ES2347133T3 - Procedimiento e intermedios para preparar acetales de acido aspartico sustituidos. - Google Patents
Procedimiento e intermedios para preparar acetales de acido aspartico sustituidos. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2347133T3 ES2347133T3 ES01927217T ES01927217T ES2347133T3 ES 2347133 T3 ES2347133 T3 ES 2347133T3 ES 01927217 T ES01927217 T ES 01927217T ES 01927217 T ES01927217 T ES 01927217T ES 2347133 T3 ES2347133 T3 ES 2347133T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- baselineskip
- group
- ring
- aryl
- substituted
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 67
- -1 ASPARTIC ACID ACETALS Chemical class 0.000 title claims description 197
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title abstract description 11
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 title description 4
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 56
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims abstract description 33
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 229940123169 Caspase inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 34
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 26
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 16
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 13
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 claims description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- VVBXKASDRZXWON-UHFFFAOYSA-N N=[PH3] Chemical compound N=[PH3] VVBXKASDRZXWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 claims description 7
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 6
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N (+)-borneol Chemical group C1C[C@@]2(C)[C@@H](O)C[C@@H]1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001781 1,3,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- JVHUSEAVQWFNIX-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2h-furan-5-one Chemical compound NC1=CCOC1=O JVHUSEAVQWFNIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- CLYDLGVXEJZMCG-UHFFFAOYSA-N 4-azido-2H-furan-5-one Chemical compound [N-]=[N+]=NC1=CCOC1=O CLYDLGVXEJZMCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000006181 4-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical group [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001318 4-trifluoromethylbenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])*)C(F)(F)F 0.000 claims description 5
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 claims description 5
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003670 adamantan-2-yl group Chemical group [H]C1([H])C(C2([H])[H])([H])C([H])([H])C3([H])C([*])([H])C1([H])C([H])([H])C2([H])C3([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 5
- 125000005872 benzooxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 5
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 5
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 claims description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000004129 indan-1-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C2([H])* 0.000 claims description 5
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 5
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 claims description 5
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 claims description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 5
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 claims description 5
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 5
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 5
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 101100181929 Caenorhabditis elegans lin-3 gene Proteins 0.000 claims description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl azide Chemical compound C[Si](C)(C)N=[N+]=[N-] SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003844 furanonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 2
- 238000009434 installation Methods 0.000 claims 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 abstract description 10
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 abstract description 10
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 41
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 32
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 23
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002585 base Substances 0.000 description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 15
- 108010076667 Caspases Proteins 0.000 description 14
- 102000011727 Caspases Human genes 0.000 description 14
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 13
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 13
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 12
- FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-[(5-bromo-2-chloropyrimidin-4-yl)amino]propyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCNC1=NC(Cl)=NC=C1Br FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 11
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 11
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 11
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 11
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 11
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YKWPGJQOARQAQG-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2-ethoxy-2h-furan-5-one Chemical compound CCOC1OC(=O)C=C1N YKWPGJQOARQAQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 8
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YHGYMGLHCCXMDF-RZZZFEHKSA-N (2R)-2-[(2-ethoxy-5-oxo-2H-furan-3-yl)carbamoyl]pyrrolidine-1-carboxylic acid Chemical compound C(C)OC1OC(C=C1NC(=O)[C@@H]1N(CCC1)C(=O)O)=O YHGYMGLHCCXMDF-RZZZFEHKSA-N 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 7
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 7
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 6
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 6
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 6
- OAWXZFGKDDFTGS-BYPYZUCNSA-N (2s)-pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(O)=O OAWXZFGKDDFTGS-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 5
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VUJMDKMVQJCJKL-UHFFFAOYSA-N 3-azido-2-ethoxy-2h-furan-5-one Chemical compound CCOC1OC(=O)C=C1N=[N+]=[N-] VUJMDKMVQJCJKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YFGJIUKUYLOFQK-UHFFFAOYSA-N 4-azido-5-ethoxyoxolan-2-one Chemical compound CCOC1OC(=O)CC1N=[N+]=[N-] YFGJIUKUYLOFQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 5
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 5
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 5
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 4
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- RBPCLRLRTCKJBV-JKDSDDBFSA-N (2R)-2-[(2-ethoxy-5-oxooxolan-3-yl)carbamoyl]pyrrolidine-1-carboxylic acid Chemical compound C(C)OC1OC(CC1NC(=O)[C@@H]1N(CCC1)C(=O)O)=O RBPCLRLRTCKJBV-JKDSDDBFSA-N 0.000 description 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FITNPEDFWSPOMU-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrotriazolo[4,5-b]pyridin-5-one Chemical compound OC1=CC=C2NN=NC2=N1 FITNPEDFWSPOMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YOYAIZYFCNQIRF-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichlorobenzonitrile Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1C#N YOYAIZYFCNQIRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanimidamide Chemical compound NC(=N)CC1=CC=CC=C1 JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VPULYXZQTHMKTL-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-ethoxy-2h-furan-5-one Chemical compound CCOC1OC(=O)C=C1Br VPULYXZQTHMKTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000426 Caspase-1 Proteins 0.000 description 3
- 102100035904 Caspase-1 Human genes 0.000 description 3
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 3
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 3
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 3
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 3
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 3
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OEJZRYKJPTYMGK-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[(4-amino-3-chlorobenzoyl)amino]-3,3-dimethylbutanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C1CCC(C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)(C)C)NC(=O)C1=CC=C(N)C(Cl)=C1 OEJZRYKJPTYMGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVDYHRQKAWJDAU-UHFFFAOYSA-N 2-carbonofluoridoylpyrrolidine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCCC1C(F)=O LVDYHRQKAWJDAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOZLVOMKFMVAKH-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-2h-furan-5-one Chemical compound CCOC1OC(=O)C=C1 NOZLVOMKFMVAKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCYQJJLKWHGDOM-UHFFFAOYSA-N 4-azido-5-phenylmethoxyoxolan-2-one Chemical compound [N-]=[N+]=NC1CC(=O)OC1OCC1=CC=CC=C1 UCYQJJLKWHGDOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002879 Lewis base Substances 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RHDGNLCLDBVESU-UHFFFAOYSA-N but-3-en-4-olide Chemical compound O=C1CC=CO1 RHDGNLCLDBVESU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M caesium fluoride Chemical compound [F-].[Cs+] XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- AJDPNPAGZMZOMN-UHFFFAOYSA-N diethyl (4-oxo-1,2,3-benzotriazin-3-yl) phosphate Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(OP(=O)(OCC)OCC)N=NC2=C1 AJDPNPAGZMZOMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 150000007527 lewis bases Chemical class 0.000 description 2
- GUWHRJQTTVADPB-UHFFFAOYSA-N lithium azide Chemical compound [Li+].[N-]=[N+]=[N-] GUWHRJQTTVADPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M sodium fluoride Chemical compound [F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- GYKMEKRMASHMIH-UHFFFAOYSA-N (1-benzyl-4-diphenylphosphanylpyrrolidin-3-yl)-diphenylphosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(C1)CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 GYKMEKRMASHMIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAZCFOYBTCRVEJ-HTQZYQBOSA-N (2R,5R)-2,5-diethylphospholane Chemical compound CC[C@@H]1CC[C@@H](CC)P1 AAZCFOYBTCRVEJ-HTQZYQBOSA-N 0.000 description 1
- YAXWOADCWUUUNX-UHFFFAOYSA-N 1,2,2,3-tetramethylpiperidine Chemical compound CC1CCCN(C)C1(C)C YAXWOADCWUUUNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2,2-bis(chloromethyl)propane Chemical compound ClCC(CCl)(CCl)CCl KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-Tetramethylpiperidine Substances CC1(C)CCCC(C)(C)N1 RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNJZIXQNYIQPQO-UHFFFAOYSA-N 2-phenylmethoxy-2h-furan-5-one Chemical compound C1=CC(=O)OC1OCC1=CC=CC=C1 VNJZIXQNYIQPQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWCNTPJMDSTJKA-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-3h-furan-2-one Chemical group BrC1C=COC1=O XWCNTPJMDSTJKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWXAUDSWDBGCMN-UHFFFAOYSA-N 3-diphenylphosphanylbutan-2-yl(diphenyl)phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C(C)C(C)P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWXAUDSWDBGCMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APUOJWLANCHVDM-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-ethoxyoxolan-2-one Chemical compound CCOC1OC(=O)CC1N APUOJWLANCHVDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- MJXUEUPECDTYCR-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-n-[(4-methylbenzoyl)iminomethylidene]benzamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)N=C=NC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 MJXUEUPECDTYCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIGFYZPCRLYGLF-UHFFFAOYSA-N Aluminum nitride Chemical compound [Al]#N PIGFYZPCRLYGLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N Azide Chemical compound [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021580 Cobalt(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000005927 Cysteine Proteases Human genes 0.000 description 1
- 108010005843 Cysteine Proteases Proteins 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- IERDPZTZIONHSM-UHFFFAOYSA-N O=C1OCCN1[ClH]P(=O)[ClH]N1C(OCC1)=O Chemical compound O=C1OCCN1[ClH]P(=O)[ClH]N1C(OCC1)=O IERDPZTZIONHSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003800 Staudinger reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- GYKMEKRMASHMIH-VSJLXWSYSA-N [(3r,4r)-1-benzyl-4-diphenylphosphanylpyrrolidin-3-yl]-diphenylphosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P([C@H]1[C@@H](CN(C1)CC=1C=CC=CC=1)P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 GYKMEKRMASHMIH-VSJLXWSYSA-N 0.000 description 1
- PYQQLJUXVKZOPJ-UHFFFAOYSA-K [B+3].[Cl-].[Cl-].[Cl-] Chemical compound [B+3].[Cl-].[Cl-].[Cl-] PYQQLJUXVKZOPJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RMQXUAYCXLDUKS-WCCKRBBISA-N [N].OC(=O)[C@@H]1CCCN1 Chemical compound [N].OC(=O)[C@@H]1CCCN1 RMQXUAYCXLDUKS-WCCKRBBISA-N 0.000 description 1
- BYKQIRVBKICOHH-UHFFFAOYSA-N [Rh+].C1=CC=CCCCC1.C1=CC=CC=C1 Chemical compound [Rh+].C1=CC=CCCCC1.C1=CC=CC=C1 BYKQIRVBKICOHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPHSKIGNFQWQTN-UHFFFAOYSA-N [Rh].C1=CC=CCCCC1.C1=CC=CC=C1 Chemical compound [Rh].C1=CC=CCCCC1.C1=CC=CC=C1 JPHSKIGNFQWQTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N [azido(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(N=[N+]=[N-])OC1=CC=CC=C1 SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZEZFWYELRMNDY-UHFFFAOYSA-K acetic acid;trichlorotitanium Chemical compound CC(O)=O.Cl[Ti](Cl)Cl OZEZFWYELRMNDY-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010976 amide bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- 150000003974 aralkylamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001510 aspartic acids Chemical class 0.000 description 1
- OSJRGDBEYARHLX-UHFFFAOYSA-N azido(trimethyl)stannane Chemical compound [N-]=[N+]=[N-].C[Sn+](C)C OSJRGDBEYARHLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphanium Chemical compound C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1 RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- XGIUDIMNNMKGDE-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)azanide Chemical compound C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C XGIUDIMNNMKGDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006664 bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- FWXAUDSWDBGCMN-ZEQRLZLVSA-N chiraphos Chemical compound C=1C=CC=CC=1P([C@@H](C)[C@H](C)P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWXAUDSWDBGCMN-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- IQFVPQOLBLOTPF-HKXUKFGYSA-L congo red Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC=CC2=C(N)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3)C3=CC=C(C=C3)/N=N/C3=C(C4=CC=CC=C4C(=C3)S([O-])(=O)=O)N)=CC(S([O-])(=O)=O)=C21 IQFVPQOLBLOTPF-HKXUKFGYSA-L 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- MGNCLNQXLYJVJD-UHFFFAOYSA-N cyanuric chloride Chemical compound ClC1=NC(Cl)=NC(Cl)=N1 MGNCLNQXLYJVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMKJWLXVLHBJNK-UHFFFAOYSA-N cyanuric fluoride Chemical compound FC1=NC(F)=NC(F)=N1 VMKJWLXVLHBJNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003831 deregulation Effects 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- PBGGNZZGJIKBMJ-UHFFFAOYSA-N di(propan-2-yl)azanide Chemical compound CC(C)[N-]C(C)C PBGGNZZGJIKBMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- CASMCKLJGNCLNZ-UHFFFAOYSA-N ethyl diphenyl phosphite Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(OCC)OC1=CC=CC=C1 CASMCKLJGNCLNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 150000002373 hemiacetals Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- BNHFWQQYLUPDOG-UHFFFAOYSA-N lithium;1,2,2,3-tetramethylpiperidine Chemical compound [Li].CC1CCCN(C)C1(C)C BNHFWQQYLUPDOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- NYCZNDFWFCCTPA-UHFFFAOYSA-N methyl diphenyl phosphite Chemical group C=1C=CC=CC=1OP(OC)OC1=CC=CC=C1 NYCZNDFWFCCTPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 125000004312 morpholin-2-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUSSTQCWRDLYJA-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-5-norbornene-2,3-dicarboximide Chemical compound C1=CC2CC1C1C2C(=O)N(O)C1=O ZUSSTQCWRDLYJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006225 natural substrate Substances 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012026 peptide coupling reagents Substances 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJGSXYOJTGTZAV-UHFFFAOYSA-N pinacolone Chemical compound CC(=O)C(C)(C)C PJGSXYOJTGTZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- MHZSEPBBOTVGFW-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-1-ylphosphane Chemical compound PN1CCCC1 MHZSEPBBOTVGFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006862 quantum yield reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- YAYGSLOSTXKUBW-UHFFFAOYSA-N ruthenium(2+) Chemical compound [Ru+2] YAYGSLOSTXKUBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000526 short-path distillation Methods 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 235000013024 sodium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011775 sodium fluoride Substances 0.000 description 1
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- BFMKBYZEJOQYIM-UCGGBYDDSA-N tert-butyl (2s,4s)-4-diphenylphosphanyl-2-(diphenylphosphanylmethyl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C([C@@H]1C[C@@H](CN1C(=O)OC(C)(C)C)P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BFMKBYZEJOQYIM-UCGGBYDDSA-N 0.000 description 1
- OWQRFVZWBLIKNN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,4-bis(diphenylphosphanyl)-2-methylpyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1(C)P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OWQRFVZWBLIKNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYBWUHOMYZZKOR-UHFFFAOYSA-N tes-adt Chemical class C1=C2C(C#C[Si](CC)(CC)CC)=C(C=C3C(SC=C3)=C3)C3=C(C#C[Si](CC)(CC)CC)C2=CC2=C1SC=C2 NYBWUHOMYZZKOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Substances [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKVRTUCVPZTEQZ-UHFFFAOYSA-N tributyltin azide Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)N=[N+]=[N-] JKVRTUCVPZTEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXJKFRMDXUJTEX-UHFFFAOYSA-N triethylphosphine Chemical group CCP(CC)CC RXJKFRMDXUJTEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YWWDBCBWQNCYNR-UHFFFAOYSA-N trimethylphosphine Chemical group CP(C)C YWWDBCBWQNCYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=O)C1=CC=CC=C1 FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/32—Oxygen atoms
- C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/66—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
- C07F9/65515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Un proceso para fabricar un compuesto de fórmula I:# **(Ver fórmula)** en la que R1 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de un grupo alifático, un grupo aralquilo, un grupo heterocicloalquilo, y un grupo arilo, según lo cual el término "alifático" aquí usado significa hidrocarburos C1-C12 de cadena lineal, ramificada o cíclica que están completamente saturados o que contienen una o más unidades con instauración, seleccionados de grupos alquilo, alquenilo o alquinilo lineales, ramificados o cíclicos, sustituidos o no sustituidos, e híbridos de los mismos tal como (cicloalquil)alquilo, (cicloalquenil)alquilo, o (cicloalquil)alquenilo, refiriéndose el término "alquilo", usado solo o como parte de un resto más grande, tanto a cadenas lineales como ramificadas que contienen uno a doce átomos de carbono, incluyéndose en los términos "alquenilo" y "alquinilo", usados solos o como parte de un resto más grande, cadenas tanto lineales como ramificadas que contienen dos a doce átomos de carbono, refiriéndose el término "arilo", usado solo o como parte de un resto más grande, como en "aralquilo", a grupos de anillos aromáticos con cinco a catorce miembros, seleccionados de fenilo, bencilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 1-antracilo y 2-antracilo, y grupos aromáticos heterocíclicos o grupos heteroarilos tal como 2-furanilo, 3-furanilo, N-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 5-imidazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, un 1,3,4-oxadiazolilo, un 1,2,4-oxadiazolilo, 2-oxadiazolilo, 5-oxadiazolilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidilo, 4-pirimidilo, 5-pirimidilo, 3-piridazinilo, 2-tiadiazolilo, 5-tiadiazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 5-tetrazolilo, 2-triazolilo, 5-triazolilo, 2-tienilo, o 3-tienilo, refiriéndose la expresión "anillo arilo" también a anillos que están opcionalmente sustituidos, incluyendo los grupos arilo también sistemas de anillos aromáticos policíclicos condensados en los que un anillo aromático carbocíclico o anillo heteroarilo está condensado con uno o más anillos, seleccionados de tetrahidronaftilo, benzimidazolilo, benzotienilo, benzofuranilo, indolilo, quinolinilo, benzotiazolilo, benzooxazolilo, benzimidazolilo, isoquinolinilo, isoindolilo, acridinilo, benzoisoxazolilo, incluyéndose también dentro del alcance del termino "arilo" aquí usado un grupo en el que uno o más anillos aromáticos carbocíclicos y/o anillos heteroarilos están condensados con un cicloalquilo o con un anillo heterocíclico no aromático, seleccionado de indanilo o tetrahidrobenzopiranilo, refiriéndose la expresión "grupo heterocíclico" a sistemas de anillos monocíclicos o policíclicos, saturados e insaturados, que contienen uno o más heteroátomos y un tamaño de anillo de tres a ocho seleccionados de piperidinilo, piperazinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo;# según lo cual los sustituyentes se seleccionan de halógeno, -R', -OR', -OH, -OH protegido (tal como aciloxi), fenilo (Ph), Ph sustituido, -OPh, -OPh sustituido, -NO2, -CN, -NHR'; -N(R')2, -NHCOR', -NHCONHR', -NR'CONHR', -NHCON(R')2, -NR'CON(R')2, -NR'COR', -NHCO2R', -NR'CO2R', -CO2R', -COR', -CONHR', -CON(R')2, -S(O)2 R', -SONH2, -S(O)R', -SO2NHR', -SO2N(R')2, -NHS(O)2R', -NR'S(O)2R', =O, =S, =NNHR', =NNR'2, =N-OR', =NNHCOR', =NNR'COR', =NNHCO2R', =NNR'CO2R', =NNHSO2R', =NNR'SO2R', o -NR', donde R' es un grupo alifático, arilo o aralquilo opcionalmente sustituido, como se ha definido anteriormente;# un nitrógeno sustituible en un anillo heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido por R'', COR'', S(O)2R'' y CO2R'', donde R'' es un grupo alifático o un grupo alifático sustituido,# y R2 es un resto P4-P3-P2 de un inhibidor de caspasa, y en el que dicho resto es uno de los grupos: **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** en donde:# R6 es bencilo o bencilo sustituido con hidrógeno, halo, alquilo, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, amino, fenilo, fenoxi, hidroxi, alcoxicarbonilo, carboxilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, alquilsulfoxilo, alquilcarbonilamino, alquilcarbonilalquilamino, alquilamino, dialquilamino, aminosulfonilo o ciano o 2-indanilo; y el resto P4 se representa mediante R-T-, donde R-T- es R-CO, ROC=O, RNHC=O, RC(O)C=O, o RSO2, y R es uno de los grupos: **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** comprendiendo dicho proceso las etapas de:# (a) proporcionar una butenolactona de fórmula II: **(Ver fórmula)** (b) tratar II con una azida N3-Y, en la que Y es hidrógeno, un grupo sililo, o un contraión, para formar una azidolactona III: **(Ver fórmula)** (c) transformar III en una aminolactona IV o en un iminofosforano V: **(Ver fórmula)** y# d) acoplar IV o V con R2COOH o un equivalente reactivo del mismo, para formar I, en el que cada R8 del grupo (R8)3P=N son iguales y se selecciona de fenilo, metilo, etilo y butilo o en el que uno de los R8 es metilo o etilo y los otros dos son fenilo.
