ES2347451T3 - Derivados de heteroaril benzamida para uso como activadores de glk en el tratamiento de la diabetes. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de Fórmula (I): **(Ver fórmula)** en la que: R1 es hidroximetilo; HET-1 es un anillo heteroarílico unido a C, de 5 ó 6 miembros, que contiene un átomo de nitrógeno en la posición 2 y opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos de anillo más seleccionados independientemente de: O, N y S; anillo que está opcionalmente sustituido en un átomo de carbono disponible, o en un átomo de nitrógeno del anillo siempre que no esté cuaternizado de ese modo, con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R6; R3 se selecciona de halo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metilo, metoxi y ciano; R6 se selecciona independientemente de alquilo(C1-4), halo, hidroxialquilo(C1-4), [alcoxi(C1-4)]-alquilo(C1-4), [alquil(C1-4)]-S(O)p-alquilo(C1-4), aminoalquilo(C1-4), [alquil(C1-4)]-aminoalquilo(C1-4), di[alquil(C1-4)]-aminoalquilo(C1-4) y HET-4; en donde el anillo de azetidinilo está opcionalmente sustituido en un átomo de carbono disponible por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R8; HET-4 es un anillo heteroarílico no sustituido, unido a C o N, de 5 ó 6 miembros, que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente de O, N y S; R8 se selecciona de alquilo(C1-4) y alcoxi(C1-4); p es 0, 1 ó 2; y n es 0, 1 ó 2; o una sal, éster hidrolizable in vivo o solvato del mismo.
Description
Derivados de heteroaril benzamida para uso como
activadores de GLK en el tratamiento de la diabetes.
La presente invención se refiere a un grupo de
compuestos de benzoilaminoheterociclilo que son útiles en el
tratamiento o la prevención de una enfermedad o afección mediada por
glucocinasa (GLK o GK, por sus siglas en inglés), que conduce a un
umbral de glucosa disminuido para la secreción de insulina. Además,
se prevé que los compuestos disminuyan la glucosa en sangre
aumentando la absorción de glucosa hepática. Dichos compuestos
pueden tener utilidad en el tratamiento de la diabetes Tipo 2 y la
obesidad. La invención también se refiere a composiciones
farmacéuticas que comprenden dichos compuestos.
En las células \beta pancreáticas y células
parenquimales del hígado, el principal transporte de glucosa en la
membrana plasmática es GLUT2. En concentraciones fisiológicas de
glucosa, la velocidad a la que el GLUT2 transporta glucosa a través
de la membrana no es limitante de la velocidad a la velocidad total
de absorción de glucosa en estas células. La velocidad de absorción
de glucosa está limitada por la velocidad de fosforilación de la
glucosa a glucosa-6-fosfato
(G-6-P, por sus siglas en inglés)
que está catalizada por la glucocinasa (GLK) [1]. La GLK presenta
una alta Km (6-10 mM) para la glucosa y no se inhibe
por concentraciones fisiológicas de
G-6-P [1]. La expresión de GLK está
limitada a unos cuantos tejidos y tipos de células, lo más
notablemente a células \beta pancreáticas y células hepáticas
(hepatocitos) [1]. En estas células la actividad de la GLK es
limitante de la velocidad para la utilización de glucosa y por lo
tanto regula la extensión de la secreción de insulina inducida por
la glucosa y la síntesis de glucógeno hepático. Estos procedimientos
son críticos en el mantenimiento de la homeostasis de glucosa total
del cuerpo y ambos son disfuncionales en diabetes [2].
En un subtipo de diabetes, la Diabetes Tipo 2 al
Comienzo de la Madurez del Joven (MODY-2, por sus
siglas en inglés), la diabetes está provocada por mutaciones de
pérdida de función de la GLK [3, 4]. La hiperglucemia en pacientes
con MODY-2 resulta de la utilización defectuosa de
la glucosa tanto en el páncreas como en el hígado [5]. La
utilización defectuosa de la glucosa en el páncreas de pacientes con
MODY-2 da por resultado un umbral elevado para la
secreción de insulina estimulada por la glucosa. Por el contrario,
raras mutaciones activadoras de GLK reducen este umbral dando por
resultado hiperinsulinismo familiar [6, 6a, 7]. Además de la
actividad reducida de GLK observada en diabéticos con
MODY-2, la actividad de glucocinasa hepática también
se disminuye en diabéticos tipo 2 [8]. En gran medida, la
sobreexpresión selectiva global o hepática de la GLK evita o
invierte el desarrollo del fenotipo diabético tanto en modelos
dietéticos como genéticos de la enfermedad [9-12].
Además, el tratamiento agudo de diabéticos tipo 2 con fructosa
mejora la tolerancia a la glucosa mediante la estimulación de la
utilización de la glucosa hepática [13]. Este efecto se cree que
está mediado a través de un aumento inducido por la fructosa en la
actividad citosólica de la GLK en el hepatocito mediante el
mecanismo descrito posteriormente [13].
La actividad de la GLK hepática se inhibe
mediante la asociación con proteína reguladora de GLK (GLKRP). El
complejo GLK/GLKRP se estabiliza enlazando
fructosa-6-fosfato (F6P) con la
GLKRP y se desestabiliza por desplazamiento de este azúcar fosfato
mediante fructosa-1-fosfato (F1P,
por sus siglas en inglés). La F1P se genera por fosforilación
mediada por fructocinasa de la fructosa dietética. Por consiguiente,
la integridad del complejo GLK/GLKRP y la actividad de la GLK
hepática se regula de una manera nutricionalmente dependiente, ya
que la F6P es predominante en el estado
post-absorbente mientras la F1P predomina en el
estado post-prandial. Por contraste con el
hepatocito, la célula \beta pancreática expresa la GLK en
ausencia de GLKRP. Por lo tanto, la actividad de la GLK en células
\beta se regula en gran medida por la disponibilidad de su
substrato, la glucosa. Pequeñas moléculas pueden activar la GLK o
directamente o por desestabilización del complejo GLK/GLKRP. La
primera clase de compuestos se predicen para estimular la
utilización de glucosa tanto en el hígado como en el páncreas,
mientras que los últimos se predicen para actuar selectivamente en
el hígado. Sin embargo, se predice que los compuestos con cualquier
perfil tienen beneficio terapéutico en el tratamiento de diabetes
Tipo 2, ya que esta enfermedad se caracteriza por la utilización
defectuosa de la glucosa en ambos tejidos.
La GLK y la GLKRP y el canal KATP se expresan en
neuronas del hipotálamo, una región del cerebro que es importante
en la regulación del equilibrio de energía y el control de la
absorción de alimento [14-18]. Se ha demostrado que
estas neuronas expresan neuropéptidos oréxicos y anoréxicos [15, 19,
20] y se ha asumido que son las neuronas sensoras de la glucosa
dentro del hipotálamo las que o se inhiben o se excitan por cambios
en las concentraciones ambientales de glucosa [17, 19, 21, 22]. La
capacidad de estas neuronas para sentir cambios en los niveles de
glucosa es defectuosa en una variedad de modelos de obesidad
inducidos genética y experimentalmente [23-28]. La
infusión intracerebroventricular (icv) de análogos de glucosa, que
son inhibidores competitivos de la glucocinasa, estimula la
absorción de alimento en ratas flacas [29, 30]. Por contraste, la
infusión icv de glucosa suprime la alimentación [31]. Así, pequeñas
moléculas activadoras de GLK pueden disminuir la absorción de
alimento y la ganancia de peso por efectos centrales en la GLK. Por
lo tanto, los activadores de la GLK pueden ser de uso terapéutico
en el tratamiento de trastornos de la alimentación, incluyendo la
obesidad, además de la diabetes. Los efectos hipotalámicos serán
aditivos o sinérgicos a los efectos de los mismos compuestos
actuando en el hígado y/o páncreas en la normalización de la
homeostasis de la glucosa, para el tratamiento de la diabetes Tipo
2. Así, el sistema GLK/GLKRP puede describirse como un objetivo
potencial de "Diabesidad" (de beneficio tanto en Diabetes como
en Obesidad).
La GLK también se expresa en células
entero-endocrinas específicas donde se cree que se
controla la secreción sensible a la glucosa de los péptidos de
incretina GIP (polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa)
y GLP-1 (Péptido-1 Tipo Glucagón)
(ambas por sus siglas en inglés) de células K y
células-L del intestino, respectivamente (32, 33,
34). Por lo tanto, pequeñas moléculas activadoras de GLK pueden
presentar efectos beneficiosos adicionales sobre la secreción de
insulina, la función de las células \beta y la supervivencia y el
peso corporal como consecuencia de la estimulación de la secreción
de GIP y GLP-1 de estas células
entero-endocrinas.
En las patentes internacionales WO 00/58293 y WO
01/44216 (Roche), se describe una serie de compuestos de
bencilcarbamoilo como activadores de la glucocinasa. El mecanismo
por el que dichos compuestos activan la GLK se evalúa midiendo el
efecto directo de dichos compuestos en una prueba en que la
actividad de la GLK está unida a la producción de NADH, que se mide
a su vez de forma óptica - véanse detalles de la prueba in
vitro descrito de ahora en adelante. Los compuestos de la
presente invención pueden activar la GLK de manera directa o pueden
activar la GLK inhibiendo la interacción de la GLKRP con la GLK.
Se han descrito más activadores de la GLK en las
solicitudes de patente internacional WO 03/095438 (fenilacetamidas
sustituidas, Roche), WO 03/055482 (derivados de carboxamida y
sulfonamida, Novo Nordisk), W0 2004/002481 (derivados de
arilcarbonilo, Novo Nordisk) y en la solicitud de patente
internacional WO 03/080585 (benzoilaminoheterociclos
aminosustituidos, Banyu).
Nuestra solicitud de patente Internacional de
número: WO 03/000267, describe un grupo de ácidos
benzoilaminopiridilcarboxílicos que son activadores de la enzima
glucocinasa (GLK).
Nuestra solicitud de patente Internacional de
número: WO 03/0157, describe compuestos de la Fórmula (A):
\vskip1.000000\baselineskip
en los que R^{3} es un
heterociclo sustituido distinto de un piridilo sustituido de ácido
carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
La solicitud de patente internacional WO
2004/076420 (Banyu) describe compuestos que son generalmente un
subconjunto de los descritos en la patente internacional WO
03/015774, en los que por ejemplo R^{1} es un alquil éter
(sustituido) y R^{2} es fenoxi (sustituido).
Los autores de la invención han encontrado
sorprendentemente un pequeño grupo de compuestos, generalmente un
subgrupo seleccionado de los descritos en la patente internacional
WO 03/015774, que tienen generalmente una potencia superior para la
enzima GLK, y propiedades físicas más ventajosas, incluyendo, por
ejemplo, mayor solubilidad acuosa, mayor permeabilidad y/o menor
unión de proteínas del plasma. Por consiguiente, se esperaría que
esos compuestos que tienen un equilibrio de estas propiedades
mostraran mayores niveles sin fármaco en el plasma y una eficacia
in vivo superior después de la dosis oral, como se determina,
por ejemplo, por la actividad en las Pruebas de Tolerancia Oral a
la Glucosa (PTOG). Por lo tanto, se esperaría que este grupo de
compuestos proporcionara una exposición oral superior a una dosis
menor y de ese modo sería particularmente adecuado para su uso en el
tratamiento o la prevención de una enfermedad o afección mediada por
GLK.
Por lo tanto, según el primer aspecto de la
presente invención se proporciona un compuesto de Fórmula (I),
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R^{1} es hidroximetilo;
HET-1 es un anillo heteroarílico
unido a C, de 5 ó 6 miembros, que contiene un átomo de nitrógeno en
la posición 2 y opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos de anillo más
seleccionados independientemente de: O, N y S; anillo que está
opcionalmente sustituido en un átomo de carbono disponible, o en un
átomo de nitrógeno del anillo siempre que no esté cuaternizado de
ese modo, con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente
de R^{6};
R^{3} se selecciona de: halo, fluorometilo,
difluorometilo, trifluorometilo, metilo, metoxi y ciano;
R^{6} se selecciona independientemente de:
alquilo (C1-4), halo,
hidroxialquilo(C1-4),
[alcoxi(C1-4)]alquilo(C1-4),
[alquil(C1-4)]-S(O)p-alquilo(C1-4),
aminoalquilo(C1-4),
[alquil(C1-4)]aminoalquilo(C1-4),
di[alquil(C1-4)]-aminoalquilo(C1-4)
y HET-4;
en donde el anillo de azetidinilo está
opcionalmente sustituido en un átomo de carbono disponible por 1 ó 2
sustituyentes seleccionados independientemente de R^{8};
HET-4 es un anillo heteroarílico
no sustituido, unido a C o N, de 5 ó 6 miembros, que contiene 1, 2 ó
3 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente de O, N y
S;
R^{8} se selecciona de
alquilo(C1-4) y
alcoxi(C1-4);
p es 0, 1 ó 2; y
n es 0, 1 ó 2;
o una de sus sales, ésteres hidrolizables in
vivo o solvatos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se entenderá que en el caso de que un compuesto
de la fórmula (I) contenga más de un grupo R8, puedan ser iguales o
diferentes.
Se aplica un convenio similar a todos los demás
grupos y sustituyentes en un compuesto de fórmula (I), como se
definió anteriormente.
Los compuestos de Fórmula (I) pueden formar
sales que estén dentro del ámbito de la invención. Se prefieren
sales farmacéuticamente aceptables aunque puedan ser útiles otras
sales, por ejemplo, en el aislamiento o la purificación de
compuestos.
En otro aspecto, la invención se refiere a
compuestos de la fórmula (I), tal como han sido definidos
anteriormente o a una sal farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, la invención se refiere a
compuestos de la fórmula (I) como se definen anteriormente en la
presente memoria o a un éster hidrolizable in vivo de los
mismos.
En esta memoria descriptiva, el término genérico
"alquilo" incluye grupos alquilo de cadena tanto lineal como
ramificada. Sin embargo, las referencias a grupos alquilo
individuales tales como "propilo" son específicas solamente
para la versión de cadena lineal y las referencias a grupos alquilo
de cadena ramificada, individuales, tales como
terc-butilo son específicas solamente para la
versión de cadena ramificada. Por ejemplo,
"alquilo(C1-4)" incluye: metilo, etilo,
propilo, isopropilo y terc-butilo. Se aplica un
convenio análogo a otras terminologías genéricas.
Para evitar dudas, se desea que la referencia al
grupo HET-1 que contiene un nitrógeno en la posición
2, se refiera a la posición 2 con respecto al átomo de nitrógeno de
la amida al que está unido el grupo. Por ejemplo, se incluyen las
siguientes estructuras (pero no se limitan a):
\vskip1.000000\baselineskip
en las que m es 1 y R^{2} es
azetidinilcarbonilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos adecuados de HET-1 como
anillo heteroarílico unido a C, de 5 ó 6 miembros se definió
anteriormente, incluyen: tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo,
piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, imidazolilo,
pirimidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo y triazolilo.
Ejemplos adecuados de HET-4 son:
furilo, pirrolilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo,
piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, imidazolilo,
pirimidinilo, oxazolilo, isoxazolilo y triazolilo.
Se apreciará que, donde las definiciones de los
grupos heterociclilo HET-1 o HET-4
engloban anillos de heteroarilo o heterociclilo que pueden estar
sustituidos sobre nitrógeno, tal sustitución puede no dar como
resultado átomos de nitrógeno cuaternarios cargados o estructuras
inestables (tales como compuestos de N-halo). Se
apreciará que las definiciones de HET-1 o
HET-4 no pretenden incluir ningún enlace
O-O, O-S ó S-S. Se
apreciará que las definiciones de HET-1 o
HET-4 no pretenden incluir estructuras
inestables.
Los ejemplos de
alquilo(C1-4) incluyen: metilo, etilo,
propilo, isopropilo, butilo y terc-butilo; los
ejemplos de cicloalquilo(C3-6)
incluyen: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo; los
ejemplos de halo incluyen: flúor, cloro, bromo y yodo; los ejemplos
de hidroxialquilo(C1-4) incluyen
hidroximetilo, 1-hidroxietilo,
2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo,
3-hidroxipropilo,
1-hidroxiisopropilo y
4-hidroxibutilo; los ejemplos de alcoxi
(C1-4)-alquilo(C1-4)
incluyen: metoximetilo, etoximetilo,
terc-butoximetilo, 2-metoxietilo,
2-etoxietilo, metoxipropilo,
2-metoxipropilo y metoxibutilo; los ejemplos de
alquil(C1-4)]-S(O)p-alquilo(C1-4)
incluyen: metilsulfinilmetilo, etilsulfinilmetilo,
etilsulfiniletilo, metilsulfinilpropilo, metilsulfinilbutilo,
metilsulfonilmetilo, etilsulfonilmetilo, etilsulfoniletilo,
metilsulfonilpropilo, metilsulfonilbutilo, metiltiometilo,
etiltiometilo, etiltioetilo, metiltiopropilo y metiltiobutilo; los
ejemplos de aminoalquilo(C1-4)
incluyen aminometilo, aminoetilo, 2-aminopropilo,
3-aminopropilo, 1-aminoisopropilo y
4-aminobutilo; los ejemplos de
alquil(C1-4)]-aminoalquilo(C1-4)
incluyen (N-metil)aminometilo,
(N-etil)aminometilo,
1-((N-metil)amino)etilo,
2-((N-metil)amino)etilo,
(N-etil)aminoetilo,
(N-metil)aminopropilo y
4-((N-metil)amino)butilo; los ejemplos
de
dialquil(C1-4)aminoalquilo(C1-4)
incluyen dimetilaminometilo, metil(etil)aminometilo,
metil(etil)aminoetilo,
(N,N-dietil)aminoetilo,
(N,N-dimetil)aminopropilo y
(N,N-dimetil)aminobutilo; los ejemplos de
alquil(C1-4)amino incluyen:
metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino y
terc-butilamino; los ejemplos de
dialquil(C1-4)amino incluyen
dimetilamino, metil(etil)amino, dietilamino,
dipropilamino, di-isopropilamino y dibutilamino;
los ejemplos de
-C(O)-alquilo(C1-4)
incluyen: metilcarbonilo, etilcarbonilo, propilcarbonilo y
terc-butilcarbonilo.
Se tiene que entender que, en la medida en que
ciertos compuestos de Fórmula (I) definidos anteriormente, pueden
existir en formas ópticamente activas o racémicas debido a uno o más
átomos de carbono asimétricos, la invención incluye en su
definición cualquiera de dichas formas ópticamente activas o
racémicas que posea la propiedad de estimular directamente la GLK o
inhibir la interacción GLK/GLKRP. La síntesis de formas ópticamente
activas puede realizarse por técnicas convencionales de química
orgánica muy conocidas en la técnica, por ejemplo por síntesis a
partir de materiales de partida ópticamente activos o por resolución
de una forma racémica. También se tiene que entender que algunos
compuestos pueden existir en formas tautoméricas y que la invención
también se refiere a cualquiera y a todas las formas tautoméricas de
los compuestos de la invención que activen la GLK.
En una realización de la invención se
proporcionan compuestos de fórmula (I), en una realización
alternativa se proporcionan sales farmacéuticamente aceptables de
compuestos de fórmula (I), en otra realización alternativa se
proporcionan ésteres hidrolizables in vivo de compuestos de
fórmula (I) y en otra realización alternativa se proporcionan sales
farmacéuticamente aceptables de ésteres hidrolizables in vivo
de compuestos de fórmula (I).
Los valores preferidos de cada grupo de
variables son como sigue. Estos valores se pueden utilizar cuando
sea apropiado con cualquiera de los valores, definiciones,
reivindicaciones, aspectos o realizaciones, definidos anteriormente
o de ahora en adelante. En particular, cada uno se puede usar como
una limitación individual en la más amplia definición de la fórmula
(I). Además, cada uno de los siguientes valores se puede usar junto
con uno o más de los otros valores siguientes para limitar la
definición más amplia de la fórmula (I).
(1) R^{1} es hidroximetilo y la configuración
es preferiblemente (S), esto es:
(6) el grupo azetidinilcarbonilo está en la
posición para respecto al enlace de éter
(7) n es 0 ó
(8) n es 0
(9) n es 0 y el grupo azetidinilcarbonilo está
en la posición para respecto al enlace de éter
(10) n es 1, el grupo azetidinilcarbonilo está
en la posición para respecto al enlace de éter, R^{3} está en la
posición orto respecto al enlace de éter
(11) n es 1, el grupo azetidinilcarbonilo está
en la posición para respecto al enlace de éter, R^{3} está en la
posición meta respecto al enlace de éter
(12) n es 0
(13) n es 1
(14) n es 2
(15) n es 2 y los dos R^{3} son halo
(16) n es 2 y cada R^{3} es independientemente
halo o metoxi
(17) n es 2 y el grupo azetidinilcarbonilo está
en la posición para respecto al enlace de éter
(18) n es 2, el grupo azetidinilcarbonilo está
en la posición para respecto al enlace de éter y cada R^{3} está
en una posición orto respecto al enlace de éter
(19) n es 2, ambos R^{3} son halo, el grupo
azetidinilcarbonilo está en la posición para respecto al enlace de
éter y cada R^{3} está en una posición orto respecto al enlace de
éter
(20) n es 2, ambos R^{3} son halo, el grupo
azetidinilcarbonilo está en la posición para respecto al enlace de
éter y un R^{3} está en una posición orto respecto al enlace de
éter y el otro R^{3} está en una posición meta respecto al enlace
de éter
(21) R^{3} es fluorometilo o
difluorometilo
(22) R^{3} es halo o trifluorometilo
(23) R^{3} es halo
(24) R^{3} es cloro o flúor
(25) R^{3} es flúor
(26) R^{3} es metoxi
(27) n es 2 y ambos R^{3} son fluoro
(28) n es 2 y un R^{3} es fluoro y el otro es
cloro
(29) n es 2, los dos R^{3} son flúor y están
en las posiciones 3 y 5 (posiciones meta) respecto al enlace
éter.
(30) n es 2, el grupo azetidinilcarbonilo está
en la posición para respecto al enlace de éter, ambos R^{3} son
fluoro y están en las posiciones 3 y 5 respecto al enlace de
éter
(31) p es 0
(32) p es 1
(33) p es 2
(34) HET-1 es un anillo
heteroarílico de 5 miembros
(35) HET-1 es un anillo
heteroarílico de 6 miembros
(36) HET-1 está sustituido con 1
ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R^{6}
(37) HET-1 está sustituido con 1
sustituyente seleccionado de R^{6}
(38) HET-1 no está
sustituido
(39) HET-1 se selecciona de:
tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirazinilo,
piridazinilo, pirazolilo, imidazolilo, pirimidinilo, oxazolilo,
isoxazolilo, oxadiazolilo, y triazolilo
\newpage
(40) HET-1 se selecciona de:
tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, imidazolilo,
oxazolilo, isoxazolilo y oxadiazolilo
(41) HET-1 se selecciona de:
piridilo, pirazinilo, piridazinilo y pirimidinilo
(42) HET-1 se selecciona de:
tiazolilo, pirazolilo y oxazolilo
(43) HET-1 se selecciona de
tiadiazolilo y oxadiazolilo
(44) HET-1 se selecciona de
1,3,4-tiadiazolilo y
1,3,4-oxadiazolilo
(45) HET-1 se selecciona de
1,2,4-oxadiazolilo y
1,2,4-oxadiazolilo
(46) HET-1 es pirazolilo
(47) HET-1 es piridilo o
pirazinilo
(48) HET-1 es pirazinilo
(49) HET-1 se selecciona de
tiazolilo, pirazolilo, tiadiazolilo y pirazinilo;
(50) R^{6} se selecciona de
alquilo(C1-4), halo,
hidroxialquilo(C1-4),
dialquil(C1-4)]aminoalquilo(C1-4)
y HET-4
(51) R^{6} se selecciona de metilo, etilo,
bromo, cloro, flúor, hidroximetilo, metoximetilo, aminometilo,
N-metilaminometilo, dimetilaminometilo
(52) R^{6} se selecciona de
alquilo(C1-4), halo,
hidroxialquilo(C1-4),
alcoxi(C1-4)-alquilo(C1-4),
alquil(C1-4)-S(O)p-alquilo(C1-4),
aminoalquilo(C1-4),
alquil(C1-4)aminoalquilo(C1-4),
y
dialquil(C1-4)-aminoalquilo(C1-4)
(53) R^{6} se selecciona de metilo, etilo,
bromo, cloro, flúor, aminometilo,
N-metilaminometilo, y dimetilaminometilo
(54) R^{6} se selecciona de metilo, etilo,
bromo, cloro, flúor, hidroximetilo y metoximetilo
(55) R^{6} se selecciona de metilo, etilo,
bromo, cloro y flúor
(56) R^{6} es metilo
(57) R^{6} se selecciona de metilo, etilo,
bromo, cloro, flúor, aminometilo,
N-metilaminometilo, dimetilaminometilo,
hidroximetilo y metoximetilo
(58) R^{6} se selecciona de metilo, etilo,
aminometilo, N-metilaminometilo, dimetilaminometilo,
hidroximetilo y metoximetilo
(59) R^{6} se selecciona de
alquilo(C1-4) y
alcoxi(C1-4)-alquilo(C1-4)
(60) R^{6} se selecciona de metilo, etilo,
isopropilo y metoximetilo
(61) cuando están presentes 2 sustituyentes
R^{6}, los dos se seleccionan de metilo, etilo, bromo, cloro y
flúor; preferiblemente los dos son metilo
(62) R^{6} se selecciona de
alquil(C1-4)-S(O)p-alquilo(C1-4),
alquil(C1-4)aminoalquilo(C1-4),
dialquil(C1-4)aminoalquilo(C1-4)
y HET-4
(63) R^{6} es HET-4
(64) HET-4 se selecciona de
furilo, pirrolilo y tienilo
(65) HET-4 es furilo
(99) R^{8} se selecciona de metilo, hidroxi,
metoxi, -COMe, -CONH_{2}, -CONHMe, -CONMe_{2}, hidroximetilo,
hidroxietilo, -NHMe y -NMe_{2}
(100) R^{8} se selecciona de morfolino,
piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo y azetidinilo
(101) R^{8} se selecciona de metilo, -COMe,
-CONH_{2}, hidroxietilo e hidroxi
(102) R^{8} se selecciona de
alquilo(C1-4) y
alcoxi(C1-4)
(103) R^{8} se selecciona de metilo, metoxi e
isopropoxi
(104) R^{8} es metilo
(116) el grupo azetidinilo no está
sustituido
(117) el grupo azetidinilo está sustituido por
metilo, metoxi o isopropoxi
\vskip1.000000\baselineskip
En un aspecto adicional de la invención se
proporciona un compuesto de la fórmula (I) como el definido
anteriormente en la presente memoria, en el que R^{1} es
hidroximetilo; n es 1 ó 2; HET-1 se selecciona de
tienilo, pirazolilo, tiadiazolilo y pirazinilo, y está sustituido
opcionalmente por un grupo seleccionado de R^{6}; R^{6} se
selecciona de metilo, etilo, isopropilo y metoximetilo; R^{3} se
selecciona de fluoro, cloro y metoxi; o una sal, éster hidrolizable
in vivo o solvato del mismo.
Compuestos preferidos adicionales de la
invención son cada uno de los Ejemplos, cada uno de los cuales
proporciona un aspecto independiente adicional de la invención. En
otros aspectos, la presente invención también comprende cualesquiera
dos o más compuestos de los Ejemplos.
En un aspecto, los compuestos particulares de la
invención comprenden uno cualquiera o más de:
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-fluorofenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzamida;
3-{[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-clorofenil]oxi}-5-{[(1S)-2-hidroxi-1-metiletil]oxi}-N-(-metil-1H-pirazol-3-il)benzamida;
y
3-([4-(azetidin-1-ilcarbonil)fenil]oxi)-5-{[(1S)-2-hidroxi-1-metiletil]oxi}-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzamida;
o una sal, éster hidrolizable in vivo o
solvato de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
En un aspecto, los compuestos particulares de la
invención comprenden uno cualquiera o más de:
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-fluorofenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzamida;
3-([4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-clorofenil]oxi)-5-{[(1S)-2-hidroxi-1-metiletil]oxi}-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzamida;
3-{[4-(aze-
tidin-1-ilcarbonil)fenil]oxi}-5-{[(1S)-2-hidroxi-1-metiletil]oxi}-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzamida; 3-{[4-(azeti-
din-1-ilcarbonil)-2-fluorofenil]oxi}-5-{[(1S)-2-hidroxi-1-metiletil]oxi}-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida; 3-[4-(aze-
tidin-1-ilcarbonil)-2-clorofenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida; 3-{[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-fluorofenil]oxi}-N-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-5-{[(1S)-2-hidroxi-1-metiletil]oxi}benzamida; 3-[4-(azeti-
din-1-ilcarbonil)-2-clorofenoxi]-N-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]benzamida; 3-{[4-(azeti-
din-1-ilcarbonil)fenil]oxi}-N-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-5-{[(1S)-2-hidroxi-1-metiletil]oxi}benzamida; 3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-clorofenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(1-isopropil-1H-pirazol-3-il)benzamida; 3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-fluorofenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(1-isopropil-1H-pirazol-3-il)benzamida; 3-[4-(azeti-
din-1-ilcarbonil)fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(1-isopropil-1H-pirazol-3-il)benzamida; 3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-1H-pirazol-3-ilbenzamida; 3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida; 3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-fluorofenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzamida; 3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-fluorofenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)benzamida; 3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-fluorofenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-[4-(metoximetil)-1,3-tiazol-2-il]benzamida; 3-{2-fluoro-4-[(2-metilazetidin-1-il)carbonil]feno-
xi}-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzamida; 3-{2-fluoro-4-[(3-metoxiazetidin-1-il)carbonil]fenoxi}-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzamida; 3-(2-fluoro-4-[(3-isopropoxiazetidin-1-il)carbonil]fenoxi)-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzamida; 3-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-5-{4-[(2-metilazetidin-1-il)carbonil]fenoxi}-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida; 3-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-5-{4-[(3-metoxiazetidin-1-il)carbonil]fenoxi}-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida; 3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-fluorofenoxi]-5-[(1R)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzamida; 3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)fenoxi]-5-[(1R)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzamida; 3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-
fluorofenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)benzamida; 3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)benzamida; 3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-
fluorofenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-1H-pirazol-3-ilbenzamida; 3-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-5-[4-(1H-pirazol-3-il)fenoxi]benzamida; 3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2,5-difluorofenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzamida; 3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-cloro-3-fluorofenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzamida; 3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-5-cloro-2-fluorofenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzamida; 3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-fluorofenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-1,3-tiazol-2-ilbenzamida; 3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)fenoxi]-5-[(1S)-2-hi-
droxi-1-metiletoxi]-N-1,3-tiazol-2-ilbenzamida; 3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-clorofenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-pirazin-2-ilbenzamida; 3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-pirazin-2-ilbenzamida; 3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-3-fluorofenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)
benzamida; 3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)fenoxi]-N-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]benzamida; y 3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-fluorofenoxi]-N-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]benzamida; o una sal, éster hidrolizable in vivo o solvato de los mismos.
tidin-1-ilcarbonil)fenil]oxi}-5-{[(1S)-2-hidroxi-1-metiletil]oxi}-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzamida; 3-{[4-(azeti-
din-1-ilcarbonil)-2-fluorofenil]oxi}-5-{[(1S)-2-hidroxi-1-metiletil]oxi}-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida; 3-[4-(aze-
tidin-1-ilcarbonil)-2-clorofenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida; 3-{[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-fluorofenil]oxi}-N-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-5-{[(1S)-2-hidroxi-1-metiletil]oxi}benzamida; 3-[4-(azeti-
din-1-ilcarbonil)-2-clorofenoxi]-N-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]benzamida; 3-{[4-(azeti-
din-1-ilcarbonil)fenil]oxi}-N-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-5-{[(1S)-2-hidroxi-1-metiletil]oxi}benzamida; 3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-clorofenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(1-isopropil-1H-pirazol-3-il)benzamida; 3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-fluorofenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(1-isopropil-1H-pirazol-3-il)benzamida; 3-[4-(azeti-
din-1-ilcarbonil)fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(1-isopropil-1H-pirazol-3-il)benzamida; 3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-1H-pirazol-3-ilbenzamida; 3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida; 3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-fluorofenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzamida; 3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-fluorofenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)benzamida; 3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-fluorofenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-[4-(metoximetil)-1,3-tiazol-2-il]benzamida; 3-{2-fluoro-4-[(2-metilazetidin-1-il)carbonil]feno-
xi}-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzamida; 3-{2-fluoro-4-[(3-metoxiazetidin-1-il)carbonil]fenoxi}-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzamida; 3-(2-fluoro-4-[(3-isopropoxiazetidin-1-il)carbonil]fenoxi)-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzamida; 3-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-5-{4-[(2-metilazetidin-1-il)carbonil]fenoxi}-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida; 3-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-5-{4-[(3-metoxiazetidin-1-il)carbonil]fenoxi}-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida; 3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-fluorofenoxi]-5-[(1R)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzamida; 3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)fenoxi]-5-[(1R)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzamida; 3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-
fluorofenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)benzamida; 3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)benzamida; 3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-
fluorofenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-1H-pirazol-3-ilbenzamida; 3-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-5-[4-(1H-pirazol-3-il)fenoxi]benzamida; 3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2,5-difluorofenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzamida; 3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-cloro-3-fluorofenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzamida; 3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-5-cloro-2-fluorofenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzamida; 3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-fluorofenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-1,3-tiazol-2-ilbenzamida; 3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)fenoxi]-5-[(1S)-2-hi-
droxi-1-metiletoxi]-N-1,3-tiazol-2-ilbenzamida; 3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-clorofenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-pirazin-2-ilbenzamida; 3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-pirazin-2-ilbenzamida; 3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-3-fluorofenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)
benzamida; 3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)fenoxi]-N-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]benzamida; y 3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-fluorofenoxi]-N-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]benzamida; o una sal, éster hidrolizable in vivo o solvato de los mismos.
