ES2347342T3 - Copolimero de (met)acrilato anionico parcialmente neutralizado. - Google Patents
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Abstract
Medicamento, que contiene un núcleo con un principio activo farmacéutico y un recubrimiento polímero de un copolímero de (met)acrilato parcialmente neutralizado, constituido por unidades polimerizadas por radicales de 25 a 95% en peso de C1 a C4-alquilésteres de ácido acrílico o metacrílico y 5 a 75% en peso de monómeros de (met)acrilato con un grupo aniónico, donde 0,1 a 25% de los grupos aniónicos contenidos están neutralizados por medio de una base, caracterizado porque la base es lisina o una base catiónica orgánica con un peso molecular superior a 150.
Description
Copolímero de (met)acrilato aniónico
parcialmente neutralizado.
La invención se refiere a un copolímero de
(met)acrilato aniónico parcialmente neutralizado, un
medicamento recubierta con el mismo, un proceso para la producción
del medicamento y la utilización del copolímero de
(met)acrilato parcialmente neutralizado para la producción de
un medicamento que libera rápidamente el principio activo a un
valor de pH determinado.
US 5.648.399 describe procesos para el
tratamiento de las micosis en la cavidad bucal con utilización de
aplicaciones tópicas de composiciones líquidas de polímeros, que
contienen un principio activo apropiado.
EP 0 088 951 A2 describe un proceso para el
recubrimiento de medicamentos por medio de un agente de
recubrimiento dispersado en agua. Para la redispersión de
copolímeros de (met)acrilato que contienen grupos carboxilo
de polvos en dispersiones se recomienda la neutralización parcial
de los grupos carboxilo. La formación de sal de los grupos ácidos
tiene lugar por transformación con una base. Como bases están
indicados álcalis, como p.ej. solución de hidróxido de sodio,
solución de hidróxido de potasio, sosa, potasa, bicarbonato de
sodio, fosfato trisódico, citrato trisódico o amoníaco o aminas
fisiológicamente compatibles, como trietanolamina o
tris-(hidroximetil)-aminometano. Por lo que respecta
a la redispersión, es favorable un grado de neutralización de 0,1 a
10% en peso de los grupos carboxilo contenidos en el copolímero.
WO 2004/096185 describe un medicamento y un
proceso para su producción. El medicamento está recubierta con un
copolímero de (met)acrilato aniónico, que puede neutralizarse
parcialmente en caso necesario. A fin de producir una disolución
del copolímero aniónico, es necesaria por regla general una
neutralización parcial o completa de los grupos ácidos.
El copolímero aniónico puede incorporarse poco a
poco por agitación en una concentración final de 1 a 40% en peso en
agua y neutralizarse en este caso parcial o totalmente por adición
de una sustancia básica como p.ej. NaOH, KOH, hidróxido de amonio o
bases orgánicas como p.ej. trietanolamina. Es posible también añadir
un polvo del copolímero, al cual se ha añadido ya durante su
preparación con objeto de la neutralización (parcial) una base,
v.g. NaOH, de tal modo que el polvo es ya un polímero neutralizado
(parcialmente). El valor de pH de la solución es por regla general
superior a 4, p.ej. comprendido en el intervalo de 4 a aprox. 7.
Copolímeros aniónicos de (met)acrilato,
p.ej. del tipo EUDRAGIT® L, EUDRAGIT® L100-55,
EUDRAGIT® S o EUDRAGIT® FS, son conocidos como recubrimientos
solubles en el jugo intestinal para medicamentos Dependiendo de la
composición de monómeros, pero dependiendo particularmente del
contenido de grupos aniónicos, los copolímeros de
(met)acrilato aniónicos se caracterizan por valores de pH de
disolución específicos en el jugo intestinal o en jugo intestinal
sintético. Dependiendo del tipo de polímero, los valores de pH de
disolución específicos o los valores de pH del comienzo específico
de la disolución están comprendidos en el intervalo de p.ej. pH 5,5
a 7,5. A partir del valor de pH de disolución específico para el
copolímero de (met)acrilato aniónico respectivo y en
adelante, las medicamentos así recubiertas liberan el principio
activo contenido. Los valores de pH de disolución específicos
caracterizan por tanto el comienzo de la liberación del principio
activo.
Es conocido el empleo de copolímeros de
(met)acrilato aniónicos en forma parcialmente neutralizada.
Con ello se consigue una solubilidad mejorada del polímero en agua
y una estabilización de las dispersiones de polímero. Como bases
para la neutralización parcial se recomiendan por regla general
sustancias como NaOH, KOH, hidróxido de amonio o bases orgánicas,
como p.ej. trietanolamina.
Si se comparan p.ej. películas de copolímeros de
(met)acrilato aniónicos neutralizadas parcialmente con NaOH
y no neutralizadas parcialmente, se comprueba que las películas
parcialmente neutralizadas se disuelven más rápidamente en un
sistema tampón a su valor de pH de disolución específico que las
películas no neutralizadas.
Esto mismo es válido para la utilización de un
copolímero de (met)acrilato aniónico parcialmente
neutralizado como agente de recubrimiento para un medicamento, que
libera el principio activo contenido en el test de liberación según
USP 28 al valor de pH específico del comienzo de la liberación de
principio activo más rápidamente que un medicamento comparable con
el mismo recubrimiento de polímero, pero sin neutralización
parcial.
Para una gama de terapias serían deseables
medicamentos, que exhibieran un comportamiento de liberación
acelerada del principio activo de este tipo, que se inicia al valor
de pH específico para el copolímero de (met)acrilato
empleado. Sin embargo, los inventores han comprobado que el
comportamiento arriba descrito de las películas parcialmente
neutralizadas y medicamentos recubiertas con películas parcialmente
neutralizadas no se consigue o se consigue sólo escasamente, cuando
las bases conocidas según la técnica anterior se utilizaban para la
neutralización parcial y las películas o medicamentos se dejaban
primeramente a pH 1,2 durante 2 horas antes de tamponarlas al valor
de pH específico del comienzo de liberación del principio activo.
