, el método comprende añadir un ácido orgánico tal como ácido cítrico, ácido tartárico o similares. Si es necesario, el método implica la formación de una sal soluble o el método comprende la formación de un clatrato usando ciclodextrina o similares. Estos procedimientos para la solubilización pueden modificarse según sea necesario para el fármaco particular.

El aditivo para permitir que el agua penetre dentro del núcleo de la preparación según la presente invención (este aditivo para asegurar una penetración de agua dentro del núcleo de preparación se referirá en lo sucesivo como "base hidrófila") es de tal manera que la cantidad de agua requerida para disolver 1 g de la base hidrófila no sea superior a 5 ml y preferiblemente no superior a 4 ml a la temperatura de 20 +/- 5ºC. Cuanto mayor sea la solubilidad de la base hidrófila en agua, más eficaz será la base para permitir que el agua entre dentro del núcleo de la preparación. La base hidrófila incluye, entre otros, polímeros sumamente hidrófilos tales como polietilenglicol (PEG; por ejemplo, PEG400, PEG1500, PEG4000, PEG6000 y PEG20000, producidos por Nippon Oils and Fats Co.) y polivinilpirrolidona (PVP; por ejemplo, PVP K30, el nombre comercial de BASF), alcoholes de azúcar tales como D-sorbítol, xilitol, etc., azúcares tales como sacarosa, maltosa anhidra, D-fructosa, dextrano (por ejemplo dextrano 40), glucosa, etc., tensioactívos tales como polioxietileno-aceite de ricino hidrogenado (HCO; por ejemplo, Cremophor RH40 producido por BASF, HCO-40 y HCO-60 producidos por Nikko Chemicals Co.), polioxietileno-polioxipropilenglicol (por ejemplo, Pluronic F68 producido por Asahi Denka Kogyo K.K.), éster de ácidos grasos de alto peso molecular de polioxietileno-sorbitano (Tween; por ejemplo, Tween 80 producido por Kanto Kagaku K.K.), etc.; sales tales como cloruro de sodio, cloruro de magnesio, etc., ácidos orgánicos tales como ácido cítrico, ácido tartárico, etc.; aminoácidos tales como glicina, beta-alanina, clorhidrato de lisina, etc.; y aminoazúcares tales como meglumina.

Los preferidos son PEG6000, PVP, D-sorbitol, etc.

La proporción de tal base hidrófila depende de las características del fármaco (solubilidad, eficacia terapéutica, etc.) y del contenido del fármaco, solubilidad de la propia base hidrófila, características del polímero formador de hidrogel utilizado, el estado del paciente en el momento de la administración y de otros factores. Sin embargo, la proporción puede estar preferiblemente a un nivel suficiente para conseguir una gelificación sustancialmente completa durante la permanencia de la preparación en el tracto digestivo superior. La preparación permanece en el tracto digestivo superior durante un periodo diferente que depende de la especie y del individuo, pero de aproximadamente 2 horas después de la administración en el caso de perros y de aproximadamente de 4 a 5 horas después de administración en el caso de seres humanos (Br. J. clin. Pharmac, (1988) 26, 435-443). Para la administración a seres humanos, la proporción puede estar preferiblemente en un nivel suficiente para conseguir una gelificación sustancialmente completa en aproximadamente de 4 a 5 horas después de la administración. Por tanto, normalmente la proporción de base hidrófila es aproximadamente del 5-80% en peso y preferiblemente de aproximadamente del 5-60% en peso basado en el peso total de la preparación.

Si el contenido en base hidrófila es demasiado pequeño, no se produce la gelificación necesaria dentro del núcleo de la preparación, de modo que es insuficiente la liberación de fármaco en el colon. Por otro lado, cuando el contenido en base hidrófila es excesivo, la gelificación se produce en un tiempo más corto, pero el gel resultante es tan frágil que la liberación del fármaco es demasiado rápida, fallando por tanto en asegurar una liberación sostenida suficiente. Además, debido a que la cantidad de base es grande, el producto se vuelve voluminoso.

El polímero formador de hidrogel mencionado anteriormente debe tener las propiedades físicas, incluida la viscosidad en el estado gelificado, que permitan que la preparación de la presente invención mantenga más o menos su forma durante su viaje hacia el tracto digestivo inferior, concretamente al colon, resistiendo las fuerzas contráctiles del tracto digestivo asociadas con la digestión de la comida.

El polímero formador de hidrogel que puede utilizarse en la preparación de la presente invención es preferiblemente un polímero que muestra una alta viscosidad en la gelificación. Por ejemplo, es particularmente preferido un polímero que muestra una viscosidad no inferior a 1000 cps en disolución acuosa al 1% (a 25ºC).

Las propiedades del polímero dependen de su peso molecular. El polímero formador de hidrogel que puede utilizarse en la presente invención es preferiblemente una sustancia de peso molecular comparativamente alto, concretamente un polímero que tiene un peso molecular promedio de no menos de 2 x 10<6> y más preferiblemente de no menos de 4 x 10<6>.

Entre tales polímeros están el poli(óxido de etileno) (POE) que tiene un peso molecular de no menos de 2 x 10<6> [por ejemplo, Polyox WSR-303 (peso molecular promedio: 7 x 10<6>; viscosidad: 7500-10000 cps, 1% en H2O, 25ºC), Polyox WSR Coagulant (peso molecular promedio: 5 x 10<6>; viscosidad: 5500-7500 cps, en las mismas condiciones que antes), Polyox WSR-301 (peso molecular promedio: 4 x 10<6>; viscosidad: 1650-5500 cps, en las mismas condiciones que antes), Polyox WSR-N-60K (peso molecular promedio: 2 x 10<6>; viscosidad: 2000-4000 cps, 2% en H2O, 25ºC), todos ellos son nombres comerciales de Union Carbide Co.]; hipromelosa (HPMC) [por ejemplo, Metolose 90SH100000 (viscosidad: 4100-5600 cps., 1% en H2O, 20ºC), Metolose 90SH50000 (viscosidad: 2900-3900 cps, en las mismas condiciones que antes), Metolose 90SH30000 (viscosidad: 25000-35000 cps, 2% en H2O, 20ºC), todos ellos son nombres comerciales de Shin-Etsu Chemicals Co.]; carboximetilcelulosa de sodio (CMC-Na) [por ejemplo, Sanlose F-150MC (peso molecular promedio: 2 x 10<5>; viscosidad: 1200-1800 cps, 1% en H2O, 25ºC), Sanlose F-1000MC (peso molecular promedio: 42 x 10<4>; viscosidad: 8000-12000 cps, en las mismas condiciones que antes), Sanlose F-300MC (peso molecular promedio: 3 x 10<5>; viscosidad: 2500-3000 cps, en las mismas condiciones que antes), todos ellos son nombres comerciales de Nippon Seishi Co., Ltd.]; hidroxietilcelulosa (HEC) [por ejemplo, HEC Daicel SE850 (peso molecular promedio: 148 x 10<4>; viscosidad: 2400-3000 cps, 1% en H2O, 25ºC), HEC Daicel SE900 (peso molecular promedio: 156 x 10<4>; viscosidad: 4000-5000 cps, en las mismas condiciones que antes), todos ellos son nombre comerciales de Daicel Chemical Industries]; polímeros de carboxivinilo [por ejemplo, Carbopol 940 (peso molecular promedio: aproximadamente de 25 x 10<5>; B.F. Goodrich Chemical Co.) y etcétera.