En otro aspecto, los compuestos particulares de
la invención comprenden uno cualquiera o más de:
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-fluorofenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzamida;
3-{[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-clorofenil]oxi}-5-{[(1S)-2-hidroxi-1-metiletil]oxi}-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)
benzamida;
benzamida;
3-{[4-(azetidin-1-ilcarbonil)fenil]oxi}-5-{[(1S)-2-hidroxi-1-metiletil]oxi}-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzamida;
3-{[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-fluorofenil]oxi}-5-{[(1S)-2-hidroxi-1-metiletil]oxi}-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida;
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-clorofenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida;
3-{[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-fluorofenil]oxi}-N-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-5-{[(1S)-2-hidroxi-1-metiletil]oxi}ben-
zamida;
zamida;
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-clorofenoxi]-N-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]benzamida;
3-{[4-(azetidin-1-ilcarbonil)fenil]oxi}-N-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-5-{[(1S)-2-hidroxi-1-metiletil]oxi}benzamida;
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-clorofenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(1-isopropil-1H-pirazol-3-il)ben-
zamida;
zamida;
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-fluorofenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(1-isopropil-1H-pirazol-3-il)ben-
zamida;
zamida;
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(1-isopropil-1H-pirazol-3-il)benzamida;
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-1H-pirazol-3-ilbenzamida;
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida;
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-fluorofenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzamida;
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-fluorofenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)benzamida;
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-fluorofenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-[4-(metoximetil)-1,3-tiazol-2-il]
benzamida;
benzamida;
3-{2-fluoro-4-[(2-metilazetidin-1-il)carbonil]fenoxi}-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzamida;
3-{2-fluoro-4-[(3-metoxiazetidin-1-il)carbonil]fenoxi}-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-
il)benzamida;
il)benzamida;
3-{2-fluoro-4-[(3-isopropoxiazetidin-1-il)carbonil]fenoxi}-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(1-metil-1H-pira-
zol-3-il)benzamida;
zol-3-il)benzamida;
3-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-5-{4-[(2-metilazetidin-1-il)carbonil]fenoxi}-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida;
3-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-5-{4-[(3-metoxiazetidin-1-il)carbonil]fenoxi}-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida;
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-fluorofenoxi]-5-[(1R)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzamida;
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)fenoxi]-5-[(1R)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzamida;
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-fluorofenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)benzamida;
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)benzamida;
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-fluorofenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-1H-pirazol-3-ilbenzamida;
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2,5-difluorofenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)ben-
zamida;
zamida;
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-cloro-3-fluorofenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)
benzamida;
benzamida;
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-5-cloro-2-fluorofenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)
benzamida;
benzamida;
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-fluorofenoxi-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-1,3-tiazol-2-ilbenzamida;
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-1,3-tiazol-2-ilbenzamida;
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-clorofenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-pirazin-2-ilbenzamida;
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-pirazin-2-ilbenzamida;
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-3-fluorofenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzamida;
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)fenoxi]-N-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)-5-[(1,S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]benzamida;
y
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-fluorofenoxi]-N-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]benzamida;
o una sal, éster hidrolizable in vivo o
solvato de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
En otro aspecto, los compuestos particulares de
la invención comprenden uno cualquiera o más de:
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-fluorofenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzamida;
3-{[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-clorofenil]oxi}-5-{[(1S)-2-hidroxi-1-metiletil]oxi}-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)
benzamida;
benzamida;
3-{[4-(azetidin-1-ilcarbonil)fenil]oxi}-5-{[(1S)-2-hidroxi-1-metiletil]oxi}-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzamida;
3-{[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-fluorofenil]oxi}-5-{[(1S)-2-hidroxi-1-metiletil]oxi}-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida;
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-clorofenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida;
3-{[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-fluorofenil]oxi}-N-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-5-{[(1S)-2-hidroxi-1-metiletil]oxi}ben-
zamida;
zamida;
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-clorofenoxi]-N-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]benzamida;
3-{[4-(azetidin-1-ilcarbonil)fenil]oxi}-N-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-5-{[(1S)-2-hidroxi-1-metiletil]oxi}benzamida;
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-clorofenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(1-isopropil-1H-pirazol-3-il)benzamida;
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-fluorofenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(1-isopropil-1H-pirazol-3-il)benzamida;
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(1-isopropil-1H-pirazol-3-il)benzamida;
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-1H-pirazol-3-ilbenzamida;
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida;
y/o
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-fluorofenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzamida;
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-fluorofenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)benzamida;
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-fluorofenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-[4-(metoximetil)-1,3-tiazol-2-il]
benzamida;
benzamida;
3-{2-fluoro-4-[(2-metilazetidin-1-il)carbonil]fenoxi}-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzamida;
3-{2-fluoro-4-[(3-metoxiazetidin-1-il)carbonil]fenoxi}-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-
il)benzamida;
il)benzamida;
3-(2-fluoro-4-[(3-isopropoxiazetidin-1-il)carbonil]fenoxi)-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzamida;
3-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-5-(4-[(2-metilazetidin-1-il)carbonil]fenoxi)-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida;
3-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-5-{4-[(3-metoxiazetidin-1-il)carbonil]fenoxi}-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida;
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-fluorofenoxi]-5-[(1R)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzamida;
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)fenoxi]-5-[(1R)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzamida;
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-fluorofenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)benzamida;
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)benzamida;
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-fluorofenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-1H-pirazol-3-ilbenzamida;
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2,5-difluorofenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzamida;
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-cloro-3-fluorofenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)
benzamida;
benzamida;
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-5-cloro-2-fluorofenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)
benzamida;
benzamida;
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-fluorofenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-1,3-tiazol-2-ilbenzamida;
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-1,3-tiazol-2-ilbenzamida;
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-clorofenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-pirazin-2-ilbenzamida;
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-pirazin-2-ilbenzamida;
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-3-fluorofenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzamida;
3-[4-(2-azabiciclo[2.1.1]hex-2-ilcarbonil)-2-fluorofenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzamida;
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)fenoxi]-N-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]benzamida;
y
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-fluorofenoxi]-N-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]benzamida;
o una sal, éster hidrolizable in vivo o
solvato de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
En otro aspecto, los compuestos particulares de
la invención comprenden uno cualquiera o más de:
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-fluorofenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzamida;
3-{[4-(azetidin-1-ilcarbonil)fenil]oxi}-5-{[(1S)-2-hidroxi-1-metiletil]oxi}-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzamida;
3-{[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-fluorofenil]oxi}-5-{[(1S)-2-hidroxi-1-metiletil]oxi}-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida;
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-clorofenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida;
3-{[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-fluorofenil]oxi}-N-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-5-{[(1S)-2-hidroxi-1-metiletil]oxi}ben-
zamida;
zamida;
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-clorofenoxi]-N-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]benzamida;
3-([4-(azetidin-1-ilcarbonil)fenil]oxi)-N-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-5-{[(1S)-2-hidroxi-1-metiletil]oxi}benzamida;
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida;
3-{2-fluoro-4-[(2-metilazetidin-1-il)carbonil]fenoxi}-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzamida;
3-{2-fluoro-4-[(3-metoxiazetidin-1-il)carbonil]fenoxi}-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-
il)benzamida;
il)benzamida;
3-{2-fluoro-4-[(3-isopropoxiazetidin-1-il)carbonil]fenoxi}-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(1-metil-1H-pira-
zol-3-il)benzamida;
zol-3-il)benzamida;
3-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-5-{4-[(2-metilazetidin-1-il)carbonil]fenoxi}-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida;
3-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-5-{4-[(3-metoxiazetidin-1-il)carbonil]fenoxi}-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida;
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-fluorofenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)benzamida;
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)benzamida;
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)fenoxi]-N-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]benzamida;
y
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-fluorofenoxi]-N-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]benzamida;
o una sal, éster hidrolizable in vivo o
solvato de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
En otro aspecto, los compuestos particulares de
la invención comprenden uno cualquiera o más de:
3-{2-fluoro-4-[(2-metilazetidin-1-il)carbonil]fenoxi}-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzamida;
3-{2-fluoro-4-[(3-metoxiazetidin-1-il)carbonil]fenoxi}-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-
il)benzamida;
il)benzamida;
3-{2-fluoro-4-[(3-isopropoxiazetidin-1-il)carbonil]fenoxi}-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(1-metil-1H-pira-
zol-3-il)benzamida;
zol-3-il)benzamida;
3-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-5-{4-[(2-metilazetidin-1-il)carbonil]fenoxi}-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida;
3-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-5-{4-[(3-metoxiazetidin-1-il)carbonil]fenoxi}-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida;
o una sal, éster hidrolizable in vivo o
solvato de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
En otro aspecto, los compuestos particulares de
la invención comprenden uno cualquiera o más de:
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-fluorofenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzamida;
3-{[4-(azetidin-1-ilcarbonil)fenil]oxi}-5-{[(1S)-2-hidroxi-1-metiletil]oxi)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzamida;
3-{[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-fluorofenil]oxi}-5-{[(1S)-2-hidroxi-1-metiletil]oxi}-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida;
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-clorofenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida;
3-{[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-fluorofenil]oxi}-N-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-5-{[(1S)-2-hidroxi-1-metiletil]oxi}ben-
zamida;
zamida;
3-{[4-(azetidin-1-ilcarbonil)fenil]oxi}-N-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-5-{[(1S)-2-hidroxi-1-metiletil]oxi}benzamida;
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida;
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)fenoxi]-N-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]benzamida;
y
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-fluorofenoxi]-N-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]benzamida;
o una sal, éster hidrolizable in vivo o
solvato de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
En otro aspecto, los compuestos particulares de
la invención comprenden uno cualquiera o más de:
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-fluorofenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzamida;
3-{[4-(azetidin-1-ilcarbonil)fenil]oxi}-5-{[(1S)-2-hidroxi-1-metiletil]oxi}-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzamida;
3-{[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-fluorofenil]oxi}-5-{[(1S)-2-hidroxi-1-metiletil]oxi}-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida;
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-clorofenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida;
3-{[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-fluorofenil]oxi}-N-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-5-{[(1S)-2-hidroxi-1-metiletil]oxi}ben-
zamida;
zamida;
3-{[4-(azetidin-1-ilcarbonil)fenil]oxi}-N-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-5-{[(1S)-2-hidroxi-1-metiletil]oxi}benzamida;
y
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida;
o una sal, éster hidrolizable in vivo o
solvato de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
En otro aspecto, los compuestos particulares de
la invención comprenden uno cualquiera o más de:
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-clorofenoxi]-N-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]benzamida;
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-fluorofenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)benzamida;
y
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)benzamida;
o una sal, éster hidrolizable in vivo o
solvato de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
En otro aspecto, los compuestos particulares de
la invención comprenden uno cualquiera o más de:
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-fluorofenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzamida;
3-{[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-clorofenil]oxi}-5-{[(1S)-2-hidroxi-1-metiletil]oxi}-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)
benzamida; y
benzamida; y
3-{[4-(azetidin-1-ilcarbonil)fenil]oxi}-5-{[(1S)-2-hidroxi-1-metiletil]oxi}-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzamida;
o una sal, éster hidrolizable in vivo o
solvato de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
En otro aspecto, los compuestos particulares de
la invención comprenden uno cualquiera o más de:
3-{[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-fluorofenil]oxi}-5-{[(1S)-2-hidroxi-1-metiletil]oxi}-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida;
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-clorofenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida;
3-{[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-fluorofenil]oxi}-N-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-5-{[(1S)-2-hidroxi-1-metiletil]oxi}ben-
zamida;
zamida;
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-clorofenoxi]-N-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]benzamida;
3-{[4-(azetidin-1-ilcarbonil)fenil]oxi}-N-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-5-{[(1S)-2-hidroxi-1-metiletil]oxi}benzamida;
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-clorofenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(1-isopropil-1H-pirazol-3-il)benzamida;
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-fluorofenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(1-isopropil-1H-pirazol-3-il)benzamida;
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(1-isopropil-1H-pirazol-3-il)benzamida;
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-1H-pirazol-3-ilbenzamida;
y
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida;
o una sal, éster hidrolizable in vivo o
solvato de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la invención se pueden
administrar en la forma de un éster hidrolizable in vivo. Se
conocen en la técnica diversas formas de profármacos. Para ejemplos
de tales ésteres hidrolizables in vivo, véase:
- a)
- Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1.985) y Methods of Enzymology, Vol. 42, págs. 309-396, editado por K. Widder, et al. (Academic Press, 1985);
- b)
- Un libro de texto de Drug Design and Development, editado por Krogsgaard-Larsen;
- c)
- H. Bundgaard, Capítulo 5 "Design and Application of Prodrugs", por H. Bundgaard págs. 113-191 (1991);
- d)
- H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1.992);
- e)
- H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1.988) y
- f)
- N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984).
\vskip1.000000\baselineskip
Un éster hidrolizable in vivo de un
compuesto de la invención que contiene un grupo carboxi o hidroxi
es, por ejemplo, un éster farmacéuticamente aceptable que se
hidroliza en el cuerpo humano o animal para producir el ácido o el
alcohol precursor. Los ésteres farmacéuticamente aceptables
adecuados para carboxi incluyen ésteres [alcoxi
C_{1}-C_{6}]metílicos, por ejemplo,
metoximetilo, ésteres [alcanoil
C_{1}-C_{6}]oximetílicos, por ejemplo,
pivaloiloximetilo, ésteres ftalidílicos, ésteres [cicloalcoxi
C_{3}-C_{8}]carboniloxialquílicos, por
ejemplo 1-ciclohexilcarboniloxietilo; ésteres
1,3-dioxolen-2-onilmetílicos,
por ejemplo,
5-metil-1,3-dioxolen-2-onilmetilo
y ésteres de alcoxi C_{1-6}carboniloxietilo.
Un éster hidrolizable in vivo de un
compuesto de la invención que contiene un grupo hidroxi, incluye
ésteres inorgánicos tales como ésteres de fosfato (que incluyen
ésteres fosforamídicos cíclicos) y
\alpha-aciloxialquiléteres y compuestos
relacionados como resultado de la hidrólisis in vivo de la
rotura del éster para dar el(los) grupo(s) hidroxi
parental(es). Los ejemplos de éteres
\alpha-aciloxialquilo incluyen acetoximetoxi y
2,2-dimetilpropioniloxi-metoxi.
Una selección de grupos que forman ésteres
hidrolizables in vivo para hidroxi incluyen alcanoilo,
benzoilo, fenilacetilo y benzoilo sustituido y fenilacetilo,
alcoxicarbonilo (para dar ésteres de
alquil-carbonato), dialquilcarbamoilo y
N-(dialquilaminoetil)-N-alquilcarbamoilo
(para dar carbamatos), dialquilaminoacetilo y carboxiacetilo.
Una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de
un compuesto de la invención es, por ejemplo, una sal de adición de
ácido de un compuesto de la invención que es suficientemente básico,
por ejemplo, una sal de adición de ácido con, por ejemplo, un ácido
inorgánico u orgánico, por ejemplo ácido clorhídrico, bromhídrico,
sulfúrico, fosfórico, trifluoroacético, cítrico o maleico. Se
entenderá que una sal de adición de ácido se puede formar con
cualquier grupo suficientemente básico, que puede estar por ejemplo
en HET-1. Además, una sal farmacéuticamente
aceptable, adecuada, de un derivado de benzoxazinona de la
invención, que es suficientemente ácida es una sal de metal
alcalino, por ejemplo una sal de sodio o potasio, una sal de metal
alcalino-térreo, por ejemplo una sal de calcio o
magnesio, una sal de amonio o una sal con una base orgánica que
proporcione un catión fisiológicamente aceptable, por ejemplo una
sal con metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina,
morfolina o tris-(2-hidroxietil)amina.
Una característica adicional de la invención es
una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula
(I) como se define anteriormente, o una sal, solvato o éster
hidrolizable in vivo del mismo, junto con un diluyente o
vehículo farmacéuticamente aceptable.
Según otro aspecto de la invención se
proporciona un compuesto de Fórmula (I) como se define anteriormente
para uso como medicamento.
Además, según la invención se proporciona un
compuesto de Fórmula (I) para usar en la preparación de un
medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada por la
GLK, en particular la diabetes de tipo 2.
El compuesto se formula convenientemente como
una composición farmacéutica para usar de esta forma.
Las enfermedades específicas que pueden tratarse
mediante un compuesto o composición de la invención incluyen:
disminución de la glucosa en sangre en la Diabetes Mellitus de tipo
2 sin un riesgo importante de hipoglucemia (y potencial para tratar
el tipo 1), dislipidemia, obesidad, resistencia a la insulina,
síndrome metabólico X, tolerancia alterada a la glucosa.
Como se trató anteriormente, así el sistema
GLK/GLKRP puede describirse como un objetivo potencial de
"Diabesidad" (de beneficio tanto en la Diabetes como en la
Obesidad). Así, según otro aspecto de la invención, se proporciona
el uso de un compuesto de Fórmula (I) o sal, solvato o éster
hidrolizable in vivo del mismo, en la preparación de un
medicamento para el uso en el tratamiento o prevención combinada de
diabetes y obesidad.
Según otro aspecto de la invención se
proporciona el uso de un compuesto de Fórmula (I), o sal, solvato o
éster hidrolizable in vivo del mismo, en la preparación de un
medicamento para usar en el tratamiento o prevención de la
obesidad.
Los compuestos de la invención pueden ser
particularmente adecuados para el uso como productos farmacéuticos,
por ejemplo, debido a sus favorables propiedades físicas y/o
farmacocinéticas y/o su perfil de toxicidad.
Las composiciones de la invención pueden estar
en una forma adecuada para uso oral (por ejemplo, como comprimidos,
pastillas, cápsulas duras o blandas, suspensiones acuosas u oleosas,
emulsiones, polvos o gránulos dispersables, jarabes o elixires),
para uso tópico (por ejemplo, como cremas, pomadas, geles o
disoluciones o suspensiones acuosas u oleosas), para administración
por inhalación (por ejemplo, como un polvo finamente dividido o un
aerosol líquido), para la administración por inhalación (por
ejemplo, como un polvo finamente dividido) o para administración
parenteral (por ejemplo, como una solución acuosa u oleosa, estéril,
para dosificación intravenosa, subcutánea, intramuscular o
intramuscular o como supositorio para dosificación rectal). Se
prefieren formas farmacéuticas adecuadas para uso oral.
Las composiciones de la invención pueden
obtenerse por procedimientos convencionales utilizando excipientes
farmacéuticos convencionales, muy conocidos en la técnica. Así, las
composiciones destinadas para uso oral pueden contener, por ejemplo,
uno o más agentes colorantes, edulcorantes, aromatizantes y/o
conservantes.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables
adecuados para una formulación de comprimido incluyen, por ejemplo,
diluyentes inertes tales como lactosa, carbonato de sodio, fosfato
de calcio o carbonato de calcio, agentes granulantes y disgregantes
tales como almidón de maíz o ácido algénico; agentes aglutinantes
tales como almidón; agentes lubricantes tales como estearato de
magnesio, ácido esteárico o talco; agentes conservantes tales como
p-hidroxibenzoato de etilo o propilo y
antioxidantes, tales como ácido ascórbico. Las formulaciones de
comprimidos pueden estar no recubiertas o recubiertas o para
modificar su disgregación y la posterior absorción del ingrediente
activo en el tubo digestivo o para mejorar su estabilidad y/o
aspecto, en cualquier caso, usando agentes de recubrimiento y
procedimientos convencionales muy conocidos en la técnica.
Las composiciones para uso oral pueden estar en
forma de cápsulas de gelatina duras en las que el ingrediente
activo se mezcla con un diluyente inerte sólido, por ejemplo,
carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín o como cápsulas de
gelatina blandas en las que el ingrediente activo se mezcla con agua
o un aceite tal como aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite
de oliva.
Las suspensiones acuosas contienen en general el
principio activo en forma de polvo finamente dividido junto con uno
o más agentes de suspensión, tales como carboximetilcelulosa de
sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de
sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma arábiga;
agentes de dispersión o agentes humectantes tales como lecitina o
productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos
(por ejemplo estearato de polioxietileno) o productos de
condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena
larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol o productos de
condensación de óxido de etileno con ésteres parciales procedentes
de ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de
polioxietileno-sorbitol o productos de condensación
de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por
ejemplo heptadecaetilenoxicetanol o productos de condensación de
óxido de etileno con ésteres parciales procedentes de ácidos grasos
y un hexitol tal como monooleato de
polioxietileno-sorbitol o productos de condensación
de óxido de etileno con ésteres parciales procedentes de ácidos
grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de
polietileno-sorbitán. Las suspensiones acuosas
también pueden contener uno o más conservantes (tales como
p-hidroxibenzoato de etilo o propilo, antioxidantes
(tales como ácido ascórbico), agentes colorantes, agentes
saporíferos y/o agentes edulcorantes (tales como sacarosa, sacarina
o aspartamo).
Se pueden formular suspensiones oleosas
suspendiendo el principio activo en un aceite vegetal (tales como
aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de
coco) o en un aceite mineral (tal como parafina líquida). Las
suspensiones oleosas también pueden contener un agente espesante tal
como cera de abejas, parafina sólida o alcohol cetílico. Se pueden
añadir agentes edulcorantes tales como los indicados anteriormente
y agentes aromatizantes, para proporcionar una preparación oral
apetitosa. Se pueden conservar estas composiciones por la adición de
un antioxidante tal como ácido ascórbico.
Los polvos y gránulos dispersables, adecuados
para la preparación de una suspensión acuosa por adición de agua,
contienen en general el principio activo junto con un agente
dispersante o humectante, agente de suspensión y uno o más
conservantes. Se ilustran agentes dispersantes o humectantes y
agentes de suspensión adecuados, por los mencionados ya
anteriormente. También pueden estar presentes excipientes
adicionales tales como agentes edulcorantes, saporíferos y
colorantes.
Las composiciones farmacéuticas de la invención
también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La
fase oleosa puede ser un aceite vegetal, tal como aceite de oliva o
aceite de cacahuete o un aceite mineral, tal como por ejemplo
parafina líquida o una mezcla de cualquiera de éstos. Los agentes
emulsionantes adecuados pueden ser, por ejemplo, gomas que se
encuentran en la naturaleza tales como goma arábiga o goma de
tragacanto, fosfátidos que se encuentran en la naturaleza tales como
soja, lecitina, ésteres o ésteres parciales procedentes de ácidos
grasos y anhídridos de hexitol (por ejemplo monooleato de sorbitán)
y productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de
etileno, tales como monooleato de sorbitán polioxietilénico. Las
emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes, saporíferos
y conservantes.
Se pueden formular jarabes y elixires con
agentes edulcorantes tales como: glicerol, propilenglicol, sorbitol,
aspartamo o sacarosa y también pueden contener un agente demulcente,
conservante, aromatizante y/o colorante.
Las composiciones farmacéuticas también pueden
estar en forma de suspensión acuosa u oleosa inyectable estéril,
que se puede formular de acuerdo con procedimientos conocidos usando
uno o más de los agentes de dispersión o humectantes y agentes de
suspensión apropiados, que se han mencionado anteriormente. Una
preparación inyectable, estéril, también puede ser una solución o
suspensión inyectable, estéril, en un diluyente o disolvente
aceptable por vía parenteral, no tóxico, por ejemplo, una disolución
en 1,3-butanodiol.
Las composiciones para administración por
inhalación pueden estar en forma de aerosol presurizado convencional
dispuesto para dispensar el principio activo bien como aerosol que
contiene gotitas sólidas finamente divididas o líquidas. Se pueden
usar propelentes de aerosol convencionales tales como hidrocarburos
fluorados o hidrocarburos volátiles y el dispositivo para aerosol
se dispone convenientemente para dispensar una cantidad medida de
ingrediente activo.
Para más información sobre formulación se remite
al lector al Capítulo 25.2 en el Volumen 5 de Comprehensive
Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board),
Pergamon Press 1.990.
La cantidad de principio activo que se combina
con uno o más excipientes para producir una forma de dosificación
única variará necesariamente dependiendo del hospedante tratado y de
la vía de administración particular. Por ejemplo, una formulación
destinada a administración oral a seres humanos contendrá en
general, por ejemplo, de 0,5 mg a 2 g de agente activo mezclado con
una cantidad apropiada y conveniente de excipientes que puede
variar desde aproximadamente 5 a aproximadamente 98 por ciento en
peso de la composición total. Las formas de dosificación
individuales contendrán en general de aproximadamente 1 mg a
aproximadamente 500 mg de un principio activo. Para más información
sobre Rutas de Administración y Regímenes de Dosificación se remite
al lector al Capítulo 25.3 en el Volumen 5 de Comprehensive
Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board),
Pergamon Press 1.990.
El tamaño de la dosis para fines terapéuticos o
profilácticos de un compuesto de la Fórmula (I) variará naturalmente
de acuerdo con la naturaleza y la importancia de las afecciones, la
edad y el sexo del animal o paciente y la vía de administración, de
acuerdo con principios muy conocidos de medicina.
En el uso de un compuesto de Fórmula (I) para
fines terapéuticos o profilácticos, se administrará en general a
fin de que se reciba una dosis diaria en el intervalo de, por
ejemplo, 0,5 mg a 75 mg por kg de peso corporal, dada si es
necesario en dosis divididas. En general, se administrarán dosis más
bajas cuando se emplee una vía parenteral. Así, por ejemplo, para
administración intravenosa, se usará en general una dosis en el
intervalo de, por ejemplo, 0,5 mg a 30 mg por kg de peso corporal.
De manera similar, para la administración por inhalación, se usará
una dosis en el intervalo de, por ejemplo, 0,5 mg a 25 mg por kg de
peso corporal. Se prefiere sin embargo la administración oral.
La elevación de la actividad de GLK descrita en
la presente memoria, puede aplicarse como tratamiento exclusivo o
asociado a otra u otras sustancias y/o tratamientos para la
indicación que se esté tratando. Dicho tratamiento conjunto puede
conseguirse por medio de la administración simultánea, secuencial o
separada de los componentes individuales del tratamiento. El
tratamiento simultáneo puede ser en un único comprimido o en
comprimidos separados. Por ejemplo, en el tratamiento de la
diabetes sacarina, quimioterapia, se pueden incluir la siguientes
categorías principales de tratamiento:
- 1)
- Insulina y análogos de insulina;
- 2)
- Secretagogos de insulina que incluyen sulfonilureas (por ejemplo glibenclamida, glipizida), reguladores de glucosa prandial (por ejemplo repaglinida, nateglinida);
- 3)
- Agentes que mejoran la acción de la incretina (por ejemplo, inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV y agonistas de GLP-1);
- 4)
- Agentes sensibles a la insulina incluyendo agonistas de PPARgamma (por ejemplo pioglitazona y rosiglitazona) y agentes con actividad PPARalfa y gamma asociadas;
- 5)
- Agentes que modulan el equilibrio hepático de la glucosa (por ejemplo, metformina, inhibidores de la fructosa 1,6 bisfosfatasa, inhibidores de la glucógeno fosforilasa, inhibidores de la glucógeno sintasa cinasa);
- 6)
- Agentes diseñados para reducir la absorción de glucosa procedente del intestino (por ejemplo acarbosa);
- 7)
- Agentes que impiden la reabsorción renal de la glucosa (inhibidores de SGLT);
- 8)
- Agentes destinados a tratar las complicaciones de una hiperglucemia prolongada (por ejemplo, inhibidores de la aldosa reductasa);
- 9)
- Agentes anti-obesidad (por ejemplo sibutramina y orlistat);
- 10)
- Agentes anti-dislipemia tales como inhibidores de la HMG-CoA reductasa (por ej., estatinas); agonistas de PPAR\alpha (fibratos, por ej., gemfibrozil); secuestrantes de ácidos biliares (colestiramina); inhibidores de la absorción de colesterol (estanoles vegetales, inhibidores sintéticos); inhibidores de la absorción de ácido biliar (IBATi) y ácido nicotínico y análogos (niacina y formulaciones de liberación lenta);
- 11)
- Agentes antihipertensores tales como, bloqueantes \beta (por ejemplo atenolol, inderal); inhibidores de ACE (por ej., lisinopril); Antagonistas de calcio (por ej., nifedipina); Antagonistas de los receptores de angiotensina (por ej., candesartán), antagonistas \alpha y agentes diuréticos (por ej., furosemida, benztiazida);
- 12)
- Moduladores de hemostasis tales como, antitrombóticos, activadores de fibrinilosis y agentes antiplaquetas; antagonistas de trombina; inhibidores del factor Xa; inhibidores del factor VIIa); agentes antiplaquetas (por ej., aspirina, clopidogrel); anticoagulantes (heparina y análogos de bajo peso molecular, hirudina) y warfarina;
- 13)
- Agentes que antagonizan las acciones del glucagón; y
- 14)
- Agentes anti-inflamatorios tales como anti-inflamatorios no esteroides (por ejemplo, aspirina) y anti-inflamatorios esteroides (por ejemplo, cortisona).
\vskip1.000000\baselineskip
Según otro aspecto de la presente invención, se
proporcionan compuestos individuales producidos como productos
finales en los Ejemplos expuestos posteriormente y sales, solvatos y
ésteres hidrolizables in vivo de los mismos.
Un compuesto de la invención o una sal del
mismo, puede prepararse por cualquier procedimiento conocido por
ser aplicable a la preparación de dichos compuestos o compuestos
estructuralmente relacionados. Los grupos funcionales pueden
protegerse y desprotegerse usando métodos convencionales. Para
ejemplos de grupos protectores tales como grupos protectores de
amino y ácidos carboxílicos (además de medios de formación y
desprotección eventual), véase T. W. Greene y P.G.M. Wuts,
"Protective Groups in Organic Synthesis", Segunda Edición, John
Wiley & Sons, Nueva York, 1.991.
Los procedimientos para la síntesis de
compuestos de Fórmula (I) se proporcionan como una característica
adicional de la invención. Así, según un aspecto más de la
invención se proporciona un procedimiento para la preparación de un
compuesto de Fórmula (I), que comprende un procedimiento a) a d) (en
el que las variables son como se definió anteriormente para
compuestos de Fórmula (I) a menos que se defina de otro modo):
- (a)
- reacción de un ácido de Fórmula (III) o derivado activado del mismo con un compuesto de Fórmula (IV), en la que R^{1} es hidroximetilo o una versión protegida del mismo;
o
- (b)
- reacción de un compuesto de Fórmula (V) con un compuesto de Fórmula (VI),
- en la que X^{1} es un grupo saliente y X^{2} es un grupo hidroxilo o X^{1} es un grupo hidroxilo y X^{2} es un grupo saliente, y en la que R^{1} es hidroximetilo o una versión protegida del mismo; el procedimiento (b) también se podría llevar a cabo usando el éster intermedio de Fórmula (VII), en la que P^{1} es un grupo protector como se describe anteriormente en la presente memoria, seguido de la hidrólisis del éster y formación de amida por procedimientos descritos en otras partes y bien conocidos por los expertos en la técnica;
o
- (c)
- reacción de un compuesto de Fórmula (VIII) con un compuesto de Fórmula (IX)
- en la que X^{3} es un grupo saliente o un reactivo organometálico y X^{4} es un grupo hidroxilo o X^{3} es un grupo hidroxilo y X^{4} es un grupo saliente o un reactivo organometálico, y en la que R^{1} es hidroximetilo o una versión protegida del mismo; el procedimiento (c) también se podría llevar a cabo usando el éster intermedio de Fórmula (X), seguido de la hidrólisis del éster y formación de amida por procedimientos descritos en otras partes y bien conocidos por los expertos en la técnica;
o
- (d)
- reacción de un compuesto de Fórmula (XI) con un compuesto de Fórmula (XII),
- en la que X^{5} es un grupo saliente y en la que R^{1} es hidroximetilo o una versión protegida del mismo; y después de eso, si fuera necesario:
- i)
- convertir un compuesto de Fórmula (I) en otro compuesto de Fórmula (I);
- ii)
- retirar cualquier grupo protector; y/o
- iii)
- formar una sal, éster hidrolizable in vivo o solvato del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Los grupos salientes adecuados X^{1} a X^{5}
para los procedimientos b) a d) son cualquier grupo saliente
conocido en la técnica para estos tipos de reacciones, por ejemplo
halo, alcoxi, trifluorometanosulfoniloxi, metanosulfoniloxi o
p-toulenosulfoniloxi; o un grupo (tal como un grupo
hidroxi) que puede ser convertido en un grupo saliente (tal como un
grupo oxitrifenilfosfonio) in situ. Los valores adecuados
para R^{1} como grupo hidroxi protegido son cualquier grupo
hidroxi protegido adecuado conocido en la técnica, por ejemplo,
éteres simples tales como éter metílico, o éteres silílicos tales
como -OSi[alquilo(C1-4)]_{3} (en
donde cada grupo alquilo(C1-4) se selecciona
independientemente de metilo, etilo, propilo, isopropilo y
tercbutilo). Son ejemplos de tales grupos trialquilsililo el
trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo y
terc-butildimetilsililo. Éteres silílicos adecuados
adicionales son aquellos que contienen grupos fenilo y fenilo
sustituido, tales como -Si(PhMe_{2}) y
-Si(TolMe_{2}) (en donde Tol = metilbenceno). Se dan más
adelante valores adecuados adicionales para grupos protectores de
hidroxi.
Los compuestos de Fórmulas (III) a (XII) están
disponibles en el mercado o son conocidos en la técnica, o se
pueden preparar por procedimientos conocidos en la técnica, como se
muestra, por ejemplo, en los Ejemplos que se adjuntan. Para más
información sobre procedimientos para preparar dichos compuestos,
nos referimos a nuestras publicaciones de patente internacional PCT
WO 03/000267, WO 03/015774 y WO 03/000262 y referencias en las
mismas. En general se apreciará que cualquier enlace
aril-O o alquil-O se puede formar
por sustitución nucleófila o procesos catalizados por metal,
opcionalmente en presencia de una base adecuada.
Ejemplos de conversiones de un compuesto de
Fórmula (I) en otro compuesto de Fórmula (I), bien conocido para
los expertos en la materia, incluyen interconversiones de grupos
funcionales tales como: hidrólisis, hidrogenación, hidrogenolisis,
oxidación o reducción y/u otra funcionalización por reacciones
clásicas tales como acoplamiento de amida o catalizado por metal o
reacciones nucleófilas de desplazamiento; Un ejemplo sería la
retirada de un sustituyente R^{3}=cloro, por ejemplo por reacción
con hidrógeno a presión atmosférica o elevada, en un disolvente
adecuado tal como THF/metanol o etanol.
Las condiciones de reacción específicas para las
reacciones anteriores son como sigue, en las que cuando P^{1} es
un grupo protector P^{1} es preferiblemente
alquilo(C1-4), por ejemplo metilo o
etilo:
Procedimiento
a)
Las reacciones de acoplamiento de grupos amino
con ácidos carboxílicos para formar una amida son muy conocidas en
la técnica. Por ejemplo,
- (i)
- usar una reacción de acoplamiento apropiada, tal como una reacción de acoplamiento de carbodiimida realizada con EDAC (hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida) en presencia de dimetilaminopiridina (DMAP) en un disolvente adecuado tal como diclorometano (DCM), cloroformo o dimetilformamida (DMF) a temperatura ambiente o
- (ii)
- reacción en la que el grupo carboxílico se activa a cloruro de ácido por reacción con cloruro de oxalilo en presencia de un disolvente adecuado tal como DCM. Se puede hacer reaccionar después el cloruro de ácido con un compuesto de Fórmula (IV) en presencia de una base, tal como trietilamina o piridina, en un disolvente adecuado tal como cloroformo o DCM a una temperatura entre 0ºC y 80ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
b)
Se pueden hacer reaccionar juntos compuestos de
Fórmula (V) y (VI) en un disolvente adecuado, tal como DMF o
tetrahidrofurano (THF), con una base tal como hidruro de sodio o
terc-butóxido de potasio, a una temperatura en el
intervalo de 0 a 200ºC, opcionalmente usando calentamiento en
microondas o catálisis metálica tal como: acetato de paladio (II),
paladio sobre carbón, acetato de cobre (II) o yoduro de cobre (I);
alternativamente, se pueden hacer reaccionar juntos compuestos de
Fórmula (V) y (VI) en un disolvente adecuado, tal como THF o DCM,
con una fosfina adecuada tal como trifenilfosfina y un
azodicarboxilato tal como azodicarboxilato de dietilo; el
procedimiento b) también se podía realizar usando un precursor para
el éster de Fórmula (VII) tal como un aril-nitrilo o
derivado de trifluorometilo, seguido por conversión en un ácido
carboxílico y formación de amida como se describió
previamente;
previamente;
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
c)
Se pueden hacer reaccionar juntos compuestos de
Fórmula (VIII) y (IX) en un disolvente adecuado, tal como DMF o THF,
con una base tal como hidruro de sodio o
terc-butóxido de potasio, a una temperatura en el
intervalo de 0 a 200ºC, opcionalmente usando calentamiento en
microondas o catálisis metálica tal como: acetato de paladio (II),
paladio sobre carbón, acetato de cobre (II) o yoduro de cobre (I);
el procedimiento c) también se podría realizar usando un precursor
para el éster de fórmula (X) tal como un
aril-nitrilo o derivado de trifluorometilo, seguido
por conversión en un ácido carboxílico y formación de amida, como se
describió previamente;
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
d)
Se puede realizar la reacción de un compuesto de
Fórmula (XI) con un compuesto de Fórmula (XII) en un disolvente
polar, tal como DMF o un disolvente no polar tal como THF con una
base fuerte, tal como hidruro de sodio o terc-butóxido de
potasio a una temperatura entre 0 y 200ºC, opcionalmente usando
calentamiento en microondas o catálisis metálica, tal como acetato
de paladio (II), paladio sobre carbón, acetato de cobre (II) o
yoduro de cobre (I).
\vskip1.000000\baselineskip
Se cree que algunos compuestos intermedios de la
fórmula (III), (VI), (VII), (IX) y/o (XI) son nuevos y comprenden un
aspecto independiente de la invención.
Se cree que ciertos compuestos intermedios de la
fórmula (III), (IX) y/o (XI) en los que R^{1} es hidroximetilo,
metoximetilo o un éter trialquilsilílico son nuevos y comprenden un
aspecto independiente de la invención.
Durante el procedimiento de preparación, puede
ser ventajoso usar un grupo protector para un grupo funcional
dentro de la molécula. Los grupos protectores se pueden retirar por
cualquier método conveniente como se describe en la bibliografía o
como es conocido por el químico especialista, según sea apropiado
para la retirada del grupo protector en cuestión, eligiéndose
dichos métodos de manera que se efectúe la retirada del grupo
protector con la mínima alteración de otros grupos en cualquier
lugar de la molécula.
Se dan a continuación ejemplos específicos de
grupos protectores por conveniencia, en los que "inferior"
significa que el grupo al que se le aplica tiene preferiblemente
1-4 átomos de carbono. Se entenderá que estos
ejemplos no son exhaustivos. De manera similar, cuando se
proporcionen a continuación ejemplos específicos de métodos para la
retirada de grupos protectores, éstos no son exhaustivos. El uso de
grupos protectores y de métodos de desprotección no mencionados
específicamente está, por supuesto, dentro del alcance de la
invención.
Un grupo protector de carboxi puede ser el resto
de un alcohol alifático o aralifático formador de éster o de un
silanol formador de éster (conteniendo dicho alcohol o silanol
preferiblemente 1-20 átomos de carbono). Los
ejemplos de grupos protectores de carboxi incluyen grupos alquilo
(1-12 C) de cadena lineal o ramificada (p. ej.
isopropilo, t-butilo); grupos alcoxi inferior
alquilo inferior (por ej., metoximetilo, etoximetilo,
isobutoximetilo); grupos aciloxi(alifático
inferior)alquilo inferior (por ej., acetoximetilo,
propioniloximetilo, butiriloximetilo, pivaloiloximetilo); grupos
alcoxi(carboniloxi inferior)alquilo inferior (por ej.,
1-metoxicarboniloxietilo,
1-etoxicarboniloxietilo); grupos arilo alquilo
inferior (por ejemplo, p-metoxibencilo,
o-nitrobencilo, p-nitrobencilo, benzhidrilo y
ftalidilo); grupos tri(alquilo inferior)sililo (p. ej.
trimetilsililo y t-butildimetilsililo); grupos
tri(alquilo inferior)silil-alquilo
inferior (por ej., trimetilsililetilo) y grupos alquenilo
(C2-6) (p. ej., alilo y viniletilo).