Precisamente estas condiciones se encuentran sin embargo in
vivo, cuando un medicamento llega por primera vez al estómago y
sólo posteriormente es transportado al tracto intestinal. Por
tanto, la conocida neutralización parcial de copolímeros de
(met)acrilato aniónicos no es apropiada para conseguir un
comportamiento de liberación acelerada del principio activo.
Persistía por tanto como objetivo, formular
copolímeros de (met)acrilato aniónicos de tal manera que las
medicamentos recubiertas con ellos liberen de modo acelerado el
principio activo contenido a partir del valor de pH de disolución
específico.
El problema se resuelve por medio de un
copolímero aniónico parcialmente neutralizado de
(met)acrilato, constituido por unidades polimerizadas por
radicales de 25 a 95% en peso de C_{1} a
C_{4}-alquilésteres de ácido acrílico o
metacrílico y 5 a 75% en peso de monómeros de (met)acrilato
con un grupo aniónico, donde 0,1 a 25% de los grupos aniónicos
contenidos están neutralizados por medio de una base,
caracterizado porque
la base es lisina o una base catiónica orgánica
con un peso molecular superior a 150.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención se refiere a un copolímero de
(met)acrilato aniónico parcialmente neutralizado.
El copolímero de (met)acrilato aniónico
está constituido en un 25 a 95, preferiblemente en un 40 a 95,
particularmente en un 60 a 40% en peso por C_{1} a
C_{4}-alquilésteres polimerizados por radicales de
ácido acrílico o metacrílico y en un 75 a 5, preferiblemente 60 a
5, particularmente 40 a 60% en peso de monómeros de
(met)acrilato con un grupo aniónico.
Por regla general, las proporciones mencionadas
se suman para dar 100% en peso. Sin embargo, pueden estar
contenidas adicionalmente, sin que ello conduzca a un deterioro o
alteración de las propiedades esenciales, pequeñas cantidades en el
intervalo de 0 a 10, p.ej. 1 a 5% en peso de otros monómeros
vinílicamente copolimerizables, como p.ej. metacrilato de
hidroxietilo o acrilato de hidroxietilo. Preferiblemente en ningún
caso no se incluyen monómeros vinílicamente copolimerizables
adicionales.
Los C_{1} a
C_{4}-alquilésteres del ácido acrílico o
metacrílico son particularmente metacrilato de metilo, metacrilato
de etilo, metacrilato de butilo, acrilato de metilo, acrilato de
etilo y acrilato de butilo.
Un monómero de (met)acrilato con un grupo
aniónico es p.ej. ácido acrílico, y preferiblemente es ácido
metacrílico.
Son apropiados copolímeros aniónicos de
(met)acrilato constituidos en un 40 a 60 por ciento en peso
de ácido metacrílico y 60 a 40% en peso de metacrilato de metilo o
60 a 40% en peso de acrilato de etilo (tipos EUDRAGIT® L o EUDRAGIT®
L100-55).
EUDRAGIT® L es un copolímero constituido por 50%
en peso de metacrilato de metilo y 50% en peso de ácido metacrílico.
El valor de pH del comienzo de la liberación específica del
principio activo en jugo intestinal o jugo intestinal sintético
puede especificarse con pH 6,0.
EUDRAGIT® L100-55 es un
copolímero constituido por 50% en peso de acrilato de etilo y 50% en
peso de ácido metacrílico. EUDRAGIT® en ningún caso L30
D-55 es una dispersión que contiene 30% en peso de
EUDRAGIT® L100-55. El valor del pH del comienzo de
la liberación específica del principio activo en jugo intestinal o
jugo intestinal sintético puede especificarse con pH 5,5.
Son también apropiados copolímeros aniónicos de
(met)acrilato constituidos en un 20 a 40% en peso por ácido
metacrílico y 80 a 60% en peso de metacrilato de metilo (tipo
EUDRAGIT® S). El valor de pH del comienzo de la liberación
específica del principio activo en el jugo intestinal o jugo
intestinal sintético puede especificarse con pH 7,0.
Son apropiados copolímeros de
(met)acrilato, constituidos por 10 a 30% en peso de
metacrilato de metilo, 50 a 70% en peso de acrilato de metilo y 5 a
15% en peso de ácido metacrílico (tipo EUDRAGIT® FS). El valor de
pH del comienzo de la liberación específica del principio activo en
el jugo intestinal o jugo intestinal sintético puede especificarse
con pH 7,0.
EUDRAGIT® FS es un copolímero constituido por
25% en peso de metacrilato de metilo, 65% en peso de acrilato de
metilo y 10% en peso de ácido metacrílico. EUDRAGIT® FS30D es una
dispersión que contiene 30% en peso de EUDRAGIT® FS.
\newpage
Es adicionalmente apropiado un copolímero, que
se compone de
- 20 a 34% en peso de ácido metacrílico y/o ácido acrílico,
- 20 a 69% en peso de acrilato de metilo y
- 0 a 40% en peso de acrilato de etilo y/u opcionalmente
- 0 a 10% en peso de otros monómeros vinílicos copolimerizables,
con la salvedad de que la temperatura vítrea del
copolímero según ISO 11357-2, punto 3.3.3, es como
máximo 60ºC. Debido a sus satisfactorias propiedades de
alargamiento de rotura, este copolímero de (met)acrilato es
particularmente apropiado para el prensado de pelets en
tabletas.
Son adicionalmente apropiados copolímeros
constituidos por
- 20 a 33% en peso de ácido metacrílico y/o ácido acrílico,
- 5 a 30% en peso de acrilato de metilo y
- 20 a 40% en peso de acrilato de etilo y
- más de 10 a 30% en peso de metacrilato de butilo y
- opcionalmente
- 0 a 10% en peso de otros monómeros vinílicamente copolimerizables, donde las proporciones de los monómeros se suman para dar 100% en peso,
con la salvedad de que la temperatura vítrea del
copolímero (temperatura de transición vítrea) según ISO
11357-2, punto 3.3.3 (temperatura de punto medio
T_{mg}), es 55 a 70ºC. Debido a sus satisfactorias
propiedades mecánicas, los copolímeros de este tipo son
particularmente apropiados para el prensado de pelets en
tabletas.