El preferido es un POE que tiene un peso molecular promedio de no menos de 2 x 10<6>. Si se requiere una liberación continua del fármaco durante un tiempo largo, por ejemplo superior a 12 horas, se prefiere un polímero que tenga un peso molecular superior, preferiblemente un peso molecular promedio de no menos de 4 x 10<6>, o una viscosidad superior, preferiblemente una viscosidad de no menos de 3000 cps a una concentración del 1% en agua a 25ºC.

El polímero formador de hidrogel anterior puede utilizarse solo, o pueden utilizarse dos o más clase(s) de los polímeros formadores de hidrogel anteriores en mezcla. 0 para la presente invención puede utilizarse adecuadamente la mezcla de dos o más clases de cualquier polímero, mezcla que tiene características adecuadas para la presente invención.

Con el fin de garantizar una liberación del fármaco en el colon humano, es necesario que todavía permanezca una parte de la preparación que ha experimentado una gelificación en el colon, incluso como muy tarde al menos de 6-8 horas, preferiblemente al menos 12 horas, después de la administración.

Con el fin de proporcionar una preparación de tipo hidrogel que tenga tales propiedades, aunque depende del volumen de la preparación, del tipo de polímero y de las propiedades y la cantidad del fármaco y del aditivo para asegurar una penetración de agua dentro del núcleo de preparación, normalmente se prefiere que la preparación contenga del 10-95% en peso (preferiblemente del 15-90% en peso) de polímero formador de hidrogel basado en la preparación que pesa menos de 600 mg, y que una preparación contenga no menos de 70 mg por preparación y preferiblemente no menos de 100 mg por preparación de polímero formador de hidrogel. Si la cantidad de este polímero es inferior al nivel anteriormente mencionado, la preparación no admitirá desgaste en el tracto digestivo durante un tiempo suficientemente largo y puede que no consiga una suficiente liberación sostenida.

En cuanto a los tipos y proporciones de base hidrófila y polímero formador de hidrogel (este último se refiere en lo sucesivo como base formadora de hidrogel), su utilidad se ha establecido con los siguientes experimentos.

Las formas orales líquidas para administración también pueden contener diversos aditivos tales como agentes edulcorantes, aromatizantes, conservantes y emulsionantes. También pueden formularse composiciones líquidas no acuosas para administración oral que contienen aceites comestibles. Tales composiciones líquidas pueden encapsularse convenientemente en, por ejemplo, cápsulas de gelatina en una cantidad de dosis unitaria.

Las composiciones de la presente invención también pueden administrarse por vía tópica o por medio de un supositorio.

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Métodos farmacológicos I. Determinación in vitro de la afinidad por los receptores CB_{1}/CB_{2}

La determinación in-vitro de la afinidad de los compuestos de pirazolina sustituidos de la invención por los receptores CB_{1}/CB_{2} se lleva a cabo tal como se describió en la publicación de Ruth A. Ross, Heather C. Brockie et al., "Agonist-inverse agonist characterization at CB_{1} and CB_{2} cannabinoid receptors of L-759633, L759656 y AM630", British Journal of Pharmacology, 126, 665-672, (1999), en la que se utilizan los receptores CB_{1} y CB_{2} humanos transfectados de Receptor Biology, Inc. El radioligando utilizado para ambos receptores es [^{3}H] -CP55940. Las partes respectivas se incorporan como referencia al presente documento y forman parte de la presente descripción.

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II. Sistema de bioensayo in vivo para determinar la actividad cannabinoide Modelo de tétrada de ratón

Se sabe que las sustancias con afinidad por los receptores de cannabinoides producen un amplio intervalo de efectos farmacológicos. También se sabe que la administración intravenosa de una sustancia con afinidad por los receptores de cannabinoides en ratones produce analgesia, hipotermia, sedación y catalepsia. Individualmente, ninguno de estos efectos puede considerarse como una prueba de que una sustancia probada tenga afinidad por los receptores de cannabinoides, ya que todos estos efectos son comunes para diversas clases de agentes activos en el sistema nervioso central. Sin embargo, las sustancias que muestran todos estos efectos, es decir, las sustancias que son activas en este modelo denominado de tétrada, se considera que tienen afinidad por los receptores de cannabinoides. Se ha mostrado además que los antagonistas del receptor de cannabinoides son sumamente eficaces en el bloqueo de los efectos de un agonista de cannabinoides en el modelo de tétrada de ratón.

El modelo de tétrada se describe, por ejemplo, en la publicación de A. C. Howlett et al, International Union of Pharmacology XXVII. Classification of Cannabinoid Receptors, Pharmacol Rev 54, 161-202, 2002 y David R. Compton et al., "In-vivo Characterization of a Specific Cannabinoid Receptor Antagonist (SR141716A): Inhibición of Tetrahidrocannbinol-induced Responses and Apparent Agonist Activity", J. Pharmacol. Exp. Ther. 277, 2, 586-594, 1996. Las partes correspondientes de la descripción se incorporan como referencia al presente documento.

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Material y métodos

En todos los experimentos siguientes se utilizan ratones NMRI macho con un peso de 20-30 g (Harían, Barcelona, España).

Antes de las pruebas en los procedimientos conductuales facilitados a continuación, los ratones se aclimatan al entorno experimental. Los valores de control de previos al tratamiento se determinaron para medir la analgesia mediante latencia en placa caliente (en segundos), la temperatura rectal, la sedación y la catalepsia.

Con el fin de determinar la actividad agonista de la sustancia que va a probarse, se inyecta a los ratones por vía intravenosa la sustancia que va a probarse o el vehículo solo. 15 minutos después de la inyección, se mide la latencia de analgesia en placa caliente. 20 minutos después de la inyección se mide la temperatura rectal, la sedación y la catalepsia.

Con el fin de determinar la actividad antagonista, se utiliza el procedimiento idéntico que para la determinación de los efectos agonistas, pero con la diferencia de que la sustancia que va a evaluarse para determinar su actividad antagonista se inyecta 5 minutos antes de la inyección intravenosa de 1,25 mg/kg de Win-55,212, un conocido agonista del receptor de cannabinoides.

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Analgesia en placa caliente

La analgesia en placa caliente se determina según el método descrito en Woolfe D. et al. "The evaluation of analgesic action of pethidine hydrochloride (Demerol)", J. Pharmacol. Exp. Ther. 80, 300-307,1944. La descripción respectiva se incorpora como referencia al presente documento y forma parte de la presente descripción.

Los ratones se sitúan sobre una placa caliente (analgesímetro Harvard) a 55 \pm 0,5ºC hasta que muestran una sensación dolorosa, lamiéndose sus patas o saltando, y se registra el tiempo para que se produzcan estas sensaciones. Esta lectura se considera como el valor basal (B). El límite de tiempo máximo que se permite que los ratones permanezcan sobre la placa caliente en ausencia de cualquier respuesta dolorosa es de 40 segundos con el fin de evitar lesiones cutáneas. Este periodo se denomina tiempo límite (PC).

Quince minutos después de la administración de la sustancia que va a probarse, los ratones se sitúan de nuevo sobre la placa caliente y se repite el procedimiento anteriormente descrito. Este periodo se denomina lectura posterior al tratamiento (PT).

El grado de analgesia se calcula a partir de la fórmula:

% de MPE de analgesia = (PT-B) / (PC-B) x 100

MPE = máximo efecto posible.