Los métodos particularmente apropiados para la
retirada de grupos protectores de carboxilo incluyen, por ejemplo,
la hidrólisis catalizada por ácido, metal o de manera
enzimática.
Los ejemplos de grupos protectores de hidroxi
incluyen metilo, t-butilo, grupos alquenilo inferior
(p. ej. alilo); grupos alcanoílo inferior (por ej., acetilo);
grupos alcoxicarbonilo inferior (por ej.,
t-butoxicarbonilo); grupos (alquenil
inferior)oxicarbonilo (por ej., aliloxicarbonilo); grupos
aril-alcoxicarbonilo inferiores (por ejemplo
benzoiloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo,
o-nitrobenciloxicarbonilo,
p-nitrobenciloxicarbonilo); grupos tri(alquil
inferior)/arilsililo (por ej., trimetilsililo,
t-butildimetilsililo,
t-butildifenilsililo);
tetrahidropiran-2-ilo; grupos
aril(alquilo inferior) (por ej., bencilo) y grupos
triaril-alquilo inferior (por ej.,
trifenilmetilo).
Los ejemplos de grupos protectores de amino
incluyen formilo, grupos aralquilo (por ej., bencilo y bencilo
sustituido, por ej., p-metoxibencilo, nitrobencilo y
2,4-dimetoxibencilo y trifenilmetilo); grupos
di-p-anisilmetilo y furilmetilo;
grupos alcoxicarbonilo inferior (por ej.,
t-butoxicarbonilo); grupos (alquenil
inferior)oxicarbonilo (por ej., aliloxicarbonilo); grupos
aril-alcoxicarbonilo inferiores (por ejemplo
benciloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo,
o-nitrobenciloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo;
grupos trialquilsililo (por ej., trimetilsililo y
t-butildimetilsililo); grupos alquilideno (por ej.,
metilideno); grupos bencilideno y bencilideno sustituido.
Los métodos apropiados para la retirada de
grupos protectores de hidroxi y amino incluyen, por ejemplo,
desplazamiento nucleofílico, hidrólisis catalizada por ácido, base,
metal o de manera enzimática, hidrogenolisis/hidrogenación
catalítica o de manera fotolítica para grupos tales como
o-nitrobenciloxicarbonilo, o con iones fluoruro para
grupos sililo. Por ejemplo, los grupos protectores éter metílico
para grupos hidroxi pueden ser retirados por yoduro de
trimetilsililo. Un grupo protector éter
terc-butílico para un grupo hidroxi puede ser
retirado por hidrólisis, por ejemplo mediante el uso de ácido
clorhídrico en metanol.
Ejemplos de grupos protectores para grupos amida
incluyen aralcoximetilo (por ej., benciloximetilo y benciloximetilo
sustituido); alcoximetilo (por ej., metoximetilo y
trimetilsililetoximetilo); trialquil/arilsililo (por ej.,
trimetilsililo, t-butildimetilsililo,
t-butildifenilsililo); trialquilo/arilsililoximetilo
(por ejemplo, t-butildimetilsililoximetilo,
t-butildifenilsililoximetilo); 4-alcoxifenilo
(por ej., 4-metoxifenilo);
2,4-di(alcoxi)fenilo (por ej.,
2,4-dimetoxifenilo); 4-alcoxibencilo
(por ej., 4-metoxibencilo);
2,4-di(alcoxi)bencilo (por ej.,
2,4-di(metoxi)bencilo) y
alqu-1-enilo (por ej., alilo,
but-1-enilo y vinilo sustituido, por
ej., 2-fenilvinilo).
Pueden introducirse grupos aralcoximetilo en el
grupo amida haciendo reaccionar el último grupo con el cloruro de
aralcoximetilo apropiado y retirándolos por hidrogenación
catalítica. Pueden introducirse grupos alcoximetilo,
trialquil/arilsililo y trialquil/sililoximetilo haciendo reaccionar
la amida con el cloruro apropiado y retirándolos con ácido; o en el
caso de los grupos que contienen sililo, iones fluoruro. Los grupos
alcoxifenilo y alcoxibencilo se introducen convenientemente por
arilación o alquilación con un haluro apropiado y se retiran por
oxidación con nitrato de amonio cérico. Finalmente, los grupos
alqu-1-enilo pueden introducirse
haciendo reaccionar la amida con el aldehído apropiado y
retirándolos con ácido.
Los siguientes ejemplos son para fines de
ilustración y no pretenden limitar el alcance de esta solicitud.
Cada compuesto ilustrado representa un aspecto particular e
independiente de la invención. En los siguientes Ejemplos no
limitantes, a menos que se exprese de otro modo:
- (i)
- las evaporaciones se llevaron a cabo por evaporación rotatoria a vacío y los procedimientos del tratamiento final se llevaron a cabo después de retirar los sólidos residuales, tales como agentes de secado, por filtración;
- (ii)
- las operaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente, esto es, en el intervalo de 18-25ºC, y en una atmósfera de un gas inerte tal como argón o nitrógeno;
- (iii)
- los rendimientos se proporcionan sólo como ilustración y no son necesariamente los máximos alcanzables;
- (iv)
- las estructuras de los productos finales de la Fórmula (I) se confirmaron por resonancia magnética nuclear (generalmente de protones) (NMR) con una fuerza de campo (para el protón) de 300 MHz (usando generalmente un Varian Gemini 2000) o 400 MHz (usando generalmente un Bruker Avance DPX400), a menos que se exprese de otro modo, y técnicas espectrales de masas; los valores de los desplazamientos químicos de resonancia magnética de protón se determinaron en la escala delta y las multiplicidades de los picos se muestran como sigue: s, singlete; d, doblete; t, triplete; m, multiplete; a, ancho; c, cuadruplete, quin, quintuplete;
- (v)
- los productos intermedios no se caracterizaron generalmente de forma completa, y la pureza se evaluó por análisis de cromatografía en capa fina TLC), cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC), infrarrojo (IR) o NMR;
- (vi)
- la purificación por cromatografía se refiere, de manera general, a cromatografía instantánea en columna, sobre sílice a menos que se exprese de otro modo. La cromatografía en columna se llevó a cabo, de manera general, usando cartuchos de sílice pre-rellenos (desde 4 g hasta 400 g) tales como Redisep^{TM} (disponible, por ejemplo, en Presearch Ltd, Hitchin, Herts, UK) o Biotage (Biotage UK Ltd, Hertford, Herts, UK), eluídos usando un sistema de bomba y colector de fracciones;
- (vii)
- los datos de espectros de masas (MS) se generaron en un sistema LCMS, donde el componente de HPLC comprendía, de manera general, bien un equipo Agilent 1100 o bien Waters Alliance HT (2790 & 2795), y se ejecutó en una columna Phemonenex Gemini C18 5 \mum, 50 x 2 mm (o similar) eluyendo con cualquier eluyente ácido (por ejemplo, usando un gradiente entre 0-95% de agua/acetonitrilo con 5% de una mezcla de ácido fórmico al 1% en 50:50 de agua:acetonitrilo (v/v); o usando un sistema disolvente equivalente con metanol en lugar de acetonitrilo), o bien con un eluyente básico (por ejemplo, usando un gradiente entre 0-95% de agua/acetonitrilo con 5% de una mezcla de amoniaco 880 al 0,1% en acetonitrilo); y el componente MS comprendía generalmente un espectrómetro Waters ZQ. Se generan cromatogramas para intensidad de pico base positiva y negativa de Electropulverización (ESI), y el cromatograma de absorción total UV de 220-300 nm, y se dan los valores para m/z; en general, sólo se informa sobre los iones que indican la masa parental y, a menos que se indique de otro modo, el valor citado es (M-H)^{-};
- (viii)
- Los reactores de microondas adecuados incluyen "Smith Creator", "CEM Explorer", "Biotage Initiator sixty" y "Biotage Initiator eight".
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Todos los nombres de los compuestos se dedujeron
usando el paquete informático ACD NAME.
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Ejemplo de Referencia
1
Se añadió fluoruro de tetra-n-butilamonio
(1,0 M en THF, 0,832 ml, 0,832 mmoles) a una disolución de
3-((1S)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1-metiletoxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-N-1,3-tiazol-2-ilbenzamida
(425 mg, 0,756 mmoles) en THF (5 ml) y la reacción se agitó durante
1,5 h. Se añadió una porción adicional de fluoruro de
tetra-n-butilamonio (0,83 ml) en THF y la reacción se agitó
durante 1,5 h adicionales. Después se diluyó la reacción con éter
dietílico (40 ml) y ácido clorhídrico acuoso 1 M (20 ml) y la capa
acuosa se reextrajo con éter dietílico (20 ml). Las capas orgánicas
combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron.
La purificación por cromatografía en columna, eluyendo con 50% a
100% de acetato de etilo en hexanos, proporcionó el compuesto del
título como una espuma (200 mg, 60%). ^{1}H NMR \delta
(CDCl_{3}): 1,30 (d, 3H), 3,08 (s, 3H), 3,77 (m, 2H), 4,47 (m,
1H), 6,85 (s, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,13 (d, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,32
(d, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,92 (d, 2H). m/z 467
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió HATU (513 mg, 1,35 mmoles) a ácido
3-((1S)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1-metiletoxi)-5-[4-(metil-
sulfonil)fenoxi]benzoico (520 mg, 1,08 mmoles) seguido de la adición de DMF (5 ml), diisopropiletilamina (0,48 ml) y 2-aminotiazol (135 mg, 1,35 mmoles) y la reacción se agitó en una atmósfera de argón durante 4 h. Se evaporó el disolvente y el residuo se disolvió en hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado (30 ml) y acetato de etilo (50 ml). Se separó la capa orgánica, se lavó con cloruro de amonio acuoso saturado (30 ml), después se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó. La purificación por cromatografía en columna, eluyendo con 1:2 a 2:1 de acetato de etilo:hexanos, proporcionó el compuesto del título como un aceite incoloro (425 mg, 70%). ^{1}H NMR \delta (CDCl_{3}): 0,02 (s, 3H), 0,04 (s, 3H), 0,84 (s, 9H), 1,30 (d, 3H), 3,08 (s, 3H), 3,76 (m, 2H), 4,50 (m, 1H), 6,89 (s, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,18 (m, 3H), 7,37 (m, 2H), 7,94 (d, 2H). m/z 561 (M-H)^{-}.
sulfonil)fenoxi]benzoico (520 mg, 1,08 mmoles) seguido de la adición de DMF (5 ml), diisopropiletilamina (0,48 ml) y 2-aminotiazol (135 mg, 1,35 mmoles) y la reacción se agitó en una atmósfera de argón durante 4 h. Se evaporó el disolvente y el residuo se disolvió en hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado (30 ml) y acetato de etilo (50 ml). Se separó la capa orgánica, se lavó con cloruro de amonio acuoso saturado (30 ml), después se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó. La purificación por cromatografía en columna, eluyendo con 1:2 a 2:1 de acetato de etilo:hexanos, proporcionó el compuesto del título como un aceite incoloro (425 mg, 70%). ^{1}H NMR \delta (CDCl_{3}): 0,02 (s, 3H), 0,04 (s, 3H), 0,84 (s, 9H), 1,30 (d, 3H), 3,08 (s, 3H), 3,76 (m, 2H), 4,50 (m, 1H), 6,89 (s, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,18 (m, 3H), 7,37 (m, 2H), 7,94 (d, 2H). m/z 561 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió hidróxido de litio monohidrato (346
mg, 8,24 mmoles) a una disolución de
3-((1S)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1-metiletoxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]benzoato
de metilo (3,70 g, 7,49 mmoles) en THF (50 ml) y agua (10 ml) y la
reacción se agitó durante 2 h. Después se añadió una porción
adicional de hidróxido de litio monohidrato (346 mg, 8,24 mmoles) y
se calentó la reacción a 45ºC durante 1,5 h. Después se evaporó el
THF y la capa acuosa se extrajo con éter dietílico (10 ml). La capa
acuosa restante se acidificó con ácido cítrico acuoso al 5% en p/v y
se extrajo (2 x 50 ml) con acetato de etilo y las capas orgánicas
combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron
para proporcionar el compuesto del título como una goma (2,54 g,
71%). ^{1}H NMR \delta (d_{6}-DMSO): 0,00 (s,
3H), 0,02 (s, 3H), 0,80 (s, 9H), 1,22 (d, 3H), 3,20 (s, 3H), 3,71
(m, 2H), 4,60 (m, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,22 (d, 2H),
7,36 (s, 1H), 7,94 (d, 2H). m/z 479
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió
(2R)-1-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}propan-2-ol
(2,18 g, 11,47 mmoles) a una disolución de
3-hidroxi-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]benzoato
de metilo (2,76 g, 8,57 mmoles) en DCM seco (100 ml) seguido de la
adición de trifenilfosfina soportada en polímero (3,0 mmoles/g
(Fluka), 8,57 g, 25,71 mmoles) y DIAD (3,37 ml, 17,1 mmoles) a TA.
La reacción se agitó durante 3 h antes de la filtración a través de
tierra de diatomeas y evaporación. La purificación por cromatografía
en columna, eluyendo con 1:4 a 1:2 de acetato de etilo:hexanos,
proporcionó el compuesto del título como un aceite incoloro (3,70 g,
87%). ^{1}H NMR \delta (CDCl_{3}): 0,03 (m, 6H), 0,84 (s,
9H), 1,33 (d, 3H), 3,07 (s, 3H), 3,48 (dd, 1H), 3,79 (dd, 1H), 3,92
(s, 1H), 4,50 (m, 1H), 6,92 (s, 1H), 7,11 (d, 2H), 7,29 (s, 1H),
7,47 (s, 1H), 7,92 (d, 2H). m/z 493
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
3-(fenilmetil)oxi-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]benzoato
de metilo (3,50 g, 8,50 mmoles) en THF (60 ml) seguido de paladio
al 10% sobre carbón (500 mg). Después se puso la reacción en una
atmósfera de hidrógeno mediante una técnica de
evacuación-rellenado. Después la reacción se agitó
vigorosamente durante 4 h seguido de filtración y evaporación, lo
que proporcionó el compuesto del título como un aceite incoloro
(2,75 g, 100%). ^{1}H NMR \delta (CDCl_{3}): 3,07 (s, 3H),
3,93 (s, 3H), 6,90 (s, 1H), 7,13 (d, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,40 (s,
1H), 7,96 (d, 2H). m/z 321
(M-H)^{-}.
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió carbonato de potasio (3,21 g, 23,2
mmoles) a una disolución de
3-hidroxi-5-{[fenilmetil]oxi}benzoato
de metilo (3,00 g, 11,6 mmoles) en DMF (30 ml) seguido de la
adición de
1-fluoro-4-(metilsulfonil)benceno
(2,02 g, 11,6 mmoles) y se calentó la reacción a 120ºC durante 3 h.
Después se retiró el disolvente a vacío y el residuo se recogió en
hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado (50 ml) y acetato de
etilo (150 ml). Se separó la capa orgánica, se lavó con ácido
clorhídrico acuoso 1 M (50 ml), después se secó (MgSO_{4}), se
filtró y se evaporó. La purificación por cromatografía en columna,
eluyendo con 1:4 a 1:1 de acetato de etilo:hexanos, proporcionó el
compuesto del título como un aceite incoloro (3,50 g, 73%). ^{1}H
NMR \delta (CDCl_{3}): 3,07 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 5,13 (s,
2H), 6,87 (m, 1H), 7,10 (d, 2H), 7,38 (m, 6H), 7,56 (s, 1H), 7,90
(d, 2H). m/z 411 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución agitada de
3,5-dihidroxibenzoato de metilo (5,95 moles) en DMF
(6 l) se le añadió carbonato de potasio (9 moles) y se agitó la
suspensión a temperatura ambiente en una atmósfera de argón. A esto
se le añadió bromuro de bencilo (8,42 moles), lentamente, durante 1
hora, con una ligera temperatura exotérmica y se agitó la mezcla de
reacción durante la noche, a temperatura ambiente. Se enfrió
rápidamente la reacción con cuidado con una disolución de cloruro
de amonio (5 l) seguido por agua (35 l). Se extrajo la suspensión
acuosa con DCM (1 x 3 l y 2 x 5 l). Se lavaron los extractos
combinados con agua (10 l) y se secó durante la noche (MgSO_{4}).
Se evaporó la disolución a vacío y se cromatografió el producto en
bruto en 3 lotes (columna de desorción instantánea, 3 x 2 kg de
sílice, eluyendo con un gradiente que consistía en hexano que
contenía 10% de DCM, a DCM neto, a DCM que contenía 50% de acetato
de etilo) para eliminar el material de partida. Se cromatografió
adicionalmente el eluante en bruto en lotes de 175 g (HPLC Amicon, 5
kg de sílice de fase normal, eluyendo con isohexano que contenía
20% en volumen de acetato de etilo) para dar el compuesto deseado
(rendimiento del 21%). ^{1}H ^{1}H NMR \delta
(d_{6}-DMSO): 3,8 (s, 3H), 5,1 (s, 2H), 6,65 (m,
1H), 7,0 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,3-7,5 (m, 5H),
9,85 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió cloruro de
terc-butil(dimetil)sililo (5,90 g, 39,5 mmoles)
a una disolución de
(2R)-propano-1,2-diol
(3,00 g, 39,5 mmoles) en DCM (100 ml) seguido de
diisopropiletilamina (7,10 g, 55,3 mmoles) y la reacción se agitó
en una atmósfera de argón durante 72 h. La reacción se diluyó con
éter dietílico (500 ml) y agua (140 ml) y la capa orgánica se
separó y después se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó. La
purificación por cromatografía en columna, eluyendo con 1:15 a 1:10
de acetato de etilo: hexano, proporcionó el compuesto del título
como un aceite incoloro (6,00 g, 80%). ^{1}H NMR \delta
(CDCl_{3}): 0,10 (m, 6H), 0,92 (s, 9H), 1,14 (d, 3H), 2,42 (d,
1H), 3,38 (dd, 1H), 3,60 (dd, 1H), 3,82 (m, 1H).Los datos
concordaban con los reportados en la bibliografía (J. Org. Chem.,
1998, 53, 2300). Ej. Ref. = Ejemplo de referencia.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
2
\vskip1.000000\baselineskip
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Se añadió TFA (2 ml) a una disolución de
3-((1S)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1-metiletoxi)-N-[4-(metoxime-
til)-1,3-tiazol-2-il]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]benzamida (325 mg, 0,536 mmoles) en DCM (4 ml) y agua (1 ml) y la reacción se agitó durante 1 h. La reacción se basificó hasta pH 7-8 con hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado y después se extrajo con DCM (2 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron y se purificaron por cromatografía en columna, eluyendo con 50% a 100% de acetato de etilo en hexanos, para proporcionar el compuesto del título como una espuma blanca (147 mg, 56%). ^{1}H NMR \delta (CDCl_{3}): 1,15 (d, 3H), 2,12 (s a, 1H), 2,95 (s, 3H), 3,28 (s, 3H), 3,63 (m, 2H), 4,28 (s, 2H), 4,44 (m, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,97 (d, 2H), 7,17 (s, 1H), 7,80 (d, 2H), 9,63 (s a, 1H). m/z 491 (M-H)^{-}.
til)-1,3-tiazol-2-il]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]benzamida (325 mg, 0,536 mmoles) en DCM (4 ml) y agua (1 ml) y la reacción se agitó durante 1 h. La reacción se basificó hasta pH 7-8 con hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado y después se extrajo con DCM (2 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron y se purificaron por cromatografía en columna, eluyendo con 50% a 100% de acetato de etilo en hexanos, para proporcionar el compuesto del título como una espuma blanca (147 mg, 56%). ^{1}H NMR \delta (CDCl_{3}): 1,15 (d, 3H), 2,12 (s a, 1H), 2,95 (s, 3H), 3,28 (s, 3H), 3,63 (m, 2H), 4,28 (s, 2H), 4,44 (m, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,97 (d, 2H), 7,17 (s, 1H), 7,80 (d, 2H), 9,63 (s a, 1H). m/z 491 (M-H)^{-}.
Los siguientes compuestos se sintetizaron de un
modo análogo a partir de los éteres protegidos apropiados:
El precursor para el Ejemplo de referencia 2 se
preparó como se describe a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió HATU (446 mg, 1,17 mmoles) a ácido
3-((1S)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1-metiletoxi)-5-[4-(me-
tilsulfonil)fenoxi]benzoico (450 mg, 0,94 mmoles) seguido de la adición de DMF (4,5 ml), DIPEA (0,42 ml) y 4-(metoximetil)-1,3-tiazol-2-amina (160 mg, 1,11 mmoles) y la reacción se agitó en una atmósfera de argón durante 4 h. Se evaporó el disolvente y el residuo se disolvió en hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado (30 ml) y acetato de etilo (50 ml). Se separó la capa orgánica, se lavó con cloruro de amonio acuoso saturado (30 ml), después se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó. La purificación por cromatografía en columna, eluyendo con 1:2 a 2:1 de acetato de etilo:hexanos, proporcionó el compuesto del título como un aceite incoloro (325 mg, 56%). m/z 607 (M+H)^{+},
605 (M-H)^{-}.
tilsulfonil)fenoxi]benzoico (450 mg, 0,94 mmoles) seguido de la adición de DMF (4,5 ml), DIPEA (0,42 ml) y 4-(metoximetil)-1,3-tiazol-2-amina (160 mg, 1,11 mmoles) y la reacción se agitó en una atmósfera de argón durante 4 h. Se evaporó el disolvente y el residuo se disolvió en hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado (30 ml) y acetato de etilo (50 ml). Se separó la capa orgánica, se lavó con cloruro de amonio acuoso saturado (30 ml), después se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó. La purificación por cromatografía en columna, eluyendo con 1:2 a 2:1 de acetato de etilo:hexanos, proporcionó el compuesto del título como un aceite incoloro (325 mg, 56%). m/z 607 (M+H)^{+},
605 (M-H)^{-}.
La síntesis de ácido
3-((1S)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1-metiletoxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]benzoico
se describe anteriormente en el Ejemplo 1.
De manera similar, los precursores para los
Ejemplos de Referencia 2a-2c se prepararon usando la
amina apropiada:
La amina requerida para el Ejemplo de referencia
2 se preparó como sigue:
Se añadió hexametildisilazida de sodio (1,0 M en
THF, 0,67 ml, 0,67 mmoles) a una disolución de
4-(clorometil)-1,3-tiazol-2-amina
(J. Indian Chem. Soc. 1960, 37, 241; 100 mg, 0,67 mmoles) en
metanol (5 ml) seguido de agitación en una atmósfera de argón a
temperatura ambiente durante 72 h. Después se retiró el disolvente a
presión reducida y el residuo se recogió en hidrogenocarbonato de
sodio acuoso saturado (20 ml) y acetato de etilo (50 ml). Se separó
la capa orgánica, después se secó (MgSO_{4}), se filtró y se
evaporó. La purificación por cromatografía en columna, eluyendo con
80% a 100% de acetato de etilo en hexanos, proporcionó el compuesto
del título como un aceite incoloro (20 mg, 21%). ^{1}H NMR
\delta (CDCl_{3}): 3,42 (s, 3H), 4,31 (s, 2H), 5,05 (s a, 2H),
6,42 (s, 1H).
La amina requerida para el Ejemplo 2c se preparó
como sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
5-metil-1H-pirazol-3-amina
(800 mg, 8,25 mmoles) en DMF (10 ml) a 0ºC y se trató con hidruro
de sodio (336 mg, 8,25 mmoles) seguido de agitación durante 30 min
adicionales. Después se añadió lentamente dicarbonato de
di-terc-butilo caliente (1,80 g, 8,25 mmoles) mediante una
jeringuilla a lo largo de 5 min, y se dejó que la reacción se
calentara hasta la TA y se agitó durante 1 h adicional. La reacción
se recogió en hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado (50 ml) y
acetato de etilo (100 ml). Se separó la capa orgánica, después se
secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó. La purificación por
cromatografía en columna, eluyendo con 50% a 100% de acetato de
etilo en hexanos, proporcionó el compuesto del título como un aceite
incoloro (380 mg, 23%). ^{1}H NMR \delta (CDCl_{3}): 1,62 (s,
9H), 2,43 (s, 3H), 3,87 (s a, 2H), 5,60 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió yoduro de trimetilsililo (11,1 ml,
76,3 mmoles) a una disolución de
3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]benzamida
(7,00 g, 15,3 mmoles) en acetonitrilo seco (100 ml) en una atmósfera
de argón durante 21 h. Se añadió agua (40 ml) para inactivar la
reacción y el acetonitrilo se retiró a vacío. El residuo se diluyó
con acetato de etilo (200 ml) y ácido clorhídrico acuoso 1 M. La
capa orgánica se separó y se lavó adicionalmente con tiosulfato de
sodio pentahidrato acuoso al 10% en p/v para retirar el yodo
residual. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se
filtró y se evaporó, y el residuo se purificó por cromatografía en
columna, eluyendo con 3% a 5% de metanol en DCM, para dar el
compuesto del título como una espuma blanca (5,70 g, 84%). La
recristalización a partir de etanol caliente (125 mg/ml) proporcionó
el compuesto del título como agujas incoloras (87% de
recuperación). p.f. 126-132ºC. ^{1}H NMR \delta
(CDCl_{3}): 1,33 (d, 3H), 2,10 (t, 1H), 3,08 (s, 3H), 3,78 (m,
2H), 3,82 (s, 3H), 4,57 (m, 1H), 6,80 (m, 2H), 7,15 (m, 3H), 7,25
(m, 2H), 7,93 (d, 2H), 8,43 (s, 1H). m/z 444
(M-H)^{-}Los siguientes compuestos se
prepararon de manera similar:
\vskip1.000000\baselineskip
Los materiales de partida requeridos para la
preparación de los Ejemplos de referencia 3 & 3a se prepararon
como sigue:
Se añadió DIPEA (2,5 equivalentes) a una
suspensión de
3-{(1S)-2-metoxi-(1-metiletil)oxi}-5-{[4-(metilsulfonil)fenil]oxi}benzoico
(1 equivalente), HATU (1,25 equivalentes) y la amina apropiada
(1,25 equivalentes) en DMF (20 ml). Se disolvió la suspensión
inicial hasta una disolución naranja oscuro. Se agitó la mezcla
resultante a temperatura ambiente, durante 2 horas. Se eliminó el
DMF a vacío y con el residuo se formó un azeótropo con tolueno. Se
añadió agua y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se
combinaron los extractos y se lavó secuencialmente con ácido
clorhídrico 1M, una disolución saturada de hidrogenocarbonato de
sodio y salmuera. Se secó la disolución (MgSO_{4}), se filtró y
se evaporó a vacío para dar el producto en bruto, que se
cromatografió (acetato de etilo al 50% en isohexano) para dar el
compuesto deseado (rendimiento del 40-70%).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató una disolución de
3-[(1S)-2-metoxi-(1-metiletil)oxi]-5-{[4-(metilsulfonil)fenil]oxi}benzoato
de metilo (60,9 mmoles) en THF (400 ml) con una disolución de
hidróxido de sodio 1 M (125 mmoles) y se agitó la mezcla de
reacción durante 13 horas a temperatura ambiente. Se retiró a vacío
la mayor parte del disolvente orgánico y se diluyó la disolución
restante con agua (150 ml). Se acidificó la disolución acuosa
resultante hasta pH 4 con una disolución de ácido clorhídrico 1 M y
se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Los extractos se
combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), y se
evaporaron para dar el compuesto deseado (83% de rendimiento).
^{1}H NMR \delta (d_{6}-DMSO): 1,2 (d, 3H),
3,2 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 3,44 (m, 2H), 4,63 (m, 1H), 7,05 (s, 1H),
7,11 (s, 1H), 7,2 (d, 2H), 7,3 (s, 1H), 7,9 (d, 2H). m/z 479
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó una suspensión de
3-hidroxi-5-[(1S)-2-metoxi-(1-metiletil)oxi]benzoato
de metilo (154 mmoles), ácido borónico (1,1 equivalentes), acetato
de cobre (II) (1,1 equivalentes), trietilamina (5 equivalentes) y
tamices moleculares de 4 \ring{A} recién activados (200 g) en DCM
(500 ml), a temperatura ambiente y en atmósfera ambiental durante 2
días. Se filtró la mezcla de reacción, se eliminó el DCM a vacío y
se repartió el aceite residual entre acetato de etilo y ácido
clorhídrico 1-2 M. La capa de acetato de etilo se
separó, se lavó con hidrogenocarbonato de sodio acuoso y salmuera,
se secó (MgSO_{4}), y se evaporó hasta un residuo que se
cromatografió sobre sílice (con 20-60% de acetato de
etilo en isohexano como eluyente) para dar el éster deseado (58% de
rendimiento). ^{1}H NMR \delta (d_{6}-DMSO):
1,2 (d, 3H); 3,2 (s, 3H); 3,26 (s, 3H); 3,44 (m, 2H); 3,8 (s, 3H);
4,65 (m, 1H); 7,05 (s, 1H); 7,11 (s, 1H); 7,2 (d, 2H); 7,3 (s,
1H);
7,9 (d, 2H).
7,9 (d, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
3-[(1S)-2-metoxi-(1-metiletil)oxi]-5-{[fenilmetil]oxi}benzoato
de metilo (50,0 g, 0,152 mmoles) en una mezcla de THF:etanol (600
ml) y el matraz se evacuó y se purgó con nitrógeno (3 veces). Se
añadió paladio sobre carbón al 10% (5,0 g) y se evacuó
adicionalmente el matraz y finalmente se purgó con gas hidrógeno.
Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 20
horas hasta que se completó la reacción. Se evacuó la mezcla de
reacción y se purgó con nitrógeno (3 veces). El catalizador se
retiró por filtración, y el filtrado se concentró a vacío para dar
el compuesto deseado (36,7 g). ^{1}H NMR \delta
(d_{6}-DMSO): 1,2 (d, 3H), 3,25 (s, 3H), 3,44 (m,
2H), 3,82 (s, 3H), 4,55 (m, 1H), 6,6 (s, 1H), 6,9 (s, 1H), 6,95 (s,
1H), 9,8 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
3-hidroxi-5-{[fenilmetil]oxi}benzoato
de metilo (77,4 mmoles) en THF se añadió trifenilfosfina soportada
sobre polímero (51,7 g de una carga de 3 mmoles/g, 155 mmoles) y
(R)-(-)-1-metoxi-2-propanol
(102 mmoles). Se protegió la disolución agitada con argón y se dejó
enfriar en un baño de hielo. Se añadió gota a gota una disolución
de DIAD (116 mmoles) mediante una jeringuilla durante 10 minutos. Se
agitó la disolución durante 20 minutos y se filtró, lavando el
residuo con THF (500 ml). El filtrado y lavados se combinaron, y se
evaporaron para dar el compuesto deseado, que se usó sin
purificación adicional. ^{1}H NMR \delta
(d_{6}-DMSO): 3,26 (s, 3H), 3,44 (m, 2H), 3,82 (s,
3H), 4,63 (m, 1H), 5,14 (s, 2H), 6,85 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,11
(s, 1H), 7,30-7,47 (m, 5H). El espectro ^{1}H NMR
también contenía señales consecuentes con una pequeña cantidad de
1,2-dicarboxilato de
bis(1-metiletil)hidrazina.
La síntesis de
3-hidroxi-5-{[fenilmetil]oxi}benzoato
de metilo se describe anteriormente en el Ejemplo de referencia
1.
El material de partida requerido para la
preparación del Ejemplo de referencia 3b se preparó como sigue:
Se añadió TFA (0,5 ml) a una disolución de
3-({3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]benzoil}amino)-1H-pirazol-1-carboxilato
de terc-butilo (180 mg, 0,330 mmoles) en DCM seco (3 ml) y
se agitó la reacción en argón durante 3 h. Después se añadió una
porción adicional de TFA (0,2 ml) y se agitó la reacción durante 30
min antes de retirar todo el disolvente a vacío. El residuo se
recogió en acetato de etilo (30 ml) e hidrogenocarbonato de sodio
acuoso saturado (15 ml) y el residuo se evaporó y después se volvió
a evaporar con DCM/hexanos para producir el compuesto del título
como una espuma incolora (145 mg, 100%). ^{1}H NMR \delta
(d_{6}-DMSO): 1,27 (d, 3H), 3,22 (s, 3H), 3,31 (s,
3H), 3,60 (m, 2H, parcialmente oscurecido por el HOD), 4,78 (m,
1H), 6,62 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 7,27 (d, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,53
(s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,96 (d, 2H), 10,86 (s, 1H). m/z 444
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió HATU (375 mg, 1,17 mmoles) a ácido
3-{(1S)-2-metoxi-(1-metiletil)oxi}-5-{[4-(metilsulfonil)fenil]oxi}benzoico
(300 mg, 0,79 mmoles) seguido de la adición de DMF (5 ml), DIPEA
(0,35 ml) y
3-amino-1H-pirazol-1-carboxilato
de terc-butilo (155 mg, 0,85 mmoles) y la reacción se agitó
en una atmósfera de argón durante 4 h. Se evaporó el disolvente y
el residuo se disolvió en hidrogenocarbonato de sodio acuoso
saturado (30 ml) y acetato de etilo (50 ml). Se separó la capa
orgánica, se lavó con cloruro de amonio acuoso saturado (30 ml),
después se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó. La
purificación por cromatografía en columna, eluyendo con 50% de
acetato de etilo en hexanos, proporcionó el compuesto del título
como un aceite incoloro (185 mg, 43%). ^{1}H NMR \delta
(CDCl_{3}): 1,37 (d, 3H), 1,63 (s, 9H), 3,09 (s, 3H), 3,40 (s,
3H), 3,58 (m, 2H), 4,61 (m, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,08 (m, 2H), 7,15
(d, 2H), 7,30 (s, 1H), 7,92 (d, 2H), 8,01 (d, 1H), 8,58 (s a, 1H).
m/z 544 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
1H-pirazol-3-amina (428 mg,
5,15 mmoles) en DMF (5 ml) a 0ºC y se trató con hidruro de sodio
(206 mg, 5,15 mmoles) seguido por agitación durante 30 min
adicionales. Después se añadió lentamente dicarbonato de
di-terc-butilo caliente (1,12 g.