El copolímero arriba mencionado está constituido
particularmente por unidades polimerizadas por radicales de
- 20 a 33, preferiblemente 25 a 32, de modo particularmente preferido 28 a 31% en peso de ácido metacrílico o ácido acrílico, siendo preferiblemente ácido metacrílico,
- 5 a 30, preferiblemente 10 a 28, de modo particularmente preferido 15 a 25% en peso de acrilato de metilo,
- 20 a 40, preferiblemente 25 a 35, de modo particularmente preferible 18 a 22% en peso de acrilato de etilo, y
- más de 10 a 30, preferiblemente 15 a 25, de modo particularmente preferido 18 a 22% en peso de metacrilato de butilo,
donde la composición de monómeros se selecciona
de tal manera que la temperatura vítrea del copolímero es 55 a
70ºC, preferiblemente 59 a 66, y de modo particularmente preferido
60 a 65ºC.
Bajo temperatura vítrea se entiende en este
contexto particularmente la temperatura del punto medio
T_{mg} según ISO 11357-2, punto 3.3.3. La
medida se realiza sin adición de plastificante, para contenidos de
monómero residual (REMO) inferiores a 100 ppm, con una tasa de
calentamiento de 10ºC/min y en atmósfera de nitrógeno.
El copolímero está constituido preferiblemente
de modo esencial, hasta exclusivamente, en un 90, 95 ó 99 a 100% en
peso, por los monómeros ácido metacrílico, acrilato de metilo,
acrilato de etilo y metacrilato de butilo en los intervalos
cuantitativos arriba indicados.
Sin embargo, pueden estar contenidas
adicionalmente, sin que esto deba conducir a un deterioro de las
propiedades esenciales, pequeñas cantidades en el campo de 0 a 10
p.ej. 1 a 5% en peso de otros monómeros vinílicamente
copolimerizables, como p.ej. metacrilato de metilo, acrilato de
butilo, metacrilato de hidroxietilo, vinilpirrolidona, ácido
vinilmalónico, estireno, alcohol vinílico, acetato de vinilo y/o sus
derivados.
La producción de los copolímeros de
(met)acrilato aniónicos puede realizarse de manera conocida
en sí misma por polimerización radical de los monómeros (véase,
v.g., EP 0 704 207 A2 y EP 0 704 208 A2). El copolímero
correspondiente a la invención puede obtenerse de manera conocida en
sí misma por polimerización radical de emulsiones en fase acuosa en
presencia de emulsionantes preferiblemente aniónicos, por ejemplo
según el proceso descrito en DE-C 2 135 073.
El copolimerizado puede producirse según
procesos habituales de polimerización radical continua o
discontinuamente (proceso de lotes) en presencia de iniciadores
formadores de radicales y opcionalmente reguladores para el ajuste
del peso molecular en estado puro, en solución, por pulverización en
perla o en emulsión. El peso molecular medio Mw (valor medio
ponderado, determinado p.ej. por medida de la viscosidad en
solución) puede estar comprendido p.ej. en el intervalo de 80.000 a
1.000.000 (g/mol). Se prefiere la polimerización de emulsiones en
fase acuosa en presencia de iniciadores solubles en agua y
emulsionantes (preferiblemente aniónicos).
En el caso de la polimerización en estado puro,
el copolímero puede obtenerse en forma sólida por fragmentación,
extrusión, granulación o descarga en caliente.
Los copolímeros de (met)acrilato se
obtienen de manera conocida en sí misma por polimerización radical
en estado puro, en solución, en perla o en emulsión. Los mismos
deben aplicarse antes del tratamiento de acabado por procesos
apropiados de molienda, secado o pulverización en el intervalo de
tamaños de partícula correspondiente a la invención. Esto puede
realizarse por fragmentación simple de cordones de granulado
extrudidos y enfriados bruscamente o por descarga en caliente.
Particularmente en el caso de la mezcladura con
polvos o líquidos adicionales puede ser ventajoso el empleo de
polvos. Aparatos adecuados para la producción de los polvos son
molinos habituales para los expertos, p.ej. molinos de chorro de
aire, molinos de púas, y molinos de abanico. Pueden incluirse
opcionalmente pasos de tamizado convenientes. Un molino apropiado
para grandes cantidades industriales es por ejemplo un molino de
chorro en contracorriente (Multi Nr. 4200) que funciona con una
sobreexpresión de aprox. 6 bares.
Bases orgánicas catiónicas apropiadas con un
M_{w} > 150, preferiblemente > 155, de modo particularmente
prefe-
rido > 160, p.ej. de 150 a 20.000, son:
rido > 160, p.ej. de 150 a 20.000, son:
Los aminoácidos catiónicos básicos histidina y/o
arginina. Los aminoácidos glutamina y asparagina no son adecuados,
dado que los mismos exhiben una función amídica ácida no protonizada
y por ello no pueden incluirse en las bases catiónicas.
Oligómeros o polímeros naturales o sintéticos,
p.ej. constituidos por 3 a 100, preferiblemente 5 a 25 unidades, de
histidina, arginina o lisina, poli-histidina,
poli-arginina y poli-lisina,
Fosfolípidos catiónicos o de ion dipolar, como
p.ej. fosfatidilcolina,
ribonucleósidos: productos de condensación de la
función hidroxilo en el átomo de carbono 1 de la ribosa con la
función amino heterocíclica de las bases adenina, guanina, citosina,
timina o uracilo, convenientemente la presencia en el RNA,
desoxirribonucleósidos: productos de
condensación de la función hidroxilo en el átomo de carbono 1 de la
desoxirribosa con la función amino heterocíclica de las bases
adenina, guanina, citosina, timina o uracilo, convenientemente la
presencia en el DNA.