Description
\global\parskip0.880000\baselineskip
Procedimiento e intermedios para preparar
acetales de ácido aspártico sustituidos.
Esta invención se refiere a un proceso para la
síntesis de acetales de ácido aspártico sustituido. El proceso es
útil para preparar compuestos biológicamente activos,
particularmente ciertos inhibidores de caspasa, o profármacos de
los mismos, tales como los inhibidores de la enzima que transforma
la interleucina-1\beta ("ICE").
Las caspasas son una familia de enzimas de
proteasa cisteína que son mediadores clave en los caminos de
señalización para la apoptosis y el desmontaje de células
(Thornberry, Chem. Biol., 1998, 5, R97-R103). La
apoptosis, o muerte celular programada, es un mecanismo principal
por el que los organismos eliminan las células no deseadas. La
desregulación de la apoptosis, bien apoptosis excesiva o el fracaso
para experimentarla, se ha implicado en numerosas enfermedades
tales como cáncer, trastornos agudos inflamatorios y autoinmunes, y
ciertos trastornos neurodegenerativos (véase, en general, Science,
1998, 281, 1283-1312; Ellis et al., Ann. Rev.
Cell. Biol., 1991, 7, 663). Caspasa-1, la primera
caspasa identificada, es también conocida como enzima que transforma
la interleucina-1\beta o "ICE". La
Caspasa-1 transforma la
interleucina-1\beta precursora
("pIL-1\beta") en la forma activa
pro-inflamatoria por desdoblamiento específico de
pIL-1\beta entre Asp-116 y
Ala-117. Además de caspasa-1 hay
también otras once caspasas humanas conocidas que se han clasificado
en familias basadas en su función biológica.
Se ha informado de varios inhibidores de caspasa
útiles que contienen un resto aldehído del ácido aspártico, que
existirá en equilibrio con su forma hemiacetal cíclica como se
muestra a continuación
en donde R_{2} representa el
resto de la molécula de inhibidor de caspasa. Basado en el
hemiacetal, profármacos de estos inhibidores disponibles en forma
oral se han desarrollado con la estructura 1 acetal, en donde
R_{1} es alquilo o aralquilo, ejemplificada por 2. El inhibidor 2
de la ICE es un profármaco que se desarrolla como un tratamiento de
la artritis reumatoide (véase la patente de EE.UU.
5.716.929).
Un proceso para la preparación de un profármaco
del inhibidor de caspasa peptídico de la fórmula 1 en donde R_{1}
es bencilo y R_{2} es la secuencia de aminoácidos
Ac-Y-V-A se ha
descrito por Chapman et al. (Bioorg. Med. Chem. Lett. 1992,
2(6), 613). Sin embargo, esta ruta tiene desventajas
significativas, especialmente si se desean obtener compuestos
quirales. Por ejemplo, el proceso requiere un material de partida
caro y la separación cromatográfica de diastereómeros (véase la
discusión en la solicitud WO/9903852 del PCT).
Más recientemente, se ha descrito un proceso más
corto para la preparación de compuestos de fórmula 1 en donde
R_{1} es etilo (solicitud de patente del PCT WO/9903852). El
proceso supone la adición conjugada de una aralquilamina a una
alcoxifuranona 3 para proporcionar compuestos diastereómeros 4 como
se muestra a continuación:
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
en donde R_{3} es un grupo
alquilo que tiene uno a cuatro carbonos y R_{4} es un grupo arilo
opcionalmente sustituido. Se informa que los diastereómeros de 4, o
sus sales de adición, son separables por cristalización. El grupo
aralquilo en la amina puede separarse después por hidrogenolisis
para liberar 5, un útil intermedio sintético para preparar
inhibidores de caspasa. Una limitación a esta propuesta está en las
condiciones de hidrogenolisis usadas para eliminar
R_{3}R_{4}CH- cuando R_{1} es bencilo. En estas condiciones,
R_{1} será también
eliminado.
Sería deseable tener una ruta sintética para los
inhibidores de caspasa de acetal aspártico, o profármacos de los
mismos, que esté disponible a gran escala y supere los
inconvenientes anteriormente mencionados o que mejore, si no, los
métodos actuales.
Esta invención proporciona un proceso para
fabricar un compuesto de fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} es un grupo
opcionalmente sustituido seleccionado de un grupo alifático, un
grupo aralquilo, un grupo heterocicloalquilo, o un grupo arilo, y
R^{2} es un radical orgánico. El proceso es particularmente útil
para obtener compuestos I donde R^{2} es un resto
P_{2}-P_{4} de un inhibidor de caspasa, o una
porción del
mismo.
Ciertos compuestos de fórmula I son profármacos
de inhibidores de caspasa, particularmente inhibidores de ICE.
R^{2} es, preferiblemente, cualquier resto que, cuando se une al
resto de la molécula de fórmula I, proporciona un inhibidor de este
tipo. Las porciones de R^{2} se denominan específicamente en la
técnica como un resto o sitio P_{2}, P_{3} o P_{4}. Estos
términos P_{x} son referencias a la secuencia de aminoácidos
próxima al sitio de desdoblamiento de aspartilo de un sustrato de
caspasa particular. P_{1} se refiere al resto aspartilo del
sustrato donde tiene lugar el desdoblamiento inducido de caspasa en
el sustrato natural. En el diseño de inhibidores de caspasa nuevos
no peptídicos, la designación P_{x} se mantiene a menudo para
mostrar qué porción de la secuencia de aminoácidos se ha reemplazado
por el resto no peptídico. Como aquí se utiliza, el término resto
"P_{2}-P_{4}" se refiere a la secuencia de
aminoácidos descrita anteriormente o a un resto químico conocido
por reemplazar una secuencia de ese tipo con el propósito de ser un
sustrato de caspasa, y en particular un sustrato ICE.
Ejemplos de restos
P_{2}-P_{4} que no son peptídicos se describen
en los documentos US 5.919.790 (Allen et al.); US 5.874.424
(Batchelor et al.); US 5.847.135 (Bemis et al.); Us
5.843.904 (Bemis et al.); US 5.756.466 (Bemis et
al.); US 5.716.929 (Bemis et al.); US 5.656.627 (Bemis
et al.); WO 99/36426 (Warner-Lambert); Dolle
et al., J. Med. Chem., 40, 1941 (1997); WO98/10778 (Idun); WO
98/11109 (Idun); WO 98/11129 (Idun) y WO 99/16502 (Warner
Lambert).
Un método del presente proceso para fabricar I,
denominado aquí Método A, comprende las etapas de:
(a) proporcionar una butenolactona de fórmula
II:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} es como se ha
descrito
anteriormente;
\newpage
(b) tratar II con una azida
N_{3}-Y, en la que Y es hidrógeno, un grupo
sililo, o un contraión, para formar una azidolactona III:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(c) transformar III en una
aminolactona IV o en un iminofosforano
V:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(d) acoplar IV o V con R^{2}COOH
o un equivalente reactivo del mismo, para formar I. Se comprenderá
que el grupo R^{2} puede ser seleccionado de cualquier radical
orgánico que sea estable a condiciones de la reacción de
acoplamiento, tal como las condiciones descritas aquí.
Preferiblemente, R^{2} es un resto P_{2}-,
P_{2}-P_{3}- o
P_{2}-P_{3}-P_{4}-.
Las siguientes definiciones usadas aquí se
aplicarán a menos que se indique lo contrario. Los términos
"lactona" y "furanona" pueden usarse de forma
intercambiable como comprenderá cualquier especialista en la
técnica. El término "alifático" aquí usado significa
hidrocarburos C_{1}-C_{12} de cadena lineal,
ramificada o cíclica que están completamente saturados o que
contienen una o más unidades con insaturación. Los grupos
alifáticos se seleccionan de grupos alquilo, alquenilo o alquinilo
lineales, ramificados o cíclicos, sustituidos o no sustituidos, e
híbridos de los mismos tal como (cicloalquil)alquilo,
(cicloalquenil)alquilo, o (cicloalquil)alquenilo. El
término "alquilo" usado solo o como parte de un resto más
grande se refiere tanto a cadenas lineales como ramificadas que
contienen uno a doce átomos de carbono. Los términos
"alquenilo" y "alquinilo" usados solos o como parte de un
resto más grande incluirán cadenas tanto lineales como ramificadas
que contienen dos a doce átomos de carbono. El término
"arilo", usado solo o como parte de un resto más grande, como
en "aralquilo", se refiere a grupos de anillo aromático con
cinco a catorce miembros, seleccionados de fenilo, bencilo,
1-naftilo, 2-naftilo,
1-antracilo y 2-antracilo, y grupos
aromáticos heterocíclicos o grupos heteroarilos tal como
2-furanilo, 3-furanilo,
N-imidazolilo, 2-imidazolilo,
4-imidazolilo, 5-imidazolilo,
3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo,
5-isoxazolilo, un
1,3,4-oxadiazolilo, un
1,2,4-oxadiazolilo, 2-oxadiazolilo,
5-oxadiazolilo, 2-oxazolilo,
4-oxazolilo, 5-oxazolilo,
2-pirrolilo, 3-pirrolilo,
2-piridilo, 3-piridilo,
4-piridilo, 2-pirimidilo,
4-pirimidilo, 5-pirimidilo,
3-piridazinilo, 2-tiadiazolilo,
5-tiadiazolilo, 2-tiazolilo,
4-tiazolilo, 5-tiazolilo,
5-tetrazolilo, 2-triazolilo,
5-triazolilo, 2-tienilo, o
3-tienilo. La expresión "anillo arilo" se
refiere también a anillos que están opcionalmente sustituidos. Los
grupos arilo incluyen también sistemas de anillos aromáticos
policíclicos condensados en los que un anillo aromático
carbocíclico o anillo heteroarilo está condensado con uno o más
anillos, seleccionados de tetrahidronaftilo, benzimidazolilo,
benzotienilo, benzofuranilo, indolilo, quinolinilo, benzotiazolilo,
benzooxazolilo, benzimidazolilo, isoquinolinilo, isoindolilo,
acridinilo, benzoisoxazolilo. También incluido dentro del alcance
del termino "arilo", según se utiliza aquí, tenemos un grupo
en el que uno o más anillos aromáticos carbocíclicos y/o anillos
heteroarilos están condensados con un cicloalquilo o un anillo
heterocíclico o no aromático, seleccionado de indanilo o
tetrahidrobenzopiranilo. La expresión "grupo heterocíclico" se
refiere a sistemas de anillos monocíclicos o policíclicos,
saturados e insaturados, que contienen uno o más heteroátomos y un
tamaño de anillo de tres a ocho, seleccionados de piperidinilo,
piperazinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo,
morfolinilo y similares.
Un grupo alifático, alquilo, arilo,
heterocíclico o un carbocíclico puede contener uno o más
sustituyentes. Los sustituyentes se seleccionan de los que serán
estables en las condiciones de reacción del presente proceso, como
sería conocido, generalmente, por los especialistas de la técnica.