5,15 mmoles) mediante una jeringuilla durante 5 min y se dejó que se
calentara la reacción hasta la temperatura ambiente y se agitó
durante 2 h adicionales. Se recogió la reacción en
hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado (50 ml) y acetato de
etilo (100 ml). Se separó la capa orgánica, después se secó
(MgSO_{4}), se filtró y se evaporó. La purificación por
cromatografía en columna (eluyendo con 1:1 de acetato de
etilo:hexanos a acetato de etilo puro) proporcionó el compuesto del
título como un sólido blanco (117 mg, 18%). ^{1}H NMR \delta
(CDCl_{3}): 1,62 (s, 9H), 4,00 (s a, 2H), 5,81 (d, 1H), 7,82 (d,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió DIPEA (93 mg, 0,72 mmoles; 4,0
equivalentes) a una suspensión de ácido
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-fluorofenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]benzoico
(70 mg), HATU (144 mmoles; 2,1 equivalentes) y
1-metil-1-H-pirazol-3-amina
(26 mg, 0,27 mmoles, 1,5 equivalentes) en DMF (2 ml). Se agitó la
mezcla resultante a temperatura ambiente, durante 16 horas. Se
retiró la DMF a vacío, se añadió agua y la mezcla se extrajo con
acetato de etilo. Los extractos se combinaron, se lavaron con
salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron a
vacío para dar el producto en bruto, que se cromatografió, eluyendo
con 0-100% de acetato de etilo en isohexano, para
dar el compuesto deseado (45 mg). ^{1}H NMR \delta
(d_{6}-DMSO): 1,22 (d, 3H), 2,24 (m, 2H), 3,51 (m,
2H), 3,76 (s, 3H), 4,03 (m, 2H), 4,34 (m, 2H), 4,56 (m, 1H), 4,83
(t, 1H), 6,54 (s, 1H), 6,78 (m, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,21 (t, 1H),
7,41 (s, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,62 (d, 1H), 10,83 (s a,
1H). m/z 469 (M+H)^{+} El material puede ser
cristalizado a partir de una mezcla de acetato de etilo, tolueno e
isohexano después de la purificación por cromatografía (sobre
sílice y después/o alúmina neutra) y, donde fuera necesario,
tratamiento con carbón vegetal activado; p.f. 142ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-fluorofenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]benzoato
de metilo (100 mg, 0,25 mmoles) en THF (2,0 ml) y agua (0,2 ml) y
se añadió hidróxido de litio sólido (21 mg, 0,5 mmoles). La mezcla
resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se
añadió agua (10 ml) y se redujo parcialmente la mezcla a vacío y
después se extrajo con acetato de etilo. Los licores acuosos se
acidificaron con ácido clorhídrico 1 M y se reextrajeron con acetato
de etilo (2 x 10 ml). Los extractos se combinaron, se lavaron con
salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron a
vacío para dar el producto en bruto, que se usó sin purificación
adicional (70 mg). ^{1}H NMR \delta
(d_{6}-DMSO): 1,16 (d, 3H), 2,24 (m, 2H), 3,46
(m, 2H), 4,02 (m, 2H), 4,33 (m, 2H), 4,45 (m, 1H), 4,82 (t, 1H),
6,89 (s, 1H), 7,00 (m, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,48 (d, 1H), 7,61 (d,
1H), COOH no visto. m/z 390 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una porción de
3-((1S)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1-metiletoxi)-5-hidroxibenzoato
de metilo (102 mg, 0,3 mmoles) y
1-(3,4-difluorobenzoil)azetidina (71 mg, 0,36
mmoles) en DMF (2,0 ml) se le añadió carbonato de potasio (207 mg,
1,5 mmoles) y la mezcla agitada se calentó a 160ºC en un microondas
Smith Creator durante 120 minutos. Se dejó que la mezcla alcanzara
la temperatura y presión del ambiente y después se repartió entre
acetato de etilo (2 x 25 ml) y agua (25 ml). Se separó la capa
orgánica, se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a
vacío para dar el producto en bruto, que se usó sin purificación
adicional (100 mg). m/z 404 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
3-((1S)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1-metiletoxi)-5-[(fenilmetil)oxi]benzoato
de metilo (1000 mg, 2,33 mmoles) en metanol (30 ml) y se añadió
paladio al 10% sobre carbón vegetal (100 mg). La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 36 h, se filtró, se evaporó a vacío y
se cromatografió, 0-100% de acetato de etilo en
isohexano, para dar
3-((1S)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1-metiletoxi)-5-hidroxibenzoato
de metilo (750 mg). El material se usó sin purificación adicional.
m/z 341 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió
(2R)-1-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}propan-2-ol
(3,31 g, 17,4 mmoles) a una disolución de
3-hidroxi-5-{[fenilmetil]oxi}benzoato
de metilo (3,00 g, 11,6 mmoles) en THF (50 ml) a 0ºC seguido de la
adición de trifenilfosfina (4,57 g, 17,4 mmoles) y después DIAD
(3,43 ml, 17,4 mmoles) y se calentó la reacción hasta la TA y se
agitó durante 16 h. Se inactivó la reacción con agua (100 ml) y éter
dietílico (400 ml) y la capa orgánica se separó y después se secó
(MgSO_{4}) y se evaporó. La purificación por cromatografía en
columna, eluyendo con 1:15 a 1:5 de acetato de etilo:hexano,
proporcionó el compuesto del título como un aceite incoloro (4,00
g, 80%). ^{1}H NMR \delta (CDCl_{3}): 0,03 (s, 3H), 0,05 (s,
3H), 0,89 (s, 9H), 1,29 (d, 3H), 3,63 (dd, 1H), 3,78 (dd, 1H), 3,92
(s, 3H), 4,44 (m, 1H), 5,08 (s, 2H), 6,77 (m, 1H), 7,40 (m, 7H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
5
Una disolución de
3-((1S)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1-metiletiloxi)-5-hidroxi-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)
benzamida (202 mg, 0,5 mmoles), ácido 3,5-difluorofenilborónico (156 mg, 1,0 mmoles), acetato de cobre (II) (182 mg, 1,0 mmoles), trietilamina (252 mg, 2,5 mmoles) y tamices moleculares de 4 \ring{A} recién activados (1,5 g) en DCM (10 ml) se agitó a temperatura ambiente y bajo la atmósfera ambiental durante 64 horas. La mezcla de reacción se filtró, se lavó con DCM (2 x 10 ml), se evaporó a vacío y el aceite residual se repartió entre acetato de etilo (25 ml) y ácido clorhídrico 1 M (10 ml). La capa de acetato de etilo se separó, se lavó secuencialmente con una disolución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio y salmuera, se secó (MgSO_{4}), y se evaporó hasta un residuo que se cromatografió por HPLC preparativa en fase inversa C18 usando 5-95% de acetonitrilo (+ 0,2% de TFA) en agua (+ 0,2% de TFA) como eluyente para dar el compuesto del título (45 mg). ^{1}H NMR \delta (d_{6}-DMSO): 1,27 (d, 3H), 3,56 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,61 (m, 1H), 5,06 (s a, 1H), 6,58 (m, 1H), 6,85 (dd, 2H), 6,89, (m, 1H), 7,07 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,63 (m, 1H), 10,89, (s a, 1H). m/z 404 (M+H)^{+}, 402 (M-H)^{-}.
benzamida (202 mg, 0,5 mmoles), ácido 3,5-difluorofenilborónico (156 mg, 1,0 mmoles), acetato de cobre (II) (182 mg, 1,0 mmoles), trietilamina (252 mg, 2,5 mmoles) y tamices moleculares de 4 \ring{A} recién activados (1,5 g) en DCM (10 ml) se agitó a temperatura ambiente y bajo la atmósfera ambiental durante 64 horas. La mezcla de reacción se filtró, se lavó con DCM (2 x 10 ml), se evaporó a vacío y el aceite residual se repartió entre acetato de etilo (25 ml) y ácido clorhídrico 1 M (10 ml). La capa de acetato de etilo se separó, se lavó secuencialmente con una disolución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio y salmuera, se secó (MgSO_{4}), y se evaporó hasta un residuo que se cromatografió por HPLC preparativa en fase inversa C18 usando 5-95% de acetonitrilo (+ 0,2% de TFA) en agua (+ 0,2% de TFA) como eluyente para dar el compuesto del título (45 mg). ^{1}H NMR \delta (d_{6}-DMSO): 1,27 (d, 3H), 3,56 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,61 (m, 1H), 5,06 (s a, 1H), 6,58 (m, 1H), 6,85 (dd, 2H), 6,89, (m, 1H), 7,07 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,63 (m, 1H), 10,89, (s a, 1H). m/z 404 (M+H)^{+}, 402 (M-H)^{-}.
El material de partida para el Ejemplo de
Referencia 5 se preparó como se describe a continuación:
Se disolvió
3-((1S)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1-metiletiloxi)-5-(fenilmetil)oxi-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)
benzamida (1,8 g, 3,64 mmoles) en metanol (50 ml) y el matraz se evacuó y se purgó con nitrógeno (3 veces). Se añadió paladio sobre carbón al 10% (0,2 g) y se evacuó adicionalmente el matraz y finalmente se purgó con gas hidrógeno. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 16 horas hasta que se completó la reacción. Se evacuó la mezcla de reacción y se purgó con nitrógeno (3 veces). El catalizador se retiró por filtración, y el filtrado se concentró a vacío para dar el compuesto deseado (1,45 g). ^{1}H NMR \delta (d_{6}-DMSO): 0,02 (d, 6H), 0,83 (s, 9H), 1,18 (d, 3H), 3,66 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 4,51 (m, 1H), 6,42 (m, 1H), 6,52 (m, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,55 (m, 1H), 9,58 (s a, 1H), 10,59 (s a, 1H). m/z 406 (M+H)^{+}.
benzamida (1,8 g, 3,64 mmoles) en metanol (50 ml) y el matraz se evacuó y se purgó con nitrógeno (3 veces). Se añadió paladio sobre carbón al 10% (0,2 g) y se evacuó adicionalmente el matraz y finalmente se purgó con gas hidrógeno. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 16 horas hasta que se completó la reacción. Se evacuó la mezcla de reacción y se purgó con nitrógeno (3 veces). El catalizador se retiró por filtración, y el filtrado se concentró a vacío para dar el compuesto deseado (1,45 g). ^{1}H NMR \delta (d_{6}-DMSO): 0,02 (d, 6H), 0,83 (s, 9H), 1,18 (d, 3H), 3,66 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 4,51 (m, 1H), 6,42 (m, 1H), 6,52 (m, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,55 (m, 1H), 9,58 (s a, 1H), 10,59 (s a, 1H). m/z 406 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió DIPEA (4,06 g, 23,4 mmoles) a una
suspensión de ácido
3-{(fenilmetil)oxi}-5-((1S)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1-metiletoxi)benzoico
(2,43 g, 5,84 mmoles),
1-metil-1H-pirazol-3-amina
(0,85 g, 8,76 mmoles) y HATU (4,66 g, 12,3 mmoles) en DMF (50 ml) y
se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla
resultante se redujo parcialmente a vacío, se vertió en agua (100
ml) y se extrajo con éter dietílico (2 x 50 ml). Los extractos se
lavaron con agua y salmuera y después se secaron (MgSO_{4}), se
filtraron y se redujeron a una goma opaca que cristalizó
parcialmente. El producto en bruto se purificó por cromatografía en
columna, eluyendo con 0-100% de acetato de etilo en
isohexano, para dar el compuesto del título como un aceite incoloro
(1,87 g). ^{1}H NMR \delta (d_{6}-DMSO): 0,02
(d, 6H), 0,84 (s, 9H), 1,21 (d, 3H), 3,68 (d, 2H), 3,76 (s, 3H),
4,58 (m, 1H), 5,13 (s, 2H), 6,56 (m, 1H), 6,70 (m, 1H), 7,18 (s,
1H), 7,24 (s, 1H), 7,29-7,46 (m, 5H), 7,57 (m, 1H),
10,74 (s a, 1H). m/z 496 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
3-((1S)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1-metiletoxi)-5-[(fenilmetil)
oxi]benzoato de metilo (3,0 g, 6,98 mmoles) en THF (50 ml) y
agua (10 ml) y se añadió hidróxido de litio monohidrato (586 mg,
13,95 mmoles). La mezcla resultante se calentó con agitación a 45ºC
durante 2 horas, después a temperatura ambiente durante 16 horas, y
a 45ºC durante 4 horas adicionales. Se añadió agua (40 ml) y el
disolvente se retiró a vacío. La disolución resultante se acidificó
cuidadosamente con ácido cítrico 1 M (2 equivalentes), se lavó con
agua y salmuera y después se secó (MgSO_{4}), se filtró y se
evaporó a vacío para dar el compuesto del título como una goma
incolora (2,58 g). ^{1}H NMR \delta
(d_{6}-DMSO): 0,02 (d, 6H), 0,84 (s, 9H), 1,17
(d, 3H), 3,66 (m, 2H), 4,43 (m, 1H), 5,05 (s, 2H), 6,56 (s a, 1H),
7,10 (s a, 1H), 7,17 (s a, 1H), 7,25-7,44 (m, 5H),
7,60 (s a, 1H).
La síntesis de
3-((1S)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1-metiletoxi)-5-[(fenilmetil)
oxi]benzoato de metilo se describe anteriormente en el
Ejemplo 4.
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A una mezcla de
3-((1S)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1-metiletiloxi)-5-hidroxi-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzamida
(215 mg, 0,53 mmoles) y
1-(3-cloro-4-fluorobenzoil)azetidina
(135 mg, 0,63 mmoles) en DMF (2,0 ml) se le añadió carbonato de
potasio (146 mg, 1,06 mmoles) y la mezcla agitada se calentó a 160ºC
en un microondas Smith Creator durante 120 minutos. Se dejó que la
mezcla alcanzara la temperatura y presión del ambiente y después se
redujo en volumen. La purificación por cromatografía en columna,
eluyendo con 0-20% de metanol en DCM, proporcionó
el compuesto del título (130 mg). ^{1}H NMR \delta (CDCl_{3}):
1,22 (d, 3H), 2,14 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 4,05 (m,
2H), 4,33 (m, 2H), 4,56 (m, 1H), 4,84 (t, 1H), 6,53 (d, 1H), 6,78
(m, 1H), 7,12 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,80 (m, 1H),
10,84 (s a, 1H). m/z 485/487 (M+H)^{+}.
De manera similar, el Ejemplo 6a se preparó
usando
3-((1S)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1-metiletiloxi)-5-hidroxi-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzamida
y la amida apropiada:
Las amidas requeridas para la síntesis de los
Ejemplos 6 y 6a se prepararon a partir de ácido
3-cloro-4-fluorobenzoico
como sigue:
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\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de ácido
3-cloro-4-fluorobenzoico
(1,74 g, 10,0 mmoles) en DCM (50 ml) se le añadió cloruro de
oxalilo (1,05 ml, 12,0 mmoles) y DMF (1 gota). La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 16 horas y el DCM y el exceso de
cloruro de oxalilo se evaporaron a vacío. El cloruro de ácido
residual e hidrocloruro de azetidina (1,12 g, 12 mmoles) se
recogieron en DCM (25 ml) y se añadió trietilamina (4,18 ml, 30
mmoles) a la mezcla, que se agitó a temperatura ambiente durante 2
horas. El DCM se evaporó a vacío, y el residuo se repartió entre
acetato de etilo (100 ml) y ácido clorhídrico 1 N (50 ml). La capa
de acetato de etilo se lavó secuencial-mente con
hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera, se secó
(MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se cristalizó a partir de
acetato de etilo/isohexano para dar el compuesto del título (1,64
g). ^{1}H NMR \delta (CDCl_{3}): 2,4 (m, 2H),
4,2-4,4 (m, 4H), 7,2 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,7 (m,
1H). De manera similar, también se preparó la amida requerida para
el Ejemplo 6a:
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La síntesis de
3-((1S)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1-metiletiloxi)-5-hidroxi-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzamida
se describe anteriormente en el Ejemplo 5.
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Se disolvió
3-{[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-clorofenil]oxi}-5-{[(1S)-2-hidroxi-1-metiletil]oxi}-N-(1-metil-1H-pi-
razol-3-il)benzamida (104 mg, 0,215 mmoles) en metanol (3 ml) y THF (3 ml). Se añadió trietilamina (65 mg, 0,644 mmoles) y el matraz se evacuó y se purgó con nitrógeno (3 veces). Se añadió paladio sobre carbón al 10% (25 mg) y el matraz se evacuó adicionalmente y finalmente se purgó con gas hidrógeno. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 16 horas hasta que se completó la reacción. Se evacuó la mezcla de reacción y se purgó con nitrógeno (3 veces). El catalizador se retiró por filtración, el filtrado se concentró a vacío y se disolvió en acetato de etilo (10 ml), se lavó con agua (2 x 10 ml), una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio (10 ml) y se secó (MgSO_{4}) para dar el compuesto del título (95 mg). ^{1}H NMR \delta (d_{6}-DMSO): 1,22 (d, 3H), 2,24 (m, 2H), 3,51 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 4,02 (m, 2H), 4,30 (s a, 2H), 4,56 (m, 1H), 4,84 (t, 1H), 6,53 (d, 1H), 6,80 (m, 1H), 7,06 (d, 2H), 7,21 (m, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,66 (d, 2H), 10,83 (s a, 1H). m/z 451 (M+H)^{+} El material puede ser cristalizado a partir de una mezcla de acetato de etilo y tolueno después de la purificación por cromatografía (sobre sílice y después/o alúmina neutra) y, donde fuera necesario, tratamiento con carbón vegetal activado; p.f. 131ºC.
razol-3-il)benzamida (104 mg, 0,215 mmoles) en metanol (3 ml) y THF (3 ml). Se añadió trietilamina (65 mg, 0,644 mmoles) y el matraz se evacuó y se purgó con nitrógeno (3 veces). Se añadió paladio sobre carbón al 10% (25 mg) y el matraz se evacuó adicionalmente y finalmente se purgó con gas hidrógeno. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 16 horas hasta que se completó la reacción. Se evacuó la mezcla de reacción y se purgó con nitrógeno (3 veces). El catalizador se retiró por filtración, el filtrado se concentró a vacío y se disolvió en acetato de etilo (10 ml), se lavó con agua (2 x 10 ml), una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio (10 ml) y se secó (MgSO_{4}) para dar el compuesto del título (95 mg). ^{1}H NMR \delta (d_{6}-DMSO): 1,22 (d, 3H), 2,24 (m, 2H), 3,51 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 4,02 (m, 2H), 4,30 (s a, 2H), 4,56 (m, 1H), 4,84 (t, 1H), 6,53 (d, 1H), 6,80 (m, 1H), 7,06 (d, 2H), 7,21 (m, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,66 (d, 2H), 10,83 (s a, 1H). m/z 451 (M+H)^{+} El material puede ser cristalizado a partir de una mezcla de acetato de etilo y tolueno después de la purificación por cromatografía (sobre sílice y después/o alúmina neutra) y, donde fuera necesario, tratamiento con carbón vegetal activado; p.f. 131ºC.
\newpage
De manera similar, el Ejemplo de Referencia 7a
se preparó a partir de
3-cloro-4-[(3-{[(1S)-2-hidroxi-1-metiletil]oxi}-5-{[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]carbonil}fenil)
oxi]-N,N-dimetilbenzamida:
La síntesis de los precursores clorados se
describe anteriormente en el Ejemplo 6 y 6a.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió carbonato de potasio (182 mg, 1,32
mmoles) a una mezcla de
3-hidroxi-5-{[(1S)-2-hidroxi-1-metiletil]oxi}-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida
(200 mg, 0,66 mmoles) y
1-(3,4-difluorobenzoil)azetidina (137 mg,
0,69 mmoles) en acetonitrilo (5,0 ml) y la mezcla agitada se
calentó a 160ºC en un microondas Smith Creator durante 4 horas. Se
dejó que la mezcla alcanzara la temperatura y presión del ambiente
y después se redujo a vacío. El aceite residual se repartió entre
acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml). La capa de acetato de etilo
se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó
hasta un residuo que se cromatografió sobre sílice, eluyendo con un
gradiente de 50-100% de acetato de etilo en
isohexano, para dar el compuesto deseado (34 mg). ^{1}H NMR
\delta (CDCl_{3}): 1,31 (d, 3H), 2,36 (quin, 2H), 2,57 (s, 3H),
3,76 (m, 2H), 3,20-4,40 (m a, 4H), 4,56 (m, 1H),
6,75 (m, 1H), 7,07 (m, 2H), 7,27 (m, 2H), 7,41 (d, 1H), 7,51 (d,
1H), 8,11 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 9,50 (s, 1H). m/z 481
(M+H)^{+} El siguiente compuesto se preparó de un modo
análogo.
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Se añadió yoduro de trimetilsililo (6,06 ml,
42,75 mmoles) a una disolución de
3-hidroxi-5-{[(1S)-1-metil-2-(metiloxi)etil]oxi}-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida
(2,71 g, 8,55 mmoles) en acetonitrilo seco (150 ml) y se agitó
durante 24 h. Se añadió metanol (30 ml) para inactivar la reacción
y se agitó durante 10 min. Se añadió tiosulfato de sodio
pentahidrato acuoso al 10% en p/v (20 ml) a la mezcla y los
disolventes orgánicos se retiraron a vacío. El residuo se llevó a pH
5 con ácido clorhídrico 1 M y se añadió acetato de etilo (80 ml).
Se separó un sólido amarillo (1,4 g) por filtración. El filtrado
acuoso se reextrajo en acetato de etilo (2 x 80 ml) y las capas
orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y los
disolventes se retiraron a vacío. El residuo se combinó con el
sólido amarillo obtenido anteriormente y se purificó por
cromatografía en columna, eluyendo con 5% a 10% de metanol en DCM,
para dar el compuesto del título (1,70 g). ^{1}H NMR \delta
(d_{6}-DMSO): 1,21 (d, 3H), 2,50 (s, 3H),
3,40-3,60 (m, 2H), 4,45 (sex, 1H), 4,80 (t, 1H),
6,50 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 9,21 (s,
2H), 9,63 (s, 1H), 10,80 (s a, 1H). m/z 304 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
3-{[(1S)-1-metil-2-(metiloxi)etil]oxi}-N-(5-metilpirazin-2-il)-5-[(fenilmetil)oxi]benzamida
(4,5 g, 11 mmoles) en etanol (35 ml) y THF (35 ml) y el matraz se
evacuó y se purgó con argón (3 veces). Se añadió paladio sobre
carbón al 10% (0,45 g) y se evacuó adicionalmente el matraz y
finalmente se purgó con gas hidrógeno. Se agitó la mezcla de
reacción a temperatura ambiente durante 20 horas hasta que se
completó la reacción. Se evacuó la mezcla de reacción y se purgó con
nitrógeno (3 veces). El catalizador se retiró por filtración a
través de celite, y el filtrado se concentró a vacío para dar el
compuesto deseado (3,21 g). ^{1}H NMR \delta
(d_{6}-DMSO): 1,23 (d, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,28 (s,
3H), 3,48 (m, 2H), 4,65 (m, 1H), 6,51 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 7,10
(s, 1H), 8,34 (s, 1H), 9,22 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 10,89 (s a, 1H).
m/z 318 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió DMF (2 gotas) a una disolución de
ácido
3-{[(1S)-1-metil-2-(metiloxi)etil]oxi}-5-[(fenilmetil)oxi]benzoico
(6,0 g, 19,0 mmoles) y cloruro de oxalilo (1,99 ml, 22,8 mmoles) en
DCM (40 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2
horas y el DCM y el exceso de cloruro de oxalilo se evaporaron a
vacío. El cloruro de ácido residual se disolvió en DCM y se añadió
gota a gota a 2-amino-5
metilpirazina [Tett lett. 2002, 9287-90] (2,28 g,
19,8 mmoles) y piridina (2,56 ml, 38 mmoles) en DCM (40 ml), a 0ºC.
Se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. El DCM se evaporó
a vacío, y el residuo se repartió entre acetato de etilo (100 ml) y
ácido clorhídrico 1 N (50 ml). La capa de acetato de etilo se lavó
secuencialmente con hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado (50
ml) y salmuera (50 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a vacío.
El residuo se cromatografió sobre sílice, eluyendo con un gradiente
de 30-100% de acetato de etilo en isohexano, para
dar el compuesto deseado (7,6 g). ^{1}H NMR \delta (CDCl_{3}):
1,32 (d, 3H), 2,55 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 3,50-3,62
(m, 2H), 4,60 (m, 1H), 5,10 (s, 2H), 6,75 (s, 1H), 7,09 (m, 1H),
7,13 (m, 1H), 7,32-7,46 (m, 5H), 8,13 (s, 1H), 8,38
(s, 1H), 9,55 (s, 1H). m/z 408 (M+H)^{+}.
El fluoruro de arilo usado para preparar el
Ejemplo 8 se preparó como se describe a continuación:
Se añadió cloruro de oxalilo (1,05 ml; 12,0
mmoles) a una disolución de ácido
3,4-difluorobenzoico (1,58 g; 10 mmoles) en DCM (50
ml) que contenía DMF (1 gota). Se agitó la reacción a temperatura
ambiente, durante 16 h, después se evaporó a sequedad. Se volvió a
disolver el residuo en DCM (25 ml) y se añadió hidrocloruro de
azetidina (1,12 g; 12,0 mmoles) seguido por trietilamina (4,18 ml;
30,0 mmoles). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente, durante 2
h, después se concentró a vacío. Se repartió el residuo entre
acetato de etilo y ácido clorhídrico 1 N, se lavó la fase orgánica
con una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio seguido
de salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío. El
compuesto del título se cristalizó a partir de una mezcla de
acetato de etilo/hexano para dar un sólido cristalino blanco (1,0
g). ^{1}H NMR \delta (CDCl_{3}): 2,4 (m, 2H); 4,3 (m, 4H); 7,2
(m, 1H); 7,4 (m, 1H); 7,5 (t, 1H).
El fluoruro de arilo usado para preparar el
Ejemplo 8a se describió en el Ejemplo 6a.
Alternativamente, el Ejemplo 8 se puede preparar
de la siguiente manera:
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-fluorofenoxi]-5-((1S)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1-metiletoxi)-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida
(3,6 g, 5,96 mmoles) en metanol (60 ml) y ácido clorhídrico 1 M (60
ml) se agitó durante 30 min a TA. Los volátiles se retiraron a
vacío y el residuo se ajustó a pH 6 con una disolución acuosa
saturada de bicarbonato de sodio y después se extrajo en acetato de
etilo (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con
agua (100 ml), salmuera (100 ml), se secaron (MgSO_{4}), se
filtraron y los disolventes se retiraron a vacío. Se añadió metanol
al 10% en acetato de etilo y se separó por filtración un sólido
blanco. Este se cristalizó a partir de acetato de etilo/metanol
para dar el compuesto deseado. (1,24 g), p.f. 172ºC. El dato estaba
en concordancia con muestras preparadas mediante rutas
alternativas.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió
1-cloro-N,N,2-trimetil-1-propenilamina
(0,86 g, 6,56 mmoles) a una disolución de ácido
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-fluorofenoxi]-5-((1S)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1-metiletoxi)benzoico
(3 g, 5,96 mmoles) en
DCM (100 ml) y se agitó a TA durante 1 hora. Se añadió 2-amino-5-metilpirazina (1,3 g, 11,9 mmoles) y piridina (0,94 ml, 11,9 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min adicionales. El disolvente se retiró a vacío. Se añadió agua (100 ml) y se extrajo la mezcla con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los extractos se combinaron y se lavaron con agua (100 ml), salmuera (100 ml), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron a vacío para dar el producto en bruto, que se cromatografió sobre sílice, eluyendo con un gradiente de 50-100% de acetato de etilo en isohexano, para dar el compuesto deseado (3,6 g). ^{1}H NMR \delta (CDCl_{3}): 0,00 (s, 3H), 0,03 (s, 3H), 0,81 (s, 9H), 1,30 (d, 3H), 2,32 (quin, 2H), 2,51 (s, 3H), 3,60-3,80 (m, 2H), 4,20-4,39 (m a, 4H), 4,45 (m, 1H), 6,75 (m, 1H), 7,03 (d, 2H), 7,21 (s, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 9,48 (s, 1H). m/z 595 (M+H)^{+}.
DCM (100 ml) y se agitó a TA durante 1 hora. Se añadió 2-amino-5-metilpirazina (1,3 g, 11,9 mmoles) y piridina (0,94 ml, 11,9 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min adicionales. El disolvente se retiró a vacío. Se añadió agua (100 ml) y se extrajo la mezcla con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los extractos se combinaron y se lavaron con agua (100 ml), salmuera (100 ml), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron a vacío para dar el producto en bruto, que se cromatografió sobre sílice, eluyendo con un gradiente de 50-100% de acetato de etilo en isohexano, para dar el compuesto deseado (3,6 g). ^{1}H NMR \delta (CDCl_{3}): 0,00 (s, 3H), 0,03 (s, 3H), 0,81 (s, 9H), 1,30 (d, 3H), 2,32 (quin, 2H), 2,51 (s, 3H), 3,60-3,80 (m, 2H), 4,20-4,39 (m a, 4H), 4,45 (m, 1H), 6,75 (m, 1H), 7,03 (d, 2H), 7,21 (s, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 9,48 (s, 1H). m/z 595 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-fluorofenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]benzoico
(9,8 g, 0,025 mol), cloruro de t-butildimetilsililo (11,3 g,
0,075 mol) e imidazol (17,08 g, 0,25 mol) en DMF (100 ml) se agitó
a TA durante 24 horas. Se añadió agua (100 ml) y la mezcla se
extrajo en éter dietílico (3 x 100 ml). Los extractos se combinaron
y se lavaron con agua (3 x 100 ml), salmuera (100 ml), se secaron
(MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron a vacío para dar un
aceite dorado. Se añadió bicarbonato de sodio acuoso saturado (100
ml) y éter dietílico (100 ml) y se agitó durante 30 min. La capa
acuosa se acidificó con una disolución de ácido cítrico 1 M y se
extrajo en éter dietílico (3 x 100 ml). Los extractos se combinaron,
se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron a vacío y el
producto en bruto se cromatografió sobre sílice, eluyendo con
acetato de etilo, para dar el compuesto deseado. (6,32 g). ^{1}H
NMR \delta (CDCl_{3}): 0,00 (s, 3H), 0,03 (s, 3H), 0,84 (s,
9H), 1,27 (d, 3H), 2,35 (quin, 2H), 3,60-3,80 (m,
2H), 4,20-4,38 (s a, 4H), 4,46 (m, 1H), 6,78 (s,
1H), 7,03 (t, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,47 (d, 1H). m/z 504
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión de
3-hidroxi-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]benzoato
de metilo (10,65 g, 0,047 mmoles), carbonato de cesio (30,71 g,
0,094 mol) y 1-(3,4-difluorobenzoil)azetidina
(9,28 g, 0,047 mol) en dimetilacetamida (80 ml) se calentó a 120ºC
durante 22 horas. Se enfrió la mezcla de reacción se y se añadió
agua (60 ml) seguido de hidróxido de litio monohidrato (1,97 g,
0,047 mol) en agua (45 ml). La reacción se agitó durante 24 horas
adicionales. Se añadió agua (100 ml) y la mezcla se extrajo con
acetato de etilo (3 x 50 ml) para retirar cualquier éster. La capa
acuosa se acidificó y se extrajo en acetato de etilo (5 x 50 ml).
Los extractos se combinaron y se lavaron con agua (100 ml),
salmuera (100 ml), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se
evaporaron a vacío para dar un líquido amarillo. Se añadió una
mezcla de éter dietílico/acetato de etilo (3:1) y la disolución se
lavó con agua (100 ml), salmuera (100 ml), se secó (MgSO_{4}), se
filtró y se evaporó a vacío para dar el compuesto deseado. (9,8 g).
^{1}H NMR \delta (CDCl_{3}): 1,28 (d, 3H), 2,35 (quin, 2H),
3,71 (m, 2H), 4,30 (m a, 4H), 4,54 (m, 1H), 6,80 (m, 1H), 7,05 (t,
1H), 7,25 (m, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,48 (dd, 1H). m/z 390
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió yoduro de trimetilsililo (115 ml, 0,79
mol) a una disolución de
3-hidroxi-5-[(1S)-2-metoxi-(1-metiletil)oxi]benzoato
de metilo (38,01 g, 0,158 mol) en acetonitrilo (500 ml) y se agitó
durante 24 horas. Se añadió metanol (300 ml) y la reacción se agitó
durante 10 min. Se añadió tiosulfato de sodio monohidrato acuoso al
10% en p/v (100 ml) a la mezcla y se agitó durante 20 min. La
mezcla de reacción se neutralizó con una disolución acuosa saturada
de bicarbonato de sodio, los disolventes orgánicos se retiraron a
vacío, y el producto se extrajo en acetato de etilo (4 x 100 ml).
Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron
y los disolventes se retiraron a vacío. El material en bruto se
cristalizó a partir de acetato de etilo para dar el compuesto del
título (16,80 g). ^{1}H NMR \delta
(d_{6}-DMSO): 1,18 (d, 3H),
3,40-3,55 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,35 (sex, 1H),
4,80 (t, 1H), 6,57 (m, 1H), 6,90 (m, 2H), 9,75 (s, 1H); m/z 304
(M+H)^{+}.
La preparación de
3-hidroxi-5-[(1S)-2-metoxi-(1-metiletil)oxi]benzoato
de metilo se describió en el Ejemplo 3.
Se puede emplear un procedimiento análogo en la
preparación del Ejemplo 8a a partir de
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-clorofenoxi]-5-((1S)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1-metiletoxi)-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida.
El producto deseado se puede aislar entonces después de la
purificación sobre sílice, eluyendo con 5% de metanol en acetato de
etilo, y cristalización a partir de acetato de etilo/isohexano, p.f.
133ºC.
La
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-clorofenoxi]-5-((1S)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1-metiletoxi)-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida
se preparó a partir de
3-hidroxi-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]benzoato
de metilo de un modo análogo a la
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-fluorofenoxi]-5-((1S)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1-metiletoxi)-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida,
pero reemplazando la
1-(3,4-difluorobenzoil)azetidina por
1-(3-cloro-4-fluorobenzoil)azetidina.
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión de
3-[((1S)-2-{[(1,1-dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}-1-metiletil)oxi]-N-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-5-hidroxibenzamida
(200 mg, 0,477 mmoles), carbonato de potasio (132 mg, 2,0 equiv) y
1-(3,4-difluorobenzoil)azetidina (113 mg, 1,2
equiv) en acetonitrilo (2 ml) se calentó en un reactor de microondas
a 160ºC durante 15 horas. La mezcla de reacción se inactivó con
acetato de etilo/disolución acuosa de cloruro de amonio, y la fase
acuosa se extrajo (x 2) con acetato de etilo. La capa orgánica se
secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró a vacío. Después el
residuo se cromatografió, eluyendo con acetato de etilo, para dar el
producto como una espuma blanca (135 mg, 59%). El compuesto del
título se puede cristalizar por el siguiente método: La muestra se
disolvió en acetato de etilo, el vial que contenía esta disolución
se dejó reposar dentro de otro vial sellado que contenía tolueno
hasta que se formaron cristales. Los cristales se filtraron y se
lavaron con tolueno y después isohexano. p.f. 124ºC. ^{1}H NMR
\delta (CDCl_{3}): 1,3 (d, 3H), 1,45 (t, 3H), 1,95 (t, 1H), 2,4
(m, 2H), 3,7 (m, 2H), 4,1 (m, 2H), 4,25 (s a, 2H), 4,35 (s a, 2H),
4,55 (m, 1H), 6,75 (d, 2H), 7,1 (s, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,25 (s, 1H),
7,35 (s, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 8,3 (s, 1H). m/z 481
(M-H)^{-} 80%.
Los siguientes compuestos se prepararon de un
modo análogo a partir de
3-[((1S)-2-{[(1,1-dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}-1-metiletil)oxi]-N-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-5-hidroxibenzamida
y el fluoruro de arilo apropiado.
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Una disolución de
3-[((1S)-2-{[(1,1-dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}-1-metiletil)oxi]-N-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-5-
[(fenilmetil)oxi]benzamida (2,40 g, 4,71 mmoles) y THF (80 ml) se evacuó y se purgó con argón (x 3). Se añadió paladio sobre carbón al 10% (422 mg) y la mezcla de reacción se evacuó y finalmente se purgó con gas hidrógeno. Se dejó en agitación la mezcla de reacción a temperatura ambiente en hidrógeno durante 16 horas. El Pd/C se retiró por filtración y se concentró a vacío para dar el producto como un aceite incoloro (1,87 g, 95%). ^{1}H NMR \delta (CDCl_{3}): 0,01 (s, 3H), 0,03 (s, 3H), 0,88 (s, 9H), 1,27 (d, 3H), 1,49 (t, 3H), 3,64 (dd, 1H), 3,78 (dd, 1H), 4,10 (q, 2H), 4,43 (m, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 8,61 (s a, 1H). m/z 420 (M+H)^{+}, 418 (M-H)^{-}.
[(fenilmetil)oxi]benzamida (2,40 g, 4,71 mmoles) y THF (80 ml) se evacuó y se purgó con argón (x 3). Se añadió paladio sobre carbón al 10% (422 mg) y la mezcla de reacción se evacuó y finalmente se purgó con gas hidrógeno. Se dejó en agitación la mezcla de reacción a temperatura ambiente en hidrógeno durante 16 horas. El Pd/C se retiró por filtración y se concentró a vacío para dar el producto como un aceite incoloro (1,87 g, 95%). ^{1}H NMR \delta (CDCl_{3}): 0,01 (s, 3H), 0,03 (s, 3H), 0,88 (s, 9H), 1,27 (d, 3H), 1,49 (t, 3H), 3,64 (dd, 1H), 3,78 (dd, 1H), 4,10 (q, 2H), 4,43 (m, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 8,61 (s a, 1H). m/z 420 (M+H)^{+}, 418 (M-H)^{-}.
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\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió DIPEA (3,11 ml, 18,03 mmoles) a una
disolución de ácido
3-{(fenilmetil)oxi}-5-((1S)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1-metiletoxi)benzoico
(3,00 g, 7,21 mmoles), HATU (3,41 g, 9,01 mmoles) y
1-etil-1H-pirazol-3-amina
[Chem. Heterocycl. Compd. (Engl. Transl.), 11, 1975, 212] (1,20 g,
10,8 mmoles) en DMF (10 ml). Se agitó la mezcla resultante a
temperatura ambiente, durante 3 horas. La DMF se retiró a vacío. Se
evaporó el disolvente y el residuo se disolvió en ácido cítrico al
5% en p/v (50 ml), acetato de etilo (30 ml) y éter dietílico (30 ml)
y la capa orgánica se lavó adicionalmente con NaHCO_{3} acuoso
sat. (30 ml) y salmuera (30 ml). La capa orgánica se separó, después
se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó. La purificación por
cromatografía en columna, eluyendo con 1:5 a 1:2 de acetato de
etilo:hexanos, proporcionó el compuesto del título como un aceite
incoloro (2,40 g, 65%). ^{1}H NMR \delta (CDCl_{3}): 0,01 (s,
3H), 0,03 (s, 3H), 0,83 (s, 9H), 1,24 (d, 3H), 1,42 (t, 3H), 3,62
(dd, 1H), 3,75 (dd, 1H), 4,01 (q, 2H), 4,40 (m, 1H), 5,03 (s, 2H),
6,67 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,33 (m,
6H), 8,38 (s a, 1H). m/z 510 (M+H)^{+}, 508
(M-H)^{-}.