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Determinación de la sedación y la ataxia

La sedación y la ataxia se determinan según el método descrito en Desmet L. K. C. et al. "Anticonvulsive properties of Cinarizine and Flunarizine in Rats and Mice", Arzneim. -Forsch. (Frug Res) 25, 9, 1975. La descripción respectiva se incorpora como referencia al presente documento y forma parte de la presente descripción.

El sistema de puntuación elegido es

0:: sin ataxia;

1:: dudoso;

2:: tranquilidad y silencio obvios;

3:: ataxia pronunciada;

antes de, además de después del tratamiento.

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El porcentaje de sedación se determina según la fórmula:

% de sedación = media aritmética / 3 x 100

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Hipotermia

La hipotermia se determina según el método descrito en David R. Compton et al. "In-vivo Characterization of a Specific Cannabinoid Receptor Antagonist (SR141716A) Inhibición of Tetrahidrocannbinol-induced Responses and Apparent Agonist Activity", J. Pharmacol Exp Ther. 277, 2, 586-594, 1966. la descripción respectiva se incorpora como referencia al presente documento y forma parte de la presente descripción.

Se determinan las temperaturas rectales iniciales con un termómetro (Yello Springs Instruments Co., Panlabs) y una sonda de termistor insertada a 25 mm antes de la administración de la sustancia que va a probarse. La temperatura rectal se mide de nuevo 20 minutos después de la administración de las sustancias que van a probarse. La diferencia de temperatura se calcula para cada animal, de modo que las diferencias \geq -2ºC se consideran que representan actividad.

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Catalepsia

La catalepsia se determina según el método descrito en Alpermann H. G. et al. "Pharmacological effets of Hoe 249: A new potential antidepressant", Drugs Dev. Res. 25, 267-282. 1992. La descripción respectiva se incorpora como referencia al presente documento y forma parte de la presente descripción.

El efecto cataléptico de la sustancia que va a probarse se evalúa según la duración de la catalepsia, poniéndose los animales cabeza abajo con sus patas sobre la parte superior del bloque de madera.

El sistema de puntuación elegido es:

Catalepsia durante:

más de 60 segundos = 6; 50 -60 segundos = 5, 40-50 segundos = 4, 30-40 segundos = 3, 20-30 segundos = 2, 5-10 segundos =1, y menos de 5 segundos = 0.

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El porcentaje de catalepsia se determina según la fórmula siguiente:

% de catalepsia = media aritmética / 6 X 100

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III. Pruebas in vivo para determinar la actividad contra la obesidad

Las pruebas in vivo para determinar la actividad contra la obesidad de los compuestos de pirazolina de la invención se llevan a cabo tal como se describió en la publicación de G. Colombo et al., "Appetite Suppression and Weight Loss after the Cannabinoid Antagonist SR 141716"; Life Sciences, 63 (8), 113-117, (1998). La parte respectiva de la descripción se incorpora como referencia al presente documento y forma parte de la presente descripción.

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IV. Pruebas in vivo para determinar la actividad antidepresora

Las pruebas in vivo para determinar la actividad antidepresora de los compuestos de pirazolina de la invención en la prueba de natación forzada se llevan a cabo tal como se describió en la publicación de E.T. Tzavara et al., "The CB1 receptor antagonist SR141716A selectively increases monoaminargic neurotransmission in the medial prefrontal cortex: implications for therapeutic actions"; Br. J. Pharmacol. 2003, 138(4): 544:53. La parte respectiva de la descripción se incorpora como referencia al presente documento y forma parte de la presente descripción.

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V. Pruebas in vivo para la regulación de triglicéridos en plasma sanguíneo

El estudio se realizó utilizando ratones machos de seis semanas de vida B6 Lep ob/ob, obtenidos de Charles River (Francia). Los ratones se dividieron en 3 grupos: I (control), II (vehículo), III (ejemplo 18).

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Grupos I:

Los animales del grupo I recibieron la dieta estándar (D-12450B, Research Diets, NJ, Estados Unidos).

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Grupo II:

Los animales de los grupos II y III fueron alimentados con una Dieta con alto contenido en grasas (D-12492, Research Diets, NJ, Estados Unidos), en ambos casos durante 7 semanas (Referencias 1 y 2).

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Al final del periodo de alimentación de 7 semanas, se inició el periodo de tratamiento (14 días): los ratones del Grupo II recibieron el vehículo (10 ml/kg/día, po, de la solución acuosa de goma acacia, 5% p/v). Al Grupo III se les administró 30 mg/kg/día, po, del compuesto de la invención ácido 5-(4-clorofenilo)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-pirazol-3-carboxílico según el Ejemplo 18. El Grupo I no recibió ningún tratamiento. Los tres grupos de ratones tuvieron la misma dieta que en el periodo anterior.

Al final del periodo de tratamiento de 14 días, se determinaron los niveles de triglicéridos en sangre de los animales.

El análisis de las muestras de sangre completa se realizó utilizando tiras de prueba "Lipid panel" y el sistema fotométrico Analyzer Cardio-Check Test System, de PA Instruments Polymer Technology Systems Indianápolis, IN-46268, Estados Unidos (distribuido en España por Novalab Ibérica S.A.L., Madrid, España).

La presente invención se ilustra a continuación con la ayuda de ejemplos. Estas ilustraciones se facilitan solamente a modo de ejemplo y no limitan el espíritu general de la presente invención.

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Ejemplos Ejemplo 1 Cápsula de gelatina de 1 mg

Se preparó una cápsula de gelatina mediante granulación en húmedo y que tenía la siguiente composición:

Fase interna

: 1 mg de N-piperidinil-5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida

: 51 mg de almidón de maíz

: 103,33 mg de lactosa monohidratada de malla 200

: 4,3 mg de povidona K 30

: 8,5 mg de carboximetilcelulosa de sodio reticulada

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Granulación

: 0,17 mg de laurilsulfato de sodio

: agua purificada QS (cuanta sea suficiente)

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Fase externa

: 1,7 mg de estearato de magnesio

Se completa hasta 170 mg para una cápsula de gelatina blanca opaca de tamaño 3.

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Ejemplo 2 Cápsula de gelatina de 10 mg

: 10 mg del compuesto N-[5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carbonil]-4-metil-fenilsulfonamida

: 51 mg de almidón de maíz

: 94,33 mg de lactosa monohidratada de malla 200

: 4,3 mg de povidona K 30

: 8,5 mg de carboximetilcelulosa de sodio reticulada

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Granulación

: 0,17 mg de laurilsulfato de sodio

: agua purificada QS

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Fase externa

: 1,7 mg de estearato de magnesio

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Ejemplo 3 Cápsula de gelatina de 30 mg

: 30 mg del compuesto dietilamida del ácido 5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico

: 51 mg de almidón de maíz

: 74,33 mg de lactosa monohidratada de malla 200

: 4,3 mg de povidona K 30

: 8,5 mg de carboximetilcelulosa de sodio reticulada

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Granulación

: 0,17 mg de laurilsulfato de sodio

: agua purificada QS

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Fase externa

: 1,7 mg de estearáto de magnesio

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Ejemplo 4 Cápsula de gelatina de 30 mg

: 30 mg del compuesto de [5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-il]-piperidin-1-il-metanona

: 51 mg de almidón de maíz

: 73,65 mg de lactosa monohidratada de malla 200

: 4,3 mg de povidona K 30

: 8,5 mg de carboximetilcelulosa de sodio reticulada

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Granulación

: 0,85 mg de laurilsulfato de sodio

: agua purificada QS

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Fase externa

: 1,7 mg de estearato de magnesio

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Ejemplo 5 Comprimido de 1 mg

: 1 mg del compuesto dietilamida del ácido 5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico

: 50 mg de almidón de maíz

: 130 mg de lactosa monohidratada de malla 200

: 6 mg de hipromelosa de 6 cP

: 10 mg de carboximetilcelulosa de sodio reticulada

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Granulación

: 1 mg de laurilsulfato de sodio

: agua purificada QS

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Fase externa

: 2 mg de estearato de magnesio

Se completa hasta 200 mg para un comprimido.

