ES2346333T3

ES2346333T3 - 5-heteroaril tiazoles y su uso como inhibidores de pi3k.

Info

Publication number: ES2346333T3
Application number: ES05801592T
Authority: ES
Inventors: Malena Bengtsson; Joakim Larsson; Grigorios Nikitidis; Peter Storm; John Peter AstraZeneca R & D Alderley BAILEY; Edward Jolyon AstraZeneca R & D Alderley GRIFFEN; Jean-Claude AstraZeneca Reims ARNOULD; Thomas Geoffrey Colerick AstraZeneca Reims BIRD
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2004-11-09
Filing date: 2005-11-07
Publication date: 2010-10-14
Anticipated expiration: 2025-11-07
Also published as: TW200621762A; US20080132502A1; MX2007005546A; KR20070085837A; UY29199A1; EP1841763A1; US7868188B2; ZA200703714B; NO20072259L; WO2006051270A1; HK1112895A1; EP1841763B1; IL182726A0; JP2008519021A; CA2585310A1; SE0402735D0; DE602005022116D1; AU2005303566A1; AR052232A1; BRPI0517634A

Abstract

Un derivado de tiazol de la fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, **(Ver fórmula)** en la que, el anillo A es piridina con el nitrógeno de piridilo dispuesto en posición meta con respecto al enlace que conecta el anillo A con el anillo de tiazol que se muestra en la fórmula (I); R1 es hidrógeno, halo, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6; R2 es -R6-R7; R6 es -N(R9)-SO2-, -SO2-N(R10)-, -N(R11)-C(=O)-, -N(R12)-C(=O)-N(R13)-, -N(R9)-SO2-N(R10)- o -SO2-; R7 es R14 o alquilo C1-C6 o alcoxialquilo C2-C8; o R7 es alquilo C1-C6 sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, o hidroxi, o R7 es alquilo C1-C6 sustituido con R14, o R7 es alquilo C1-C6 sustituido con NR15R16, o R7 es -R17-X-R18; R14 es cicloalquilo C3-C7, fenilo, bencilo, fenoxi, un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S o N, un anillo heteroaromático bicíclico de 9 o 10 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S o N, o un anillo cicloheteroalquílico de 5 o 6 miembros, condensado con fenilo, que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S o N, estando cada uno de ellos opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, ciano, -C(=O)-NH2, -NO2, halógeno, -OCF3, -C(=O)-CF3, alquil C1-C6carbonilo, alcanoil C2-C6-amino, -O-CH2-CH2-CN, alquil C1-C6-sulfonilo, o -NR19R20; R15 es independientemente H, cicloalquilo C3-C6 o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con cicloalquilo C3-C6; o R15 es fenilo, un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N, o bencilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o hidroxi; R16 es independientemente H, o alquilo C1-C6; o R15 y R16 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo saturado de 5 o 6 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O o N, y que está opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6 o alquil C1-C6-carbonilo; R17 y R18 son independientemente fenilo, o un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S o N, donde uno o ambos de los R17 y R18 pueden estar opcional e independientemente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, ciano, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o alquiltio C1-C6; X es un enlace, -CH2-NH-C(=O)-, u O; R19 y R20 son independientemente H o alquilo C1-C6, o R19 y R20 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo saturado de 5 o 6 miembros que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado independientemente de O o N, y que está opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6 o alquil C1-C6-carbonilo; y R3 es fenilo o bencilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo, alquilo C1-C6, o alcoxi C1-C6; o R3 es un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros que contiene nitrógeno y opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de O, S o N, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes grupos: (i) halógeno o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con carboxi, alcoxi C1-C6-carbonilo, -NR21R22 o un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado independientemente de O, S o N, (ii) alcoxi C1-C6, -NR21R22, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido con carboxi, o (iii) un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado independientemente de O, S o N opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6; o R3 es -(C=O)-(NH)p-R23, -(C=O)-(NH)q-CH2-R24, -(C=O)-(NH)q-CH2-CH2-R24 o -(C=O)-NH2; p y q son cada uno independientemente 0 o 1; o R3 es hidrógeno o alquilo C1-C6; R21 es hidrógeno o alquilo C1-C6; R22 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi C1-C6, di(alquil C1-C6)amino o un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S o N y opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6; R23 es alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C7 estando cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, amino, alquil C1-C6-amino, di(alquil C1-C6)amino, alcoxi C1-C6-carbonilo, nitrilo, carboxi, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido con hidroxi, o fenilo opcionalmente sustituido con hidroxi o alquilo C1-C6, o R23 es fenilo, bencilo, o un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado independientemente de O, S o N, estando cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, o con un anillo heterocíclico saturado de 5 o 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado independientemente de O, S o N, o R23 es un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado independientemente de O, S o N, cuyo anillo está sustituido con fenilo y está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6; R24 es benciloxi o un anillo heteroaromático de 5 a 7 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N, estando cualquiera de ellos opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6; y R9, R10, R11, R12, y R13 son H, alquilo C1-C6, o alquil C1-C6-carbonilo.

Description

5-Heteroaril tiazoles y su uso como inhibidores de PI3K.

La presente invención se refiere a derivados de tiazol, a procedimientos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso terapéutico, por ejemplo en el tratamiento de enfermedades mediadas por una enzima PI3K y/o por una quinasa mTOR.

Las fosfatidilinositol (PI) 3-quinasas (PI3Ks) son lípido-quinasas ubicuas que funcionan tanto como transductoras de señales vía abajo de los receptores de la superficie celular como en las membranas intracelulares constitutivas y en las rutas de tráfico de las proteínas. Todas las PI3K son enzimas con especificidad dual con una actividad lípido-quinasa que fosforila los fosfoinosítidos en la posición 3-hidroxi, y con una actividad proteína quinasa no tan bien caracterizada. Los productos lipídicos de reacciones catalizadas por PI3K que comprenden fosfatidilinositol 3,4,5-trisfosfato [PI(3,4,5)P_{3}], fosfatidilinositol 3,4-bisfosfato [PI(3,4)P_{2}] y fosfatidilinositol 3-monofosfato [PI(3)P] constituyen los segundos mensajeros en una variedad de rutas de transducción de señales, incluyendo aquellas que son esenciales para la proliferación, adhesión, supervivencia, reordenamiento del citoesqueleto de las células y tráfico vesicular. El PI(3)P está presente constitutivamente en todas las células y sus niveles no cambian de manera espectacular después de una estimulación agonista. A la inversa, los PI(3,4)P_{2} y PI(3,4,5)P_{3} están nominalmente ausentes en la mayor parte de las células pero se acumulan rápidamente con una estimulación agonista.

Los efectos vía abajo de los segundos mensajeros 3-fosfoinosítidos producidos por 3 PI3K están mediados por moléculas diana que contienen dominios que se unen al 3-fosfoinosítido tales como el dominio de homología con pleckstrina (PH) y los dominios FYVE y phox identificados recientemente. Las dianas proteínicas bien caracterizadas para PI3K incluyen PDK1 y la proteína quinasa B (PKB). En adición, las tirosina quinasas como Btk y Itk son dependientes de la actividad de PI3K.

La familia de PI3K de quinasas lipídicas se puede clasificar en tres grupos según su especificidad del sustrato fisiológico (Vanhaesebroeck et al., Trends in Biol. Sci., 1997, 22, 267). Las enzimas PI3K de Clase III fosforilan el PI solo. En contraste, las enzimas PI3K de Clase II fosforilan tanto el PI como el PI 4-fosfato [PI(4)P]. Las enzimas PI3K de Clase I fosforilan PI, PI(4)P y PI 4,5-bisfosfato [PI(4,5)P_{2}], aunque se cree que solamente el PI(4,5)P_{2} es el sustrato celular fisiológico. La fosforilación de PI(4,5)P2 produce el segundo mensajero lipídico PI(3,4,5)P3. Miembros más vagamente relacionados de la superfamilia de quinasas lipídicas son las quinasas de Clase IV tales como las quinasas dependientes de mTOR y DNA que fosforilan los residuos serina/treonina dentro de los sustratos proteínicos. Las mejor estudiadas y comprendidas de estas quinasas lipídicas son las enzimas PI3K de Clase I.

Las PI3K de Clase I son heterodímeros que consisten en una subunidad catalítica p 110 y una subunidad reguladora. La familia se divide además en enzimas de Clase Ia y Clase Ib sobre la base de copartícipes reguladores y el mecanismo de regulación. Las enzimas de Clase Ia consisten en tres subunidades catalíticas distintas (p110\alpha, p110\beta y p110\delta) que se dimerizan con cinco subunidades reguladoras distintas (p85\alpha, p55\alpha, p50\alpha, p85\beta y p55\gamma), siendo todas las subunidades catalíticas capaces de interactuar con todas las subunidades reguladoras para formar una variedad de heterodímeros. Las PI3K de Clase Ia generalmente se activan en respuesta a la estimulación por el factor de crecimiento del receptor tirosina quinasa mediante la interacción de sus dominios SH2 de la subunidad reguladora con residuos específicos de fosfo-tirosina de proteínas receptoras o adaptadoras activadas tales como IRS-1. Tanto p110\alpha como p110\beta están expresadas constitutivamente en todos los tipos de células, mientras que la expresión de p110\delta está más restringida a las poblaciones de leucocitos y algunas células epiteliales. Por contraste, la única enzima de Clase Ib consiste en una subunidad catalítica p110\gamma que interactúa con una subunidad reguladora p101. Además, la enzima de Clase Ib se activa en respuesta a los sistemas de receptores acoplados a la proteína G (GPCRs) y su expresión parece que está limitada a los leucocitos y cardiomiocitos.

Existen ahora considerables signos que indican que las enzimas PI3K de Clase Ia contribuyen a la tumorigénesis en una gran variedad de cánceres humanos, ya sea directamente o indirectamente (Vivanco and Sawyers, Nature Reviews Cancer, 2002, 2, 489-501). Por ejemplo, la subunidad p110\alpha se amplifica en algunos tumores tales como los de ovario (Shayesteh et al., Nature Genetics, 1999, 21, 99-102) y de cuello uterino (Ma et al., Oncogene, 2000, 12, 2739-2744). Más recientemente, la activación de mutaciones dentro del sitio catalítico de la subunidad catalítica p110\alpha ha sido asociada con otros tumores diferentes tales como los de la región colorrectal y los de mama y de pulmón (Samuels et al., Science, 2004, 304, 554). Las mutaciones relacionadas con el tumor en la subunidad reguladora p85\alpha han sido identificadas también en cánceres tales como los de ovario y de colon (Philp et al., Cancer Research, 2001, 61, 7426-7429). En adición a los efectos directos, se cree que la activación de las PI3K de Clase Ia contribuye a sucesos tumorigénicos que tienen lugar vía arriba en las rutas de señalización, por ejemplo por medio de la activación dependiente del ligando o independiente del ligando de los receptores tirosina quinasas, sistemas GPCR o integrinas (Vara et al., Cancer Treatment Reviews, 2004, 30, 193-204). Ejemplos de tales rutas de señalización vía arriba incluyen la sobre-expresión del receptor tirosina quinasa erbB2 en una variedad de tumores que lleva a la activación de las rutas mediadas por PI3K (Harari et al., Oncogene, 2000, 19, 6102-6114) y a la sobre-expresión del oncogén ras (Kauffinann-Zeh et al., Nature, 1997, 385, 544-548). En adición, las PI3K de Clase Ia pueden contribuir indirectamente a la tumorigénesis causada por diferentes sucesos de señalización vía abajo. Por ejemplo, la pérdida del efecto de la fosfatasa PTEN supresora del tumor que cataliza la conversión de PI(3,4,5)P3 hasta PI(4,5)P2 se asocia con un amplio campo de tumores a través de la desregulación de la producción de PI(3,4,5)P3 mediada por PI3K (Simpson and Parsons, Exp. Cell Res., 2001, 264, 29-41). Además, el aumento de los efectos de otros sucesos de señalización mediados por PI3K se cree que contribuye a una variedad de cánceres, por ejemplo mediante la activación de Akt (Nicholson and Anderson, Cellular Signalling, 2002, 14, 381-395).

En adición a un papel en la mediación de la señalización proliferativa y de supervivencia en las células tumorales, hay indicios de que las enzimas PI3K de Clase Ia contribuyen a la tumorigénesis en las células estromales asociadas al tumor. Por ejemplo, se sabe que la señalización por PI3K desempeña un importante papel en la mediación de los sucesos angiogénicos en las células endoteliales en respuesta a factores pro-angiogénicos tales como el VEGF (Abid et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2004, 24, 294-300). Como las enzimas PI3K de Clase I están implicadas también en la motilidad y en la migración (Sawyer, Expert Opinion Investig. Drugs, 2004, 13, 1-19), los inhibidores de la enzima PI3K deberían proporcionar un beneficio terapéutico a través de la inhibición de la invasión y metástasis de las células tumorales. En adición, las enzimas PI3K de Clase I desempeñan un papel importante en la regulación de células inmunitarias que contribuye a los efectos pro-tumorigénicos de las células inflamatorios (Coussens and Werb, Nature, 2002, 420, 860-867).

Estos hallazgos sugieren que los inhibidores farmacológicos de las enzimas PI3K de Clase I serán de valor terapéutico para el tratamiento de diferentes enfermedades incluyendo diferentes formas de la enfermedad del cáncer que comprende tumores sólidos tales como carcinomas y sarcomas y las leucemias y los tumores linfoides malignos. En particular, los inhibidores de las enzimas PI3K de Clase I deberían ser de valor terapéutico para el tratamiento de, por ejemplo, cáncer de mama, colorrectal, de pulmón (incluyendo cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de pulmón de células no pequeñas y cáncer bronquioalveolar) y de próstata, y de cáncer de los conductos biliares, de huesos, vejiga, cabeza y cuello, riñón, hígado, tejido gastrointestinal, esófago, ovario, páncreas, piel, testículos, tiroides, útero, cuello uterino y vulva, y de las leucemias (incluyendo ALL y CML), mieloma múltiple y linfomas.

La PI3K\gamma, PI3K de Clase Ib, es activada por los GPCR, como se demostró finalmente en los ratones que carecen de la enzima. Así, los neutrófilos y macrófagos derivados de animales deficientes en PI3K\gamma fallaron en la producción de la PI(3,4,5)P_{3} en respuesta a la estimulación con diferentes sustancias quimiotácticas (tales como IL-8, C5a, fMLP y MIP-1a), mientras que la señalización a través de los receptores acoplados a la proteína tirosina quinasa para las PI3K de Clase Ia estaba intacta (Hirsch et al., Science, 2000, 287(5455), 1049-1053; Li et al., Science, 2002, 287(5455), 1046-1049; Sasaki et al., Science 2002, 287(5455), 1040-1046). Además, la fosforilación de PKB mediada por PI(3,4,5)P_{3} no fue iniciada por estos ligandos GPCR en las células sin PI3K\gamma. En conjunto, los resultados demostraron que, al menos en las células hematopoyéticas en reposo, la PI3K\gamma es la única isoforma PI3K que es activada por las GPCR in vivo. Cuando los neutrófilos murinos derivados de la médula ósea y los macrófagos peritoneales de ratones naturales y ratones con PI3K\gamma^{-/-} se ensayaron in vitro, se observó una función reducida, pero no completamente derogada, en los ensayos de quimiotaxis y adherencia. Sin embargo, esto se tradujo en una drástica deficiencia de infiltración de neutrófilos dirigida por IL-8 en los tejidos (Hirsch et al., Science, 2000, 287(5455), 1049-1053.). Datos recientes dan a entender que la PI3K\gamma está implicada en el procedimiento de encontrar la ruta más que en la generación de fuerza mecánica para la motilidad, ya que la migración aleatoria no se vio afectada en las células que carecían de PI3K\gamma (Hannigan et al., Proc. Nat. Acad. of Sciences of U.S.A., 2002, 99(6), 3603-8). Los datos que relacionan la PI3K\gamma a la patología de la enfermedad respiratoria surgieron con la demostración de que la PI3K\gamma tiene un papel central en la regulación de la infiltración pulmonar inducida por endotoxinas y de la activación de neutrófilos que llevan a una lesión aguda de pulmón (Yum et al., J. Immunology, 2001, 167(11), 6601-8). El hecho de que aunque la PI3K\gamma es altamente expresada en los leucocitos, su pérdida no parece interferir con la hematopoyesis, y el hecho de que los ratones sin PI3K\gamma son viables y fértiles aumenta la implicación de esta isoforma PI3K como una diana potencial del fármaco. El trabajo con ratones knockout estableció también que la PI3K\gamma es un amplificador esencial de la activación de las células cebadas (Laffargue et al., Immunity, 2002, 16(3), 441-451).

Por tanto, en adición a la tumorigénesis, hay indicios de que las enzimas PI3K de Clase I desempeñan un papel en otras enfermedades (Wymann et al., Trends in Pharmacological Science, 2003, 24, 366-376). Tanto las enzimas PI3K de Clase Ia como la única enzima de Clase Ib tienen importantes papeles en las células del sistema inmunitario (Koyasu, Nature Immunology, 2003, 4, 313-319) y por tanto son dianas terapéuticas para las enfermedades inflamatorias y alérgicas. Recientes informes demuestran que los ratones deficientes en PI3K\gamma y PI3K\delta son viables, pero tienen respuestas inflamatorias y alérgicas atenuadas (Ali et al., Nature, 2004, 431(7011), 1007-11). La inhibición de PI3K es útil también para tratar la enfermedad cardiovascular a través de los efectos anti-inflamatorios o afectando directamente a los miocitos cardíacos (Prasad et al., Trends in Cardiovascular Medicine, 2003, 13, 206-212). Por tanto, se espera que los inhibidores de las enzimas PI3K de Clase I sean valiosos en la prevención y tratamiento de una amplia variedad de enfermedades además del cáncer.

Se han identificado varios compuestos que inhiben las PI3K, incluyendo la wortmanina y el derivado de quercetina LY294002. Estos compuestos son inhibidores de las PI3K razonablemente específicos en comparación con otras quinasas pero carecen de potencia y presentan poca selectividad dentro de las familias PI3K.

Por consiguiente, sería deseable proporcionar otros inhibidores eficaces de PI3K para uso en el tratamiento de cáncer, enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias, enfermedades inmunitarias o cardiovasculares.

Las solicitudes de patentes internacionales WO 03/072557 y WO 2004/078754 describen derivados de 5-feniltiazol como inhibidores de PI3K. La solicitud de la patente internacional también en tramitación WO 2005/021519 describe también derivados de 5-feniltiazol como inhibidores de PI3K.

La solicitud de la patente internacional también en tramitación WO 2004/096797 describe ciertos derivados de tiazol sustituidos con 5-heteroarilo como inhibidores de PI3K. El grupo heteroarilo en la posición 5 del anillo de tiazol es un grupo piridin-4-ilo o un grupo pirimidin-4-ilo.

La solicitud de la patente internacional también en tramitación WO 2005/068444 describe ciertos derivados de 2-acilamino-5-tiazol-4-iltiazol como inhibidores de PI3K.

La solicitud de patente europea No. 0117082 describe ciertos derivados de tiazol, incluyendo ciertos derivados de 2-aminotiazol, que se indica que tienen actividad cardiotónica. Los compuestos descritos incluyen ciertos derivados de tiazol sustituidos con 5-heteroarilo en los que el grupo heteroarilo es un grupo piridin-2-ilo, un grupo piridin-3-ilo o un grupo piridin-4-ilo, tales como:

2-amino-4-metil-5-piridin-2-iltiazol,

2-metilamino-4-metil-5-piridin-2-iltiazol,

2-amino-4-metil-5-(4-metilpiridin-2-il)tiazol,

2-amino-4-metil-5-(6-metilpiridin-2-il)tiazol,

2-amino-4-metil-5-piridin-3-iltiazol,

2-metilamino-4-metil-5-piridin-3-iltiazol,

2-anilino-4-metil-5-piridin-3-iltiazol,

2-amino-4-metil-5-piridin-4-iltiazol,

2-metilamino-4-metil-5-piridin-4-iltiazol y

2-anilino-4-metil-5-piridin-4-iltiazol.

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La solicitud de patente internacional WO 00/49015 describe ciertos compuestos de 2-piridilo como inhibidores de la producción de óxido nítrico. Los compuestos descritos incluyen una serie de derivados de 2-guanidino-4-metil-5-piridin-2-iltiazol. También está la descripción de los compuestos:

2-amino-4-metil-5-(4-metilpiridin-2-il)tiazol y

2-piridin-2-ilamino-4-metil-5-(4-metilpiridin-2-il)tiazol.

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La solicitud de patente internacional WO 99/65884 describe ciertos derivados de 2-aminotiazol como inhibidores de la tirosina quinasa. No hay descripción específica de ningún compuesto de 4-alquil-2-aminotiazol.

La solicitud de patente internacional WO 01/17995 describe ciertos compuestos de 2-aminopiridina como inhibidores de las tirosina quinasas, en particular la tirosina quinasa del receptor VEGF. Los compuestos descritos incluyen una serie de derivados de 5-aril-2-(2-piridilamino)tiazol. No hay descripción específica de ningún compuesto de 4-alquil-5-aril-2-(2-piridilamino)tiazol.

Las solicitudes de patentes internacionales WO 01/72745, WO 03/029248 y WO 2004/043953 describen derivados de 2-aminopirimidinilo sustituidos en la posición 4, por ejemplo, con un grupo 5-tiazolilo. Se indica que los compuestos son inhibidores de las quinasas dependientes de ciclina que son útiles en el tratamiento de trastornos proliferativos tales como el cáncer.

La solicitud de patente europea No. 1 256 578 y la patente de Estados Unidos No. 6.720.427 describen ciertos derivados de 2-aminotiazol como inhibidores de la serina/treonina quinasa cdk5. No hay descripción específica de ningún compuesto de 4-alquil-2-aminotiazol.

La solicitud de patente internacional WO 2004/001059 describe ciertos derivados de tiazol sustituidos con 2-anilino y con 2-heteroarilamino como inhibidores de la tirosina quinasa. No hay descripción específica de ningún compuesto de tiazol sustituido con 4-alquil-2-anilino o con 4-alquil-2-heteroarilamino.

La solicitud de patente internacional también en tramitación WO 2005/047273 describe ciertos derivados de 2-anilinotiazol sustituidos con 5-arilo y 5-heteroarilo como inhibidores de la tirosina quinasa FLT-3. No hay descripción específica de ningún compuesto de 4-alquil-5-heteroaril-2-anilinotiazol.

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La solicitud de patente internacional también en tramitación WO 2005/068458 describe ciertos derivados de 2-alquilaminotiazol sustituidos con 4-arilo y 4-heteroarilo y derivados de 2-acilaminotiazol como inhibidores de la tirosina quinasa Src. No hay descripción específica de ningún compuesto de 4-alquil-5-heteroariltiazol.

Se ha encontrado ahora que otra serie de derivados de tiazol tienen actividad inhibidora frente a las enzimas PI3K y frente a la quinasa mTOR de Clase IV.

Es bien entendido ahora que la desregulación de los oncogenes y de los genes supresores de tumores contribuye a la formación de tumores malignos, por ejemplo por medio del aumento de la proliferación de las células o del aumento de la supervivencia celular. Es bien conocido también que las rutas de señalización mediadas por las familias PI3K/mTOR tienen un papel central en muchos procesos celulares incluyendo la proliferación y la supervivencia, y la desregulación de estas rutas es un factor causal en un amplio espectro de cánceres humanos y otras enfermedades.

En los mamíferos la diana del antibiótico macrólido Rapamicina (sirolimus) es la enzima mTOR que pertenece a la familia quinasa relacionada con la quinasa fosfatidilinositol (PI) (PIKK) de las proteína quinasas, que incluye ATM, ATR, DNA-PK y hSMG-1. La mTOR como otros miembros de la familia PIKK, no posee actividad detectable de quinasa lipídica, sino que en su lugar funciona como una quinasa Ser/Thr. Gran parte del conocimiento de la señalización de mTOR se basa en el uso de la rapamicina. La rapamicina se une en primer lugar a la inmunofilina de 12 kDa proteína de unión a FK506 (FKBP12), y este complejo inhibe la señalización de mTOR (Tee and Blenis, Seminars in Cell and Developmental Biology, 2005, 16, 29-37). La proteína mTOR consiste en un dominio de quinasa catalítica, un dominio de unión FKBP12-Rapamicina (FRB), un dominio represor putativo cercano al C-terminal y hasta 20 motivos HEAT repetidos en tándem en el N-terminal, así como el dominio FRAP-ATM-TRRAP (FAT) y FAT en C-terminal (Huang and Houghton, Current Opinion in Pharmacology, 2003, 3, 371-377).

La quinasa mTOR es un regulador clave del crecimiento celular y se ha demostrado que regula un amplio campo de funciones celulares incluyendo la traslación, transcripción, renovación de mRNA, estabilidad de proteínas, reorganización del citoesqueleto de la actina y autofagia (Jacinto and Hall, Nature Reviews Molecular and Cell Biology, 2005, 4, 117-126). La quinasa mTOR integra las señales de factores de crecimiento (tales como insulina o factor de crecimiento tipo insulina) y nutrientes (tales como aminoácidos y glucosa) para regular el crecimiento celular. La quinasa mTOR es activada por los factores de crecimiento a través de la ruta PI3K-Akt. La función mejor caracterizada de la quinasa mTOR en células de mamífero es la regulación de la traslación a través de dos rutas, especialmente la activación de S6K1 ribosómico para aumentar la traslación de los mRNA que llevan un tracto de oligopirimidina 5'-terminal (TOP) y la supresión de 4E-BP1 para permitir la traslación de mRNA dependiente de CAP.

Generalmente, los investigadores han explorado los papeles fisiológicos y patológicos de mTOR utilizando la inhibición con rapamicina y análogos relacionados con rapamicina basada en su especificidad para mTOR como una diana intracelular. Sin embargo, datos recientes dan a entender que la rapamicina presenta acciones inhibidoras variables sobre las funciones de señalización de mTOR y sugieren que la inhibición directa del dominio de la quinasa mTOR puede presentar actividades anti-cáncer sustancialmente más amplias que las conseguidas por la rapamicina (Edinger et al., Cancer Research, 2003, 63, 8451-8460). Por esta razón, los inhibidores potentes y selectivos de la actividad de la quinasa mTOR deben ser útiles para permitir un entendimiento más completo de la función de la quinasa mTOR y para proporcionar agentes terapéuticos útiles.

Existen ahora considerables indicios que indican que las rutas vía arriba de mTOR están activadas frecuentemente en el cáncer (Vivanco and Sawyers, Nature Reviews Cancer, 2002, 2, 489-501; Bjomsti and Houghton, Nature Reviews Cancer, 2004, 4, 335-348; Inoki et al., Nature Genetics, 2005, 37, 19-24). Por ejemplo, los componentes de la ruta de PI3K que están mutados en diferentes tumores humanos incluyen la activación de mutaciones de receptores del factor de crecimiento y la amplificación y/o sobreexpresión de PI3K y Akt.

En adición hay signos de que la proliferación de las células endoteliales puede ser dependiente también de la señalización de mTOR. La proliferación de las células endoteliales es estimulada por la activación del factor de crecimiento celular vascular endotelial (VEGF) de la ruta de señalización PI3K-Akt-mTOR (Dancey, Expert Opinion on Investigational Drugs, 2005, 14, 313-328). Además, la señalización de la quinasa mTOR se cree que controla parcialmente la síntesis de VEGF a través de los efectos sobre la expresión del factor-1\alpha inducible por la hipoxia (HIP-1\alpha) (Hudson et al., Molecular and celular Biology, 2002, 22, 7004-7014). Por tanto, la angiogénesis del tumor puede depender de la señalización de la quinasa mTOR de dos maneras, a través de la síntesis, inducida por la hipoxia, de VEGF por las células tumorales y estromales, y a través de la estimulación por VEGF de la proliferación y supervivencia endotelial a través de la señalización de PI3K-Akt-mTOR.

Estos hallazgos sugieren que los inhibidores farmacológicos de la quinasa mTOR serán de valor terapéutico para el tratamiento de las diferentes formas de la enfermedad del cáncer comprendiendo tumores sólidos tales como carcinomas y sarcomas y las leucemias y los tumores linfoides malignos.

En adición a la tumorigénesis, hay signos de que la quinasa mTOR desempeña un papel en una selección de síndromes de hamartoma. Estudios recientes han demostrado que las proteínas supresoras del tumor tales como TSC1, TSC2, PTEN y LKB1 controlan fuertemente la señalización de la quinasa mTOR. La pérdida de estas proteínas supresoras del tumor lleva a una serie de condiciones de hamartoma como resultado de la elevada señalización de la quinasa mTOR (Tee and Blenis, Seminars in Cell and Developmental Biology, 2005, 16, 29-37). Los síndromes con una conexión molecular establecida con la desregulación de la quinasa mTOR incluyen el síndrome de Peutz-Jeghers (PJS), la enfermedad de Cowden, el síndrome de Bannayan-Riley-Ruvalcaba (BRRS), el síndrome de Proteus, la enfermedad de Lhermitte-Duclos y TSC (Inoki et al., Nature Genetics, 2005, 37, 19-24). Los pacientes con estos síndromes desarrollan de manera característica tumores hamartomatosos en múltiples órganos.

Estudios recientes han revelado un papel para la quinasa mTOR en otras enfermedades (Easton & Houghton, Expert Opinion on Therapeutic Targets, 2004, 8, 551-564). Se ha demostrado que la rapamicina es un potente inmunodepresor mediante la inhibición de la proliferación, inducida por el antígeno, de las células T, células B y producción de anticuerpos (Sehgal, Transplantation Proceedings, 2003, 35, 7S-14S) y por tanto los inhibidores de la quinasa mTOR pueden ser también útiles inmunodepresores. La inhibición de la actividad quinasa de mTOR puede ser útil también en la prevención de la restenosis, esto es el control de la proliferación indeseada de células normales de la vasculatura en respuesta a la introducción de stents en el tratamiento de la enfermedad de la vasculatura (Morice et al., New England Journal of Medicine, 2002, 346, 1773-1780). Además, el análogo de rapamicina, everolimus, puede reducir la gravedad e incidencia de la vasculopatía de aloinjerto cardíaco (Eisen et al., New England Journal of Medicine, 2003, 349, 847-858). La actividad elevada de la quinasa mTOR ha sido asociada con la hipertrofia cardíaca, que tiene importancia clínica como importante factor de riesgo para la insuficiencia cardíaca y es una consecuencia del aumento de tamaño celular de los cardiomiocitos (Tee & Blenis, Seminars in Cell and Developmental Biology, 2005, 16, 29-37). Por tanto, se espera que los inhibidores de la quinasa mTOR sean valiosos en la prevención y tratamiento de una amplia variedad de enfermedades además del cáncer.

Se ha encontrado que los derivados de tiazol de la presente invención tienen actividad inhibidora frente a la familia de enzimas quinasas relacionadas con la quinasa mTOR PI así como frente a las enzimas PI3K.

De acuerdo con la presente invención, se proporciona un derivado de tiazol de la fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,

1

en la que,

el anillo A es piridina con el nitrógeno de piridilo dispuesto en posición meta con respecto al enlace que conecta el anillo A con el anillo de tiazol que se muestra en la fórmula (I);

R^{1} es hidrógeno, halo, alquilo C_{1}-C_{6} o alcoxi C_{1}-C_{6};

R^{2} es -R^{6}-R^{7};

R^{6} es -N(R^{9})-SO_{2}-, -SO_{2}-N(R^{10})-, -N(R^{11})-C(=O)-, -N(R^{12})-C(=O)-N(R^{13})-, -N(R^{9})-SO_{2}-N(R^{10})- o -SO_{2}-;

R^{7} es R^{14} o alquilo C_{1}-C_{6} o alcoxialquilo C_{2}-C_{8};

o R^{7} es alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, o hidroxi, o R^{7} es alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con R^{14},

o R^{7} es alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con NR^{15}R^{16},

o R^{7} es -R^{17}-X-R^{18};

R^{14} es cicloalquilo C_{3}-C_{7}, fenilo, bencilo, fenoxi, un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S o N, un anillo heteroaromático bicíclico de 9 o 10 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S o N, o un anillo cicloheteroalquílico de 5 o 6 miembros, condensado con fenilo, que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S o N, estando cada uno de ellos opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, ciano, -C(=O)-NH_{2}, -NO_{2}, halógeno, -OCF_{3}, -C(=O)-CF_{3}, alquil C_{1}-C_{6}-carbonilo, alcanoil C_{2}-C_{6}-amino, -O-CH_{2}-CH_{2}-CN, alquil C_{1}-C_{6}-sulfonilo, o -NR^{19}R^{20};

R^{15} es independientemente H, cicloalquilo C_{3}-C_{6} o alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con cicloalquilo C_{3}-C_{6};

o R^{15} es fenilo, un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N, o bencilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} o hidroxi;

R^{16} es independientemente H, o alquilo C_{1}-C_{6}; o

R^{15} y R^{16} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo saturado de 5 o 6 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O o N, y que está opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{6} o alquil C_{1}-C_{6}-carbonilo;

R^{17} y R^{18} son independientemente fenilo, o un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S o N, donde uno o ambos de los R^{17} y R^{18} pueden estar opcional e independientemente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, ciano, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} o alquiltio C_{1}-C_{6};

X es un enlace, -CH_{2}-NH-C(=O)-, u O;

R^{19} y R^{20} son independientemente H o alquilo C_{1}-C_{6},

o R^{19} y R^{20} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo saturado de 5 o 6 miembros que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado independientemente de O o N, y que está opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{6} o alquil C_{1}-C_{6}-carbonilo;

y R^{3} es fenilo o bencilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo, alquilo C_{1}-C_{6}, o alcoxi C_{1}-C_{6};

o R^{3} es un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros que contiene nitrógeno y opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de O, S o N, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes grupos: (i) halógeno o alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con carboxi, alcoxi C_{1}-C_{6}-carbonilo, -NR^{21}R^{22} o un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado independientemente de O, S o N, (ii) alcoxi C_{1}-C_{6}, -NR^{21}R^{22}, cicloalquilo C_{3}-C_{8} opcionalmente sustituido con carboxi, o (iii) un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado independientemente de O, S o N opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{6};

o R^{3} es -(C=O)-(NH)_{p}-R^{23}, -(C=O)-(NH)_{q}-CH_{2}-R^{24}, -(C=O)-(NH)_{q}-CH_{2}-CH_{2}-R^{24} o -(C=O)-NH_{2};

p y q son cada uno independientemente 0 o 1;

o R^{3} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};

R^{21} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};

R^{22} es alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, di(alquil C_{1}-C_{6})amino o un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S o N y opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{6};

R^{23} es alquilo C_{1}-C_{6} o cicloalquilo C_{3}-C_{7} estando cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, amino, alquil C_{1}-C_{6}-amino, di(alquil C_{1}-C_{6})amino, alcoxi C_{1}-C_{6}-carbonilo, nitrilo, carboxi, alcoxi C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con hidroxi, cicloalquilo C_{3}-C_{8} opcionalmente sustituido con hidroxi, o fenilo opcionalmente sustituido con hidroxi o alquilo C_{1}-C_{6},

o R^{23} es fenilo, bencilo, o un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado independientemente de O, S o N, estando cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, o con un anillo heterocíclico saturado de 5 o 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado independientemente de O, S o N,

o R^{23} es un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado independientemente de O, S o N, cuyo anillo está sustituido con fenilo y está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6} o alcoxi C_{1}-C_{6};

R^{24} es benciloxi o un anillo heteroaromático de 5 a 7 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N, estando cualquiera de ellos opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, alquilo C_{1}-C_{6} o alcoxi C_{1}-C_{6}; y

R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12}, y R^{13} son H, alquilo C_{1}-C_{6}, o alquil C_{1}-C_{6}-carbonilo.