Ejemplos de sustituyentes incluyen halógeno, -R', -OR'; -OH,
-OH protegido (tal como aciloxi), fenilo (Ph), Ph sustituido, -OPh, -OPh sustituido, -NO_{2}, -CN, -NHR'; -N(R')_{2},
-NHCOR', -NHCONHR', -NR'CONHR', -NHCON(R')_{2}, -NR'CON(R')_{2}, -NR'COR', -NHCO_{2}R', -NR'CO_{2}R',
-CO_{2}R', -COR', -CONHR', -CON(R')_{2}, -S(O)_{2}R', -SONH_{2}, -S(O)R', -SO_{2}NHR', -SO_{2}N(R')_{2}, -NHS(O)_{2}R', -NR'S(O)_{2}R', =O, =S, =NNHR', =NNR'_{2}, =N-OR', =NNHCOR', =NNR'COR', =NNHCO_{2}R', =NNR'CO_{2}R', =NNHSO_{2}
R', =NNR'SO_{2}R', o -NR', donde R' es un grupo alifático, arilo o aralquilo opcionalmente sustituido.
-OH protegido (tal como aciloxi), fenilo (Ph), Ph sustituido, -OPh, -OPh sustituido, -NO_{2}, -CN, -NHR'; -N(R')_{2},
-NHCOR', -NHCONHR', -NR'CONHR', -NHCON(R')_{2}, -NR'CON(R')_{2}, -NR'COR', -NHCO_{2}R', -NR'CO_{2}R',
-CO_{2}R', -COR', -CONHR', -CON(R')_{2}, -S(O)_{2}R', -SONH_{2}, -S(O)R', -SO_{2}NHR', -SO_{2}N(R')_{2}, -NHS(O)_{2}R', -NR'S(O)_{2}R', =O, =S, =NNHR', =NNR'_{2}, =N-OR', =NNHCOR', =NNR'COR', =NNHCO_{2}R', =NNR'CO_{2}R', =NNHSO_{2}
R', =NNR'SO_{2}R', o -NR', donde R' es un grupo alifático, arilo o aralquilo opcionalmente sustituido.
Un nitrógeno sustituible en un anillo
heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido. Sustituyentes
adecuados en el nitrógeno incluyen R'', COR'',
S(O)_{2}R'' y CO_{2}R'', donde R'' es un grupo
alifático o un grupo alifático sustituido.
A menos que se indique lo contrario, las
estructuras aquí representadas también pretenden incluir todas las
formas estereoquímicas de la estructura; es decir, las
configuraciones R y S para cada centro asimétrico. Por tanto, los
isómeros estereoquímicos individuales así como las mezclas
enantiómeras y diastereómeras de los presentes compuestos están
dentro del alcance de la invención. A menos que se indique lo
contrario, las estructuras representadas aquí también pretenden
incluir compuestos que se diferencian sólo en la presencia de uno o
más átomos isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, los compuestos
que tienen las presentes estructuras excepto con el reemplazo de un
hidrógeno por deuterio o tritio, o el reemplazo de un carbono por un
carbono enriquecido en ^{13}C o ^{14}C, están dentro del
alcance de esta invención.
La butenolactona II está fácilmente disponible y
no es cara. Los grupos R^{1} preferidos incluyen metilo, etilo,
propilo, 2-propilo, butilo, pentilo, hexilo,
4-metilpentilo, 2-metilpropilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo,
feniletilo, fenilpropilo, fenilbutilo, (d)-mentilo,
(1)-metilo, 1-adamantilo,
2-adamantilo, 1-indanilo,
2-indanilo, bornilo,
3-tetrahidrofuranilo, bencilo,
\alpha-metilbencilo,
4-clorobencilo, 4-fluorobencilo,
4-metilbencilo,
4-(2-propil)bencilo y
4-trifluorometilbencilo. Los grupos R^{1} más
preferidos incluyen etilo y bencilo.
La azidolactona III puede obtenerse mediante el
conjugado o mediante la adición de Michael de un grupo N_{3} a II
de acuerdo con métodos que son generalmente conocidos en la técnica
para compuestos análogos (véase S.J. Miller et al., 1999,
Org. Lett., 1(7), 1107). Por ejemplo, III puede formarse
añadiendo II a una solución premezclada de
N_{3}-Y y un catalizador ácido en un disolvente
adecuado, seguido de la adición de una base de Lewis. La azida
puede ser cualquier azida nucleófila que se sabe en la técnica que
es adecuada. Ejemplos de tales azidas incluyen sales alcalinas o
alcalinotérreas de azida tal como NaN_{3} o LiN_{3}, azida de
tetraalquilamonio, azidotrialquil-, azidotriaril-,
azidoalquildiaril- o azidodialquilaril-silanos tal
como azidotrimetilsililo, azidotrifenilsililo, o
azidodifenilmetilsililo, o los azidotriaquil-estaño
como azidotrimetilestaño o azidotributilestaño.
Cuando N_{3}-Y es un
azidosililo trisustituido como azidotrimetilsililo, pueden usarse
las siguientes condiciones y reactivos. Catalizadores ácidos
adecuados incluyen ácidos carboxílicos tal como ácido fórmico, ácido
acético, ácido propanoico, y ácido benzoico, y ácidos carboxílicos
halogenados tal como ácido trifluoroacético y ácido
tricloroacético, y ácidos de Lewis tal como
BF_{3}\cdotOEt_{2}, tricloruro de aluminio, cloruro de cinc y
tricloruro de titanio. Ácido acético y BF_{3}\cdotOEt_{2} son
ácidos preferidos. Disolventes adecuados incluyen disolventes
volátiles tal como tetrahidrofurano, DME, éter dietílico,
metil-ter-butil-cetona
o dioxano; hidrocarburos aromáticos tal como benceno, tolueno o
xileno; hidrocarburos halogenados tal como cloroformo, tetracloruro
de carbono, diclorometano o dicloroetano. Un disolvente preferido es
diclorometano. La base de Lewis sólo necesita estar presente en una
cantidad catalítica. Bases de Lewis adecuadas incluyen aminas
alifáticas terciarias tal como trietilamina, diisopropilamina,
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(DBU),
1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno
(DBN); bases heteroaromáticas tal como
N-alquilimidazol (que pueden unirse a una resina) o
una piridina. Una base preferida es DBU. La reacción puede llevarse
a cabo a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 0ºC a
100ºC, preferiblemente entre aproximadamente 0ºC a 40ºC, y lo más
preferiblemente entre 20ºC y 40ºC. La concentración de II estará en
el intervalo de aproximadamente 0,01 M a 10 M, preferiblemente entre
aproximadamente 0,1 M y 1,0 M. Las cantidades de reactivo
N_{3}-Y tal como el azidotrimetilsililo y el ácido
de Lewis estarán cada uno, generalmente, en el intervalo de
aproximadamente 1,0 a 10 equivalentes por equivalente de II.
Las anteriores condiciones y reactivos para
transformar II en III pueden variar dependiendo de la naturaleza de
N_{3}-Y. Cuando N_{3}-Y es una
azida donde el contraión es un metal alcalino o alcalinotérreo tal
como litio, sodio, bario o calcio, pueden usarse las siguientes
condiciones y reactivos. La cantidad de azida estará de nuevo en el
intervalo de aproximadamente 1,0 a 10,0 equivalentes. La temperatura
de reacción será como se ha descrito para azidotrimetilsililo.
Ácidos adecuados incluyen ácido fórmico, ácido acético, ácido
benzoico y ácidos tamponados tal como bisulfato de
tetrabutilamonio, cloruro amónico, acetato de amonio y formiato de
amonio. Ácidos preferidos son ácido acético, bisulfato de
tetrabutilamonio y cloruro amónico. La cantidad de ácido estará
generalmente en el intervalo de aproximadamente 1,0 a
aproximadamente 10,0 equivalentes. Disolventes adecuados incluyen
disolventes orgánicos apróticos tal como acetona,
N-metilpirrolidona, tetrahidrofurano (THF),
dioxano, dimetoxietano (DME), dimetilformamida (DMF) y los
hidrocarburos halogenados descritos anteriormente.
Cuando N_{3}-Y es HN_{3}, se
prefiere que pueda usarse un exceso de azida, generalmente
aproximadamente 5 a 25 equivalentes de azida por equivalente de
butenolactona II (véase Lakschmipathi et al., 1997,
Tetrahedron Lett., 38(14), 2551). Sólo se requiere una
cantidad catalítica de la base, generalmente en el intervalo de
aproximadamente 0,01 a 0,25 equivalentes, preferentemente al menos
aproximadamente 0,10 equivalentes. Las bases adecuadas incluyen
bases de aminas terciarias tal como trietilamina, diisopropilamina,
DBU, DBN o N-heterociclos aromáticos como piridina,
las alquilpiridina y N-alquilimidazol (que puede
unirse a resina), preferiblemente trietilamina. Disolventes
adecuados incluyen hidrocarburos aromáticos como benceno, tolueno o
xileno, preferiblemente tolueno. La temperatura de reacción estará
generalmente en el intervalo de aproximadamente 20ºC a
aproximadamente 110ºC, preferiblemente de aproximadamente 70ºC a
aproximadamente 90ºC.
Cuando N_{3}-Y es
Et_{2}AlN_{3}, se prefiere usar aproximadamente 1,0 a 3,0
equivalentes de azida por equivalente de butenolactona II (Chung
et al., 1998, Bull. Korean Chem. Soc., 9, 269). Disolventes
adecuados incluyen disolventes orgánicos apróticos tales como éter
dietílico, metil-ter-butil-éter,
dioxano, tetrahidrofurano, hexano, benceno, y tolueno que es el
disolvente preferido. La temperatura de reacción estará en el
intervalo de aproximadamente -20ºC a aproximadamente 40ºC,
preferiblemente aproximadamente 20ºC a aproximadamente 40ºC.
La azidolactona III puede transformarse en la
correspondiente aminolactona IV por hidrogenación o por una
reacción con trifenilfosfina. La hidrogenación es más adecuada
cuando R^{1} es un grupo que es estable en las condiciones de
hidrogenación tal como un grupo alquilo. Pueden usarse condiciones
de hidrogenación estándar tal como usar gas hidrógeno a
1-4 atmósferas de presión. Alternativamente, el
hidrógeno puede ser generado in situ por métodos conocidos,
tal como a partir de formiato de amonio en condiciones de
transferencia de fase.
Las azidolactonas III que contienen bencílico y
otros grupos R^{1} que no son estables para hidrogenación pueden
ser reducidas a aminolactona IV con trifenilfosfina por medio de la
conocida reacción de Staudinger. Reactivos reductores similares
incluyen trimetil-, trietil-, o tributil-fosfina, o
una alquil-difenilfosfinita tal como metil- o
etil-difenilfosfinita. Para esta reducción,
disolventes adecuados incluyen disolventes orgánicos acuosos tal
como THF, dioxano, acetonitrilo, acetona y DMF que contienen
aproximadamente 1% a 50% de agua, preferiblemente aproximadamente
5% a 10% de agua. Un disolvente orgánico preferido es THF. La
temperatura de reacción puede estar en el intervalo de
aproximadamente 0ºC a aproximadamente 60ºC, preferiblemente entre
aproximadamente 20ºC y aproximadamente 40ºC.
Alternativamente, la azidolactona III puede ser
tratada con trifenilfosfina o un agente reductor similar en
condiciones anhidras para proporcionar el iminofosforano V, que es
un intermedio útil:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Por tanto, una realización del Método A prosigue
a través del intermedio V y otra realización del Método A prosigue
a través del intermedio IV.
La aminolactona IV, obtenida como se ha descrito
anteriormente, puede usarse con o sin aislamiento de la mezcla de
reacción. El profármaco I inhibidor de caspasa deseado se deriva de
IV uniendo el apropiado resto P_{2},
P_{2}-P_{3} o P_{2}-P_{4}.
Un acoplamiento de IV con un resto de este tipo puede ser realizado
usando el ácido carboxílico correspondiente, o un equivalente
reactivo del mismo, en condiciones de formación de enlace o de
acoplamiento amida estándar. Una reacción de acoplamiento típica
incluye un disolvente adecuado, IV en una concentración que oscila
desde aproximadamente 0,01 a 10 M, preferiblemente aproximadamente
0,1 a 1,0 M, el ácido carboxílico requerido, una base y un reactivo
de acoplamiento peptídico.
Si IV se usa sin aislamiento, el acoplamiento
puede realizarse in situ en el disolvente de la mezcla de
reacción usada en la preparación de IV, o en un disolvente
diferente. A esta mezcla de reacción, puede añadirse el ácido
carboxílico requerido y la reacción mantenerse a una temperatura en
el intervalo de aproximadamente 0º a 100ºC, preferiblemente entre
aproximadamente 20º y 40ºC. La base y el reactivo de acoplamiento
peptídico se añaden entonces a la mezcla, que se mantiene a una
temperatura en el intervalo de aproximadamente 0º a 60ºC,
preferiblemente entre aproximadamente 20ºC y 40ºC. La base es
típicamente una base de amina terciaria, tal como trietilamina,
diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, DBU, DBN,
N-metilimidazol, preferiblemente trietilamina o
diisopropiletilamina. La cantidad de base usada es, generalmente, de
hasta aproximadamente 20 equivalentes por equivalente de IV,
preferiblemente al menos aproximadamente 3 equivalentes de base.
Ejemplos de reactivos de acoplamiento peptídico incluyen DCC
(diciclohexilcarbodiimida), DIC (diisopropilcarbodiimida),
di-p-toluoilcarbodiimida, BDP
(dietilfosfato de
1-benzotriazol-(1-ciclohexil-3-(2-morfoliniletil)carbodiimida),
EDC (hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil-3-etil-carbodiimida),
fluoruro cianúrico, cloruro cianúrico, TFFH (hexafluorofosfato de
tetrametilfluoroformamidinio), DPPA (difenilfosforazidato), BOP
(hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio),
HBTU (hexafluorofosfato de
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio),
TBTU (tetrafluoroborato de
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio),
TSTU (tetrafluoroborato de
O-(N-succinimidinil)-N,N,N',N'-tetrametiluronio),
HATU (N-óxido-hexafluorofosfato de
N-[(dimetilamino)-1-H-1,2,3-triazolo[4.5.6]-piridin-1-ilmetilen]-N-metil-metanaminio),
BOP-C1 (cloruro de
bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfónico),
PyBOP (tetrafluorofosfato de
(1-H-1,2,3-benzotriazol-1-iloxi)-tris(pirrolidino)fosfonio),
BrOP (hexafluorofosfato de
bromo-tris(dimetilamino)fosfonio),
DEPBT
(3-(dietoxifosforiloxi)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-ona),
PyBrOP (hexafluorofosfato de
bromo-tris(pirrolidino)fosfonio), EDC,
HOAT, BOP-C1 y PyBrOP son los reactivos de
acoplamiento peptídico preferidos. La cantidad de agente de
acoplamiento peptídico está en el intervalo de aproximadamente 1,0
a aproximadamente 10,0 equivalentes. Los reactivos opcionales que
pueden usarse en la reacción de formación de enlace amídico
incluyen DMAP (4-dimetilaminopiridina) o reactivos
con éster activo, tal como HOBT
(1-hidroxibenzotriazol), HOAT
(hidroxiazabenzotriazol), HOSu (hidroxisuccinimida), HONB
(endo-N-hidroxi-5-norborneno-2,3-dicarboxamida),
en cantidades que oscilan desde aproximadamente 1,0 a
aproximadamente 10,0 equivalentes.
Alternativamente, se puede tratar cualquier IV o
V con un equivalente reactivo de ácido carboxílico R^{2}COOH, tal
como P_{2}-, P_{2}-P_{3}- o
P_{2}-P_{3}-P_{4}-C(=O)X,
donde C(=O)X es un grupo que es más reactivo que el COOH en
la reacción de acoplamiento. Ejemplos de grupos -C(=O)X
incluyen grupos donde X es Cl, F, OC(=O)R (R = alifático o
arilo), SH, SR, SAr o SeAr. Cuando V es intermedio, más que el IV,
se prefiere que el fluoruro de ácido (X es F) se use en la reacción
de acoplamiento. En la técnica se conocen las condiciones adecuadas
para usar estos equivalentes de reactivos.