\newpage
Los fluoruros de arilo usados en la preparación
de los Ejemplos 9, 9a y 9c se describieron en los ejemplos previos.
El fluoruro de arilo usado en la preparación del Ejemplo 9b se
preparó como se describe a continuación:
A una disolución de
4-etilsulfanil-1,2-difluorobenceno
(1,50 g) en DCM (50 ml) se le añadió ácido
m-cloroperbenzoico al 75% (2,97 g) y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se lavó la mezcla
sucesivamente con carbonato de potasio saturado (20 ml) y salmuera
(30 ml), después se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se
redujo a vacío. El aceite transparente resultante se cromatografió
sobre sílice, eluyendo con 0-50% de acetato de
etilo en isohexano, y el producto que corrió más rápido se aisló
(0,90 g). La 3,4-difluorofeniletilsulfona requerida
se usó sin caracterización adicional.
Los fluoruros de arilo usados en la preparación
de los Ejemplos 9d-e se prepararon de manera análoga
a la 1-(3,4-difluorobenzoil)azetidina
descrita en el Ejemplo 8 usando la amina apropiada.
^{1}H NMR \delta (CDCl_{3}):
1,8-2,1 (m, 4H), 3,4 (t, 2H), 3,7 (t, 2H), 7,2 (m,
1H), 7,3 (m, 1H), 7,4 (t, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR \delta
(d_{6}-DMSO): 1,8 (m, 4H), 3,4 (t, 2H), 3,5 (t,
2H), 7,4 (t, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,7 (d, 1H). m/z 228, 230
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de
3-{[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-clorofenil]oxi}-N-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-5-{[(1S)-2-hidroxi-1-metiletil]oxi}benzamida
(246 mg, 0,504 mmoles) y trietilamina (0,42 ml, 3,02 mmoles) en THF
(6 ml) y metanol (6 ml) se evacuó y se purgó con argón (x 3). Se
añadió paladio sobre carbón (10% en peso, 52 mg) y la mezcla de
reacción se evacuó y finalmente se llenó con gas hidrógeno. Se dejó
en agitación la mezcla de reacción a temperatura ambiente, en
hidrógeno, durante 2 horas. El Pd/C se retiró por filtración y la
mezcla se repartió entre acetato de etilo y una disolución de ácido
clorhídrico 1 M. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y el filtrado
se concentró a vacío para dar el producto (170 mg, 73%). ^{1}H
NMR \delta (CDCl_{3}): 1,25 (d, 3H), 1,45 (t, 3H), 2,35 (m,
2H), 3,75 (m, 2H), 4,1 (q, 2H), 4,3 (m, 4H), 4,6 (m, 1H), 6,8 (m,
2H), 7,0 (d, 2H), 7,1 (s, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,65 (d,
2H), 8,6 (s, 1H). m/z 464 (M+H)^{+}.
El siguiente compuesto se sintetizó de un modo
análogo a partir del correspondiente cloruro de arilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
11
Una disolución de
3-((1S)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1-metiletiloxi)-5-hidroxi-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)
benzamida (0,30 g, 0,74 mmoles), ácido 3-fluoro-4-metoxifenilborónico (255 mg, 1,5 mmoles), acetato de cobre (II) (0,202 g, 1,1 mmoles), trietilamina (0,517 ml, 3,71 mmoles) y tamices moleculares de 4 \ring{A} recién activados (1 g) en DCM (40 ml) se agitó a temperatura ambiente y bajo la atmósfera ambiental durante 2 días. La mezcla de reacción se filtró a través de celite, se lavó con DCM (2 x 10 ml) y se retiró el DCM a vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo y una disolución saturada de bicarbonato de sodio, la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío. Se añadió ácido clorhídrico 3,5 M (0,5 ml) a una disolución del aceite residual disuelto en metanol (5 ml) y se agitó a TA durante 20 minutos, después se neutralizó la disolución con bicarbonato de sodio saturado. Se diluyó la mezcla de reacción con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (20 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío. El residuo se cromatografió sobre sílice, eluyendo con acetato de etilo, para dar el compuesto deseado (95 mg). ^{1}H NMR \delta (CDCl_{3}): 1,24 (d, 3H), 2,2 (s a, 1H), 3,6-3,8 (m, 5H), 3,9 (s, 3H), 4,4-4,6 (m, 1H), 6,7 (s, 1H), 6,8 (m, 3H), 6,95 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,2 (s, 1H), 8,6 (s a, 1H); m/z 416 (M+H)^{+}.
benzamida (0,30 g, 0,74 mmoles), ácido 3-fluoro-4-metoxifenilborónico (255 mg, 1,5 mmoles), acetato de cobre (II) (0,202 g, 1,1 mmoles), trietilamina (0,517 ml, 3,71 mmoles) y tamices moleculares de 4 \ring{A} recién activados (1 g) en DCM (40 ml) se agitó a temperatura ambiente y bajo la atmósfera ambiental durante 2 días. La mezcla de reacción se filtró a través de celite, se lavó con DCM (2 x 10 ml) y se retiró el DCM a vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo y una disolución saturada de bicarbonato de sodio, la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío. Se añadió ácido clorhídrico 3,5 M (0,5 ml) a una disolución del aceite residual disuelto en metanol (5 ml) y se agitó a TA durante 20 minutos, después se neutralizó la disolución con bicarbonato de sodio saturado. Se diluyó la mezcla de reacción con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (20 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío. El residuo se cromatografió sobre sílice, eluyendo con acetato de etilo, para dar el compuesto deseado (95 mg). ^{1}H NMR \delta (CDCl_{3}): 1,24 (d, 3H), 2,2 (s a, 1H), 3,6-3,8 (m, 5H), 3,9 (s, 3H), 4,4-4,6 (m, 1H), 6,7 (s, 1H), 6,8 (m, 3H), 6,95 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,2 (s, 1H), 8,6 (s a, 1H); m/z 416 (M+H)^{+}.
De manera similar a la descrita anteriormente,
también se preparó el siguiente compuesto a partir de
3-((1S)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1-metiletiloxi)-5-hidroxi-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzamida
y el ácido borónico apropiado:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
12
Se añadió carbonato de potasio (276 mg) a una
disolución de
3-hidroxi-5-{[(1S)-2-hidroxi-1-metiletil]oxi}-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzamida
(291 mg) y 3,4-difluoro-N,N-dimetilbenzamida
(204 mg) en acetonitrilo (3,5 ml) y la mezcla agitada se calentó a
160ºC en un microondas Smith Creator durante 15 h. Se dejó que la
mezcla volviera a la temperatura y presión del ambiente, se evaporó
el acetonitrilo, y el residuo se cromatografió sobre sílice,
eluyendo con 0-5% de metanol en acetato de etilo,
para dar el compuesto deseado (63 mg). ^{1}H NMR \delta
(d_{6}-DMSO): 1,22 (d, 3H), 2,94 (s, 6H), 3,49 (m,
2H), 3,76 (s, 3H), 4,54 (m, 1H), 4,83 (t, 1H), 6,53 (m, 1H), 6,76
(m, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,47 (d, 1H),
7,57 (m, 1H), 10,83 (s a, 1H). m/z 457 (M+H)^{+}.
Los siguientes compuestos se prepararon de
manera similar a partir de
3-hidroxi-5-{[(1S)-2-hidroxi-1-metiletil]oxi}-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzamida
y el fluoruro de arilo apropiado.
\newpage
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
3-hidroxi-5-[(1S)-2-metoxi-(1-metiletil)oxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzamida
(10,0 g) en acetonitrilo (200 ml), en una atmósfera de argón, se le
añadió yodotrimetilsilano (23,8 ml) y la mezcla resultante se agitó
durante 16 horas. Después se añadió metanol (30 ml) y la mezcla se
agitó durante 15 minutos, después se añadió carbonato de potasio
saturado (30 ml) y tiosulfato de sodio (0,5 g) y la mezcla se agitó
durante 2 horas. El acetonitrilo se retiró a vacío, el residuo se
disolvió en agua (150 ml) y se extrajo de manera continua con
acetato de etilo durante 16 horas. El acetato de etilo se retiró a
vacío y el residuo se cromatografió sobre sílice (eluyendo con
0-5% de metanol en acetato de etilo) para dar el
compuesto deseado (7,1 g). ^{1}H NMR \delta
(d_{6}-DMSO): 1,20 (d, 3H), 3,44 (m, 1H), 3,53 (m,
1H), 3,75 (s, 3H), 4,45 (m, 1H), 4,79 (t, 1H), 6,44 (m, 1H), 6,52
(m, 1H), 6,92 (m, 1H), 7,02 (m, 1H), 7,56 (m, 1H), 9,58 (s, 1H),
10,60 (s a, 1H). m/z 292 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
3-[(1S)-2-metoxi-(1-metiletil)oxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-5-[(fenilmetil)oxi]benzamida
(7,07 g) en THF (50 ml) y metanol (50 ml) se le añadió paladio
sobre carbón al 10% (727 mg) como suspensión en THF (1 ml) y
metanol (1 ml). Se puso la mezcla a vacío y se agitó en una
atmósfera de hidrógeno durante 70 horas. Se filtró la mezcla a
través de tierra de diatomeas, y se lavó la tierra de diatomeas con
metanol (2 x 100 ml), seguido por evaporación a vacío. Los residuos
se disolvieron en acetato de etilo (10 ml), se trataron con
isohexano (40 ml), se separó el sólido por filtración y se lavó con
isohexano (50 ml) para proporcionar el compuesto deseado (5,17 g)
que se usó sin purificación adicional. ^{1}H NMR \delta
(d_{6}-DMSO): 1,22 (d, 3H), 3,28 (s, 3H,
oscurecido por el agua), 3,38-3,53 (m, 2H), 3,76 (s,
3H), 4,65 (m, 1H), 6,44 (m, 1H), 6,54 (m, 1H), 6,93 (s, 1H), 7,04
(s, 1H), 7,57 (m, 1H), 9,63 (s a, 1H), 10,60 (s, 1H). m/z 306
(M+H)^{+}, 304 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se dejó enfriar una disolución de ácido
3-[(1S)-2-metoxi-(1-metiletil)oxi]-5-{[fenilmetil]oxi}benzoico
(8,73 g) en DCM (150 ml), a 0ºC. Se añadió lentamente con agitación
cloruro de oxalilo (4,81 ml) y DMF (0,15 ml). Se dejó que la mezcla
se calentara hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 16
horas, a continuación se retiraron los compuestos orgánicos a
vacío, y los residuos formaron azeótropo con tolueno (75 ml). Se
disolvió el material en bruto en DCM (75 ml) y se añadió lentamente
a una suspensión agitada de
1-metil-1H-pirazol-3-amina
(3,35 g) y DIPEA (14,4 ml) en DCM (75 ml). Se agitó la mezcla a
temperatura ambiente durante 18 horas, antes de que se evaporaran
los compuestos orgánicos a vacío, y el residuo se disolvió en
acetato de etilo (150 ml). Se lavaron los compuestos orgánicos con
ácido clorhídrico acuoso 1 M (100 ml) y salmuera (50 ml) y se secó
(MgSO_{4}), antes de evaporación a vacío para dar un material en
bruto. Este se cromatografió en una columna de SiO_{2} Biotage
Flash de 200 g (eluyendo con 30 a 90% de acetato de etilo en
isohexano), y se evaporó a vacío para proporcionar el compuesto
deseado (7,07 g). ^{1}H NMR \delta
(d_{6}-DMSO): 1,23 (d, 3H), 3,28 (s, 3H,
oscurecido por el agua), 3,40-3,52 (m, 2H), 3,77 (s,
3H), 4,70 (m, 1H), 5,03 (s, 2H), 6,56 (m, 1H), 6,71 (m, 1H), 7,18
(s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,32-7,47 (m a, 5H), 7,58 (m,
1H), 10,73 (s, 1H). m/z 396 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató una disolución de
3-[(1S)-2-metoxi-(1-metiletil)oxi]-5-{[fenilmetil]oxi}
benzoato de metilo (77,4 mmoles) en una mezcla de THF (232 ml) y
metanol (232 ml) con una disolución de hidróxido de sodio 2 M (232
mmoles) y se agitó la mezcla de reacción durante 4 horas a
temperatura ambiente. Se diluyó la disolución resultante con agua
(250 ml) y la mayor parte del disolvente orgánico se retiró a vacío.
Se lavó la suspensión resultante con éter dietílico (3 x 200 ml) y
se desecharon los lavados orgánicos. Se acidificó la disolución
acuosa resultante a pH 4 con una disolución de ácido clorhídrico 2
M y se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 ml). Los extractos se
combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), y se
evaporaron para dar el compuesto deseado (99% de rendimiento).
^{1}H NMR \delta (d_{6}-DMSO): 1,20 (d, 3H);
3,46 (m, 2H); 4,64 (m, 1H); 5,15 (s, 2H); 6,83 (t ap, 1H); 7,06 (s,
1H); 7,13 (s, 1H); 7,30-7,49 (m, 5H); 12,67 (s a,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
3-hidroxi-5-{[fenilmetil]oxi}benzoato
de metilo (77,4 mmoles) en THF se añadió trifenilfosfina soportada
sobre polímero (51,7 g de 3 mmoles/g carga, 155 mmoles) y
(R)-(-)-1-metoxi-2-propanol
(102 mmoles). Se protegió la disolución agitada con argón y se dejó
enfriar en un baño de hielo. Se añadió una disolución de DIAD (116
mmoles) gota a gota mediante una jeringuilla durante 10 minutos. Se
agitó la disolución durante 20 minutos y se filtró, lavando el
residuo con THF (500 ml). El filtrado y lavados se combinaron, y se
evaporaron para dar el compuesto deseado, que se usó sin
purificación adicional. ^{1}H NMR \delta
(d_{6}-DMSO): 3,26 (s, 3H), 3,44 (m, 2H), 3,82 (s,
3H), 4,63 (m, 1H), 5,14 (s, 2H), 6,85 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,11
(s, 1H), 7,30-7,47 (m, 5H). El espectro de ^{1}H
NMR también contenía señales consecuentes con una pequeña cantidad
de 1,2-dicarboxilato de
bis(1-metiletil)hidrazina.
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución agitada de
3,5-dihidroxibenzoato de metilo (5,95 moles) en DMF
(6 l) se le añadió carbonato de potasio (9 moles) y se agitó la
suspensión a temperatura ambiente en una atmósfera de argón. A esto
se le añadió bromuro de bencilo (8,42 moles), lentamente, durante 1
hora, con una ligera temperatura exotérmica, y se agitó la mezcla
de reacción durante la noche, a temperatura ambiente. Se enfrió
rápidamente la reacción con cuidado con una disolución de cloruro
de amonio (5 l) seguido de agua (35 l). Se extrajo la suspensión
acuosa con DCM (1 x 3 l y 2 x 5 l). Se lavaron los extractos
combinados con agua (10 l) y se secó durante una noche
(MgSO_{4}). Se evaporó la disolución a vacío y se cromatografió el
producto en bruto en 3 lotes (columna de desorción súbita, 3 x 2 kg
de sílice, eluyendo con un gradiente que consistía en hexano con DCM
al 10%, un DCM neto, a DCM con acetato de etilo al 50%) para
eliminar el material de partida. El eluante en bruto se
cromatagrafió adicionalmente en lotes de 175 g (Amicon HPLC, 5 kg de
sílice de fase normal, eluyendo con isohexano que contenía 20% en
volumen de acetato de etilo) para dar el compuesto deseado (21% de
rendimiento). ^{1}H NMR \delta (d_{6}-DMSO):
3,8 (s, 3H), 5,1 (s, 2H), 6,65 (m, 1H), 7,0 (m, 1H), 7,05 (m, 1H),
7,3-7,5 (m, 5H), 9,85 (s a, 1H).
Los fluoruros de arilo usados en la preparación
de los Ejemplos 12, 12b se prepararon de un modo análogo a la
1-(3,4-difluorobenzoil)azetidina descrita en
el Ejemplo 8 por reacción del ácido benzoico apropiado con la amina
apropiada.
^{1}H NMR \delta (CDCl_{3}):
2,9-3,2 (m, 6H), 7,2 (m, 2H), 7,3 (m, 1H). m/z 186
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR \delta (CDCl_{3}):
1,8-2,1 (m, 4H), 3,4 (t, 2H), 3,7 (t, 2H), 7,2 (m,
1H), 7,3 (m, 1H), 7,4 (t, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
El fluoruro de arilo usado en la preparación del
Ejemplo 12a se preparó como se describe a continuación.
A una disolución de
2-cloro-4-etanosulfanil-1-fluorobenceno
(2,40 g) en DCM (100 ml) se le añadió ácido
m-cloroperbenzoico al 75% (4,35 g) y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se lavó
sucesivamente con carbonato de potasio saturado (30 ml) y salmuera
(30 ml), después se secó (MgSO_{4}), se filtró y se redujo a
vacío. El residuo resultante se cromatografió sobre sílice (eluyendo
con 0-50% de acetato de etilo en iso-hexano)
y se aisló el producto que corrió más lento (1,26 g). ^{1}H NMR
\delta (d_{6}-DMSO): 1,01 (t, 3H), 2,80 (m, 1H),
3,06 (m, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,84 (dd, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió carbonato de potasio (182 mg, 1,32
mmoles) a una mezcla de
3-((1S)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1-metiletoxi)-5-hidroxi-N-(1-isopropil-1H-pirazol-3-il)benzamida
(350 mg, 0,81 mmoles) y
1-(3-cloro-4-fluorobenzoil)azetidina
(181 mg, 0,85 mmoles) en acetonitrilo (5 ml) y la mezcla agitada se
calentó a 160ºC en un microondas Smith Creator durante 15 horas. Se
dejó que la mezcla alcanzara la temperatura y presión del ambiente
y después se redujo a vacío. El aceite residual se repartió entre
acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml). La capa de acetato de etilo
se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó
hasta un residuo que se cromatografió sobre sílice, eluyendo con un
gradiente de 50-100% de acetato de etilo en
isohexano, para dar el compuesto deseado (331 mg). ^{1}H NMR
\delta (CDCl_{3}): 1,28 (d, 3H), 1,46 (d, 6H), 2,05 (s a, 1H),
2,38 (quin, 2H), 3,75 (m, 2H), 4,20-4,40 (m a, 5H),
4,55 (m, 1H), 6,71 (m, 1H), 7,01 (m, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,31 (m,
1H), 7,5 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 8,39 (s a, 1H). m/z
513,
515 (M+H)^{+}.
515 (M+H)^{+}.
De una manera similar a la descrita
anteriormente, también se prepararon los siguientes compuestos:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de
3-(benciloxi)-5-((1S)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1-metiletoxi)-N-(1-isopropil-1H-pirazol-3-il)benzamida
(1,97 g, 3,77 mmoles) y THF (70 ml) se evacuó y se purgó con argón
(x 3). Se añadió paladio sobre carbón (10% en peso, 400 mg) y la
mezcla de reacción se evacuó y finalmente se purgó con gas
hidrógeno. Se dejó en agitación la mezcla de reacción a temperatura
ambiente en hidrógeno durante 16 horas. El Pd/C se retiró por
filtración y se concentró a vacío para dar el producto como un
aceite incoloro (1,58 g, 97%). ^{1}H NMR \delta (CDCl_{3}):
0,02 (s, 3H), 0,04 (s, 3H), 0,85 (s, 9H), 1,27 (d, 3H), 1,53 (s,
3H), 1,55 (s, 3H), 3,63 (dd, 1H), 3,77 (dd, 1H), 4,41 (m, 1H), 6,60
(s, 1H), 6,81 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,38 (s, 1H),
8,78 (s a, 1H). m/z 434 (M+H)^{+}, 432
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió DIPEA (3,11 ml, 18,03 mmoles) a una
disolución de ácido
3-{(fenilmetil)oxi}-5-((1S)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1-metiletoxi)benzoico
(3,00 g, 7,21 mmoles), HATU (3,12 g, 8,21 mmoles) y
1-isopropil-1H-pirazol-3-amina
(1,13 g, 9,01 mmoles) en DMF (10 ml). Se agitó la mezcla resultante
a temperatura ambiente, durante 16 horas. La DMF se retiró a vacío.
Se evaporó el disolvente y el residuo se disolvió en ácido cítrico
al 5% en p/v (50 ml) y acetato de etilo (30 ml) y éter dietílico
(30 ml) y la capa orgánica se lavó adicionalmente con una disolución
de bicarbonato de sodio acuoso sat. (30 ml) y salmuera (30 ml). La
capa orgánica se separó, después se secó (MgSO_{4}), se filtró y
se evaporó. La purificación por cromatografía en columna, eluyendo
con 1:4 a 1:3 de acetato de etilo:hexanos, proporcionó el compuesto
del título como un aceite incoloro (2,40 g, 65%). ^{1}H NMR
\delta (CDCl_{3}): 0,01 (s, 3H), 0,03 (s, 3H), 0,86 (s, 9H),
1,24 (d, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,51 (s, 3H), 3,64 (dd, 1H), 3,78 (dd,
1H), 4,39 (m, 1H), 4,46 (m, 1H), 5,09 (s, 2H), 6,70 (s, 1H), 6,78
(s, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,35 (m, 6H), 8,32 (s a, 1H).
m/z 524 (M+H)^{+}, 522
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió 2-cloroacrilonitrilo
(3,41 ml, 42,59 mmoles) a TA a una disolución agitada de
hidrocloruro de N-isopropilhidrazina (4,71 g, 42,6 mmoles),
carbonato de potasio (11,8 g, 85,2 mmoles) en agua (50 ml). Se
calentó la reacción a 45ºC durante 4 horas antes de enfriarse de
nuevo hasta la TA. Después, la capa acuosa se extrajo con acetato
de etilo (5 x 30 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron
(MgSO_{4}), se trataron con carbón vegetal activado, se filtraron
y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo
con 67%-100% de acetato de etilo en hexanos, para proporcionar el
compuesto del título (3,08 g, 58%) como una mezcla 6:1 de producto
auténtico a producto regioisomérico como un aceite. El material se
usó sin purificación adicional. ^{1}H NMR \delta (CDCl_{3}):
1,42 (m, 6H), 3,58 (s a, 2H), 4,25 (sept., 1H), 5,58 (d, 1H), 7,15
(d, 1H).
Los fluoruros de arilo usados para preparar el
Ejemplo 13, 13a, 13b se describen en los ejemplos previos. La
4-fluorofenilmetilsulfona usada en la preparación
del Ejemplo 13c está disponible en el mercado. El fluoruro de arilo
usado para preparar el Ejemplo 13d se preparó como se describe a
continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
2-cloro-4-etanosulfanil-1-fluorobenceno
(2,40 g) en DCM (100 ml) se le añadió ácido
m-cloroperbenzoico al 75% (4,35 g) y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se lavó
sucesivamente con carbonato de potasio saturado (30 ml) y salmuera
(30 ml), después se secó (MgSO_{4}), se filtró y se redujo a
vacío. El residuo resultante se cromatografió sobre sílice (eluyendo
con 0-50% de acetato de etilo en iso-hexano)
y se aisló el producto que corrió más rápido (0,99 g). ^{1}H NMR
\delta (d_{6}-DMSO): 1,08 (t, 3H), 3,36 (q, 2H),
7,69 (t, 1H), 7,90 (m, 1H), 8,10 (dd, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-clorofenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(1-isopropil-1H-pirazol-3-il)benzamida
(0,33 g, 0,644 mmoles) en metanol (4 ml) y THF (4 ml) y el matraz
se evacuó y se purgó con argón (3 veces). Se añadió paladio sobre
carbón al 10% (0,033 g) y se evacuó adicionalmente el matraz y
finalmente se purgó con gas hidrógeno. La mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Se evacuó la mezcla
de reacción y se purgó con nitrógeno (3 veces). El catalizador se
filtró a través de celite, y el filtrado se concentró a vacío. El
residuo se cromatografió sobre sílice eluyendo con un gradiente de
0-100% de acetato de etilo en isohexano para dar el
compuesto deseado (0,15 g); ^{1}H NMR \delta (CDCl_{3}): 1,30
(d, 3H), 1,45 (d, 6H), 2,20 (s a, 1H), 2,35 (quin, 2H), 3,71 (m,
2H), 4,20-4,40 (m a, 5H), 4,54 (m, 1H), 6,77 (m,
2H), 7,00 (d, 2H), 7,08 (m, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,63
(d, 2H), 8,49 (s a, 1H); m/z 479 (M+H)^{+}.
De una manera similar a la descrita
anteriormente, también se preparó el siguiente compuesto:
Ejemplo de Referencia
15
A una disolución de
3-{4-[(dimetilamino)sulfonil]fenoxi}-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzamida
(500 mg, 1,0 mmoles) en acetonitrilo (30 ml) se le añadió
yodotrimetilsilano (0,73 ml, 1,0 g, 5,1 mmoles) gota a gota. La
mezcla resultante se agitó a TA durante 20 horas. Se añadió
lentamente una disolución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio
(saturada, 5 ml) y la mezcla resultante se concentró a presión
reducida. Se añadió agua (50 ml) y la mezcla se extrajo con acetato
de etilo (50 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (50 ml), se
secó (MgSO_{4}) y se evaporó para proporcionar el producto en
bruto. Este se purificó por cromatografía instantánea (eluyendo con
un gradiente creciente de 60 a 100% de acetato de etilo en
isohexano) para proporcionar el compuesto del título puro (216 mg,
45%). ^{1}H NMR \delta (d_{6}-DMSO): 1,23 (s,
3H), 2,61 (s, 6H), 3,53 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 4,57 (m, 1H), 4,84
(t, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,21 (d, 2H), 7,30 (t, 1H),
7,48 (t, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,75 (d, 2H), 10,85 (s a, 1H); m/z 475
(M+H)^{+}.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
3-{2-cloro-4-[(dimetilamino)sulfonil]fenoxi}-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzamida
(1,0 g, 1,9 mmoles) en metanol (20 ml) y THF (20 ml) se le añadió
trietilamina (1,5 ml) y paladio sobre carbón al 10% (100 mg). La
mezcla resultante se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 20
horas. La mezcla se filtró a través de celite® y se evaporó a
presión reducida. El residuo se disolvió en DCM (100 ml) y se lavó
con ácido clorhídrico 2 M (100 ml). Se separó la fase orgánica y la
acuosa se reextrajo con DCM (100 ml). Los extractos orgánicos
combinados se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron para proporcionar
el compuesto del título (300 mg, 32%). ^{1}H NMR \delta
(d_{6}-DMSO): 1,23 (d, 3H), 2,60 (s, 6H), 3,27
(s, 3H, oscurecido por el agua), 3,43-3,54 (m, 2H),
3,75 (s, 3H), 4,75 (m, 1H), 6,54 (m, 1H), 6,91 (m, 1H), 7,21 (d,
2H), 7,29 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,75 (d, 2H), 10,84
(s, 1H); m/z 489 (M+H)^{+}.
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A una disolución de
3-hidroxi-5-[(1S)-2-metoxi-(1-metiletil)oxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzamida
(152 mg, 0,50 mmoles) en acetonitrilo (3,5 ml) se le añadió
carbonato de potasio (345 mg, 2,5 mmoles) y
3-cloro-4-fluoro-N,N-dimetilbencenosulfonamida
(237 mg, 1,0 mmoles) y la mezcla se calentó en condiciones de
microondas a 160ºC durante 2 horas. Las mezclas se filtraron y se
evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía instantánea
(eluyendo con un gradiente creciente de 60 a 100% de acetato de
etilo en isohexano) para proporcionar el compuesto del título (1,8
g, 98%). ^{1}H NMR \delta (d_{6}-DMSO): 1,24
(d, 3H), 2,65 (s, 6H), 3,27 (s, 3H, oscurecido por el agua),
3,42-3,54 (m, 2H), 3,76 (s, 3H),
4,72-4,81 (m, 1H), 6,55 (m, 1H), 6,93 (m, 1H), 7,20
(d, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,70 (dd, 1H),
7,91 (m, 1H), 10,84 (s, 1H); m/z 523, 525
(M+H)^{+}.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de dimetilamina 2 M en THF (5,9
ml, 12 mmoles) se diluyó con DCM (25 ml) y se enfrió hasta 0ºC. Se
añadió DIPEA (2,8 ml), seguido de cloruro de
3-cloro-4-fluorobencenosulfonilo
(2,5 g, 11 mmoles) en DCM (25 ml). Se dejó que se calentara la
mezcla resultante hasta la TA y se agitó durante 3 horas. Se añadió
agua (5 ml) y ácido clorhídrico 1 M (16 ml). Se separó la fase
orgánica y se evaporó a presión reducida para proporcionar el
compuesto del título (2,4 g, 94%). ^{1}H NMR \delta
(d_{6}-DMSO): 2,64 (s, 6H), 7,68 (t, 1H), 7,78 (m,
1H), 7,94 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión de
4-{3-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-5-[(1H-pirazol-3-ilamino)
carbonil]fenoxi}benzoico (130 mg, 0,327 mmoles), HATU (156
mg, 0,41 mmoles), hidrocloruro de azetidina (38 mg, 0,41 mmoles) y
DIPEA (0,143 ml; 0,82 mmoles) en DMF (2 ml) se agitó a temperatura
ambiente durante 16 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción y
se extrajo en acetato de etilo (3 x 30 ml). Las fases orgánicas se
combinaron, se lavaron con una disolución de salmuera y se secaron
(MgSO_{4}). El filtrado se concentró a vacío y el residuo se
cromatografió, eluyendo con 0-50% de metanol en DCM,
para dar un aceite transparente que dio una espuma a alto vacío (65
mg, 46%). ^{1}H NMR \delta (d_{6}-DMSO): 1,2
(d, 3H), 2,2 (s, 2H), 2,95 (s, 6H), 3,2 (s, 3H), 3,5 (m, 2H), 4,0
(m, 2H), 4,3 (m, 2H), 4,6 (m, 1H), 4,80 (t, 1H), 6,6 (s, 1H), 6,8
(s, 1H), 7,05 (d, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,65
(d, 2H), 10,8 (s, 1H). m/z 437 (M+H)^{+}, 435
(M-H)^{+}.
El ácido
4-{3-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-5-[(1H-pirazol-3-ilamino)carbonil]fenoxi}benzoico
se preparó como se describe a continuación:
Una disolución de
4-{3-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-5-[(1H-pirazol-3-ilamino)
carbonil]fenoxi}benzoato de etilo (175 mg, 0,4 mmoles) en
THF (5 ml) y agua (1 ml) se trató con una disolución de hidróxido de
sodio 1 N (3 ml) y la reacción se agitó a TA durante 16 horas. Tras
completarse la reacción, el disolvente se retiró a vacío y se
añadió ácido cítrico 1 N hasta pH 3-4. El
precipitado blanco se recogió por filtración y se secó a vacío para
dar el producto deseado como un sólido blanco (138 mg, 85%). ^{1}H
NMR \delta (d_{6}-DMSO): 1,2 (d, 3H), 3,25 (s,
3H oscurecido por pico de agua), 3,5 (m, 2H), 4,55 (m, 1H), 4,80 (t,
1H), 6,6 (d, 1H), 6,8 (s ap, 1H), 7,1 (d, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (s,
1H), 7,6 (d, 1H), 8,0 (d, 2H), 10,8 (s, 1H). m/z 398
(M+H)^{+}, 396 (M-H)^{+} 95%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota yoduro de trimetilsililo
(0,27 ml) en una atmósfera de argón a una disolución de
3-({3-[4-(etoxicarbonil)fenoxi]-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]benzoil}amino)-1H-pirazol-1-carboxilato
de terc-butilo (167 mg, 0,38 mmoles) en acetonitrilo
(5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se
añadió una disolución de tiosulfato de sodio para inactivar la
reacción y la mezcla de reacción se extrajo en acetato de etilo (3 x
25 ml). Las fases orgánicas se combinaron y se secaron (MgSO_{4})
y el filtrado se concentró a vacío para dar un aceite transparente
(180 mg), que no se purificó adicionalmente. m/z 426
(M+H)^{+}, 424 (M-H)^{+} 88%.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendieron
3-({3-hidroxi-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]benzoil}amino)-1H-pirazol-1-carboxilato
de terc-butilo (391 mg, 1 mmoles), benzoato del ácido
etil-4-borónico (388 mg; 2,0 equiv),
acetato de cobre (II) (363 mg; 2,0 equiv) y trietilamina (0,7 ml;
5,0 equiv) en DCM seco sobre tamices moleculares de 4 A en polvo
recién activados (aprox. 1 g), durante 7 horas, en atmósfera
ambiental. Se filtró la mezcla de reacción a través de tierra de
diatomeas, se lavó con DCM (x 3). Se concentró a vacío el líquido
filtrado, se absorbió en acetato de etilo y se lavó con ácido
clorhídrico 1 M, hidrogenocarbonato de sodio saturado, salmuera
saturada y se secó (MgSO_{4}). Se filtró, el filtrado se concentró
a vacío y se cromatografió (0-50% de acetato de
etilo/isohexano) para dar un aceite marrón (210 mg, 39%). ^{1}H
NMR \delta (CDCl_{3}): 1,3 (d, 3H); 1,4 (t, 3H); 1,6 (s, 9H);
3,4 (s, 3H); 3,5 (m, 2H); 4,35 (c, 2H); 4,5 (m, 1H); 6,8 (s, 1H);
7,0 (d, 2H); 7,05 (s, 2H); 7,2 (s, 1H); 8,0 (s, 1H); 8,05 (d, 2H);
9,2 (s, a, 1H); m/z 440 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se evacuó una disolución de
3-({3-(benciloxi)-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]benzoil}amino)-1H-pirazol-1-carboxilato
de terc-butilo (23 g; 47,8 mmoles) en THF (140 ml)
y etanol (140 ml) y se purgó con nitrógeno (x 3). Se añadió paladio
sobre carbón (2,3 g, 10% en peso) y la mezcla de reacción se evacuó
y finalmente se purgó con gas hidrógeno. Se dejó agitar la mezcla
de reacción a temperatura ambiente, bajo una bombona de hidrógeno,
durante 16 horas. Se filtró el Pd/C a través de tierra de diatomeas
y el filtrado se concentró a vacío para dar una espuma blanca (18
g, 97%). ^{1}H NMR \delta (d_{6}-DMSO): 1,2
(d, 3H); 1,55 (s, 9H); 3,25 (s, 3H oscurecido por el pico del
agua); 3,4-3,5 (m, 2H); 4,7 (m, 1H); 6,5 (s, 1H);
6,95 (d, 1H); 7,0 (s, 1H); 7,1 (s, 1H); 8,2 (d, 1H); 9,65 (s, 1H);
11,2 (s a, 1H); m/z 392 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de ácido
3-[(1S)-2-metoxi-(1-metiletil)oxi]-5-{[fenilmetil]oxi}benzoico
(20,7 g; 65,6 mmoles), HATU (31,2 g; 82,0 mmoles) y
3-amino-1H-pirazol-1-carboxilato
de terc-butilo (15,0 g; 82,0 mmoles) en DMF (30 ml)
se añadió DIPEA (28,5 ml, 164 mmoles) y se agitó la mezcla de
reacción, durante 16 horas, a temperatura ambiente. Después se
añadió agua (250 ml) a la mezcla de reacción y se extrajo en éter
dietílico (3 x 150 ml). Se lavó la capa orgánica con una disolución
saturada de salmuera y se secó (MgSO_{4}). Se concentró a vacío
el líquido filtrado y el residuo cristalizó al reposar. Se lavó con
isohexano para dar cristales amarillos (23,4 g, 73%). m/z
482 (M+H)^{+}. La preparación de
3-amino-1H-pirazol-1-carboxilato
de terc-butilo se describió en el Ejemplo 3.
La preparación de ácido
3-[(1S)-2-metoxi-(1-metiletil)oxi]-5-{[fenilmetil]oxi}
benzoico se describe en el Ejemplo 12.
\newpage
Ejemplo de Referencia
17
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió carbonato de potasio (1,00 g) a una
disolución de
3-hidroxi-5-{[(1S)-2-hidroxi-1-metiletil]oxi}-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzamida
(1,41 g) y
1-cloro-4,5-difluoro-2-(metilsulfonil)benceno
(0,79 g) en NMP (20 ml). La mezcla se calentó hasta 115ºC durante
3,5 horas y se dejó enfriar antes de ser vertida en agua (300 ml) y
se extrajo con acetato de etilo (2 x 150 ml). Las fases orgánicas
combinadas se lavaron con agua, salmuera y se secaron (MgSO_{4})
antes de la evaporación a vacío. La cromatografía sobre sílice,
eluyendo con 0 a 10% de metanol en acetato de etilo, proporcionó el
compuesto deseado (0,86 g). ^{1}H NMR \delta
(d_{6}-DMSO): 1,23 (d, 3H), 3,27 (s, 3H),
3,45-3,60 (m a, 2H), 3,76 (s, 3H), 4,58 (m, 1H),
4,85 (t, 1H), 6,55 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,47 (m,
2H), 7,58 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 10,84 (s a, 1H); m/z 498, 500
(M+H)^{+}, 496, 498 (M-H)^{-}.