Ciertos compuestos de la fórmula (I) pueden existir en formas estereoisómeras. Se debe entender que la invención comprende todos los isómeros geométricos y ópticos de los compuestos de la fórmula (I) y sus mezclas incluyendo los racematos. Los tautómeros y sus mezclas también forman un aspecto de la presente invención. Los solvatos y sus mezclas también forman un aspecto de la presente invención. Por ejemplo, un solvato adecuado de un compuesto de la fórmula (I) es, por ejemplo, un hidrato tal como un hemi-hidrato, un mono-hidrato, un di-hidrato o un tri-hidrato o una cantidad alternativa de los mismos.

En el contexto de la presente memoria descriptiva, a menos que se indique otra cosa, un grupo alquilo o un resto alquilo en un grupo sustituyente, puede ser saturado o insaturado y puede ser lineal, ramificado o cíclico. Ejemplos de grupos/restos alquilo que contienen hasta 6 átomos de carbono incluyen metilo, etilo, vinilo, etinilo, n-propilo, isopropilo, alilo, 2-propinilo, ciclopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, ciclobutilo, n-pentilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, n-hexilo, ciclohexilo y ciclohexenilo. Una convención análoga se aplica a otros términos genéricos, por ejemplo alcoxi C_{1}-C_{6} incluye metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, aliloxi, 2-propiniloxi, ciclopropiloxi y ciclobutiloxi.

Un sustituyente haloalquilo puede contener uno o más, por ejemplo, uno, dos, tres, cuatro o cinco átomos de halógeno. Un sustituyente hidroxialquilo puede contener uno o más grupos hidroxi, por ejemplo, uno, dos o tres grupos hidroxi, pero preferiblemente contiene un grupo hidroxi.

R^{1} es hidrógeno, halo (por ejemplo, flúor, bromo, o cloro), alquilo C_{1}-C_{6}, preferiblemente alquilo C_{1}-C_{4}, (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo o n-hexilo), o alcoxi C_{1}-C_{6}, preferiblemente alcoxi C_{1}-C_{4}, (por ejemplo metoxi, etoxi, n-propoxi, n-butoxi, n-pentiloxi o n-hexiloxi). En una realización de la invención, R^{1} es halógeno (preferiblemente cloro) o alcoxi C_{1}-C_{6}. De forma conveniente, R^{1} es halógeno (preferiblemente cloro).

En otra realización, R^{1} es halo, alquilo C_{1}-C_{6} o alcoxi C_{1}-C_{6} y R^{2} es -R^{6}-R^{7}. Preferiblemente R^{1} está sustituido en un átomo de carbono del anillo A. Preferiblemente R^{2} está sustituido en un átomo de carbono del anillo A.

R^{6} es -N(R^{9})-SO_{2}-, -SO_{2}-N(R^{10})-, -N(R^{11})-C(=O)-, -N(R^{12})-C(=O)-N(R^{13})- o -SO_{2}-. En una realización de la invención R^{6} es -N(R^{9})-SO_{2}-.

R^{7} es R^{14} o alquilo C_{1}-C_{6}, preferiblemente alquilo C_{1}-C_{4}, (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo o n-hexilo), alcoxialquilo C_{2}-C_{8} (donde C_{2}-C_{8} se refiere al número total de carbonos en el grupo alcoxialquilo, por ejemplo, metoxi-metilo o metoxi-etilo), alquilo C_{1}-C_{6}, preferiblemente alquilo C_{1}-C_{4}, (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo o n-hexilo) sustituido con uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro, preferiblemente uno o dos) grupos seleccionados de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro o bromo) o hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6}, preferiblemente alquilo C_{1}-C_{4}, (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo o n-hexilo) sustituido con R^{14}, alquilo C_{1}-C_{6}, preferiblemente alquilo C_{1}-C_{4}, (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo o n-hexilo) sustituido con NR^{15}R^{16}, o -R^{17}-X-R^{18}.

En una realización de la invención, R^{7} es R^{14}, -CH_{2}-R^{14}, -CH_{2}-CH_{2}-R^{14}, haloalquilo C_{1}-C_{6} (preferiblemente cloroalquilo C_{1}-C_{6}), hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}, -R^{17}-X-R^{18}, o alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con NR^{15}R^{16}.

Cuando R^{7} es R^{14} o alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con R^{14}, R^{14} es un grupo seleccionado de fenilo, fenoxi, bencilo, un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros que contiene 1 a 3 (por ejemplo, 1, 2 o 3) heteroátomos seleccionados independientemente de O S o N, un anillo heteroaromático bicíclico de 9 o 10 miembros que contiene 1 a 4 (por ejemplo, 1, 2, 3 o 4) heteroátomos seleccionados independientemente de O, S o N, o un anillo cicloheteroalquílico de 5 o 6 miembros, condensado con fenilo, que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S o N, cada grupo de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, uno o dos) grupos seleccionados independientemente de alquilo C_{1}-C_{6}, preferiblemente alquilo C_{1}-C_{4}, (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo o n-hexilo), alcoxi C_{1}-C_{6}, preferiblemente alcoxi C_{1}-C_{4}, (por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, n-butoxi, n-pentiloxi o n-hexiloxi), ciano, -NO_{2}, halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo o yodo), -O-CH_{2}-CH_{2}-CN, alquil C_{1}-C_{6}-sulfonilo (por ejemplo, metil-sulfonilo, etil-sulfonilo, n-propil-sulfonilo, n-butil-sulfonilo, n-pentil-sulfonilo o n-hexil-sulfonilo), o -NR^{19}R^{20}.

Ejemplos de anillos heteroaromáticos preferidos de 5 o 6 miembros para R^{14} incluyen tienilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo y triazolilo, cuyos anillos pueden estar opcionalmente sustituidos como se ha descrito aquí antes.

Ejemplos de anillos heteroaromáticos bicíclicos preferidos de 9 o 10 miembros para R^{14} incluyen benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo, o indolilo, cuyos anillos pueden estar opcionalmente sustituidos como se ha descrito aquí anteriormente.

Ejemplos de anillos cicloheteroalquílicos preferidos de 5 o 6 miembros, condensados con fenilo, para R^{14} incluyen 1,3-benzodioxolilo, 1,3-benzodioxanilo, tetrahidroquinolinilo o tetrahidroisoquinolinilo cuyo anillo puede estar opcionalmente sustituido como se ha descrito aquí anteriormente y cuyo anillo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos oxo o tioxo.

En una realización de la invención, R^{14} es un grupo seleccionado de fenilo, bencilo, un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S o N, siendo uno o ambos de dichos heteroátomos nitrógeno, o un anillo heteroaromático bicíclico de 9 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S o N, estando cada uno de dichos grupos opcional e independientemente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, ciano, -NO_{2}, halógeno, -O-CH_{2}-CH_{2}-CN, alquil C_{1}-C_{6}-sulfonilo, o -NR^{19}R^{20}.

Cuando R^{7} es alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con NR^{15}R^{16}, R^{15} es independientemente H, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, preferiblemente cicloalquilo C_{5}-C_{6}, (por ejemplo, ciclopentilo o ciclohexilo), o alquilo C_{1}-C_{6}, preferiblemente alquilo C_{1}-C_{4}, (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo o n-hexilo) opcionalmente sustituido con cicloalquilo C_{3}-C_{6}, preferiblemente cicloalquilo C_{5}-C_{6}. R^{15} puede ser también un grupo seleccionado de fenilo, un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros que contiene 1 a 4 (por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro) heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N, o bencilo, pudiendo estar cada uno de estos grupos opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo (por ejemplo, flúor, cloro, bromo o yodo), alquilo C_{1}-C_{6}, preferiblemente alquilo C_{1}-C_{4}, (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo o n-hexilo), alcoxi C_{1}-C_{6}, preferiblemente alcoxi C_{1}-C_{4}, (por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, n-butoxi, n-pentiloxi o n-hexiloxi) o hidroxi. R^{16} es independientemente H, o alquilo C_{1}-C_{6}, preferiblemente alquilo C_{1}-C_{4}, (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo o n-hexilo).

R^{15} y R^{16} pueden formar junto con el nitrógeno al que están unidos un anillo saturado de 6 miembros que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado de O o N, y que está opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}, preferiblemente alquilo C_{1}-C_{4}, (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo o n-hexilo). En una realización de la invención, tanto R^{15} como R^{16} son alquilo C_{1}-C_{6}, o R^{15} y R^{16} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo saturado de 6 miembros que contiene un heteroátomo adicional seleccionado de O o N (por ejemplo, morfolina).

Cuando R^{7} es -R^{17}-X-R^{18}, R^{17} y R^{18} son independientemente fenilo, o un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S o N, donde uno o ambos de los R^{17} y R^{18} pueden estar opcional e independientemente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo o yodo), alquilo C_{1}-C_{6}, preferiblemente alquilo C_{1}-C_{4}, (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo o n-hexilo) o alcoxi C_{1}-C_{6}, preferiblemente alcoxi C_{1}-C_{4}, (por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, n-butoxi, n-pentiloxi o n-hexiloxi). Cuando R^{17} y/o R^{18} es un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros, son ejemplos piridilo, tienilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, y triazolilo, cuyos anillos pueden estar opcionalmente sustituidos como se ha descrito aquí anteriormente.

Se debe observar que cuando se hace referencia a los anillos del ejemplo para R^{17} y/o R^{18} anteriormente, una referencia, por ejemplo a piridilo en el contexto de R^{17} claramente se refiere al correspondiente di-radical (piridileno). Este principio se aplica a todos los demás ejemplos de R^{17} y/o R^{18}.

En una realización de la invención, al menos uno de R^{17} y R^{18} es fenilo, piridilo o tienilo, cuyos anillos pueden estar opcionalmente sustituidos como se ha descrito aquí anteriormente. En otra realización, al menos uno de R^{17} y R^{18} es fenilo o piridilo, cuyos anillos pueden estar opcionalmente sustituidos como se ha descrito aquí anteriormente. En una realización adicional R^{17} y R^{18} se seleccionan del grupo que consiste en fenilo, piridilo o tienilo, cuyos anillos pueden estar opcionalmente sustituidos como se ha descrito aquí anteriormente. En otra realización R^{17} y R^{18} se seleccionan del grupo que consiste en fenilo, o piridilo, cuyos anillos pueden estar opcionalmente sustituidos como se ha descrito aquí anteriormente.

Cuando R^{7} es -R^{17}-X-R^{18}, X es un enlace, -CH_{2}-NH-C(=O)-, u O. En una realización de la invención, X es un enlace, o -CH_{2}-NH-C(=O)-.

Cuando R^{7} es R^{14} o alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con R^{14} y R^{14} está sustituido con uno o más grupos -NR^{19}R^{20}, R^{19} y R^{20} son independientemente H o alquilo C_{1}-C_{6}, preferiblemente alquilo C_{1}-C_{4}, (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo o n-hexilo), o R^{19} y R^{20} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo saturado de 6 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O o N, y que opcionalmente está sustituido con alquilo C_{1}-C_{6} (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo o n-hexilo). Cuando R^{19} y R^{20} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo saturado de 6 miembros que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado de O o N, un ejemplo de dicho anillo es morfolina.

R^{3} es fenilo o bencilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo (por ejemplo, flúor, cloro, bromo o yodo), alquilo C_{1}-C_{6}, preferiblemente alquilo C_{1}-C_{4}, (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo o n-hexilo), o alcoxi C_{1}-C_{6}, preferiblemente alcoxi C_{1}-C_{4}, (por ejemplo metoxi, etoxi, n-propoxi, n-butoxi, n-pentiloxi o n-hexiloxi), o R^{3} es un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros que contiene nitrógeno y opcionalmente uno o más (por ejemplo, uno, dos o tres) heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste en O, S o N, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes grupos: (i) halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo o yodo) o alquilo C_{1}-C_{6}, preferiblemente alquilo C_{1}-C_{4}, opcionalmente sustituido con carboxi, alcoxi C_{1}-C_{6}-carbonilo (por ejemplo, metoxi-, etoxi-, propoxi-, butoxi-,
pentiloxi-, o hexiloxi-carbonilo, -NR^{21}R^{22} o un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo (por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro) seleccionado del grupo que consiste en O, S o N, (ii) alcoxi C_{1}-C_{6}, preferiblemente alcoxi C_{1}-C_{4} (por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, n-butoxi, n-pentiloxi o n-hexiloxi),
-NR^{21}R^{22}, cicloalquilo C_{3}-C_{8} opcionalmente sustituido con carboxi, o (iii) un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo (por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro) seleccionado independientemente de O, S o N y opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}, preferiblemente alquilo C_{1}-C_{4} (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo o n-hexilo).

R^{3} puede ser también -(C=O)-(NH)_{p}-R^{23} o -(C=O)-(NH)_{q}-CH_{2}-R^{24}, o -(C=O)-NH_{2} donde p y q son independientemente 0 o 1.

Cuando R^{3} es -(C=O)-(NH)_{p}-R^{23}, R^{23} es alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo o yodo), hidroxi, amino, alquil C_{1}-C_{6}-amino (por ejemplo, metilamino, etilamino, propilamino, butilamino, pentilamino, hexilamino), di(alquil C_{1}-C_{6})amino, alcoxi C_{1}-C_{6}-carbonilo (por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo), nitrilo, carboxi, alcoxi C_{1}-C_{6} (por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, n-butoxi, n-pentiloxi o n-hexiloxi) opcionalmente sustituido con hidroxi, cicloalquilo C_{3}-C_{8} opcionalmente sustituido con hidroxi, o fenilo opcionalmente sustituido con hidroxi o alquilo C_{1}-C_{6}, preferiblemente alquilo C_{1}-C_{4}, (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo o n-hexilo).

Alternativamente, R^{23} es fenilo, bencilo, o un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo (por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro) seleccionado del grupo que consiste en O, S o N, estando cada uno opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, uno o dos) grupos seleccionados de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo o yodo), hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6}, preferiblemente alquilo C_{1}-C_{4}, (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo o n-hexilo), alcoxi C_{1}-C_{6}, preferiblemente alcoxi C_{1}-C_{4}, (por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, n-butoxi, n-pentiloxi o n-hexiloxi), o con un anillo heterocíclico saturado de 5 o 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en O, S o N. Alternativamente, R^{23} es un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo (por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro heteroátomos) seleccionado del grupo que consiste en O, S o N, cuyo anillo está sustituido con fenilo opcionalmente sustituido.

Cuando R^{23} es un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en O, S o N, los ejemplos de tales anillos incluyen furanilo, piridilo o triazol.

En una realización de la invención, R^{3} es -(C=O)-(NH)_{p}-R^{23}, donde p es igual a cero y R^{23} es alquilo C_{1}-C_{6} (por ejemplo, metilo), alcoxi-alquilo C_{2}-C_{6} (donde C_{2}-C_{6} se refiere al número total de átomos de carbono en el alcoxi-alquilo), o R^{23} es un grupo seleccionado de fenilo, bencilo, o un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado independientemente de O, S o N, estando cada grupo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, o con un anillo heterocíclico saturado de 5 o 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en O, S o N, o R^{23} es un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en O, S o N, cuyo anillo está sustituido con fenilo opcionalmente sustituido.

Cuando R^{3} es -(C=O)-(NH)_{q}-CH_{2}-R^{24}, R^{24} es benciloxi o un anillo heteroaromático de 5 a 7 miembros (preferiblemente de 5 o 6 miembros) que contiene 1 a 3 heteroátomos (por ejemplo, uno, dos o tres heteroátomos) seleccionados independientemente de O, S y N, estando cualquiera de ellos opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo o yodo), alquilo C_{1}-C_{6}, preferiblemente alquilo C_{1}-C_{4} (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo o n-hexilo) o alcoxi C_{1}-C_{6} (por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, n-butoxi, n-pentiloxi o n-hexiloxi). Cuando R^{24} es un anillo heteroaromático de 5 a 7 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en O, S o N, ejemplos de dichos anillos incluyen furanilo, y piridilo.

Cuando R^{3} es un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros sustituido con uno o más grupos -NR^{21}R^{22}, R^{21} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}, preferiblemente alquilo C_{1}-C_{4}, (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo o n-hexilo). R^{22} es alquilo C_{1}-C_{6}, preferiblemente alquilo C_{1}-C_{4}, (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo o n-hexilo) opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, di(alquil C_{1}-C_{6})amino o un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo (por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro heteroátomos) seleccionado del grupo que consiste en O, S o N y opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}, preferiblemente alquilo C_{1}-C_{4}.

Cuando R^{6} es N(R^{9})-SO_{2}-, -SO_{2}-N(R^{10})-, -N(R^{11})-C(=O)-, -N(R^{12})-C(=O)-N(R^{13})- o -N(R^{9})-SO_{2}-N(R^{10})-, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{13} son H, alquilo C_{1}-C_{6}, preferiblemente alquilo C_{1}-C_{4} (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-peniilo o n-hexilo) o alquil C_{1}-C_{6}-carbonilo, preferiblemente alquil C_{1}-C_{4}-carbonilo, (por ejemplo, acetilo, etilcarbonilo, propilcarbonilo, butilcarbonilo, pentilcarbonilo o hexilcarbonilo). En una realización, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{13} son cada uno H. En otra realización, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{13} son acetilo. En otra realización, R^{9} es alquilo C_{1}-C_{6}, preferiblemente metilo.

Una sal adecuada farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula (I) es, por ejemplo, cuando el compuesto es suficientemente ácido, una sal básica tal como una sal de metal alcalino, por ejemplo sodio o potasio, una sal de metal alcalinotérreo, por ejemplo calcio o magnesio, una sal de amina orgánica, por ejemplo una sal con trietilamina, morfolina, N-metilpiperidina, N-etilpiperidina, procaína, dibencilamina, N,N-dibenciletilamina o un aminoácido, por ejemplo lisina. Cuando el compuesto es suficientemente básico, una sal adecuada es, por ejemplo, una sal de adición de ácido tal como una sal hidrocloruro, hidrobromuro, fosfato, acetato, fumarato, maleato, tartrato, citrato, oxalato, metanosulfonato o p-toluenosulfonato. Puede haber más de un catión o anión dependiendo del número de funciones cargadas y de la valencia de los cationes o aniones. Otras sales farmacéuticamente aceptables, así como pro-fármacos tales como ésteres farmacéuticamente aceptables y amidas farmacéuticamente aceptables se pueden preparar utilizando métodos convencionales.

Por ejemplo, los compuestos de la invención se pueden administrar en la forma de un pro-fármaco, esto es un compuesto que se descompone en el cuerpo humano o animal para liberar un compuesto de la invención. Se puede usar un pro-fármaco para modificar las propiedades físicas y/o las propiedades farmacocinéticas de un compuesto de la invención. Se puede formar un pro-fármaco cuando el compuesto de la invención contiene un grupo o sustituyente adecuado al que puede estar unido un grupo modificador de las propiedades. Ejemplos de pro-fármacos incluyen derivados de éster escindibles in vivo que se pueden formar en un grupo carboxi o en un grupo hidroxi de un compuesto de la fórmula (I) y derivados de amida escindibles in vivo que se pueden formar en un grupo carboxi o en un grupo amino de un compuesto de la fórmula (I).

De acuerdo con esto, la presente invención incluye los compuestos de la fórmula (I) como se ha definido anteriormente, cuando se hacen disponibles por síntesis orgánica y cuando se hacen disponibles en el cuerpo de un ser humano o de un animal mediante escisión de un pro-fármaco de los mismos. Por consiguiente, la presente invención incluye aquellos compuestos de la fórmula (I) que se producen por medios sintéticos orgánicos y también aquellos compuestos que se producen en el cuerpo humano o animal por medio del metabolismo de un compuesto precursor, esto es un compuesto de la fórmula (I) puede ser un compuesto producido sintéticamente o un compuesto producido metabólicamente.

Un pro-fármaco adecuado farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula (I) es aquel que basándose en un criterio médico razonable es adecuado para la administración al cuerpo humano o animal sin actividades farmacológicas indeseables y sin toxicidad excesiva.

Se han descrito diferentes formas de pro-fármaco, por ejemplo en los siguientes documentos

a) Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985);

b) Design of Pro-drugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1.985);

c) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Pro-drugs", by H. Bundgaard p. 113-191 (1.991);

d) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1.992);

e) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1.988)

f) N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32, 692 (1984);

g) T. Higuchi y V. Stella, "Pro-Drugs as Novel Delivery Systems", A.C.S. Symposium Series, Volume 14; y

h) E. Roche (editor), "Bioreversible Carriers in Drug Design", Pergamon Press, 1987.

Un pro-fármaco adecuado farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula (I) que tiene un grupo carboxi es, por ejemplo, uno de sus ésteres escindibles in vivo. Un éster escindible in vivo de un compuesto de la fórmula (I) que contiene un grupo carboxi es, por ejemplo, un éster farmacéuticamente aceptable que se escinde en el cuerpo humano o animal para producir el ácido original. Los ésteres adecuados farmacéuticamente aceptables para carboxi incluyen ésteres de alquilo C_{1-6} tales como metilo, etilo y terc-butilo, ésteres de alcoxi(1-6C)metilo tales como ésteres de metoximetilo, ésteres de alcanoiloxi C_{1-6}-metilo tales como ésteres de pivaloiloximetilo, ésteres de 3-ftalidilo, ésteres de cicloalquil C_{3-8}-carboniloxi-alquilo C_{1-6} tales como ciclopentilcarboniloximetilo y ésteres de 1-ciclohexilcarboniloxietilo, ésteres de 2-oxo-1,3-dioxolenilmetilo tales como ésteres de 5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-ilmetilo y ésteres de alcoxi C_{1-6}-carboniloxi-alquilo C_{1-6} tales como ésteres de metoxicarboniloximetilo y 1-metoxicarboniloxietilo.

Un pro-fármaco adecuado farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula (I) que tiene un grupo hidroxi es, por ejemplo, un éster escindible in vivo o un éter del mismo. Un éster o éter escindible in vivo de un compuesto de la fórmula (I) que contiene un grupo hidroxi es, por ejemplo, un éster o éter farmacéuticamente aceptable que se escinde en el cuerpo humano o animal para producir el compuesto hidroxi original. Los grupos adecuados que forman un éster farmacéuticamente aceptable para un grupo hidroxi incluyen ésteres inorgánicos tales como ésteres fosfato (incluyendo ésteres fosforamídicos cíclicos). Otros grupos adecuados que forman un éster farmacéuticamente aceptable para un grupo hidroxi incluyen grupos alcanoilo C_{2-10} tales como acetilo, benzoilo, fenilacetilo y grupos benzoilo y fenilacetilo sustituidos, grupos alcoxi C_{1-10}-carbonilo tales como los grupos etoxicarbonilo, N,N-[di(alquil C_{1-4})]carbamoilo, 2-dialquilaminoacetilo y 2-carboxiacetilo. Ejemplos de sustituyentes en el anillo en los grupos fenilacetilo y benzoilo incluyen aminometilo, N-alquilaminometilo, N,N-dialquilaminometilo, morfolinometilo, piperazin-1-ilmetilo y 4-(alquil C_{1-6})piperazin-1-ilmetilo. Los grupos adecuados que forman un éter farmacéuticamente acep-
table para un grupo hidroxi incluyen los grupos \alpha-aciloxialquilo tales como grupos acetoximetilo y pivaloiloximetilo.

Un pro-fármaco adecuado farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula (I) que tiene un grupo carboxi es, por ejemplo, una de sus amidas escindibles in vivo, por ejemplo una amida formada con una amina tal como amoniaco, una alquil C_{1-4}-amina tal como metilamina, una di(alquil C_{1-4})amina tal como dimetilamina, N-etil-N-metilamina o dietilamina, una alcoxi C_{1-4}-alquil C_{2-4}-amina tal como 2-metoxietilamina, una fenil-alquil C_{1-4}-amina tal como bencilamina y aminoácidos tales como glicina o uno de sus ésteres.

Un pro-fármaco adecuado farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula (I) que tiene un grupo amino es, por ejemplo, un derivado amida del mismo escindible in vivo. Las amidas adecuadas farmacéuticamente aceptables procedentes de un grupo amino incluyen, por ejemplo una amida formada con grupos alcanoilo C_{2-10} tales como acetilo, benzoilo, fenilacetilo y grupos benzoilo y fenilacetilo sustituidos. Ejemplos de sustituyentes en el anillo de los grupos fenilacetilo y benzoilo incluyen aminometilo, N-alquilaminometilo, N,N-dialquilaminometilo, morfolinometilo, piperazin-1-ilmetilo y 4-(alquil C_{1-4})piperazin-1-ilmetilo.

Los efectos in vivo de un compuesto de la fórmula (I) pueden ser ejercidos en parte por uno o más metabolitos que se forman dentro del cuerpo humano o animal después de la administración de un compuesto de la fórmula (I). Como se ha indicado en esta memoria anteriormente, los efectos in vivo de un compuesto de la fórmula (I) pueden ser ejercidos también por medio del metabolismo de un compuesto precursor (un pro-fármaco).

De acuerdo con otra realización de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,

2

en la que,

R^{1} es hidrógeno, halo, alquilo C_{1}-C_{6} o alcoxi C_{1}-C_{6};

R^{2} es -R^{6}-R^{7};

R^{6} es -N(R^{9})-SO_{2}-, -SO_{2}-N(R^{10})-, -N(R^{11})-C(=O)-, -N(R^{12})-C(=O)-N(R^{13})-, o -SO_{2}-; R^{7} es R^{14} o alquilo C_{1}-C_{6} o alcoxialquilo C_{2}-C_{8};

o R^{7} es alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, o hidroxi, o R^{7} es alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con R^{14} o con fenoxi,

o R^{7} es alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con NR^{15}R^{16},

o R^{7} es -R^{17}-X-R^{18};

R^{14} es fenilo, bencilo, un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S o N, un anillo heteroaromático bicíclico de 9 o 10 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S o N, o un anillo cicloheteroalquílico de 5 o 6 miembros, condensado con fenilo, que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S o N, estando cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, ciano, -NO_{2}, halógeno, -O-CH_{2}-CH_{2}-CN, alquil C_{1}-C_{6}-sulfonilo, o NR^{19}R^{20};

R^{16} es independientemente H, o alquilo C_{1}-C_{6}; o

R^{15} y R^{16} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo saturado de 6 miembros que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado de O o N, y que está opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{6};

R^{17} y R^{18} son independientemente fenilo, o un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S o N, donde uno o ambos de los R^{17} y R^{18} pueden estar opcional e independientemente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, o alcoxi C_{1}-C_{6};

X es un enlace, -CH_{2}-NH-C(=O)-, u O;

R^{19} y R^{20} son independientemente H o alquilo C_{1}-C_{6},

o R^{19} y R^{20} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo saturado de 6 miembros que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado independientemente de O o N, y que está opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{6};

o R^{3} es -(C=O)-(NH)_{p}-R^{23}, -(C=O)-(NH)_{q}-CH_{2}-R^{24} o -(C=O)-NH_{2};

p y q son cada uno independientemente 0 o 1;

R^{21} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};

R^{23} es alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, amino, alquil C_{1}-C_{6}-amino, di(alquil C_{1}-C_{6})amino, alcoxi C_{1}-C_{6}-carbonilo, nitrilo, carboxi, alcoxi C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con hidroxi, cicloalquilo C_{3}-C_{8} opcionalmente sustituido con hidroxi, o fenilo opcionalmente sustituido con hidroxi o alquilo C_{1}-C_{6},

o R^{23} es un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado independientemente de O, S o N, cuyo anillo está sustituido con fenilo;

R^{24} es benciloxi o un anillo heteroaromático de 5 a 7 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N, estando cualquiera de ellos opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, alquilo C_{1}-C_{6} o alcoxi C_{1}-C_{6}; y R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12}, y R^{13} son H, alquilo C_{1}-C_{6}, o alquil C_{1}-C_{6}-carbonilo.

\vskip1.000000\baselineskip

Según otra realización de la invención, se proporciona un derivado de tiazol de la fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,

3

en la que,

R^{1} es hidrógeno, halo, alquilo C_{1}-C_{6} o alcoxi C_{1}-C_{6};

R^{2} es -R^{6}-R^{7};

R^{6} es N(R^{9})-SO_{2}-;

R^{7} es R^{14} o alquilo C_{1}-C_{6} o alcoxialquilo C_{2}-C_{8};

o R^{7} es alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con NR^{15}R^{16},

o R^{7} es -R^{17}-X-R^{18};

R^{14} es fenilo, bencilo, un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S o N, un anillo heteroaromático bicíclico de 9 o 10 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S o N, o un anillo cicloheteroalquílico de 5 o 6 miembros, condensado con fenilo, que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S o N, estando cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, ciano, -NO_{2}, halógeno, -O-CH_{2}-CH_{2}-CN, alquil C_{1}-C_{6}-sulfonilo, o -NR^{19}R^{20};

R^{16} es independientemente H, o alquilo C_{1}-C_{6}; o

X es un enlace, -CH_{2}-NH-C(=O)-, u O;

R^{19} y R^{20} son independientemente H o alquilo C_{1}-C_{6},

p y q son cada uno independientemente 0 o 1;

R^{21} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};

R^{9} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, o alquil C_{1}-C_{6}-carbonilo.

\vskip1.000000\baselineskip

Según otra realización de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) en el que:

el anillo A es piridina con el nitrógeno de piridilo dispuesto en posición meta con respecto al enlace que conecta el anillo A con el anillo de tiazol que se muestra en la fórmula (I)

R^{1} es hidrógeno, halo, alquilo C_{1}-C_{6} o alcoxi C_{1}-C_{6};

R^{2} es -R^{6}R^{7};

R^{6} es N(R^{9})-SO_{2}-, -SO_{2}-N(R^{10})-, -N(R^{11})-C(=O)-, N(R^{12})-C(=O)-N(R^{13}), o -SO_{2}-; R^{7} es R^{14} o alquilo C_{1}-C_{6} o alcoxialquilo C_{2}-C_{8};

o R^{7} es alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, o hidroxi,

o R^{7} es alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con R^{14} o con fenoxi,

o R^{7} es alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con NR^{15}R^{16},

o R^{7} es -R^{17}-X-R^{18};

R^{16} es independientemente H, o alquilo C_{1}-C_{6}; o

X es un enlace, -CH_{2} NH-C(=O)-, u O;

R^{19} y R^{20} son independientemente H o alquilo C_{1}-C_{6},

o R^{19} y R^{20} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo saturado de 6 miembros que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado de O o N, y que está opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{6};

R^{3} es fenilo o bencilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo, alquilo C_{1}-C_{6}, o alcoxi C_{1}-C_{6};

o R^{3} es un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros que contiene nitrógeno y opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste en O, S o N, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes grupos: (i) halógeno o alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con carboxi, alcoxi C_{1}-C_{6}-carbonilo, -NR^{21}R^{22} o un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en O, S o N, (ii) alcoxi C_{1}-C_{6}, -NR^{21}R^{22}, cicloalquilo C_{3}-C_{8} opcionalmente sustituido con carboxi, o (iii) un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en O, S o N opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{6};

p y q son independientemente 0 o 1;

R^{21} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};

R^{22} es alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, di(alquil C_{1}-C_{6})amino o un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en O, S o N y opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{6};

R^{23} es alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, amino, alquil C_{1}-C_{6}-amino, di(alquil C_{1}-C_{6}-)amino, alcoxi C_{1}-C_{6}-carbonilo, nitrilo, carboxi, alcoxi C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con hidroxi, cicloalquilo C_{3}-C_{8} opcionalmente sustituido con hidroxi, o fenilo opcionalmente sustituido con hidroxi o con alquilo C_{1}-C_{6},

o R^{23} es fenilo, bencilo, o un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en O, S o N, estando cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, o con un anillo heterocíclico saturado de 5 o 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en O, S o N;

o R^{23} es un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en O, S o N, cuyo anillo está sustituido con fenilo;

\vskip1.000000\baselineskip

R^{1} es halo;

R^{2} es -R^{6}-R^{7};

R^{6} es -N(R^{9})-SO_{2}-, -SO_{2}-N(R^{10})-, -N(R^{11})-C(=O)-, -N(R^{12})-C(=O)-N(R^{13})-, o -SO_{2}-;

R^{7} es R^{14} o alquilo C_{1}-C_{6} o alcoxialquilo C_{2}-C_{8};

o R^{7} es alquilo C_{1}-C_{4} sustituido con R^{14} o con fenoxi,

o R^{7} es alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con NR^{15}R^{16},

o R^{7} es -R^{17}-X-R^{18};

\newpage

R^{16} es independientemente H, o alquilo C_{1}-C_{6}; o

X es un enlace, -CH_{2}-NH-C(=O)-, u O;

R^{19} y R^{20} son independientemente H o alquilo C_{1}-C_{6}, o R^{19} y R^{20} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo saturado de 6 miembros que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado de O o N, y que está opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{6};

R^{3} es -(C=O)-NH_{2}, -(C=O)-R^{23}, -(C=O)-(NH)_{q}-CH_{2}-R^{24};

q es 0 o 1;

R^{23} es alquilo C_{1}-C_{6} o alcoxi-alquilo C_{2}-C_{6},

\vskip1.000000\baselineskip

Una orientación particularmente preferible del grupo piridilo se muestra en la fórmula (Ia) que sigue

4

en la que R^{1}, R^{2}, y R^{3} son como se han definido anteriormente en esta memoria.