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Ejemplo 6 Comprimido de 10 mg Fase interna

: 10 mg del compuesto dietilamida del ácido 5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico

: 50 mg de almidón de maíz

: 211,5 mg de lactosa monohidratada de malla 200

: 9 mg de hipromelosa de 6 cP

: 15 mg de carboximetilalmidón de sodio

: 1,5 mg de laurilsulfato de sodio

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Granulación

: agua purificada QS

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Fase externa

: 3 mg de estearato de magnesio

Se completa hasta 300 mg para un comprimido.

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Ejemplo 7 Comprimido de 30 mg Fase interna

: 30 mg del compuesto N-óxido de N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidropirazol-3-carboxamida

: 80 mg de almidón de maíz

: 252 mg de lactosa monohidratada de malla 200

: 12 mg de povidona K 30

: 20 mg de carboximetilcelulosa de sodio reticulada

: 2 mg de laurilsulfato de sodio

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Granulación

: agua purificada QS

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Fase externa

: 4 mg de estearato de magnesio

Se completa hasta 400 mg para un comprimido.

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Ejemplo 8 Microgránulos

En 580 g de agua desionizada se dispersan 75 g de [1,2,4]triazol-4-il amida del ácido 5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico (10,6%) y 70 g de hipromelosa, 20 mg de carboximetilcelulosa de sodio reticulada (2,8%) y 1 mg de laurilsulfato de sodio (0,14%). Se introducen 490 g de esferas de azúcar/almidón uniformes, inertes (composición según la farmacopea estadounidense) en un aparato de lecho fluidizado y se pulveriza la dispersión anteriormente obtenida sobre las esferas. Después de la pulverización, las esferas se secan antes de aplicar la segunda capa.

En 350 g de agua desionizada se dispersan 52 g de hipromelosa y 7 g de dióxido de titanio y la dispersión acuosa resultante se pulveriza sobre las esferas obtenidas en la etapa anterior. Después de la pulverización, las esferas se secaron antes de aplicar la tercera capa de recubrimiento entérico.

En 280 g de agua desionizada se dispersan 290 g de un copolímero de ácido metacrílico (suspensión acuosa de tipo C) de la USP (farmacopea estadounidense), 13 g de citrato de trietilo y 38,5 g de talco y la dispersión acuosa resultante se pulveriza sobre las esferas obtenidas en la etapa anterior. Después de aplicar esta capa de recubrimiento entérico final se secaron las esferas (microgránulos).

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Ejemplo 9

En una mezcla de disolventes (diclorometano-metanol) se disolvieron [1,2,4]triazol-4-il amida del ácido 5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico (CPTA), Tween 80 y CMEC y la disolución se secó por pulverización usando una secadora por pulverización. La mezcla seca se mezcló con POLYOX303 y la composición resultante se moldeó por compresión usando una prensa de aceite a una presión de compresión de 0,8 ton/punzón para proporcionar comprimidos (SR (liberación sostenida)) que cada uno medía 8,0 mm de diámetro y pesaba 171,6 mg (contenido en CPTA: 65 mg). Por separado, se disolvieron CPTA y TC-5E en una mezcla de disolventes (diclorometano-metanol) y utilizando un Hi-Coater (recubridor), este componente de liberación inmediata (QR; CPTA: 15 mg) se recubrió sobre el componente de SR (CPTA: 65 mg) para proporcionar comprimidos que pesaban 194,1 mg cada uno (CPTA: 80 mg).

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Ejemplo 10 Comprimido de 30 mg Fase interna

: 30 mg del ácido 5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico 80 mg de almidón de maíz

: 252 mg de lactosa monohidratada de malla 200

: 12 mg de povidona K 30

: 20 mg de carboximetilcelulosa de sodio reticulada

: 2 mg de laurilsulfato de sodio

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Granulación

: agua purificada QS

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Fase externa

: 4 mg de estearato de magnesio

Se completó hasta 400 mg para un comprimido.

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Ejemplo 11 N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida a) Ácido 4-(4-clorofenil)-2-oxo-3-butenoico

22

En un matraz de tres bocas se disolvieron p-clorobenzaldehído (13,3 g, 95 mmoles) y piruvato de etilo (10 g, 86 mmoles) en 150 ml de etanol absoluto. La disolución se enfrió con hielo hasta 0ºC y se añadió gota a gota una disolución acuosa de NaOH (3,8 g en 45 mL de agua), manteniéndose la temperatura inferior o igual a 10ºC, mediante lo cual se formó un precipitado de color amarillo anaranjado. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 0ºC y adicionalmente durante 1,5 horas a temperatura ambiente (aproximadamente a 25ºC). Después, la mezcla de reacción se enfrió hasta aproximadamente 5ºC y se aisló la sal sódica insoluble del ácido 4-(4-clorofenil)-2-oxo-3-butenoico mediante filtración.

El filtrado se dejó en la nevera durante la noche, mediante lo cual se formó más precipitado, que se separó por filtración, se combinó con la primera fracción de la sal y se lavó con dietil éter. La sal sódica del ácido 4-(4-clorofenil)-2-oxo-3-butenoico se trató entonces con una disolución de HCl 2N, se agitó durante algunos minutos y se separó mediante filtración ácido 4-(4-clorofenil)-2-oxo-3-butenoico sólido y se secó para dar 12,7 g del producto deseado (70% del rendimiento teórico).

IR (KBr, cm^{-1}): 3500-2500, 1719,3, 1686,5, 1603,4, 1587,8, 1081,9.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 7,4 (d, J=8,4Hz, 2H), 7,5 (d, J=16,1Hz, 1H), 7,6 (d, J=8,4Hz, 2H), 8,1(d, J=16,1Hz, 1H).

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b) Ácido 5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidropirazol-3-carboxílico

23

Se mezclaron el ácido 4-(4-clorofenil)-2-oxo-3-butenoico obtenido según la etapa a) (12,6 g, 60 mmoles), clorhidrato de 2,4-diclorofenilhidrazina (12,8 g, 60 mmoles) y ácido acético glacial (200 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno y se calentaron a reflujo durante 4 horas, se enfrió hasta la temperatura ambiente (aproximadamente 25ºC) y se añadió a agua con hielo, mediante lo cual se obtuvo una masa pegajosa que se extrajo con cloruro de metileno. Las fracciones de cloruro de metileno combinadas se lavaron con agua, se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron hasta sequedad para dar un sólido amarillo pálido (12,7 g, 57% del rendimiento teórico).

IR (KBr, cm^{-1}): 3200-2200, 1668,4, 1458, 1251,4, 1104,8.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 3,3 (dd, 1H), 3,7 (dd, 1H), 5,9 (dd, 1H), 7,09-7,25 (m, 7H).