La preparación de
3-hidroxi-5-{[(1S)-2-hidroxi-1-metiletil]oxi}-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzamida
se describió en el Ejemplo 12.
La preparación de
1-cloro-4,5-difluoro-2-(metilsulfonil)benceno
se describe a continuación:
Se añadió cloruro de
2-cloro-4,5-difluorobencenosulfonilo
(300 mg) a una disolución de sulfito de sodio (306 mg) y
bicarbonato de sodio (153 mg) en agua (4 ml). La mezcla se calentó
hasta 150ºC en un vial de microondas sellado durante 400 segundos y
se dejó enfriar. La mezcla se trató con ácido bromoacético (253 mg)
en agua (1 ml), y se calentó hasta 150ºC durante 300 segundos,
después se dejó enfriar, después de lo cual se retiró el
precipitado por filtración y se secó a vacío para dar el compuesto
deseado (132 mg). El material se usó sin purificación adicional.
^{1}H NMR \delta (d_{6}-DMSO): 3,38 (s, 3H),
7,99-8,12 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
18
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió carbonato de cesio (523 mg) a una
disolución de
3-hidroxi-5-{[(1S)-2-hidroxi-1-metiletil]oxi}-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzamida
(234 mg) y
1,2,4-trifluoro-5-(metilsulfonil)benceno
(169 mg) en acetonitrilo (5 ml). La mezcla se calentó en un vial de
microondas sellado hasta 160ºC durante 7000 segundos y se dejó
enfriar antes de ser filtrada y lavada con acetonitrilo (10 ml). El
filtrado se evaporó a vacío y se cromatografió sobre sílice,
eluyendo con 0 a 10% de metanol en acetato de etilo. Esto dio una
resolución incompleta, por lo que la mezcla se purificó por HPLC
preparatoria usando un gradiente de 5 a 95% de acetonitrilo en agua
para proporcionar el compuesto deseado (5,1 mg). ^{1}H NMR
\delta (d_{6}-DMSO): 1,24 (d, 3H), 3,33 (s, 3H),
3,45-3,59 (m a, 2H), 3,77 (s, 3H), 4,58 (m, 1H),
4,85 (m, 1H), 6,55 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,36 (m,
1H), 7,48 (m, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,83 (m, 1H), 10,84 (s a, 1H); m/z
482 (M+H)^{+}, 480 (M-H)^{-}.
La preparación de
3-hidroxi-5-{[(1S)-2-hidroxi-1-metiletil]oxi}-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzamida
se describió en el Ejemplo 12.
La preparación de
1,2,4-trifluoro-5-(metilsulfonil)benceno
se describe a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió cloruro de
2,4,5-trifluorofenilsulfonilo (279 mg) a una
disolución de sulfito de sodio (306 mg) y bicarbonato de sodio (153
mg) en agua (4 ml). La mezcla se calentó hasta 150ºC en un vial de
microondas sellado durante 400 segundos y se dejó enfriar. La
mezcla se trató con ácido bromoacético (253 mg) en agua (1 ml), y
se calentó hasta 150ºC durante 300 segundos, después se dejó
enfriar, después de lo cual se retiró el precipitado por filtración
y se secó a vacío para dar el compuesto deseado (169 mg). El
material se usó sin purificación adicional. ^{1}H NMR \delta
(d_{6}-DMSO): 3,35 (s, 3H),
7,87-8,01 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
19
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió yoduro de trimetilsililo (0,062 ml,
0,434 mmoles) a una disolución de
3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-5-[4-(1,2,4-oxadiazol-3-il)fenoxi]benzamida
(78 mg, 0,174 mmoles) en acetonitrilo (2 ml) y se dejó en agitación
la mezcla de reacción a TA durante 18 horas. La reacción se diluyó
con acetato de etilo (15 ml) y se inactivó por la adición de
bicarbonato de sodio acuoso saturado (20 ml). La fase orgánica se
lavó con una disolución de tiosulfato de sodio acuoso saturado (20
ml) y se secó (MgSO_{4}). Los volátiles se retiraron a presión
reducida y el aceite resultante se purificó por cromatografía sobre
sílice, eluyendo con 0-100% de acetato de etilo en
iso-hexano, para dar el compuesto del título como
un sólido incoloro (64 mg). ^{1}H NMR \delta
(d_{6}-DMSO): 1,22 (d, 3H), 3,52 (m, 2H), 3,75
(s, 3H), 4,56 (q, 1H), 4,83 (t, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,85 (d, 1H),
7,23 (m, 3H), 7,44 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 8,06 (d, 2H), 9,65 (s,
1H), 10,82 (s, 1H); m/z 436 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se absorbió
3-{4-[(hidroxiamino)(imino)metil]fenoxi}-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzamida
en ortoformiato de trimetilo (3 ml) y se añadieron 2 gotas de
trifluoroeterato de boro. La disolución resultante se calentó hasta
55ºC en un microondas CEM explorer durante 80 min. Los volátiles se
retiraron a presión reducida y el aceite resultante se
cromatografió sobre sílice, eluyendo con 0-100% de
acetato de etilo en isohexano, para dar el compuesto deseado como
una espuma blanca (295 mg). ^{1}H NMR \delta
(d_{6}-DMSO) \delta 1,23 (d, 3H),
3,40-3,58 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,71 m, 1H), 6,54
(s, 1H), 6,86 (s, 1H), 7,18-7,28 (m, 3H), 7,44 (s,
1H), 7,57 (s, 1H), 8,06 (d, 2H), 9,65 (s, 1H), 10,82 (s, 1H); m/z
450 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió hidroxilamina (disolución al 50% en
peso, 1 ml) a una disolución de
3-(4-cianofenoxi)-5-[(1S)-2-metoxi-(1-metiletil)oxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzamida
(300 mg, 0,74 mmoles) en etanol (3 ml) y se dejó en agitación la
mezcla de reacción a TA durante 18 horas. Los volátiles se retiraron
a vacío para dar el compuesto deseado como una espuma incolora (325
mg). m/z 440 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución agitada de
3-hidroxi-5-[(1S)-2-metoxi-(1-metiletil)oxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzamida
(0,164 mmoles) en DMF (1 ml) se le añadió una disolución 1 M de
hexametildisilazida de sodio en THF (0,164 mmoles). La reacción se
agitó a TA durante 10 minutos antes de añadir
4-fluorobenzonitrilo (0,164 mmoles). La reacción se
agitó durante una noche a TA, después se calentó hasta 60ºC y se
agitó durante 4 horas adicionales. Se dejó enfriar la reacción
hasta la TA, y se trató con 0,2 equivalentes adicionales de
4-fluorobenzonitrilo y hexametildisilazida de
sodio, se calentó hasta 70ºC y se agitó a esta temperatura durante 3
horas. Se enfrió la reacción hasta la TA, y se trató con 0,2
equivalentes adicionales de hexametildisilazida de sodio, se calentó
hasta 70ºC, y se agitó a esta temperatura durante una noche. El
disolvente se separó a vacío y se repartió el aceite residual entre
acetato de etilo y agua. Se separó la capa acuosa y se volvió a
extraer con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se
lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se
evaporaron hasta un residuo que se cromatografió sobre sílice,
usando 0-1% de metanol en DCM como eluyente, para
dar el producto deseado (60% de rendimiento). ^{1}H NMR \delta
(CDCl_{3}): 1,35 (d, 3H); 3,40 (s, 3H); 3,55 (m, 2H); 3,78 (s,
3H); 4,60 (m, 1H); 6,80 (m, 2H); 7,10 (m, 3H); 7,30 (m, 2H); 7,62
(d, 2H); 8,55 (s a, 1H); m/z 407 (M+H)^{+}, 405
(M-H)^{-}.
La síntesis de
3-hidroxi-5-[(1S)-2-metoxi-(1-metiletil)oxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzamida
se describe en el Ejemplo 12.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió DIPEA (0,4 ml, 2,08 mmoles) a una
suspensión de ácido
4-(3-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-5-{[(5-metilpirazin-2-il)amino]carbonil}fenoxi)benzoico
(110 mg, 0,26 mmoles), HATU (210 mg, 0,55 mmoles) e hidrocloruro de
azetidina (49 mg, 0,52 mmoles) en DMF (3 ml) y la mezcla se agitó a
TA durante 24 horas. Se añadió agua (30 ml) y se extrajo la mezcla
con acetato de etilo (3 x 15 ml). Los extractos orgánicos
combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), y se
evaporaron hasta un residuo que se cromatografió sobre sílice,
eluyendo con 5% de metanol en acetato de etilo, para dar el
compuesto deseado (55 mg). ^{1}H NMR \delta (CDCl_{3}): 1,30
(d, 3H), 2,35 (m, 2H), 2,57 (s, 2H), 3,77 (m, 2H),
4,20-4,40 (m a, 4H), 4,57 (m, 1H), 6,80 (m, 1H),
7,03 (d, 2H), 7,12 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,64 (d, 2H), 8,11 (s,
1H), 8,42 (s a, 1H), 9,51 (s, 1H); m/z 463 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de
4-(3-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-5-{[(5-metilpirazin-2-il)amino]carbonil}fenoxi)benzoato
de etilo (0,4 g, 0,88 mmoles) en THF (16 ml) se añadió a una
disolución de hidróxido de litio monohidrato (0,19 g, 4,43 mmoles)
en agua (8 ml). La mezcla se agitó a TA durante 72 horas y el THF se
retiró a vacío. Se acidificó la capa acuosa con ácido clorhídrico 1
M (10 ml) y se separó por filtración el precipitado sólido, se lavó
con agua y se secó a vacío para dar el compuesto deseado (0,22 g).
El material se usó sin purificación adicional. m/z 424
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió carbonato de cesio (8,45 g, 26 mmoles)
a una mezcla de
3-hidroxi-5-{[(1S)-2-hidroxi-1-metiletil]oxi}-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida
(4 g, 13 mmoles) y 4-fluorobenzoato de etilo (2,33
g, 13 mmoles) en dimetilacetamida (70 ml) y la mezcla agitada se
calentó a 130ºC durante 72 horas. Se dejó que la mezcla alcanzara la
TA y se añadió acetato de etilo (100 ml). La mezcla se lavó con
agua (5 x 40 ml), salmuera (40 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró,
y se redujo a vacío. El residuo se cromatografió sobre sílice
eluyendo con un gradiente de 50% de acetato de etilo en isohexano,
para dar el compuesto deseado (0,18 g). ^{1}H NMR \delta
(CDCl_{3}): 1,33 (d, 3H), 1,40 (t, 3H), 2,62 (s, 3H), 3,75 (m,
2H), 4,39 (q, 2H), 4,60 (m, 1H), 6,83 (m, 1H), 7,05 (d, 2H), 7,19
(m, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 8,05 (d, 2H), 8,18 (m, 1H),
8,98 (s a, 1H), 9,65 (m, 1H). m/z 452 (M+H)^{+}.
La preparación de
3-hidroxi-5-{[(1S)-2-hidroxi-1-metiletil]oxi}-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida
se describió en el Ejemplo 8.
El Ejemplo 20 también se puede preparar a partir
de
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)fenoxi]-5-((1S)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1-metiletoxi)-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida
de un modo análogo a la preparación del Ejemplo 8 a partir de
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-fluorofenoxi]-5-((1S)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1-metiletoxi)-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida,
descrito anteriormente. El material deseado se aisló después de la
cristalización a partir de acetato de etilo e isohexano (p.f. 169ºC)
y los datos espectroscópicos estuvieron en concordancia con los
reportados previamente.
La
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)fenoxi]-5-((1S)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1-metiletoxi)-N-(5-metilpirazin-2-
il)benzamida se puede preparar a partir de ácido 3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)fenoxi]-5-((1S)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1-metiletoxi)benzoico de un modo análogo a la preparación de 3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-fluorofenoxi]-5-((1S)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1-metiletoxi)-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida a partir de ácido 3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-fluorofenoxi]-5-((1S)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1-metiletoxi)benzoico, descrito en el Ejemplo 8.
il)benzamida se puede preparar a partir de ácido 3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)fenoxi]-5-((1S)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1-metiletoxi)benzoico de un modo análogo a la preparación de 3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-fluorofenoxi]-5-((1S)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1-metiletoxi)-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida a partir de ácido 3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-fluorofenoxi]-5-((1S)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1-metiletoxi)benzoico, descrito en el Ejemplo 8.
Se disolvió ácido
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-clorofenoxi]-5-((1S)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1-metiletoxi)benzoico
(3,08 g, 5,93 mmoles) en metanol (30 ml) y THF (30 ml). Se añadió
trietilamina (2 ml) y el matraz se evacuó y se purgó con nitrógeno
(3 veces). Se añadió paladio sobre carbón al 10% (200 mg) y el
matraz se evacuó adicionalmente y finalmente se purgó con gas
hidrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 16 horas. El LC-MS mostró sólo un 26% de
producto requerido. Se evacuó la mezcla de reacción y se purgó con
nitrógeno (3 veces). El catalizador se retiró por filtración, y el
matraz que contenía el filtrado se evacuó y se purgó con nitrógeno
(3 veces). Se añadió paladio sobre carbón al 10% nuevo (200 mg) y el
matraz se evacuó adicionalmente y finalmente se purgó con gas
hidrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 16 horas adicionales. El LC-MS mostró que
la reacción fue completa. Se evacuó la mezcla de reacción y se purgó
con nitrógeno (3 veces). El catalizador se retiró por filtración,
el filtrado se concentró a vacío y se disolvió en éter dietílico
(50 ml), se lavó con agua (20 ml), ácido cítrico 1 N (20 ml), una
disolución acuosa saturada de cloruro de sodio (20 ml) y se secó
(MgSO_{4}) para dar el compuesto del título (2,16 g). ^{1}H NMR
\delta (CDCl_{3}): 0,0 (d, 6H), 0,85 (s, 9H), 1,25 (d, 3H), 2,35
(m, 2H), 3,6-3,8 (m, 2H), 4,15-4,4
(d, 4H), 4,45 (m, 1H), 6,8 (s, 1H), 7,0 (d, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,4
(s, 1H), 7,65 (d, 2H); m/z 486 (M+H)^{+} La preparación de
ácido
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-clorofenoxi]-5-((1S)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1-metiletoxi)benzoico
se describió en el Ejemplo 8a.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió carbonato de potasio (143 mg, 1,04
mmoles) a una mezcla de
3-hidroxi-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzamida
(160 mg, 0,52 mmoles) y
1-(3,4-difluorobenzoil)azetidina (102 mg,
0,52 mmoles) en acetonitrilo (5,0 ml) y la mezcla agitada se
calentó a 160ºC en un microondas Smith Creator durante 15 horas. Se
dejó que la mezcla alcanzara la temperatura y presión del ambiente
y después se redujo a vacío. El aceite residual se repartió entre
acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml). La capa de acetato de etilo
se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó
hasta un residuo que se cromatografió sobre sílice, eluyendo con un
gradiente de 0-10% de metanol en acetato de etilo,
para dar el compuesto deseado (30 mg). ^{1}H NMR \delta
(CDCl_{3}): 1,25 (d, 3H), 2,35 (s & m, 5H), 3,75 (m, 2H),
4,20-4,40 (m a, 4H), 4,56 (m, 1H), 6,72 (s, 1H),
6,91 (s, 1H), 7,08 (t, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,40 (d,
1H), 7,50 (d, 1H); m/z 486 (M+H)^{+}.
Los siguientes compuestos se sintetizaron de un
modo análogo a partir del fenol apropiado:
\vskip1.000000\baselineskip
El precursor para el Ejemplo 21 se preparó como
se describe a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió trietilamina (0,11 ml, 0,79 mmoles) y
trietilsilano (4,88 ml, 27,3 mmoles) a acetato de paladio (II) (56
mg, 9% en moles) en DCM (14 ml) en una atmósfera de argón. La
reacción se agitó durante 15 min, después se añadió gota a gota
3-(benciloxi)-5-((1S)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1-metiletoxi)-N-(5-metil-1,3-tiazol
-2-il)benzamida (1,4 g, 2,73 mmoles) en DCM
(14 ml) y se agitó durante 48 horas adicionales. La reacción se
filtró a través de celite y el filtrado se concentró a vacío para
dar un residuo que se cromatografió sobre sílice, eluyendo con un
gradiente de 50-100% de acetato de etilo en
isohexano, para dar el compuesto deseado (0,18 g). ^{1}H NMR
\delta (d_{6}-DMSO): 1,21 (d, 3H), 2,38 (s, 3H),
3,50 (m, 2H), 4,46 (sex, 1H), 4,81 (t, 1H), 6,51 (m, 1H), 7,01 (s,
1H), 7,15 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,92 (s, 2H), 9,72 (s, 1H). m/z 309
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió DIPEA (7,5 ml) a una suspensión de
ácido
3-{(fenilmetil)oxi}-5-((1S)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1-metiletoxi)benzoico
(4,5 g, 0,011 mol), HATU (8,6 g, 0,023 mol) y
2-amino-5-metiltiazol
(2,46 g, 0,022 mol) en DMF (70 ml). Se agitó la mezcla resultante a
temperatura ambiente, durante 72 horas. La DMF se retiró a vacío. Se
añadió agua (100 ml) y se extrajo la mezcla con acetato de etilo (3
x 50 ml). Los extractos se combinaron y se lavaron con salmuera (100
ml). Se secó la disolución (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó a
vacío para dar el producto en bruto, que se cromatografió sobre
sílice, eluyendo con un gradiente de 50-100% de
acetato de etilo en isohexano, para dar el compuesto deseado. (1,7
g). ^{1}H NMR \delta (CDCl_{3}): 0,03 (s, 3H), 0,07 (s, 3H),
0,85 (s, 9H), 1,30 (d, 3H), 2,33 (s, 3H), 3,65 (m, 1H), 3,75 (m,
1H), 4,46 (m, 1H), 5,04 (s, 2H), 6,78 (m, 1H), 6,88 (m, 1H), 7,12
(d, 2H), 7,38 (m, 5H), 11,30 (s a, 1H); m/z 513
(M+H)^{+}.
La preparación de ácido
3-{(fenilmetil)oxi}-5-((1S)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1-metiletoxi)benzoico
se describió en el Ejemplo 5.
\newpage
De manera similar, los precursores para los
Ejemplos 21a y 21b se prepararon a partir de la desprotección del
éter bencílico apropiado:
\vskip1.000000\baselineskip
Los éteres bencílicos usados en la preparación
de los Ejemplos 21a y 21b se prepararon a partir de ácido
3-{(fenilmetil)oxi}-5-((1S)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1-metiletoxi)benzoico
usando la amina apropiada:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
22
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
Se añadió DIPEA (0,36 ml, 1,95 mmoles) a una
suspensión de ácido
4-(3-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-5-{[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]carbonil}fenoxi)benzoico
(200 mg, 0,49 mmoles), HATU (390 mg, 1,02 mmoles) y piperidina
(0,19 ml, 1,95 mmoles) en DMF (3 ml) y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 24 horas. Se evaporó el disolvente. Se
añadió agua (30 ml) y se extrajo la mezcla con acetato de etilo (3
x 15 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con
salmuera (30 ml), se secaron (MgSO_{4}), y se evaporaron hasta un
residuo que se cromatografió sobre sílice, eluyendo con un
gradiente de 0-20% de metanol en acetato de etilo,
para dar el compuesto deseado (167 mg). ^{1}H NMR \delta
(CDCl_{3}): 1,28 (d, 3H), 1,58-1,78 (m a, 6H),
2,15 (t a, 1H), 3,25-3,75 (m a, 4H), 3,76 (m, 2H),
3,78 (s, 3H), 4,51 (m, 1H), 6,75 (m, 2H), 7,03 (d, 2H), 7,08 (m,
1H), 7,21 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,41 (d, 2H), 8,51 (s a, 1H); m/z
479 (M+H)^{+}.
Los siguientes compuestos se sintetizaron de un
modo análogo a partir de ácido
4-(3-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-5-{[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]carbonil}fenoxi)benzoico
y la amina apropiada:
El ácido
4-(3-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-5-{[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]carbonil}fenoxi)benzoico
se preparó como se describe a continuación:
Una disolución de
4-(3-((1S)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1-metiletoxi)-5-{[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]
carbonil}fenoxi)benzoato de etilo (3,78 g, 6,84 mmoles) en THF (100 ml) se añadió a una disolución de hidróxido de litio monohidrato (1,44 g, 33 mmoles) en agua (50 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente, durante 72 horas. Se añadió ácido clorhídrico 1 M hasta pH=2 y la mezcla se agitó durante 1 hora adicional. El THF se retiró a vacío y el precipitado sólido se separó por filtración, se lavó son agua y se secó a vacío para da el compuesto deseado (3,06 g). ^{1}H NMR \delta (d_{6}-DMSO): 1,28 (d, 3H), 3,58 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,61 (sex, 1H), 6,60 (m, 1H), 6,88 (m, 1H), 7,12 (d, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,63 (d, 1H), 8,02 (d, 2H), 10,87 (s a, 1H).
carbonil}fenoxi)benzoato de etilo (3,78 g, 6,84 mmoles) en THF (100 ml) se añadió a una disolución de hidróxido de litio monohidrato (1,44 g, 33 mmoles) en agua (50 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente, durante 72 horas. Se añadió ácido clorhídrico 1 M hasta pH=2 y la mezcla se agitó durante 1 hora adicional. El THF se retiró a vacío y el precipitado sólido se separó por filtración, se lavó son agua y se secó a vacío para da el compuesto deseado (3,06 g). ^{1}H NMR \delta (d_{6}-DMSO): 1,28 (d, 3H), 3,58 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,61 (sex, 1H), 6,60 (m, 1H), 6,88 (m, 1H), 7,12 (d, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,63 (d, 1H), 8,02 (d, 2H), 10,87 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión de
3-((1S)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1-metiletiloxi)-5-hidroxi-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzamida
(4,5 g, 0,011 mol), ácido
4-etoxicarbonilfenilborónico (3,24 g, 0,016 mol),
acetato de cobre (II) (3,06 g, 0,016 mol), trietilamina (7,74 ml,
0,055 mol) y tamices moleculares de 4 \ring{A} recién activados
(13 g) en DCM (180 ml) se agitó a temperatura ambiente y en
atmósfera ambiental durante 3 días. La mezcla de reacción se filtró
a través de celite, y se lavó con DCM (2 x 50 ml). El DCM se retiró
a vacío y el aceite residual se repartió entre acetato de etilo
(100 ml) y agua (100 ml), se filtró y la capa de acetato de etilo
se lavó con salmuera (50 ml), se secó (MgSO_{4}), y se evaporó
hasta un residuo que se cromatografió sobre sílice, eluyendo con un
gradiente de 50-100% de acetato de etilo en
isohexano, para dar el compuesto deseado (3,78 g). ^{1}H NMR
\delta (CDCl_{3}): 0,04 (s, 3H), 0,06 (s, 3H), 0,88 (s, 9H),
1,30 (d, 3H), 1,41 (t, 3H), 3,67 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,79 (s,
3H), 4,38 (q, 2H), 4,46 (m, 1H), 6,78 (m, 2H), 7,01 (m, 1H), 7,03
(m, 2H), 7,23 (m, 1H), 7,29 (m, 1H), 8,03 (d, 2H), 8,39 (s a, 1H).
m/z 554 (M+H)^{+}.
La preparación de
3-((1S)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1-metiletiloxi)-5-hidroxi-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)
benzamida se describió en el Ejemplo 5.
benzamida se describió en el Ejemplo 5.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
23
Se añadió DIPEA (0,36 ml, 1,95 mmoles) a una
suspensión de ácido
3-fluoro-4-(3-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-5-{[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]carbonil}fenoxi)benzoico
(209 mg, 0,49 mmoles), HATU (390 mg, 1,02 mmoles) y piperidina (0,19
ml, 1,95 mmoles) en DMF (3 ml), y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 24 horas. Se añadió agua (30 ml) y se extrajo la
mezcla con éter dietílico/acetato de etilo 4:1 (3 x 20 ml). Los
extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (30 ml), se
secaron (MgSO_{4}), y se evaporaron hasta un residuo que se
cromatografió sobre sílice, eluyendo con un gradiente de
0-20% de metanol en acetato de etilo, para dar el
compuesto deseado (116 mg). ^{1}H NMR \delta (CDCl_{3}): 1,31
(d, 3H), 1,55-1,78 (m a, 6H), 2,40 (t a, 1H),
3,40-3,90 (m a, 4H), 3,75 (m, 2H), 3,81 (s, 3H),
4,58 (m, 1H), 6,74 (m, 1H), 6,81 (m, 1H), 7,07 (m, 2H), 7,18 (m,
1H), 7,23 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 8,85 (s a, 1H); m/z
497 (M+H)^{+}.
Los siguientes compuestos se sintetizaron de un
modo análogo a partir de ácido
3-fluoro-4-(3-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-5-{[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]carbonil}fenoxi)benzoico
y la amina apropiada:
El ácido
3-fluoro-4-(3-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-5-{[(1-metil-1H-pirazol-3-il)
amino]carbonil}fenoxi)benzoico se preparó como se
describe a continuación:
Una disolución de
3-fluoro-4-(3-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-5-{[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]carbonil}feno-
xi)benzoato de etilo (1,8 g, 3,94 mmoles) en THF (60 ml) se añadió a una disolución de hidróxido de litio monohidrato (0,83 g, 19,7 mmoles) en agua (30 ml). La mezcla se agitó a TA durante 72 horas y el THF se retiró a vacío. La capa acuosa se extrajo en acetato de etilo (100 ml) para retirar cualquier impureza, después se acidificó con ácido clorhídrico 1 M y se extrajo en acetato de etilo (2 x 100 ml). Los extractos combinados se secaron (MgSO_{4}) y el disolvente se retiró a vacío para dar el compuesto deseado (1,62 g). ^{1}H NMR \delta (d_{6}-DMSO): 1,23 (d, 3H), 3,50 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 4,58 (sex, 1H), 4,82 (s a, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,84 (m, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,42 (m, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,81 (m, 2H), 10,82 (s a, 1H); m/z 430 (M+H)^{+}.
xi)benzoato de etilo (1,8 g, 3,94 mmoles) en THF (60 ml) se añadió a una disolución de hidróxido de litio monohidrato (0,83 g, 19,7 mmoles) en agua (30 ml). La mezcla se agitó a TA durante 72 horas y el THF se retiró a vacío. La capa acuosa se extrajo en acetato de etilo (100 ml) para retirar cualquier impureza, después se acidificó con ácido clorhídrico 1 M y se extrajo en acetato de etilo (2 x 100 ml). Los extractos combinados se secaron (MgSO_{4}) y el disolvente se retiró a vacío para dar el compuesto deseado (1,62 g). ^{1}H NMR \delta (d_{6}-DMSO): 1,23 (d, 3H), 3,50 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 4,58 (sex, 1H), 4,82 (s a, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,84 (m, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,42 (m, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,81 (m, 2H), 10,82 (s a, 1H); m/z 430 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió carbonato de cesio (8,3 g, 25,4
mmoles) a una mezcla de
3-hidroxi-5-{[(1S)-2-hidroxi-1-metiletil]oxi}-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzamida
(3,7 g, 12,7 mmoles)
y-3,4-difluorobenzoato de etilo
(2,36 g, 12,7 mmoles) en dimetilacetamida (60 ml) y la mezcla
agitada se calentó a 115ºC durante 3 horas. Se dejó enfriar la
mezcla hasta la TA y se añadió acetato de etilo (100 ml). La mezcla
se lavó con agua (5 x 40 ml), salmuera (40 ml), se secó
(MgSO_{4}), se filtró, y se redujo a vacío. El residuo se
cromatografió sobre sílice, eluyendo con un gradiente de 50% de
acetato de etilo en isohexano, para dar el compuesto deseado (1,8
g). ^{1}H NMR \delta (CDCl_{3}): 1,31 (d, 3H), 1,41 (t, 3H),
3,72 (d, 2H), 3,83 (s, 3H), 4,39 (q, 2H), 4,57 (sex, 1H), 6,75 (m,
1H), 6,83 (m, 1H), 7,09 (m, 2H), 7,30 (d, 2H), 7,83 (m, 2H), 8,91
(s a, 1H). m/z 458 (M+H)^{+}.
La preparación de
3-hidroxi-5-{[(1S)-2-hidroxi-1-metiletil]oxi}-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzamida
se describió en el Ejemplo 12.
2-La metilazetidina requerida
para la preparación del Ejemplo 23e se preparó como se describe en
JOC, 26, 1961 138.
3-El hidrocloruro de
metoxiazetidina requerido para la preparación del Ejemplo 23f se
preparó como sigue:
Una disolución de
3-metoxiazetidina-1-carboxilato
de terc-butilo (0,32 g, 1,71 mmoles) en cloruro de hidrógeno
3 M en acetato de etilo (10 ml) se agitó a TA durante 3 horas. Los
volátiles se retiraron a vacío, se añadió acetato de etilo al
residuo, después se separó por decantación y el residuo se secó a
vacío para dar el compuesto deseado. (0,16 g). ^{1}H NMR \delta
(d_{6}-DMSO): 3,21 (s, 3H), 3,75 (m, 2H), 4,07 (m,
2H), 4,23 (m, 1H), 9,08 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió hidruro de sodio (dispersión al 60% en
aceite) (83 mg, 3,46 mmoles) a
3-hidroxiazetidina-1-carboxilato
de terc-butilo (J Med chem., 44(1), 2001, 94) (0,3 g,
1,73 mmoles) en THF (10 ml), a 0ºC, en una atmósfera de argón. La
reacción se agitó durante 30 min, después se añadió yodometano (0,13
ml, 4,15 mmoles). Después de agitar a 0ºC durante 30 min y a TA
durante 3 horas, se retiraron los volátiles a vacío. Se añadió
acetato de etilo (40 ml) y la mezcla se lavó con salmuera (40 ml),
se secó (MgSO_{4}), se filtró y se redujo a vacío para dar el
compuesto deseado. (0,32 g). ^{1}H NMR \delta (CDCl_{3}): 1,42
(s, 9H), 3,27 (s, 3H), 3,81 (m, 2H), 4,06 (m, 2H), 4,11 (m, 1H).
El hidrocloruro de
3-isopropoxiazetidina usado en la preparación del
Ejemplo 23g se preparó a partir de
3-hidroxiazetidina-1-carboxilato
de terc-butilo de un modo análogo al hidrocloruro de
3-metoxiazetidina:
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió DIPEA (0,20 ml, 1,04 mmoles) a una
suspensión de ácido
4-(3-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-5-{[(5-metilpirazin-2-il)amino]carbonil}fenoxi)benzoico
(0,11 mg, 0,26 mmoles), HATU (210 mg, 0,55 mmoles) y
2-metilazetidina (37 mg, 0,52 mmoles) en DMF (3 ml)
y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Se
añadió acetato de etilo (30 ml) y se lavó con agua (3 x 20 ml),
salmuera (20 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó hasta
un residuo que se cromatografió sobre sílice, eluyendo con un
gradiente de 0-20% de metanol en acetato de etilo,
para dar el compuesto deseado (54 mg). ^{1}H NMR \delta
(CDCl_{3}): 1,23 (d, 3H), 1,40 (s a, 3H), 1,81 (m a, 1H), 2,42 (m,
1H), 2,45 (s, 3H), 2,70 (m, 1H), 3,65 (d, 2H), 4,01 (m, 1H), 4,46
(sex, 1H), 4,61 (m, 1H), 6,68 (m, 1H), 6,91 (d, 2H), 7,05 (m, 1H),
7,11 (m, 1H), 7,56 (d, 2H), 8,05 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 9,41 (s,
1H); m/z 477 (M+H)^{+}.
\newpage
El siguiente compuesto se sintetizó de un modo
análogo a partir de ácido
4-(3-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-5-{[(5-metilpirazin-2-il)amino]carbonil}fenoxi)benzoico
y la amina apropiada:
La preparación de ácido
4-(3-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-5-{[(5-metilpirazin-2-il)amino]carbonil}fenoxi)benzoico
se describió en el Ejemplo 20.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió carbonato de cesio (780 mg, 2,40
mmoles) a una mezcla de
3-hidroxi-5-[(1R)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzamida
(350 mg, 1,2 mmoles) y
1-(3,4-difluorobenzoil)azetidina (235 mg, 1,2
mmoles) en dimetilacetamida (5,0 ml) y la mezcla agitada se calentó
a 160ºC en un microondas Smith Creator durante 2 horas. Se dejó que
la mezcla volviera a la temperatura y presión del ambiente y se
repartió entre acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml). La capa de
acetato de etilo se separó, se lavó con agua (5 x 50 ml), salmuera
(50 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó hasta un residuo que se
cromatografió sobre sílice, eluyendo con un gradiente de
0-10% de metanol en DCM, y después se cromatografió
por HPLC preparativa en fase inversa C18 usando
5-95% de acetonitrilo (+ 0,2% de TFA) en agua (+
0,2% de TFA) como eluyente. Quedó un 10% de impureza. Esta mezcla
(0,12 g, 0,26 mmoles) se disolvió en DMF (3 ml) y se añadió
imidazol (0,123 g, 1,79 mmoles) y cloruro de
terc-butildimetilsililo (77 mg, 0,51 mmoles). Después de
agitar a TA durante 24 horas, se añadió agua (30 ml) y el material
se extrajo en éter dietílico (2 x 50 ml). Los extractos combinados
se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se
evaporaron hasta un residuo que se cromatografió sobre sílice,
eluyendo con un gradiente de 0-10% de metanol en
cloroformo, y después se cromatografió por HPLC preparativa en fase
inversa C18 usando 5-95% de acetonitrilo (+ 0,2% de
TFA) en agua (+ 0,2% de TFA) como eluyente. Las fracciones de la
cromatografía se dejaron reposar durante una noche y el
acetonitrilo se retiró a vacío. El residuo acuoso se basificó con
una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo
en acetato de etilo (2 x 50 ml) y los extractos combinados se
redujeron a vacío para dar el compuesto deseado. (30 mg). ^{1}H
NMR \delta (CDCl_{3}): 1,23 (d, 3H), 2,28 (quin, 2H), 2,80 (s
a, 1H), 3,63 (d, 2H), 3,70 (s, 3H), 4,22 (m a, 4H), 4,46 (sex, 1H),
6,63 (m, 1H), 6,73 (m, 1H), 6,98 (m, 2H), 7,15 (m, 1H), 7,21 (m,
1H), 7,32 (d, 1H), 7,44 (dd, 1H), 8,99 (s a, 1H). m/z 469
(M+H)^{+}.
La preparación de
3-hidroxi-5-[(1R)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzamida
se describe a continuación:
Se añadió yodotrimetilsilano (6,64 ml, 47
mmoles) a una disolución de
3-hidroxi-5-[(1R)-2-metoxi-1-metiletoxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzamida
(2,86 g, 9,38 mmoles) en acetonitrilo (120 ml) y la mezcla
resultante se agitó durante 24 horas. Se añadió metanol (30 ml) y
se agitó la mezcla durante 30 minutos, después se añadió carbonato
de potasio saturado (30 ml) y tiosulfato de sodio saturado (30 ml)
y se agitó la mezcla durante 20 min. El acetonitrilo se retiró a
vacío y se añadió agua (50 ml). La mezcla se ajustó a pH 4 con ácido
clorhídrico 1 M, se extrajo en acetato de etilo (3 x 100 ml) y los
extractos combinados se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron
(MgSO_{4}) y se evaporaron hasta un residuo que se cromatografió
sobre sílice, eluyendo con un gradiente de 0-50% de
metanol en acetato de etilo, para dar el compuesto deseado (1,75 g).