\vskip1.000000\baselineskip

Según otra realización de la invención, se proporciona un derivado de tiazol de la fórmula (Ia), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,

5

en la que,

R^{1} es hidrógeno, halo, alquilo C_{1}-C_{6} o alcoxi C_{1}-C_{6};

R^{2} es -R^{6}-R^{7};

R^{6} es -N(R^{9})SO_{2}-, -SO_{2}-N(R^{10})-, -N(R^{11})-C(=O)-, -N(R^{12})-C(=O)-N(R^{13}), o -SO_{2}-;

R^{7} es R^{14} o alquilo C_{1}-C_{6} o alcoxialquilo C_{2}-C_{8};

o R^{7} es alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con NR^{15}R^{16},

o R^{7} es -R^{17}-X-R^{18};

R^{16} es independientemente H, o alquilo C_{1}-C_{6}; o

X es un enlace, -CH_{2}-NH-C(=O)-, u O;

R^{19} y R^{20} son independientemente H o alquilo C_{1}-C_{6},

p y q son cada uno independientemente 0 o 1;

R^{21} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};

R^{23} es alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, amino, alquil C_{1}-C_{6}-amino, di(alquil C_{1}-C_{6})amino, alcoxi C_{1}-C_{6}-carbonilo, nitrilo, carboxi, alcoxi C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con hidroxi, cicloalquilo C_{3}-C_{8} opcionalmente sustituido con hidroxi, o fenilo opcionalmente sustituido con hidroxi o alquilo C_{1}-C_{6}, o R^{23} es fenilo, bencilo, o un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado independientemente de O, S o N, estando cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, o con un anillo heterocíclico saturado de 5 o 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado independientemente de O, S o N,

\vskip1.000000\baselineskip

Según otra realización de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (Ia):

6

en la que

R^{1} es hidrógeno o halo;

R^{2} es -R^{6}-R^{7};

R^{6} es N(R^{9})-SO_{2}-, -SO_{2}-N(R^{10})-, -N(R^{11})-C(=O)-, N(R^{12})-C(=O)-N(R^{13})-, o -SO_{2}-; R^{7} es R^{14} o alquilo C_{1}-C_{6} o alcoxialquilo C_{2}-C_{8};

o R^{7} es alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, o hidroxi, o R^{7} es alquilo C_{1}-C_{4} sustituido con R^{14} o con fenoxi,

o R^{7} es alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con NR^{15}R^{16},

o R^{7} es -R^{17}-X-R^{18}_{.}

R^{16} es independientemente H, o alquilo C_{1}-C_{6}; o

X es un enlace, -CH_{2}-NH-C(=O)-, u O;

R^{19} y R^{20} son independientemente H o alquilo C_{1}-C_{6},

R^{3} es -(C=O)-NH_{2}, -(C=O)-R^{23} o -(C=O)-(NH)_{q}-CH_{2}-R^{24};

q es 0 o 1;

R^{23} es alquilo C_{1}-C_{6} o alcoxi-alquilo C_{2}-C_{6},

\vskip1.000000\baselineskip

Según otra realización de la invención, se proporciona un derivado de tiazol de la fórmula (Ia):

7

en la que

R^{1} es hidrógeno o halo;

R^{2} es -R^{6}-R^{7};

R^{6} es N(R^{9})-SO_{2}-;

R^{7} es R^{14} o alquilo C_{1}-C_{6} o alcoxialquilo C_{2}-C_{8};

o R^{7} es alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con NR^{15}R^{16},

o R^{7} es -R^{17}-X-R^{18};

R^{16} es independientemente H, o alquilo C_{1}-C_{6}; o

X es un enlace, -CH_{2}-NH-C(=O)-, u O;

R^{19} y R^{20} son independientemente H o alquilo C_{1}-C_{6},

R^{3} es -(C=O)-NH_{2}, -(C=O)-R^{23} o -(C=O)-(NH)_{q}-CH_{2}-R^{24};

q es 0 o 1;

R^{23} es alquilo C_{1}-C_{6} o alcoxi-alquilo C_{2}-C_{6},

R^{24} es benciloxi o un anillo heteroaromático de 5 a 7 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N, estando cualquiera de ellos opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, alquilo C_{1}-C_{6} o alcoxi C_{1}-C_{6}; y R^{9} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, o alquil C_{1}-C_{6}-carbonilo.

\vskip1.000000\baselineskip

8

en la que

R^{1} es hidrógeno, fluoro, cloro o bromo;

R^{2} es -R^{6}-R^{7};

R^{6} es N(R^{9})-SO_{2}-;

R^{7} es R^{14} o metilo, etilo, propilo, metoximetilo o 2-metoxietilo;

o R^{7} es 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2-cloroetilo, 3-cloropropilo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo o 3-hidroxipropilo,

o R^{7} es metilo, etilo o propilo sustituido con R^{14} o con fenoxi,

o R^{7} es metilo, etilo o propilo sustituido con NR^{15}R^{16},

o R^{7} es -R^{17}-X-R^{18};

R^{14} es fenilo, bencilo, tienilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, benzotiadiazolilo, indolilo o 1,3-benzodioxolilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente de metilo, etilo, propilo, isopropilo, metoxi, etoxi, ciano, nitro, fluoro, cloro, acetilo, propionilo, 2-cianoetoxi, metilsulfonilo, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino o morfolino;

R^{15} es independientemente H, ciclopentilo, ciclohexilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo, neopentilo, 3-metilbutilo, ciclopentilmetilo o ciclohexilmetilo,

o R^{15} es fenilo, tetrazolilo, o bencilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de fluoro, cloro, metilo, metoxi o hidroxi,

R^{16} es independientemente H, o metilo; o

R^{15} y R^{16} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo morfolino, piperazin-1-ilo o 4-metilpiperazin-1-ilo;

R^{17} y R^{18} son independientemente fenilo, 2-tienilo, 2-piridilo o 3-piridilo, donde uno o ambos de los R^{17} y R^{18} pueden estar opcional e independientemente sustituidos con uno o dos grupos seleccionados de fluoro, cloro, metilo o metoxi;

X es un enlace u O;

R^{3} es -(C=O)-NH_{2}, -(C=O)-R^{23} o -(C=O)-(NH)_{q}-CH_{2}-R^{24};

q es 0 ó 1;

R^{23} es metilo, etilo, propilo o metoximetilo,

o R^{23} es fenilo, bencilo, 2-furanilo o 3-piridilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de fluoro, cloro, metilo o metoxi,

o R^{23} es 1,2,3-triazolilo que está sustituido con fenilo;

R^{24} es benciloxi o 2-furanilo, estando cualquiera de ellos opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de fluoro, cloro, metilo o metoxi; y

R^{9} es H, metilo, etilo o acetilo.

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9

en la que

R^{1} es H, halo, alquilo C_{1}-C_{6} o alcoxi C_{1}-C_{6};

R^{2} es -R^{6}-R^{7};

R^{6} es -N(R^{9})-SO_{2}- y R^{9} es H, alquilo C_{1}-C_{6} o alquil C_{1}-C_{6}-carbonilo;

R^{7} es R^{14} o alquilo C_{1}-C_{6},

o R^{7} es alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno o hidroxi, o R^{7} es alquilo C_{1}-C_{4} sustituido con R^{14},

o R^{7} es alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con NR^{15}R^{16},

o R^{7} es R^{17}-X-R^{18};

R^{14} es fenilo, bencilo, fenoxi, un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S o N, un anillo heteroaromático bicíclico de 9 o 10 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S o N, o un anillo cicloheteroalquílico de 5 o 6 miembros, condensado con fenilo, que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S o N, estando cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, ciano, -C(=O)-NH_{2}, -NO_{2}, halógeno, -OCF_{3}, -C(=O)-CF_{3}, alquil C_{1}-C_{6}-carbonilo, alcanoil C_{2}-C_{6}-amino, -O-CH_{2}-CH_{2}-CN, alquil C_{1}-C_{6}-sulfonilo, o -NR^{19}R^{20}

R^{15} es independientemente H, cicloalquilo C_{3}-C_{6} o alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con cicloalquilo C_{3}-C_{6}, o R^{15} es fenilo, un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N, o bencilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} o hidroxi;

R^{16} es independientemente H, o alquilo C_{1}-C_{6}, o R^{15} y R^{16} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo saturado de 5 o 6 miembros que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado de O o N, y que está opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{6} o alquil C_{1}-C_{6}-carbonilo;

R^{17} es fenilo o un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S o N, X es un enlace, -CH_{2}-NH-C(=O)- u O, y R^{18} es fenilo o un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S o N, estando cada anillo R^{18} opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, ciano, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} o alquiltio C_{1}-C_{6};

R^{19} y R^{20} son independientemente H o alquilo C_{1}-C_{6}, o R^{19} y R^{20} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo saturado de 5 o 6 miembros que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado de O o N, y que está opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{6} o alquil C_{1}-C_{6}-carbonilo; y

R^{3} es -(C=O)-NH_{2}, -(C=O)-(NH)_{p}-R^{23}, -(C=O)-(NH)-CH_{2}-R^{24} o -(C=O)-(NH)-CH_{2}-CH_{2}-R^{24}, p es 0 o 1,

R^{23} es alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7} o hidroxi-alquilo C_{2}-C_{6}, o R^{23} es fenilo, bencilo, o un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en O, S o N, estando cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, o R^{23} es un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en O, S o N, cuyo anillo está sustituido con fenilo y está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6} o alcoxi C_{1}-C_{6}, y

R^{24} es benciloxi o un anillo heteroaromático de 5 a 7 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N, estando cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, alquilo C_{1}-C_{6} o alcoxi C_{1}-C_{6}

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

\vskip1.000000\baselineskip

10

en la que

R^{1} es H, fluoro, cloro, bromo, metilo, etilo, metoxi o etoxi;

R^{2} es -R^{6}-R^{7};

R^{6} es -N(R^{9})-SO_{2}- y R^{9} es H, metilo, etilo o acetilo;

R^{7} es R^{14} o metilo, etilo o propilo,

o R^{7} es 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2-cloroetilo, 3-cloropropilo, 2-hidroxietilo o 3-hidroxipropilo,

o R^{7} es metilo sustituido con R^{14},

o R^{7} es metilo, etilo o propilo sustituido con NR^{15}R^{16},

o R^{7} es -R^{17}-X-R^{18};

R^{14} es fenilo, bencilo, fenoxi, tienilo, imidazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, benzo-2,1,3-oxadiazolilo, 2,1,3-benzotiadiazolilo, 2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo o 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente de metilo, etilo, propilo, isopropilo, metoxi, etoxi, ciano, nitro, fluoro, cloro, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroacetilo, acetilo, propionilo, acetamido, propionamido, 2-cianoetoxi, metilsulfonilo, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, pirrolidin-1-ilo, piperidino, morfolino, piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo o 4-acetilpiperazin-1-ilo;

R^{15} es independientemente H, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo, neopentilo, 3-metilbutilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo o ciclohexilmetilo, o R^{15} es fenilo o bencilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de fluoro, cloro, metilo, metoxi o hidroxi, y R^{16} es independientemente H o metilo, o R^{15} y R^{16} junto con el nitrógeno al que están unidos forman pirrolidin-1-ilo, piperidino, morfolino, piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo o 4-acetilpiperazin-1-ilo;

R^{17} es fenilo, 2-tienilo, 2-piridilo o 3-piridilo, X es un enlace u O, y R^{18} es fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo o 4-pirimidinilo, estando cada anillo R^{18} opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de fluoro, cloro, ciano, metilo, metoxi o metiltio; y R^{3} es -(C=O)-NH_{2}, -(C=O)-(NH)_{p}-R^{23}, o -(C=O)-(NH)-CH_{2}-R^{24}, p es 0 o 1, R^{23} es metilo, etilo, propilo, isopropilo, 1-metilpropilo, 2-hidroxietilo o 1-hidroximetilpropilo, o R^{23} es fenilo, bencilo, 2-furanilo o 3-piridilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de fluoro, cloro, metilo o metoxi, y R^{24} es 2-furanilo, 2-tienilo o 4-isoxazolilo estando cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de fluoro, cloro, metilo o metoxi;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

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Según otra realización de la invención, se proporciona un derivado de tiazol de la fórmula (Ib):

11

en la que

R^{1} es H, fluoro, cloro, metilo, etilo o metoxi;

R^{7} es R^{14} o metilo, etilo o propilo, o R^{7} es metilo sustituido con R^{14}, o R^{7} es propilo sustituido con NR^{15}R^{16}, o R^{7} es -R^{17}-X-R^{18};

R^{14} es fenilo, bencilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 4-imidazolilo, 3-piridilo, 5-oxazolilo, 5-tiazolilo, 4-isoxazolilo, 4-isotiazolilo, 4-pirazolilo, benzo-2,1,3-oxadiazol-4-ilo o 2,1,3-benzotiadiazol-4-ilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente de metilo, etilo, metoxi, etoxi, ciano, nitro, fluoro, cloro, trifluorometoxi, acetilo, acetamido, 2-cianoetoxi, metilsulfonilo, metilamino, dimetilamino, piperidino, morfolino, piperazin-1-ilo o 4-metilpiperazin-1-ilo;

R^{15} es independientemente H, ciclopentilo, metilo, etilo, neopentilo, 3-metilbutilo, ciclopentilmetilo o ciclohexilmetilo, o R^{15} es fenilo o bencilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de fluoro, cloro, metilo, metoxi o hidroxi, y R^{16} es independientemente H o metilo, o R^{15} y R^{16} junto con el nitrógeno al que están unidos forman piperidino, morfolino, piperazin-1-ilo o 4-metilpiperazin-1-ilo;

R^{17} es fenilo, 2-tienilo o 3-piridilo, X es un enlace u O, y R^{18} es fenilo, 2-piridilo o 4-pirimidinilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de cloro, ciano, metilo, metoxi o metiltio; y

R^{3} es -(C=O)-NH_{2} o -(C=O)-(NH)_{p}-R^{23}, p es 0 o 1 y R^{23} es metilo o etilo;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

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12

en la que

R^{1} es fluoro, cloro, metilo o metoxi;

R^{7} es metilo, etilo, propilo o R^{14},

R^{14} es fenilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 4-imidazolilo, 3-piridilo, 5-tiazolilo, 4-isoxazolilo, 4-pirazolilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente de metilo, metoxi, ciano, fluoro, cloro, acetamido o morfolino; y R^{3} es -(C=O)-NH_{2} o -(C=O)-R^{23}, y R^{23} es metilo;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

\vskip1.000000\baselineskip

13

en la que

R^{1} es fluoro, cloro, metilo o metoxi;

R^{7} es fenilo, 3-tolilo, 4-tolilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2,4-dimetoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 2,5-dimetoxifenilo, 2-metoxi-4-metilfenilo, 2-metoxi-5-metilfenilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 1-metil-1H-imidazol-4-ilo, 1,2-dimetilimidazol-4-ilo, 1,2-dimetilimidazol-5-ilo, 2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-ilo, 2-acetamido-4-metil-1,3-tiazol-5-ilo, 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo, 5-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-ilo o 3-piridilo; y R^{3} es acetilo;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

\vskip1.000000\baselineskip

14

en la que

R^{1} es H, fluoro, cloro, bromo, metilo, etilo, metoxi o etoxi;

R^{2} es -R^{6}-R^{7};

R^{6} es -SO_{2}-N(R^{10})- y R^{10} es H, metilo, etilo o acetilo;

R^{7} es R^{14} o metilo, etilo o propilo,

o R^{7} es metilo sustituido con R^{14},

o R^{7} es metilo, etilo o propilo sustituido con NR^{15}R^{16},

o R^{7} es -R^{17}-X-R^{18};

R^{14} es fenilo, bencilo, fenoxi, ciclopropilo, tienilo, imidazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo o triazolilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente de metilo, etilo, propilo, isopropilo, metoxi, etoxi, ciano, nitro, fluoro, cloro, trifluorometoxi, acetilo, propionilo, acetamido, propionamido, 2-cianoetoxi, metilsulfonilo, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, pirrolidin-1-ilo, piperidino, morfolino, piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo o 4-acetilpiperazin-1-ilo;

R^{17} es fenilo, 2-tienilo, 2-piridilo o 3-piridilo, X es un enlace u O, y R^{18} es fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo o 4-pirimidinilo, estando cada anillo R^{18} opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de fluoro, cloro, ciano, metilo, metoxi o metiltio; y

R^{3} es -(C=O)-NH_{2}, -(C=O)-(NH)_{p}-R^{23}, o -(C=O)-(NH)-CH_{2}-R^{24}, p es 0 o 1,

R^{23} es metilo, etilo, propilo, isopropilo, 1-metilpropilo, 2-hidroxietilo o 1-hidroximetilpropilo, o R^{23} es fenilo, bencilo, 2-furanilo o 3-piridilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de fluoro, cloro, metilo o metoxi, y R^{24} es 2-furanilo, 2-tienilo o 4-isoxazolilo estando cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de fluoro, cloro, metilo o metoxi;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

\vskip1.000000\baselineskip

Según otra realización de la invención, se proporciona un derivado de tiazol de la fórmula (Ic):

15

en la que

R^{1} es H o cloro;

R^{7} es metilo, etilo, propilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo o R^{14},

R^{14} es fenilo, 4-imidazolilo, 3-piridilo, 5-tiazolilo, 4-isoxazolilo o 4-pirazolilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente de metilo, metoxi, ciano, fluoro, cloro o acetamido; y

R^{3} es -(C=O)-NH_{2} o -(C=O)-R^{23}, y R^{23} es metilo;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

\vskip1.000000\baselineskip

En una realización de la invención el compuesto de la fórmula (I) se selecciona de:

N-[5-(6-cloro-5-metilsulfonilpiridin-3-il)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida,

N-[5-[5-(2-hidroxietilaminosulfonil)piridin-3-il]-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida,

N-{4-metil-5-[5-(2-morfolinoetilaminosulfonil)piridin-3-il]-1,3-tiazol-2-il}acetamida,

N-(5-{5-[(2,1,3-benzotiadiazol-4-ilsulfonil)amino]-6-cloropiridin-3-il}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)acetamida,

N-(5-{6-cloro-5-[(1-metil-1H-imidazol-4-il)sulfonilamino]piridin-3-il}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)acetamida,

N-{5-[6-cloro-5-(fenilsulfonilamino)piridin-3-il]-4-metil-1,3-tiazol-2-il}acetamida,

N-{5-[6-cloro-5-(4-fluorofenilsulfonilamino)piridin-3-il]-4-metil-1,3-tiazol-2-il}acetamida,

N-{5-[6-cloro-5-(5-piridin-2-iltien-2-ilsulfonilamino)piridin-3-il]-4-metil-1,3-tiazol-2-il}acetamida,

N-{5-[6-cloro-5-(6-fenoxipiridin-3-ilsulfonilamino)piridin-3-il]-4-metil-1,3-tiazol-2-il}acetamida,

N-{5-[6-cloro-5-(4-nitrofenilsulfonilamino)piridin-3-il]-4-metil-1,3-tiazol-2-il}acetamida,

N-{5-[6-cloro-5-(3-metoxifenilsulfonilamino)piridin-3-il]-4-metil-1,3-tiazol-2-il}acetamida,

N-{5-[6-cloro-5-(2-cianofenilsulfonilamino)piridin-3-il]-4-metil-1,3-tiazol-2-il}acetamida,

N-(5-{6-cloro-5-[4-(2-cianoetoxi)fenilsulfonilamino]piridin-3-il}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)acetamida,

N-[5-(5-bencilsulfonilamino-6-cloropiridin-3-il)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida,

N-{5-[6-cloro-5-(4-clorobencilsulfonilamino)piridin-3-il]-4-metil-1,3-tiazol-2-il}acetamida,

N-{5-[6-cloro-5-(6-morfolinopiridin-3-ilsulfonilamino)piridin-3-il]-4-metil-1,3-tiazol-2-il}acetamida,

N-(5-{6-cloro-5-[4-(4-metoxifenoxi)fenilsulfonilamino]piridin-3-il}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)acetamida,

N-{5-[6-cloro-5-(4-piridin-2-iloxifenilsulfonilamino)piridin-3-il]-4-metil-1,3-tiazol-2-il}acetamida,

N-{5-[6-cloro-5-(3-cloropropilsulfonilamino)piridin-3-il]-4-metil-1,3-tiazol-2-il}acetamida,

N-[5-(6-cloro-5-metilsulfonilaminopiridin-3-il)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida,

N-{5-[6-cloro-5-(3-dimetilaminopropilsulfonilamino)piridin-3-il]-4-metil-1,3-tiazol-2-il}acetamida,

N-{5-[6-cloro-5-(3-morfolinopropilsulfonilamino)piridin-3-il]-4-metil-1,3-tiazol-2-il}acetamida,

N-(5-{6-cloro-5-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propilsulfonilamino]piridin-3-il}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)acetamida,

N-{5-[5-(3-bencilaminopropilsulfonilamino)-6-cloropiridin-3-il]-4-metil-1,3-tiazol-2-il}acetamida,

N-{5-[6-cloro-5-(3-ciclopentilaminopropilsulfonilamino)piridin-3-il]-4-metil-1,3-tiazol-2-il}acetamida,

N-{5-[6-cloro-5-(3-neopentilaminopropilsulfonilamino)piridin-3-il]-4-metil-1,3-tiazol-2-il}acetamida,

N-(5-{6-cloro-5-[3-(3-metilbutilamino)propilsulfonilamino]piridin-3-il}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)acetamida,

N-(5-{6-cloro-5-[3-(1H-tetrazol-5-ilamino)propilsulfonilamino]piridin-3-il}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)acetamida,

N-(5-{6-cloro-5-[3-(ciclohexilmetilamino)propilsulfonilamino]piridin-3-il}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)acetamida,

N-(5-{6-cloro-5-[3-(2,4-dimetoxibencilamino)propilsulfonilamino]piridin-3-il}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)acetamida,

N-[5-(2-acetilamino-4-metil-1,3-tiazol-5-il)-2-cloropiridin-3-il]propanamida,

\global\parskip0.930000\baselineskip

N-[5-(2-acetilamino-4-metil-1,3-tiazol-5-il)-2-cloropiridin-3-il]-4-metilbenzamida,

N-[5-(2-acetilamino-4-metil-1,3-tiazol-5-il)-2-cloropiridin-3-il]-2-fenilacetamida,

N-[5-(2-acetilamino-4-metil-1,3-tiazol-5-il)-2-cloropiridin-3-il]-2-(4-metoxifenil)acetamida,

N-[5-(2-acetilamino-4-metil-1,3-tiazol-5-il)-2-cloropiridin-3-il]-2-(3-metoxifenil)acetamida,

N-[5-(2-acetilamino-4-metil-1,3-tiazol-5-il)-2-cloropiridin-3-il]-4-dimetilaminobutanamida,

N-[5-(2-acetilamino-4-metil-1,3-tiazol-5-il)-2-cloropiridin-3-il]-4-morfolinobutanamida,

N-(5-{5-[(anilinocarbonil)amino]-6-cloropiridin-3-il}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)acetamida,

N-{5-[2-(acetilamino)-4-metil-1,3-tiazol-5-il]-2-cloropiridin-3-il}-N-(fenilsulfonil)acetamida,

N-{2-cloro-5-[2-(3-furan-2-ilmetilureido)-4-metil-1,3-tiazol-5-il]piridin-3-il}metanosulfonamida,

N-[2-cloro-5-(4-metil-2-ureido-1,3-tiazol-5-il)piridin-3-il]bencenosulfonamida,

N-[5-(5-bencenosulfonilamino-6-cloropiridin-3-il)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-5-metil-2-fenil-2H-[1,2,3]-triazol-4-
carboxamida,

N-[5-(5-bencenosulfonilamino-6-cloropiridin-3-il)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-2-benciloxiacetamida,

N-[5-(5-bencenosulfonilamino-6-cloropiridin-3-il)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-2-(4-metoxifenil)acetamida,

N-[5-(5-bencenosulfonilamino-6-cloropiridin-3-il)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-6-cloronicotinamida,

N-[5-(5-bencenosulfonilamino-6-cloropiridin-3-il)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]furan-2-carboxamida y

N-[5-(5-bencenosulfonilamino-6-cloropiridin-3-il)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-2-metoxiacetamida;

y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

\vskip1.000000\baselineskip

En otra realización de la invención el derivado de tiazol de la fórmula (I) se selecciona de:

N-{5-[6-cloro-5-(2,4-dimetoxifenilsulfonilamino)piridin-3-il]-4-metil-1,3-tiazol-2-il}acetamida,

N-{5-[6-cloro-5-(3,4-dimetoxifenilsulfonilamino)piridin-3-il]-4-metil-1,3-tiazol-2-il}acetamida,

N-{5-[6-cloro-5-(2,5-dimetoxifenilsulfonilamino)piridin-3-il]-4-metil-1,3-tiazol-2-il}acetamida,

N-{5-[6-cloro-5-(2-metoxi-5-metilfenilsulfonilamino)piridin-3-il]-4-metil-1,3-tiazol-2-il}acetamida,

N-{5-[6-cloro-5-(2-metoxi-4-metilfenilsulfonilamino)piridin-3-il]-4-metil-1,3-tiazol-2-il}acetamida,

N-{5-[6-cloro-5-(1,2-dimetilimidazol-4-ilsulfonilamino)piridin-3-il]-4-metil-1,3-tiazol-2-il}acetamida,

N-{5-[6-cloro-5-(1,2-dimetilimidazol-5-ilsulfonilamino)piridin-3-il]-4-metil-1,3-tiazol-2-il}acetamida,

N-{5-[6-cloro-5-(5-cloro-1,2-dimetil-1H-pirazol-4-ilsulfonilamino)piridin-3-il]-4-metil-1,3-tiazol-2-il}acetamida,

N-{5-[6-cloro-5-(2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-ilsulfonilamino)piridin-3-il]-4-metil-1,3-tiazol-2-il}acetamida,

N-{5-[5-(2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-ilsulfonilamino)-6-fluoropiridin-3-il]-4-metil-1,3-tiazol-2-il}acetamida,

N-{5-[5-(2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-ilsulfonilamino)-6-metoxipiridin-3-il]-4-metil-1,3-tiazol-2-il}acetamida,

N-{5-[5-(2-acetamido-4-metil-1,3-tiazol-5-ilsulfonilamino)-6-cloropiridin-3-il]-4-metil-1,3-tiazol-2-il}acetamida y

N-{5-[6-cloro-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-ilsulfonilamino)piridin-3-il]-4-metil-1,3-tiazol-2-il}acetamida;

y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

\global\parskip1.000000\baselineskip

N-{5-[6-cloro-5-(N-metilsulfamoil)piridin-3-il]-4-metil-1,3-tiazol-2-il}acetamida,

N-{5-[6-cloro-5-(N-ciclopropilsulfamoil)piridin-3-il]-4-metil-1,3-tiazol-2-il}acetamida,

N-{5-[6-cloro-5-(N-ciclopropilmetilsulfamoil)piridin-3-il]-4-metil-1,3-tiazol-2-il}acetamida,

N-{5-[6-cloro-5-(N-fenilsulfamoil)piridin-3-il]-4-metil-1,3-tiazol-2-il}acetamida,

N-(5-{6-cloro-5-[N-(4-fluorofenil)sulfamoil]piridin-3-il}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)acetamida y

N-(5-{6-cloro-5-[N-(4-tolil)sulfamoil]piridin-3-il}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)acetamida;

y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

\vskip1.000000\baselineskip

Un derivado de tiazol de la fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se puede preparar por cualquier procedimiento conocido que sea aplicable para la preparación de compuestos químicamente relacionados. Dichos procedimientos, cuando se utilizan para preparar un derivado de tiazol de la fórmula (I) se proporcionan como una característica adicional de la invención y se ilustran por las siguientes variantes de procedimiento representativas en las cuales, a menos que se indique otra cosa, el anillo A, R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen cualquiera de los significados definidos aquí anteriormente. Los materiales de partida necesarios se pueden obtener por procedimientos convencionales de química orgánica. La preparación de dichos materiales de partida se describe junto con las siguientes variantes del procedimiento representativas y dentro de los ejemplos adjuntos. Como alternativa, los materiales de partida necesarios se pueden obtener por procedimientos análogos a los ilustrados, que están dentro de la experiencia habitual de un químico orgánico.

Por consiguiente, la presente invención proporciona además un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) como se ha definido aquí anteriormente, que comprende:

(A) La reacción, convenientemente en presencia de un catalizador de metal de transición, de un compuesto de la fórmula (II)

\vskip1.000000\baselineskip

16

\vskip1.000000\baselineskip

en la que R^{3} es como se ha definido aquí anteriormente y L representa un grupo saliente adecuado, con un compuesto organoboro de la fórmula (III)

\vskip1.000000\baselineskip

17

\vskip1.000000\baselineskip

en la que cada uno de L^{1} y L^{2}, que pueden ser iguales o diferentes, es un ligando adecuado y el anillo A, R^{1} y R^{2} son como se han definido aquí anteriormente.

\newpage

(B) Para la producción de aquellos compuestos de la fórmula (I) en los que R^{2} es R^{6}-R^{7}, y R^{6} es -SO_{2}N(R^{10})-, la reacción, convenientemente en presencia de una base adecuada, de un compuesto de la fórmula (IV)

\vskip1.000000\baselineskip

18

\vskip1.000000\baselineskip

en la que el anillo A, R^{1} y R^{3} son como se han definido aquí anteriormente y L es un grupo saliente como se define más adelante, con un compuesto de la fórmula R^{7}-NH-R^{10}, en la que R^{7} y R^{10} son como se han definido aquí anteriormente.

\vskip1.000000\baselineskip

(C) Para la producción de aquellos compuestos de la fórmula (I) en los que R^{2} es R^{6}-R^{7}, y R^{6} es -N(R^{9})SO_{2}-, la reacción, convenientemente en presencia de una base adecuada como se define aquí más adelante, de un compuesto de la fórmula (V)

\vskip1.000000\baselineskip

19

\vskip1.000000\baselineskip

en la que el anillo A, R^{1}, R^{3} y R^{9} son como se han definido aquí anteriormente, con un derivado reactivo de un ácido sulfónico de la fórmula R^{7}SO_{2}L, en la que R^{7} es como se ha definido aquí anteriormente y L es un grupo saliente como se define aquí más adelante (tal como cloro).

\vskip1.000000\baselineskip

(D) Para la producción de aquellos compuestos de la fórmula (I) en los que R^{2} es R^{6}-R^{7}, y R^{7} es alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con NR^{15}R^{16}, la reacción, convenientemente en presencia de una base adecuada como se define aquí más adelante, de un compuesto de la fórmula (VI)

\vskip1.000000\baselineskip

20

\vskip1.000000\baselineskip

en la que el anillo A, R^{1}, R^{3} y R^{6} son como se han definido aquí anteriormente y R^{7a} es alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con un grupo saliente como se define aquí más adelante (tal como halógeno), con una amina de la fórmula HNR^{15}R^{16}, en la que R^{15} y R^{16} son como se han definido aquí anteriormente.

\newpage

(E) Para la producción de aquellos compuestos de la fórmula (I) en los que R^{2} es R^{6}-R^{7}, y R^{6} es -N(R^{11})-C(=O)-, la reacción, convenientemente en presencia de una base adecuada como se define aquí más adelante, de un compuesto de la fórmula (VII)

\vskip1.000000\baselineskip

21

en la que el anillo A, R^{1}, R^{3} y R^{11} son como se han definido aquí anteriormente, con un derivado reactivo de un ácido carboxílico de la fórmula R^{7}CO_{2}H, en la que R^{7} es como se ha definido aquí anteriormente.

\vskip1.000000\baselineskip

(F) La reacción de un compuesto de la fórmula (VIII)

\vskip1.000000\baselineskip

22

en la que el anillo A, R^{1}, y R^{2} son como se han definido aquí anteriormente, y L es un grupo saliente como se define aquí más adelante (tal como halógeno), con un compuesto de tiourea de la fórmula (IX)

23

en la que R^{3} es como se ha definido aquí anteriormente.

\vskip1.000000\baselineskip

(G) Para la producción de aquellos compuestos de la fórmula (I) en los que R^{3} es -(C=O)-(NH)-R^{23}, el acoplamiento, convenientemente en presencia de una base adecuada como se define aquí más adelante, de fosgeno, o un equivalente químico del mismo, con un 2-aminotiazol de la fórmula (X)

\vskip1.000000\baselineskip

24

en la que el anillo A, R^{1}, y R^{2} son como se han definido aquí anteriormente, y con una amina de la fórmula HNR^{23}, en la que R^{23} es como se ha definido aquí anteriormente.

\newpage

(H) Para la producción de aquellos compuestos de la fórmula (I) en los que R^{3} es -(C=O)-R^{23}, la acilación, convenientemente en presencia de una base adecuada como se define aquí más adelante, de un 2-aminotiazol de la fórmula (X)

\vskip1.000000\baselineskip

25

en la que el anillo A, R^{1}, y R^{2} son como se han definido aquí anteriormente, con un derivado reactivo de un ácido carboxílico de la fórmula R^{23}CO_{2}H (como se define aquí más adelante para el ácido carboxílico de la fórmula R^{7}CO_{2}H, por ejemplo un cloruro ácido de la fórmula R^{23}COCl, o el producto de la reacción de un ácido de la fórmula R^{23} CO_{2}H y un agente de acoplamiento tal como DCCI o HATU), en la que R^{23} es como se ha definido aquí anteriormente.

\vskip1.000000\baselineskip

(I) Para la producción de aquellos compuestos de la fórmula (I) en los que R^{2} es R^{6}-R^{7}, y R^{6} es -N(R^{12})-C(=O)-NH-, la reacción, convenientemente en presencia de una base adecuada como se define aquí más adelante, de un compuesto de la fórmula (XII),

\vskip1.000000\baselineskip

26

en la que el anillo A, R^{1}, R^{3} y R^{12} son como se han definido aquí anteriormente, con un isocianato de la fórmula R^{7}NCO, en la que R^{7} es como se ha definido aquí anteriormente.