Bases constituidas por adyuvantes o
emulsionantes catiónicos con actividad superficial, como benzalconio
(CAS RN, 8001-54-5), bencetonio
(CAS 121-54-0), cetalconio (CAS
122-18-9), cetrimida (CAS
8044-71-1), cetrimonio
(CAS-57-09-0),
cetilpiridinio (CAS 123-03-5),
estearalconio (CAS 122-19-0), y
dialildimetilamonio (CAS
230-993-8).
Bases no adecuadas para la finalidad de la
invención son aquéllas que se mencionan expresamente en EP 0 088
951 A2 o WO 2004/096185, o se derivan de los mismos. Están excluidas
particularmente: solución de hidróxido de sodio, solución de
hidróxido de potasio (KOH), solución de hidróxido de amonio o bases
orgánicas como p.ej. trietanolamina, sosa, potasa, bicarbonato de
sodio, fosfato trisódico, citrato trisódico o amoníaco, o aminas
fisiológicamente compatibles, como trietanolamina o
tris-(hidroximetil)-aminometano.
Estas bases exhiben un Mw de 150 como máximo
(trietanolamina). Aunque la trietanolamina con su peso molecular
está próxima a los aminoácidos histidina, arginina, y lisina, el
efecto correspondiente a la invención no se alcanza con esta
sustancia o se alcanza sólo insuficientemente. Fosfato trisódico y
citrato trisódico no son de naturaleza catiónica, sino sales de los
ácidos respectivos. Hidróxido de amonio, solución de hidróxido de
sodio, solución de hidróxido de potasio (KOH), sosa, potasa y
bicarbonato de sodio exhiben solamente pesos moleculares bajos, o
bien deben incluirse en las bases inorgánicas.
El peso molecular de las sustancias mencionadas
es conocido o puede calcularse con ayuda de los pesos atómicos de
los átomos presentes en la molécula.
Ventajas técnicas del proceso en cuanto al
ajuste del grado de neutralización parcial pueden obtenerse también
por medio de mezclas. La invención se refiere a mezclas de
copolímeros aniónicos de (met)acrilato con grado de
neutralización parcial diferente, constituidas por unidades
polimerizadas por radicales de 25 a 95% en peso de alquilésteres
C_{1} a C_{4} de los ácidos acrílico o metacrílico y 5 a 75% en
peso de monómeros de (met)acrilato con un grupo
aniónico,
caracterizadas porque, en el promedio calculado
de la mezcla 0,1 a 25% de los grupos aniónicos contenidos están
neutralizados por una base, que es lisina o una base catiónica
orgánica con un peso molecular superior a 150. Por ejemplo, es
posible un mezclar un copolímero de (met)acrilato aniónico no
neutralizado parcialmente, constituido por unidades polimerizadas
por radicales de 25 a 95% en peso de alquilésteres C_{1} a C_{4}
del ácido acrílico o metacrílico y 5 a 75% en peso de monómeros de
(met)acrilato con un grupo aniónico con un copolímero de
(met)acrilato parcialmente neutralizado de la misma
composición de monómeros dentro de los intervalos cuantitativos
mencionados, de tal modo que como promedio calculado de la mezcla
estén neutralizados 0,1 a 25% de los grupos aniónicos
contenidos.
La mezcla puede producirse p.ej. incorporando
con agitación en una dispersión de un copolímero de
(met)acrilato aniónico no neutralizado parcialmente un polvo
que se ha obtenido a partir de una dispersión de un copolímero de
(met)acrilato aniónico parcialmente neutralizado, v.g.
mediante secado por pulverización o liofilización.
La base catiónica orgánica con un peso molecular
superior a 150 es de nuevo, de acuerdo con el principio de la
presente invención, p.ej. histidina, arginina, una
poli-histidina, una poli-arginina,
una poli-lisina, un desoxirribonucleósido, o una
base constituida por adyuvantes o emulsionantes catiónicos con
actividad superficial.
El copolímero de (met)acrilato
parcialmente neutralizado de acuerdo con la invención es apropiado
adicionalmente para mezcla con otros copolímeros utilizados en
farmacia, a fin de modificar sus propiedades. Esto aumenta la
libertad de diseño del experto con relación al ajuste de un perfil
de liberación especialmente modificado. La invención se refiere por
tanto a un copolímero de (met)acrilato parcialmente
neutralizado, caracterizado porque el mismo se encuentra en mezcla
con copolímeros de metacrilato de metilo y/o acrilato de etilo y
opcionalmente menos de 5% en peso de ácido metacrílico, copolímeros
de metacrilato de metilo, metacrilato de butilo y metacrilato de
dimetiletilo, copolímeros de metacrilato de metilo, acrilato de
etilo y metacrilato de trimetilamonioetilo, copolímeros de
metacrilato de metilo y acrilato de etilo, polivinilpirrolidonas
(PVP), poli(alcoholes vinílicos), copolímeros de injerto
poli(alcohol vinílico)-polietilenglicol
(Kollicoat®), almidones y sus derivados,
poli(acetato-ftalato de vinilo) (PVAP,
Coateric®), poli(acetato de vinilo) (PVAc, Kollicoat),
copolímero acetato de vinilo-vinilpirrolidona
(Kollidon® VA64), copolímero acetato de vinilo:ácido crotónico 9:1
(VAC:CRA, Kollicoat® VAC), polietilenglicoles con un peso molecular
superior a 1000 (g/mol), quitosano, un poli(ácido acrílico)
ramificado y/o no ramificado, un alginato de Na, y/o una
pectina.
El copolímero de (met)acrilato
parcialmente neutralizado puede encontrarse p.ej. en forma de una
dispersión acuosa con 10 a 50% en peso de contenido de sólidos.