Se conocen varios grupos químicos que pueden
usarse como la porción P_{3}-P_{2}- del
profármaco de ICE o inhibidor de caspasa. Los grupos
P_{3}-P_{2}- se muestran en la Tabla 2 como
parte de un resto
P_{4}-P_{3}-P_{2}-.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{6} es un bencilo
opcionalmente sustituido como se describe más abajo o
2-indanilo, y el resto P_{4} está representado
por R-T-, donde R-T es
R-CO, ROC=O, RNHC=O, RC(O)C=O, o
RSO_{2}. Grupos R preferidos de P_{4} se muestran en la Tabla
3.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Más preferiblemente, R-T- es
R-CO donde R es 1-naftilo,
2-naftilo, 1-isoquinolinilo, o
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde las posiciones 3 y 5 de R
están sustituidas independientemente y opcionalmente por halógeno,
preferiblemente cloro, o alquilo C_{1-3}, y la
posición 4 es opcionalmente sustituida por amino, acetamido, hidroxi
o
metoxi.
Los grupos
P_{4}-P_{3}-P_{2}- más
preferidos se muestran en la Tabla 4.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R es, refiriéndonos a la
Tabla 3, uno de los siguientes grupos: 100, 105, 107, 108, 114, 117,
119, 126, 136, 139, 140 y
141.
En la unión del resto
P_{4}-P_{3}-P_{2}, o una
porción del mismo, el resto puede unirse en una pieza como se ha
descrito anteriormente o pueden añadirse subunidades del resto en
una manera secuencial. Por ejemplo, prolina protegida con BOC puede
acoplarse a IV para proporcionar VI.
Después de eliminar el grupo Boc, un resto
P_{3} o P_{3}-P_{4} puede unirse por
alquilación o acilación del nitrógeno de la prolina.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción de N_{3}-Y con el
racémico II produce, generalmente, los antiisómeros IIIa y IIIb,
mostrados anteriormente. Estos pueden transformarse mediante el
presente procedimiento en los antiproductos Ia y Ib. En muchos
casos R^{2} será un fragmento quiral y Ia y Ib serán
diastereómeros. Para separar los diastereómeros, se puede usar
cromatografía y/o cristalización, dependiendo de la naturaleza de
R^{1} y R^{2}. La epimerización de Ia o de Ib proporciona los
isómeros syn Ic o Id, respectivamente. La reacción de epimerización
se realiza en presencia de un ácido prótico o de un ácido de Lewis
(solicitud de patente francesa 97/08932). Ácidos de Lewis adecuados
incluyen cloruro férrico, tetracloruro de titanio, tricloruro de
boro, trifluoruro de boro y tetracloruro de estaño y ácidos
protonados adecuados incluyen ácidos orgánicos tales como ácido
metanosulfónico, ácido trifluoroacético y ácido paratoluensulfónico
y ácidos minerales tales como ácido hidroclórico y ácido
sulfúrico.
Otro método del presente proceso para fabricar
un compuesto I prosigue a través de butenolactona VII donde X es
cloro, bromo o yodo:
\vskip1.000000\baselineskip
Una butenolactona de partida VII preferida es la
bromofuranona (X = Br), que puede obtenerse de acuerdo con Escobar
et al., An. Quim., 1971, 67, 43. Este proceso, denominado
aquí como Método B, comprende las etapas de:
(a) proporcionar una butenolactona VII:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1} es como se ha
descrito anteriormente, y X es cloro, bromo o
yodo;
(b) tratar VII con una azida
N_{3}-Y, donde Y es un grupo sililo o un
contraión, para formar una azidobutenolactona VIII:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(c) transformar VIII en una
aminobutenolactona IX o iminofosforano
XI:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(d) acoplar IX u XI con
R^{2}COOH, o un equivalente reactivo del mismo para formar
X:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y
(e) reducir el doble enlace del anillo furanona
en X para dar I. R^{2}COOH es un radical orgánico, preferiblemente
un ácido carboxílico P_{2}-, P_{2}-P_{3}-, o
P_{2}-P_{4}.
\newpage
Será evidente que las etapas b-d
del anterior proceso del Método B son análogas a las descritas en
primer lugar con respecto al Método A, y pueden ser realizadas de
una manera similar.
También dentro del alcance de esta invención,
otra realización de la reacción de acoplamiento de la amina IX para
formar I prosigue mediante la acilación del anión de IX usando un
equivalente reactivo del ácido carboxílico, tal como P_{2}-,
P_{2}-P_{3}- o
P_{2}-P_{3}-P_{4}-C(=O)X,
donde C(=O)X es como se ha descrito anteriormente. El anión
de IX es primero generado por el tratamiento de IX en un disolvente
con cualquier base adecuada. Ejemplos de disolventes que pueden ser
usados incluyen disolventes volátiles tal como THF, DME, dioxano,
éter dietílico,
metil-ter-butil-éter, hidrocarburos
aromáticos, tales como benceno, tolueno, xileno; hidrocarburos
halogenados, tales como diclorometano, tetracloruro de carbono,
dicloroetano; u otros disolventes orgánicos, tales como
acetonitrilo. Disolventes preferidos incluyen THF, DME, tolueno o
diclorometano. Bases adecuadas para generar el anión incluyen bases
orgánicas tales como un hidruro de metal alcalino, un
ter-butóxido de metal alcalino, un
alquil-litio o aril-litio, tal como
metil-,
butil-, o fenil-litio; una amida de metal alcalino, tal como bis(trimetilsilil)amida de litio, de sodio o de potasio, diisopropilamida o tetrametilpiperidina. Las bases preferidas incluyen bis(trimetilsilil)amida, diisopropilamida de litio o tetrametilpiperidina de litio. El anión de IX es tratado con el ácido carboxílico equivalente a una temperatura de reacción que pueda estar en el intervalo de aproximadamente -78ºC a 120ºC, preferiblemente entre aproximadamente 0ºC a 60ºC.
butil-, o fenil-litio; una amida de metal alcalino, tal como bis(trimetilsilil)amida de litio, de sodio o de potasio, diisopropilamida o tetrametilpiperidina. Las bases preferidas incluyen bis(trimetilsilil)amida, diisopropilamida de litio o tetrametilpiperidina de litio. El anión de IX es tratado con el ácido carboxílico equivalente a una temperatura de reacción que pueda estar en el intervalo de aproximadamente -78ºC a 120ºC, preferiblemente entre aproximadamente 0ºC a 60ºC.
La azidobutenolactona VIII puede obtenerse a
partir de VII por desplazamiento de su sustituyente X con una
azida. Para la reacción de VII donde su sustituyente X es bromo, VII
se trata preferiblemente con una sal de alcalino o de
alcalinotérreo de azida, tal como NaN_{3} o LiN_{3}. Una
siliazida (N_{3}-Y donde Y es un grupo sililo
como se ha descrito anteriormente) puede usarse en presencia de un
reactivo fluoruro, tal como fluoruro de tetrabutilamonio, fluoruro
de cesio, fluoruro de potasio, fluoruro de sodio o similar, para
generar el anión de azida nucleófilo. Disolventes adecuados incluyen
disolventes orgánicos no protonados, como acetona, NMP, MEK, THF,
DME y dioxano, e hidrocarburos halogenados como cloroformo,
tetracloruro de carbono, diclorometano y dicloroetano. La reacción
se lleva a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 0ºC a
100ºC, preferiblemente entre aproximadamente 20ºC
y 40ºC.
y 40ºC.
La reducción del doble enlace del anillo de
furanona en X para dar I puede realizarse con un agente reductor de
hidruro, especialmente un borohidruro. Ejemplos de tales
borohidruros incluyen borohidruro de sodio o de litio,
triacetoxiborohidruro de sodio o de litio, cianoborohidruro de sodio
o de litio, cianoborohidruro de tetrabutilamonio,
trialquilborohidruro de sodio o de litio, preferiblemente
cianoborohidruro de sodio. Típicamente, la mezcla de reacción se
ajusta para que sea suavemente ácida, preferiblemente a un pH entre
3,0 y 6,0 con ácidos como HCl, HBr, ácido acético, ácido fórmico,
ácido trifluoroacético, BF_{3}\cdotOEt_{2}, tricloruro de
aluminio, cloruro de cinc, o tetracloruro de titanio. Opcionalmente,
la reacción puede ser tamponada con 1,0-5,0
equivalentes de acetato de sodio. Opcionalmente, la reacción puede
ser catalizada por la adición de 1-5% de
CoCl_{2}/semicorrina, ZnCl_{2}, o 1-2
equivalentes de clorotrimetilsilano. Se conocen agentes reductores
de hidruro quiral se conocen tal como R-Alpine
Hydride® o S-Alpine Hydride® (hidruro de
B-isopinocanfeil-9-bora-biciclo[3.3.1]nonilo
de litio para proporcionar reducción asimétrica.
La reducción del doble enlace del anillo en X
para dar I puede también realizarse por hidrogenación. Esto es útil
cuando R^{1} es estable en las condiciones de hidrogenación, tal
como cuando R^{1} es alquilo. Las condiciones de hidrogenación
típicas incluyen gas hidrógeno a una presión en el intervalo de
aproximadamente una a 100 atmósferas, normalmente entre
aproximadamente 15 a 70 atmósferas, y un catalizador presente en el
intervalo de aproximadamente 0,01 a 0,5 equivalentes por equivalente
de X. Catalizadores adecuados incluyen Pd/C,
Pd(OH)_{2}, PdO, Pt/C, PtO_{2}, preferentemente
Pt/C o Pd/C. Disolventes adecuados incluyen acetato de etilo,
alcoholes, tales como metanol, etanol, isopropanol, hidrocarburos
aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno, volátiles como THF,
DME, dioxano, preferentemente etanol o THF. Cuando R^{1} es
alquilo o aralquilo, tal como bencilo, para la reducción
estereoselectiva se prefiere un catalizador de rodio (I) o de
rutenio (II). Tal catalizador se forma por reacción del metal en
forma de uno de sus diversos complejos con formas quirales de
ligandos tales como metil-DuPHOS o
etil-DuPHOS
(1,1-bis-2,5-dialquilfosfolan)benceno),
DIOP
(2,3-O-isopropiliden-2,3-dihidroxi-1,4-bis(difenilfosfino)butano),
BINAP
(2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil),
CHIRAPHOS (bis(difenilfosfino)butano), BPPM
(N-t-butoxicarbonil-2-(difenilfosfino)-metil-4-(difenilfosfino)pirrolidina),
BPPFA
(N,N'-dimetil-1-[1',2-bis(difenilfosfino)-ferrocenil]etilamina),
DEGPHOS
(N-bencil-3,4-bis(difenilfosfino)pirrolidina),
o alquil-BPE (bifosfolanoetano). En la técnica se
conocen otros muchos ligandos adecuados. Los catalizadores
preferidos son trifluorometanosulfonato de
1,2-bis(2,5-dialquil-fosfolano)bencen(ciclooctadien)rodio
(I), donde el alquilo es un grupo alquilo de 1-8
carbonos de cadena lineal o ramificada, opcionalmente sustituido
con un hidrocarburo aromático como fenilo. El uso del isómero (R,R)
de estos ligandos conducirá a la configuración-(S) del carbono
\alpha-amino en el producto y el uso del isómero
(S,S) conducirá a la configuración-(R). Disolventes adecuados
incluyen acetato de etilo, alcoholes, tales como metanol, etanol o
isopropanol, hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno o
xileno, éteres tales como THF, DME o dioxano. Disolventes preferidos
son tolueno o metanol. La concentración de reacción de X estará
típicamente en el intervalo de aproximadamente 0,01 M a 1,0 M,
preferiblemente aproximadamente 0,1 M a 1,0 M. La temperatura de
reacción está normalmente en el intervalo de aproximadamente 0ºC a
60ºC, preferiblemente entre aproximadamente 20ºC y 40ºC (para el uso
de catalizadores de rodio véanse: G. Zhu, Z. Chen, X. Zhang; J.
Org. Chem. (1999) 64, 6907-6910; M.J. Burk, J.G.
Allen, W.F. Kiesman; J. Amer. Chem. Soc., (1998), 120,
657-663; M.J. Burk, J.E. Feaster, W.A. Nugent, R.L.
Harlow; J. Amer. Chem. Soc., (1993), 115,
10125-10138; para el uso de catalizadores de rutenio
véanse: J.M. Brown, M. Rose, F.I. Knight, A. Wienand; Recl Trav
Chim Holanda (1995), 114, 242-251; M. Saburi, M.
Ohnuki, M. Ogasawara, T. Takahashi, Y. Uchida; Tetrahedron Lett.
(1992), 33, 5783-5786; U Matteoli, V. Beghetto, A.
Scrivanti; J Molecular Catalysis A: Chemical 140 (1999)
131-137.
El Método B anterior describe una secuencia en
la que la aminobutenolactona IX se acopla primero a un resto
P_{x} o P_{x-y} de caspasa y después se reduce
el doble enlace del anillo. Alternativamente, la reducción y
acoplamiento puede realizarse en orden inverso (Método C). El Método
C del presente proceso comprende las etapas de:
(a) proporcionar una butenolactona VII:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1} es como se ha
descrito anteriormente, y X es cloro, bromo o
yodo;
(b) tratar VII con una azida
N_{3}-Y, donde Y es un grupo sililo o un
contraión, para formar una azidobutenolactona VIII:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(c) transformar VIII en una
aminobutenolactona
IX:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(d) reducir el doble enlace del
anillo de IX para proporcionar la aminolactona
IV:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y
(e) acoplar IV con un ácido orgánico
R^{2}COOH, o equivalente reactivo del mismo, para formar I, donde
R^{2}COOH es preferiblemente un ácido carboxílico P_{2}-,
P_{2}-P_{3}-, o P_{2}-P_{4}.
En el Método C, las etapas (a)-(c) son iguales que las etapas
correspondientes en el Método B, y las etapas (d) y (e) son iguales
que las etapas correspondientes en el Método A. Por tanto, el Método
C puede ser llevado a cabo de una manera similar con respecto a las
etapas correspondientes.
Dentro del alcance de esta invención están
ciertos intermedios descritos aquí que son útiles en la preparación
de inhibidores de caspasa y profármacos de los mismos. Por tanto, un
aspecto de esta invención se refiere a compuestos de fórmula III u
VIII:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1} se selecciona de
un grupo alifático, grupo aralquilo o grupo arilo opcionalmente
sustituidos. Ejemplos de R^{1} incluyen metilo, etilo, propilo,
2-propilo, butilo, pentilo, hexilo,
4-metilpentilo, 2-metilpropilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo,
feniletilo, fenilpropilo, fenilbutilo, (d)-mentilo,
(1)-mentilo, 1-adamantilo,
2-adamantilo, 1-indanilo,
2-indanilo, bornilo,
3-tetrahidrofuranilo, bencilo,
\alpha-metilbencilo,
4-clorobencilo, 4-fluorobencilo,
4-metilbencilo,
4-(2-propil)bencilo, o
4-trifluorometilbencilo. Particularmente útiles son
III y VIII donde R^{1} es bencilo o un alquilo
C_{1-6} tal como
etilo.
Otro aspecto de esta invención se refiere a
compuestos de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1} se selecciona de
un grupo alifático, grupo aralquilo o grupo arilo opcionalmente
sustituidos y, en particular, los grupos R^{1} descritos
anteriormente.
Para que esta invención sea entendida más
completamente, se exponen los siguientes ejemplos preparativos.
Estos ejemplos sólo tienen el propósito de ilustrar y, de ninguna
manera, deben interpretarse como limitantes del alcance de la
invención.
Ejemplo
1
Este procedimiento se lleva a cabo de una manera
similar al descrito por D.J. Guerin et al., Org. Lett.
(1999), 1, 1107-1109. A una solución de
azidotrimetilsilano (25,8 ml, 0,32 mol) en diclorometano (400 ml) a
temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno se añadió ácido
acético (18,1 ml, 0,32 mol) y la reacción se agitó durante 20 min.