\vskip1.000000\baselineskip

(J) La reacción, convenientemente en presencia de un catalizador de metal de transición como se define aquí más adelante y convenientemente en presencia de una base adecuada como se define aquí más adelante, de un compuesto de la fórmula (XIII)

27

\vskip1.000000\baselineskip

en la que R^{3} es como se ha definido aquí anteriormente, con un compuesto heteroarilo de la fórmula (XIV)

28

en la que L es un grupo saliente adecuado como se define aquí más adelante y el anillo A, R^{1} y R^{2} son como se han definido aquí anteriormente.

\newpage

(K) Para la producción de aquellos compuestos de la fórmula (I) en los que R^{3} es -(C=O)-NH_{2} o -(C=O)-(NH)-R^{23}, la reacción, convenientemente en presencia de una base adecuada como se define aquí más adelante, de un 2-aminotiazol de la fórmula (X)

29

en la que el anillo A, R^{1}, y R^{2} son como se han definido aquí anteriormente, con un isocianato de la fórmula PG-NCO, en la que PG es un grupo protector como se define aquí más adelante, o con un isocianato de la fórmula R^{23}NCO, en la que R^{23} es como se ha definido aquí anteriormente.

\vskip1.000000\baselineskip

(L) Para la producción de aquellos compuestos de la fórmula (I), en los que R^{2} es R^{6}-R^{7}, y R^{6} es -SO_{2}-, la reacción, convenientemente en presencia de una base adecuada como se define aquí más adelante, de un compuesto de la fórmula (XV),

30

en la que el anillo A, R^{1} y R^{3} son como se han definido aquí anteriormente y L es un grupo saliente adecuado como se define aquí más adelante (por ejemplo, bromo), con un ácido sulfínico de la fórmula R^{7}-SO_{2}H, en la que R^{7} es como se ha definido aquí anteriormente.

\vskip1.000000\baselineskip

(M) Para la producción de aquellos compuestos de la fórmula (I) en los que R^{2} es R^{6}-R^{7}, y R^{6} es -N(R^{9})-SO_{2}-, la reacción, convenientemente en presencia de una base adecuada como se define aquí más adelante, de un compuesto de la fórmula (XV)

31

en la que el anillo A, R^{1} y R^{3} son como se han definido aquí anteriormente y L es un grupo saliente adecuado como se define aquí más adelante (por ejemplo, cloro o bromo), con una sulfonamida de la fórmula R^{7}-SO_{2}NH(R^{9}), en la que R^{7} y R^{9} son como se han definido aquí anteriormente.

\vskip1.000000\baselineskip

Las siguientes etapas adicionales se pueden realizar opcionalmente después de una cualquiera de las etapas del procedimiento (A) a (M):

(i): la conversión del compuesto así obtenido en otro compuesto de la invención de la fórmula (I); y

(ii): la formación de una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula (I).

\vskip1.000000\baselineskip

El procedimiento (A) se puede llevar a cabo utilizando procedimientos conocidos de reacción de Suzuki o análogamente, por ejemplo, como se describe aquí más adelante en los Ejemplos.

Un grupo saliente adecuado L es, por ejemplo, un grupo halógeno, alcoxi, ariloxi o sulfoniloxi, por ejemplo un grupo cloro, bromo, yodo, metoxi, fenoxi, pentafluorofenoxi, metanosulfoniloxi, trifluorometilsulfoniloxi o tolueno-4-sulfoniloxi. Preferiblemente, el grupo saliente es yodo.

Un valor adecuado para los ligandos L^{1} y L^{2} que están presentes en el átomo de boro del reactivo organoboro incluyen, por ejemplo, un ligando hidroxi, alcoxi C_{1-4} o alquilo C_{1-6}, por ejemplo un ligando hidroxi, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, metilo, etilo, propilo, isopropilo o butilo. Alternativamente los ligandos L^{1} y L^{2} pueden estar ligados de tal modo que, junto con el átomo de boro al que están unidos, forman un anillo. Por ejemplo, L^{1} y L^{2} juntos pueden definir un grupo oxi-(alquileno 2-6C)-oxi, por ejemplo un grupo oxietilenoxi, oxitrimetilenoxi o -O-C(CH_{3})_{2}C(CH_{3})_{2}-O- de tal modo que, junto con el átomo de boro al que están unidos, forman un grupo cíclico de éster de ácido borónico. Los reactivos de organoboro particularmente adecuados incluyen, por ejemplo, los compuestos en los que cada uno de L^{1} y L^{2} es un grupo hidroxi, un isopropoxi o un etilo o L^{1} y L^{2} juntos definen un grupo de la fórmula -O-C(CH_{3})_{2}C(CH_{3})_{2}-O-.

El catalizador del metal de transición puede ser convenientemente un catalizador de paladio, por ejemplo [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio.

Un catalizador adecuado de metal de transición para la reacción incluye, por ejemplo, un catalizador tal como un catalizador de paladio(0), paladio(II), níquel(0) o níquel(II), por ejemplo tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0), cloruro de paladio(II), bromuro de paladio(II), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II), cloruro de tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) tetrakis(trifenilfosfina)níquel(0), cloruro de níquel(II), bromuro de níquel(II) o cloruro de bis(trifenilfosfina)níquel(II). Convenientemente, el catalizador es [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II). En adición, se puede añadir convenientemente un iniciador de radical libre, por ejemplo un compuesto azo tal como azo(bisisobutironitrilo). De forma conveniente, la reacción se puede llevar a cabo en presencia de una base adecuada tal como un carbonato o hidróxido de metal alcalino o alcalinotérreo, por ejemplo bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, bicarbonato de potasio, carbonato de potasio, carbonato de calcio, carbonato de cesio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, o, por ejemplo, un alcóxido de metal alcalino, por ejemplo terc-butóxido de sodio, o, por ejemplo, un amiduro de metal alcalino, por ejemplo hexametildisilazano de sodio, o, por ejemplo, un hidruro de metal alcalino, por ejemplo hidruro de sodio.

De forma conveniente, el procedimiento se puede llevar a cabo en un disolvente orgánico tal como 1,4-dioxano en presencia de carbonato acuoso de metal alcalino. La temperatura de reacción puede ser desde temperatura ambiente hasta 100ºC, de forma conveniente aproximadamente 80ºC.

Los compuestos de la fórmula (II) se pueden preparar por el método descrito en J. Org. Chem., 1965, 30(4), 1101, o análogamente, por ejemplo, como se describe aquí más adelante en los Ejemplos.

Los compuestos de la fórmula (III) o están comercialmente disponibles o se pueden preparar por métodos conocidos. Por ejemplo, los reactivos de organoboro de la fórmula (III) se pueden obtener por la reacción, por ejemplo, de un reactivo de aril-metal en el que el metal es, por ejemplo, litio o la porción haluro de magnesio de un reactivo de Grignard, con un compuesto de organoboro de la fórmula L-B(L^{1})(L^{2}) en la que L es un grupo saliente como se ha definido aquí anteriormente. Preferiblemente el compuesto de la fórmula L-B(L^{1})(L^{2}) es, por ejemplo, un derivado de ácido bórico tal como bis(pinacolato)diboro o un tri(alquil C_{1-4})borato tal como borato de tri-isopropilo.

El procedimiento (B) se puede llevar a cabo utilizando procedimientos conocidos para la preparación de sulfonamidas a partir de derivados de sulfonilo tales como cloruros de sulfonilo, o análogamente, por ejemplo, como se describe aquí más adelante en los Ejemplos. Una base adecuada es, por ejemplo, una base de amina orgánica tal como, por ejemplo, piridina, 2,6-lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, morfolina, N-metilmorfolina o diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, o, por ejemplo, un carbonato o hidróxido de metal alcalino o alcalinotérreo, por ejemplo carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de calcio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, o, por ejemplo, un amiduro de metal alcalino, por ejemplo hexametildisilazano de sodio, o, por ejemplo, un hidruro de metal alcalino, por ejemplo hidruro de sodio.

De forma conveniente, el procedimiento se puede llevar a cabo en un disolvente orgánico, por ejemplo 1,4-dioxano o THF. La temperatura de reacción puede ser desde 0ºC hasta 100ºC, de forma conveniente aproximadamente temperatura ambiente.

El procedimiento (C) se puede llevar a cabo utilizando procedimientos conocidos para la reacción de las aminas con derivados de sulfonilo, o análogamente, por ejemplo, como se describe aquí más adelante en los Ejemplos. Un derivado reactivo adecuado de un ácido sulfónico de la fórmula R^{7}SO_{2}L es, por ejemplo, un haluro de sulfonilo, por ejemplo un cloruro de sulfonilo formado por la reacción del ácido sulfónico con un cloruro de ácido inorgánico, por ejemplo cloruro de tionilo o el producto de la reacción del ácido sulfónico con una carbodiimida tal como diciclohexilcarbodiimida (DCCl).

De forma conveniente, el procedimiento se puede llevar a cabo en un disolvente básico orgánico, por ejemplo piridina. La temperatura de reacción puede ser desde 0ºC hasta 100ºC, de forma conveniente aproximadamente 45ºC.

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El procedimiento (D) se puede llevar a cabo utilizando procedimientos conocidos para la reacción de las aminas con cloruros de alquilo, o análogamente, por ejemplo, como se describe aquí más adelante en los Ejemplos. El procedimiento se puede llevar a cabo en un disolvente orgánico, por ejemplo tetrahidrofurano (THF). La temperatura de reacción puede ser desde 0ºC hasta 65ºC, de forma conveniente de aproximadamente temperatura ambiente a 50ºC.

El procedimiento (E) se puede llevar a cabo utilizando procedimientos conocidos para la reacción de las aminas con cloruros de acilo, o análogamente, por ejemplo como se describe aquí más adelante en los Ejemplos. De forma conveniente, el procedimiento se puede llevar a cabo en un disolvente básico orgánico, por ejemplo piridina usando una temperatura de reacción desde 0ºC hasta 100ºC, de forma conveniente aproximadamente 45ºC.

Un derivado reactivo adecuado de un ácido carboxílico de la fórmula R^{7}CO_{2}H es, por ejemplo, un haluro de acilo, por ejemplo un cloruro de acilo formado por la reacción del ácido con un cloruro de ácido inorgánico, por ejemplo cloruro de tionilo; un anhídrido mixto, por ejemplo un anhídrido formado por la reacción del ácido con un cloroformiato tal como cloroformiato de isobutilo; un éster activo, por ejemplo un éster formado por la reacción del ácido con un fenol tal como pentafluorofenol, con un éster tal como trifluoroacetato de pentafluorofenilo o con un alcohol tal como metanol, etanol, isopropanol, butanol o N-hidroxibenzotriazol; una azida de acilo, por ejemplo una azida formada por la reacción del ácido con una azida tal como difenilfosforil-azida; un cianuro de acilo, por ejemplo un cianuro formado por la reacción de un ácido con un cianuro tal como cianuro de dietilfosforilo; o el producto de la reacción del ácido con una carbodiimida tal como diciclohexilcarbodiimida (DCCI) o con un compuesto de uronio tal como hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU).

Cuando el procedimiento (E) se lleva a cabo utilizando procedimientos conocidos para la reacción de las aminas con ácidos carboxílicos en presencia de un reactivo de acoplamiento, por ejemplo DCCI o HATU, el procedimiento se puede llevar a cabo en un disolvente orgánico, por ejemplo dimetilformamida (DMF) utilizando una temperatura de reacción de 0ºC a 100ºC, de forma conveniente aproximadamente temperatura ambiente.

El procedimiento (F) se puede llevar a cabo utilizando procedimientos conocidos para la síntesis de aminotiazoles, o análogamente, por ejemplo, como se describe aquí más adelante en los Ejemplos. El grupo saliente L es de forma conveniente halógeno, preferiblemente bromo. De forma conveniente, el procedimiento se puede llevar a cabo en un disolvente orgánico, por ejemplo etanol. La temperatura de reacción puede ser desde 40ºC hasta la temperatura de reflujo del disolvente, pero de forma conveniente aproximadamente de 50ºC a 60ºC.

Los compuestos de tiourea de la fórmula (IX) o están comercialmente disponibles o se pueden preparar por métodos conocidos.

Los compuestos de la fórmula (VIII) en los que el grupo saliente L es un halógeno se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (XVI)

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en la que el anillo A, R^{1} y R^{2} son como se han definido aquí anteriormente, con un agente halogenante, por ejemplo bromo, o análogamente, por ejemplo, como se describe aquí más adelante en los Ejemplos.

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Los compuestos de la fórmula (XVI) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (XVII)

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en la que el anillo A, R^{1} y R^{2} son como se han definido aquí anteriormente, con anhídrido acético por el método descrito en Chem. Pharm. Bull., 1992, 40(12), 3206, o análogamente, por ejemplo, como se describe aquí más adelante en los Ejemplos. Los compuestos de la fórmula (XVII) o están comercialmente disponibles o se pueden preparar por métodos conocidos.

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Alternativamente, los compuestos de la fórmula (XVI) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (XVIII)

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en la que el anillo A, R^{1} y R^{2} son como se han definido aquí anteriormente con una base fuerte, por ejemplo butillitio, y haciendo reaccionar el compuesto organometálico así formado con una acetamida, por ejemplo DMA, o análogamente, por ejemplo, como se describe aquí más adelante en los Ejemplos. Los compuestos de la fórmula (XVIII) o están comercialmente disponibles o se pueden preparar por métodos conocidos.

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El procedimiento (G) se puede llevar a cabo haciendo reaccionar el 2-aminotiazol de la fórmula (X) con, por ejemplo, cloroformiato de fenilo utilizando procedimientos conocidos para la preparación de carbamatos, o análogamente, por ejemplo, como se describe aquí más adelante en los Ejemplos. El procedimiento se puede llevar a cabo en disolventes orgánicos, por ejemplo THF y/o DMF, en presencia de una base orgánica, por ejemplo piridina. La temperatura de reacción puede ser de 0ºC a 50ºC, de forma conveniente aproximadamente temperatura ambiente. El carbamato resultante se puede hacer reaccionar con una amina de la fórmula HNR^{23} utilizando procedimientos conocidos para la preparación de derivados ureido, o análogamente, por ejemplo como se describe aquí más adelante en los Ejemplos. El procedimiento se puede llevar a cabo en un disolvente orgánico, por ejemplo dimetilsulfóxido (DMSO). La temperatura de reacción puede ser de 0ºC a 50ºC, de forma conveniente aproximadamente temperatura ambiente.

Un equivalente químico adecuado de fosgeno es, por ejemplo, un compuesto de la fórmula

L'-CO-L''

en la que L' y L'' son grupos salientes adecuados como se han definido aquí anteriormente. Por ejemplo, un grupo saliente adecuado L' o L'' es, por ejemplo, un grupo halógeno, alcoxi, ariloxi o sulfoniloxi, por ejemplo un grupo cloro, metoxi, fenoxi, metanosulfoniloxi o tolueno-4-sulfoniloxi. Por ejemplo, un equivalente químico adecuado de fosgeno es un derivado de ácido fórmico tal como cloroformiato de fenilo. Alternativamente, un equivalente químico adecuado de fosgeno es un derivado carbonato tal como disuccinimido-carbonato.

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El compuesto de la fórmula (X) se puede preparar por hidrólisis de los correspondientes 2-alcanoamidotiazoles (por ejemplo compuesto XIX, donde R^{25} es alquilo C_{1}-C_{6}, preferiblemente metilo), o análogamente, por ejemplo, como se describe aquí más adelante en los Ejemplos.

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El procedimiento se puede llevar a cabo en una mezcla de ácido clorhídrico acuoso y un disolvente orgánico, por ejemplo etanol. La temperatura de reacción se puede elevar, de forma conveniente hasta la temperatura de reflujo de la mezcla.

El procedimiento (H) se puede llevar a cabo haciendo reaccionar el 2-aminotiazol de la fórmula (X) utilizando procedimientos conocidos para la reacción de las aminas con cloruros de acilo, o análogamente, por ejemplo, como se describe aquí más adelante en los Ejemplos. El procedimiento se puede llevar a cabo en un disolvente básico orgánico, por ejemplo piridina. La temperatura de reacción puede ser desde 0ºC hasta 100ºC, de forma conveniente aproximadamente 45ºC. Alternativamente, se puede hacer reaccionar la amina de la fórmula (X) utilizando procedimientos conocidos para la reacción de las aminas con un derivado reactivo de un ácido carboxílico, o análogamente, por ejemplo, como se describe aquí más adelante en los Ejemplos. El procedimiento se puede llevar a cabo en un disolvente orgánico, por ejemplo DMF, en presencia de un agente de acoplamiento, por ejemplo DCCI o HATU. La temperatura de reacción puede ser desde 0ºC hasta 100ºC, de forma conveniente aproximadamente 45ºC. El 2-aminotiazol de la fórmula (X) se puede preparar como se ha descrito antes.

El procedimiento (I) se puede llevar a cabo utilizando procedimientos conocidos para la reacción de las aminas con isocianatos, o análogamente, por ejemplo, como se describe aquí más adelante en los Ejemplos. El procedimiento se puede llevar a cabo en un disolvente orgánico, por ejemplo THF. La temperatura de reacción puede ser de 0ºC a 65ºC, de forma conveniente aproximadamente temperatura ambiente.

El procedimiento (J) se puede llevar a cabo utilizando procedimientos de reacción conocidos o análogamente, por ejemplo, como se describe aquí más adelante en los Ejemplos.

Un catalizador adecuado de metal de transición para la reacción es, por ejemplo, un catalizador tal como un catalizador de paladio(0), paladio(II), níquel(0) o níquel(II), por ejemplo tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0), cloruro de paladio(II), bromuro de paladio(II), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II), cloruro de tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) tetrakis(trifenilfosfina)níquel(0), cloruro de níquel(II), bromuro de níquel(II) o cloruro de bis(trifenilfosfina)níquel(II). De forma conveniente, el catalizador de metal de transición es un catalizador de paladio, por ejemplo acetato de paladio(II).

De forma conveniente, está presente un ligando de fosfina para el metal de transición, por ejemplo trifenilfosfina, tributilfosfina o 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno. De forma más conveniente, el ligando de fosfina es tri-terc-butilfosfina.

Una base adecuada para la reacción es un carbonato o hidróxido de metal alcalino o alcalinotérreo, por ejemplo bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, bicarbonato de potasio, carbonato de potasio, carbonato de calcio, carbonato de cesio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio. De forma conveniente, la reacción se lleva a cabo en presencia de fluoruro de cesio.

De forma conveniente, el procedimiento se puede llevar a cabo en un disolvente orgánico tal como DMSO y la temperatura de reacción puede ser de aproximadamente 60ºC a 200ºC, de forma conveniente aproximadamente de 130ºC a 150ºC.

El procedimiento (K) se puede llevar a cabo utilizando procedimientos conocidos para la reacción de las aminas con isocianatos, o análogamente, por ejemplo, como se describe aquí más adelante en los Ejemplos. El procedimiento se puede llevar a cabo en un disolvente orgánico, por ejemplo THF, DME o DMF. La temperatura de reacción puede ser de 0ºC a 65ºC, de forma conveniente aproximadamente temperatura ambiente. Para los isocianatos menos reactivos, la temperatura de reacción puede ser de 50ºC a 150ºC, de forma conveniente aproximadamente 120ºC.

En un isocianato de la fórmula PG-NCO, en la que PG es un grupo protector, un grupo protector adecuado es, por ejemplo, un grupo trialquilsililo (por ejemplo trimetilsililo o terc-butildimetilsililo) o un grupo alcanoilo (por ejemplo 2,2,2-tricloroacetilo o acetilo) que se puede eliminar cuando sea requerido utilizando condiciones de reacción convencionales.

El procedimiento (L) se puede llevar a cabo utilizando procedimientos conocidos para la reacción de un ácido sulfínico con un haluro de heteroarilo, o análogamente, por ejemplo, como se describe aquí más adelante en los Ejemplos. De forma conveniente, la reacción se cataliza utilizando una sal metálica tal como un haluro de cobre (I) (por ejemplo yoduro cuproso). Además, de forma conveniente, la reacción se puede llevar a cabo en presencia de un ligando de fosfina adecuado (por ejemplo 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno) y un catalizador de metal de transición adecuado (por ejemplo tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0)). El procedimiento se puede llevar a cabo en un disolvente orgánico, por ejemplo DMSO o DMF. La temperatura de reacción puede ser desde aproximadamente 50ºC hasta 150ºC, de forma conveniente aproximadamente 120ºC.

El procedimiento (M) se puede llevar a cabo utilizando procedimientos conocidos para la reacción de una sulfonamida con un haluro de heteroarilo, o análogamente, por ejemplo, como se describe aquí más adelante en los Ejemplos. De forma conveniente, la reacción se cataliza utilizando una sal metálica tal como un haluro de cobre (I) (por ejemplo yoduro cuproso). El procedimiento se puede llevar a cabo en un disolvente orgánico, por ejemplo DMA, DME o DMF. La temperatura de reacción puede ser de 100ºC a 250ºC, de forma conveniente aproximadamente de 150ºC a 200ºC.

Los compuestos de la fórmula (I) en forma libre o de sal se pueden aislar de las mezclas de reacción y purificar de manera convencional.

Los expertos en la técnica apreciarán que en los procedimientos de la presente invención puede ser necesario que ciertos grupos funcionales tales como los grupos hidroxi, carboxilo o amino, en los reactivos de partida o en los compuestos intermedios sean protegidos por grupos protectores. Así, la preparación de los compuestos de la fórmula (I) puede implicar, en una cierta etapa, la separación de uno o más grupos protectores. Por ejemplo, cuando sea necesario, los grupos funcionales de los compuestos de las fórmulas (II) a (XII) pueden ser protegidos por uno o más grupos protectores.

La protección y desprotección de grupos funcionales está descrita en "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1991) y "Protecting Groups", P.J. Kocienski, Georg Thieme Verlag (1994).

Por ejemplo, los grupos protectores se pueden elegir en general de cualquiera de los grupos descritos en la bibliografía o conocidos por el químico experto según sea apropiado para la protección del grupo en cuestión y se pueden introducir por métodos convencionales. Los grupos protectores se pueden separar por cualquier método conveniente como se describe en la bibliografía o como es conocido por el químico especialista, según sea apropiado para la separación del grupo protector en cuestión, eligiéndose dichos métodos de manera que se efectúe la separación del grupo protector con la mínima alteración de otros grupos en cualquier lugar de la molécula.

A continuación se proporcionan ejemplos específicos de grupos protectores por conveniencia, en los que "inferior", como, por ejemplo, en alquilo inferior, significa que el grupo al cual se le aplica tiene preferiblemente 1-4 átomos de carbono. Se debe entender que estos ejemplos no son exhaustivos. De manera similar, cuando se proporcionan a continuación ejemplos específicos de métodos para la separación de grupos protectores, éstos no son exhaustivos. El uso de grupos protectores y de métodos de desprotección no mencionados específicamente está, por supuesto, dentro del alcance de la invención.

Un grupo protector de carboxi puede ser el residuo de un alcohol alifático o arilalifático que forma ésteres o de un silanol que forma ésteres (conteniendo preferiblemente dicho alcohol o silanol 1-20 átomos de carbono). Los ejemplos de grupos protectores de carboxi incluyen grupos alquilo C_{1-12} de cadena lineal o ramificada (por ejemplo isopropilo, y terc-butilo); grupos alcoxi inferior-alquilo inferior (por ejemplo metoximetilo, etoximetilo e isobutoximetilo); grupos aciloxi inferior-alquilo inferior (por ejemplo acetoximetilo, propioniloximetilo, butiriloximetilo y pivaloiloximetilo); grupos (alcoxi inferior)carboniloxi-alquilo inferior (por ejemplo 1-metoxicarboniloxietilo y 1-etoxicarboniloxietilo); grupos aril-alquilo inferior (por ejemplo bencilo, 4-metoxibencilo, 2-nitrobencilo, 4-nitrobencilo, benzhidrilo y ftalidilo); grupos tri(alquil inferior)sililo (por ejemplo, trimetilsililo y terc-butildimetilsililo); grupos tri(alquil inferior)silil-alquilo inferior (por ejemplo trimetilsililetilo) y grupos alquenilo C_{2-6} (por ejemplo alilo). Los métodos particularmente apropiados para la separación de grupos protectores de carboxilo incluyen, por ejemplo, la escisión catalizada por ácidos, bases, metales o enzimas.

Los ejemplos de grupos protectores de hidroxi incluyen grupos alquilo inferior (por ejemplo, terc-butilo), grupos alquenilo inferior (por ejemplo, alilo); grupos alcanoílo inferior (por ejemplo acetilo); grupos (alcoxi inferior)carbonilo (por ejemplo terc-butoxicarbonilo); grupos (alqueniloxi inferior)carbonilo (por ejemplo aliloxicarbonilo); grupos aril-(alcoxi inferior)carbonilo (por ejemplo benciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 2-nitrobenciloxicarbonilo y 4-nitrobenciloxicarbonilo); grupos tri(alquil inferior)sililo (por ejemplo trimetilsililo y terc-butildimetilsililo) y grupos aril-alquilo(inferior) (por ejemplo, bencilo).

Los ejemplos de grupos protectores de amino incluyen formilo, grupos aril-alquilo inferior (por ejemplo bencilo y bencilo sustituido, 4-metoxibencilo, 2-nitrobencilo y 2,4-dimetoxibencilo, y trifenilmetilo); grupos di-4-anisilmetilo y furilmetilo; (alcoxi inferior)carbonilo (por ejemplo terc-butoxicarbonilo); (alqueniloxi inferior)carbonilo (por ejemplo aliloxicarbonilo); grupos aril-(alcoxi inferior)carbonilo (por ejemplo benciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 2-nitrobenciloxicarbonilo y 4-nitrobenciloxicarbonilo); grupos trialquilsililo (por ejemplo trimetilsililo y terc-butildimetilsililo); grupos alquilideno (por ejemplo metilideno) y grupos bencilideno y bencilideno sustituido.

Los métodos apropiados para la separación de grupos protectores de hidroxi y amino incluyen, por ejemplo, hidrólisis catalizada por ácidos, bases, metales o enzimas para grupos tales como 2-nitrobenciloxicarbonilo, hidrogenación para grupos tales como bencilo y fotolíticamente para grupos tales como 2-nitrobenciloxicarbonilo.

Los compuestos de la fórmula (I) anterior se pueden convertir en una de sus sales farmacéuticamente aceptables como se ha definido aquí anteriormente.

Muchos de los intermedios definidos en este documento son nuevos y se proporcionan como una característica adicional de la invención. Por ejemplo, muchos compuestos de las fórmulas V, VI, VII, X, XI y XII son compuestos nuevos.

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Ensayos Biológicos

Los siguientes ensayos se pueden utilizar para medir los efectos de los compuestos de la presente invención como inhibidores de la quinasa PI3, como inhibidores de quinasas relacionadas con la quinasa mTOR PI, como inhibidores in vitro de la activación de las rutas de señalización de la quinasa PI3, como inhibidores in vitro de la proliferación de las células de adenocarcinoma de mama humano MDA-MB-468, y como inhibidores in vivo del crecimiento en ratones desnudos de xenoinjertos de tejido de carcinoma MDA-MB-468.

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(a) Ensayo in vitro de la enzima PI3K

El ensayo utilizó la tecnología AlphaScreen (Gray et al., Analytical Biochemistry, 2003, 313: 234-245) para determinar la capacidad de los compuestos de ensayo para inhibir la fosforilación, mediante enzimas PI3K recombinantes Tipo I, del lípido PI(4,5)P2.

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Los fragmentos de DNA que codifican las subunidades catalíticas y reguladoras de la PI3K humana se aislaron de las genotecas de cDNA utilizando técnicas convencionales de biología molecular y técnicas de clonación por la PCR. Los fragmentos de DNA seleccionados se utilizaron para generar vectores de expresión de baculovirus. En particular, se subclonaron los DNA de longitud completa de cada una de las isoformas p110\alpha, p110\beta y p110\delta de la PI3K p110 humana de Tipo Ia (Números de acceso de EMBL HSU79143, S67334, Y10055 para p110\alpha, p110\beta y p110\delta respectivamente) en un vector pDEST10 (Invitrogen Limited, Fountain Drive, Paisley, UK). El vector es una versión de Fastbac1 adaptada por Gateway que contiene una cola de epítopo 6-His. Una forma truncada de la isoforma p110\gamma de PI3K humana de Tipo Ib que corresponde a los residuos aminoácidos 144-1102 (Número de acceso de EMBL X8336A) y la subunidad reguladora p85\alpha humana de longitud completa (Número de acceso de EMBL HSP13KIN) se subclonaron también en un vector pFastBacl que contiene una cola de epítopo 6-His. Las construcciones p110 de Tipo Ia fueron co-expresadas con la subunidad reguladora p85\alpha. Después de la expresión en el sistema de baculovirus utilizando técnicas convencionales de expresión en baculovirus, las proteínas expresadas se purificaron utilizando la cola de epítopo His utilizando técnicas convencionales de purificación.

El DNA que corresponde a los aminoácidos 263 a 380 del receptor general humano para el dominio (Grp1) PH de fosfoinosítidos se aisló de una genoteca de cDNA utilizando técnicas convencionales de biología molecular y de clonación por la PCR. El fragmento resultante de DNA se subclonó en un vector de expresión de E. coli pGEX 4T1 que contiene una etiqueta de epítopo GST (Amersham Pharmacia Biotech, Rainham, Essex, UK) como se describe por Gray et al., Analytical Biochemistry, 2003, 313: 234-245). El dominio Grp1 PH marcado con GST se expresó y se purificó utilizando técnicas convencionales.

Los compuestos de ensayo se prepararon como soluciones de reserva de concentración 10 mM en DMSO y se diluyeron con agua cuando fue requerido para dar un intervalo de concentraciones finales de ensayo. Se pusieron alícuotas (2 \mul) de cada dilución de compuesto en un pocillo de una placa de poliestireno blanco Greiner de 384 pocillos de bajo volumen (LV) (Greiner Bio-one, Brunel Way, Stonehouse, Gloucestershire, UK Catalogue No. 784075). Se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos una mezcla de cada enzima PI3K recombinante purificada seleccionada (15 ng), sustrato DiC8-PI(4,5)P2 (40 \muM; Cell Signals Inc., Kinnear Road, Columbus, USA, Catalogue No. 901), trifosfato de adenosina (ATP; 4 \muM) y una solución tampón [que comprende tampón Tris-HCl pH 7,6 (40 mM, 10 \mul), 3-[(3-colamidopropil)dimetilamonio]-1-propanosulfonato (CHAPS; al 0,04%), ditiotreitol (DTT; 2 mM) y cloruro de magnesio (10 mM)].

Se crearon pocillos control que produjeron una señal mínima que corresponde a la actividad máxima de la enzima utilizando DMSO al 5% en lugar del compuesto de ensayo. Los pocillos control que produjeron una señal máxima que corresponde a la enzima completamente inhibida se crearon añadiendo wortmanina (6 \muM; Calbiochem/Merck Bioscience, Padge Road, Beeston, Nottingham, UK, Catalogue No. 681675) en lugar del compuesto de ensayo. Estas soluciones de ensayo se agitaron también durante 20 minutos a temperatura ambiente.

Se paró cada reacción mediante la adición de 10 \mul de una mezcla de EDTA (100 mM), seroalbúmina bovina (BSA, 0,045%) y tampón Tris-HCl pH 7,6 (40 mM).

Se añadieron DiC8-PI(3,4,5)P3 biotinilada (50 nM; Cell Signals Inc., Catalogue No. 107), proteína GST-Grp1 PH recombinante purificada (2,5 nM) y perlas donadoras y aceptoras AlphaScreen Anti-GST (100 ng; Packard Bioscience Limited, Station Road, Pangbourne, Berkshire, UK, Catalogue No. 6760603M) y se dejaron las placas de ensayo durante aproximadamente 5 a 20 horas a temperatura ambiente en la oscuridad. Las señales resultantes procedentes de la excitación con luz láser a 680 nm se leyeron utilizando un instrumento Packard AlphaQuest.

Se forma PI(3,4,5)P3 in situ como resultado de la fosforilación de PI(4,5)P2 mediada por PI3K. La proteína del dominio GST-Grp1 PH que se asocia con las perlas donadoras Anti-GST de AlphaScreen forma un complejo con la PI(3,4,5)P3 biotinilada que se asocia con las perlas aceptoras de estreptavidina de AlphaScreen. La PI(3,4,5)P3 producida enzimáticamente compite con la PI(3,4,5)P3 biotinilada por la unión con la proteína del dominio PH. Después de excitación con luz láser a 680 nm, el complejo de perlas donadoras: perlas aceptoras produce una señal que se puede medir. Por consiguiente, la actividad de la enzima PI3K para formar PI(3,4,5)P3 y la competición subsiguiente con la PI(3,4,5)P3 biotinilada produce una señal reducida. En presencia de un inhibidor de la enzima PI3K, se recupera la fuerza de la señal.

La inhibición de la enzima PI3K para un compuesto de ensayo dado se expresó como un valor IC_{50}.

De este modo, se pueden demostrar las propiedades inhibidoras de los compuestos de la fórmula (I) frente a las enzimas PI3K, tales como las enzimas PI3K de Clase Ia (por ejemplo PI3Kalfa, PI3Kbeta y PI3Kdelta) y la enzima PI3K de Clase Ib (PI3Kgamma).

En adición, se pueden demostrar las propiedades inhibidoras de los compuestos de la fórmula (I) frente a las enzimas PI3K, tales como las enzimas PI3K de Clase Ia (por ejemplo PI3Kalfa, PI3Kbeta y PI3Kdelta) y la enzima PI3K de Clase Ib (PI3Kgamma) utilizando los procedimientos de ensayo modificados indicados en la sección experimental más adelante en esta memoria.

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(b) Ensayo in vitro de la quinasa relacionada con la quinasa mTOR PI

El ensayo utilizó la tecnología AlphaScreen (Gray et al., Analytical Biochemistry, 2003, 313: 234-245) para determinar la capacidad de los compuestos de ensayo para inhibir la fosforilación mediante mTOR recombinante.