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c) Cloruro del ácido 5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidropirazol-3-carboxílico

24

Bajo atmósfera de nitrógeno, se disolvió el ácido 5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5- dihidropirazol-3-carboxílico (2,5 g, 6,8 mmoles) obtenido según la etapa (b) en 4 mL de y se calentó a reflujo durante 2,5 horas. El cloruro de tionilo en exceso se elimina de la mezcla de reacción a presión reducida y el residuo bruto resultante (2,6 g) se utiliza sin purificación adicional.

IR (KBr, cm^{-1}): 1732,3, 1700, 1533,3, 1478,1, 1212,9, 826,6.

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d) N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidropirazol-3-carboxamida [este compuesto también puede denominarse como piperidin-1-ilamida del ácido 5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico o como 1-(2,4-diclorofenil)-5-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-N-(piperidin-1-il)-1H-pirazol-3-carboxamida]

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25

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Bajo atmósfera de nitrógeno, se disolvieron N-aminopiperidina (0,6 mL, 5,6 mmoles) y trietilamina (4 mL) en cloruro de metileno (25 mL). La mezcla resultante se enfrió con hielo hasta 0ºC y se añadió gota a gota una disolución del cloruro del ácido 5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-pirazol-3-carboxílico obtenido en la etapa (c) en cloruro de metileno (15 mL). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente (aproximadamente 25ºC) durante la noche. Después, la mezcla de reacción se lavó con agua, seguido por una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, entonces de nuevo con agua, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó hasta sequedad en un rotavapor. El sólido bruto resultante se cristalizó en etanol. El sólido cristalizado se separó mediante filtración y las aguas madres se concentraron para dar una segunda fracción de producto cristalizado. La dos fracciones se combinaron para dar una cantidad total de 1,7 g (57% del rendimiento teórico) de N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidropirazol-3-carboxamida que tiene un punto de fusión de 183-186ºC.

IR (KBr, cm^{-1}): 3222,9, 2934,9, 1647,4, 1474,7, 1268,3, 815,6.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,4 (m, 2H), 1,7 (m, 4H), 2,8 (m, 4H), 3,3 (dd, J=6,1 y 18,3Hz, 1H), 3,7 (dd, J=12,5 y 18,3 Hz, 1H), 5,7 (dd, J=6,1 y 12,5 Hz, 1H), 7,0-7,2 (m, 6H), 7,4 (s, 1H).

Los compuestos según los siguientes ejemplos 2-6 se han preparado de manera análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 1.

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Ejemplo 12 [1,2,4]Triazol-4-il-amida del ácido 5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico

Punto de fusión: 134-138ºC.

IR (KBr, cm^{-1}): 3448, 1686, 1477, 1243, 1091, 821.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 3,1 (dd, J=6,2 y 17,9Hz, 1H), 3,7 (dd, J=12,3 y 17,9Hz, 1H), 5,9 (dd, J=6,2 y 12,3 Hz, 1H), 7,2-7,5 (m, 7H), 8,7 (s, 2H), 12,0 (sa, 1H).

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Ejemplo 13 Clorhidrato de (4-metil-piperazin-1-il)-amida del ácido 5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico

Punto de fusión: 150-155ºC.

IR (KBr, cm^{-1}): 3433, 1685, 1477, 1296, 1246, 1088, 1014, 825.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,7 (d, J=4,2Hz, 3H), 3,0-3,4 (m, 9H), 3,6 (dd, J=11,9 y 17,9 Hz, 1H), 5,8 (dd, J=5,5 y 11,9 Hz, 1H), 7,1 (d, J=8,4Hz, 2H), 7,25 (2d, J= 8,4 y 8,7 Hz, 3H), 7,4 (d, J=2,2Hz, 1H), 7,5 (d, J=8,7Hz, 1H), 9,8 (s, 1H), 11,2 (sa).

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Ejemplo 14 Dietilamida del ácido 5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico

Este compuesto se obtuvo en forma de un aceite. IR (película, cm^{-1}): 2974, 1621, 1471, 1274, 1092, 820.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,2 (m, 6H), 3,3-3,9 (m, 6H), 5,6 (dd, J=5,8 y 11,7 Hz, 1H), 7-7,25 (m, 7H).

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Ejemplo 15 [5-(4-Cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-il]-piperidin-1-il-metanona

Punto de fusión: 105-110ºC.

IR (KBr, cm^{-1}): 2934, 1622, 1470, 1446, 1266, 1010, 817.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,7 (m, 6H), 3,4 (dd, J=5,7 y 17,9Hz, 1H), 3,7 (m, 3H), 3,9 (m, 2H), 5,6 (dd, J=6,1 y 11,9 Hz, 1H), 7-7,25 (m, 7H).

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Ejemplo 16 N-[5-(4-Cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carbonil]-4-metil-fenilsulfonamida

Este compuesto se obtuvo en forma de un sólido amorfo.

IR (KBr, cm^{-1}): 1697, 1481, 1436, 1340, 1169, 1074, 853.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,4 (s, 3H), 3,2 (dd, J=6,6 y 18,3Hz, 1H), 3,6 (dd, J=12,8 y 18,3Hz, 1H), 5,8 (dd, J=6,6 y 12,8Hz, 1H), 7 (d, J=8,2Hz, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,3-7,4 (m, 6H), 8 (d, J=8, 1Hz, 2H), 9 (s, 1H).

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Ejemplo 17 N-óxido de N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidropirazol-3-carboxamida

Bajo gas nitrógeno como atmósfera inerte se disolvió N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidropirazol-3-carboxamida (0,15 g, 332 mmoles) en 7 mL de diclorometano. La disolución resultante se enfrió con hielo hasta 0ºC y se añadió ácido m-cloroperbenzoico (0,204 g, 0,83 mmoles) en varias porciones. Después de agitar durante 15 minutos, un control por medio de cromatografía en capa fina mostró que no quedaba material de partida. Entonces se añadió lentamente una disolución saturada de bicarbonato de sodio, se separó la fase orgánica, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. La disolución filtrada se evaporó hasta sequedad y el producto bruto se purificó por medio de cromatografía en columna dando 78 mg (50% del rendimiento teórico) del N-óxido de N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidropirazol-3-carboxamida en forma de un sólido blanco que tenía un punto de fusión de 115-120ºC.

IR (KBr, cm^{-1}): 3202, 1678, 1654, 1474, 1309, 1107.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,6 (m, 2H), 1,8-2,0 (m, 4H), 2,55 (m, 2H), 3,3 (dd, J = 6,3 Hz y 18,2 Hz, 1H), 3,7 (m, 3H), 5,8 (dd, J = 6,3 Hz y 12,5 Hz, 1H), 7,0-7,3 (m, 7H), 8,5 (s, 1H).

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Ejemplo 18 Ácido 5-(4-\sigmaloro-fenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico

La preparación del ejemplo 18 ya se describió en el ejemplo 11 siguiendo las etapas a) y b).

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Datos farmacológicos I. Determinación in vitro de la afinidad por los receptores CB_{1}/CB_{2}

Se determinó la afinidad de los compuestos de pirazolina sustituidos de la invención por los receptores CB_{1}/CB_{2}, tal como se describió anteriormente. Algunos de los valores obtenidos se facilitan en la siguiente tabla I:

TABLA I

26

Como puede observarse a partir de los valores facilitados en la tabla 1, los compuestos de pirazolina de la invención son particularmente adecuados para regular el receptor de CB_{1}.