El copolímero de (met)acrilato
parcialmente neutralizado puede encontrarse en forma de un polvo
redispersable, que se ha obtenido a partir de una dispersión p.ej.
mediante secado por pulverización.
El polímero en emulsión se obtiene y se utiliza
preferiblemente en forma de una dispersión acuosa al 10 a 50% en
peso, particularmente 20 a 40%. Como forma comercial se prefiere un
contenido de sólidos de 30% en peso. Para el acabado no es
necesaria una neutralización parcial de las unidades de ácido
metacrílico; sin embargo, la misma es posible, por ejemplo en una
proporción hasta 5 ó 10% molar, cuando se desea una estabilización
o un espesamiento de la dispersión del agente de recubrimiento. El
valor medio ponderado del tamaño de partícula (radio) del látex es
por lo general 40 a 100 nm, preferiblemente 50 a 70 nm, lo que
garantiza una viscosidad favorable para las técnicas de trabajo
inferior a 1000 mPa\cdots. El tamaño de partícula puede
determinarse por difracción láser, p.ej. con el Mastersizer 2000
(firma Malvern).
En el caso de un grado de neutralización mayor,
v.g. 10 a 50% molar o neutralización completa, es posible
transformar el copolímero en un estado disuelto.
A fin de obtener una disolución del copolímero
aniónico, es necesaria por regla general una neutralización parcial
o total de los grupos ácidos. El copolímero aniónico puede p.ej.
incorporarse poco a poco por agitación en agua en una concentración
final de 1 a 40% en peso y neutralizarse en este caso parcial o
totalmente por adición de una sustancia básica correspondiente a la
invención como v.g. lisina o arginina. Es también posible emplear
un polvo del polímero, al cual se ha añadido ya durante su
producción con la finalidad de la neutralización (parcial) una
base, v.g. lisina, de tal modo que el polvo es ya un polímero
(parcialmente neutralizado). El valor de pH de la solución es por
lo general superior a 4, estando comprendido v.g. en el intervalo de
4 a aprox. 7. En este contexto pueden realizarse también p.ej.
mezclas de lotes de dispersiones total o parcialmente neutralizadas
con dispersiones no neutralizadas y realizar el acabado de la manera
descrita, es decir utilizar la mezcla para recubrimientos o secarla
primeramente por liofilización o pulverización para obtener un
polvo.
La dispersión puede v.g. secarse también de
manera conocida en sí misma por pulverización o liofilización y
proporcionarse en forma de un polvo redispersable (véase p.ej.
EP-A 0 262 326). Procesos alternativos son la
liofilización o coagulación y prensado del agua en un extrusor con
granulación subsiguiente, (véase p.ej. EP-A 0 683
028).
Las dispersiones de copolímeros a partir de
polvos secados por pulverización o liofilización y polvos
redispersables pueden exhibir una estabilidad elevada al
cizallamiento. Esto es particularmente ventajoso en el caso de la
aplicación por pulverización. Esta ventaja se destaca de modo
particularmente intensificado cuando el copolímero contenido en la
dispersión se encuentra en forma parcialmente neutralizada en una
proporción de 2 a 10, preferiblemente 5 a 7% molar (referido a los
grupos ácidos contenidos en el copolímero). A este fin, se prefiere
la neutralización parcial por adición de lisina o arginina.
Preferiblemente está contenido un emulsionante aniónico en una
cantidad de 0,1 a 2% en peso. Es especialmente preferido como
emulsionante laurilsulfato de sodio.
El copolímero de (met)acrilato aniónico
parcialmente neutralizado puede utilizarse como agente de
recubrimiento para un medicamento que libera 90%, preferiblemente
95% o 100% del principio activo contenido en el test de liberación
según USP 28 durante 2 horas a pH 1,2 y tamponamiento subsiguiente
al valor de pH de comienzo de la liberación del principio activo en
como máximo 90%, preferiblemente como máximo 75%, y particularmente
como máximo 50% del tiempo que transcurre en su lugar en el caso de
un medicamento comparable con el mismo recubrimiento de polímero,
pero sin o con neutralización parcial con otras bases no
correspondientes a la invención.
En caso de que la forma de medicamento no
correspondiente a la invención libere el principio activo en el
test de liberación según USP 28 durante 2 horas a pH 1,2 y
tamponamiento subsiguiente al valor de pH del comienzo de la
liberación del principio activo, v.g., pH 5,5, en v.g. 120 min en un
90%, un medicamento comparable correspondiente a la invención en su
lugar requiere como máximo 108 min (90% del tiempo), como máximo 90
min (75%), o como máximo 60 min (50%).
El test de liberación según USP 28,
particularmente según USP 28 <711>, método de paletas (=
aparato 2), es suficientemente conocido para el experto.
La secuencia típica del test es como sigue:
- 1.
- Los recipientes del aparato de liberación se llenan en cada caso con 360 ml de HCl 0,1 M (pH 1,2) y se ajusta la temperatura del baño de agua a 37 \pm 0,5ºC.
- 2.
- El agitador de paletas se pone en marcha con una velocidad de giro de 100 rpm.
- 3.
- Se introducen en cada recipiente del aparato 1 g de pelets. Se procura después de ello que no exista burbuja alguna de aire en la superficie de los pelets.
- 4.
- Se añaden después de 120 min 140 ml de solución tampón de fosfato (ajustada a 37ºC), a fin de que en el volumen final de 500 ml resulte el valor de pH deseado: pH 5,5; 5,6; 5,7; 5,8 ó 7,0.
- 5.
- Determinación del tiempo de liberación del 100% del principio activo, dependiendo del principio activo, p.ej. en el caso de teofilina fotométricamente a 271 nm, en el proceso continuo.
La invención se refiere a un medicamento, que
contiene un núcleo con un principio activo farmacéutico y un
recubrimiento de polímero a base de un copolímero de
(met)acrilato parcialmente neutralizado.
El medicamento puede contener preferiblemente un
recubrimiento de polímero con lisina o arginina como agente de
neutralización en combinación con 5 a 25% en peso de un
plastificante.