Una truncación en C-terminal de mTOR que comprende los residuos de aminoácidos 1362 a 2549 de mTOR (Número de acceso de EMBL L34075) se expresó de forma estable como una fusión marcada con FLAG en células HEK293 como está descrito por Vilella-Bach et al., Journal of Biochemistry, 1999, 274, 4266-4272. La línea celular estable HEK293 con mTOR marcado con FLAG (1362-2549) se mantuvo rutinariamente a 37ºC con 5% de CO_{2} hasta una confluencia de 70-90% en medio de crecimiento de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM; Invitrogen Limited, Paisley, UK Catalogue No. 41966-029) que contiene 10% de suero de ternera fetal inactivado por calor (FCS; Sigma, Poole, Dorset, UK, Catalogue No. F0392), 1% de L-glutamina (Gibco, Catalogue No. 25030-024) y 2 mg/ml de geneticina (G418 sulfato; Invitrogen Limited, UK Catalogue No. 10131-027). Después de expresión en la línea celular HEK293 de mamífero, la proteína expresada se purificó utilizando la marca de epítopo FLAG utilizando técnicas de purificación convencionales.

Los compuestos de ensayo se prepararon como soluciones de reserva de concentración 10 mM en DMSO y se diluyeron con agua cuando fue requerido para dar un intervalo de concentraciones finales de ensayo. Se pusieron alícuotas (2 \mul) de cada dilución de compuesto en un pocillo de una placa de poliestireno blanco Greiner de 384 pocillos de bajo volumen (LV) (Greiner Bio-one). Se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos una mezcla de 30 \mul de enzima mTOR recombinante purificada, sustrato peptídico biotinilado 1 \muM (Biotin-Ahx-Lys-Lys-Ala-Asn-In-Val-Phe-Leu-Gly-Phe-Thr-Tyr-Val-Ala-Pro-Ser-Val-Leu-Glu-Ser-Val-Lys-Glu-NH_{2}; Bachem UK Ltd), ATP (20 \muM) y una solución tampón [que comprende tampón Tris-HCl pH 7,4 (50 mM), EGTA (0,1 mM), seroalbúmina bovina (0,5 mg/ml), DTT (1,25 mM) y cloruro de manganeso (10 mM)].

Se crearon pocillos control que produjeron una señal máxima que corresponde a la actividad máxima de la enzima utilizando DMSO al 5% en lugar del compuesto de ensayo. Se crearon pocillos control que produjeron una señal mínima que corresponde a la enzima completamente inhibida añadiendo EDTA (83 mM) en lugar del compuesto de ensayo. Estas soluciones de ensayo se incubaron durante 2 horas a temperatura ambiente.

Se paró cada reacción mediante la adición de 10 \mul de una mezcla de EDTA (50 mM), seroalbúmina bovina (BSA; 0,5 mg/ml) y tampón Tris-HCl pH 7,4 (50 mM) que contiene quinasa p70 S6 (T389) anticuerpo monoclonal 1A5 (Cell Signalling Technology, Catalogue No. 9206B) y se añadieron perlas donadoras de estreptavidina de AlphaScreen y perlas aceptoras de proteína A (200 ng; Perkin Elmer, Catalogue No. 6760002B y 6760137R respectivamente) y las placas de ensayo se dejaron durante aproximadamente 20 horas a temperatura ambiente en la oscuridad. Las señales resultantes procedentes de la excitación con luz láser a 680 nm se leyeron utilizando un instrumento Packard Envision.

Se forma un péptido biotinilado fosforilado in situ como resultado de la fosforilación mediada por mTOR. El péptido biotinilado fosforilado que se asocia con las perlas donadoras de estreptavidina AlphaScreen forma un complejo con el anticuerpo monoclonal 1A5 quinasa p70 S6 (T389) que se asocia con las perlas aceptoras de proteína A Alphascreen. Después de excitación con luz láser a 680 nm, el complejo de perlas donadoras: perlas aceptoras produce una señal que se puede medir. Por consiguiente, la presencia de actividad de la quinasa mTOR da como resultado una señal de ensayo. En presencia de un inhibidor de la quinasa mTOR, se reduce la fuerza de la señal.

La inhibición de la enzima mTOR para un compuesto de ensayo dado se expresó como un valor IC_{50}.

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(c) Ensayo in vitro de fosfo-Ser473 Akt

Este ensayo determina la capacidad de los compuestos de ensayo para inhibir la fosforilación de serina 473 en Akt cuando se evalúa utilizando la tecnología Acumen Explorer (Acumen Bioscience Limited), un lector de placas que se puede usar para cuantificar rápidamente las características de imágenes generadas por barrido láser.

Una línea celular de adenocarcinoma de mama humano MDA-MB-468 (LGC Promochem, Teddington, Middlesex, UK, Catalogue No. HTB-132) se mantuvo rutinariamente a 37ºC con 5% de CO_{2} hasta una confluencia de 70-90% en DMEM que contiene 10% de FCS inactivado por calor y 1% de L-glutamina. Para el ensayo, se separaron las células del frasco de cultivo utilizando "Accutase" (Innovative Cell Technologies Inc., San Diego, CA, USA; Catalogue No. AT104) utilizando métodos convencionales de cultivo de tejido y se resuspendieron en los medios para dar 1,7x10^{5} células por ml. Se sembraron alícuotas (90 \mul) en cada uno de los 60 pocillos interiores de una placa negra Packard de 96 pocillos (PerkinElmer, Boston, MA, USA; Catalogue No. 6005182) para dar una densidad de \sim15000 células por pocillo. Se pusieron alícuotas (90 \mul) de medio de cultivo en los pocillos exteriores para evitar los efectos de borde. Se incubaron las células durante la noche a 37ºC con 5% de CO_{2} para dejar que se adhirieran.

El día 2, se trataron las células con los compuestos de ensayo y se incubaron durante 2 horas a 37ºC con 5% de CO_{2}. Se prepararon los compuestos de ensayo como soluciones de reserva 10 mM en DMSO y se diluyeron seriadamente según fue necesario con medios de crecimiento para dar un intervalo de concentraciones que eran 10 veces las concentraciones de ensayo finales requeridas. Se pusieron alícuotas (10 \mul) de cada dilución de compuesto en un pocillo (por triplicado) para dar las concentraciones finales requeridas. Como un control de respuesta mínima, cada placa contenía pocillos con una concentración final 100 \muM de LY294002 (Calbiochem, Beeston, UK, Catalogue No. 440202). Como un control de respuesta máxima, los pocillos contenían 1% de DMSO en lugar del compuesto de ensayo. Después de la incubación, se fijaron los contenidos de las placas por tratamiento con una solución acuosa de formaldehído al 1,6% (Sigma, Poole, Dorset, UK, Catalogue No. F1635) a temperatura ambiente durante 1 hora.

Todas las subsiguientes etapas de aspiración y lavado se realizaron utilizando un lavador Tecan de placas de 96 pocillos (velocidad de aspiración 10 mm/s). Se separó la solución de fijación y los contenidos de las placas se lavaron con solución salina tamponada con fosfato (PBS; 50 \mul; Gibco, Catalogue No. 10010015). Los contenidos de las placas se trataron durante 10 minutos a temperatura ambiente con una alícuota (50 \mul) de un tampón de permeabilización celular que consiste en una mezcla de PBS y Tween-20 al 0,5%. Se separó el tampón de "permeabilización" y los sitios de unión no específicos se bloquearon mediante el tratamiento durante 1 hora a temperatura ambiente de una alícuota (50 \mul) de un tampón de bloqueo que consiste en 5% de leche desnatada desecada ["Marvel" (marca registrada); Premier Beverages, Stafford, GB] en una mezcla de PBS y Tween-20 al 0,05%. Se separó el tampón "de bloqueo" y se incubaron las células durante 1 hora a temperatura ambiente con solución de anticuerpo de conejo anti fosfo-Akt (Ser473) (50 \mul por pocillo; Cell Signalling, Hitchin, Herts, U.K., Catalogue No 9277) que habían sido diluidas 1:500 en tampón "de bloqueo". Se lavaron las células tres veces en una mezcla de PBS y Tween-20 al 0,05%. Seguidamente, se incubaron las células durante 1 hora a temperatura ambiente con IgG anti-conejo de cabra marcada con Alexafluor488 (50 \mul por pocillo; Molecular Probes, Invitrogen Limited, Paisley, UK, Catalogue No. A11008) que había sido diluida 1:500 en tampón "de bloqueo". Se lavaron las células 3 veces con una mezcla de PBS y Tween-20 al 0,05%. Se añadió una alícuota de PBS (50 \mul) a cada pocillo y se sellaron las placas con sellantes negros de placas y se detectó y se analizó la señal de fluorescencia.

Se analizaron los datos de respuesta dosis-fluorescencia obtenidos con cada compuesto y el grado de inhibición de la serina 473 en Akt se expresó como un valor IC_{50}.

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(d) Ensayo in vitro de la proliferación de adenocarcinoma de mama humano MDA-MB-468

Este ensayo determina la capacidad de los compuestos de ensayo para inhibir la proliferación celular como se evalúa utilizando tecnología de Cellomics Arrayscan. Una línea celular de adenocarcinoma de mama humano MDA-MB-468 (LGC Promochem, Catalogue No. HTB-132) se mantuvo rutinariamente como se ha descrito en esta memoria anteriormente en el Ensayo biológico (b).

Para el ensayo de proliferación, se separaron las células del frasco de cultivo utilizando Accutase y se sembraron en los 60 pocillos interiores de una placa negra Packard de 96 pocillos a una densidad de 8000 células por pocillo en 100 \mul de medio de crecimiento completo. Los pocillos exteriores contenían 100 \mul de PBS estéril. Se incubaron las células durante la noche a 37ºC con 5% de CO_{2} para dejar que se adhirieran.

El día 2, se trataron las células con los compuestos de ensayo y se incubaron durante 48 horas a 37ºC con 5% de CO_{2}. Los compuestos de ensayo se prepararon como soluciones de reserva de concentración 10 mM en DMSO y se diluyeron seriadamente según fue necesario con medios de crecimiento para dar un intervalo de concentraciones de ensayo. Se pusieron alícuotas (50 \mul) de cada dilución de compuesto en un pocillo y se incubaron las células durante 2 días a 37ºC con 5% de CO_{2}. Cada placa contenía pocillos control sin compuesto de ensayo.

El día 4, se añadió reactivo de marcado BrdU (Sigma, Catalogue No. B9285) a una dilución final de 1:1000 y se incubaron las células durante 2 horas a 37ºC. Se separó el medio y se fijaron las células en cada pocillo mediante el tratamiento con 100 \mul de una mezcla de etanol y ácido acético glacial (90% de etanol, 5% de ácido acético glacial y 5% de agua) durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se lavaron las células en cada pocillo dos veces con PBS (100 \mul). Se añadió ácido clorhídrico acuoso (2 M, 100 \mul) a cada pocillo. Después de 20 minutos a temperatura ambiente, se lavaron las células dos veces con PBS. Se añadió peróxido de hidrógeno (3%, 50 \mul; Sigma, Catalogue No. H1009) a cada pocillo. Después de 10 minutos a temperatura ambiente, se lavaron los pocillos de nuevo con PBS.

Se detectó la incorporación de BrdU por incubación durante 1 hora a temperatura ambiente con anticuerpo de ratón anti-BrdU (50 \mul; Caltag, Burlingame, CA, US; Catalogue No. MD5200) que se diluyó 1:40 en PBS que contiene 1% de BSA y 0,05% de Tween-20. Se separó el anticuerpo no unido con dos lavados de PBS. Para la visualización del BrdU incorporado, se trataron las células durante 1 hora a temperatura ambiente con PBS (50 \mul) y tampón con 0,05% de Tween-20 que contiene una dilución 1:1000 de IgG anti-ratón de cabra marcada con Alexa flúor 488. Para la visualización de los núcleos celulares, se añadió una dilución 1:1000 de tinción de Hoechst (Molecular Probes, Catalogue No. H3570). Se lavó cada placa por turnos con PBS. Seguidamente, se añadió PBS (100 \mul) a cada pocillo y se analizaron las placas utilizando un Cellomics Array Scan para evaluar el número total de células y el número de células positivas a BrdU.

Se analizaron los datos de respuesta dosis-fluorescencia obtenidos con cada compuesto y el grado de inhibición del crecimiento de las células MDA-MB-468 se expresó como un valor IC_{50}.

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(e) Ensayo in vivo de crecimiento del xenoinjerto MDA-MB-468

Este ensayo mide la capacidad de los compuestos para inhibir el crecimiento de las células de adenocarcinoma de mama humano MDA-MB-468 como un tumor en ratones desnudos atímicos (cepa Alderley Park nu/nu). Se inyectó un total de aproximadamente 5 x 10^{6} células MDA-MB-468 en matrigel (Beckton Dickinson Catalogue No. 40234) subcutáneamente en el flanco izquierdo de cada ratón de ensayo y se dejó que los tumores resultantes crecieran durante aproximadamente 14 días. Se midió el tamaño del tumor dos veces por semana utilizando calibres y se calculó un volumen teórico. Se seleccionan los animales para proporcionar grupos control y grupos de tratamiento de aproximadamente el mismo volumen medio de tumor. Los compuestos de ensayo se preparan como una suspensión molida en un molino de bolas en el vehículo de polisorbato al 1% y se administran oralmente una vez al día durante un periodo de aproximadamente 28 días. Se evalúa el efecto sobre el crecimiento del tumor.

Aunque las propiedades farmacológicas de los compuestos de la fórmula (I) varían con el cambio estructural como era de esperar, en general la actividad que tienen los compuestos de la fórmula (I), se puede demostrar a las siguientes concentraciones o dosis en una o más de las pruebas anteriores (a) a (e):

Prueba (a):: IC_{50} frente a PI3K humana p110\gamma Tipo Ib en el intervalo, por ejemplo, de 0,001-5 \muM (IC_{50} 0,001-0,5 \muM para muchos compuestos) e IC_{50} frente a PI3K humana p110\alpha Tipo Ia en el intervalo, por ejemplo, de 0,001-5 \muM (IC_{50} 0,001-0,5 \muM para muchos compuestos);

Prueba (b):: IC_{50} frente a quinasa relacionada con la quinasa mTOR PI en el intervalo, por ejemplo, de 0,001-5 \muM (IC_{50} 0,001-0,5 \muM para muchos compuestos);

Prueba (c):: IC_{50} frente a serina 473 en Akt en el intervalo, por ejemplo, de 0,001-10 \muM (IC_{50} 0,001-1 \muM para muchos compuestos);

Prueba (d):: IC_{50} en el intervalo, por ejemplo, de 0,01-20 \muM;

Prueba (e):: actividad en el intervalo, por ejemplo, de 1-200 mg/kg/día.

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Por ejemplo:

(i): el compuesto tiazol descrito en el Ejemplo 13 tiene actividad en la Prueba (a) con una IC_{50} frente a PI3K p110\alpha de aproximadamente 0,01 \muM, en la Prueba (b) con una IC_{50} frente a quinasa relacionada con la quinasa mTOR PI de aproximadamente 0,01 \muM, y en la Prueba (c) con una IC_{50} frente a serina 473 en Akt de aproximadamente 0,02 \muM;

(ii): el compuesto tiazol descrito en el Ejemplo 28 tiene actividad en la Prueba (a) con una IC_{50} frente a PI3K p110\alpha de aproximadamente 0,01 \muM, en la Prueba (b) con una IC_{50} frente a quinasa relacionada con la quinasa mTOR PI de aproximadamente 0,02 \muM, y en la Prueba (c) con una IC_{50} frente a serina 473 en Akt of aproximadamente 0,3 \muM;

(iii): el compuesto tiazol descrito como compuesto No. 4 en el Ejemplo 73 tiene actividad en la Prueba (a) con una IC_{50} frente a PI3K p110\alpha de aproximadamente 0,03 \muM, en la Prueba (b) con una IC_{50} frente a quinasa relacionada con la quinasa mTOR PI de aproximadamente 0,7 \muM, y en la Prueba (c) con una IC_{50} frente a serina 473 en Akt de aproximadamente 0,2 \muM; y

(iv): el compuesto tiazol descrito como compuesto No. 3 en el Ejemplo 79 tiene actividad en la Prueba (a) con una IC_{50} frente a PI3K p110\alpha de aproximadamente 0,2 \muM, en la Prueba (b) con una IC_{50} frente a quinasa relacionada con la quinasa mTOR PI de aproximadamente 2 \muM, y en la Prueba (c) con una IC_{50} frente a serina 473 en Akt of aproximadamente 0,2 \muM.

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No se esperan efectos toxicológicos adversos cuando un compuesto de la fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, como se han definido aquí anteriormente, se administra en los intervalos de dosis definidos más adelante.

El compuesto de la fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se puede utilizar tal cual pero generalmente se administra en forma de una composición farmacéutica en la que el compuesto de la fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, está en asociación con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

La cantidad de ingrediente activo que se combina con uno o más excipientes para producir una forma farmacéutica unitaria variará necesariamente dependiendo del hospedante tratado y de la vía particular de administración. Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica comprenderá preferiblemente de 0,05 a 99% en peso, más preferiblemente de 0,05 a 80% en peso, todavía más preferiblemente de 0,1 a 70% en peso, y aún más preferiblemente de 0,1 a 50% en peso, de ingrediente activo, estando basados todos los porcentajes en peso, sobre la composición total. Por ejemplo, una formulación destinada para administración oral a seres humanos contendrá en general, por ejemplo, de 1 mg a 1 g de agente activo (más adecuadamente de 1 a 250 mg, por ejemplo de 1 a 100 mg) preparado con una cantidad apropiada y conveniente de excipientes.

Las composiciones de la invención se pueden obtener por procedimientos convencionales utilizando excipientes farmacéuticos convencionales que son bien conocidos en la técnica. Así, las composiciones destinadas a uso oral pueden contener, por ejemplo, uno o más agentes colorantes, edulcorantes, aromatizantes y/o conservantes.

La invención proporciona además un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica de la invención que comprende mezclar un compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, como se han definido anteriormente en este documento, con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

Las composiciones farmacéuticas se pueden administrar tópicamente (por ejemplo al pulmón y/o a las vías respiratorias o a la piel) en forma de soluciones, suspensiones, aerosoles de polifluoroalcanos y formulaciones de polvo seco, o sistémicamente, por ejemplo por administración oral en forma de comprimidos, cápsulas, jarabes, polvos o gránulos, o por administración parenteral en forma de soluciones o suspensiones (por ejemplo como una solución estéril acuosa u oleosa para administración intravenosa, subcutánea, intraperitoneal o intramuscular) o por administración rectal en forma de supositorios. Preferiblemente, el compuesto de la invención se administra por vía oral.

Los compuestos de la presente invención son ventajosos ya que poseen actividad farmacológica. En particular, los compuestos de la presente invención modulan (en particular, inhiben) las enzimas fosfatidilinositol-3-quinasas (PI3K), tales como las enzimas PI3K de Clase Ia (por ejemplo PI3Kalfa, PI3Kbeta y PI3Kdelta) y la enzima PI3K de Clase Ib (PI3Kgamma). En adición, los compuestos de la presente invención modulan (en particular, inhiben) las quinasas relacionadas con la quinasa mTOR fosfatidilinositol (PI). Las propiedades inhibidoras de los compuestos de la fórmula (I) se pueden demostrar utilizando los procedimientos de ensayo indicados aquí anteriormente y en la sección experimental. Por consiguiente, los compuestos de la fórmula (I) se pueden usar en el tratamiento (terapéutico o profiláctico) de condiciones/enfermedades de los seres humanos y de los animales que son exacerbadas o causadas por la producción excesiva o desregulada de las enzimas quinasas PI3 y/o de las quinasas relacionadas con la quinasa mTOR PI.

En un aspecto más, la presente invención proporciona un tiazol de la fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, como se han definido aquí anteriormente para uso en terapia. Se podrá apreciar que, en el contexto de la presente memoria descriptiva, el término "terapia" incluye también "profilaxis" a menos que haya indicaciones específicas de lo contrario. Los términos "terapéutico" y "terapéuticamente" se deben interpretar en consecuencia.

Un compuesto de la invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se puede usar en el tratamiento de:

(i): enfermedades del tracto respiratorio: por ejemplo enfermedades obstructivas de las vías respiratorias que incluyen: asma y asma bronquial, alérgica, no alérgica, intrínseca, extrínseca, inducida por el ejercicio, inducida por fármacos (incluyendo la inducida por aspirina y fármacos anti-inflamatorios no esteroideos (NSAID)) e inducida por polvo, tanto intermitente como persistente y de todas las gravedades, y otras causas de hiper-receptividad de las vías respiratorias; enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD); bronquitis, que incluye bronquitis infecciosa y eosinófila; enfisema; bronquiectasia; fibrosis quística; sarcoidosis; pulmón de campesino y enfermedades relacionadas; eosinofilia, pneumonitis por hipersensibilidad; fibrosis pulmonar, que incluye alveolitis fibrilante criptógena, neumonías intersticiales idiopáticas, terapia antineoplásica complicada con fibrosis, e infección crónica, incluyendo tuberculosis y aspergilosis y otras infecciones micóticas; complicaciones de trasplante de pulmón; trastornos vasculares y trombóticos del sistema vascular pulmonar e hipertensión pulmonar; actividad antitusígena incluyendo el tratamiento de la tos crónica asociada a enfermedades inflamatorias y secretoras de las vías respiratorias, y de la tos yatrogénica; rinitis aguda y crónica que incluye la rinitis medicamentosa, y la rinitis vasomotora; rinitis alérgica perenne y estacional que incluye la rinitis nerviosa (fiebre del heno); poliposis nasal; infección vírica aguda incluyendo el resfriado común y la infección debida al virus sincitial respiratorio, gripe, coronavirus (incluyendo SARS) y adenovirus;

(ii): enfermedades de los huesos y articulaciones: por ejemplo artritis asociadas o que incluyen osteoartritis/osteoartrosis, tanto primarias como secundarias, por ejemplo, de una displasia ilíaca congénita; espondilitis cervical y lumbar, y lumbalgia y dolor cervical; artritis reumatoide y enfermedad de Still; espondiloartropatías seronegativas que incluyen espondilitis anquilosante, artropatía psoriásica, artritis reactiva y espondiloartropatía no diferenciada; artritis séptica y otras artropatías relacionadas con infección y trastornos óseos, tales como tuberculosis, que incluye el mal de Pott (tuberculosis vertebral) y el síndrome de Poncet; sinovitis causada por cristales aguda o crónica, que incluye gota por urato, enfermedad por deposición de pirofosfato de calcio, y tendinitis, bursitis y sinovitis relacionadas con la apatita de calcio; enfermedad de Behçet; síndrome de Sjögren primario y secundario; esclerodermia generalizada y esclerodermia localizada; lupus eritematoso diseminado, enfermedad mixta del tejido conjuntivo y enfermedad indiferenciada del tejido conjuntivo; miopatías inflamatorias que incluyen dermatomiositis y polimiositis; polimialgia reumática; artritis juvenil que incluye artritis inflamatorias idiopáticas de cualquier distribución en articulaciones y síndromes asociados, y fiebre reumática y sus complicaciones generalizadas; vasculitis que incluyen arteritis de células gigantes, arteritis de Takayasu, síndrome de Churg-Strauss, poliarteritis nudosa, poliarteritis microscópica y vasculitis asociadas con infecciones víricas, reacciones de hipersensibilidad, crioglobulinas y paraproteínas; lumbalgia; poliserositis familiar recurrente, síndrome de Muckle-Wells, y fiebre familiar hiberniana, enfermedad de Kikuchi; artralgias causadas por fármacos, tendinitis y miopatías;

(iii): enfermedades de la piel: por ejemplo psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis de contacto u otras dermatosis eczematosas, y reacciones de hipersensibilidad de tipo retrasado; fitodermatitis y fotodermatitis; dermatitis seborreica, dermatitis herpetiforme, liquen plano, liquen escleroatrófico, piodermia gangrenosa, sarcoide cutáneo, lupus eritematoso discoide, pénfigo, penfigoide, epidermólisis ampollosa, urticaria, angioedema, vasculitis, eritemas tóxicos, eosinofilias cutáneas, alopecia areata, calvicie masculina, síndrome de Sweet, síndrome de Weber-Christian, eritema multiforme; celulitis, tanto infecciosa como no infecciosa; paniculitis; linfomas cutáneos, cáncer de piel distinto a melanoma y otras lesiones displásicas; y trastornos causados por fármacos, que incluyen erupciones debidas a la fijación de un fármaco;

(iv): enfermedades de los ojos: por ejemplo blefaritis; conjuntivitis, incluyendo conjuntivitis alérgica perenne y primaveral; iritis; uveítis anterior y posterior; coroiditis; trastornos autoinmunes; trastornos degenerativos o inflamatorios que afectan a la retina; oftalmitis que incluye la oftalmitis simpática; sarcoidosis; e infecciones incluyendo las víricas, micóticas y bacterianas;

(v): enfermedades del tracto gastrointestinal: por ejemplo glositis, gingivitis, periodontitis; esofagitis, incluyendo reflujo; gastro-enteritis eosinofílica, enfermedad inflamatoria del intestino, mastocitosis, enfermedad de Crohn, colitis incluyendo colitis ulcerosa, proctitis, pruritis del ano; enfermedad celíaca, síndrome del intestino irritable y alergias relacionadas con la comida que pueden tener efectos lejos del intestino (por ejemplo, migraña, rinitis o eczema);

(vi): enfermedades abdominales: por ejemplo hepatitis, incluyendo las hepatitis autoinmunes, alcohólicas y víricas; fibrosis y cirrosis hepática; colecistitis; pancreatitis, tanto aguda como crónica;

(vii): enfermedades genitourinarias: por ejemplo nefritis incluyendo la nefritis intersticial y la glomerulonefritis; síndrome nefrótico; cistitis incluyendo cistitis (intersticial) aguda y crónica y úlcera de Hunner, uretritis aguda y crónica, prostatitis, epididimitis, ovaritis y salpingitis; vulvovaginitis; enfermedad de Peyronie; y disfunción eréctil (tanto en hombres como mujeres);

(viii): rechazo de aloinjertos: por ejemplo rechazo agudo y crónico después de, por ejemplo, trasplante de riñón, corazón, hígado, pulmón, médula ósea, piel o córnea o después de una transfusión sanguínea; o enfermedad crónica del injerto contra el hospedante;

(ix): enfermedades del CNS (sistema nervioso central): por ejemplo enfermedad de Alzheimer y otras trastornos demenciales que incluyen CJD y nvCJD; amiloidosis; esclerosis múltiple y otros síndromes desmielinizantes; ateroesclerosis y vasculitis cerebral; arteritis temporal; miastenia grave; dolor agudo y crónico (agudo, intermitente o persistente, ya sea de origen central o periférico) incluyendo dolor visceral; dolor de cabeza, migraña, neuralgia del trigémino, dolor facial atípico, dolor de articulaciones y huesos, dolor que proviene de la invasión del cáncer y tumores, síndromes de dolor neuropático incluyendo neuropatías diabéticas, post-herpéticas, y neuropatías asociadas con el VIH; neurosarcoidosis; y complicaciones del sistema nervioso central y periférico de procesos malignos, infecciosos o autoinmunes;

(x): otros trastornos auto-inmunes y alérgicos: por ejemplo tiroiditis de Hashimoto, enfermedad de Graves, enfermedad de Addison, diabetes melitus, púrpura trombocitopénica idiopática, fascitis eosinofílica, síndrome hiper-IgE y síndrome antifosfolipídico;

(xi): otros trastornos con un componente inflamatorio o inmunológico: por ejemplo síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), lepra, síndrome de Sezary y síndromes paraneoplásicos.

(xii): enfermedades cardiovasculares: por ejemplo ateroesclerosis que afecta la circulación coronaria y periférica; pericarditis; miocarditis, miocardiopatías inflamatorias y autoinmunes que incluyen sarcoide miocardíaco; lesiones por reperfusión isquémica; endocarditis, valvulitis, y aortitis incluyendo la vasculitis infecciosa (por ejemplo, sifilítica); y trastornos de las venas proximales y periféricas incluyendo flebitis y trombosis, incluyendo trombosis de venas profundas y complicaciones de venas varicosas, insuficiencia cardíaca, trastorno de contractilidad miocárdica, hipertrofia cardíaca, disfunción de miocitos cardíacos, ictus, tromboembolia y lesión por reperfusión isquémica; y

(xiii): enfermedades del metabolismo: por ejemplo diabetes y obesidad.

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En otro aspecto, se proporciona un método para tratar una enfermedad o condición mediada por una enzima PI3K (tal como una enzima PI3K de Clase Ia o una enzima PI3K de Clase Ib) y/o una quinasa mTOR (tal como una quinasa relacionada con la quinasa mTOR PI) que comprende administrar a un paciente que necesite tal tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I), o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un medicamento para uso en la provisión de un efecto inhibidor de la enzima PI3K (tal como un efecto inhibidor de la enzima PI3K de Clase Ia o un efecto inhibidor de la enzima PI3K de Clase Ib) y/o de un efecto inhibidor de la quinasa mTOR (tal como un efecto inhibidor de la quinasa relacionada con la quinasa mTOR PI).

En otro aspecto más, la invención proporciona el uso de un compuesto como se define por la fórmula (I), o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades respiratorias, alergias, osteoartritis, trastornos reumáticos, enfermedad de Crohn, psoriasis, colitis ulcerosa, cáncer, insuficiencia cardíaca, shock séptico, ateroesclerosis, diabetes, obesidad, restenosis, y rechazo de aloinjertos resultante de trasplantes.

Se proporciona también un método para tratar una enfermedad obstructiva de las vías respiratorias (por ejemplo asma o COPD) que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I), o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, como se han definido anteriormente en esta memoria.

Los compuestos de la presente invención se pueden usar como compuestos farmacéuticos para uso en el tratamiento de trastornos inflamatorios tales como artritis reumatoide, osteoartritis, asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD). Por consiguiente, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de un trastorno inflamatorio.

Se proporciona también un método para tratar un trastorno inflamatorio (por ejemplo artritis reumatoide, osteoartritis, asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica) que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I), o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, como se han definido anteriormente en esta memoria.

Como se ha indicado antes, es conocido que las enzimas PI3K y las quinasas mTOR contribuyen a la tumorigénesis por uno o más de los efectos de mediar en la proliferación del cáncer y otras células, mediar en los sucesos angiogénicos y mediar en la motilidad, migración e invasión de las células cancerosas.

Por consiguiente, los compuestos de la presente invención tienen valor como agentes anti-tumorales, en particular como inhibidores de la proliferación, supervivencia, motilidad, diseminación e invasión de las células cancerosas de mamífero, llevando a la inhibición del crecimiento y supervivencia del tumor y a la inhibición del crecimiento metastásico del tumor. Particularmente, los compuestos de la presente invención tienen valor como agentes anti-proliferativos y anti-invasivos en la contención y/o tratamiento de la enfermedad de un tumor sólido.

Particularmente, los compuestos de la presente invención se espera que sean útiles en la prevención o tratamiento de aquellos tumores que son sensibles a la inhibición de una o más de las múltiples enzimas PI3K (tales como las enzimas PI3K de Clase Ia y la enzima PI3K de Clase Ib) que están implicadas en las etapas de transducción de señales que llevan a la proliferación y supervivencia de las células tumorales y en la capacidad migratoria y de invasión de las células de metástasis del tumor. Además, los compuestos de la presente invención se espera que sean útiles en la prevención o tratamiento de aquellos tumores que están mediados solo o en parte por la inhibición de una enzima PI3K (tales como las enzimas PI3K de Clase Ia y la enzima PI3K de Clase Ib), esto es los compuestos se pueden usar para producir un efecto inhibidor de una enzima PI3K en un paciente que necesite tal tratamiento.

Además, los compuestos de la presente invención se espera que sean útiles en la prevención o tratamiento de aquellos tumores que son sensibles a la inhibición de una quinasa mTOR (tal como una quinasa relacionada con la quinasa mTOR PI) que están implicadas en las etapas de transducción de señales que llevan a la proliferación y supervivencia de las células tumorales y en la capacidad migratoria y de invasión de las células de metástasis del tumor. Además, los compuestos de la presente invención se espera que sean útiles en la prevención o tratamiento de aquellos tumores que están mediados solo o en parte por la inhibición de una quinasa mTOR (tal como una quinasa relacionada con la quinasa mTOR PI), esto es los compuestos se pueden usar para producir un efecto inhibidor de una quinasa mTOR en un paciente que necesite tal tratamiento.

Como se ha indicado anteriormente en esta memoria, los inhibidores de una enzima PI3K y/o los inhibidores de la quinasa mTOR deberían tener valor terapéutico para el tratamiento de trastornos proliferativos de las células, por ejemplo, cáncer de mama, colorrectal, de pulmón (incluyendo el cáncer de pulmón de células pequeñas, el cáncer de pulmón de células no pequeñas y el cáncer bronquioalveolar) y de próstata, y cáncer del conducto biliar, de huesos, de vejiga, de cabeza y cuello, riñón, hígado, tejido gastrointestinal, esófago, ovario, páncreas, piel, testículos, tiroides, útero, cuello uterino y vulva, y de las leucemias [incluyendo las leucemias linfocíticas agudas (ALL) y de las leucemias mielógenas crónicas (CML)], mieloma múltiple y linfomas.

Por consiguiente, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para uso en el tratamiento de trastornos proliferativos celulares en un paciente que necesite tal tratamiento.

La presente invención proporciona también el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de trastornos proliferativos celulares en un paciente que necesite tal tratamiento.

Se proporciona también un método para el tratamiento de trastornos proliferativos celulares en un paciente que necesite tal tratamiento que comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I); o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

La presente invención proporciona también un compuesto de la fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para uso en la producción de un efecto anti-proliferativo en un paciente que necesite tal tratamiento.

La presente invención proporciona también el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para proporcionar un efecto anti-proliferativo en un paciente que necesite tal tratamiento.

La presente invención proporciona también el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto anti-proliferativo en un paciente que necesite tal tratamiento.

Se proporciona también un método para producir un efecto anti-proliferativo en un paciente que necesite tal tratamiento que comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I), o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

La presente invención proporciona también un compuesto de la fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para uso como un agente anti-invasivo en la contención y/o tratamiento de la enfermedad de un tumor sólido en un paciente que necesite tal tratamiento.

La presente invención proporciona también el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un medicamento para uso como un agente anti-invasivo en la contención y/o tratamiento de la enfermedad de un tumor sólido en un paciente que necesite tal tratamiento.

Se proporciona también un método para producir un efecto anti-invasivo mediante la contención y/o tratamiento de la enfermedad de un tumor sólido en un paciente que necesite tal tratamiento que comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I), o de una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.

La presente invención proporciona también el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un medicamento para uso en la prevención o tratamiento de la enfermedad de un tumor sólido.