Se añadió
5-etoxi-5H-furan-2-ona
(II, R^{1}=Et) (8,10 g, 0,063 mol) gota a gota, seguido de
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(1,9 ml, 0,013 mol). La reacción se agitó durante 24 h, se lavó con
bicarbonato sódico, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó. La
purificación por cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}) eluída con
acetato de etilo/hexanos 1:9 dio
4-azido-5-etoxi-dihidrofuran-2-ona
(7,85 g, rendimiento del 73%) en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-NMR (Resonancia
Magnética Nuclear) (500 MHz, CDCl_{3}) \delta5,17 (s, 1H), 4,00
(dd, J=7,0, 1,0 Hz, 1H), 3,71 (m, 1H), 3,49 (m, 1H), 2,77 (dd,
J=17,0, 6,0 Hz, 1H), 2,32 (dd, J=8,0, 2,2 Hz, 1H), 1,08 (t, J=7,1
Hz, 1,5H), 1,07 (t, J=7,1 Hz, 1,5H) ppm.
De una forma similar a la descrita
anteriormente, excepto que se parte de
5-benciloxi-5H-furan-2-ona
(II, R^{1}=Bn),
4-azido-5-benciloxi-dihidrofuran-2-ona
(III, R^{1}=Bn) se preparó como un sólido de color blanco, 1,62 g
(rendimiento del 72%). ^{1}H-NMR (500 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7,19 (m, 5H), 5,25 (s, 1H), 4,71 (d, J=11,5
Hz, 1H), 4,48 (d, J=11,4 Hz, 1H), 4,07 (dd, J=6,9, 0,9 Hz, 1H), 2,82
(ddd, J=18,1, 7,1, 1,0 Hz, 1H), 2,36 (ddd, J=18,1, 4,3, 1,4 Hz,
1H), ppm.
Ejemplo
2
Una solución de
4-azido-5-etoxi-dihidrofuran-2-ona
(0,05 g, 0,29 mmol) y trifenilfosfina (0,078 g, 0,29 mmol) en
tolueno (5 ml) se agitó a temperatura ambiente en nitrógeno durante
5 h. El disolvente se evaporó para dar
4-[(trifenilfosforaniliden)-amino]-5-etoxi-dihidrofuran-2-ona
(0,12 g, rendimiento del 100%) como un sólido ceroso de color
blancuzco. ^{1}H-NMR (500 MHz, CDCl_{3})
\delta 7,50 (m, 6H), 7,40 (m, 3H), 7,33 (m, 6H), 5,08 (d, J=3,1
Hz, 1H), 3,63 (m, 1H), 3,23 (m, 1H), 2,50 (dd, J=17,1, 5,9 Hz, 1H),
2,27 (dd, J=17,1, 5,9 Hz, 1H), 0,91 (t, J=7,0 Hz, 3H)
ppm.
ppm.
Ejemplo
3
Método
1
Una mezcla de
4-azido-5-etoxi-dihidrofuran-2-ona
(1,06 g, 6,2 mmol),
1-ter-butil-éster del ácido
(S)-pirrolidin-1,2-dicarboxílico
(1,33 g, 6,2 mmol), y 10% paladio sobre carbono (0,50 g) en acetato
de etilo previamente desgasificado con N_{2} (50 ml) se agitó
bajo 1 atm de hidrógeno a temperatura ambiente durante 1 h. La
mezcla se diluyó con diclorometano, se filtró (Celite) y se
evaporó. La mezcla en bruto se disolvió en diclorometano (100 ml),
se trató con diisopropiletilamina (5,4 ml, 30,8 mmol), EDC (1,48 g,
7,71 mmol), y HOBT (1,04 g, 7,71 mmol) y se agitó a temperatura
ambiente en nitrógeno durante 24 h. La reacción se diluyó con
acetato de etilo, se lavó con bisulfato sódico al 10%, bicarbonato
sódico saturado, y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se
evaporó. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida
(SiO_{2}) eluída con acetato de etilo:hexanos 1:1 dio
ter-butil-éster del ácido
(R)-2-(2-etoxi-5-oxo-tetrahidrofuran-3-ilcarbamoil)-pirrolidin-1-carboxílico
(1,19 g, rendimiento del 56%) como un aceite muy viscoso de color
amarillo pálido. ^{1}H-NMR (500 MHz, CDCl_{3})
\delta 7,61 (br, 0,6H), 5,29 (s, 0,6H), 5,25 (br s, 0,4H), 4,29
(br, 1,2H), 4,20 (br s, 0,8H), 3,78 (m, 1H), 3,57 (m, 1H), 3,34
(br, 1,4H), 3,25 (br, 0,6H), 2,94 (br dd, J=14,9, 3,8 Hz, 1H), 2,31
(dd, J=18,0, 1,4 Hz, 1H), 2,1-2,3 (br, 1H), 1,82
(br s, 1H), 1,39 (s, 9H), 1,17 (m, 3H)
ppm.
ppm.
MS (ES+): m/e=343 (M+H).
Método
2
Una solución de
1-ter-butil-éster del ácido
(S)-pirrolidin-1,2-dicarboxílico
(0,11 g, 0,5 mmol), diisopropiletilamina (0,18 ml, 1,0 mmol) y
hexafluorofosfato de tetrametilfluoroformadinio (TFFH) (0,13 g, 0,5
mmol) en diclorometano (3 ml) se agitó a temperatura ambiente en
nitrógeno durante 3 h. Se añadió una solución de
4-[(trifenilfosforaniliden)amino]-5-etoxi-dihidrofuran-2-ona
(0,20 g, 0,5 mmol) en diclorometano (3 ml) y la mezcla se agitó
durante 24 h. La reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó
con bisulfato sódico al 10%, bicarbonato sódico saturado y salmuera,
se secó sobre sulfato sódico y se evaporó. La purificación mediante
cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}) eluída con acetato de
etilo:hexanos 1:1 dio ter-butil-éster del ácido
(R)-2-(2-etoxi-5-oxo-tetrahidrofuran-3-ilcarbamoil)-pirrolidin-1-carboxílico
(0,11 g, rendimiento del 65%) como un aceite muy viscoso de color
amarillo pálido.
Método
3
A una solución de
ter-butil-éster del ácido
(R)-2-(2-etoxi-5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-ilcarbamoil)-pirrolidin-1-carboxílico
(X, R^{1}=Et) (0,09 g, 0,27 mmol) en tolueno previamente
desgasificado con N_{2} (20 ml) en un reactor a alta presión en
una bolsa para manipulación con guantes rellenada de nitrógeno, se
añadió trifluorometansufonato de
(-)-1,2-bis(2R,5R)-2,5-dietil-fosfolano)bencen-(ciclooctadien)rodio
(I) (5-15 mg). El reactor se selló y se presurizó
con hidrógeno (950 libras/pulgada^{2}, 65 atm) y se dejó reposar a
temperatura ambiente durante 2 d (días). El disolvente se evaporó y
el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO_{2})
eluída con metanol:diclorometano 1,5:98,5 para dar
ter-butil-éster del ácido
(R)-2-(2-etoxi-5-oxo-tetrahidrofuran-3-ilcarbamoil)-pirrolidin-1-carboxílico
(0,092 g, rendimiento cuántico) en forma de un aceite incoloro.
HPLC quiral (columna chiralpak-AD, eluída con
etanol:hexanos 1:9):isómero Ib-35,4%, isómero
Id-56,4%, (mezcla de isómeros Ia y
Ic)-8,2%. ^{1}H-NMR (500 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7,60 (br s, 0,25H), 7,40 (br s, 0,25H), 6,5 (br
m, 0,25H), 5,38 (d, J=5 Hz, 0,5H), 5,27 (s, 0,5H), 4,65 (br, 0,5H),
4,20 (br m, 1,5H), 3,85 (m, 0,5H), 3,77 (m, 0,5H), 3,57 (m, 1H),
3,30 (m, 2H), 2,95 (m, 0,5H), 2,80 (br m, 0,5H), 2,30 (br m, 2H),
1,85 (br s, 3H), 1,37 (s, 9H), 1,20 (t, J=7 Hz, 1,5H), 1,15 (t, J=7
Hz, 1,5H)
ppm.
ppm.
Ejemplo
4
Una solución de ter-butil-éster
del ácido
(S)-pirrolidin-1,2-dicarboxílico
(0,13 g, 0,6 mmol),
4-azido-5-benciloxi-dihidrofuran-2-ona
(0,14 g, 0,6 mmol) y trifenilfosfina (0,28 g, 1,0 mmol) en
tetrahidrofurano (5 ml) y agua (5 gotas) se agitó en nitrógeno
durante 0,5 h a temperatura ambiente y durante 2 h a 65ºC. La
reacción se enfrió a temperatura ambiente, se trató con
di-isopropiletilamina (0,52 ml, 5,0 mmol), EDC (0,15
g, 0,75 mmol) y HOBT (0,10 g, 0,75 mmol) y se agitó a temperatura
ambiente en nitrógeno durante 20 h. La reacción se diluyó con
acetato de etilo, se lavó con bisulfato sódico al 10%, bicarbonato
sódico saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se
evaporó. La purificación por cromatografía ultrarrápida (SiO_{2})
eluída con acetato de etilo:hexanos 2:3 dio
ter-butil-éster del ácido
(R)-2-(2-benciloxi-5-oxo-tetrahidrofuran-3-ilcarbamoil)-pirrolidin-1-carboxílico
(0,12 g, rendimiento del 49%) en forma de una resina pegajosa.
^{1}H-NMR (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,63 (br
d, J=7,6 Hz, 0,7H), 7,28 (m, 5H), 6,50 (br, 0,3H), 5,37 (br s,
0,5H), 5,33 (s, 0,5H), 4,77 (d, J=11,6 Hz, 1H), 4,56 (dd, J=11,6,
3,7 Hz, 1H), 4,37 (br s, 1H), 4,18 (br s, 1H), 3,32 (br s, 1,4H),
3,24 (br s, 0,6H), 2,97 (br d, J=11,6 Hz, 1H), 2,35 (dd, J=18,1,
1,7 Hz, 1H), 2,1-2,3 (br, 1H), 181 (br s, 3H), 1,58
(s, 9H) ppm. MS (ES+): m/e=405 (M+H).
De una manera similar, se preparó
ter-butiléster del ácido
®-2-(2-etoxi-5-oxo-tetrahidrofuran-3-ilcarbamoil)-pirrolidin-1-carboxílico
(I, R'=Et) (0,07 g, rendimiento del 7%).
Ejemplo
5
Este procedimiento se llevó a cabo de una manera
similar a la descrita por C. Escobar et al., Ann. Quim.
(1971), 67, 43-57). A una solución de
5-etoxi-5H-furan-2-ona
(II, R^{1}=Et) (10,0 g, 78,0 mmol) en tetracloruro de carbono (50
ml) a 0ºC se añadió durante 0,5 h una solución de bromo (4,05 ml,
78,2 mmol) en tetracloruro de carbono (25 ml). La reacción se agitó
1h a 0ºC, después 2 h a temperatura ambiente. Los disolventes se
eliminaron a presión reducida y el residuo se sometió a destilación
de ruta corta con vacío por bomba (aproximadamente 0,5 mm). La
fracción recogida a 110ºC-120ºC dio
4-bromo-5-etoxi-5H-furan-2-ona
(13,2 g, rendimiento del 82%) en forma de un aceite de color
amarillo. ^{1}H-NMR (500 MHz, CDCl_{3}) \delta
6,24 (s, 1H), 5,63 (s, 1H), 3,71 (m, 1H), 3,63 (m, 1H), 1,14 (t,
J=7,1 Hz, 3H) ppm.
Ejemplo
6
Una mezcla de
4-bromo-5-etoxi-5H-furan-2-ona
(2,07 g, 10,0 mmol) y azida sódica (0,66 g, 10,2 mmol) en
dimetilformamida (10 ml) se agitó a temperatura ambiente en
nitrógeno durante 24 h. La reacción se diluyó con acetato de etilo,
se lavó con agua a 0ºC y con salmuera, se secó sobre sulfato de
sodio y se evaporó. La purificación por cromatografía ultrarrápida
(SiO_{2}) eluída con acetato de etilo:hexanos 1:9 dio
4-azido-5-etoxi-5H-furan-2-ona
(1,04 g, rendimiento del 62%) en forma de un aceite de color
amarillo pálido. ^{1}H-NMR (500 MHz, CDCl_{3})
\delta 5,83 (s, 1H), 5,63 (s, 1H), 3,99 (m, 1H), 3,88 (m, 1H),
1,35 (t, J=7,1 Hz, 3H) ppm.
Ejemplo
7
Método
1
Una mezcla de
4-azido-5-etoxi-5H-furan-2-ona
(0,02 g, 3,67 mmol) y 10% de paladio sobre carbón (0,31 g) en
acetato de etilo desoxigenado (20 ml) se agitó a 1 atm de hidrógeno
durante 24 h. La reacción se filtró (Celite) y se evaporó para dar
4-amino-5-etoxi-5H-furan-2-ona
(0,53 g, rendimiento del 100%) en forma de un aceite de color
amarillo. ^{1}H-NMR (500 MHz, CDCl_{3}) \delta
5,60 (s, 1H), 4,85 (br s, 2H), 4,81 (s, 1H), 3,81 (m, 1H), 3,67 (m,
1H), 1,22 (t, J=7,1 Hz, 3H) ppm.
Método
2
Una mezcla de
4-azido-5-etoxi-5H-furan-2-ona
(0,10 g, 0,59 mmol) y trifenilfosfina (0,15 g, 0,59 mmol) en
tetrahidrofurano (5 ml) y agua (0,5 ml) se agitó durante 20 h a
temperatura ambiente, seguido por 3 d a 65ºC bajo nitrógeno. La
reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con agua, se secó
sobre sulfato sódico y se evaporó para dar
4-amino-5-etoxi-5H-furan-2-ona
en una mezcla con óxido de trifenilfosfina (0,25 g, rendimiento del
100%).
\newpage
\global\parskip0.880000\baselineskip
Ejemplo
8
Una solución de
4-azido-5-etoxi-5H-furan-2-ona
(0,17 g, 1,0 mmol) y trifenilfosfina (0,26 g, 1,0 mmol) en tolueno
(5 ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno se agitó durante 1 h,
después se calentó a 60-70ºC durante 8 h. La
reacción se enfrió, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con
bisulfato sódico, bicarbonato sódico y salmuera, se secó sobre
sulfato sódico y se evaporó. La purificación por cromatografía
ultrarrápida (SiO_{2}) eluída con acetato de etilo:hexanos 1:1
dio
4-[(trifenilfosforaniliden)amino]-5-etoxi-5H-furan-2-ona
(0,18 g, rendimiento del 45%) en forma de un sólido de color
blancuzco. ^{1}H-NMR (500 MHz, CDCl_{3})
\delta 7,73 (m, 6H), 7,65 (m, 3H), 7,55 (m, 6H), 5,58 (s, 1H),
4,33 (s, 1H), 3,81 (m, 1H), 3,64 (s, 1H), 1,27 (t, J=7,1 Hz, 3H)
ppm. MS (ES+) m/e=404 (M+H).
Ejemplo
9
Método
1
Una solución de
4-amino-5-etoxi-5H-furan-2-ona
(0,04 g, 0,30 mmol),
1-ter-butil-éster del ácido
(S)-pirrolidin-1,2-dicarboxílico
(0,07 g, 0,30 mmol), diisopropiletilamina (0,12 ml, 0,66 mmol) y
hexafluorofosfato de
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(HBTU) (0,14 g, 0,38 mmol) en diclorometano (3 ml) se agitó 24 h,
se evaporó, se redisolvió en
1-metil-pirrolidinona (3 ml) y se
agitó 3 d. La reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con
bisulfato sódico al 10%, bicarbonato sódico saturado y salmuera, se
secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. La purificación por dos
cromatografías ultrarrápidas (SiO_{2}), eluídas primero con
acetato de etilo:hexanos 4:6 y después con acetato de etilo:hexanos
35:65 dio ter-butil-éster del ácido
(R)-2-(2-etoxi-5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-ilcarbamoil)-pirrolidin-1-carboxílico
(0,009 g, rendimiento del 9%) en forma de una película.