El medicamento correspondiente puede encontrarse
v.g. en forma de un medicamento multiparticulado, tabletas que
contienen pelets, minitabletas, cápsulas, papelillos, tabletas
efervescentes o zumos secos.
La forma del medicamento puede exhibir
preferiblemente entre el núcleo que contiene el principio activo y
el recubrimiento de polímero una capa, que contiene opcionalmente un
aglomerante y una base catiónica orgánica con un peso molecular
superior a 150. Esto ofrece en casos individuales la ventaja de que
a través de la superficie del medicamento, la base liberada del
principio activo es suministrada de nuevo más tarde desde el
interior. Con esta estructura, la liberación del principio activo
puede acelerarse una vez más.
El medicamento puede contener entre el núcleo
con un principio activo farmacéutico y el recubrimiento de polímero
una capa de separación. La capa de separación puede servir
ventajosamente para la finalidad de impedir las interacciones entre
los componentes del núcleo y del recubrimiento de polímero. La capa
de separación puede estar constituida por formadores de película
inertes (p.ej. HPMC, HPC o copolímeros de ácido
(met)acrílico) o p.ej. talco u otras sustancias
farmacéuticas apropiadas. Asimismo, pueden emplearse combinaciones
de formadores de película y talco o materiales análogos.
La invención se refiere adicionalmente a un
proceso para la producción del medicamento correspondiente a la
invención de una manera conocida en sí misma por medio de procesos
farmacéuticamente convencionales, tales como prensado directo,
prensado de granulados secos, húmedos o sinterizados, extrusión y
redondeo subsiguiente, granulación húmeda o seca o peletización
directa, o por aglomeración de polvos (estratificación de polvo)
sobre bolas exentas de principio activo o núcleos neutros
(Nonpareilles) o partículas que contienen principio activo y
aplicación del recubrimiento de polímero en el proceso de
pulverización o por granulación en lecho fluidizado.
La invención es apropiada particularmente para
la producción de medicamentos multiparticulados, dado que el
copolímero correspondiente a la invención resiste las presiones
elevadas por prensado de los pelets con el material de carga.
La producción de medicamentos multiparticulados
por prensado de un aglomerante farmacéuticamente convencional con
partículas que contienen el principio activo se describe
detalladamente v.g. en Beckert et al. (1996), "Compression
of enteric-coated pellets to disintegrating
tablets", International Journal of Pharmaceutícs 143, p. 13 -
23, y en WO 96/01624.
Pelets que contienen el principio activo pueden
producirse incorporando el principio activo por un proceso de
estratificación. Para ello, el principio activo se homogeneíza junto
con otros adyuvantes (agente de desmoldeo, v.g. plastificante) y se
disuelve o suspende en un aglomerante. Por medio de un proceso de
lecho fluidizado, el líquido puede aplicarse sobre pelets de
placebo u otros materiales vehículo apropiados, con lo cual el
agente de disolución o suspensión se diluye (bibliografía:
International Journal of Pharmaceutics 143, p.
13-23). Dependiendo del proceso de producción
puede efectuarse a continuación un paso de secado. El principio
activo puede aplicarse en varias
capas.
capas.
Algunos principios activos, v.g. el ácido
acetilsalicílico, se encuentran en el comercio en forma de cristales
de principio activo y pueden emplearse en esta forma en lugar de
los pelets que contienen el principio activo.
Los recubrimientos de película sobre pelets que
contienen el principio activo se aplican habitualmente en aparatos
de lecho fluidizado. Ejemplos de formulación se mencionan en esta
solicitud. Los formadores de película se mezclan habitualmente con
plastificantes y agentes de desmoldeo según un proceso apropiado. En
este caso, los formadores de película pueden estar presentes como
solución o suspensión. Los materiales adyuvantes para la formación
de película pueden estar asimismo disueltos o suspendidos. Pueden
utilizarse agentes de disolución o dispersión orgánicos o acuosos.
Para la estabilización de la dispersión pueden utilizarse
adicionalmente estabilizadores (ejemplo: Tween 80 u otros
emulsionantes o estabilizadores apropiados).
Ejemplos de agentes de desmoldeo son
monoestearato de glicerol u otros derivados de ácidos grasos,
derivados de sílice o talco apropiados. Ejemplos de plastificantes
son propilenglicol, ftalatos, polietilenglicoles, sebacatos o
citratos, y otras sustancias mencionadas en la bibliografía.
Entre la capa de copolímero que contiene el
principio activo y la capa soluble en el intestino puede
incorporarse una capa de separación, que sirve para separar el
principio activo y el material de recubrimiento a fin de impedir
interacciones. Esta capa puede estar constituida por formadores de
película inertes (p.ej. HPMC, HPC o copolímeros de ácido
(met)acrílico) o p.ej. talco u otras sustancias farmacéuticas
apropiadas. Asimismo, pueden utilizarse combinaciones de formadores
de película y talco o materiales análogos.
Es asimismo posible aplicar una capa de
separación de dispersiones de copolímero parcial o totalmente
neutralizadas.
Las mezclas para la producción de tabletas a
partir de partículas recubiertas se preparan por mezcla de los
pelets con aglomerantes apropiados para la fabricación de tabletas,
en caso necesario de la adición de sustancias promotoras de
descomposición y en caso necesario de la adición de lubricantes. La
mezcla puede tener lugar en máquinas apropiadas. Son inadecuados
los mezcladores que conducen a deterioro de las partículas
recubiertas, p.ej. mezcladores de reja de arado. Para la obtención
de tiempos de descomposición adecuadamente cortos puede ser
necesaria una secuencia específica en cuanto a la adición de los
adyuvantes a las partículas recubiertas. Por mezcla previa de las
partículas recubiertas con el agente lubricante o agente de
desmoldeo estearato de magnesio, esta superficie puede
hidrofobizarse y evitarse con ello la adherencia.