Se proporciona también un método para la prevención o tratamiento de la enfermedad de un tumor sólido en un paciente que necesite tal tratamiento que comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I), o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

La presente invención proporciona también un compuesto de la fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para uso en la prevención o tratamiento de aquellos tumores que son sensibles a la inhibición de una enzima PI3K (tal como las enzimas de Clase Ia y/o la enzima PI3K de Clase Ib) y/o una quinasa mTOR (tal como una quinasa relacionada con la quinasa mTOR PI) que están implicadas en las etapas de transducción de señales que llevan a la capacidad de proliferación, supervivencia, invasión y migración de las células tumorales.

La presente invención proporciona también el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un medicamento para uso en la prevención o tratamiento de aquellos tumores que son sensibles a la inhibición de una enzima PI3K (tal como las enzimas de Clase Ia y/o la enzima PI3K de Clase Ib) y/o de una quinasa mTOR (tal como una quinasa relacionada con la quinasa mTOR PI) que están implicadas en las etapas de transducción de señales que llevan a la capacidad de proliferación, supervivencia, invasión y migración de las células tumorales.

Se proporciona también un método para la prevención o tratamiento de aquellos tumores que son sensibles a la inhibición de una enzima PI3K (tal como las enzimas de Clase Ia y/o la enzima PI3K de Clase Ib ) y/o de una quinasa mTOR (tal como una quinasa relacionada con la quinasa mTOR PI) que están implicadas en las etapas de transducción de señales que llevan a la capacidad de proliferación, supervivencia, invasión y migración de las células tumorales, que comprende administrar a un paciente una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I), o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

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Este aspecto de la presente invención proporciona también un compuesto de la fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para uso en la provisión de un efecto inhibidor de una enzima PI3K (tal como las enzimas de Clase Ia y/o la enzima PI3K de Clase Ib) y/o de una quinasa mTOR (tal como una quinasa relacionada con la quinasa mTOR PI).

La presente invención proporciona también el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un medicamento para uso en la provisión de un efecto inhibidor de una enzima PI3K (tal como las enzimas de Clase Ia y/o la enzima PI3K de Clase Ib) y/o de una quinasa mTOR (tal como una quinasa relacionada con la quinasa mTOR PI).

Se proporciona también un método para proporcionar el efecto inhibidor de una enzima PI3K (tal como las enzimas de Clase Ia y/o la enzima PI3K de Clase Ib ) y/o de una quinasa mTOR (tal como una quinasa relacionada con la quinasa mTOR PI) que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I), o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

La presente invención proporciona también un compuesto de la fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para uso en el tratamiento de cáncer del conducto biliar, de huesos, de vejiga, cabeza y cuello, riñón, hígado, tejido gastrointestinal, esófago, ovarios, páncreas, piel, testículos, tiroides, útero, cuello uterino y vulva, y de las leucemias (incluyendo ALL y CML), mieloma múltiple y linfomas.

La presente invención proporciona también el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de cáncer del conducto biliar, de huesos, de vejiga, cabeza y cuello, riñón, hígado, tejido gastrointestinal, esófago, ovarios, páncreas, piel, testículos, tiroides, útero, cuello uterino y vulva, y de las leucemias (incluyendo ALL y CML), mieloma múltiple y linfomas.

Se proporciona también un método para el tratamiento del cáncer del conducto biliar, de huesos, de vejiga, cabeza y cuello, riñón, hígado, tejido gastrointestinal, esófago, ovarios, páncreas, piel, testículos, tiroides, útero, cuello uterino y vulva, y de las leucemias (incluyendo ALL y CML), mieloma múltiple y linfomas en pacientes que necesiten tal tratamiento, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I), o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

La presente invención proporciona también un compuesto de la fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para uso en el tratamiento del cáncer de mama, colorrectal, de pulmón (incluyendo cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de pulmón de células no pequeñas y cáncer bronquioalveolar) y de próstata.

La presente invención proporciona también el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento del cáncer de mama, colorrectal, de pulmón (incluyendo cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de pulmón de células no pequeñas y cáncer bronquioalveolar) y de próstata.

Se proporciona también un método para tratar el cáncer de mama, colorrectal, de pulmón (incluyendo cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de pulmón de células no pequeñas y cáncer bronquioalveolar) y de próstata en un paciente que necesite tal tratamiento, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I), o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Se debe observar que los métodos de tratamiento mencionados aquí se pueden administrar a seres humanos, y, cuando sea apropiado, a otros animales de sangre caliente.

Como se ha indicado anteriormente en esta memoria, los efectos in vivo de un compuesto de la fórmula (I) pueden ser ejercidos en parte por uno o más metabolitos que se forman dentro del cuerpo humano o animal después de la administración de un compuesto de la fórmula (I).

Para todos los usos terapéuticos mencionados antes, la dosis administrada variará, naturalmente, con el compuesto empleado, el modo de administración, el tratamiento deseado y el trastorno indicado. Generalmente, la dosis diaria del compuesto de la fórmula (I), o de una sal del mismo, ("ingrediente activo") puede estar en el intervalo de 0,001 mg/kg a 30 mg/kg. Por ejemplo, utilizando un compuesto de la fórmula (I) para fines terapéuticos o profilácticos, generalmente se administrará de tal forma que se reciba una dosis diaria en el intervalo, por ejemplo, de 0,1 mg/kg a 30 mg/kg de peso corporal, administrada si es necesario en dosis divididas. En general, las dosis más bajas se administrarán cuando se emplea una vía parenteral. Así, por ejemplo, para la administración intravenosa, se usará generalmente una dosis en el intervalo, por ejemplo, de 0,01 mg/kg a 10 mg/kg de peso corporal. De manera similar, para la administración por inhalación, se usará una dosis en el intervalo, por ejemplo, de 0,01 mg/kg a 10 mg/kg de peso corporal. Sin embargo se prefiere la administración oral, en particular en forma de comprimidos. Típicamente, las formas farmacéuticas unitarias contendrán aproximadamente de 10 mg a 0,5 g de un compuesto de la invención.

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Terapias de combinación

La invención se refiere además a terapias de combinación en las que un compuesto de la fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o una composición o formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) se administra concurrentemente o secuencialmente o como una preparación combinada con otro agente o agentes terapéuticos, para el tratamiento de una o más de las enfermedades descritas anteriormente en esta memoria.

En particular, para el tratamiento de las enfermedades inflamatorias tales como (pero sin restringirse a ellas) artritis reumatoide, osteoartritis, asma, rinitis alérgica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), psoriasis, y enfermedad inflamatoria del intestino, los compuestos de la invención se pueden combinar con agentes tales como agentes anti-inflamatorios no esteroideos (de aquí en adelante los NSAID) incluyendo los inhibidores no selectivos de la ciclo-oxigenasa COX-1/COX-2 ya se apliquen tópicamente o sistémicamente (tales como piroxicam, diclofenaco, ácidos propiónicos tales como naproxeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, ketoprofeno e ibuprofeno, fenamatos tales como ácido mefenámico, indometacina, sulindac, azapropazona, pirazolonas tales como fenilbutazona y salicilatos tales como aspirina); inhibidores selectivos de la COX-2 (tales como meloxicam, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, lumarocoxib, parecoxib y etoricoxib); donadores de óxido nítrico que inhiben la ciclo-oxigenasa (CINOD); glucocorticosteroides (ya se administren por vía tópica, oral, intramuscular, intravenosa o intra-articular); metotrexato, leflunomida; hidroxicloroquina, d-penicilamina, auranofina u otras preparaciones de sales de oro parenterales u orales; analgésicos; diacereína; terapias intra-articulares tales como derivados de ácido hialurónico; y complementos nutritivos tal como glucosamina.

La presente invención todavía se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con una citocina o un agonista o antagonista de la función de citocina, (incluyendo agentes que actúan en la serie de reacciones de señalización de la citocina tales como los moduladores del sistema SOCS) incluyendo alfa-, beta- y gamma-interferones; factor de crecimiento insulinoide tipo I (IGF-1); interleucinas (il) que incluyen IL1 a 17, y antagonistas o inhibidores de interleucina tal como anakinra; inhibidores del factor alfa de la necrosis tumoral (TNF-\alpha) tales como los anticuerpos monoclonales anti-TNF (por ejemplo infliximab; adalimumab y CDP-870) y antagonistas del receptor TNF que incluyen moléculas de inmunoglobulina (tal como etanercept) y agentes de bajo peso molecular tal como pentoxifilina.

La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con moduladores de la función de receptor de quimioquinas, tales como los antagonistas de CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 y CCR11 (para la familia C-C); CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 y CXCR5 (para la familia C-X-C) y CX_{3}CR1 (para la familia C-X_{3}-C).

La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con un inhibidor de metaloproteasas matriciales (MMP), es decir, las estromelisinas, las colagenasas y las gelatinasas, así como agrecanasa; especialmente colagenasa-1 (MMP-1), colagenasa-2 (MMP-8), colagenasa-3 (MMP-13), estromelisina-1 (MMP-3), estromelisina-2 (MMP-10) y estromelisina-3 (MMP-11) y MMP-9 y MMP-12, que incluyen agentes tales como doxiciclina.

La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con un inhibidor de la biosíntesis de los leucotrienos, inhibidor de 5-lipoxigenasa (5-LO) o antagonista de la proteína activadora de 5-lipoxigenasa (FLAP) tal como zileutón; ABT-761; fenleutón; tepoxalina; Abbott-79175; Abbott-85761; N-(5-sustituido)-tiofen-2-alquilsulfonamidas; 2,6-di-terc-butilfenolhidrazonas; metoxitetrahidropiranos tales como Zeneca ZD2138; el compuesto SB-210661; compuestos de 2-cianonaftaleno sustituidos con piridinilo tales como L-739.010; compuestos de 2-cianoquinolina tales como L-746,530; compuestos de indol y quinolina tales como MK-591, MK-886, y BAYx1005.

La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con un antagonista del receptor para leucotrienos LTB4, LTC4, LTD4 o LTE4, por ejemplo fenotiazinas tales como L-651,392; compuestos de amidino tales como CGS-25019c; benzoxalaminas tales como ontazolast; bencenocarboximidamidas tales como BIIL 284/260; y compuestos tales como zafirlukast, ablukast, montelukast, pranlukast, verlukast (MK-679), RG-12525, Ro-245913, iralukast (CGP 45715A), y BAYx7195.

La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con un inhibidor de la fosfodiesterasa (PDE), tal como las metilxantinas que incluyen teofilina y amonifilina; e inhibidores selectivos de la isoenzima PDE que incluyen inhibidores de PDE4 e inhibidores de la isoforma PDE4D, e inhibidores de PDE5.

La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con antagonistas del receptor tipo 1 de histamina tales como cetirizina, loratadina, desloratadina, fexofenadina, acrivastina, terfenadina, astemizol, azelastina, levocabastina, clorfeniramina, prometazina, ciclizina y mizolastina aplicada de forma oral, tópica o parenteral.

La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con un inhibidor de la bomba de protones (tal como omeprazol) o un antagonista del receptor gastroprotector tipo 2 de histamina.

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La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención con antagonistas del receptor tipo 4 de histamina.

La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con un agente simpatomimético vasoconstrictor agonista del receptor adrenérgico alfa-1/alfa-2, tal como propilhexedrina, fenilefrina, fenilpropanolamina, efedrina, pseudoefedrina, hidrocloruro de nafazolina, hidrocloruro de oximetazolina, hidrocloruro de tetrahidrozolina, hidrocloruro de xilometazolina, hidrocloruro de tramazolina e hidrocloruro de etilnorepinefrina.

La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con agentes anticolinérgicos incluyendo los antagonistas del receptor muscarínico (M1, M2, y M3) tales como atropina, hioscina, glicopirrolato, bromuro de ipratropio, bromuro de tiotropio, bromuro de oxitropio, pirenzepina y telenzepina.

La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con un agonista del receptor adrenérgico beta (que incluye los subtipos 1-4 del receptor beta), tal como isoprenalina, salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutalina, orciprenalina, mesilato de bitolterol y pirbuterol, incluyendo los enantiómeros quirales de los mismos.

La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con una cromona, que incluye cromoglicato de sodio y nedocromilo de sodio.

La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con un glucocorticoide, tal como flunisolida, acetonida de triamcinolona, dipropionato de beclometasona, budesonida, propionato de fluticasona, ciclesonida y furoato de mometasona.

La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con un agente que modula los receptores nucleares de hormonas tales como los PPAR.

La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con una inmunoglobulina (Ig) o preparado de Ig o un antagonista o anticuerpo que modula la función Ig tal como anti-IgE (por ejemplo omalizumab).

La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con otros agentes anti-inflamatorios aplicados sistémica o tópicamente que incluyen talidomida y derivados, retinoides, ditranol y calcipotriol.

La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con combinaciones de aminosalicilatos y sulfapiridina tales como sulfasalazina, mesalazina, balsalazida, y olsalazina; y agentes inmunomoduladores tales como las tiopurinas, y corticosteroides tal como budesonida.

La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con un agente antibacteriano incluyendo derivados de penicilina, tetraciclinas, macrólidos, beta-lactamas, fluoroquinolonas, metronidazol y aminoglicósidos inhalados; y agentes antivirales que incluyen aciclovir, famciclovir, valaciclovir, ganciclovir y cidofovir; amantadina y rimantadina; ribavirina; zanamavir y oseltamavir; inhibidores de proteasa tales como indinavir, nelfinavir, ritonavir y saquinavir; inhibidores de transcriptasa inversa de nucleósidos tales como didanosina, lamivudina, estavudina, zalcitabina y zidovudina; e inhibidores de transcriptasa inversa de no nucleósidos tales como nevirapina y efavirenz.

La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con agentes cardiovasculares tales como bloqueadores del canal de calcio, bloqueadores del receptor adrenérgico beta, inhibidores de la enzima conversora de angiotensina (ACE), antagonistas del receptor 2 de angiotensina; agentes reductores de lípidos tales como las estatinas, y fibratos; moduladores de la morfología celular de la sangre tal como pentoxifilina; trombolíticos; y anticoagulantes incluyendo los inhibidores de la agregación plaquetaria.

La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con agentes del CNS tales como fármacos antidepresivos (tal como sertralina), anti-parkinsonianos (tales como deprenilo, L-dopa, ropinirol, pramipexol, inhibidores de MAOB tales como selegina y rasagilina, inhibidores de comP tales como tasmar, inhibidores de A-2, inhibidores de la reabsorción de la dopamina, antagonistas de NMDA, agonistas de nicotina, agonistas de dopamina e inhibidores de óxido nítrico sintasa neuronal), y fármacos anti-Alzheimer tales como donepezil, rivastigmina, tacrina, inhibidores de COX-2, propentofilina o metrifonato.

La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con agentes para el tratamiento del dolor agudo y crónico, que incluye analgésicos que actúan central y periféricamente, tales como análogos opioides y derivados, carbamazepina, fenitoina, valproato sódico, amitriptilina y otros agentes antidepresivos, paracetamol y agentes anti-inflamatorios no esteroideos.

La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con agentes anestésicos locales aplicados parenteral o tópicamente (incluyendo los inhalados) tales como lignocaina y análogos.

Los compuestos de la presente invención se pueden usar también en combinación con agentes anti-osteoporosis que incluyen agentes hormonales tales como raloxifeno, y bifosfonatos tales como alendronato.

La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con inhibidores de triptasa; antagonistas del factor activador de plaquetas (PAF); inhibidores de la enzima conversora de interleucinas (ICE); inhibidores de MPDH; inhibidores de la adhesión de moléculas incluyendo los antagonistas de VLA-4; catepsinas; inhibidores de quinasa que incluyen pero sin limitarse a ellos, los inhibidores de tirosina-quinasas (tales como Btk, Itk, Jak3 y MAP), serina/treonina-quinasas (que incluyen aunque no están limitados a ellos, los inhibidores de MAP quinasas tales como p38, JNK, proteína-quinasas A, B y C y IKK), y quinasas implicadas en la regulación del ciclo celular (tales como las quinasas dependientes de ciclina pero no limitadas a ellas); inhibidores de la glucosa-6 fosfato deshidrogenasa; antagonistas del receptor B de cinina; agentes anti-gota, por ejemplo colchicina; inhibidores de la xantina oxidasa, por ejemplo alopurinol; agentes uricosúricos, por ejemplo probenecid, sulfinpirazona, y benzobromarona; secretagogos de la hormona de crecimiento; factor de crecimiento transformante (TGF\beta); factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF); factor de crecimiento de fibroblastos, por ejemplo factor de crecimiento básico de fibroblastos (bFGF); factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF); capsaicina; antagonistas del receptor de taquicinina NK tales como el grupo que consiste en NKP-608C, SB-233412 (talnetant) y D-4418; inhibidores de elastasa tales como UT-77 y ZD0892; inhibidores de la enzima conversora de TNF-alfa (TACE); inhibidores de la óxido nítrico sintasa inducida (iNOS); molécula de homólogo de receptor de quimiotaxina expresada en células TH2, (tales como los antagonista de CRTH2); agentes moduladores de la función de los receptores tipo Toll (TLR); agentes moduladores de la actividad de los receptores purinérgicos tales como P2X7; e inhibidores de la activación de factores de transcripción tales como NFkB, API, y STATS.

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Terapias de combinación para enfermedades oncológicas

La invención se refiere además a terapias de combinación en las que un compuesto de la fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o una composición o formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) se administra concurrentemente o secuencialmente o como una preparación combinada con otro tratamiento de uso en el control de la enfermedad oncológica.

En particular, el tratamiento anti-cáncer definido anteriormente en esta memoria se puede aplicar como una terapia única o puede incluir, en adición al derivado de tiazol de la invención, cirugía o radioterapia o quimioterapia convencionales. Por consiguiente, los compuestos de la invención se pueden usar también en combinación con los agentes terapéuticos existentes para el tratamiento del cáncer.

Los agentes adecuados para ser utilizados en combinación incluyen:

(i): fármacos antiproliferativos/antineoplásicos y sus combinaciones, como se usan en oncología médica, tales como agentes alquilantes (por ejemplo cisplatino, carboplatino, ciclofosfamida, mostazas nitrogenadas, melfalán, clorambucilo, busulfán y nitrosoureas); antimetabolitos (por ejemplo antifolatos tales como fluoropirimidinas como 5-fluorouracilo y tegafur, raltitrexed, metotrexato, citosina arabinósido, hidroxiurea y gemcitabina); antibióticos antitumorales (por ejemplo, antraciclinas como adriamicina, bleomicina, doxorubicina, daunomicina, epirubicina, idarubicina, mitomicina-C, dactinomicina y mitramicina); agentes antimitóticos (por ejemplo alcaloides de la vinca como vincristina, vinblastina, vindesina y vinorelbina y taxoides como paclitaxel y taxotere); e inhibidores de la topoisomerasa (por ejemplo, epipodofilotoxinas como etopósido y tenipósido, amsacrina, topotecán y camptotecinas);

(ii): agentes citostáticos tales como antiestrógenos (por ejemplo tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno y yodoxifeno), reguladores negativos de receptores de estrógenos (por ejemplo fulvestrant), antiandrógenos (por ejemplo bicalutamida, flutamida, nilutamida y acetato de ciproterona), antagonistas de LHRH o agonistas de LHRH (por ejemplo goserelina, leuprorelina y buserelina), progestágenos (por ejemplo acetato de megestrol), inhibidores de la aromatasa (por ejemplo como anastrozol, letrozol, vorazol y exemestano) e inhibidores de la 5\alpha-reductasa tales como finasterida;

(iii): agentes anti-invasión (por ejemplo los inhibidores de la familia de las quinasas c-Src como 4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina (AZD0530; Solicitud de Patente Internacional WO 01/94341) y N-(2-cloro-6-metilfenil)-2-{6-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]-2-metilpirimidin-4-ilamino}tiazol-5-carboxamida (dasatinib, BMS-354825; J. Med. Chem., 2004, 47, 6658-6661), y los inhibidores de metaloproteinasas como marimastat y los inhibidores de la función del receptor del activador de plasminógeno urocinasa);

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(iv): inhibidores de la función del factor de crecimiento: por ejemplo tales inhibidores incluyen anticuerpos del factor de crecimiento y anticuerpos del receptor del factor de crecimiento (por ejemplo el anticuerpo anti-erbB2 trastuzumab [Herceptin^{TM}] y el anticuerpo anti-erbB1 cetuximab [C225]); dichos inhibidores incluyen también, por ejemplo, inhibidores de tirosina quinasa, por ejemplo inhibidores de la familia del factor de crecimiento epidérmico (por ejemplo inhibidores de tirosina quinasa de la familia EGFR tales como N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (gefitinib, ZD1839), N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) y 6-acrilamido-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (CI 1033) e inhibidores de erbB2 tirosina quinasa tales como lapatinib), inhibidores de la familia del factor de crecimiento de hepatocitos, inhibidores de la familia del factor de crecimiento derivado de plaquetas tales como imatinib, inhibidores de serina/treonina quinasas (por ejemplo inhibidores de la señalización Ras/Raf tales como los inhibidores de farnesilo transferasa, por ejemplo sorafenib (BAY 43-9006)) y los inhibidores de la señalización celular a través de las quinasas MEK y/o Akt;

(v): agentes antiangiogénicos tales como los que inhiben los efectos del factor de crecimiento endotelial vascular, [por ejemplo el anticuerpo del factor de crecimiento de células endoteliales anti-vascular bevacizumab (Avastin^{TM}) y los inhibidores de tirosina quinasa del receptor de VEGF, tales como 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina (ZD6474; Ejemplo 2 en el documento WO 01/32651), 4-(4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)quinazolina (AZD2171; Ejemplo 240 en el documento WO 00/47212), vatalariib (PTK787; documento WO 98/35985) y SU11248 (sunidadinib; documento WO 01/60814), y los compuestos que funcionan por otros mecanismos (por ejemplo linomida, inhibidores de la función de la integrina \alphav\beta3 y angiostatina)];

(vi): agentes que causan daño vascular, tales como combretastatina A4 y los compuestos descritos en las Solicitudes de Patentes Internacionales WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 y WO 02/08213;

(vii): tratamientos antisentido, por ejemplo los que están dirigidos a las dianas enumeradas anteriormente, tales como ISIS 2503, un agente antisentido anti-ras;

(viii): métodos de terapia génica, que incluyen por ejemplo propuestas para reemplazar genes aberrantes tales como p53 aberrante o BRCA1 o BRCA2 aberrantes, métodos de GDEPT (tratamiento de profármacos enzimáticos dirigidos a los genes) tales como los que utilizan citosina desaminasa, timidina quinasa o una enzima bacteriana nitrorreductasa y métodos para incrementar la tolerancia del paciente a la quimioterapia o radioterapia, tales como terapia génica de multirresistencia a fármacos; y

(ix): propuestas inmunoterapéuticas, incluyendo propuestas ex vivo e in vivo para aumentar la inmunogenicidad de las células tumorales del paciente, tal como la transinfección con citocinas tales como interleucina 2, interleucina 4 o el factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos, propuestas para disminuir la anergia de células T, propuestas que usan células inmunitarias transinfectadas tales como células dendríticas transinfectadas con citocina, propuestas que usan líneas celulares tumorales transinfectadas con citocina y propuestas que usan anticuerpos anti-idiotípicos.

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La invención se explicará ahora adicionalmente por referencia a los siguientes ejemplos ilustrativos.

A menos que se indique otra cosa, los materiales de partida estaban comercialmente disponibles. Todos los disolventes y reactivos comerciales fueron de grado laboratorio y se usaron como se recibieron.

En los ejemplos, los espectros ^{1}H NMR y ^{13}C NMR fueron registrados en un instrumento Varian Inova 400 MHz o Varian Mercury-VX 300 MHz. Los picos centrales de cloroformo-d (\delta_{H} 7,27 ppm), dimetilsulfóxido-d_{6} (\delta_{H} 2,50 ppm) o acetona-d_{6} (\delta_{H} 2,05 ppm) se usaron como referencias internas. Se han usado las siguientes abreviaturas: s, singlete; d, doblete; t, triplete; q, cuadruplete; m, multiplete; br, ancho.

La cromatografía de columna se llevó a cabo mediante el uso de gel de sílice (0,04-0,063 mm, Merck). En general, se utilizó una columna en fase inversa Kromasil KR-100-5-C18 (250 x 20 mm, Akzo Nobel) para HPLC preparativa con mezclas de acetonitrilo y agua [conteniendo 0,1% de ácido trifluoroacético (TFA)] usadas como eluyente a un caudal de 10 mL/min.

Se usó el siguiente método para análisis por cromatografía de líquidos (LC)/espectro de masas (MS): Instrumento: Agilent 1100; Columna: Waters "Symmetry" 2,1 x 30 mm; Análisis de espectro de masas utilizando ionización química (APCl); Caudal: 0,7 mL/min; Longitud de onda de absorción: 254 nm; Disolvente A: agua + 0,1% de TFA; Disolvente B: acetonitrilo + 0,1% de TFA; Gradiente de disolvente: 15-95% de disolvente B durante 2,7 minutos seguido por 95% de disolvente B durante 0,3 minutos.

Para análisis LC se utilizaron los siguientes métodos:

Método A: Instrumento: Agilent 1100; Columna: Kromasil C18, sílice en fase inversa, 100 x 3 mm, 5 \mum de tamaño de partícula; Disolvente A: TFA al 0,1%/agua, Disolvente B: TFA al 0,08%/acetonitrilo; Caudal: 1 mL/min; Gradiente de disolvente: 10-100% de disolvente B durante 20 minutos seguido por 100% de disolvente B durante 1 minuto; Longitudes de onda de absorción: 220, 254 y 280 nm. En general, se anotó el tiempo de retención del producto.

Método B: Instrumento: Agilent 1100; Columna: Waters "Xterra" C8 sílice en fase inversa, 100 x 3 mm, 5 \mum de tamaño de partícula; Disolvente A: amoniaco 0,015 M en agua, Disolvente B: acetonitrilo; Caudal: 1 mL/min, Gradiente de disolvente: 10-100% de disolvente B durante 20 minutos seguido por 100% de disolvente B durante 1 minuto; Longitud de onda de absorción: 220, 254 y 280 nm. En general, se anotó el tiempo de retención del producto.

Las siguientes abreviaturas se usan de aquí en adelante o dentro de los siguientes ejemplos ilustrativos:

HBTU: hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio;

HATU: hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-l-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio;

HOBt: 1-hidroxibenzotriazol;

HOAT: 1-hidroxi-7-azabenzotriazol;

DIEA: N,N-diisopropiletilamina;

NMP: N-metilpirrolidin-2-ona;

DMSO: dimetilsulfóxido;

DMF: N,N-dimetilformamida;

DMA: N,N-dimetilacetamida;

THF: tetrahidrofurano;

DME: 1,2-dimetoxietano;

DCCl: diciclohexilcarbodiimida.

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Ejemplo 1 Trifluoroacetato de N-[5-(6-cloropiridin-3-il)4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida

Una solución de N-(5-yodo-4-metil-1,3-tiazol-2-il)acetamida (preparada según J. Org. Chem., Vol. 30, No. 4, 1965, 1101-1104; 50 mg, 0,213 mmol), ácido (6-cloropiridin-3-il)borónico (50 mg, 0,319 mmol), carbonato de potasio (88 mg, 0,638 mmol) y complejo 1:1 de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) con diclorometano (17 mg, 0,021 mmol) en 1,4-dioxano (3 mL) y agua (1 mL) se calentó a 80ºC durante 12 horas. Se filtró la mezcla de reacción a través de un lecho de Celita. El producto resultante se purificó por HPLC preparativa (Método A) para dar el compuesto del título (17 mg, 21%; tiempo de retención 7,1 minutos); Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{6}) 12,23 (1H, s); 8,51 (H, d); 7,94 (1H, dd); 7,59 (1H, d); 2,35 (3H, s); 2,15 (3H, s); Espectro de Masas: M+H^{+} 268 y 270.

Los compuestos del título de los ejemplos 2-6 se prepararon por un método análogo al descrito en el Ejemplo 1.

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Ejemplo 2 N-[5-(2-Cloropiridin-4-il)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida

El compuesto del título se obtuvo a partir de N-(5-yodo-4-metil-1,3-tiazol-2-il)acetamida y ácido (2-cloropiridin-4-il)borónico con 20% de rendimiento (Método A de HPLC: tiempo de retención 5,1 minutos); Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{6}) 12,33 (1H, s); 8,41 (1H, d); 7,55 (1H, d); 7,49 (1H, dd); 2,45 (3H, s); 2,17 (3H, s); Espectro de Masas: M+H^{+} 268 y 270.

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Ejemplo 3 Trifluoroacetato de N-[5-(5-metoxipiridin-3-il)-4-metil-1,3-tluazol-2-il]acetamida

El compuesto del título se obtuvo a partir de N-(5-yodo-4-metil-1,3-tiazol-2-il)acetamida y ácido (5-metoxipiridin-3-il)borónico con 14% de rendimiento (Método A de HPLC: tiempo de retención 3,2 minutos); Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{6}) 12,22 (1H, s); 8,31 (2H, m); 7,51 (1H, dd); 3,90 (3H, s); 2,37 (3H, s); 2,16 (3H, s); Espectro de Masas: M+H^{+} 264,2

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Ejemplo 4 Trifluoroacetato de N-[5-(6-fluoropiridin-3-il)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida

Por reacción de N-(5-yodo-4-metil-1,3-tiazol-2-il)acetamida y ácido (6-cloropiridin-3-il)borónico se obtuvo el compuesto del título (Método A de HPLC: tiempo de retención 6,2 minutos); Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{6}) 12,20 (1H, s); 8,33 (1H, d); 8,07 (1H, td); 7,28 (1H, dd); 2,33 (3H, s); 2,15 (3H, s); Espectro de Masas: M+H^{+} 252.

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Ejemplo 5 Trifluoroacetato de N-[5-(6-metoxipiridin-3-il)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida

Por reacción de N-(5-yodo-4-metil-1,3-tiazol-2-il)acetamida y ácido (6-metoxipiridin-3-il)borónico se obtuvo el compuesto del título (Método A de HPLC: tiempo de retención 6,0 minutos); Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{6}) 12,11 (1H, s); 8,25 (1H, d); 7,78 (1H, dd); 6,90 (1H, d); 3,89 (3H, s); 2,30 (3H, s); 2,14 (3H, s); Espectro de Masas: M+H^{+} 264,1.

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Ejemplo 6 N-[5-(2-Metoxipirimidin-5-il)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida

Por reacción de N-(5-yodo-4-metil-1,3-tiazol-2-il)acetamida y ácido (2-metoxipirimidin-5-il)borónico se obtuvo el compuesto del título (Método A de HPLC: tiempo de retención 4,7 minutos); Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{6}) 12,19 (1H, s); 8,70 (2H, s); 3,96 (3H, s); 2,31 (3H, s); 2,15 (3H, s); Espectro de Masas: M+H^{+} 265,2.

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Ejemplo 7 N-[5-(6-Cloro-5-metilsulfonilpiridin-3-il)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida

Una solución de 5-bromo-2-cloro-3-metilsulfonilpiridina (0,135 g, 0,5 mmol), complejo 1:1 de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) con diclorometano (24 mg, 0,03 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,135 g, 0,53 mmol) y acetato de potasio (0,147 g, 1,5 mmol) en 1,4-dioxano (4 mL), se calentó a 80ºC durante 18 horas. Se enfrió la mezcla de reacción y se añadieron N-(5-yodo-4-metil-1,3-tiazol-2-il)acetamida (100 mg, 0,35 mmol), carbonato de sodio acuoso 2 M (1,25 mL, 2,5 mmol), etanol (0,6 mL) y complejo 1:1 de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) con diclorometano (12 mg, 0,015 mmol). Se calentó de nuevo la mezcla resultante a 80ºC durante 8 horas. Se filtró la mezcla resultante a través de un lecho de celita y se purificó con HPLC preparativa (Método A) para dar el compuesto del título (30 mg, 17%; tiempo de retención 6,3 minutos); Espectro ^{1}H NMR: (CDCl_{3}) 8,79 (1H, br s); 8,69 (1H, d); 7,50 (1H, d); 3,37 (3H, s); 2,44 (3H, s); 2,31 (3H, s); Espectro de Masas: M+H^{+} 346.

La 5-bromo-2-cloro-3-metilsulfonilpiridina utilizada como material de partida se preparó como sigue:

La 5-bromo-2-cloro-3-nitropiridina se preparó según el método descrito por K. Jouve and J. Bergman, J. Heterocyclic Chem., 40, 261 (2003) a partir de 2-amino-5-bromo-3-nitropiridina excepto que se añadió un equivalente de cloruro de litio y el rendimiento mejoró hasta el 84%. El producto requerido dio los datos característicos: Espectro ^{1}H NMR: (CDCl_{3}) 8,70 (1H, d); 8,37 (1H, d).

Utilizando un método análogo al descrito por K. Jouve and J. Bergman, J. Heterocyclic Chem., 40, 261 (2003), la 5-bromo-2-cloro-3-nitropiridina se convirtió en 5-bromo-2-cloro-3-aminopiridina; Espectro ^{1}H NMR: (CDCl_{3}) 7,85 (1H, d); 7,18 (1H, d); 4,17 (2H, br s).

Utilizando un método análogo al descrito por Ponticello et al, J. Org. Chem., Vol. 44, No. 17, 1979, para la preparación de 2-cloro-3-metiltiopiridina, mientras se mantiene la temperatura por debajo de 5ºC; se añadió una solución de nitrito de sodio (1,4 g, 20 mmol) en agua (5 mL) gota a gota a una solución de 5-bromo-2-cloro-3-aminopiridina (4,2 g, 20 mmol) en ácido tetrafluorobórico al 50% (8 mL) y etanol (20 mL) que se enfrió en un baño de hielo. Una vez completada la adición, se añadió éter dietílico (25 mL) y la sal fluoroborato obtenida se aisló por filtración y se lavó con éter dietílico. El sólido húmedo así obtenido se disolvió en acetonitrilo (50 mL) se agitó en un baño de hielo y se añadió en porciones metilmercaptida de sodio (1,4 g, 20 mmol). Una vez completada la adición, se dejó que la temperatura llegara a la temperatura ambiente y se agitó la mezcla durante dos horas. Se separaron los disolventes a presión reducida y el producto crudo se disolvió en una cantidad mínima de acetato de etilo y se purificó sobre sílice utilizando heptano/acetato de etilo (9:1-4:1) como eluyente. Se obtuvo de este modo 5-bromo-2-cloro-3-metiltiopiridina como un aceite pardo rojizo que cristalizó en reposo (2,6 g, 54% de rendimiento); Espectro ^{1}H NMR: (CDCl_{3}) 8,17 (1H, d); 7,51 (1H, d); 2,49 (3H, s); Espectro de Masas: M+H^{+} 238 y 240.