^{1}H-NMR (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 10,2 (br
s, 0,7H), 10,1 (br s, 0,3H), 6,21 (br s, 0,7H), 6,17 (br s, 0,3H),
5,68 (s, 0,7H), 5,60 (br s, 0,3H), 4,38 (br s, 1H), 3,85 (m, 1H),
3,72 (m, 1H), 3,25-3,45 (m, 2H), 2,53 (br d, 12,5
Hz, 0,7H), 2,1 (br, 0,3H), 1,87 (br m, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,21 (m,
3H) ppm.
MS (ES+): m/e=341 (M+H).
Método 2
(A)
A una solución de
4-amino-5-etoxi-5H-furan-2-ona
(0,08 g, 0,58 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) a -78ºC bajo
nitrógeno se añadió gota a gota una solución de
bis(trimetilsili)amida de litio 1M en tetrahidrofurano
(0,64 ml, 0,64 mmol). La reacción se agitó 3 h a 0ºC. Se añadió
gota a gota una solución de terbutiléster del ácido
2-fluorocarbonil-pirrolidin-1-carboxílico
(0,20 g, 0,77 mmol) en tetrahidrofurano (3 ml). La reacción se agitó
durante 16 h a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con
acetato de etilo, se lavó con bisulfato sódico al 10%, bicarbonato
sódico saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se
evaporó. La purificación por cromatografía ultrarrápida (SiO_{2})
eluída con acetato de etilo:hexanos 35:65 dio
ter-butil-éster del ácido
(R)-2-(2-etoxi-5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-ilcarbamoil)-pirrolidin-1-carboxílico
(0,05 g, rendimiento del 26%). También se aisló
4-amino-5-etoxi-5H-furan-2-ona
de partida (0,03 g, rendimiento del 36%).
Método 2
(B)
A una solución de
4-amino-5-etoxi-5H-furan-2-ona
(0,05 g, 0,35 mmol) y ter-butil-éster del ácido
2-fluorocarbonil-pirrolidin-1-carboxílico
(0,09 g, 0,42 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) a temperatura
ambiente bajo nitrógeno se añadió ter-butóxido de
sodio (0,05 g, 0,49 mmol). La reacción se agitó 3 h a reflujo.
Después de enfriar, la mezcla se diluyó con acetato de etilo, se
lavó con bisulfato de potasio al 10%, bicarbonato de sodio saturado
y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. La
purificación por cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}) eluída con
acetato de etilo:hexanos 4:6 dio ter-butil-éster del
ácido
(R)-2-(2-etoxi-5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-ilcarbamoil)-pirrolidin-1-carboxílico
(0,075 g, rendimiento del 63%). También se recuperó
4-amino-5-etoxi-5H-furan-2-ona
de partida (0,016 g, rendimiento del 32%).
Ejemplo
10
Una mezcla de
4-amino-5-etoxi-5H-furan-2-ona
(0,13 g, 0,75 mmol), ter-butil-éster del ácido
(S)-pirrolidin-1,2-dicarboxílico
(0,16 g, 0,75 mmol) y varios cristales de indicador Rojo Congo en
etanol (5 ml) se trató con cianoborohidruro sódico (0,06 g, 0,90
mmol), seguido por adición gota a gota de HCl 4 M en dioxano para
lograr y mantener un color azulado (\simpH 3). La reacción se
agitó 2 h, se filtró (Celite) y se evaporó. El residuo se disolvió
en diclorometano (5 ml), se trató con
di-isopropiletilamina (0,52 ml, 3,0 mmol), EDC (0,18
g, 0,94 mmol) y HOBT (0,13, 0,94 mmol) y se agitó a temperatura
ambiente bajo nitrógeno durante 20 h. La reacción se diluyó con
acetato de etilo, se lavó con bisulfato sódico al 10%, bicarbonato
sódico saturado y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se
evaporó. La purificación por cromatografía ultrarrápida (SiO_{2})
eluída con acetato de etilo:hexanos 1:1 dio una mezcla 4:1 (por
^{1}H.NMR) de ter-butil-éster del ácido
(R)-2-[(2R,
3S)-2-etoxi-5-oxo-tetrahidrofuran-3-ilcarbamoil)-pirrolidin-1-carboxílico
y ter-butil-éster del ácido
(R)-2-[(2S,
3S)-2-etoxi-5-oxo-tetrahidrofuran-3-ilcarbamoil)-pirrolidin-1-carboxílico
(0,06 g, rendimiento del 23%) en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-NMR (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,60
(br, 0,15H), 7,44 (br s, 0,5H), 6,51 (0,35H), 5,38 (d, J=5,3 Hz,
0,8H), 5,29 (s, 0,2H), 4,65 (br m, 0,8H), 4,1-4,3
(br m, 1,2H), 3,84 (m, 0,8H), 3,78 (m, 0,2H), 3,59 (m, 1H),
3,25-3,45 (br m, 2H), 2,95 (dd, J=17,6, 7,1 Hz,
0,2H), 2,78 (br m, 0,8H), 2,34 (dd, J=17,2, 10,4 Hz, 0,8H),
1,9-2,3 (br, 1,7H), 1,83 (br s, 2,5H), 1,39 (s,
9H), 1,19 (m, 3H) ppm.
También se aisló este producto,
ter-butil-éster del ácido
(R)-2-(2-etoxi-5-oxo-tetrahidrofuran-3-ilcarbamoil)-pirrolidin-1-carboxílico,
en forma de una mezcla de estereómeros (0,030 g, rendimiento del
11%) en forma de un aceite incoloro.
Ejemplo
11
Paso
A
A una solución de
ter-butil-éster del ácido
(R)-2-(2-etoxi-5-oxo-2,5-dihidrofuran-3-ilcarbamoil)-pirrolidin-1-carboxílico
(X, R^{1}=Et) (0,14 g, 0,41 mmol) (^{1}H-NMR
muestra epímeros syn:anti \sim8:2) y lutidina (0,48 ml, 4,1 mmol)
en diclorometano (5 ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno se
añadió gota a gota trifluorometansulfonato de trimetilsililo (0,48
ml, 2,46 mmol). La reacción se agitó durante 0,5 h, después se trató
con bicarbonato sódico saturado, se extrajo con tres porciones de
diclorometano, se secó (sulfato sódico) y se evaporó. Al intermedio
en bruto se añadió ácido
2-benzoiloxicarbonilamino-3,3-dimetilbutírico
(0,12 g, 0,45 mmol) en diclorometano (5 ml), EDC (0,10 g, 0,51
mmol) y HOBT (0,07 g, 0,51 mmol). La mezcla resultante se agitó a
temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 3 días. La reacción se
diluyó con acetato de etilo, se lavó con bisulfato potásico al 10%,
bicarbonato sódico saturado y salmuera, se secó (sulfato sódico) y
se evaporó. La purificación por cromatografía ultrarrápida
(SiO_{2}) eluída con acetato de etilo:hexanos 1:1 dio éster
bencílico del ácido
{1-[2-(2-etoxi-5-oxo-tetrahidrofuran-3-ilcarbamoil)-pirrolidin-1-carbonil]-2,2-dimetilpropil}carbámico
(0,12 g, rendimiento del 59%) en forma de una espuma blanca.
^{1}H-NMR (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,43 (br
d, J=7,7 Hz, 1H), 7,28 (s, 5H), 5,40 (m, 2H), 5,02 (AB q, J=12,1,
31,0 Hz, 2H), 4,55 (m, 2H), 4,29 (d, J=9,6 Hz, 1H), 4,23 (m, 2H),
3,85 (m, 0,8H), 3,73 (m, 1H), 3,58 (m, 2H), 2,90 (m, 0,2H), 2,74
(dd, J=17,0, 8,4 Hz, 0,8H), 2,30 (m, 2H), 2,05 (m, 1H), 1,90 (m,
1H), 1,80 (m, 1H), 1,20 (t, J=7,0 Hz, 2,4H), 1,15 (t, J=7,0 Hz,
0,6H), 0,93 (s, 9H) ppm. La ^{1}H-NMR muestra
epímeros syn:anti \sim8:2. LC/MS (cromatografía
líquida/Espectrometría de masas) (ES+): m/e = 490,14 (M+H).
Paso
B
Una solución del éster bencílico del ácido
{1-[2-(2-etoxi-5-oxo-tetrahidrofuran-3-il-carbamoil)-pirrolidin-1-carbonil]-2,2-dimetilpropil}carbámico
(0,12, 0,24 mmol) en etanol (5 ml) se trató con hidróxido de
paladio al 10% sobre carbono (0,05 g), se agitó bajo una presión de
hidrógeno de 1 atm durante 4 h, se filtro a través de Celite y se
evaporó. El intermedio en bruto se disolvió en diclorometano (5
ml), y se trató con ácido
4-amino-3-clorobenzoico
(0,04 g, 0,26 mmol), EDC (0,06 g, 0,29 mmol) y diisopropiletilamina
(0,13 ml, 0,71 mmol) y se agitó a temperatura ambiente bajo
nitrógeno durante 20 h. La reacción se diluyó con acetato de etilo,
se lavó con bisulfato potásico al 10%, bicarbonato sódico saturado
y salmuera, se secó (sulfato sódico) y se evaporó. La purificación
por cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}) eluída con acetato de
etilo:hexanos 7:3 dio
(2-etoxi-5-oxo-tetrahidrofuran-3-il)
amida del ácido
1-[2-(4-amino-3-cloro-benzoilamino)-3,3-dimetilbutiril]pirrolidin-2-carboxílico
(0,08 g, rendimiento del 62%) en forma de una película incolora.
^{1}H-NMR (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,67 (d,
J=2,0 Hz, 1H), 7,50 (m, 0,2H), 7,44 (dd, J=8,4, 2,0 Hz, 1,0H), 7,33
(d, J=8,0 Hz, 0,8H), 6,69 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,55 (d, J=9,2 Hz,
1H), 5,39 (d, J=5,2 Hz, 0,8H), 5,29 (s, 0,2H), 4,79 (d, J=9,4 Hz,
1H), 4,62 (m, 0,8H), 4,50 (m, 1,0H), 4,25 (m, 0,2H), 3,83 (m,
0,8H), 3,77 (m, 0,2H), 3,62 (m, 0,8H), 3,55 (m, 0,2H), 2,92 (m,
0,2H), 2,76 (dd, J=17,2, 8,4 Hz, 0,8H), 2,30 (m, 2H), 2,05 (m, 1H),
1,93 (m, 1,0H), 1,85 (m, 1H), 1,22 (t, J=7,1 Hz, 2,4H), 1,16 (t,
J=7,1 Hz, 0,6H), 1,00 (s, 9H) ppm. La ^{1}H-NMR
muestra epímeros syn:anti \sim8:2. LC/MS (ES+): m/e = 509,08
(M+H).
Aunque los autores de la invención han descrito
diversas realizaciones de esta invención, es evidente que esos
ejemplos básicos pueden ser alterados para proporcionar otras
realizaciones que utilicen los compuestos y métodos de esta
invención. Por tanto, se comprenderá que el alcance de esta
invención tiene que ser definido por las reivindicaciones adjuntas
más que por las realizaciones específicas que se han representado a
modo de ejemplo.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Claims (18)
1. Un proceso para fabricar un compuesto de
fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} es un grupo
opcionalmente sustituido seleccionado de un grupo alifático, un
grupo aralquilo, un grupo heterocicloalquilo, y un grupo arilo,
según lo cual el término "alifático" aquí usado significa
hidrocarburos C_{1}-C_{12} de cadena lineal,
ramificada o cíclica que están completamente saturados o que
contienen una o más unidades con instauración, seleccionados de
grupos alquilo, alquenilo o alquinilo lineales, ramificados o
cíclicos, sustituidos o no sustituidos, e híbridos de los mismos tal
como (cicloalquil)alquilo, (cicloalquenil)alquilo, o
(cicloalquil)alquenilo, refiriéndose el término
"alquilo", usado solo o como parte de un resto más grande,
tanto a cadenas lineales como ramificadas que contienen uno a doce
átomos de carbono, incluyéndose en los términos "alquenilo" y
"alquinilo", usados solos o como parte de un resto más grande,
cadenas tanto lineales como ramificadas que contienen dos a doce
átomos de carbono, refiriéndose el término "arilo", usado solo
o como parte de un resto más grande, como en "aralquilo", a
grupos de anillos aromáticos con cinco a catorce miembros,
seleccionados de fenilo, bencilo, 1-naftilo,
2-naftilo, 1-antracilo y
2-antracilo, y grupos aromáticos heterocíclicos o
grupos heteroarilos tal como 2-furanilo,
3-furanilo, N-imidazolilo,
2-imidazolilo, 4-imidazolilo,
5-imidazolilo, 3-isoxazolilo,
4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, un
1,3,4-oxadiazolilo, un
1,2,4-oxadiazolilo, 2-oxadiazolilo,
5-oxadiazolilo, 2-oxazolilo,
4-oxazolilo, 5-oxazolilo,
2-pirrolilo, 3-pirrolilo,
2-piridilo, 3-piridilo,
4-piridilo, 2-pirimidilo,
4-pirimidilo, 5-pirimidilo,
3-piridazinilo, 2-tiadiazolilo,
5-tiadiazolilo, 2-tiazolilo,
4-tiazolilo, 5-tiazolilo,
5-tetrazolilo, 2-triazolilo,
5-triazolilo, 2-tienilo, o
3-tienilo, refiriéndose la expresión "anillo
arilo" también a anillos que están opcionalmente sustituidos,
incluyendo los grupos arilo también sistemas de anillos aromáticos
policíclicos condensados en los que un anillo aromático carbocíclico
o anillo heteroarilo está condensado con uno o más anillos,
seleccionados de tetrahidronaftilo, benzimidazolilo, benzotienilo,
benzofuranilo, indolilo, quinolinilo, benzotiazolilo,
benzooxazolilo, benzimidazolilo, isoquinolinilo, isoindolilo,
acridinilo, benzoisoxazolilo, incluyéndose también dentro del
alcance del termino "arilo" aquí usado un grupo en el que uno o
más anillos aromáticos carbocíclicos y/o anillos heteroarilos están
condensados con un cicloalquilo o con un anillo heterocíclico no
aromático, seleccionado de indanilo o tetrahidrobenzopiranilo,
refiriéndose la expresión "grupo heterocíclico" a sistemas de
anillos monocíclicos o policíclicos, saturados e insaturados, que
contienen uno o más heteroátomos y un tamaño de anillo de tres a
ocho seleccionados de piperidinilo, piperazinilo,
tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo,
morfolinilo;
según lo cual los sustituyentes se seleccionan
de halógeno, -R', -OR', -OH, -OH protegido (tal como aciloxi),
fenilo (Ph), Ph sustituido, -OPh, -OPh sustituido, -NO_{2}, -CN,
-NHR'; -N(R')_{2}, -NHCOR', -NHCONHR', -NR'CONHR',
-NHCON(R')_{2}, -NR'CON(R')_{2}, -NR'COR', -NHCO_{2}R', -NR'CO_{2}R', -CO_{2}R', -COR', -CONHR', -CON(R')_{2}, -S(O)_{2}
R', -SONH_{2}, -S(O)R', -SO_{2}NHR', -SO_{2}N(R')_{2}, -NHS(O)_{2}R', -NR'S(O)_{2}R', =O, =S, =NNHR', =NNR'_{2}, =N-OR', =NNHCOR', =NNR'COR', =NNHCO_{2}R', =NNR'CO_{2}R', =NNHSO_{2}R', =NNR'SO_{2}R', o -NR', donde R' es un grupo alifático, arilo o aralquilo opcionalmente sustituido, como se ha definido anteriormente;
-NHCON(R')_{2}, -NR'CON(R')_{2}, -NR'COR', -NHCO_{2}R', -NR'CO_{2}R', -CO_{2}R', -COR', -CONHR', -CON(R')_{2}, -S(O)_{2}
R', -SONH_{2}, -S(O)R', -SO_{2}NHR', -SO_{2}N(R')_{2}, -NHS(O)_{2}R', -NR'S(O)_{2}R', =O, =S, =NNHR', =NNR'_{2}, =N-OR', =NNHCOR', =NNR'COR', =NNHCO_{2}R', =NNR'CO_{2}R', =NNHSO_{2}R', =NNR'SO_{2}R', o -NR', donde R' es un grupo alifático, arilo o aralquilo opcionalmente sustituido, como se ha definido anteriormente;
un nitrógeno sustituible en un anillo
heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido por R'', COR'',
S(O)_{2}R'' y CO_{2}R'', donde R'' es un grupo
alifático o un grupo alifático sustituido,
y R^{2} es un resto
P_{4}-P_{3}-P_{2} de un
inhibidor de caspasa, y en el que dicho resto es uno de los
grupos:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde:
- R^{6} es bencilo o bencilo sustituido con hidrógeno, halo, alquilo, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, amino, fenilo, fenoxi, hidroxi, alcoxicarbonilo, carboxilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, alquilsulfoxilo, alquilcarbonilamino, alquilcarbonilalquilamino, alquilamino, dialquilamino, aminosulfonilo o ciano o 2-indanilo; y el resto P_{4} se representa mediante R-T-, donde R-T- es R-CO, ROC=O, RNHC=O, RC(O)C=O, o RSO_{2}, y R es uno de los grupos:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
comprendiendo dicho proceso las
etapas
de:
(a) proporcionar una butenolactona de fórmula
II:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(b) tratar II con una azida
N_{3}-Y, en la que Y es hidrógeno, un grupo
sililo, o un contraión, para formar una azidolactona
III:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
(c) transformar III en una
aminolactona IV o en un iminofosforano
V:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y
d) acoplar IV o V con R^{2}COOH o un
equivalente reactivo del mismo, para formar I, en el que cada
R^{8} del grupo (R^{8})_{3}P=N son iguales y se
selecciona de fenilo, metilo, etilo y butilo o en el que uno de los
R^{8} es metilo o etilo y los otros dos son fenilo.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El procedimiento de la reivindicación 1 en el
que R es:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que las posiciones 3 y 5 de R
son independientemente y opcionalmente sustituidas por halógeno o
alquilo C_{1-3}, y la posición 4 está
opcionalmente sustituida con amino, acetamido, hidroxilo o
metoxi.