^{1}H NMR \delta (d_{6}-DMSO): 1,21 (d, 3H),
3,41-3,58 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 4,45 (sex, 1H),
4,79 (t, 1H), 6,44 (m, 1H), 6,51 (m, 1H), 6,91 (s, 1H), 7,04 (s,
1H), 7,58 (m, 1H), 9,58 (s, 1H), 10,58 (s a, 1H). m/z 292
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
3-(benciloxi)-5-[(1R)-2-metoxi-1-metiletoxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzamida
(4,23 g, 0,011
mol) en etanol (35 ml) y THF (35 ml) y el matraz se evacuó y se purgó con argón (3 veces). Se añadió paladio sobre carbón al 10% (0,42 g) y se evacuó adicionalmente el matraz y finalmente se purgó con gas hidrógeno. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 20 horas hasta que se completó la reacción. Se evacuó la mezcla de reacción y se purgó con nitrógeno (3 veces). El catalizador se retiró por filtración a través de celite y el filtrado se concentró a vacío para dar el compuesto deseado (2,86 g). ^{1}H NMR \delta (CDCl_{3}): 1,25 (d, 3H), 3,38 (s, 3H), 3,43-3,60 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 4,54 (m, 1H), 6,61 (m, 1H), 6,80 (m, 1H), 6,98 (m, 2H), 7,30 (m, 1H), 9,11 (s a, 1H). m/z 306 (M+H)^{+}.
mol) en etanol (35 ml) y THF (35 ml) y el matraz se evacuó y se purgó con argón (3 veces). Se añadió paladio sobre carbón al 10% (0,42 g) y se evacuó adicionalmente el matraz y finalmente se purgó con gas hidrógeno. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 20 horas hasta que se completó la reacción. Se evacuó la mezcla de reacción y se purgó con nitrógeno (3 veces). El catalizador se retiró por filtración a través de celite y el filtrado se concentró a vacío para dar el compuesto deseado (2,86 g). ^{1}H NMR \delta (CDCl_{3}): 1,25 (d, 3H), 3,38 (s, 3H), 3,43-3,60 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 4,54 (m, 1H), 6,61 (m, 1H), 6,80 (m, 1H), 6,98 (m, 2H), 7,30 (m, 1H), 9,11 (s a, 1H). m/z 306 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió DMF (2 gotas) a una disolución de
ácido
3-(benciloxi)-5-[(1R)-2-metoxi-1-metiletoxi]benzoico
(3,79 g, 0,012 mol) y cloruro de oxalilo (1,25 ml, 0,015 mol) en DCM
(60 ml) y se agitó durante 3 horas, después de lo cual los
disolventes orgánicos se retiraron a vacío. El material en bruto se
disolvió en DCM (30 ml) y se añadió lentamente, a 0ºC, a una
suspensión agitada de
1-metil-1H-pirazol-3-amina
(1,22 g, 0,013 mol) y trietilamina (3,5 ml, 0,025 mol) en DCM (30
ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas y
los extractos orgánicos se evaporaron a vacío. El residuo se
disolvió en acetato de etilo (100 ml), se lavó con ácido clorhídrico
acuoso 1 M (50 ml) y salmuera (50 ml), se secó (MgSO_{4}), se
filtró y se evaporó a vacío para dar el producto en bruto, que se
cromatografió sobre sílice, eluyendo con 50% de acetato de etilo en
isohexano, para dar el compuesto deseado. (4,23 g). ^{1}H NMR
\delta (CDCl_{3}): 1,31 (d, 3H), 3,39 (s, 3H),
3,45-3,61 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,55 (m, 1H), 5,08
(s, 2H), 6,73 (m, 1H), 6,86 (m, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,11 (s, 1H),
7,30-7,50 (m, 6H), 8,88 (s a, 1H). m/z 396
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió hidróxido de litio monohidrato (1,30
g, 0,03 mol) en agua (40 ml) a una disolución de
3-(benciloxi)-5-[(1R)-2-metoxi-1-metiletoxi]benzoato
de metilo (4,11 g, 0,012 mol) en THF (80 ml) y la mezcla de
reacción se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente. El THF
se retiró a vacío. El residuo acuoso se ajustó a pH 3 con ácido
clorhídrico 1 M y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Los
extractos combinados se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron
(MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron para dar el compuesto
deseado (3,79 g). ^{1}H NMR \delta
(d_{6}-DMSO): 1,21 (d, 3H), 3,25 (s, 3H,
oscurecido por el agua), 3,45 (m, 2H), 4,61 (m, 1H), 5,12 (s, 2H),
6,81 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,30-7,50
(m, 5H). m/z 315 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota DIAD (4,6 g, 0,029 mol) a
una disolución de
3-hidroxi-5-{[fenilmetil]oxi}benzoato
de metilo (6 g, 0,023 mol),
(S)-(+)-1-metoxi-2-propanol
(2,59 g, 0,029 mol) y trifenilfosfina (7,53 g, 0,029 mol) en THF
(100 ml), en una atmósfera de argón, a 0ºC. La reacción se agitó a
0ºC durante 1 hora y a TA durante 20 horas. Los volátiles se
retiraron a vacío y se añadió isohexano/acetato de etilo 2:1 seguido
de agitación durante 1 hora. Se retiró un sólido blanco por
filtración y el filtrado se evaporó hasta un residuo que se
cromatografió sobre sílice, eluyendo con un gradiente de
0-20% de acetato de etilo en isohexano, para dar el
compuesto deseado (5,11 g). ^{1}H NMR \delta (CDCl_{3}): 1,31
(d, 3H), 3,40 (s, 3H), 3,45-3,60 (m, 2H), 3,88 (s,
3H), 4,57 (sex, 1H), 5,07 (s, 2H), 6,76 (m, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,40
(m, 5H). m/z 331 (M+H)^{+}.
La preparación de
3-hidroxi-5-{[fenilmetil]oxi}benzoato
de metilo se describió en el Ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-clorofenoxi]-5-[(1R)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzamida
(0,23 g, 0,48 mmoles (60% pura)) y trietilamina (0,2 ml, 1,44
mmoles) en etanol (8 ml) y el matraz se evacuó y se purgó con argón
(3 veces). Se añadió paladio sobre carbón al 10% (23 mg) y el matraz
se evacuó adicionalmente y finalmente se purgó con gas hidrógeno.
Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 6 días
hasta que se completó la reacción. Se evacuó la mezcla de reacción
y se purgó con nitrógeno (3 veces). El catalizador se retiró por
filtración a través de celite y el filtrado se concentró a vacío
hasta un residuo que se cromatografió sobre sílice, eluyendo con un
gradiente de 0-10% de metanol en acetato de etilo.
Quedó una impureza a un nivel de 40%. Esta mezcla (0,27 g, 0,6
mmoles) se disolvió en DMF (5 ml) y se añadió imidazol (0,29 g, 4,2
mmoles) y cloruro de terc-butildimetilsililo (180 mg, 1,2
mmoles). Después de agitar a TA durante 20 horas, se añadió agua
(30 ml) y la mezcla se extrajo en éter dietílico (2 x 50 ml). Los
extractos combinados se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron
(MgSO_{4}) y se evaporaron hasta un residuo que se cromatografió
sobre sílice, eluyendo con un gradiente de 0-10% de
metanol en acetato de etilo, y después se cromatografió por HPLC
preparativa en fase inversa C18 usando 5-95% de
acetonitrilo (+ 0,2% de TFA) en agua (+ 0,2% de TFA) como eluyente.
Las fracciones de la cromatografía se dejaron reposar durante una
noche y el acetonitrilo se retiró a vacío. El residuo acuoso se
basificó con una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio
y se extrajo en acetato de etilo (2 x 50 ml) y los extractos
combinados se redujeron a vacío para dar el compuesto deseado. (28
mg). ^{1}H NMR \delta (CDCl_{3}): 1,32 (d, 3H), 2,38 (quin,
2H), 3,75 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 4,30 (t, 4H), 4,60 (m, 1H), 6,79
(m, 1H), 6,90 (m, 1H), 7,03 (d, 2H), 7,17 (m, 1H), 7,38 (m, 2H),
7,68 (d, 2H), 9,28 (s a, 1H). m/z 451 (M+H)^{+}.
\newpage
La preparación de
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-clorofenoxi]-5-[(1R)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(1-metil-1H-pi-
razol-3-il)benzamida se describe a continuación:
razol-3-il)benzamida se describe a continuación:
Se añadió carbonato de cesio (1,12 g, 344
mmoles) a una mezcla de
3-hidroxi-5-[(1R)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzamida
(500 mg, 1,72 mmoles) y
1-(3-cloro-4-fluorobenzoil)azetidina
(367 mg, 1,72 mmoles) en dimetilacetamida (5,0 ml) y la mezcla
agitada se calentó a 160ºC en un microondas Smith Creator durante 2
horas. Se dejó que la mezcla volviera a la temperatura y presión
del ambiente y se repartió entre acetato de etilo (50 ml) y agua
(50 ml). La capa de acetato de etilo se separó, se lavó con agua (5
x 50 ml), salmuera (50 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó hasta
un residuo que se cromatografió sobre sílice, eluyendo con un
gradiente de 0-10% de metanol en acetato de etilo,
y después se cromatografió por HPLC preparativa en fase inversa C18
usando 5-95% de acetonitrilo (+ 0,2% de TFA) en agua
(+ 0,2% de TFA) como eluyente. Quedó una impureza al nivel de 40% y
este material se usó en bruto en la siguiente etapa (0,21
g).m/z 485, 487 (M+H)^{+}.
La preparación de
3-hidroxi-5-[(1R)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzamida
se describió en el Ejemplo 25.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió ácido clorhídrico al 10% (2 ml) a una
disolución de
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-fluorofenoxi]-5-((1S)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1-metiletoxi)-N-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)benzamida
(950 mg, 1,58 mmoles) en metanol (20 ml). La reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora, se añadió una disolución
acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se evaporó el metanol. El
residuo acuoso se llevó a pH 2 y se extrajo con acetato de etilo.
Los extractos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron
(MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron a vacío para dar el
producto en bruto, que se cromatografió sobre sílice, eluyendo con
acetato de etilo, para dar el compuesto deseado (400 mg) que se
recristalizó a partir de acetato de etilo (p.f.
173ºC-175ºC). ^{1}H NMR \delta (CDCl_{3}): 1,3
(d, 3H), 2,4 (m, 2H), 2,5 (s, 3H), 3,75 (d, 2H),
4,2-4,4 (m, 4H), 4,6 (m, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,1 (d,
1H), 7,15 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,5 (s, 1H). m/z 487
(M+H)^{+}.
La preparación de
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-fluorofenoxi]-5-((1S)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1-metile-
toxi)-N-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)benzamida se describe a continuación:
toxi)-N-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)benzamida se describe a continuación:
Se añadió DIPEA (0,8 ml, 4,77 mmoles) a una
suspensión de ácido
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-fluorofenoxi]-5-((1S)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1-metiletoxi)
benzoico (800 mg, 1,59 mmoles), HATU (787 mg, 2,07 mmoles) y
5-amino-3-metil-1,2,4
tiadiazol (549 mg, 4,77 mmoles) en DMF (10 ml). La mezcla
resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, se
añadió agua (150 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo.
Los extractos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron
(MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron a vacío para dar el
producto en bruto, que se cromatografió sobre sílice, eluyendo con
75% de acetato de etilo en isohexano, para dar el compuesto deseado
(950 mg). m/z 601 (M+H)^{+}.
La preparación de ácido
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-fluorofenoxi]-5-((1S)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1-metiletoxi)benzoico
se describió en el Ejemplo 8.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió ácido clorhídrico al 10% (2 ml) a una
disolución de
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)fenoxi]-5-((1S)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1-metiletoxi)-N-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)benzamida
(580 mg, 1,0 mmoles) en metanol (20 ml). La reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora, se añadió una disolución
acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se evaporó el metanol. El
residuo acuoso se llevó a pH 2 y se extrajo con acetato de etilo.
Los extractos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron
(MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron a vacío para dar el
producto en bruto (275 mg), que se recristalizó a partir de acetato
de etilo (p.f. 159ºC-160ºC). ^{1}H NMR \delta
(CDCl_{3}): 1,3 (d, 3H), 2,4 (m, 2H), 2,5 (s, 3H), 3,75 (d, 2H),
4,2-4,4 (m, 4H), 4,6 (m, 1H), 6,8 (s, 1H), 7,0 (d,
1H), 7,2 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,65 (d, 2H). m/z 468
(M+H)^{+}.
La preparación de
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)fenoxi]-5-((1S)-2-{[terc-butil(dimetil)
silil]oxi}-1-metiletoxi)-N-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)benzamida
se describe a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió DIPEA (0,5 ml, 3,0 mmoles) a una
suspensión de ácido
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)fenoxi]-5-((1S)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1-metiletoxi)benzoico
(485 mg, 1,0 mmoles), HATU (495 mg, 1,3 mmoles) y
5-amino-3-metil-1,2,4
tiadiazol (345 mg, 3,0 mmoles) en DMF (6 ml). La mezcla resultante
se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, se añadió agua (90
ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se
combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se
filtraron y se evaporaron a vacío para dar el producto en bruto, que
se cromatografió sobre sílice, eluyendo con 75% de acetato de etilo
en isohexano, para dar el compuesto deseado (580 mg). m/z 583
(M+H)^{+}.
La preparación de ácido
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)fenoxi]-5-((1S)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1-metiletoxi)benzoico
se describió en el Ejemplo 20.
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\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión de
1-[(4-fluorofenil)sulfonil]azetidina
(108 mg, 0,5 mmoles),
3-((1S)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1-metiletiloxi)-5-hidroxi-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzamida
(202 mg, 0,5 mmoles) y carbonato de cesio (325 mg, 1,0 mmoles) en
dimetilacetamida (10 ml) se calentó hasta 115ºC durante
4-5 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción y
se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Los extractos
orgánicos combinados se lavaron con una disolución de salmuera
saturada y se secaron (MgSO_{4}). El filtrado se concentró a
vacío y el residuo se cromatografió sobre sílice, eluyendo con
20-80% de acetato de etilo en isohexano, para dar
un aceite amarillo pálido que se espumó a alto vacío (122 mg).
^{1}H NMR \delta (d_{6}-DMSO): 1,20 (d, 3H),
2,0 (m, 2H), 3,5 (m, 2H), 3,65 (m, 4H), 3,75 (s, 3H),4,6 (m, 1H),
4,8 (m, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,9 (app s, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,3 (s
ap., 1H), 7,5 (s ap., 1H), 7,6 (d, 1H), 7,8 (d, 2H); m/z 487
(M+H)^{+}, 485 (M-H)^{-} La
preparación de
3-((1S)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1-metiletiloxi)-5-hidroxi-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzamida
se describió en el Ejemplo 5.
La preparación de
1-[(4-fluorofenil)sulfonil]azetidina
se describe a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió azetidina (0,25 g, 4,35 mmoles) a una
disolución de hexametildisililazida de sodio (0,85 g, 4,6 mmoles) en
THF (10 ml) a 0ºC y la mezcla de reacción se agitó durante 10
minutos. Se añadió posteriormente cloruro de
4-fluorobencenosulfonilo (0,85 g, 4,35 mmoles) y se
dejó que la mezcla de reacción se calentara hasta la temperatura
ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se concentró a
vacío y el residuo se recogió en acetato de etilo y agua. La capa
orgánica se separó y después se secó (MgSO_{4}), se filtró y se
evaporó para dar un sólido amarillo, ceroso (75 mg). ^{1}H NMR
\delta (CDCl_{3}): 2,1 (m, 2H), 3,8 (t, 4H), 7,25 (t ap., 2H),
7,85 (dd, 2H). m/z 216 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión de
3-[(3-hidroxi-5-{(1S)-1-metil-2-[(triisopropilsilil)oxi]etoxi}
benzoil)amino]-1H-pirazol-1-carboxilato
de terc-butilo (66 mg, 0,12 mmoles),
1-(3,4-difluorobenzoil)azetidina (24 mg, 0,12
mmoles) y carbonato de cesio (59 mg, 0,18 mmoles) en DMF (2 ml) se
calentó en el microondas a 150ºC durante 2 horas. Se añadió agua a
la mezcla de reacción y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml).
Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 25 ml) y
una disolución de salmuera saturada y posteriormente se secaron
(MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron para dar un aceite
amarillo/naranja. Este se purificó por HPLC preparativa, eluyendo
con 5-95% de acetonitrilo en agua (0, 2% de TFA como
modificador), usando una columna Phenomenex column Luna 10u
C18(2) 100A (150 x 21,2 mm); para dar una espuma blanca (20
mg). ^{1}H NMR \delta (CDCl_{3}): 1,05 (2H, m), 1,3 (d, 3H),
1,35 (m, 2H), 2,45 (m, 1H), 3,75 (m, 2H), 3,8 (s, 3H), 4,6 (m, 1H),
6,8 (), 7,1 (), 7,3 (d, 2H), 7,9 (d, 2H), 8,5 (s a, 1H); m/z 455
(M+H)^{+}, 453 (M-H)^{-}.
La síntesis de
1-(3,4-difluorobenzoil)azetidina se describe
en el Ejemplo 8, la síntesis de
3-[(3-hidroxi-5-{(1S)-1-metil-2-[(triisopropilsilil)oxi]etoxi}benzoil)amino]-1H-pirazol-1-carboxilato
de terc-butilo se describe a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de
3-[(3-(benciloxi)-5-{(1S)-1-metil-2-[(triisopropilsilil)oxi]etoxi}
benzoil)amino]-1H-pirazol-1-carboxilato
de terc-butilo (90 mg, 0,144 mmoles) en una mezcla 1:1 de
THF/etanol se evacuó y se purgó con nitrógeno (x 3). Se añadió
paladio sobre carbón al 10% y la mezcla de reacción se evacuó y se
purgó con nitrógeno y después se evacuó y finalmente se purgó con
gas hidrógeno. Se dejó en agitación la mezcla de reacción a
temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno durante 6 horas.
El catalizador de paladio se filtró a través de tierra de
diatomeas. El filtrado se evaporó para dar un sólido en bruto (70
mg)m/z 534 (M+H)^{+}, 532
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió DIPEA (0,21 ml, 1,2 mmoles) a una
disolución de ácido
3-(benciloxi)-5-{(1S)-1-metil-2-[(triisopropilsi-
lil)oxi]etoxi}benzoico (220 mg, 0,48 mmoles), HATU (228 mg, 0,6 mmoles), y 3-amino-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butilo (110 mg, 0,6 mmoles) en DMF (2 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 ml). Los extractos orgánicos combinados se separaron y se lavaron con ácido clorhídrico 1 M, una disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio, una disolución de salmuera saturada, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con 0% a 50% de acetato de etilo en hexanos, para dar un aceite transparente (90 mg) m/z 624 (M+H)^{+}, 622 (M-H)^{-}.
lil)oxi]etoxi}benzoico (220 mg, 0,48 mmoles), HATU (228 mg, 0,6 mmoles), y 3-amino-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butilo (110 mg, 0,6 mmoles) en DMF (2 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 ml). Los extractos orgánicos combinados se separaron y se lavaron con ácido clorhídrico 1 M, una disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio, una disolución de salmuera saturada, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con 0% a 50% de acetato de etilo en hexanos, para dar un aceite transparente (90 mg) m/z 624 (M+H)^{+}, 622 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió hidróxido de litio monohidrato (12,14
g, 0,289 mol) en agua (100 ml) a una disolución de
3-(benciloxi)-5-{(1S)-1-metil-2-[(triisopropilsilil)oxi]etoxi}benzoato
de etilo (62 g, 0,131 mol) en THF (300 ml) y se calentó hasta 43ºC.
La reacción se agitó durante 16 horas, el THF se retiró a vacío y
la mezcla resultante se acidificó hasta pH 5 con ácido cítrico al
10% en p/v. Esta se extrajo con acetato de etilo (2 x 300 ml) y las
capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y
se evaporaron para proporcionar el compuesto del título (60,2 g).
^{1}H NMR \delta (CDCl_{3}): ^{1}H NMR \delta
(CDCl_{3}): 1,05 (s, 18H), 1,05-1,1 (m, 3H), 1,35
(d, 3H), 3,7 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 4,5 (m, 1H), 5,1 (s, 2H), 6,8 (s,
1H), 7,3-7,5 (m, 7H). m/z 457
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió
(2R)-1-[(triisopropilsilil)oxi]propan-2-ol
(56,1 g, 242 mmoles) a una disolución de
3-hidroxi-5-{[fenil-
metil]oxi}benzoato de metilo (50 g, 194 mmoles) y trifenilfosfina (63,5 g, 242 mmoles) en THF seco (500 ml), a 0ºC, seguido de la adición de DIAD (47,6 ml, 242 mmoles) a lo largo de 45 minutos en una atmósfera de argón. La reacción se agitó a 0ºC durante 1 hora y se dejó que se calentara hasta la TA a lo largo de una hora, después se agitó a TA durante 1 hora. Se evaporó el THF y se añadió una mezcla de acetato de etilo (80 ml) y hexano (120 ml). Esta mezcla se agitó durante 2 horas y se filtró. El precipitado se lavó con una mezcla de acetato de etilo (20 ml) y hexano (180 ml) y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con 1:20 a 1:10 de acetato de etilo:hexanos, para proporcionar el compuesto del título (65,5 g). ^{1}H NMR \delta (CDCl_{3}): 1,05 (s, 18H), 1,05-1,1 (m, 3H), 1,35 (d, 3H), 3,7 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 3,9 (s, 3H), 4,5 (m, 1H), 5,05 (s, 2H), 6,75 (s, 1H), 7,2 (s, 1H). 7,3-7,5 (m, 6H). m/z 471 (M-H)^{-}.
metil]oxi}benzoato de metilo (50 g, 194 mmoles) y trifenilfosfina (63,5 g, 242 mmoles) en THF seco (500 ml), a 0ºC, seguido de la adición de DIAD (47,6 ml, 242 mmoles) a lo largo de 45 minutos en una atmósfera de argón. La reacción se agitó a 0ºC durante 1 hora y se dejó que se calentara hasta la TA a lo largo de una hora, después se agitó a TA durante 1 hora. Se evaporó el THF y se añadió una mezcla de acetato de etilo (80 ml) y hexano (120 ml). Esta mezcla se agitó durante 2 horas y se filtró. El precipitado se lavó con una mezcla de acetato de etilo (20 ml) y hexano (180 ml) y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con 1:20 a 1:10 de acetato de etilo:hexanos, para proporcionar el compuesto del título (65,5 g). ^{1}H NMR \delta (CDCl_{3}): 1,05 (s, 18H), 1,05-1,1 (m, 3H), 1,35 (d, 3H), 3,7 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 3,9 (s, 3H), 4,5 (m, 1H), 5,05 (s, 2H), 6,75 (s, 1H), 7,2 (s, 1H). 7,3-7,5 (m, 6H). m/z 471 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió lentamente cloruro de
triisopropilsililo (83,8 ml, 390 mmoles) a lo largo de 15 minutos a
una disolución de
(2R)-propano-1,2-diol
(29,7 g, 390 mmoles) en DMF a 0ºC (100 ml) manteniendo la
temperatura interna por debajo de 15ºC. Esto fue seguido de la
adición de imidazol (66,4 g, 975 mmoles) y se dejó que la mezcla de
reacción se calentara hasta la TA y se agitó en una atmósfera de
argón durante 20 horas. La reacción se inactivó con ácido
clorhídrico 1 M/éter dietílico (300 ml/800 ml). La capa orgánica se
separó y se lavó con ácido clorhídrico 1 M, seguido de una
disolución de salmuera saturada. Se secó la capa orgánica
(MgSO_{4}), se filtró y se evaporó. La purificación por
destilación a 10 mm de Hg, 90-104ºC, proporcionó el
compuesto del título como un aceite incoloro (69,5 g). ^{1}H NMR
\delta (CDCl_{3}): 1,05 (s, 18H), 1,05-1,1 (m,
3H), 1,05 (d, 3H), 2,55 (s, 1H), 3,45 (dd, 1H), 3,7 (dd, 1H), 3,85
(m, 1H).
La preparación de
3-hidroxi-5-{[fenilmetil]oxi}benzoato
de metilo se describió en el Ejemplo 1.
La preparación de
3-amino-1H-pirazol-1-carboxilato
de terc-butilo se describió en el Ejemplo 3.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
31
Una suspensión de
1-(ciclobutilsulfonil)-4-fluorobenceno
(100 mg, 0,47 mmoles), carbonato de cesio (162 mg, 0,5 mmoles) y
3-hidroxi-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-5-{(1S)-1-metil-2-[(triisopropilsilil)oxi]etoxi}benzamida
(210 mg, 0,47 mmoles) en dimetilacetamida (10 ml) se calentó a
115ºC durante aproximadamente 6 horas. Se añadió agua a la mezcla
de reacción y se extrajo con acetato de etilo (3 x 40 ml). La fase
orgánica se lavó con agua (3 x 30 ml), una disolución de salmuera
saturada, y se secó (MgSO_{4}). Esta se evaporó y el residuo se
cromatografió sobre sílice, eluyendo con 50-100% de
acetato de etilo en hexanos, para dar un aceite transparente, que
se espumó a alto vacío (65 mg). ^{1}H NMR \delta
(d_{6}-DMSO): 1,20 (d, 3H), 1,9 (m, 2H), 2,1 (m,
2H), 2,3 (m, 2H), 3,5 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,05 (m, 1H), 4,6 (m,
1H), 4,85 (m, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,9 (s ap, 1H), 7,2 (d, 2H), 7,3
(s ap, 1H), 7,5 (s ap, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,8 (d, 2H), 10,83 (s a,
1H); m/z 486 (M+H)^{+}, 484
(M-H)^{-}.
La preparación de
1-(ciclobutilsulfonil)-4-fluorobenceno
se describe a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
1-(ciclobutiltio)-4-fluorobenceno
(558 mg, 3,05 mmoles) en DCM (10 ml) y se enfrió hasta -15ºC. Se
añadió en porciones ácido m-cloroperbenzoico (1,11
g, 6,44 mmoles) manteniendo la temperatura entre -15ºC y -10ºC. El
baño de enfriamiento se retiró y la mezcla se agitó a TA durante
3-4 horas. La mezcla de reacción se repartió entre
DCM (40 ml) y agua (40 ml). La fase orgánica se lavó con una
disolución de hidrogenocarbonato de sodio, una disolución de
salmuera saturada, se secó (MgSO_{4}) y la disolución resultante
se evaporó para dar un sólido blanco (578 mg). ^{1}H NMR \delta
(CDCl_{3}): 2,0 (m, 2H), 2,2 (m, 2H), 2,6 (m, 2H), 3,8 (m, 1H),
7,2 (t, 2H), 7,9 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión de
4-fluorotiofenol (0,5 g, 3,9 mmoles), carbonato de
cesio (1,39 g, 4,3 mmoles) y bromuro de ciclobutilo (0,58 g, 4,3
mmoles) en DMSO (10 ml) se calentó hasta 70ºC durante una noche. Las
sales inorgánicas se retiraron por filtración y el filtrado se
repartió entre éter dietílico y agua. La capa acuosa se extrajo
posteriormente con éter dietílico (3 x 35 ml). Los extractos
combinados se lavaron con agua (2 x 30 ml), una disolución de
salmuera saturada, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se
evaporaron hasta un líquido amarillo pálido (0,65 g). ^{1}H NMR
\delta (CDCl_{3}): 2,0 (m, 4H), 2,4 (m, 2H), 3,8 (m, 1H), 7,0
(t, 2H), 7,25 (m, 2H).
La síntesis de
3-hidroxi-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-5-{(1S)-1-metil-2-[(triisopropilsilil)oxi]etoxi}benzamida
se describe a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió paladio sobre carbón al 10% a
3-(benciloxi)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-5-{(1S)-1-metil-2-[(triisopro-
pilsilil)oxi]etoxi}benzamida (21,7 g, 40,4 mmoles) en THF seco (480 ml) en una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se desgasificó y se puso bajo una bombona de hidrógeno y se agitó durante 16 horas. La atmósfera se reemplazó por argón y la mezcla se filtró a través de tierra de diatomeas, después el filtrado se evaporó y se secó a alto vacío durante 1 hora para dar el compuesto del título (18,2 g). ^{1}H NMR \delta (CDCl_{3}): 1,05 (s, 18H), 1,05-1,1 (m, 3H), 1,3 (d, 3H), 3,7 (m, 1H), 3,8 (s, 3H), 3,9 (m, 1H), 4,5 (m, 1H), 6,6 (s, 1H), 6,8 (s, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,3 (s, 1H), 8,7 (s, 1H). m/z 448 (M+H)^{+}, 446 (M-H)^{-}.
pilsilil)oxi]etoxi}benzamida (21,7 g, 40,4 mmoles) en THF seco (480 ml) en una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se desgasificó y se puso bajo una bombona de hidrógeno y se agitó durante 16 horas. La atmósfera se reemplazó por argón y la mezcla se filtró a través de tierra de diatomeas, después el filtrado se evaporó y se secó a alto vacío durante 1 hora para dar el compuesto del título (18,2 g). ^{1}H NMR \delta (CDCl_{3}): 1,05 (s, 18H), 1,05-1,1 (m, 3H), 1,3 (d, 3H), 3,7 (m, 1H), 3,8 (s, 3H), 3,9 (m, 1H), 4,5 (m, 1H), 6,6 (s, 1H), 6,8 (s, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,3 (s, 1H), 8,7 (s, 1H). m/z 448 (M+H)^{+}, 446 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió HATU (23,5 g, 61,8 mmoles) a ácido
3-(benciloxi)-5-{(1S)-1-metil-2-[(triisopropilsilil)oxi]etoxi}ben-
zoico (23,6 g, 51,5 mmoles), seguido de la adición de DMF (140 ml), y se enfrió hasta 0ºC. Se añadió 1-metil-1H-pirazol-3-amina (6,00 g. 61,8 mmoles), seguido de DIPEA (21,3 ml) y la reacción se agitó en una atmósfera de argón a 0ºC durante 3 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en acetato de etilo (500 ml) y se lavó con una disolución de ácido cítrico (200 ml), una disolución de hidrogenocarbonato de sodio (150 ml), y una disolución de salmuera saturada (2 x 150 ml). La capa orgánica se separó y se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó. La purificación por cromatografía en columna, eluyendo con 1:4 a 1:1 de acetato de etilo:hexanos, proporcionó el compuesto del título como un aceite incoloro (21,7 g). ^{1}H NMR \delta (CDCl_{3}): 1,05 (s, 18H), 1,05-1,1 (m, 3H), 1,3 (d, 3H), 3,7 (m, 1H), 3,8 (s, 3H), 3,9 (m, 1H), 4,5 (m, 1H), 5,1 (s, 2H), 6,7 (s, 1H), 6,8 (s, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,1 (s, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,35-7,5 (m, 5H), 8,5 (s, 1H). m/z 538 (M+H)^{+}.
zoico (23,6 g, 51,5 mmoles), seguido de la adición de DMF (140 ml), y se enfrió hasta 0ºC. Se añadió 1-metil-1H-pirazol-3-amina (6,00 g. 61,8 mmoles), seguido de DIPEA (21,3 ml) y la reacción se agitó en una atmósfera de argón a 0ºC durante 3 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en acetato de etilo (500 ml) y se lavó con una disolución de ácido cítrico (200 ml), una disolución de hidrogenocarbonato de sodio (150 ml), y una disolución de salmuera saturada (2 x 150 ml). La capa orgánica se separó y se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó. La purificación por cromatografía en columna, eluyendo con 1:4 a 1:1 de acetato de etilo:hexanos, proporcionó el compuesto del título como un aceite incoloro (21,7 g). ^{1}H NMR \delta (CDCl_{3}): 1,05 (s, 18H), 1,05-1,1 (m, 3H), 1,3 (d, 3H), 3,7 (m, 1H), 3,8 (s, 3H), 3,9 (m, 1H), 4,5 (m, 1H), 5,1 (s, 2H), 6,7 (s, 1H), 6,8 (s, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,1 (s, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,35-7,5 (m, 5H), 8,5 (s, 1H). m/z 538 (M+H)^{+}.
La preparación de ácido
3-(benciloxi)-5-{(1S)-1-metil-2-[(triisopropilsilil)oxi]etoxi}benzoico
se describió en el Ejemplo 30. El siguiente compuesto se preparó de
un modo análogo al Ejemplo 31, a partir de
3-hidroxi-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-5-{(1S)-1-metil-2-[(triisopropilsilil)oxi]etoxi}benzamida
y
1-(ciclopropilsulfonil)-4-fluorobenceno.
\vskip1.000000\baselineskip
El
1-(ciclopropilsulfonil)-4-fluorobenceno
se preparó de un modo análogo a la preparación de
1-(ciclobutilsulfonil)-4-fluorobenceno
descrita en el Ejemplo 31.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
32
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió yoduro de trimetilsililo (0,080 ml,
0,559 mmoles) a una disolución de
3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-5-[4-(1H-pirazol-3-il)fenoxi]benzamida
(50 mg, 0,112 mmoles) en acetonitrilo (2 ml) y la mezcla de reacción
se dejó en agitación a TA durante 18 horas. La reacción se diluyó
con acetato de etilo (15 ml) y se inactivó por la adición de una
disolución de bicarbonato de sodio saturado (20 ml). La fase
orgánica se lavó con una disolución acuosa saturada de tiosulfato de
sodio (20 ml) y se secó (MgSO_{4}). Los volátiles se retiraron a
presión reducida y el aceite resultante se purificó por
cromatografía sobre sílice, eluyendo con 0-100% de
acetato de etilo en iso-hexano, para dar el
compuesto del título como un sólido incoloro (40 mg). ^{1}H NMR
\delta (CDCl_{3}): 1,21 (d, 3H), 3,59-3,72 (m,
2H), 3,77 (s, 3H), 4,35-4,47 (m, 1H), 6,56 (d, 1H),
6,64 (t, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,94 (d, 2H), 7,06-7,13
(m, 2H), 7,28 (d, 2H), 7,58-7,65 (m, 3 H), 9,64 (s,
1H); m/z 434 (M+H)^{+}.
La preparación de
3-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-5-[4-(1H-pirazol-3-il)fenoxi]benzamida
se describe a continuación:
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Una mezcla de
3-{4-[(2E)-3-(dimetilamino)prop-2-enoil]fenoxi}-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzamida
(100 mg, 0,209 mmoles) e hidrato de hidrazina (0,204 ml, 4,18
mmoles) en etanol (3 ml) se calentó hasta 100ºC durante 5 minutos en
un microondas Smith Creator. Los volátiles se retiraron a vacío para
dar el producto como una espuma incolora (92 mg). ^{1}H NMR
\delta (CDCl_{3}): 1,26 (d, 3H), 3,38 (s, 3H),
3,41-3,49 (m, 1H), 3,54 (dd, 1H), 3,74 (s, 3 H),
4,48-4,60 (m, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,83
(s, 1H), 6,99 (d, 2H), 7,09 (s, 1H), 7,21 (s, 1H),
7,57-7,72 (m, 3 H), 9,42 (s, 1H); m/z 448
(M+H)^{+}.
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\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
3-(4-acetilfenoxi)-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzamida
(812 mg, 1,92 mmoles) y acetal dimetílico de
N,N-dimetilformamida (10,2 ml, 77 mmoles) se calentó hasta
100ºC en un microondas Smith Creator' durante 140 min. Los volátiles
se retiraron a presión reducida y el aceite resultante se purificó
por cromatografía sobre sílice, eluyendo con 0-20%
de metanol en DCM, para dar el producto deseado (765 mg).
m/z = 479 (M+H)^{+}.
m/z = 479 (M+H)^{+}.
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Una mezcla de
3-hidroxi-5-[(1S)-2-metoxi-(1-metiletil)oxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzamida
(400 mg, 1,31 mmoles), PS-BEMP
(2-terc-butilimino-2-dietilamino-1,3-dimetil-perhidro-1,3,2-diaza-fosforina,
unido a polímero, carga 2,2 mmoles/g) (894 mg, 1,97 mmoles),
benzoato de potasio (210 mg, 1,31 mmoles) y
4-fluoroacetofenona (0,160 ml, 1,31 mmoles) en NMP
(10 ml) se calentó hasta 200ºC en un microondas Smith Creator'
durante 1 hora. La base soportada en polímero se retiró por
filtración y la resina se lavó con acetato de etilo (100 ml). La
fase orgánica se repartió con agua (100 ml) punto en el cual se tuvo
que añadir salmuera para resolver las capas. La fase acuosa se lavó
dos veces con acetato de etilo (50 ml) y después se descartó. Los
extractos orgánicos combinados se lavaron con una disolución acuosa
saturada de cloruro de litio (2 x 100 ml), una disolución de
hidróxido de sodio 2 M (2 x 100 ml), agua (2 x 100 ml), salmuera
(100 ml) y se secaron (MgSO_{4}). Los volátiles se retiraron y el
aceite resultante se purificó por cromatografía sobre sílice,
eluyendo con 0-100% de acetato de etilo en
iso-hexano, para dar el producto deseado como una
espuma incolora (276 mg). ^{1}H NMR \delta (CDCl_{3}): 1,28
(d, 3H), 2,58 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 3,52 (dd, 1H), 3,58 (dd, 1H),
3,78 (s, 3H), 4,56 (m, 1H), 6,80 (m, 2H), 6,98-7,08
(m, 3H), 7,24 (m, 2H), 7,96 (d, 2H), 8,58 (s, 1H); m/z 424
(M+H)^{+}.