Utilizando un método análogo al descrito por Ponticello et al., J. Org. Chem., Vol. 44, No. 17, 1979, para la preparación de 2-cloro-3-metilsulfonilpiridina, se añadió una solución de ácido 3-cloroperbenzoico (75% de pureza; 5 g, 22 mmol) en cloroformo (50 mL) a una solución en agitación de 5-bromo-2-cloro-3-metiltiopiridina (2,6 g, 10,9 mmol) en cloroformo (50 mL) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 20 horas. La solución resultante se vertió sobre una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. Se separó la fase orgánica, se lavó dos veces con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se secó sobre sulfato de sodio. Se separó el disolvente orgánico a presión reducida y el residuo se cristalizó en una solución metanólica (20 mL). El sólido resultante se separó por filtración y se secó para obtener 5-bromo-2-cloro-3-metilsulfonilpiridina (2,15 g, 73% de rendimiento); Espectro ^{1}H NMR: (CDCl_{3}) 8,70 (1H, d); 8,59 (1H, d); 3,34 (3H, s); Espectro de Masas: M+H^{+} 270 y 272.

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Ejemplo 8 N-{5-[5-(2-Hidroxietilaminosulfonil)piridin-3-il]-4-metil-1,3-tiazol-2-il}acetamida

Utilizando un método análogo al descrito en el Ejemplo 7, se hizo reaccionar N-(5-yodo-4-metil-1,3-tiazol-2-il)acetamida con 5-bromo-N-(2-hidroxietil)piridin-3-sulfonamida para dar el compuesto del título (Método A de HPLC: tiempo de retención 4,0 minutos; 10 mg, 23%); Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{6}) 12,22 (1H, br s); 8,92 (1H, d); 8,86 (1H, d); 8,16 (1H, t); 7,96 (1H, br s); 4,73 (1H, t); 3,39 (2H, br q); 2,89 (2H, br t); 2,40 (3H, s); 2,17 (3H, s); Espectro de Masas: M+H^{+} 357.

La 5-bromo-N-(2-hidroxietil)piridin-3-sulfonamida utilizada como material de partida se preparó como sigue:

Una solución de 2-aminoetanol (0,78 g, 6 mmol) y cloruro de 5-bromopiridin-3-sulfonilo (producto crudo, obtenido por bromación de cloruro de piridin-3-sulfonilo (0,43 g, 2 mmol)) en 1,4-dioxano (3 mL) se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla resultante se sometió a reparto entre cloruro de sodio acuoso saturado y acetato de etilo. La solución orgánica se secó y se evaporó. El producto crudo así obtenido se purificó sobre sílice utilizando como eluyente acetato de etilo/heptano 2:1 con 1% de amoniaco. Se obtuvo de este modo la 5-bromo-N-(2-hidroxietil)piridin-3-sulfonamida (155 mg, 28% de rendimiento a partir de cloruro de piridin-3-sulfonilo); Espectro ^{1}H NMR: (CDCl_{3}) 9,00 (1H, d); 8,88 (1H, d); 8,30 (1H, t); 5,04 (1H, br t); 3,77 (2H, q); 3,22 (2H, q); Espectro de Masas: M+H^{+} 281 y 283.

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Ejemplo 9 N-{4-Metil-5-[5-(2-morfolinoetilaminosulfonil)piridin-3-il]-1,3-tiazol-2-il}acetamida

Utilizando un método análogo al descrito en el Ejemplo 7, se hizo reaccionar N-(5-yodo-4-metil-1,3-tiazol-2-il)acetamida con 5-bromo-N-(2-morfolinoetil)piridin-3-sulfonamida para dar el compuesto del título (Método A de HPLC: tiempo de retención 3,7 minutos; 8 mg, 7%); Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{6}) 12,27 (1H, br s); 8,91 (1H, d); 8,87 (1H, d); 8,17 (1H, br t); 7,96 (1H, br s); 3,42 (4H, br t); 3,00 (2H, t); 2,40 (3H, s); 2,29 (2H, t); 2,22 (4H, br t); 2,16 (3H, s); Espectro de Masas: M+H^{+} 426.

La 5-bromo-N-(2-morfolinoetil)piridin-3-sulfonamida utilizada como material de partida se preparó como sigue:

Utilizando un método análogo al descrito en la parte del ejemplo 8 que se refiere a la preparación de materiales de partida, se hizo reaccionar cloruro de 5-bromopiridin-3-sulfonilo con morfolina para dar el material de partida requerido (90 mg, 13% de rendimiento a partir del cloruro de piridin-3-sulfonilo); Espectro de Masas: M+H^{+} 350 y 352.

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Ejemplo 10 N-[5-(5-Amino-6-cloropiridin-3-il)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida

Utilizando un método análogo al descrito en el Ejemplo 7, se hizo reaccionar N-(5-yodo-4-metil-1,3-tiazol-2-il)acetamida con 5-brorno-2-cloropiridin-3-amina para dar el compuesto del título (Método A de HPLC: tiempo de retención 5,5 minutos) con 25% de rendimiento; Espectro ^{1}H NMR: (acetona-d_{6}) 12,17 (1H, br s); 7,68 (1H, d); 7,20 (1H, d); 5,70 (2H, br s); 2,34 (3H, s); 2,14 (3H, s); Espectro de Masas: M+H^{+} 283 y 285.

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Ejemplo 11 Bis(trifluoroacetato) de N-(5-{5-[(2,1,3-benzotiadiazol-4-ilsulfonil)amino]-6-cloropiridin-3-il}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)acetamida

Se disolvieron N-[5-(5-amino-6-cloropiridin-3-il)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida (100 mg, 0,35 mmol) y cloruro de 2,1,3-benzotiadiazol-4-sulfonilo (230 mg, 0,98 mmol) en piridina (1 mL) y se agitaron y calentaron a 45ºC durante 24 horas. La mezcla de reacción cruda se purificó por HPLC preparativa (Método A) para dar el compuesto del título con 35% de rendimiento (HPLC tiempo de retención 8,0 minutos); Espectro ^{1}H NMR: (acetona-d_{6}) 11,00 (1H, br s); 8,93 (1H, br s); 8,39-8,35 (2H, m); 8,21 (1H, d); 8,11 (1H, d); 7,89 (1H, dd); 2,34 (3H, s); 2,27 (3H, s); Espectro de Masas: M+H^{+} 481 y 483.

Los compuestos del título de los Ejemplos 12-24 se prepararon por un método análogo al descrito en el Ejemplo 11.

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Ejemplo 12 Trifluoroacetato de N-(5-{6-cloro-5-[(1-metil-1H-imidazol-4-il)sulfonilamino]piridin-3-il}-4-metil-1.3-tiazol-2-il)acetamida

Utilizando un método análogo al descrito en el Ejemplo 11, se hizo reaccionar N-[5-(5-amino-6-cloropiridin-3-il)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida con cloruro de 1-metil-1H-imidazol-4-sulfonilo para dar el compuesto del título (Método A de HPLC: tiempo de retención 5,2 minutos) con 17% de rendimiento; Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{6}) 12,26 (1H, s); 10,18 (1H, br s); 8,29 (1H, d); 7,95 (1H, d); 7,85 (1H, s); 7,84 (1H, s); 3,71 (3H, s); 2,52 (3H, s); 2,16 (3H, s); Espectro de Masas: M+H^{+} 427.

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Ejemplo 13 Trifluoroacetato de N-{5-[6-cloro-5-(fenilsulfonilamino)piridin-3-il]-4-metil-1,3-tiazol-2-il}acetamida

Utilizando un método análogo al descrito en el Ejemplo 11, se hizo reaccionar N-[5-(5-amino-6-cloropiridin-3-il)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida con cloruro de bencenosulfonilo para dar el compuesto del título (Método A de HPLC: tiempo de retención 8,1 minutos) con 20% de rendimiento; Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{6}) 12,24 (1H, s); 10,45 (1H, br s); 8,31 (1H, d); 7,80-7,76 (2H, m); 7,71-7,57 (4H, m); 2,27 (3H, s); 2,15 (3H, s); Espectro de Masas: M+H^{+} 423 y 425.

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Ejemplo 14 Trifluoroacetato de N-{5-[6-cloro-5-(4-fluorofenilsulfonilamino)piridin-3-il]-4-metil-1,3-tiazol-2-il}acetamida

Utilizando un método análogo al descrito en el Ejemplo 11, se hizo reaccionar N-[5-(5-amino-6-cloropiridin-3-il)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida con cloruro de 4-fluorobencenosulfonilo para dar el compuesto del título (Método A de HPLC: tiempo de retención 8,5 minutos) con 5% de rendimiento; Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{6}) 12,25 (1H, s); 10,50 (1H, br s); 8,35 (1H, br d); 7,80 (2H, m); 7,68 (2H, br d); 7,44 (2H, m); 2,29 (3H, s); 2,16 (3H, s); Espectro de Masas: M+H^{+} 441 y 443.

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Ejemplo 15 Bis(trifluoroacetato) de N-{5-[6-cloro-5-(5-piridin-2-iltien-2-ilsulfonilamino)piridin-3-il]-4-metil-1,3-tiazol-2-il}acetamida

Utilizando un método análogo al descrito en el Ejemplo 11, se hizo reaccionar N-[5-(5-amino-6-cloropiridin-3-il)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida con cloruro de 5-piridin-2-iltiofen-2-sulfonilo para dar el compuesto del título (Método A de HPLC: tiempo de retención 8,5 minutos) con 7% de rendimiento; Espectro ^{1}H NMR: (acetona-d_{6}) 11,03 (1H, br s); 9,21 (1H, br s); 8,54 (1H, m); 8,33 (1H, d); 8,08 (1H, d); 7,97 (1H, d); 7,88 (1H, m); 7,76 (1H, d); 7,62 (1H, d); 7,37 (1H, m); 2,39 (3H, s); 2,27 (3H, s); Espectro de Masas: M+H^{+} 506 y 508.

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Ejemplo 16 Trifluoroacetato de N-(5-{6-cloro-5-[5-(4-clorobenzamidometil)-2-tienilsulfonilamino]piridin-3-il}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)acetamida

Utilizando un método análogo al descrito en el Ejemplo 11, se hizo reaccionar N-[5-(5-amino-6-cloropiridin-3-il)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida con cloruro de 5-(4-clorobenzamidometil)tiofen-2-sulfonilo para dar el compuesto del título (Método A de HPLC: tiempo de retención 9,4 minutos) con 12% de rendimiento; Espectro ^{1}H NMR: (acetona-d_{6}) 11,07 (1H, br s); 9,05 (1H, br s); 8,62 (1H, br s); 8,29 (1H, d); 7,95 (1H, d); 7,90 (1H, m); 7,47 (1H, m); 7,11 (1H, d); 4,79 (1H, s); 4,78 (1H, s); 2,36 (3H, s); 2,29 (3H, s); Espectro de Masas: M+H^{+} 596.

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Ejemplo 17 Bis(trifluoroacetato) de N-{5-[6-cloro-5-(6-fenoxipiridin-3-ilsulfonilamino)piridin-3-il]-4-metil-1,3-tiazol-2-il}acetamida

Utilizando un método análogo al descrito en el Ejemplo 11, se hizo reaccionar N-[5-(5-amino-6-cloropiridin-3-il)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida con cloruro de 6-fenoxipiridin-3-sulfonilo para dar el compuesto del título (Método A de HPLC: tiempo de retención 10,0 minutos) con 17% de rendimiento; Espectro ^{1}H NMR: (acetona-d_{6}) 11,07 (1H, br s); 9,17 (1H, br s); 8,51 (1H, m); 8,31 (1H, d); 8,21 (1H, m); 8,01 (1H, d); 7,45 (2H, m); 7,27 (1H, m); 7,20-7,15 (3H, m); 2,37 (3H, s); 2,27 (3H, s); Espectro de Masas: M+H^{+} 516 y 518.

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Ejemplo 18 Trifluoroacetato de N-{5-[6-cloro-5-(4-nitrofenilsulfonilamino)piridin-3-il]-4-metil-1,3-tiazol-2-il}acetamida

Utilizando un método análogo al descrito en el Ejemplo 11, se hizo reaccionar N-[5-(5-amino-6-cloropiridin-3-il)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida con cloruro de 4-nitrobencenosulfonilo para dar el compuesto del título (Método A de HPLC: tiempo de retención 10,0 minutos) con 50% de rendimiento; Espectro ^{1}H NMR: (acetona-d_{6}) 11,08 (1H, br s); 9,40 (1H, br s); 8,45 (2H, m); 8,34 (1H, d); 8,15 (2H, m); 8,02 (1H, d); 2,37 (3H, s); 2,27 (3H, s); Espectro de Masas: M+H^{+} 468 y 470.

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Ejemplo 19 Trifluoroacetato de N-{5-[6-cloro-5-(3-metoxifenilsulfonilamino)piridin-3-il]-4-metil-1,3-tiazol-2-il}acetamida

Utilizando un método análogo al descrito en el Ejemplo 11, se hizo reaccionar N-[5-(5-amino-6-cloropiridin-3-il)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida con cloruro de 3-metoxibencenosulfonilo para dar el compuesto del título (Método A de HPLC: tiempo de retención 8,53 minutos) con 36% de rendimiento; Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{6}) 12,25 (1H, s); 10,48 (1H, s); 8,32 (1H, d); 7,63 (1H, d); 7,52 (1H, t); 7,34 (1H, d); 7,29-7,23 (2H, m); 3,82 (3H, s); 2,27 (3H, s); 2,16 (3H, s); Espectro de Masas: M+H^{+} 453 y 455.

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Ejemplo 20 Trifluoroacetato de N-{5-[6-cloro-5-(2-cianofenilsulfonilamino)piridin-3-il]-4-metil-1,3-tiazol-2-il}acetamida

Utilizando un método análogo al descrito en el Ejemplo 11, se hizo reaccionar N-[5-(5-amino-6-cloropiridin-3-il)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida con cloruro de 2-cianobencenosulfonilo para dar el compuesto del título (Método A de HPLC: tiempo de retención 8,02 minutos); Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{6}) 12,26 (1H, s); 8,40 (1H, d); 8,09 (1H, d); 8,02 (1H, d); 7,96-7,85 (2H, m); 7,83 (1H, d); 2,33 (3H, s); 2,16 (3H, s); Espectro de Masas: M+H^{+} 448 y 450.

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Ejemplo 21 Trifluoroacetato de N-(5-{6-cloro-5-[4-(2-cianoetoxi)fenilsulfonilamino]piridin-3-il}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)acetamida

Utilizando un método análogo al descrito en el Ejemplo 11, se hizo reaccionar N-[5-(5-amino-6-cloropiridin-3-il)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida con cloruro de 4-(2-cianoetoxi)bencenosulfonilo para dar el compuesto del título (Método A de HPLC: tiempo de retención 7,95 minutos); Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{6}) 12,25 (1H, s); 10,32 (1H, s); 8,31 (1H, d); 7,72 (2H, d); 7,63 (1H, d); 7,15 (2H, d); 4,28 (2H, t); 3,04 (2H, t); 2,29 (3H, s); 2,16 (3H, s); Espectro de Masas: M+H^{+} 492 y 494.

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Ejemplo 22 Trifluoroacetato de N-[5-(5-bencilsulfonilamino-6-cloropiridin-3-il)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida

Utilizando un método análogo al descrito en el Ejemplo 11, se hizo reaccionar N-[5-(5-amino-6-cloropiridin-3-il)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida con cloruro de fenilmetanosulfonilo para dar el compuesto del título (Método A de HPLC: tiempo de retención 7,91 minutos); Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{6}) 12,23 (1H, s); 9,82 (1H, s); 8,22 (1H, d); 7,45 (1H, d); 7,42-7,38 (2H, m); 7,34-7,26 (3H, m); 4,66 (2H, s); 2,30 (3H, s); 2,17 (3H, s); Espectro de Masas: M+H^{+} 437 y 439.

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Ejemplo 23 Trifluoroacetato de N-{5-[6-cloro-5-(4-clorobencilsulfonilamino)piridin-3-il]-4-metil-1,3-tiazol-2-il}acetamida

Utilizando un método análogo al descrito en el Ejemplo 11, se hizo reaccionar N-[5-(5-amino-6-cloropiridin-3-il)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida con cloruro de 4-clorofenilmetanosulfonilo para dar el compuesto del título (Método A de HPLC: tiempo de retención 9,0 minutos); Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{6}) 12,23 (1H, s); 9,86 (1H, s); 8,25 (1H, d); 7,52 (1H, d); 7,40 (4H, q); 4,69 (2H, s); 2,31 (3H, s); 2,16 (3H, s); Espectro de Masas: M+H^{+} 471 y 473.

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Ejemplo 24 Bis(trifluoroacetato) de N-{5-[6-cloro-5-(6-morfolinopiridin-3-ilsulfonilamino)piridin-3-il]-4-metil-1,3-tiazol-2-il}acetamida

Utilizando un método análogo al descrito en el Ejemplo 11, se hizo reaccionar N-[5-(5-amino-6-cloropiridin-3-il)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida con cloruro de 6-morfolinopiridin-3-sulfonilo para dar el compuesto del título (Método A de HPLC: tiempo de retención 7,22 minutos); Espectro ^{1}H NMR: (acetona-d_{6}) 11,07 (1H, s); 8,81 (1H, s); 8,49 (1H, d); 8,27 (1H, d); 8,00 (1H, d); 7,86 (1H, dd); 6,87 (1H, d); 3,74-3,63 (8H, m); 2,37 (3H, s); 2,27 (3H, s); Espectro de Masas: M+H^{+} 509 y 511.

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Ejemplo 25 Trifluoroacetato de N-(5-{6-cloro-5-[4-(4-metoxifenoxi)fenilsulfonilamino]piridin-3-il}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)acetamida

Se agitaron N-[5-(5-amino-6-cloropiridin-3-il)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida (30 mg, 0,11 mmol) y cloruro de 4-(4-metoxifenoxi)bencenosulfonilo (53 mg, 0,22 mmol) en piridina (0,5 mL) en un aparato de microondas "CEM-Discover" mono-modo a 110ºC durante 15 min. El compuesto del título puro (7 mg, 13%) se obtuvo por HPLC preparativa (Método A, tiempo de retención 5,49 minutos); Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{b}) 12,26 (1H, s); 10,36 (1H, s); 8,32 (1H, d); 7,74 (2H, d); 7,63 (1H, d); 7,09-6,98 (6H, m); 3,77 (3H, s); 2,29 (3H, s); 2,16 (3H, s); Espectro de Masas: M+H^{+} 545 y 547.

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Ejemplo 26 Bis(trifluoroacetato) de N-{5-[6-cloro-5-(4-piridin-2-iloxifenilsulfonilamino)piridin-3-il]-4-metil-1,3-tiazol-2-il}acetamida

Utilizando un método análogo al descrito en el Ejemplo 25, se hizo reaccionar N-[5-(5-amino-6-cloropiridin-3-il)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida con cloruro de 4-piridin-2-iloxibencenosulfonilo para dar el compuesto del título (Método A de HPLC: tiempo de retención 8,9 minutos); Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{6}) 12,26 (1H, s); 10,48 (1H, s); 8,33 (1H, d); 8,19 (1H, m); 7,95-7,89 (1H, m); 7,82 (2H, d); 7,71 (1H, d); 7,32 (2H, d); 7,22 (1H, q); 7,14 (1H, d); 2,31 (3H, s); 2,16 (3H, s); Espectro de Masas: M+H^{+} 516 y 518.

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Ejemplo 27 Trifluoroacetato de N-{5-[6-cloro-5-(3-cloropropilsulfonilamino)piridin-3-il]-4-metil-1,3-tiazol-2-il}acetamida

Se añadió cloruro de 3-cloropropan-1-sulfonilo (0,2 mL, 1,7 mmol) a una solución de N-[5-(5-amino-6-cloropiridin-3-il)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida (148 mg, 0,52 mmol) en THF que había sido enfriada a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas, se evaporó y el residuo se disolvió en THF (2 mL). Se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio al 10% (2 mL) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. Se extrajo la mezcla de reacción cinco veces con acetato de etilo y las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron. Se purificó el producto por HPLC preparativa para dar el compuesto del título (Método A de HPLC: tiempo de retención 7,7 minutos) con 23% de rendimiento; Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{6}) 12,25 (1H, s); 10,1 (1H, s); 8,39 (1H, d); 7,96 (1H, d); 3,76(2H, t); 3,38 (2H, s); 2,37 (3H, s); 2,22 (2H, m); 2,16 (3H, s); Espectro de Masas: M+H^{+} 423.

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Ejemplo 28 Trifluoroacetato de N-[5-(6-cloro-5-metilsulfonilaminopiridin-3-il)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida

Utilizando un método análogo al descrito en el Ejemplo 27, se hizo reaccionar N-[5-(5-amino-6-cloropiridin-3-il)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida con cloruro de metanosulfonilo para dar el compuesto del título (Método A de HPLC: tiempo de retención 5,5 minutos) con 12% de rendimiento; Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{6}) 12,25 (1H, s); 9,19 (1H, s); 8,39 (1H, d); 7,96 (1H, d); 3,18 (3H, s); 2,37 (3H, s); 2,16 (3H, s); Espectro de Masas: M+H^{+} 361 y 363.

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Ejemplo 29 Bis(trifluoroacetato) de N-{5-[6-cloro-5-(3-dimetilaminopropilsulfonilamino)piridin-3-il]-4-metil-1,3-tiazol-2-il}acetamida

Se disolvió N-{5-[6-cloro-5-(3-cloropropilsulfonilamino)piridin-3-il]-4-metil-1,3-tiazol-2-il}acetamida (30 mg, 0,071 mmol) en THF (0,5 mL). Se añadió dimetilamina (1 mL, 25 mmol) en porciones y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. Después de evaporación del disolvente, se purificó el producto de reacción por HPLC preparativa (Método A) para dar el producto del título con 43% de rendimiento (tiempo de retención 4,1 minutos); Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{6}) 12,24 (1H, s); 10,10 (1H, br s); 9,36 (1H, br s); 8,40 (1H, d); 7,90 (1H, d); 7,44 (2H, m); 3,22-3,14 (4H, m); 2,79 (3H, s); 2,78 (3H, s); 2,57 (3H, s); 2,18-2,08 (2H, m); 2,16 (3H, s); Espectro de Masas: M+H^{+} 432 y 434.

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Ejemplo 30 Bis(trifluoroacetato) de N-{5-[6-cloro-5-(3-morfolinopropilsulfonilamino)piridin-3-il]-4-metil-1.3-tiazol-2-il}acetamida

El compuesto del título se obtuvo a partir de N-{5-[6-cloro-5-(3-cloropropilsulfonilamino)piridin-3-il]-4-metil-1,3-tiazol-2-il}acetamida y morfolina por un método análogo al descrito en el Ejemplo 29, excepto que se utilizó morfolina como reactivo y como disolvente. Se purificó el producto de reacción por HPLC preparativa (Método A) para dar el producto del título con 12% de rendimiento (tiempo de retención 4,5 minutos); Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{6}) 12,28 (1H, s); 9,87 (1H, br s); 8,38 (1H, d); 7,90 (1H, d); 7,90 (1H, d); 3,72-3,56 (4H, m); 2,94-2,64 (4H, m); 2,66 (2H, s); 2,37 (3H, s); 2,32 (2H, m); 2,16 (3H, s); 2,09-1,98 (2H, m); Espectro de Masas: M+H^{+} 474 y 476.

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Ejemplo 31 Bis(trifluoroacetato) de N-(5-{6-cloro-5-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propilsulfonilamino]piridin-3-il}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)acetamida

El compuesto del título se obtuvo a partir de N-{5-[6-cloro-5-(3-cloropropilsulfonilamino)piridin-3-il]-4-metil-1,3-tiazol-2-il}acetamida y 1-metilpiperazina por un método análogo al descrito en el Ejemplo 29. Se purificó el producto de reacción por HPLC preparativa (Método A) para dar el producto del título (tiempo de retención 4,17 minutos); Espectro de Masas: M+H^{+} 487 y 489.

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Ejemplo 32 N-{5-[5-(3-Bencilaminopropilsulfonilamino)-6-cloropiridin-3-il]-4-metil-1,3-tiazol-2-il}acetamida

El compuesto del título se obtuvo a partir de N-{5-[6-cloro-5-(3-cloropropilsulfonilamino)piridin-3-il]-4-metil-1,3-tiazol-2-il}acetamida y 1-fenilmetanamina por un método análogo al descrito en el Ejemplo 29, excepto que el producto se purificó por HPLC preparativa (Método A, tiempo de retención 5,6 minutos) y por cromatografía en columna sobre sílice utilizando como eluyente diclorometano y metanol (9:1) con 1% de amoniaco. El producto se obtuvo con 12% de rendimiento; Espectro ^{1}H NMR: (acetona-d_{6}) 8,11 (1H, d); 8,04 (1H, d); 7,39-7,21 (5H, m) 3,91 (2H, s); 3,37 (2H, t); 2,93 (2H, m); 2,37 (3H, s); 2,26 (3H, s); 2,12 (2H, m); Espectro de Masas: M+H^{+} 494 y 496.

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Ejemplo 33 Bis(trifluoroacetato) de N-{5-[6-cloro-5-(3-ciclopentilaminopropilsulfonilamino)piridin-3-il]-4-metil-1,3-tiazol-2-il}acetamida

El compuesto del título se obtuvo a partir de N-{5-[6-cloro-5-(3-cloropropilsulfonilamino)piridin-3-il]-4-metil-1,3-tiazol-2-il}acetamida y ciclopentanamina por un método análogo al descrito en el Ejemplo 29. Se purificó el producto de reacción por HPLC preparativa (Método A) para dar el producto del título (tiempo de retención 5,3 minutos) con 40% de rendimiento; Espectro ^{1}H NMR: (acetona-d_{6}) 11,05 (1H, br s); 9,21 (1H, br s); 9,03 (1H, br s); 8,32 (1H, d); 8,05 (1H, d); 3,75 (1H, m); 3,55 (2H, t); 3,45 (2H, m); 2,46 (2H, m); 2,37 (3H, s); 2,26 (3H, s); 2,14-2,05 (2H, m); 1,88-1,76 (2H, m); 1,65-1,59 (2H, m); Espectro de Masas: M+H^{+} 472 y 474.

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Ejemplo 34 Trifluoroacetato de N-{5-[6-cloro-5-(3-neopentilaminopropilsulfonilamino)piridin-3-il]-4-metil-1,3-tiazol-2-il}acetamida

El compuesto del título se obtuvo a partir de N-{5-[6-cloro-5-(3-cloropropilsulfonilamino)piridin-3-il]-4-metil-1,3-tiazol-2-il}acetamida y 2,2-dimetilpropilamina por un método análogo al descrito en el Ejemplo 29. Se purificó el producto de reacción por HPLC preparativa (Método A) para dar el producto del título (tiempo de retención 5,4 minutos); Espectro ^{1}H NMR: (acetona-d_{6}) 11,05 (1H, s); 9,00 (2H, br s); 8,32 (1H, d); 8,03 (1H, d); 3,52 (2H, t); 3,06 (2H, s); 2,51 (2H, q); 2,38 (3H, s); 2,27 (3H, s); 1,09 (9H, s); Espectro de Masas: M+H^{+} 474 y 476.

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Ejemplo 35 Trifluoroacetato de N-(5-{6-cloro-5-[3-(3-metilbutilamino)propilsulfonilamino]piridin-3-il}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)acetamida

El compuesto del título se obtuvo a partir de N-{5-[6-cloro-5-(3-cloropropilsulfonilamino}piridin-3-il]-4-metil-1,3-tiazol-2-il}acetamida y 3-metilbutilamina por un método análogo al descrito en el Ejemplo 29. Se purificó el producto de reacción por HPLC preparativa (Método A) para dar el producto del título (tiempo de retención 5,6 minutos); Espectro ^{1}H NMR: (acetona-d_{6}) 11,04 (1H, s); 9,28 (2H, br s); 8,31 (1H, d); 8,04 (1H, d); 3,54 (2H, t); 3,42 (2H, t); 3,2 (2H, t); 2,46 (2H, q); 2,38 (3H, s); 2,27 (3H, s); 1,64 -1,70 (3H, m); 0,92 (6H, d); Espectro de Masas: M+H^{+} 474 y 476.

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Ejemplo 36 N-(5-{6-Cloro-5-[3-(1H-tetrazol-5-ilamino)propilsulfonilamino]piridin-3-il}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)acetamida

El compuesto del título se obtuvo a partir de N-{5-[6-cloro-5-(3-cloropropilsulfonilamino}piridin-3-il]-4-metil-1,3-tiazol-2-il}acetamida y 1H-tetrazol-5-amina por un método análogo al descrito en el Ejemplo 29. Se purificó el producto de reacción por HPLC preparativa (Método A) para dar el producto del título (tiempo de retención 4,9 minutos); Espectro ^{1}H NMR: (acetona-d_{6}) 11,04 (1H, s); 8,73 (1H, br s); 8,31 (1H, d); 8,07 (1H, d); 6,06 (2H, br s); 4,37 (2H, t); 3,47 (2H, t); 2,44 (2H, q); 2,37 (3H, s); 2,27 (3H, s); Espectro de Masas: M+H^{+} 472 y 474.

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Ejemplo 37 Trifluoroacetato de N-(5-{6-cloro-5-[3-(cilohexilmetilamino)propilsulfonilamino]piridin-3-il}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)acetamida

El compuesto del título se obtuvo a partir de N-{5-[6-cloro-5-(3-cloropropilsulfonilamino}piridin-3-il]-4-metil-1,3-tiazol-2-il}acetamida y (ciclohexilmetil)amina por un método análogo al descrito en el Ejemplo 29. Se purificó el producto de reacción por HPLC preparativa (Método A) para dar el producto del título (tiempo de retención 6,7 minutos); Espectro ^{1}H NMR: (acetona-d_{6}) 11,05 (1H, s); 9,13 (2H, br s); 8,31 (1H, d); 8,04 (1H, d); 3,54 (2H, t); 3,39-3,44 (4H, m); 3,02 -3,05 (2H, m); 2,47 (2H, q); 2,38 (3H, s); 2,07 (3H, s); 1,6-1,88 (6H, m); 0,95-1,3 (5H, m); Espectro de Masas: M+H^{+} 500 y 502.

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Ejemplo 38 Trifluoroacetato de N-(5-{6-cloro-5-[3-(2,4-dimetoxibencilamino)propilsulfonilamino]piridin-3-il}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)acetamida

El compuesto del título se obtuvo a partir de N-{5-[6-cloro-5-(3-cloropropilsulfonilamino}piridin-3-il]-4-metil-1,3-tiazol-2-il}acetamida y 2,4-dimetoxibencilamina por un método análogo al descrito en el Ejemplo 29. Se purificó el producto de reacción por HPLC preparativa (Método A) para dar el producto del título (tiempo de retención 6,6 minutos); Espectro ^{1}H NMR: (acetona-d_{6}) 11,03 (1H, s); 9,33 (2H, br s); 8,31 (1H, d); 8,03 (1H, d); 7,35 (1H, d); 6,61 (1H, d); 6,54 (1H, dd); 4,29 (2H, s); 3,87 (3H, s); 3,82 (3H, s); 3,53 (2H, t); 3,37 (2H, t); 2,47 (2H, q); 2,37 (3H, s); 2,27 (3H, s); Espectro de Masas: M+H^{+} 554 y 556.

Los compuestos del título de los Ejemplos 39-42 se prepararon por un método análogo al descrito en el Ejemplo 11.

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Ejemplo 39 Trifluoroacetato de N-[5-(2-acetilamino-4-metil-1,3-tiazol-5-il)-2-cloropiridin-3-il]propanamida

Utilizando un método análogo al descrito en el Ejemplo 11, se hizo reaccionar N-[5-(5-amino-6-cloropiridin-3-il)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida con cloruro de propanoilo. Se purificó el producto de reacción por HPLC preparativa (Método A) para dar el producto del título (tiempo de retención 6,26 minutos); Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{6}) 12,23 (1H, s); 9,67 (1H, s); 8,30 (2H, d); 2,46 (2H, q); 2,38 (3H, s); 2,16 (3H, s); 1,10 (3H, t); Espectro de Masas: M+H^{+} 339 y 341.

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Ejemplo 40 Trifluoroacetato de N-[5-(2-acetilamino-4-metil-1,3-tiazol-5-il)-2-cloropiridin-3-il]-4-metilbenzamida

Utilizando un método análogo al descrito en el Ejemplo 11, se hizo reaccionar N-[5-(5-amino-6-cloropiridin-3-il)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida con cloruro de 4-metilbenzoilo. Se purificó el producto de reacción por HPLC preparativa (Método A) para dar el producto del título (tiempo de retención 9,98 minutos); Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{6}) 12,25 (1H, s); 10,16 (1H, s); 8,40 (1H, d); 8,18 (1H, d); 7,92 (2H, d); 7,37 (2H, d); 2,40 (6H, s); 2,16 (3H, s); Espectro de Masas: M+H^{+} 401 y 403.

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Ejemplo 41 Trifluoroacetato de N-[5-(2-acetilamino-4-metil-1,3-tiazol-5-il)-2-cloropiridin-3-il]-2-fenilacetamida

Utilizando un método análogo al descrito en el Ejemplo 11, se hizo reaccionar N-[5-(5-amino-6-cloropiridin-3-il)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida con cloruro de fenilacetilo. Se purificó el producto de reacción por HPLC preparativa (Método A) para dar el producto del título (tiempo de retención 9,04 minutos); Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{6}) 12,23 (1H, s); 9,92 (1H, s); 8,30 (2H, m); 7,35 (4H, q); 7,27 (1H, m); 3,82 (2H, s); 2,36 (3H, s); 2,15 (3H, s); Espectro de Masas: M+H^{+} 401 y 403.

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Ejemplo 42 Trifluoroacetato de N-[5-(2-acetilamino-4-metil-1,3-tiazol-5-il)-2-cloropiridin-3-il]-2-(4-metoxifenil)acetamida

Utilizando un método análogo al descrito en el Ejemplo 11, se hizo reaccionar N-[5-(5-amino-6-cloropiridin-3-il)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida con cloruro de 2-(4-metoxifenil)acetilo. Se purificó el producto de reacción por HPLC preparativa (Método A) para dar el producto del título (tiempo de retención 8,96 minutos); Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{6}) 12,23 (1H, s); 9,84 (1H, s); 8,29 (2H, m); 7,28 (2H, d); 6,90 (2H, d); 3,73 (5H, s); 2,36 (3H, s); 2,15 (3H, s); Espectro de Masas: M+H^{+} 431 y 433.