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II. Sistema de bioensayo in vivo para determinar la actividad cannabinoide

La determinación de la actividad cannabinoide se determinó tal como se describió anteriormente. Algunos de los valores obtenidos se facilitan en la siguiente tabla II:

TABLA II

27

: i.v. intravenoso

: A: prueba de la placa caliente

: B: hipotermia

: C: catalepsia

: D: sedación

Como puede observarse a partir de los valores facilitados en la tabla II, los compuestos de pirazolina de la invención muestran un efecto antagonista.

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III. Pruebas in vivo para determinar la actividad contra la obesidad

Las pruebas in vivo para determinar la actividad contra la obesidad se llevaron a cabo tal como se describieron anteriormente, mediante lo cual se trataron cuatro grupos diferentes de 10 ratas cada uno como sigue:

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Grupo I:

El grupo se trató con vehículo, concretamente goma arábiga (5% en peso) en agua.

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Grupo II:

Se trató el segundo grupo de ratas con el compuesto N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidropirazol-3-carboxamida de la invención según el ejemplo 1. Dicho compuesto se administró por vía intraperitoneal a las ratas durante un periodo de 14 días en una dosis diaria de (10 mg/kg de peso corporal).

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Grupo III:

El tercer grupo de ratas se trató con anfetamina, un principio activo conocido para reducir el apetito. Dicho compuesto se administró por vía intraperitoneal a las ratas durante un periodo de 14 días en una dosis diaria de (5 mg/kg de peso corporal).

Como puede observarse a partir de la figura 1, el peso corporal disminuye debido a la administración del compuesto de la invención según el ejemplo 11 y este efecto también se observa después de que haya finalizado el tratamiento.

La figura 2 muestra la reducción de la ingestión de alimentos debido a la administración del compuesto de la invención según el ejemplo 11.

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IV. Prueba in vivo para determinar la actividad antidepresora

Las pruebas in vivo para determinar la actividad antidepresora de los compuestos de pirazolina de la invención en la prueba de natación forzada se llevaron a cabo tal como se describió anteriormente. En particular, el compuesto según el ejemplo 11 presentó efectos positivos con respecto al tiempo de inmovilización y tiempo de lucha.

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V. Prueba in vivo para la regulación de triglicéridos en plasma sanguíneo

Los compuestos según la fórmula II (concretamente el ejemplo 18) son inhibidores de los niveles elevados de triglicéridos en sangre. Este efecto se ha demostrado en ratones obesos alimentados con una dieta con un alto contenido en grasas.

Los resultados obtenidos fueron los siguientes:

28

Los resultados mostraron que los ratones del Grupo II que recibieron una dieta con un alto contenido en grasas tenían unos niveles de triglicéridos en sangre significativamente más elevados que el Grupo de control I. Sin embargo, la administración del compuesto según el Ejemplo 18 (Grupo III) mejoró los niveles de triglicéridos en sangre, los cuales no eran diferentes de los niveles del Grupo I que recibió una dieta estándar.

Claims

1. Composición farmacéutica para la administración oral que comprende al menos un compuesto de fórmula (I):

31

en la que

R^{1} representa un grupo fenilo opcionalmente al menos monosustituido,

R^{2} representa un grupo fenilo opcionalmente al menos monosustituido,

con la condición de que

R^{4} y R^{5} no representan ambos un átomo de hidrógeno, y

que si uno de los residuos R^{4} y R^{5} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, que está opcionalmente al menos monosustituido con un grupo alcoxilo, un grupo alcoxialcoxilo, un átomo de halógeno o un grupo fenilo, el otro de estos residuos R^{4} y R^{5} no representa un grupo piridil-2-ilo, que está opcionalmente monosustituido en la posición 5, un grupo piridil-5-ilo, que está opcionalmente monosustituido en la posición 2, un grupo pirimidil-5-ilo, que está opcionalmente monosustituido en la posición 2, un grupo piridaz-3-ilo, que está opcionalmente monosustituido en la posición 6, un grupo pirazin-5-ilo, que está opcionalmente monosustituido en la posición 2, un grupo tien-2-ilo, que está opcionalmente monosustituido en la posición 5, un grupo tien-2-ilo, que está opcionalmente al menos monosustituido en la posición 4, un grupo bencilo, que está opcionalmente monosustituido en la posición 4 del anillo, un grupo fenetilo, que está opcionalmente monosustituido en la posición 4 del anillo, un grupo fenilo opcionalmente mono, di o trisustituido, un grupo fenilo disustituido, en los que los dos sustituyentes forman juntos una cadena -OCH_{2}O-, -OCH_{2}CH_{2}O- o -CH_{2}CH_{2}O-, que está opcionalmente sustituida con uno o más átomos de halógeno o uno o dos grupos metilo, un resto -NH-fenilo, en los que el grupo fenilo puede estar monosustituido en la posición 4, y que si uno de los residuos R^{4} y R^{5} representa un grupo alquinilo, el otro de estos residuos R^{4} y R^{5} no representa un grupo fenilo, que está opcionalmente sustituido en la posición 4, y

y/o

al menos un compuesto de fórmula (II),

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32

\vskip1.000000\baselineskip

en la que

R^{1'} representa hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado,

R^{2'}, R^{3'} y R^{4'} independientemente entre sí representan hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo alcoxilo C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo de halógeno, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CN, OH, NO_{2}, -(C=O)-R^{8'}, SH, SR^{8'}, SOR^{8'}, SO_{2}R^{8'}, NH_{2}, NHR^{8'}, NR^{8'}R^{9'}, -(C=O)-NH_{2}, -(C=O) -NHR^{8'} o -(C=O)-NR^{8'}R^{9'} en los que R^{8'} y R^{9'} para cada sustituyente representan independientemente alquilo C_{1-6} lineal o ramificado,

R^{5'} y R^{6'} independientemente entre sí representan un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo alcoxilo C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo de halógeno, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CN, OH, NO_{2}, -(C=O)-R^{10'}, SH, SR^{10'}, SOR^{10'}, NH_{2}, NHR^{10'}, NR^{10'11'}, -(C=O)-NH_{2}, -(C=O) -NHR^{10'} y -(C=O)-NR^{10'}R^{11'}, en los que R^{10'} y opcionalmente R^{11'} para cada sustituyente representa independientemente alquilo C_{1-6} lineal o ramificado;

R^{7'} representa hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo alcoxilo C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo de halógeno, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CN, OH, NO_{2}, -(C=O)-R^{10'}, SH, SR^{10'}, SOR^{10'}, NH_{2}, NHR^{10'}, NR^{10'}R^{11'}, -(C=O)-NH_{2}, -(C=O)-NHR^{10'} y -(C=O)-NR^{10'}R^{11'}, en los que R^{10'} y opcionalmente R^{11'} para cada sustituyente representa independientemente alquilo C_{1-6} lineal o ramificado;

\newpage

con la condición de que

si R^{1'} y R^{7'} son H y R^{5'} y R^{6'} ambos representan Cl en las posiciones 3 y 4 del anillo de fenilo, ninguno de R^{2'}, R^{3'} y R^{4'} pueden representar F en la posición 4 del anillo de fenilo si los otros dos de R^{2'}, R^{3'} y R^{4'} ambos representan H;

y/o

al menos un compuesto de fórmula (III)

33

en la que

R^{1'} representa hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado,

R^{12}, R^{13}, R^{14} o R^{15} independientemente entre sí representan un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo alcoxilo C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo de halógeno, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CN, OH, NO_{2}, SH, NH_{2}, hidrógeno, metilo, etilo, F, Cl, Br y CF_{3}, opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezcla, o un N-óxido correspondiente de los mismos, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos,

caracterizado porque la composición farmacéutica está en cualquiera de las formas farmacéuticas (a), (b), (c), (d) o (e) y, por tanto, comprende:

e) un núcleo inerte, con

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2. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada porque la composición comprende al menos un compuesto de fórmula (I).