\vskip1.000000\baselineskip
3. El procedimiento de la reivindicación 1 en el
que R^{2} es un resto
P_{4}-P_{3}-P_{2} seleccionado
de
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R
es:
4. El procedimiento de una cualquiera de las
reivindicaciones 1-3 en donde R^{1} es metilo,
etilo, propilo, 2-propilo, butilo, pentilo, hexilo,
4-metilpentilo, 2-metilpropilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo,
feniletilo, fenilpropilo, fenilbutilo, (d)-mentilo,
(1)-mentilo, 1-adamantilo,
2-adamantilo, 1-indanilo,
2-indanilo, bornilo,
3-tetrahidrofuranilo, bencilo,
\alpha-metilbencilo,
4-clorobencilo, 4-fluorobencilo,
4-metilbencilo,
4-(2-propil)bencilo y
4-trifluorometilbencilo o bencilo sustituido.
5. El procedimiento de una cualquiera de las
reivindicaciones 1-4 en el que
N_{3}-Y es LiN_{3}, NaN_{3},
TMS-N_{3}, HN_{3} o EtAlN_{3}.
6. El procedimiento de una cualquiera de las
reivindicaciones 1-5 que prosigue a través de
aminolactona TV.
7. El procedimiento de una cualquiera de las
reivindicaciones 1-5 que prosigue a través de
iminofosforano V.
8. Un procedimiento para fabricar un compuesto
de fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} es un grupo
opcionalmente sustituido seleccionado de un grupo alifático, un
grupo aralquilo, un grupo heterocicloalquilo, y un grupo arilo,
según lo cual el término "alifático" aquí usado significa
hidrocarburos C_{1}-C_{12} de cadena lineal,
ramificada o cíclica que están completamente saturados o que
contienen una o más unidades con instauración, seleccionados de
grupos alquilo, alquenilo o alquinilo lineales, ramificados o
cíclicos, sustituidos o no sustituidos, e híbridos de los mismos tal
como (cicloalquil)alquilo, (cicloalquenil)alquilo, o
(cicloalquil)alquenilo, refiriéndose el término
"alquilo" usado solo o como parte de un resto más grande tanto
a cadenas lineales como ramificadas que contienen uno a doce átomos
de carbono, incluyéndose en los términos "alquenilo" y
"alquinilo" usados solos o como parte de un resto más grande
cadenas tanto lineales como ramificadas que contienen dos a doce
átomos de carbono, refiriéndose el término "arilo", usado solo
o como parte de un resto más grande, como en "aralquilo", a
grupos de anillos aromáticos con cinco a catorce miembros,
seleccionados de fenilo, bencilo, 1-naftilo,
2-naftilo, 1-antracilo y
2-antracilo, y grupos aromáticos heterocíclicos o
grupos heteroarilos tales como 2-furanilo,
3-furanilo, N-imidazolilo,
2-imidazolilo, 4-imidazolilo,
5-imidazolilo, 3-isoxazolilo,
4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, un
1,3,4-oxadiazolilo, un
1,2,4-oxadiazolilo, 2-oxadiazolilo,
5-oxadiazolilo, 2-oxazolilo,
4-oxazolilo, 5-oxazolilo,
2-pirrolilo, 3-pirrolilo,
2-piridilo, 3-piridilo,
4-piridilo, 2-pirimidilo,
4-pirimidilo, 5-pirimidilo,
3-piridazinilo, 2-tiadiazolilo,
5-tiadiazolilo, 2-tiazolilo,
4-tiazolilo, 5-tiazolilo,
5-tetrazolilo, 2-triazolilo,
5-triazolilo, 2-tienilo, o
3-tienilo, refiriéndose la expresión "anillo
arilo" también a anillos que están opcionalmente sustituidos,
incluyéndose también en los grupos arilo sistemas de anillos
aromáticos policíclicos condensados en los que un anillo aromático
carbocíclico o anillo heteroarilo está condensado con uno o más
anillos, seleccionados de tetrahidronaftilo, benzimidazolilo,
benzotienilo, benzofuranilo, indolilo, quinolinilo, benzotiazolilo,
benzooxazolilo, benzimidazolilo, isoquinolinilo, isoindolilo,
acridinilo, benzoisoxazolilo, incluyéndose también dentro del
alcance del termino "arilo", como se utiliza aquí, un grupo en
el que uno o más anillos aromáticos carbocíclicos y/o anillos
heteroarilos están condensados a un cicloalquilo o a un anillo
heterocíclico no aromático, seleccionado de indanilo o
tetrahidrobenzopiranilo, refiriéndose la expresión "grupo
heterocíclico" a sistemas de anillos monocíclicos o policíclicos
saturados e insaturados que contienen uno o más heteroátomos y un
tamaño de anillo de tres a ocho seleccionados de piperidinilo,
piperazinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo,
morfolinilo;
según lo cual los sustituyentes se seleccionan
de halógeno, -R', -OR', -OH, -OH protegido (tal como aciloxi),
fenilo (Ph), Ph sustituido, -OPh, -OPh sustituido, -NO_{2}, -CN,
-NHR'; -N(R')_{2}, -NHCOR', -NHCONHR', -NR'CONHR',
-NHCON(R')_{2}, -NR'CON(R')_{2}, -NR'COR', -NHCO_{2}R', -NR'CO_{2}R', -CO_{2}R', -COR', -CONHR', -CON(R')_{2}, -S(O)_{2}
R', -SONH_{2}, -S(O)R', -SO_{2}NHR', -SO_{2}N(R')_{2}, -NHS(O)_{2}R', -NR'S(O)_{2}R', =O, =S, =NNHR', =NNR'_{2}, =N-OR', =NNHCOR', =NNR'COR', =NNHCO_{2}R', =NNR'CO_{2}R', =NNHSO_{2}R', =NNR'SO_{2}R', o -NR', donde R' es un grupo alifático, arilo o aralquilo opcionalmente sustituido, como se ha definido anteriormente;
-NHCON(R')_{2}, -NR'CON(R')_{2}, -NR'COR', -NHCO_{2}R', -NR'CO_{2}R', -CO_{2}R', -COR', -CONHR', -CON(R')_{2}, -S(O)_{2}
R', -SONH_{2}, -S(O)R', -SO_{2}NHR', -SO_{2}N(R')_{2}, -NHS(O)_{2}R', -NR'S(O)_{2}R', =O, =S, =NNHR', =NNR'_{2}, =N-OR', =NNHCOR', =NNR'COR', =NNHCO_{2}R', =NNR'CO_{2}R', =NNHSO_{2}R', =NNR'SO_{2}R', o -NR', donde R' es un grupo alifático, arilo o aralquilo opcionalmente sustituido, como se ha definido anteriormente;
un nitrógeno sustituible en un anillo
heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido por R'', COR'',
S(O)_{2}R'' y CO_{2}R'', donde R'' es un grupo
alifático o un grupo alifático sustituido,
\newpage
y R^{2} es un resto
P_{4}-P_{3}-P_{2} de un
inhibidor de caspasa, y en el que dicho resto es uno de los
grupos:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde:
R^{6} es bencilo o bencilo sustituido con
hidrógeno, halo, alquilo, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, amino,
fenilo, fenoxi, hidroxi, alcoxicarbonilo, carboxilo,
alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, alquilsulfoxilo,
alquilcarbonilamino, alquilcarbonilalquilamino, alquilamino,
dialquilamino, aminosulfonilo o ciano o 2-indanilo;
y el resto P_{4} se representa mediante R-T-,
donde R-T- es R-CO, ROC=O, RNHC=O,
RC(O)C=O, o RSO_{2} y R es uno de los grupos:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
comprendiendo dicho procedimiento
las etapas
de:
(a) proporcionar una butenolactona VII:
en donde X es cloro, bromo o
yodo;
(b) tratar VII con una azida
N_{3}-Y, donde Y es un grupo sililo o un
contraión, para formar una azidobutenolactona VIII:
(c) transformar VIII en una
aminobutenolactona IX o en un iminofosforano
XI:
en donde (R^{8})_{3}P=
se define como en la reivindicación
1;
(d) acoplar IX u XI con R^{2}COOH, o un
equivalente reactivo del mismo para formar X:
y
(e) reducir el doble enlace del anillo furanona
en X para proporcionar I.
9. El procedimiento de la reivindicación 8 en el
que R es:
- en el que las posiciones 3 y 5 de R son independientemente y opcionalmente sustituidas por halógeno o alquilo C_{1-3}, y la posición 4 es opcionalmente sustituida por amino, acetamido, hidroxi o metoxi.
10. El procedimiento de la reivindicación 8 en
el que R^{2} es un resto
P_{4}-P_{3}-P_{2} seleccionado
de:
en el que R
es:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
11. El procedimiento de una cualquiera de las
reivindicaciones 8-10 en el que R^{1} es metilo,
etilo, propilo, 2-propilo, butilo, pentilo, hexilo,
4-metilpentilo, 2-metilpropilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo,
feniletilo, fenilpropilo, fenilbutilo, (d)-mentilo,
(1)-mentilo, 1-adamantilo,
2-adamantilo, 1-indanilo,
2-indanilo, bornilo,
3-tetrahidrofuranilo, bencilo,
\alpha-metilbencilo,
4-clorobencilo, 4-fluorobencilo,
4-metilbencilo,
4-(2-propil)bencilo y
4-trifluorometilbencilo o bencilo sustituido.
12. El procedimiento de una cualquiera de las
reivindicaciones 8-11 en el que
N_{3}-Y es LiN_{3}, NaN_{3},
TMS-N_{3} o EtAlN_{3}.
13. El procedimiento de una cualquiera de las
reivindicaciones 8-11 que prosigue a través de la
aminolactona
IX.
IX.
14. El procedimiento de una cualquiera de las
reivindicaciones 8-11 que prosigue a través de
iminofosforano XI.
15. Un procedimiento para fabricar un compuesto
de fórmula I:
en la que R^{1} es un grupo
opcionalmente sustituido seleccionado de un grupo alifático, un
grupo aralquilo, un grupo heterocicloalquilo, y un grupo arilo,
según lo cual el término "alifático" aquí usado significa
hidrocarburos C_{1}-C_{12} de cadena lineal,
ramificada o cíclica que están completamente saturados o que
contienen una o más unidades con instauración, seleccionándose de
grupos alquilo, alquenilo o alquinilo lineales, ramificados o
cíclicos, sustituidos o no sustituidos, e híbridos de los mismos tal
como (cicloalquil)alquilo, (cicloalquenil)alquilo, o
(cicloalquil)alquenilo, refiriéndose el término
"alquilo" usado solo o como parte de un resto más grande tanto
a cadenas lineales como ramificadas que contienen uno a doce átomos
de carbono, incluyéndose en los términos "alquenilo" y
"alquinilo" usados solos o como parte de un resto más grande
cadenas tanto lineales como ramificadas que contienen dos a doce
átomos de carbono, refiriéndose el término "arilo", usado solo
o como parte de un resto más grande, como en "aralquilo", a
grupos de anillos aromáticos con cinco a catorce miembros,
seleccionados de fenilo, bencilo, 1-naftilo,
2-naftilo, 1-antracilo y
2-antracilo, y grupos aromáticos heterocíclicos o
grupos heteroarilos tales como 2-furanilo,
3-furanilo, N-imidazolilo,
2-imidazolilo, 4-imidazolilo,
5-imidazolilo, 3-isoxazolilo,
4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo,
1,3,4-oxadiazolilo,
1,2,4-oxadiazolilo, 2-oxadiazolilo,
5-oxadiazolilo, 2-oxazolilo,
4-oxazolilo, 5-oxazolilo,
2-pirrolilo, 3-pirrolilo,
2-piridilo, 3-piridilo,
4-piridilo, 2-pirimidilo,
4-pirimidilo, 5-pirimidilo,
3-piridazinilo, 2-tiadiazolilo,
5-tiadiazolilo, 2-tiazolilo,
4-tiazolilo, 5-tiazolilo,
5-tetrazolilo, 2-triazolilo,
5-triazolilo, 2-tienilo, o
3-tienilo, refiriéndose también la expresión
"anillo arilo" también a anillos que están opcionalmente
sustituidos, incluyéndose también en los grupos "arilo"
sistemas de anillos aromáticos policíclicos condensados en los que
un anillo aromático carbocíclico o anillo heteroarilo está
condensado con uno o más anillos, seleccionados de
tetrahidronaftilo, benzimidazolilo, benzotienilo, benzofuranilo,
indolilo, quinolinilo, benzotiazolilo, benzooxazolilo,
benzimidazolilo, isoquinolinilo, isoindolilo, acridinilo,
benzoisoxazolilo, incluyéndose también dentro del alcance del
término "arilo" aquí usado un grupo en el que uno o más
anillos aromáticos carbocíclicos y/o anillos heteroarilos están
condensados con un cicloalquilo o con un anillo heterocíclico no
aromático, seleccionado de indanilo o tetrahidrobenzopiranilo,
refiriéndose la expresión "grupo heterocíclico" a sistemas de
anillos monocíclicos o policíclicos, saturados e insaturados, que
contienen uno o más heteroátomos y un tamaño de anillo de tres a
ocho seleccionados de piperidinilo, piperazinilo,
tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo,
morfolinilo;
según lo cual los sustituyentes se seleccionan
de halógeno, -R', -OR', -OH, -OH protegido (tal como aciloxi),
fenilo (Ph), Ph sustituido, -OPh, -OPh sustituido, -NO_{2}, -CN,
-NHR'; -N(R')_{2}, -NHCOR', -NHCONHR', -NR'CONHR',
-NHCON(R')_{2}, -NR'CON(R')_{2}, -NR'COR',
-NHCO_{2}R', -NR'CO_{2}R', -CO_{2}R', -COR', -CONHR',
-CON(R')_{2}, -S(O)_{2}R', -SONH_{2},
-S(O)R', -SO_{2}NHR', -SO_{2}N(R')_{2},
-NHS(O)_{2}R', -NR'S(O)_{2}R', =O,
=S, =NNHR', =NNR'_{2}, =N-OR', =NNHCOR',
=NNR'COR', =NNHCO_{2}R', =NNR'CO_{2}R', =NNHSO_{2}R',
=NNR'SO_{2}R', o =NR', donde R' es un grupo alifático, arilo o
aralquilo opcionalmente sustituido, como se ha definido
anteriormente;
un nitrógeno sustituible en un anillo
heterocíclico puede ser opcionalmente sustituido por R'', COR'',
S(O)_{2}R'' y CO_{2}R'', donde R'' es un grupo
alifático o un grupo alifático sustituido,
y R^{2} es como se ha definido en las
reivindicaciones 1 u 8,
comprendiendo dicho procedimiento las etapas
de:
(a) proporcionar una butenolactona VII:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde X es cloro, bromo o
yodo;
(b) tratar VII con una azida
N_{3}-Y, donde Y es un grupo sililo o un
contraión, para formar una azidobutenolactona VIII:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
(c) transformar VIII en una
aminobutenolactona
IX:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(d) reducir el doble enlace del
anillo de IX para proporcionar la aminolactona
IV:
y
(e) acoplar IV con un ácido orgánico
R^{2}COOH, o un equivalente reactivo del mismo, para formar I.