Las mezclas apropiadas para la fabricación de
tabletas contienen habitualmente 3 a 15% en peso de un agente de
descomposición, v.g. Kollidon CL y p.ej. 0,1 a 1% en peso de un
agente lubricante y desmoldeador como estearato de magnesio. La
proporción de aglomerante se determina según el contenido requerido
de partículas recubiertas.
Aglomerantes típicos son v.g. Cellastose®,
celulosa microcristalina, fosfato de calcio, Ludipress®, lactosa u
otros azúcares apropiados, sulfato de calcio o derivados de almidón.
Se prefieren sustancias con densidad aparente reducida.
Los agentes promotores de descomposición típicos
(agentes de desintegración) son derivados de almidón o celulosa
reticulados, así como polivinilpirrolidona reticulada. Son también
apropiados los derivados de celulosa. Por elección de un
aglomerante apropiado, puede suprimirse la utilización de adyuvantes
de descomposición.
Agentes típicos lubricantes y de desmoldeo son
estearato de magnesio u otras sales apropiadas de ácidos grasos o
sustancias citadas a este fin en la bibliografía (v.g. ácido
láurico, estearato de calcio, talco, etc.). Por utilización de
máquinas apropiadas (v.g. prensas de tabletas con lubricación
externa) o formulaciones apropiadas puede suprimirse la
utilización de un agente lubricante y de desmoldeo en la mezcla.
Puede añadirse opcionalmente a la mezcla un
adyuvante para mejora del flujo (v.g. derivados de sílice altamente
dispersados, talco, etc.).
La fabricación de tabletas puede realizarse en
prensas convencionales de tabletas, prensas de tabletas excéntricas
o concéntricas, con fuerzas de prensado comprendidas en el intervalo
de 5 a 40 kN, preferiblemente 10-20 kN. Las prensas
de tabletas pueden estar provistas de sistemas para lubricación
externa. Opcionalmente se aplican sistemas especiales para el
relleno de matrices, que evitan el rellenado de las matrices por
medio de paletas de agitación.
El proceso de acabado se realiza mediante
aplicación por pulverización de una solución orgánica, o
preferiblemente de dispersiones acuosas por fusión o por aplicación
directa del polvo. Para la realización es decisivo en este caso que
se formen recubrimientos regulares y exentos de poros.
Para procesos de acabado con arreglo a la
técnica anterior, véase v.g. Bauer, Lehmann, Osterwald, Rothgang,
"Überzogene Arzneiformen" Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft
mbH Stuttgart, Cap 7, p.165 - 196.
Las propiedades relevantes, tests requeridos y
especificaciones para la aplicación se enumeran en las
farmacopeas.
Pueden obtenerse detalles en libros
convencionales, como v.g.:
- -
- Voigt, R. (1984): Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie; Verlag Chemie Weinheim Beerfield Beach/Flori- da - Basel.
- -
- Sucker, H., Fuchs, P., Speiser, P.: Pharrnazeutische Technologie, Georg Thieme Verlag Stuttgart (1991), particularmente los capítulos 15 y 16, p. 626 - 642.
- -
- Gennaro, A.,R. (Editor), Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton Pennsylvania (1985), capítulo 88, p. 1567 - 1573.
- -
- List, P. H. (1982): Arzneiformenlehre, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart.
- 1.
- Los recipientes del aparato de liberación se llenan en cada caso con 360 ml de HCl 0,1 M (pH 1,2) y se ajusta la temperatura del baño de agua a 37 \pm 0,5ºC.
- 2.
- Se pone en marcha el agitador de paletas con una velocidad de rotación de 100 rpm.
- 3.
- Se introducen en cada recipiente del aparato 1 g de pelets. Se observa después de ello que no exista burbuja de aire alguna en la superficie de los pelets.
- 4.
- Después de 120 min se añaden 140 ml de solución tampón de fosfato (atemperada a 37ºC), de tal modo que en el volumen final de 500 ml se obtenga el valor de pH deseado: pH 5,5, 5,6; 5,7, 5,8 ó 7,0.
- 5.
- Determinación del momento de la liberación del 100% del principio activo (fotométricamente a 271 nm, en el proceso con recirculación). Los resultados pueden verse en la Tabla 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Recubrimientos de pelets con EUDRAGIT L30D55,
parcialmente neutralizados con lisina.
Sobre 100 g de pelets de teofilina, de la firma
Klinge Pharma, con tamaño de partícula de 0,7-1,0 mm
se aplica como recubrimiento 30% de sustancia seca de una
dispersión de polímero (polímero de metacrilato constituido por 50%
en peso de ácido metacrílico y 50% en peso de acrilato de etilo)
con las formulaciones siguientes. La aplicación del contenido seco
total es 35,7% en peso referido a la cantidad de mezcla inicial. El
estudio de la liberación del 90% en peso del principio activo puede
verse en la Tabla 1.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Recubrimiento de pelets con EUDRAGIT® 30D55
parcialmente neutralizados con NaOH.
Sobre 100 g de pelets de teofilina, de la firma
Klinge Pharma, con tamaño de partícula de 0,7 a 1,0 mm se aplica
como recubrimiento 30% de sustancia seca de una dispersión de
polímero (copolímero de metacrilato constituido por 50% en peso de
ácido metacrílico y 50% en peso de acrilato de etilo) con las
formulaciones siguientes. La aplicación del contenido seco total
asciende a 33,11% en peso referido a la cantidad de mezcla
inicial.
El estudio de liberación del 90% en peso del
principio activo puede verse en la Tabla 1.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Recubrimiento de pelets con EUDRAGIT L30D55 sin
neutralización parcial.
Sobre 100 g de pelets de teofilina, de la firma
Klinge Pharma, con tamaño de partícula de 0,7 a 1,0 mm se aplica
como recubrimiento 30% de sustancia seca de una dispersión de
polímero (copolímero de metacrilato constituido por 50% en peso de
ácido metacrílico y 50% en peso de acrilato de etilo) con las
formulaciones siguientes. La aplicación del contenido seco total
asciende a 32,111% en peso referido a la cantidad de mezcla
inicial.