3. Composición farmacéutica según la reivindicación 2, caracterizada porque el compuesto de fórmula (I) es un compuesto en el que:

R^{1} representa un grupo fenilo opcionalmente al menos monosustituido,

R^{2} representa un grupo fenilo opcionalmente al menos monosustituido,

opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezcla, o un N-óxido correspondiente de los mismos, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos

con las siguientes condiciones:

que si R^{4} y R^{5} no representan ambos un átomo de hidrógeno, y que si uno de los residuos R^{4} y R^{5} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, sustituido o no sustituido, el otro de estos residuos R^{4} y R^{5} no representa un grupo piridilo sustituido o no sustituido, un grupo pirimidilo sustituido o no sustituido, un grupo piridazilo sustituido o no sustituido, un grupo pirazinilo sustituido o no sustituido, un grupo tienilo sustituido o no sustituido, un grupo bencilo sustituido o no sustituido, un grupo fenetilo sustituido o no sustituido, un grupo fenilo sustituido o no sustituido, un grupo fenilo sustituido o no sustituido, que está condensado (unido) a al menos un anillo o sistema cíclico, opcionalmente sustituido, un resto -NH-fenilo, en los que el grupo fenilo puede estar al me-
nos monosustituido, un grupo tiazol no sustituido o sustituido, o un grupo [1,3,4]tiadiazol no sustituido o sustituido.

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4. Composición farmacéutica según las reivindicaciones 2 ó 3, caracterizada porque el compuesto de fórmula (I) es un compuesto en el que

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R^{6} representa un grupo fenilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C_{1-6}, que pueden ser idénticos o diferentes, opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezcla, o un N-óxido correspondiente de los mismos, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos, y de un 0,05% a un 0,5% en peso del principio activo de al menos un tensioactivo y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

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5. Composición farmacéutica según las reivindicaciones 2, 3 ó 4, caracterizada porque el compuesto de fórmula (I) es un compuesto seleccionado entre

[5-{4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-il]-piperidin-1-il-metanona,

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6. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada porque la composición comprende al menos un compuesto de fórmula (II),

34

en la que

\global\parskip1.000000\baselineskip

R^{1'} representa hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado,

R^{2'}, R^{3'} y R^{4'} independientemente entre sí representan hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo alcoxilo C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo de halógeno, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3/} CN, OH, NO_{2}, -(C=O)-R^{8'}, SH, SR^{8'}, SOR^{8'}, SO_{2}R^{8'}, NH_{2}, NHR^{8'}, NR^{8'}R^{9'}, -(C=O)-NH_{2í} -(C=O)-NHR^{8'} o -(C=O) -NR^{8'}R^{9'} en los que R^{8'} y R^{9'} para cada sustituyente representan independientemente alquilo C_{1-6} lineal o ramificado,

R^{5'} y R^{6'} independientemente entre sí representan un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo alcoxilo C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo de halógeno, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3} CN, OH, NO_{2}, -(C=O)-R^{10'}, SH, SR^{10'}, SOR^{10'}, NH_{2}, NHR^{10'}, NR^{10'}R^{11'}, -(C=O)-NH_{2}, -(C=O) -NHR^{10'} y -(C=O) -NR^{10'}R^{11'}, en los que R^{10'} y opcionalmente R^{11'} para cada sustituyente representa independientemente alquilo C_{1-6} lineal o ramificado;

R^{7'} representa hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo alcoxilo C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo de halógeno, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CN, OH, NO_{2}, -(C=O)-R^{10'}, SH, SR^{10'}, SOR^{10'}, NH_{2}, NHR^{10'}, NR^{10'}R^{11'}, -(C=O)-NH_{2}, -(C-O) -NHR^{10'} y -(C=O)-NR^{10'}R^{11'}, en los que R^{10'} y opcionalmente R^{11'} para cada sustituyente representa independientemente alquilo C_{1-6} lineal o ramificado;

con la condición de que

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7. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada porque la composición comprende al menos un compuesto de fórmula (III)

35

en la que

R^{1'} representa hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado,

R^{12}, R^{13}, R^{14} o R^{15} independientemente entre sí representan un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo alcoxilo C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo de halógeno, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CN, OH, NO_{2}, SH, NH_{2}, hidrógeno, metilo, etilo, F, Cl, Br y CF_{3}.

\newpage

8. Composición farmacéutica según la reivindicación 7, caracterizada porque el compuesto de fórmula (III) se selecciona entre:

opcionalmente en forma de su racemato o uno de sus enantiómeros; un N-óxido correspondiente; una sal correspondiente o un solvato correspondiente.

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9. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada porque la composición farmacéutica está en cualquiera de las siguientes formas farmacéuticas (a), (b), (d) o (e) y, por tanto, comprende:

e) un núcleo inerte, con

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10. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada porque la composición farmacéutica está en la forma farmacéutica (a) y, por tanto, comprende:

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11. Composición farmacéutica según la reivindicación 10 que comprende:

: del 0,5% al 40% en peso de compuesto de fórmula (I), (II) o (III)

: del 0,05% al 0,5% en peso de alquilsulfato sódico, y

: del 2,5% al 10% en peso de disgregante.

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12. Composición farmacéutica según la reivindicación 10 que contiene:

: del 0,5% al 40% en peso de compuesto de fórmula (I), (II) ó (III)

: del 0,1% al 0,4% en peso de laurilsulfato de sodio,

: del 5% al 8% en peso de carboximetilcelulosa de sodio reticulada,

: del 1% al 10% en peso de aglutinante,

: del 0,2% al 5% en peso de lubricante,

: y un diluyente en una cantidad suficiente para dar el 100%.

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13. Composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, en la que el tensioactivo se añade al agua purificada en el procedimiento.

14. Composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 13 en forma de cápsulas, microgránulos, gránulos, comprimidos, sobres, polvos, comprimidos oblongos, geles, sistemas particulados tales como gránulos, microgránulos, multipartículas y similares, opcionalmente comprimida para dar comprimidos o rellena en cápsulas.

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15. Composición farmacéutica según las reivindicaciones 10 a 14 en forma de una cápsula de gelatina y que tiene la siguiente formulación, expresada en porcentajes en peso:

Fase interna

: compuesto de fórmula (I), (II) o (III)

: 30% de almidón de maíz

: 60,78% de lactosa monohidratada de malla 200

: 2,53% de povidona K 30

: 5% de carboximetilcelulosa de sodio reticulada

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Granulación

: 0,1% de laurilsulfato de sodio

: agua QS

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Fase externa

: 1% de estearato de magnesio

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16. Composición farmacéutica según las reivindicaciones 10 a 14 en forma de una cápsula de gelatina y que tiene la siguiente formulación, expresada en porcentajes en peso:

Fase interna

: compuesto de fórmula (I), (II), (III)

: 30% de almidón de maíz

: 55,49% de lactosa monohidratada de malla 200

: 2,53% de povidona K 30

: 5% de carboximetilcelulosa de sodio reticulada

\vskip1.000000\baselineskip

Granulación

: 0,1% de laurilsulfato de sodio

: agua QS

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Fase externa

: 1% de estearato de magnesio

\vskip1.000000\baselineskip

17. Composición farmacéutica según las reivindicaciones 10 a 14 en forma de una cápsula de gelatina y que tiene la siguiente formulación, expresada en porcentajes en peso:

Fase interna

: compuesto de fórmula (I), (II) o (III)

: 30% de almidón de maíz

: 43,73% de lactosa monohidratada de malla 200

: 2,53% de povidona K 30

: 5% de carboximetilcelulosa de sodio reticulada

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Granulación

: 0,1% de laurilsulfato de sodio

: agua QS

\vskip1.000000\baselineskip

Fase externa

: 1% de estearato de magnesio

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18. Procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 17, caracterizado porque:

a) se mezclan el principio activo según las fórmulas I, II ó III y el tensioactivo a temperatura ambiente, opcionalmente con un diluyente, un aglutinante y/o un agente colorante;

b) la mezcla se humedece con agua purificada;

c) la masa húmeda resultante se seca y se clasifica; y opcionalmente

d) se añaden a los granos secos clasificados un lubricante un agente antiadherente, una agente de fluidez, un agente colorante y/o un agente aromatizante.