La preparación de
3-hidroxi-5-[(1S)-2-metoxi-(1-metiletil)oxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzamida
se describió en el Ejemplo 12.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
33
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Una suspensión de
3-((1S)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1-metiletiloxi)-5-hidroxi-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzamida
(200 mg, 0,477 mmoles), carbonato de potasio (136 mg, 0,95 mmoles)
y
2-cloro-4,5-difluoro-N,N-dimetil-
benzamida (106 mg, 0,45 mmoles) en acetonitrilo (3,5 ml) se calentó en un reactor de microondas a 160ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con DCM (2 x 6 ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró a vacío. Después, el residuo se cromatografió por HPLC de fase inversa preparatoria usando un gradiente de 5-95% de acetonitrilo en agua (que contenía 0,2% de TFA) en una columna Phenomenex Luna 10u C18 (2) 100A (150 x 21,2 mm) para dar el compuesto del título (37 mg). ^{1}H NMR \delta (d_{6}-DMSO): 1,22 (d, 3H), 2,76 (s, 3H), 2,83 (s, 3H), 3,44-3,58 (m a, 2H), 3,77 (s, 3H), 4,56 (m, 1H), 4,83 (t, 1H), 6,53 (m, 1H), 6,82 (m, 1H), 7,36-7,45 (m, 2H), 7,52-7,62 (m, 2H), 7,80 (m, 1H), 10,84 (s a, 1H). m/z 491, 493 (M+H)^{+} 489, 49 (M-H)^{-}.
benzamida (106 mg, 0,45 mmoles) en acetonitrilo (3,5 ml) se calentó en un reactor de microondas a 160ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con DCM (2 x 6 ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró a vacío. Después, el residuo se cromatografió por HPLC de fase inversa preparatoria usando un gradiente de 5-95% de acetonitrilo en agua (que contenía 0,2% de TFA) en una columna Phenomenex Luna 10u C18 (2) 100A (150 x 21,2 mm) para dar el compuesto del título (37 mg). ^{1}H NMR \delta (d_{6}-DMSO): 1,22 (d, 3H), 2,76 (s, 3H), 2,83 (s, 3H), 3,44-3,58 (m a, 2H), 3,77 (s, 3H), 4,56 (m, 1H), 4,83 (t, 1H), 6,53 (m, 1H), 6,82 (m, 1H), 7,36-7,45 (m, 2H), 7,52-7,62 (m, 2H), 7,80 (m, 1H), 10,84 (s a, 1H). m/z 491, 493 (M+H)^{+} 489, 49 (M-H)^{-}.
La preparación de
3-((1S)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1-metiletiloxi)-5-hidroxi-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)
benzamida se describió en el Ejemplo 5.
benzamida se describió en el Ejemplo 5.
La preparación de
2-cloro-4,5-difluoro-N,N-dimetilbenzamida
se describe a continuación:
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\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de ácido
2-cloro-4,5-difluorobenzoico
(385 mg, 2,0 mmoles) en DCM (5 ml) se trató con
(1-cloro-2-metilprop-1-en-1-il)dimetilamina
(293 mg, 2,2 mmoles) y se agitó en una atmósfera de argón durante 1
hora. Después, la mezcla se trató con trietilamina (0,56 ml, 4,0
mmoles) y una disolución 2 M de dimetilamina en THF (1,2 ml, 2,4
mmoles), y se agitó durante 18 horas. La mezcla se diluyó con DCM (5
ml) y ácido clorhídrico 2 M (4 ml) y se separó. La capa orgánica se
secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró a vacío para
proporcionar el compuesto del título (425 mg). El residuo se usó sin
purificación adicional. ^{1}H NMR \delta
(d_{6}-DMSO): 2,77 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 7,58 (m,
1H), 7,80 (m, 1H).
\newpage
El siguiente compuesto se preparó a partir de
3-((1S)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1-metiletiloxi)-5-hidroxi-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzamida
y 2,4,5-trifluoro-N,N-dimetilbenzamida de un
modo análogo al del Ejemplo 33.
La
2,4,5-trifluoro-N,N-dimetilbenzamida se
preparó de un modo análogo a la
2-cloro-4,5-difluoro-N,N-dimetilben-
zamida.
zamida.
Una disolución de ácido
2,4,5-trifluorobenzoico (123 mg, 0,7 mmoles) en DCM
(1,7 ml) se trató con
(1-cloro-2-metilprop-1-en-1-il)dimetilamina
(103 mg, 0,77 mmoles) y se agitó en una atmósfera de argón durante 1
hora. Después la mezcla se trató con trietilamina (0,29 ml, 2,1
mmoles) e hidrocloruro de azetidina (78 mg, 0,84 mmoles), antes de
ser dejada en agitación durante 18 horas. La mezcla se diluyó con
DCM (5 ml) y ácido clorhídrico 2 M (4 ml) y se separó. La capa
orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró a vacío. El
residuo se trató con una suspensión de
3-hidroxi-5-{[(1S)-2-hidroxi-1-metiletil]oxi}-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzamida
(200 mg, 0,477 mmoles) y carbonato de potasio (284 mg, 2,05 mmoles)
en acetonitrilo (3,5 ml) y se calentó en un reactor de microondas a
160ºC durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se filtró y se
concentró a vacío. Después, el residuo se cromatografió sobre
sílice, eluyendo con 0-15% de metanol en acetato de
etilo, para dar el compuesto del título (74 mg). ^{1}H NMR
\delta (d_{6}-DMSO): 1,23 (d, 3H),
2,18-2,30 (m, 2H), 3,44-3,58 (m,
2H), 3,77 (s, 3H), 3,98-4,11 (m, 4H), 4,57 (m, 1H),
4,83 (m, 1H), 6,54 (m, 1H), 6,84 (m, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,43 (m,
1H), 7,53-7,58 (m, 2H), 10,83 (s a, 1H; m/z 487
(M+H)^{+}.
La preparación de
3-hidroxi-5-{[(1S)-2-hidroxi-1-metiletil]oxi}-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzamida
se describió en el Ejemplo 12.
Los siguientes compuestos se prepararon de un
modo análogo a partir de
3-hidroxi-S-{[(1S)-2-hidroxi-1-metiletil]oxi}-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzamida
y el ácido benzoico apropiado.
Se añadió ácido clorhídrico al 10% (2 ml) a una
disolución de
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-fluorofenoxi]-5-((1S)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1-metiletoxi)-N-1,3-tiazol-2-ilbenzamida
(585 mg, 1,0 mmoles) en metanol (20 ml). La reacción se agitó a TA
durante 1 hora, se añadió una disolución saturada de bicarbonato de
sodio y se evaporó el metanol. El residuo acuoso se llevó hasta pH 2
y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se combinaron, se
lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se
evaporaron a vacío para dar el producto en bruto, que se
cromatografió sobre sílice, eluyendo con 1% de metanol en acetato de
etilo, para dar el compuesto deseado (283 mg). ^{1}H NMR \delta
(CDCl_{3}): 1,3 (d, 3H), 2,4 (m, 2H), 3,75 (d, 2H),
4,2-4,4 (m, 4H), 4,6 (m, 1H), 6,75 (s, 1H), 7,0 (d,
1H), 7,1 (t, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,3 (t, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,4 (d,
1H), 7,5 (d, 1H). m/z 472 (M+H)^{+}.
La preparación de
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-fluorofenoxi]-5-((1S)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1-metil-
etoxi)-N-1,3-tiazol-2-ilbenzamida se describe a continuación:
etoxi)-N-1,3-tiazol-2-ilbenzamida se describe a continuación:
Se añadió DIPEA (0,5 ml, 3,0 mmoles) a una
suspensión de ácido
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-fluorofenoxi]-5-((1S)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1-metiletoxi)
benzoico (503 mg, 1,0 mmoles), HATU (495 mg, 1,3 mmoles) y
2-amino-1,3 tiazol (300 mg, 3,0
mmoles) en DMF (6 ml). La mezcla resultante se agitó a TA durante
16 horas, se añadió agua (90 ml) y la mezcla se extrajo con acetato
de etilo. Los extractos se combinaron, se lavaron con salmuera, se
secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron a vacío para dar
el producto en bruto, que se cromatografió sobre sílice, eluyendo
con 75% de acetato de etilo en isohexano, para dar el compuesto
deseado (585 mg). m/z 586 (M+H)^{+}.
La preparación de ácido
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-fluorofenoxi]-5-((1S)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1-metiletoxi)benzoico
se describe en el Ejemplo 8.
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Se añadió ácido clorhídrico al 10% (1 ml) a una
disolución de
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)fenoxi]-5-((1S)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1-metiletoxi)-N-1,3-tiazol-2-ilbenzamida
(284 mg, 0,5 mmoles) en metanol (10 ml). La reacción se agitó a TA
durante 1 hora, se añadió una disolución saturada de bicarbonato de
sodio y se evaporó el metanol. El residuo acuoso se llevó hasta pH 2
y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se combinaron, se
lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se
evaporaron a vacío para dar el producto en bruto, que se
cromatografió sobre sílice, eluyendo con 1% de metanol en acetato
de etilo, para dar el compuesto deseado (113 mg). ^{1}H NMR
\delta (CDCl_{3}): 1,3 (d, 3H), 2,4 (m, 2H), 3,75 (d, 2H),
4,2-4,4 (m, 4H), 4,6 (m, 1H), 6,8 (s, 1H), 7,0 (m,
3H), 7,2 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,65 (d, 2H). m/z 454
(M+H)^{+}.
La preparación de
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)fenoxi]-5-((1S)-2-{[terc-butil(dimetil)
silil]oxi}-1-metiletoxi)-N-1,3-tiazol-2-ilbenzamida
se describe a continuación:
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\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió DIPEA (0,25 ml, 1,5 mmoles) a una
suspensión de ácido
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)fenoxi]-5-((1S)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1-metiletoxi)benzoico
(243 mg, 0,5 mmoles), HATU (248 mg, 0,65 mmoles) y
2-amino-1,3 tiazol (150 mg, 1,5
mmoles) en DMF (3 ml). La mezcla resultante se agitó a TA durante
16 horas, se añadió agua (45 ml) y la mezcla se extrajo con acetato
de etilo. Los extractos se combinaron, se lavaron con salmuera, se
secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron a vacío para dar
el producto en bruto, que se cromatografió sobre sílice, eluyendo
con 75% de acetato de etilo en isohexano, para dar el compuesto
deseado (284 mg). m/z 568 (M+H)^{+}.
La preparación de ácido
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)fenoxi]-5-((1S)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1-metiletoxi)benzoico
se describe en el Ejemplo 20.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-clorofenoxi]-5-((1S)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1-metiletoxi)-N-pirazin-2-ilbenzamida
(37 mg, 0,062 mmoles) en metanol (0,5 ml) y ácido clorhídrico 3,5 M
(0,018 ml) se agitó durante 30 min a TA. La disolución se llevó
hasta pH 6 con una disolución acuosa saturada de bicarbonato de
sodio y los volátiles se retiraron a vacío. El residuo se recogió en
acetato de etilo (10 ml) y se lavó con agua (2 ml), salmuera (2 ml),
se secó (MgSO_{4}), se filtró y los disolventes se retiraron a
vacío para dar el producto en bruto, que se cromatografió sobre
sílice, eluyendo con 0-10% de metanol en acetato de
etilo, para dar el compuesto deseado como una espuma blanca (21 mg).
^{1}H NMR \delta (CDCl_{3}): 1,3 (d, 3H), 2,05 (b, 1H), 2,4
(m, 2H), 3,75 (s, 2H), 4,2-4,5 (d a, 4H), 4,55 (m,
1H), 6,8 (s, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,55 (d,
1H), 7,8 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 8,5 (b, 1H), 9,60 (s,
1H). m/z 483 (M+H)^{+}.
El siguiente compuesto se sintetizó de un modo
análogo a partir de
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)fenoxi]-5-((1S)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1-metiletoxi)-N-pirazin-2-ilbenzamida:
\vskip1.000000\baselineskip
La preparación de
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-clorofenoxi]-5-((1S)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1-metileto-
xi)-N-pirazin-2-ilbenzamida se describe a continuación:
xi)-N-pirazin-2-ilbenzamida se describe a continuación:
Se añadió
1-cloro-N,N,2-trimetil-1-propenilamina
(0,073 ml, 0,55 mmoles) a una disolución de ácido
3-[4-(azeti-
din-1-ilcarbonil)-2-clorofenoxi]-5-((1S)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1-metiletoxi)benzoico (260 mg, 0,5 mmoles) en DCM (10 ml) y se agitó a TA durante 1 hora. Se añadió 2-amino-5-metilpirazina (95 mg, 1 mmol) y piridina (0,081 ml, 1,0 mmol) y la reacción se agitó durante 30 min adicionales, y el disolvente se retiró a vacío. Se añadió agua (10 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml). Los extractos se combinaron y se lavaron con ácido cítrico 1 N, agua (10 ml) y salmuera (10 ml), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron a vacío para dar el producto en bruto, que se cromatografió sobre sílice, eluyendo con un gradiente de 50-100% de acetato de etilo en isohexano, para dar el compuesto deseado (37 mg). m/z 597 (M+H)^{+}.
din-1-ilcarbonil)-2-clorofenoxi]-5-((1S)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1-metiletoxi)benzoico (260 mg, 0,5 mmoles) en DCM (10 ml) y se agitó a TA durante 1 hora. Se añadió 2-amino-5-metilpirazina (95 mg, 1 mmol) y piridina (0,081 ml, 1,0 mmol) y la reacción se agitó durante 30 min adicionales, y el disolvente se retiró a vacío. Se añadió agua (10 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml). Los extractos se combinaron y se lavaron con ácido cítrico 1 N, agua (10 ml) y salmuera (10 ml), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron a vacío para dar el producto en bruto, que se cromatografió sobre sílice, eluyendo con un gradiente de 50-100% de acetato de etilo en isohexano, para dar el compuesto deseado (37 mg). m/z 597 (M+H)^{+}.
La
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)fenoxi]-5-((1S)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1-metiletoxi)-N-pirazin-2-ilbenza-
mida se preparó de un modo análogo a partir de ácido 3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)fenoxi]-5-((1S)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1-metiletoxi)benzoico:
mida se preparó de un modo análogo a partir de ácido 3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)fenoxi]-5-((1S)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1-metiletoxi)benzoico:
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La preparación de ácido
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-clorofenoxi]-5-((1S)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1-metiletoxi)benzoico
se describe en el Ejemplo 8a.
La preparación de ácido
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)fenoxi]-5-((1S)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1-metiletoxi)benzoico
se describe en el Ejemplo 20.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-cloro-3-fluorofenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(1-metil-1H-
pirazol-3-il)benzamida (162 mg; 0,322 mmoles) en metanol (10 ml). Se añadió trietilamina (97 mg, 0,967 mmoles) y el matraz se evacuó y se purgó con nitrógeno (3 veces). Se añadió paladio sobre carbón al 10% (25 mg) y el matraz se evacuó adicionalmente y finalmente se purgó con gas hidrógeno. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 7 días hasta que se completó la reacción. Se evacuó la mezcla de reacción y se purgó con nitrógeno (3 veces). El catalizador se retiró por filtración, el filtrado se concentró a vacío y se purificó por HPLC de fase inversa preparatoria usando un gradiente de 5-95% de acetonitrilo en agua (que contenía 0,2% de TFA) en una columna Phenomenex Luna 10u C18 (2) 100A para dar el compuesto del título (60 mg). ^{1}H NMR \delta (CDCl_{3}): 1,31 (d, 3H), 2,32 (m, 2H), 3,78 (m, 3H), 3,96 (s, 3H), 4,16 (t, 2H), 4,72 (t, 2H), 4,69 (m, 1H), 6,22 (d, 1H), 6,30 (s, 1H), 6,35 (d, 1H), 6,46 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,53 (t, 1H), 10,16 (s a, 1H). m/z 469 (M+H)^{+}.
pirazol-3-il)benzamida (162 mg; 0,322 mmoles) en metanol (10 ml). Se añadió trietilamina (97 mg, 0,967 mmoles) y el matraz se evacuó y se purgó con nitrógeno (3 veces). Se añadió paladio sobre carbón al 10% (25 mg) y el matraz se evacuó adicionalmente y finalmente se purgó con gas hidrógeno. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 7 días hasta que se completó la reacción. Se evacuó la mezcla de reacción y se purgó con nitrógeno (3 veces). El catalizador se retiró por filtración, el filtrado se concentró a vacío y se purificó por HPLC de fase inversa preparatoria usando un gradiente de 5-95% de acetonitrilo en agua (que contenía 0,2% de TFA) en una columna Phenomenex Luna 10u C18 (2) 100A para dar el compuesto del título (60 mg). ^{1}H NMR \delta (CDCl_{3}): 1,31 (d, 3H), 2,32 (m, 2H), 3,78 (m, 3H), 3,96 (s, 3H), 4,16 (t, 2H), 4,72 (t, 2H), 4,69 (m, 1H), 6,22 (d, 1H), 6,30 (s, 1H), 6,35 (d, 1H), 6,46 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,53 (t, 1H), 10,16 (s a, 1H). m/z 469 (M+H)^{+}.
La preparación de
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-cloro-3-fluorofenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzamida
se describió en el Ejemplo 34a.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
39
Se añadió DIPEA (0,80 ml, 4,32 mmoles) a una
suspensión de ácido
3-fluoro-4-(3-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-5-{[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]carbonil}fenoxi)benzoico
(230 mg, 0,54 mmoles), HATU (430 mg, 1,29 mmoles) y
2-azabiciclo[2.1.1]hexano, sal
hidrocloruro (96 mg, 0,81 mmoles) en DMF (4 ml) y la mezcla se agitó
a TA durante 24 horas. Se añadió acetato de etilo y se lavó con agua
(3 x 30 ml), salmuera (30 ml), se secó (MgSO_{4}), y se evaporó
hasta un residuo que se cromatografió sobre sílice, eluyendo con un
gradiente de 0-10% de metanol en DCM, para dar el
compuesto deseado (51 mg). ^{1}H NMR \delta (CDCl_{3}): 1,21
(d, 3H), 1,40 (m, 1H), 1,51 (m a, 1H), 1,92 (m, 2H), 2,15 (t, 1H),
2,90 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,69 (m, 2H), 3,71 (s,
3H), 4,37 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 6,70 (m, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,98
(m, 1H), 7,05 (t, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,27 (m, 2H),
7,30-7,50 (m a, 1H), 8,61 (s a, 1H); m/z 495
(M+H)^{+}.
La preparación de ácido
3-fluoro-4-(3-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-5-{[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]carbonil}
fenoxi)benzoico se describió en el Ejemplo 23.
fenoxi)benzoico se describió en el Ejemplo 23.
La preparación de
2-azabiciclo[2.1.1]hexano, sal
hidrocloruro, se describe a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
2-azabiciclo[2.1.1]hexano-2-carboxilato
de etilo (0,35 g, 2,25 mmoles) y ácido clorhídrico concentrado (10
ml) se llevó a reflujo durante 4 horas, se enfrió y los volátiles se
retiraron a vacío. Se añadió tolueno, después se retiró a vacío y el
producto resultante se secó a presión reducida para dar el compuesto
deseado, que se usó sin purificación adicional (0,24 g).
El
2-azabiciclo[2.1.1]hexano-2-carboxilato
de etilo se preparó de acuerdo con los precedentes de la
bibliografía (J. Org. chem. 1998, 63, 8558) y los datos
espectroscópicos estuvieron en concordancia con los valores de la
bibliografía.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió ácido clorhídrico 3,5 M (1,0 ml) a una
disolución de
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)fenoxi]-5-((1S)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1-metiletoxi)-N-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)benzamida
(232 mg, 0,4 mmoles) en metanol (10 ml). La mezcla de reacción se
agitó durante 45 minutos, después se añadió bicarbonato de sodio
saturado hasta que el pH se ajustó a 7. La mezcla se redujo a vacío.
El residuo se disolvió en acetato de etilo (50 ml), se lavó con
agua (25 ml) y salmuera (25 ml). Se secó (MgSO_{4}) y se redujo
hasta una espuma blanca. El producto en bruto se purificó por
cromatografía sobre sílice, eluyendo con 0-10% de
metanol en acetato de etilo, para obtener el producto requerido como
una espuma blanca (123 mg). ^{1}H NMR \delta (CDCl_{3}): 1,39
(d, 3H), 2,21 (s a, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,34 (m, 2H), 3,64 (s, 3H),
3,73 (s a, 2H), 4,24 (s a, 2H), 4,34 (s a, 2H), 4,52 (m, 1H), 6,56
(s, 1H), 6,75 (s, 1H), 7,01 (d, 2H), 7,08 (d, 1H), 7,21 (s, 1H),
7,65 (d, 2H), 8,49 (s, 1H). m/z 465 (M+H)^{+}.
El siguiente ejemplo se preparó de un modo
análogo a partir de
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-fluorofenoxi]-5-((1S)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1-metiletoxi)-N-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)benzamida
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió DIPEA (517 mg, 3,00 mmoles) a una
disolución de ácido
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)fenoxi]-5-((1iS)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1-metiletoxi)benzoico
(364 mg, 0,75 mmoles),
3-amino-1,5-dimetilpirazol
(100 mg, 0,90 mmoles) y HATU (599 mg, 1,58 mmoles) en DMF (3,0 ml) y
la mezcla se agitó durante 24 horas. Se añadió agua (25 ml) y la
mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 ml) se secó
(MgSO_{4}) y se redujo hasta un aceite marrón. El producto en
bruto se purificó por cromatografía sobre sílice, eluyendo con
acetato de etilo, para dar el producto requerido como un aceite
transparente. (232 mg). m/z 480 (M+H)^{+}.
La
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-fluorofenoxi]-5-((1S)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1-metiletoxi)-N-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)benzamida
usada en la preparación del Ejemplo 40a se preparó de un modo
análogo a partir de ácido
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-fluorofenoxi]-5-((1S)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1-metiletoxi)benzoico.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La preparación de ácido
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)fenoxi]-5-((1S)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1-metiletoxi)benzoico
se describió en el Ejemplo 20.
La preparación de ácido
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-fluorofenoxi]-5-((1S)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1-metiletoxi)benzoico
se describió en el Ejemplo 8.
El
3-amino-1,5-dimetilpirazol
es un compuesto cuya preparación se describe en la bibliografía (J.
Het. Chem. 1982, 19(6), 1267).
\global\parskip0.850000\baselineskip
Los efectos biológicos de los compuestos de la
fórmula (I) pueden ensayarse de la siguiente forma:
Se puede medir la actividad enzimática de GLK
pancreática, humana recombinante por incubación de GLK, ATP y
glucosa. La velocidad de formación de producto se puede determinar
acoplando el ensayo a una G-6-P
deshidrogenasa, sistema NADP/NADPH y midiendo el aumento lineal con
el tiempo de la densidad óptica a 340 nm (Matschinsky et al
1993). Se puede evaluar la activación de GLK por compuestos usando
esta prueba en presencia o ausencia de GLKRP, como se describe en
Brocklehurst et al (Diabetes 2.004, 53,
535-541).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo ADNc de GLK y GLKRP humana por PCR de
ARNm pancreático y hepático, humano, respectivamente, usando
técnicas establecidas descritas en el Sambrook J, Fritsch EF &
Maniatis T, 1.989. Los iniciadores para PCR se diseñaron según las
secuencias de ADNc de la GLK y GLKRP mostradas en Tanizawa et
al 1.991 y Bonthron, D.T. et al 1.994 (corregidas más
tarde en Warner, J. P. 1.995).
\vskip1.000000\baselineskip
El ADNc de la GLK y GLKRP se clonó en E.
coli usando pBluescript II (Short et al 1.998), un
sistema vector de clonación recombinante similar al empleado por
Yanisch-Perron C et al (1.985), que comprende
un replicón basado en colEI que porta un fragmento de ADN
poliligador que contiene múltiples sitios de restricción única,
flanqueados por secuencias promotoras del bacteriófago T3 y T7; un
origen de replicación del fago filamentoso y un gen marcador de la
resistencia al fármaco ampicilina.
\vskip1.000000\baselineskip
Las transformaciones de E. Coli se
llevaron a cabo generalmente por electroporación. Se cultivaron 400
ml de cultivos de cepas DH5a o BL21(DE3) en caldo L a un OD
600 de 0,5 y se recogieron por centrifugación a 2.000 g. Se lavaron
dos veces las células en hielo-agua desionizada
fría, se resuspendieron en 1 ml de glicerol al 10% y se almacenaron
en alícuotas a -70ºC. Se desalaron las mezclas de ligado usando
membranas Millipore V series^{TM} (0,0025 mm de tamaño de poro).
Se incubaron 40 ml de células con 1 ml de mezcla de ligado o
plásmido de ADN en hielo, durante 10 minutos, en cubetas de
electroporación de 0,2 cm y después se pulsaron usando un aparato
Gene Pulser^{TM} (BioRad) a 0,5 kVcm^{-1}, 250 mF. Los
transformantes se seleccionaron en L-agar
enriquecido con tetraciclina a 10 mg/ml o ampicilina a 100
mg/ml.
\vskip1.000000\baselineskip
La GLK se expresó a partir del vector pTB375NBSE
en células E. coli BL21, produciendo una proteína
recombinante que contenía una etiqueta 6-His
inmediatamente adyacente a la metionina N-terminal.
De manera alternativa, otro vector adecuado es pET21(+)ADN, Novagen,
numero de Catálogo 697703. La etiqueta 6-His se usó
para permitir la purificación de la proteína recombinante en una
columna empaquetada con agarosa con níquel y ácido nitrilotriacético
adquirido en Qiagen (cat. n' 30250).
La GLKRP se expresó a partir del vector pFLAG
CTC (IBI Kodak) en células E. coli BL21, produciendo una
proteína recombinante que contenía una etiqueta FLAG
C-terminal. La proteína se purificó inicialmente por
intercambio iónico de DEAE Sepharosa seguido por la utilización de
la etiqueta FLAG para la purificación final en una columna de
inmunoafinidad anti-FLAG M2 adquirida en
Sigma-Aldrich (cat. n A1205).
\vskip1.000000\baselineskip
Se hicieron pruebas de tolerancia oral a la
glucosa en ratas fa/fa obesas, Zucker, conscientes (edad
12-13 semanas o mayores), alimentadas con una dieta
rica en grasas (45% kcal de grasa), durante al menos dos semanas
previamente a la experimentación. Se dejó en ayunas a los animales
durante 2 horas antes de usarlos en los experimentos. Se dio por vía
oral un compuesto de prueba o un vehículo, 120 minutos antes de la
administración oral de una disolución de glucosa en una dosis de 2
g/kg de peso corporal. Se midieron los niveles de glucosa en sangre
usando un glucómetro Accucheck de muestras de sangrado de la cola
tomadas en tiempos diferentes antes y después de la administración
de glucosa (transcurso del tiempo de 60 minutos). Se generó una
curva del tiempo de los niveles de glucosa en sangre y se calculó el
área bajo la curva (AUC, por sus siglas en inglés), durante 120
minutos (siendo el tiempo de administración de glucosa tiempo cero).
El tanto por ciento de reducción en la excursión de glucosa se
determinó usando el AUC en el grupo vehículo-control
como cero por ciento de reducción.
Los compuestos de la invención, de manera
general, activan la glucocinasa con un EC_{50} menor que
aproximadamente 500 nM. Por ejemplo, el Ejemplo 3a tiene un
EC_{50} de 50 nM.
\global\parskip1.000000\baselineskip
El Ejemplo 3a y el Ejemplo II107 de la solicitud
de patente internacional WO 03/015774 tienen valores EC_{50}
ampliamente similares. Sin embargo, el Ejemplo 3a tiene una
exposición oral superior y exhibe 17% de actividad OGTT a 3 mg/kg,
mientras que el Ejemplo II107 de la solicitud de patente
internacional WO 03/015774 no es activo a 10 mg/kg.
\vskip1.000000\baselineskip
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Claims (18)
1. Un compuesto de Fórmula (I):
en la
que:
R^{1} es hidroximetilo;
HET-1 es un anillo heteroarílico
unido a C, de 5 ó 6 miembros, que contiene un átomo de nitrógeno en
la posición 2 y opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos de anillo más
seleccionados independientemente de: O, N y S; anillo que está
opcionalmente sustituido en un átomo de carbono disponible, o en un
átomo de nitrógeno del anillo siempre que no esté cuaternizado de
ese modo, con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente
de R^{6};
R^{3} se selecciona de halo, fluorometilo,
difluorometilo, trifluorometilo, metilo, metoxi y ciano;
R^{6} se selecciona independientemente de
alquilo(C1-4), halo,
hidroxialquilo(C1-4),
[alcoxi(C1-4)]-alquilo(C1-4),
[alquil(C1-4)]-S(O)p-alquilo(C1-4),
aminoalquilo(C1-4),
[alquil(C1-4)]-aminoalquilo(C1-4),
di[alquil(C1-4)]-aminoalquilo(C1-4)
y HET-4;
en donde el anillo de azetidinilo está
opcionalmente sustituido en un átomo de carbono disponible por 1 ó 2
sustituyentes seleccionados independientemente de R^{8};
HET-4 es un anillo heteroarílico
no sustituido, unido a C o N, de 5 ó 6 miembros, que contiene 1, 2 ó
3 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente de O, N y
S;
R^{8} se selecciona de
alquilo(C1-4) y
alcoxi(C1-4);
p es 0, 1 ó 2; y
n es 0, 1 ó 2;
o una sal, éster hidrolizable in vivo o
solvato del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con
la reivindicación 1 o una sal, éster hidrolizable in vivo o
solvato del mismo, en el que n es 0.
3. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con
la reivindicación 1 o la reivindicación 2 o una sal, éster
hidrolizable in vivo o solvato del mismo, en el que el grupo
azetidinilcarbonilo está en la posición para respecto al enlace de
éter.
4. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con
cualquier reivindicación anterior o una sal, éster hidrolizable
in vivo o solvato del mismo, en el que R^{1} es
hidroximetilo y la configuración es preferiblemente (S), esto
es:
\newpage
5. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con
cualquier reivindicación anterior, en el que HET-1
se selecciona de tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, piridilo,
pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, imidazolilo, pirimidinilo,
oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo y triazolilo.
6. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con
cualquier reivindicación anterior, en el que HET-1
se selecciona de tiazolilo, pirazolilo, tiadiazolilo y
pirazinilo.
7. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con
cualquier reivindicación anterior o una sal, éster hidrolizable
in vivo o solvato del mismo, en el que el anillo de azetidina
no está sustituido.
8. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con
cualquier reivindicación anterior o una sal, éster hidrolizable
in vivo o solvato del mismo, en el que R^{6} se selecciona
de alquilo(C1-4) y
alcoxi(C1-4)-alquilo(C1-4).
9. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con
la reivindicación 1, que es uno o más de los siguientes
compuestos:
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-fluorofenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzamida;
3-{[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-clorofenil]oxi}-5-{[(1S)-2-hidroxi-1-metiletil]oxi}-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)
benzamida;
benzamida;
3-{[4-(azetidin-1-ilcarbonil)fenil]oxi}-5-{[(1S)-2-hidroxi-1-metiletil]oxi}-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzamida;
3-{[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-fluorofenil]oxi}-5-{[(1S)-2-hidroxi-1-metiletil]oxi}-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida;
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-clorofenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida;
3-{[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-fluorofenil]oxi}-N-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-5-{[(1S)-2-hidroxi-1-metiletil]oxi}ben-
zamida;
zamida;
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-clorofenoxi]-N-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]benzamida;
3-{[4-(azetidin-1-ilcarbonil)fenil]oxi}-N-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-5-{[(1S)-2-hidroxi-1-metiletil]oxi}benzamida;
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-clorofenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(1-isopropil-1H-pirazol-3-il)benzamida;
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-fluorofenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(1-isopropil-1H-pirazol-3-il)benzamida;
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(1-isopropil-1H-pirazol-3-il)benzamida;
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-1H-pirazol-3-ilbenzamida;
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida;
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-fluorofenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzamida;
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-fluorofenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)benzamida;
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-fluorofenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-[4-(metoximetil)-1,3-tiazol-2-il]
benzamida;
benzamida;
3-{2-fluoro-4-[(3-metoxiazetidin-1-il)carbonil]fenoxi}-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-
il)benzamida;
il)benzamida;
3-{2-fluoro-4-[(3-isopropoxiazetidin-1-il)carbonil]fenoxi}-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(1-metil-1H-pira-
zol-3-il)benzamida;
zol-3-il)benzamida;
3-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-5-{4-[(2-metilazetidin-1-il)carbonil]fenoxi}-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida;
3-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-5-{4-[(3-metoxiazetidin-1-il)carbonil]fenoxi}-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida;
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-fluorofenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)benzamida;
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)benzamida;
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-fluorofenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-1H-pirazol-3-ilbenzamida;
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2,5-difluorofenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)
benzamida;
benzamida;
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-cloro-3-fluorofenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)
benzamida;
benzamida;
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-5-cloro-2-fluorofenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)
benzamida;
benzamida;
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-fluorofenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-1,3-tiazol-2-ilbenzamida;
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-1,3-tiazol-2-ilbenzamida;
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-clorofenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-pirazin-2-ilbenzamida;
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi-N-pirazin-2-ilbenzamida;
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-3-fluorofenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzamida;
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)fenoxi]-N-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]benzamida;
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-fluorofenoxi]-N-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]ben-
zamida;
zamida;
y/o una sal, éster hidrolizable in vivo o
solvato de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo
con la reivindicación 1, que es uno o más de los siguientes
compuestos:
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-fluorofenoxi]-5-[(1R)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzamida;
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)fenoxi]-5-[(1R)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzamida;
o una sal, éster hidrolizable in vivo o
solvato de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo
con la reivindicación 1, que es uno o más de los siguientes
compuestos:
3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-fluorofenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzamida;
3-{[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-clorofenil]oxi}-5-{[(1S)-2-hidroxi-1-metiletil]oxi}-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)
benzamida;
benzamida;
3-{[4-(azetidin-1-ilcarbonil)fenil]oxi}-5-{[(1S)-2-hidroxi-1-metiletil]oxi}-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzamida;
o una sal, éster hidrolizable in vivo o
solvato de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
12. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo
con la reivindicación 11, que es
3-{[4-(azetidin-1-ilcarbonil)fenil]oxi}-5-{[(1S)-2-hidroxi-1-metiletil]oxi}-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzamida
o una sal, éster hidrolizable in vivo o solvato del
mismo.
13. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo
con la reivindicación 12, que es
3-{[4-(azetidin-1-ilcarbonil)fenil]oxi}-5-{[(1S)-2-hidroxi-1-metiletil]oxi}-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzamida.
14. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o
una sal, éster hidrolizable in vivo o solvato del mismo, o el
compuesto acorde con la reivindicación 13, junto con un diluyente o
vehículo farmacéuticamente aceptable.
15. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12 o una sal, solvato o éster hidrolizable
in vivo del mismo farmacéuticamente aceptable o el compuesto
acorde con la reivindicación 13 para uso como medicamento.
16. El uso de un compuesto según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 12 o una sal, solvato o éster
hidrolizable in vivo del mismo farmacéuticamente aceptable o
el compuesto acorde con la reivindicación 13 para la preparación de
un medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada por
GLK.
17. El uso de un compuesto según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 12 o una sal, solvato o éster
hidrolizable in vivo del mismo farmacéuticamente aceptable o
el compuesto acorde con la reivindicación 13 para la preparación de
un medicamento para el tratamiento de la diabetes de tipo 2.
18. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de Fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12, o una sal, solvato o éster hidrolizable
in vivo del mismo, o el compuesto acorde con la
reivindicación 13, que comprende un procedimiento a) a d) (en el que
las variables son como se define para los compuestos de Fórmula (I)
en la reivindicación 1, a menos que se indique de otro modo):
- (a)
- reacción de un ácido de Fórmula (III) o derivado activado del mismo con un compuesto de Fórmula (IV), en la que R^{1} es hidroximetilo o una versión protegida del mismo;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o
- (b)
- reacción de un compuesto de Fórmula (V) con un compuesto de Fórmula (VI),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- en la que X^{1} es un grupo saliente y X^{2} es un grupo hidroxilo o X^{1} es un grupo hidroxilo y X^{2} es un grupo saliente, y en la que R^{1} es hidroximetilo o una versión protegida del mismo; [o por reacción con el éster intermedio de Fórmula (VII), en la que P^{1} es un grupo protector, seguido de hidrólisis del éster y formación de amida];
o
\vskip1.000000\baselineskip
- (c)
- reacción de un compuesto de Fórmula (VIII) con un compuesto de Fórmula (IX)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- en la que X^{3} es un grupo saliente o un reactivo organometálico y X^{4} es un grupo hidroxilo o X^{3} es un grupo hidroxilo y X^{4} es un grupo saliente o un reactivo organometálico, y en la que R^{1} es hidroximetilo o una versión protegida del mismo; [o por reacción de (VIII) con el éster intermedio de Fórmula (X), seguido de hidrólisis del éster y formación de amida];
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o
\newpage
- (d)
- reacción de un compuesto de Fórmula (XI) con un compuesto de Fórmula (XII),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- en la que X^{5} es un grupo saliente, y en la que R^{1} es hidroximetilo o una versión protegida del mismo; y después de eso, si fuera necesario:
- i)
- convertir un compuesto de Fórmula (I) en otro compuesto de Fórmula (I);
- ii)
- retirar cualquier grupo protector; y/o
- iii)
- formar una sal, éster hidrolizable in vivo o solvato.
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