El estudio de liberación del 90% en peso del
principio activo puede verse en la Tabla 1.
Claims (12)
1. Medicamento, que contiene un núcleo con un
principio activo farmacéutico y un recubrimiento polímero de un
copolímero de (met)acrilato parcialmente neutralizado,
constituido por unidades polimerizadas por radicales de 25 a 95% en
peso de C_{1} a C_{4}-alquilésteres de ácido
acrílico o metacrílico y 5 a 75% en peso de monómeros de
(met)acrilato con un grupo aniónico, donde 0,1 a 25% de los
grupos aniónicos contenidos están neutralizados por medio de una
base,
caracterizado porque
la base es lisina o una base catiónica orgánica
con un peso molecular superior a 150.
2. Medicamento según la reivindicación 1,
caracterizada porque la base catiónica orgánica con un peso
molecular superior a 150 es histidina, arginina, lisina, una
poli-histidina, una poli-arginina,
una poli-lisina, un fosfolípido, como
fosfatidilcolina, un ribonucleósido o un desoxirribonucleósido, una
base obtenida a partir de adyuvantes, o emulsionantes tensioactivos
catiónicos.
3. Medicamento según la reivindicación 1 ó 2,
caracterizada porque el copolímero de (met)acrilato
aniónico está constituido por unidades polimerizadas por radicales
de 40 a 60 por ciento en peso de ácido metacrílico y 60 a 40% en
peso de metacrilato de metilo o 60 a 40% en peso de acrilato de
etilo.
4. Medicamento según una o más de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque el polímero de
(met)acrilato aniónico se encuentra en mezcla como
copolímeros de metacrilato de metilo y/o acrilato de etilo y
opcionalmente menos de 5% en peso de ácido metacrílico, copolímero
de metacrilato de metilo, metacrilato de butilo y metacrilato de
dimetiletilo, copolímeros constituidos por metacrilato de metilo,
acrilato de etilo y metacrilato de trimetilamonioetilo, copolímeros
de metacrilato de metilo y acrilato de etilo, polivinilpirrolidonas
(PVP), poli(alcoholes vinílicos), copolímeros de injerto
poli(alcohol vinílico)-polietilenglicol
(Kollicoat®), almidones y sus derivados,
poli(acetato-ftalato de vinilo) (PVAP,
Coateric®), poli(acetato de vinilo) (PVAc, Kollicoat),
copolímero acetato de vinilo-vinilpirrolidona
(Kollidon® VA64), copolímero acetato de vinilo:ácido crotónico 9:1
(VAC:CRA, Kollicoat® VAC), polietilenglicoles con un peso molecular
superior a 1000 (g/mol), quitosano, un poli(ácido acrílico)
ramificado y/o no ramificado, un alginato de Na, y/o una
pectina.
5. Medicamento según una o más de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque el recubrimiento
de polímero contiene lisina o arginina como agente de
neutralización en combinación con 5 a 25% en peso de un
plastificante.
6. Medicamento según una o más de las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque entre el núcleo
que contiene el principio activo y el recubrimiento de polímero se
encuentra una capa que contiene opcionalmente un aglomerante y una
base catiónica orgánica, con un peso molecular superior a 150.
7. Medicamento según una o más de las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque entre el núcleo
con un principio activo farmacéutico y el recubrimiento de polímero
está aplicada una capa de separación.
8. Proceso para la producción de un medicamento,
según una o más de las reivindicaciones 1 a 7, que contiene un
núcleo con un principio activo farmacéutico y un recubrimiento de
polímero constituido por un copolímero de (met)acrilato
aniónico parcialmente neutralizado, de una manera conocida en sí
misma por medio de procesos habituales en Farmacia, como prensado
directo, prensado de granulados secos, húmedos o sinterizados,
extrusión y redondeo subsiguiente, granulación húmeda o seca o
peletización directa o por aglomeración de polvos (estratificación
de polvos) sobre bolas exentas de principio activo o núcleos neutros
(Nonpareilles) o partículas que contienen principio activo y por
medio de aplicación del recubrimiento de polímero en el proceso de
pulverización o por granulación en lecho fluidizado.
9. Proceso según la reivindicación 8,
caracterizado porque el copolímero de (met)acrilato
aniónico parcialmente neutralizado se emplea en forma de una
dispersión acuosa con 10 a 50% de contenido de sólidos.
10. Proceso según la reivindicación 8,
caracterizado porque el copolímero de (met)acrilato
aniónico parcialmente neutralizado se emplea en forma de un polvo
redispersable, que se ha obtenido a partir de una dispersión de
acuerdo con la reivindicación 9.
11. Utilización de un copolímero de
(met)acrilato aniónico parcialmente neutralizado, constituido
por unidades pulverizadas por radicales de 25 a 95% en peso de
alquilésteres C_{1} a C_{4} del ácido acrílico o metacrílico y
5 a 75% en peso de monómeros de (met)acrilato con un grupo
aniónico, donde 0,1 a 25% de los grupos aniónicos contenidos están
neutralizados por una base,
caracterizada porque,
la base es lisina o una base catiónica orgánica
con un peso molecular superior a 150, como agente de recubrimiento
para un medicamento que libera el 90% del principio activo contenido
en el ensayo de liberación según USP 28 durante 2 horas a pH 1,2 y
tamponamiento subsiguiente al valor del pH del comienzo de la
liberación del principio activo en 90% como máximo del tiempo que
transcurre en su lugar en el caso de un medicamento comparable con
recubrimiento del mismo pigmento, pero sin neutralización o con
neutralización parcial por medio de otras bases.
12. Utilización según la reivindicación 11,
caracterizada porque el medicamento se encuentra en forma de
un medicamento multiparticulado, tabletas que contienen pelets,
minitabletas, cápsulas, papelillos, tabletas efervescentes o zumos
secos.
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