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19. Procedimiento según la reivindicación 18 para la preparación de una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque el tensioactivo se incorpora en la etapa b) en lugar de en la etapa a).

20. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada porque la composición farmacéutica está en la forma farmacéutica (b) y, por tanto, comprende:

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21. Formulación de liberación controlada según la reivindicación 20, en la que el polímero de liberación controlada es un polímero de liberación sostenida.

22. Formulación de liberación controlada según la reivindicación 21, en la que el polímero de liberación sostenida se basa en un polímero soluble.

23. Formulación de liberación controlada según la reivindicación 21, en la que el polímero de liberación sostenida se basa en un polímero insoluble.

24. Formulación de liberación controlada según la reivindicación 22 ó 23, en la que el polímero de liberación sostenida se basa en un polímero formador de matriz.

25. Formulación de liberación controlada según la reivindicación 23, en la que el polímero insoluble se basa en alquilcelulosa, preferiblemente etilcelulosa.

26. Formulación de liberación controlada según la reivindicación 22, en la que el polímero soluble se basa en un derivado de celulosa.

27. Formulación de liberación controlada según la reivindicación 26, en la que el derivado de celulosa es hidroxipropilmetilcelulosa o hidroxipropilcelulosa.

28. Formulación de liberación controlada según la reivindicación 24, en la que el polímero formador de matriz es un polímero formador de hidrogel.

29. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada porque la composición farmacéutica está en la forma farmacéutica (c) y, por tanto, comprende:

(c) al menos un aditivo que asegura una penetración de agua dentro del núcleo de la preparación y al menos un polímero formador de hidrogel.

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30. Preparación de liberación sostenida de tipo hidrogel según la reivindicación 29 que comprende (1) al menos un compuesto de fórmulas I, II ó III, (2) al menos un aditivo que asegura una penetración de agua dentro del núcleo de la preparación y (3) al menos uno polímero formador de hidrogel, en la que dicha preparación puede experimentar una gelificación sustancialmente completa durante su permanencia en el tracto digestivo superior, incluyendo el estómago y el intestino delgado, y puede liberar el fármaco en el tracto digestivo inferior, incluyendo el colon.

31. Preparación de liberación sostenida de tipo hidrogel según la reivindicación 30, en la que dicho aditivo que asegura una penetración de agua dentro del núcleo de la preparación es al menos un aditivo que tiene una solubilidad tal que el volumen de agua requerido para disolver 1 gramo de dicho aditivo no es superior a 5 ml.

32. Preparación de liberación sostenida de tipo hidrogel según la reivindicación 31, en la que dicho aditivo que asegura una penetración de agua dentro del núcleo de la preparación es al menos un aditivo que tiene una solubilidad tal que el volumen de agua requerida para disolver 1 gramo de dicho aditivo no es superior a 4 ml.

33. Preparación de liberación sostenida de tipo hidrogel según la reivindicación 29, en la que dicho polímero formador de hidrogel es o bien un polímero que tiene un peso molecular promedio no inferior a 2.000.000 o bien un polímero que tiene una viscosidad no inferior a 1000 cps tal como se mide al 1% de concentración en agua a 25ºC, o una mezcla de dos o más de estos polímeros.

34. Preparación de liberación sostenida de tipo hidrogel según la reivindicación 29, en la que dicho polímero formador de hidrogel incluye al menos un óxido de polietileno.

35. Preparación de liberación sostenida de tipo hidrogel según una cualquiera de las reivindicaciones 29 a 36, que comprende (1) al menos un compuesto de fórmulas I, II, III en una cantidad no superior al 85% en peso basada en la preparación total, (2) al menos un aditivo que asegura una penetración de agua dentro del núcleo de la preparación en una cantidad de desde el 5 hasta el 80% en peso basado en la preparación total, y (3) al menos un polímero formador de hidrogel en una cantidad de desde el 10 hasta el 95% en peso basado en la preparación total.

36. Preparación de liberación sostenida de tipo hidrogel según una cualquiera de las reivindicaciones 29 a 35, que comprende (1) al menos un compuesto de fórmula I, II, III en una cantidad no superior al 80% en peso basada en la preparación total, (2) al menos un aditivo que asegura una penetración de agua dentro del núcleo de la preparación en una cantidad de desde el 5 hasta el 60% en peso basada en la preparación total, y (3) al menos un polímero formador de hidrogel en una cantidad de desde el 15 hasta el 90% en peso basada en la preparación total.

37. Formulación de liberación controlada según la reivindicación 20, en la que la liberación del principio activo está controlada por el pH.

38. Formulación de liberación controlada según la reivindicación 37, en la que la liberación del principio activo está controlada por un polímero cuya disolución depende del pH.

39. Formulación de liberación controlada según la reivindicación 38, en la que el polímero es un polímero resistente a los jugos gástricos, tal como ésteres metílicos del ácido metacrílico/ácido metacrílico copolimerizados.

40. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada porque la composición farmacéutica está en la forma farmacéutica (d) y, por tanto, comprende:

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41. Preparación según la reivindicación 40, en la que el polímero soluble en agua comprende hidroxipropilmetilcelulosa o hidroxipropilcelulosa.

42. Preparación según la reivindicación 40 que tiene un recubrimiento entérico.

43. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada porque la composición farmacéutica está en la forma farmacéutica (e) y, por tanto, comprende:

(e) un núcleo inerte, con

(bb): una segunda capa que contiene un compuesto de fórmula (I), (II), ó (III), y opcionalmente un polímero inerte soluble en agua y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables;

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44. Formulación según la reivindicación 43 en la que la liberación del principio activo es controlada.

45. Formulación según la reivindicación 44 en la que la liberación controlada depende del pH.

46. Formulación según la reivindicación 45, en la que la liberación controlada dependiente del pH está asegurada por un polímero entérico.

47. Formulación según la reivindicación 46, en la que el polímero entérico es un polímero resistente a los jugos gástricos, tal como ésteres metílicos de ácido metacrílico/ácido metacrílico copolimerizados.

48. Formulación según la reivindicación 44, en la que la formulación de liberación controlada es una formulación de liberación sostenida.

49. Composición farmacéutica para administración oral de un compuesto de fórmula (I), (II) o (III), o una mezcla de los mismos, para administración en forma de comprimidos oblongos, geles, sistemas particulados tales como gránulos, microgránulos, multipartículas y similares, opcionalmente comprimida para dar comprimidos o rellena en cápsulas.