\vskip1.000000\baselineskip
16. Un compuesto de fórmula III o VIII:
en la que R^{1} es un grupo
seleccionado de un grupo alifático, un grupo aralquilo, un grupo
heterocicloalquilo y un grupo arilo, opcionalmente sustituidos,
según lo cual el término "alifático" aquí usado significa
hidrocarburos C_{1}-C_{12} de cadena lineal,
ramificada o cíclica que están completamente saturados o que
contienen una o más unidades con instauración, seleccionados de
grupos alquilo, alquenilo o alquinilo lineales, ramificados o
cíclicos, sustituidos o no sustituidos, e híbridos de los mismos tal
como (cicloalquil)alquilo, (cicloalquenil)alquilo, o
(cicloalquil)alquenilo, refiriéndose el término
"alquilo" usado solo o como parte de un resto más grande tanto
a cadenas lineales como ramificadas que contienen uno a doce átomos
de carbono, incluyéndose en los términos "alquenilo" y
"alquinilo" usados solos o como parte de un resto más grande
cadenas tanto lineales como ramificadas que contienen dos a doce
átomos de carbono, refiriéndose el término "arilo", usado solo
o como parte de un resto más grande, como en "aralquilo", a
grupos de anillos aromáticos con cinco a catorce miembros,
seleccionados de fenilo, bencilo, 1-naftilo,
2-naftilo, 1-antracilo y
2-antracilo, y grupos aromáticos heterocíclicos o
grupos heteroarilos tal como 2-furanilo,
3-furanilo, N-imidazolilo,
2-imidazolilo, 4-imidazolilo,
5-imidazolilo, 3-isoxazolilo,
4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, un
1,3,4-oxadiazolilo, un
1,2,4-oxadiazolilo, 2-oxadiazolilo,
5-oxadiazolilo, 2-oxazolilo,
4-oxazolilo, 5-oxazolilo,
2-pirrolilo, 3-pirrolilo,
2-piridilo, 3-piridilo,
4-piridilo, 2-pirimidilo,
4-pirimidilo, 5-pirimidilo,
3-piridazinilo, 2-tiadiazolilo,
5-tiadiazolilo, 2-tiazolilo,
4-tiazolilo, 5-tiazolilo,
5-tetrazolilo, 2-triazolilo,
5-triazolilo, 2-tienilo, o
3-tienilo, refiriéndose también la expresión
"anillo arilo" a anillos que están opcionalmente sustituidos,
incluyéndose también en los grupos arilo sistemas de anillos
aromáticos policíclicos condensados en los que un anillo aromático
carbocíclico o anillo heteroarilo está condensado con uno o más
anillos, seleccionados de tetrahidronaftilo, benzimidazolilo,
benzotienilo, benzofuranilo, indolilo, quinolinilo, benzotiazolilo,
benzooxazolilo, benzimidazolilo, isoquinolinilo, isoindolilo,
acridinilo, benzoisoxazolilo, incluyéndose también dentro del
alcance del termino "arilo" aquí usado un grupo en el que uno
o más anillos aromáticos carbocíclicos y/o anillos heteroarilos
están condensados con un cicloalquilo o con un anillo heterocíclico
no aromático, seleccionado de indanilo o tetrahidrobenzopiranilo,
refiriéndose la expresión "grupo heterocíclico" a sistemas de
anillos monocíclicos o policíclicos saturados e insaturados que
contienen uno o más heteroátomos y un tamaño de anillo de tres a
ocho seleccionados de piperidinilo, piperazinilo,
tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo,
morfolinilo;
según lo cual los sustituyentes se seleccionan
de halógeno, -R', -OR', -OH, -OH protegido (tal como aciloxi),
fenilo (Ph), Ph sustituido, -OPh, -OPh sustituido, -NO_{2}, -CN,
-NHR'; -N(R')_{2}, -NHCOR', -NHCONHR', -NR'CONHR',
-NHCON(R')_{2}, -NR'CON(R')_{2}, -NR'COR', -NHCO_{2}R', -NR'CO_{2}R', -CO_{2}R', -COR', -CONHR', -CON(R')_{2}, -S(O)_{2}
R', -SONH_{2}, -S(O)R', -SO_{2}NHR', -SO_{2}N(R')_{2}, -NHS(O)_{2}R', -NR'S(O)_{2}R', =O, =S, =NNHR', =NNR'_{2}, =N-OR', =NHCOR', =NNR'COR', =NNHCO_{2}R', =NNR'CO_{2}R', =NNHSO_{2}R', =NNR'SO_{2}R', o =NR', donde R' es un grupo alifático, arilo o aralquilo opcionalmente sustituido, como se ha definido anteriormente;
-NHCON(R')_{2}, -NR'CON(R')_{2}, -NR'COR', -NHCO_{2}R', -NR'CO_{2}R', -CO_{2}R', -COR', -CONHR', -CON(R')_{2}, -S(O)_{2}
R', -SONH_{2}, -S(O)R', -SO_{2}NHR', -SO_{2}N(R')_{2}, -NHS(O)_{2}R', -NR'S(O)_{2}R', =O, =S, =NNHR', =NNR'_{2}, =N-OR', =NHCOR', =NNR'COR', =NNHCO_{2}R', =NNR'CO_{2}R', =NNHSO_{2}R', =NNR'SO_{2}R', o =NR', donde R' es un grupo alifático, arilo o aralquilo opcionalmente sustituido, como se ha definido anteriormente;
un nitrógeno sustituible en un anillo
heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido con R'', COR'',
S(O)_{2}R'' y CO_{2}R'', donde R'' es un grupo
alifático o un grupo alifático sustituido.
17. Un compuesto de fórmula V o XI:
en donde que R^{1} es un grupo
alifático, un grupo aralquilo o un grupo arilo opcionalmente
sustituidos, en los que (R^{8})_{3}P= se define como en
la reivindicación
1.
18. El compuesto de la reivindicación 16 ó 17 en
el que R^{1} es metilo, etilo, propilo, 2-propilo,
butilo, pentilo, hexilo, 4-metilpentilo,
2-metilpropilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, feniletilo, fenilpropilo,
fenilbutilo, (d)-mentilo,
(1)-mentilo, 1-adamantilo,
2-adamantilo, 1-indanilo,
2-indanilo, bornilo,
3-tetrahidrofuranilo, bencilo,
\alpha-metilbencilo,
4-clorobencilo, 4-fluorobencilo,
4-metilbencilo,
4-(2-propil)bencilo y
4-trifluorometilbencilo o bencilo sustituido.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US19932900P | 2000-04-24 | 2000-04-24 | |
| US199329P | 2000-04-24 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2347133T3 true ES2347133T3 (es) | 2010-10-26 |
Family
ID=22737094
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES01927217T Expired - Lifetime ES2347133T3 (es) | 2000-04-24 | 2001-04-19 | Procedimiento e intermedios para preparar acetales de acido aspartico sustituidos. |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7109357B2 (es) |
| EP (1) | EP1278737B1 (es) |
| AT (1) | ATE472539T1 (es) |
| AU (2) | AU2001253692B2 (es) |
| BG (1) | BG107028A (es) |
| CA (1) | CA2402128A1 (es) |
| CZ (1) | CZ20023506A3 (es) |
| DE (1) | DE60142470D1 (es) |
| ES (1) | ES2347133T3 (es) |
| IL (1) | IL152393A (es) |
| NO (1) | NO20024111D0 (es) |
| RU (1) | RU2002135317A (es) |
| SK (1) | SK15592002A3 (es) |
| WO (1) | WO2001081330A2 (es) |
| ZA (1) | ZA200206658B (es) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7053056B2 (en) | 1998-07-02 | 2006-05-30 | Idun Pharmaceuticals, Inc. | C-terminal modified oxamyl dipeptides as inhibitors of the ICE/ced-3 family of cysteine proteases |
| PE20011350A1 (es) | 2000-05-19 | 2002-01-15 | Vertex Pharma | PROFARMACO DE UN INHIBIDOR DE ENZIMA CONVERTIDORA DE INTERLEUCINA-1ß (ICE) |
| US20040210961A1 (en) | 2003-03-07 | 2004-10-21 | Palys Joseph Michael | Markerless transformation |
| AU2003902704A0 (en) * | 2003-05-29 | 2003-06-19 | Crc For Waste Management And Pollution Control Limited Of Unsw | Process for producing a nanoscale zero-valent metal |
| AR047981A1 (es) | 2004-02-27 | 2006-03-15 | Vertex Pharma | Inhibidores de caspasa y sus usos correspondientes |
| DK2399915T3 (en) * | 2004-03-12 | 2015-03-09 | Vertex Pharma | A process and intermediates for the preparation of asparaginacetal-caspase inhibitors |
| AU2012201242B2 (en) * | 2004-03-12 | 2014-06-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Processes and intermediates for the preparation of aspartic acetal caspase inhibitors |
| CA2566362C (en) * | 2004-05-15 | 2013-09-10 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Treating seizures using ice inhibitors |
| KR20080038369A (ko) * | 2005-07-28 | 2008-05-06 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 카스파제 억제제 프로드럭 |
| WO2008028121A1 (en) | 2006-08-31 | 2008-03-06 | Monsanto Technology Llc | Plant transformation without selection |
| CN101534824A (zh) * | 2006-11-17 | 2009-09-16 | 艾博特公司 | 作为化学活素受体拮抗剂的氨基吡咯烷 |
| WO2010062846A1 (en) * | 2008-11-26 | 2010-06-03 | Hammond Gerald B | Synthesis of stable organogold compounds and methods of use thereof |
| EA201891620A1 (ru) | 2016-02-05 | 2019-02-28 | Денали Терапьютикс Инк. | Ингибиторы взаимодействующей с рецептором протеинкиназы 1 |
| PL3552017T3 (pl) | 2016-12-09 | 2022-08-08 | Denali Therapeutics Inc. | Związki użyteczne jako inhibitory RIPK1 |
| DK3558335T3 (da) | 2016-12-23 | 2023-07-24 | Casp Aid Inc | Caspase-1 inhibition and uses thereof for prevention and treatment of neurological conditions |
| MX2024008648A (es) | 2022-01-12 | 2024-09-23 | Denali Therapeutics Inc | Formas cristalinas de (s)-5-bencil-n-(5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrah idropirido [3,2- b][1,4]oxacepin-3-il)-4h-1,2,4-triazol-3-carboxam ida. |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2510560A1 (fr) * | 1981-07-29 | 1983-02-04 | Synthelabo | Procede de preparation d'amino-4 butyramide |
| DD279672A1 (de) * | 1989-01-31 | 1990-06-13 | Akad Wissenschaften Ddr | Verfahren zur herstellung von neuen 5-azido-4-halogen-2(5h)-furanonen |
| DD279673A1 (de) * | 1989-01-31 | 1990-06-13 | Akad Wissenschaften Ddr | Verfahren zur herstellung von neuen 4,5-diazido-2(5h)-furanonen |
| FR2766188B1 (fr) * | 1997-07-15 | 2000-02-11 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveau procede de preparation de derives amines d'alkyloxy furanone, composes issus de ce procede et utilisation de ces composes |
-
2001
- 2001-04-19 AU AU2001253692A patent/AU2001253692B2/en not_active Ceased
- 2001-04-19 AU AU5369201A patent/AU5369201A/xx active Pending
- 2001-04-19 IL IL152393A patent/IL152393A/en active IP Right Grant
- 2001-04-19 CZ CZ20023506A patent/CZ20023506A3/cs unknown
- 2001-04-19 WO PCT/US2001/012769 patent/WO2001081330A2/en not_active Ceased
- 2001-04-19 DE DE60142470T patent/DE60142470D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-19 CA CA002402128A patent/CA2402128A1/en not_active Abandoned
- 2001-04-19 SK SK1559-2002A patent/SK15592002A3/sk unknown
- 2001-04-19 RU RU2002135317/04A patent/RU2002135317A/ru not_active Application Discontinuation
- 2001-04-19 AT AT01927217T patent/ATE472539T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-04-19 EP EP01927217A patent/EP1278737B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-19 ES ES01927217T patent/ES2347133T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-08-20 ZA ZA200206658A patent/ZA200206658B/en unknown
- 2002-08-22 BG BG107028A patent/BG107028A/bg unknown
- 2002-08-28 NO NO20024111A patent/NO20024111D0/no not_active Application Discontinuation
- 2002-08-28 US US10/229,981 patent/US7109357B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BG107028A (bg) | 2003-06-30 |
| WO2001081330A2 (en) | 2001-11-01 |
| RU2002135317A (ru) | 2004-04-10 |
| SK15592002A3 (sk) | 2003-04-01 |
| NO20024111L (no) | 2002-08-28 |
| US20030119899A1 (en) | 2003-06-26 |
| ZA200206658B (en) | 2004-04-28 |
| EP1278737B1 (en) | 2010-06-30 |
| ATE472539T1 (de) | 2010-07-15 |
| IL152393A0 (en) | 2003-05-29 |
| CA2402128A1 (en) | 2001-11-01 |
| WO2001081330A3 (en) | 2002-03-07 |
| IL152393A (en) | 2008-03-20 |
| AU2001253692B2 (en) | 2006-11-02 |
| DE60142470D1 (de) | 2010-08-12 |
| NO20024111D0 (no) | 2002-08-28 |
| HK1053307A1 (en) | 2003-10-17 |
| US7109357B2 (en) | 2006-09-19 |
| CZ20023506A3 (cs) | 2003-01-15 |
| EP1278737A2 (en) | 2003-01-29 |
| AU5369201A (en) | 2001-11-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2347133T3 (es) | Procedimiento e intermedios para preparar acetales de acido aspartico sustituidos. | |
| ES2533991T3 (es) | Procesos y productos intermedios para la preparación de inhibidores de la acetal caspasa aspártica | |
| AU2001253692A1 (en) | Process and intermediates for making substituted aspartic acid acetals | |
| HK1053307B (en) | Process and intermediates for making substituted aspartic acid acetals | |
| HK1163672B (en) | Processes for the preparation of compounds | |
| HK1192553A (en) | Processes for the preparation of compound | |
| HK1105955B (en) | Processes and intermediates for the preparation of aspartic acetal caspase inhibitors | |
| MXPA06010409A (es) | Procesos e intermediarios para la preparacion de inhibidores de aspartico acetal caspasa |