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Ejemplo 43 Trifluoroacetato de N-[5-(2-acetilamino-4-metil-1,3-tiazol-5-il)-2-cloropiridin-3-il]-2-(3-metoxifenil)acetamida

Se agitó ácido 2-(3-metoxifenil)acético (12 mg, 0,072 mmol) en cloruro de oxalilo (1 mL) a 65ºC durante 30 minutos. Se evaporó el cloruro de oxalilo. Se añadieron N-[5-(5-amino-6-cloropiridin-3-il)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida (10 mg, 0,036 mmol) y DIEA (0,04 mL) en diclorometano y se agitó la mezcla a 40ºC durante 30 minutos. Se purificó el producto de reacción por HPLC preparativa (Método A) para dar el producto del título (tiempo de retención 8,72 minutos; 4,3 mg, 28%); Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{6}) 12,23 (1H, s); 9,90 (1H, s); 8,31-8,28 (2H, m); 7,25 (1H, t); 6,96-6,91 (2H, m); 6,85-6,81 (1H, m); 3,78 (2H, s); 3,75 (3H, s); 2,36 (3H, s); 2,15 (3H, s); Espectro de Masas: M+H^{+} 431 y 433.

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Ejemplo 44 Bis(trifluoroacetato) de N-[5-(2-acetilamino-4-metil-1,3-tiazol-5-il)-2-cloropiridin-3-il]-4-dimetilaminobutanamida

Se agitó a 60ºC durante la noche una mezcla de N-[5-(2-acetilamino-4-metil-1,3-tiazol-5-il)-2-cloropiridin-3-il]-4-clorobutanamida (10 mg, 0,026 mmol) y dimetilamina (500 \mul) en THF (0,5 mL). Se purificó el producto de reacción por HPLC preparativa (Método A) para dar el producto del título (tiempo de retención 3,93 minutos; 4 mg, 39%); Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{6}) 12,25 (1H, s); 9,85 (1H, s); 9,30 (1H, s); 8,32 (2H, s); 3,15-3,06 (2H, m); 2,80 (6H, d); 2,56 (2H, t); 2,38 (3H, s); 2,16 (3H, s); 1,98-1,89 (2H, m); Espectro de Masas: M+H^{+} 396 y 398.

La N-[5-(2-acetilamino-4-metil-1,3-tiazol-5-il)-2-cloropiridin-3-il]-4-clorobutanamida utilizada como material de partida se preparó como sigue:

Utilizando un método análogo al descrito en el Ejemplo 11, se hizo reaccionar N-[5-(5-amino-6-cloropiridin-3-il)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida con cloruro de 4-clorobutanoilo para dar el material de partida requerido; Espectro de Masas: M+H^{+} 387 y 389.

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Ejemplo 45 Bis(trifluoroacetato) de N-[5-(2-acetilamino-4-metil-1,3-tiazol-5-il)-2-cloropirdin-3-il]-4-morfolinobutanamida

Utilizando un método análogo al descrito en el Ejemplo 44, se hizo reaccionar N-[5-(2-acetilamino-4-metil-1,3-tiazol-5-il)-2-cloropiridin-3-il]-4-clorobutanamida con morfolina. Se purificó el producto de reacción por HPLC preparativa (Método A) para dar el producto del título (tiempo de retención 3,99 minutos); Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{6}) 12,25 (1H, s); 9,86 (1H, s); 9,53 (1H, s); 8,32 (2H, s); 3,99 (2H, d); 3,76 (1H, t); 3,63 (2H, t); 3,47 (2H, d); 3,21-3,01 (4H, m); 2,61-2,55 (2H, m); 2,38 (3H, s); 2,16 (3H, s); 2,02-1,92 (2H, m); Espectro de Masas: M+H^{+} 438 y 440.

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Ejemplo 46 N-{5-[5-(Bencilamino)-6-cloropiridin-3-il]-4-metil-1,3-tiazol-2-il}acetamida

Se mezclaron N-[5-(5-amino-6-cloropiridin-3-il)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida (30 mg, 0,11 mmol), benzaldehído (0,016 mL, 0,16 mmol) y cianoborohidruro de sodio (13 mg, 0,21 mmol) en NMP (0,9 mL) y ácido acético (0,1 mL). Se añadió clorotrimetilsilano (0,04 mL, 0,32 mmol) y se agitó la mezcla durante la noche. Se purificó el producto de reacción por HPLC preparativa (Método A) para dar el producto del título (tiempo de retención 9,73 minutos; 19 mg); Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{6}) 12,13 (1H, s); 7,60 (1H, d); 7,38-7,30 (4H, m); 7,22 (1H, t); 6,80 (1H, d); 6,67 (1H, s); 4,47 (2H, s); 2,12 (3H, s); 2,03 (3H, s); Espectro de Masas: M+H^{+} 373 y 375.

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Ejemplo 47 N-(5-{5-[(Anilinocarbonil)amino]-6-cloropiridin-3-il}-4,metil-1,3-tiazol-2-il)acetamida

Se agitaron N-[5-(5-amino-6-cloropiridin-3-il)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida (20 mg, 0,07 mmol) e isocianato de fenilo (0,023 mL, 0,21 mmol) en THF (0,6 mL) a 40ºC durante 2 horas. Se purificó el producto de reacción por HPLC preparativa (Método A) para dar el producto del título (tiempo de retención 8,93 minutos; 10 mg, 36%); Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{6}) 12,23 (1H, s); 9,56 (1H, s); 8,69 (1H, d); 8,54 (1H, s); 8,15 (1H, d); 7,48 (2H, d); 7,32 (2H, t); 7,02 (1H, t); 2,40 (3H, s); 2,16 (3H, s); Espectro de Masas: M+H^{+} 402 y 404.

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Ejemplo 48 N-{5-[2-(Acetilamino)-4-metil-13-tiazol-5-il]-2-cloropiridin-3-il}-N-(fenilsulfonil)acetamida

Se disolvió N-{5-[6-cloro-5-(fenilsulfonilamino)piridin-3-il]-4-metil-1,3-tiazol-2-il)acetamida en THF. Se añadió trietilamina (0,113 mL, 0,81 mmol). Se puso la solución en un baño de hielo y se añadió cloruro de acetilo (0,058 mL, 0,81 mmol) gota a gota. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas y después se evaporó. Se añadieron agua y acetato de etilo. Se secó la fase orgánica con sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó. Se purificó el producto de reacción por HPLC preparativa (Método A) para dar el producto del título (tiempo de retención 9,2 minutos) con 91% de rendimiento; Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{6}) 12,33 (1H, s); 8,69 (1H, d); 8,24 (1H, d); 8,06-8,00 (2H, m); 7,82 (1H, t); 7,72-7,67 (2H); 2,42 (3H, s); 2,17 (3H, s); 1,96 (3H, s); Espectro de Masas: M+H^{+} 465 y 467.

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Ejemplo 49 N-2-Cloro-5-[2-(3-furan-2-ilmetilureido)-4-metil-1,3-tiazol-5-il]piridin-3-il}metanosulfonamida

Se disolvió N-[5-(2-amino-4-metil-1,3-tiazol-5-il)-2-cloropiridin-3-il]metanosulfonamida (63 mg, 88% de pureza, 0,17 mmol) en una mezcla de THF (1 mL) y DMF (1 mL) y se enfrió a 0ºC. Se añadió piridina (0,103 mL, 1,27 mmol) seguida por cloroformiato de fenilo (0,027 mL, 0,2 mmol). Se continuó la agitación durante 25 minutos a 0ºC y a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió cloroformiato de fenilo adicional (0,013 mL, 0,1 mmol) y se continuó la agitación durante 45 minutos. Se sometió a reparto la mezcla de reacción entre acetato de etilo e hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado. Se lavó la fase orgánica con hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado, dos veces con agua y finalmente con salmuera. Por evaporación del disolvente orgánico a presión reducida se obtuvo el éster fenílico del ácido N-[5-(6-cloro-5-metanosulfonilaminopiridin-3-il)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]carbámico que se usó sin purificación; Espectro de Masas: M+H^{+} 439 y 441.

Se disolvió el material así obtenido (aproximadamente 25% de pureza; 0,04 mmol) en DMSO seco (0,5 mL) y se añadió furfurilamina (0,03 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. Después de dilución con una mezcla de acetonitrilo-agua (1:2; 4,5 mL) que contiene 0,1% de ácido trifluoroacético, se purificó el producto de reacción por HPLC preparativa (Método A) para dar el producto del título (tiempo de retención 7,4 minutos). Se recogieron las fracciones que contienen el compuesto del título y se evaporó el acetonitrilo a presión reducida. La solución residual se conservó durante la noche a 4ºC. Se separó por filtración el precipitado resultante para dar el compuesto del título (9 mg); Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{6}) 10,59 (1H, br s, NH); 9,83 (1H, s, NH); 8,32 (1H, d); 7,86 (1H, d); 7,60 (1H, m); 7,00 (1H, br t, NH); 6,41 (1H, dd); 6,28 (1H, d); 4,34 (2H, d); 3,16 (3H, s); 2,32 (3H, s); Espectro de Masas: M+H^{+} 442 y 444.

La N-[5-(2-amino-4-metil-1,3-tiazol-5-il)-2-cloropiridin-3-il]metanosulfonamida utilizada como material de partida se preparó como sigue:

Se calentó a reflujo N-[5-(6-cloro-5-metanosulfonilaminopiridin-3-il)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida (73 mg, aproximadamente 0,2 mmol) en una mezcla de etanol (14 mL) y ácido clorhídrico acuoso (5 M, 7 mL) durante 130 minutos. Se evaporó el etanol a presión reducida y la mezcla de reacción se alcalinizó con hidróxido de sodio acuoso (5 M). Por HPLC preparativa en condiciones neutras se obtuvo el material de partida requerido (63 mg, 88% de pureza), suficientemente puro para ser usado en la siguiente etapa; Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{6}) 9,87 (1H, br s, NH); 7,62 (1H, d); 7,55 (1H, d); 7,02 (2H, s, NH); 2,75 (3H, s); 2,17 (3H, s); Espectro de Masas: M+H^{+} 319 y 321.

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Ejemplo 50 N-[2-Cloro-5-(4-metil-2-ureido-1,3-tiazol-5-il)piridin-3-il]bencenosulfonamida

Se disolvió N-[5-(2-amino-4-metil-1,3-tiazol-5-il)-2-cloropiridin-3-il]bencenosulfonamida (19 mg, 0,05 mmol) en DMF seca (1 mL). Se añadió isocianato de tricloroacetilo (10 \muL, 0,08 mmol) y se agitó la mezcla durante 90 min a temperatura ambiente. Se añadió isocianato de tricloroacetilo adicional (0,01 mL, 0,08 mmol) y se continuó la agitación durante 1 hora. Se añadió amoniaco metanólico (1 mL, 7 M) y se agitó la mezcla durante 35 minutos a temperatura ambiente. Se sometió a reparto la mezcla entre hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado y n-butanol. Se extrajo la fase acuosa con butanol acuoso saturado y las fases orgánicas reunidas se lavaron con agua y se evaporaron. Por HPLC preparativa (Reprosil 100 C-18, 20 x 250 mm; 10\rightarrow70% disolvente B durante 40 minutos) y liofilización se obtuvo el compuesto del título como su sal de ácido trifluoroacético (15,5 mg, 57%); Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{6} + D_{2}O) 8,28 (1H, d); 7,80-7,75 (2H, m); 7,68 (1H, br t); 7,63-7,57 (3H); 2,21 (3H, s); Espectro de Masas: M+H^{+} 424.

La N-[5-(2-amino-4-metil-1,3-tiazol-5-il)-2-cloropiridin-3-il]bencenosulfonamida utilizada como material de partida se preparó como sigue:

Utilizando un método análogo al descrito en la parte del Ejemplo 49 que se refiere a la preparación de materiales de partida, se hidrolizó la N-[5-(6-cloro-5-bencenosulfonilaminopiridin-3-il)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida con ácido clorhídrico acuoso. Por HPLC preparativa en condiciones neutras se obtuvo el material de partida requerido que fue suficientemente puro para ser usado en la siguiente etapa.

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Ejemplo 51 N-[5-(5-Bencenosulfonilamino-6-cloropiridin-3-il)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-5-metil-2-fenil-2H-[1,2,3]-triazol-4-carboxamida

Se disolvió N-[5-(2-amino-4-metil-1,3-tiazol-5-il)-2-cloropiridin-3-il]bencenosulfonamida (19 mg, 0,05 mmol) en DMF seca (1 mL). Se añadió cloruro de 5-metil-2-fenil-2H-[1,2,3]-triazol-4-carbonilo (12,5 mg, 0,056 mmol) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 35 minutos. Se analizó el progreso de la reacción por HPLC (sistema A). Se añadió cloruro de 5-metil-2-fenil-2H-[1,2,3]-triazol-4-carbonilo adicional (2 mg, 0,01 mmol) y se continuó la agitación durante 40 minutos. Se sometió a reparto la mezcla entre hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado y acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con agua y salmuera y se evaporó. Se sometió el residuo a HPLC preparativa (Reprosil 100 C-18, 20 x 250 mm; 10\rightarrow60% de disolvente B durante 40 minutos). Se reunieron las fracciones apropiadas, se concentraron y se liofilizaron para dar el compuesto del título como su sal de ácido trifluoroacético (12 mg, 30%); Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{6} + D_{2}O) 8,67 (1H, d); 8,35 (1H, d); 8,19 (2H, d); 7,91 (1H, t); 7,79 (2H, t); 7,53 (4H, d); 7,51-7,44 (1H, m); 2,50 (3H, s); 2,24 (3H, s); Espectro de Masas: M+H^{+} 566.

Los compuestos del título de los Ejemplos 52-56 se prepararon por un método análogo al descrito en el Ejemplo 51.

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Ejemplo 52 N-[5-(5-Bencenosulfonilamino-6-cloropiridin-3-il)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-2-benciloxiacetamida

Utilizando un método análogo al descrito en el Ejemplo 51, se hizo reaccionar N-[5-(2-amino-4-metil-1,3-tiazol-5-il)-2-cloropiridin-3-il]bencenosulfonamida con cloruro de 2-benciloxiacetilo. Se purificó el producto de reacción por HPLC preparativa (Método A) para dar el producto del título (tiempo de retención 9,6 minutos); Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{6} + D_{2}O) 8,56 (1H, d); 8,09 (1H, d); 8,03 (2H, br d); 7,83 (1H, t); 7,70 (2H, t); 7,31-7,26 (3H); 7,26-7,24 (2H); 4,41 (2H, sistema AB); 4,12 (1H, d); 3,86 (1H, d); 2,24 (3H, s); Espectro de Masas: M+H^{+} 529.

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Ejemplo 53 N-[5-(5-Bencenosulfonilamino-6-cloropiridin-3-il)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-2-(4-metoxifenil)acetamida

Utilizando un método análogo al descrito en el Ejemplo 51, se hizo reaccionar N-[5-(2-amino-4-metil-1,3-tiazol-5-il)-2-cloropiridin-3-il]bencenosulfonamida con cloruro de 2-(4-metoxibencil)acetilo. Se purificó el producto de reacción por HPLC preparativa (Método A) para dar el producto del título (tiempo de retención 9,1 minutos); Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{6} + D_{2}O) 8,60 (1H, d); 8,01 (2H, d); 7,93 (1H, d); 7:81 (2H, t); 7,68 (2H, t); 6,85 (1H, d); 6,78 (2H, d); 3,68 (3H, s); 3,52 (1H, d); 3,34 (1H, d); 2,26 (3H, s); Espectro de Masas: M+H^{+}

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Ejemplo 54 N-[5-(5-Bencenosulfonilamino-6-cloropiridin-3-il)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-6-cloronicotinamida

Utilizando un método análogo al descrito en el Ejemplo 51, se hizo reaccionar N-[5-(2-amino-4-metil-1,3-tiazol-5-il)-2-cloropiridin-3-il]bencenosulfonamida con cloruro de 6-cloronicotinoilo. Se purificó el producto de reacción por HPLC preparativa (Método A) para dar el producto del título (tiempo de retención 8,5 minutos); Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{6} + D_{2}O) 8,58 (2H, dd); 8,44 (1H, d); 8,02 (3H, d); 7,86 (1H, t); 7,71 (2H, t); 7,51 (2H, d); 2,28 (3H, s); Espectro de Masas: M+H^{+} 520.

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Ejemplo 55 N-[5-(5-Bencenosulfonilamino-6-cloropiridin-3-il)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]furan-2-carboxamida

Utilizando un método análogo al descrito en el Ejemplo 51, se hizo reaccionar N-[5-(2-amino-4-metil-1,3-tiazol-5-il)-2-cloropiridin-3-il]bencenosulfonamida con cloruro de 2-furoilo. Se purificó el producto de reacción por HPLC preparativa (Método A) para dar el producto del título (tiempo de retención 8,0 minutos); Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{6} + D_{2}O) 8,57 (1H, d); 8,27 (1H, d); 8,05 (2H, d);7,83 (1H, t); 7,76 (1H, d); 7,69 (2H, t); 6,75 (1H, d); 6,55 (1H, dd); 2,25 (3H, s); Espectro de Masas: M+H^{+} 475.

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Ejemplo 56 N-[5-(5-Bencenosulfonilamino-6-cloropiridin-3-il)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-2-metoxiacetamida

Utilizando un método análogo al descrito en el Ejemplo 51, se hizo reaccionar N-[5-(2-amino-4-metil-1,3-tiazol-5-il)-2-cloropiridin-3-il]bencenosulfonamida con cloruro de 2-metoxiacetilo. Se purificó el producto de reacción por HPLC preparativa (Método A) para dar el producto del título (tiempo de retención 7,0 minutos); Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{6} + D_{2}O) 8,59 (1H, d); 8,14 (1H, d); 8,03 (2H, d); 7,83 (1H, t); 7,70 (2H, t); 4,01 (1H, d); 3,72 (1H, d); 3,18 (3H, s); 2,27 (3H, s); Espectro de Masas: M+H^{+} 453.

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Ejemplo 57 N-{5-[6-Cloro-5-(2,4-dimetoxifenilsulfonilamino)piridin-3-il]-4-metil-1,3-tiazol-2-il}acetamida

Se añadió cloruro de 2,4-dimetoxifenilsulfonilo (J. Med. Chem., 1977, 20, 1235; 376 mg) a una solución en agitación de N-[5-(5-amino-6-cloropiridin-3-il)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida (150 mg) en piridina 1,5 mL) y se calentó la solución resultante a 50ºC durante 16 horas. Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y se concentró por evaporación. Se purificó el residuo por HPLC preparativa sobre sílice en fase inversa, Kromasil C18, utilizando como eluyente un gradiente de disolvente de 10% a 100% de acetonitrilo en agua (que contiene 1% de ácido acético) a un caudal de aproximadamente 10 mL/minuto. El material así obtenido se trituró con éter dietílico para dar el compuesto del título como un sólido blanco (70 mg); Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{6}) 2,16 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 6,60 (m, 1H), 6,69 (d, 1H), 9,64 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 8,25 (br s, 1H), 9,80 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 483.

La N-[5-(5-amino-6-cloropiridin-3-il)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida utilizada como material de partida se preparó como sigue:

Una mezcla de 2-acetamido-4-metiltiazol (20 g), 3-amino-5-bromo-2-cloropiridina (J Het. Chem., 2003, 40, 261; 16,5 g), fluoruro de cesio (43,68 g), acetato de paladio(II) (1,73 g) y DMSO seco (480 mL) se agitó y se purgó con nitrógeno durante 40 minutos. Se añadió tri-terc-butilfosfina (solución 0,34 M en hexano; 44 mL) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agitó la mezcla resultante y se calentó a 135ºC bajo nitrógeno durante 4 horas. Se agitó seguidamente la mezcla a temperatura ambiente durante 18 horas. Se vertió la mezcla resultante sobre agua fría, con agitación y se aisló el precipitado, se lavó con agua y se secó. Se disolvió el sólido en una mezcla caliente 1:1 de diclorometano y metanol y se añadió carbón decolorante. Se filtró la mezcla caliente y se evaporó el filtrado. Se añadió tolueno al residuo y se evaporó la mezcla. El residuo resultante se trituró con éter dietílico. El sólido así obtenido se aisló, se lavó con éter dietílico y se secó para dar el material de partida requerido (21 g); Espectro ^{1}H NMR: (DMSO-d_{6}) 2,15 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 5,73 (s, 2H), 7,2 (s, 2H), 7,67 (s, 1H), 12,2 (s, 1H); Espectro de Masas: M-H^{-} 281.

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Ejemplo 58

Utilizando un método análogo al descrito en el Ejemplo 57, se hizo reaccionar la N-[5-(5-aminopiridin-3-il)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida apropiada con el cloruro de sulfonilo apropiado para dar los compuestos descritos en la Tabla I. A menos que se indique otra cosa, cada producto de reacción se purificó por HPLC preparativa sobre sílice en fase inversa, Kromasil C18, utilizando como eluyente un gradiente de disolvente de 10% a 100% de acetonitrilo en agua (que contiene 1% de ácido acético) a un caudal de aproximadamente 10 mL/minuto.

A menos que se indique otra cosa, cada cloruro de sulfonilo era un material disponible comercialmente.

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TABLA I

36

37

38

Notas. Los productos dieron los datos característicos que se muestran a continuación.

[1]: Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{6}) 2,16 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 7,54-7,63 (m, 3H), 7,64-7,70 (m, 2H), 8,33 (br s, 1H), 10,66 (br s, 1H), 12,26 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 441.

[2]: Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{6}) 2,16 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 7,36 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,71-7,79 (m, 3H), 8,34 (br s, 1H), 10,83 (br s, 1H), 12,26 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 441.

[3]: Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{6}) 2,17 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 7,30 (m, 2H), 7,71-7,80 (m, 1H), 7,83 (d, 1H): 8,38 (s, 1H), 11,19 (br s, 1H), 12,27 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 459.

[4]: Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{6}) 2,17 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 7,51-7,60 (m, 2H), 7,60-7,68 (m, 1H), 7,78 (d, 1H), 8,36 (s, 1H), 11,03 (br s, 1H), 12,27 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 459.

[5]: Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{6}) 2,16 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 7,26 (m, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,78-7,84 (m, 1H), 7,79 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 10,91 (br s, 1H), 12,27 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 459.

[6]: Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{6}) 2,16 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,61-2,76 (m, 3H), 7,87 (m, 1H), 8,35 (s, 1H), 10,69 (br s, 1H), 12,27 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 459.

[7]: Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{6}) 2,16 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 7,45-7,55 (m, 2H), 7,65-7,76 (m, 2H), 8,37 (d, 1H), 10,82 (br s, 1H), 12,27 (br s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 459.

[8]: Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{6}) 2,17 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 7,12 (d, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,71 (d, 2H), 8,29 (s, 1H), 10,30 (br s, 1H), 12,26 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 453.

[9]: Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{6}) 2,16 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 7,11 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,64 (d, 1H), 8,28 (s, 1H), 10,28 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 483.

[10]: Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{6}) 2,16 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 7,15 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,73 (s, 1H), 8,27 (br s, 1H), 10,05 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 483.

[11]: Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{6}) 2,17 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 7,11 (d, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 8,27 (s, 1H), 9,94 (s, 1H), 12,26 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 467. El cloruro de 2-metoxi-5-metilfenilsulfonilo está descrito en Tetrahedron, 1997, 53, 4145.

[12]: Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{6}) 2,16 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 6,87 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 8,27 (s, 1H), 9,90 (s, 1H), 12,26 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 467.

[13]: Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{6}) 2,16 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 7,12 (d, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,71 (d, 2H), 8,29 (s, 1H), 10,30 (s, 1H), 12,26 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 437.

[14]: Las condiciones de reacción se variaron como sigue: se añadió cloruro de 4-toluenosulfonilo (141 mg) a la mezcla en agitación de N-[5-(5-amino-6-cloropiridin-3-il)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida (70 mg) y piridina seca (2,3 mL) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 5 horas. Se añadió agua y se evaporó la mezcla. Se disolvió el residuo en amoniaco metanólico 7 N y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 18 horas. Se evaporó la mezcla y se añadió agua. Se aisló el precipitado resultante, se lavó con agua destilada y se secó. El material así obtenido se purificó por cromatografía en columna utilizando como eluyente una mezcla 49:1 de diclorometano y metanol. Se obtuvo de este modo el producto requerido (32 mg); Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{6}) 2,17 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 7,4 (d, 2H), 7,6 (s, 1H), 7,66 (d, 2H), 8,3 (s, 1H), 10,4 (s, 1H), 12,25 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 437.

[15]: Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{6}) 2,17 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 7,66 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,96 (m, 1H), 8,31 (br s, 1H), 8,33 (d, 1H), 10,80 (br d, 1H), 12,26 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 482.

[16]: Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{6}) 2,16 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 7,59 (d, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,89 (d, 2H), 8,28 (br s, 1H), 10,60 (br s, 1H), 12,25 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 507.

[17]: Espectro ^{1}H NMR: (acetona-d_{6}) 11,08 (1H, br s); 9,42 (1H, br s); 8,68 (1H, s); 8,56 (1H, d); 8,33 (1H, d); 8,26 (1H, d); 8,02 (1H, d); 7,95 (1H, t); 2,31 (3H, s); 2,27 (3H, s); Espectro de Masas: M+H^{+} 468 y 470.

[18]: Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{6}) 2,16 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 7,70 (d, 1H), 7,87 (m, 1H), 7,91 (m, 1H), 7,95-8,02 (m, 2H), 8,39 (s, 1H), 10,93 (br s, 1H), 12,27 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 468.

[19]: Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{6}) 2,17 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 7,73 (d, 1H), 7,93 (d, 2H), 8,09 (d, 2H), 8,36 (d, 1H), 10,86 (br s, 1H), 12,27 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 448.

[20]: Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{6}) 12,22 (1H, s); 10,35 (1H, s); 10,30 (1H, s); 8,30 (1H, d); 7,75 (2H, d); 7,68 (2H, d); 7,67 (1H, d); 2,30 (3H, s); 2,18 (3H, s); 2,07 (3H, s); Espectro de Masas: M+H^{+} 480 y 482.

[21]: Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{6}) 2,04 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 7,40 (d, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,62 (br s, 1H), 7,75 (d, 1H), 8,13 (s, 1H): 8,28 (br s, 1H), 10,24 (s, 1H), 10,50 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 480.

[22]: Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{6}) 1,39 (t, 3H), 2,11 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 4,19 (q, 2H), 7,19 (d, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,62 (d, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 10,30 (s, 1H), 12,25 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 524.

[23]: Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{6}) 2,17 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 7,71 (d, 1H), 8,03 (d, 2H), 8,16 (d, 2H), 8,35 (s, 1H): 10,87 (br s, 1H), 12,27 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 501.

[24]: Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{6}) 2,16 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 7,67 (s, 1H), 7,90 (d, 2H), 8,13 (d, 2H), 8,30 (br s, 1H), 10,73 (br s, 1H), 12,26 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 465.

[25]: Espectro ^{1}H NMR: (acetona-d_{6}) 1,1,05 (1H, br s); 8,88 (1H, br s); 8,33 (1H, d); 7,94 (1H, d); 7,57 (2H, m); 7,29 (1H, m); 7,08 (1H, br s); 6,94 (3H, s); 3,75 (3H, s); 2,30 (3H, s); 2,28 (3H, s); Espectro de Masas: M+H^{+} 545 y 547.

[26]: Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{6}) 12,22 (1H, s); 10,45 (1H, s); 8,37 (1H, d); 7,68 (1H, d); 7,63 (1H, t); 7,52 (1H, dd); 7,44-7,38 (3H); 7,10 (1H, t); 7,02 (2H, m); 2,27 (3H, s); 2,16 (3H, s); Espectro de Masas: M+H^{+} 549 y 551.

[27]: Espectro ^{1}H NMR: (acetona-d_{6}) 11,05 (1H, br s); 8,88 (1H, br s); 8,34 (1H, d); 7,95 (1H, d); 7,58 (2H, m); 7,31 (1H, m); 7,16 (1H, d); 7,09 (1H, br s); 6,85 (2H, d); 2,29 (3H, s); 2,28 (3H, s); 2,26 (3H, s); Espectro de Masas: M+H^{+} 529 y 531.

[28]: Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{6}) 12,26 (1H, br s); 10,53 (1H, br s); 8,34 (1H, d); 7,84 (2H, d); 7,73 (1H, t); 7,69 (1H, d); 7,58 (1H, d); 7,37 (2H, d); 7,12 (1H, d); 2,30 (3H, s); 2,15 (3H, s); Espectro de Masas: M+H^{+} 574 y 575.

[29]: Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{6}) 2,17 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 7,74 (m, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 11,13 (br s, 1H), 12,28 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 465.

[30]: Espectro ^{1}H NMR: (acetona-d_{6}) 8,27 (1H, d); 7,89 (1H, d); 7,60 (1H, m); 7,74 (1H, m); 7,47 (1H, m); 4,93 (1H, s); 4,87 (1H, s); 3,93 (2H, m); 3,10 (2H, m); 2,35 (3H, s); 2,27 (3H, s); Espectro de Masas: M+H^{+} 574 y 576.

[31]: Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{6}) 2,15 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,53-2,61 (m, 2H), 2,92-2,97 (m, 2H), 3,26 (s, 3H), 7,26 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,65-7,70 (m, 2H), 8,30 (s, 1H), 10,37 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 506.

[32]: Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{6}) 2,16 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 7,18 (m, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 8,37 (s, 1H), 10,66 (br s, 1H), 12,28 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 429.

[33]: Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{6}) 2,16 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 7,33 (m, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,78 (m, 1H), 8,19 (m, 1H), 8,31 (d, 1H), 10,43 (br s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 429.

[34]: Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{6}) 12,22 (1H, s); 10,85 (1H, br s); 8,70 (1H, d); 8,31 (1H, br s); 8,06 (1H, d); 7,78 (1H, d); 7,76 (1H, br s); 7,59 (1H, d); 2,32 (3H, s); 2,15 (3H, s); Espectro de Masas: M+H^{+} 553 y 555.

[35]: Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{6}) 2,17 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 3,61 (s, 3H), 7,73 (br s, 1H), 7,91 (s, 1H), 8,28 (br s, 1H), 10,08 (br s, 1H). 2,16 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 7,26 (m, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,78-7,84 (m, 1H), 7,79 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 10,91 (br s, 1H), 12,27 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 441.

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[36]: Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{6}) 2,15 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 7,37 (br s, 1H), 7,71 (s, 1H), 8,11 (br s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 441.

[37]: Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{6}) 2,17 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 7,75 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 10,49 (br s, 1H), 12,27 (br s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 476. El cloruro de 5-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-ilsulfonilo está comercialmente disponible y está descrito en J. Chem. Research Synopses, 1986, 388.

[38]: Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{6}) 2,15 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 7,37 (br s, 1H), 7,71 (s, 1H), 8,11 (br s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 458. El cloruro de 2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-ilsulfonilo está comercialmente disponible y está descrito en J. Het. Chem., 1981, 18, 997.

[39]: Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{6}) 2,10 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 7,43 (d, 1H), 7,55 (d, 1H) 2,16 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 7,77 (d, 1H), 8,39 (s, 1H), 10,87 (br s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 501.

[40]: Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{6}) 2,16 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,36 (s, 3H) 7,88 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 10,86 (br s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 442. El cloruro de 3,5-dimetilisoxazol-4-ilsulfonilo está comercialmente disponible y está descrito en J. Het. Chem., 1981, 18, 997.

[41]: Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{6}) 2,16 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 7,79 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 12,24 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+442}.

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La N-[5-(5-amino-6-fluoropiridin-3-il)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida utilizada como material de partida se preparó como sigue:

Se añadió N-yodosuccinimida sólida (22,7 g) en porciones a lo largo de un periodo de 1 hora a una solución en agitación de 2-acetamido-4-metiltiazol (15 g) en acetonitrilo (150 mL) que había sido enfriada en un baño de hielo. La suspensión resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió agua (100 mL) y el precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó hasta peso constante en una estufa de vacío a 40ºC. Se obtuvo de este modo 2-acetamido-5-yodo-4-metiltiazol (24 g); Espectro ^{1}H NMR: (CDCl_{3}) 2,23 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 10,3 (s a, 1H).

Se añadió acetato de potasio (4,72 g) a una mezcla en agitación de 2-amino-5-bromo-3-nitropiridina (7 g), complejo 1:1 de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) con diclorometano (1,84 g), bis(pinacolato)diboro (9,8 g) y 1,4-dioxano (100 mL). Se purgó la suspensión resultante con nitrógeno, se agitó y se calentó a 105ºC durante 2 horas. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se añadió 2-acetamido-5-yodo-4-metiltiazol (7,7 g) seguido por una solución acuosa 2 N de carbonato de sodio (80 mL). Se calentó la mezcla resultante a 105ºC durante 1 hora. Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y se concentró por evaporación. Se trituró el residuo en agua. El precipitado oscuro resultante se recogió por filtración, se suspendió en etanol (100 mL), se agitó, se filtró, se lavó con etanol y éter dietílico y se secó hasta peso constante en una estufa de vacío. Se obtuvo de este modo la N-[5-(6-amino-5-nitropiridin-3-il)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida como un sólido pardo (8 g) que se usó sin purificación adicional; Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{6}) 2,10 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 8,01 (br s, 2H), 8,28 (s, 1H), 8,49 (s, 1H).

Se añadió nitrito de sodio (395 mg) a una suspensión en agitación de N-[5-(6-amino-5-nitropiridin-3-il)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida (420 mg) en ácido hidrofluorobórico acuoso (al 48%, 2,5 mL) que había sido enfriada a -10ºC. Se añadió seguidamente THF (5 mL) para ayudar a la agitación. Se dejó que la mezcla de reacción se calentara a temperatura ambiente y se extrajo con diclorometano (50 mL). Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se evaporó. Se purificó el residuo por cromatografía en columna sobre sílice utilizando como eluyente un gradiente de disolvente desde diclorometano puro hasta acetato de etilo al 50% en diclorometano. Se obtuvo de este modo la N-[5-(6-fluoro-5-nitropiridin-3-il)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida como un sólido amarillo (195 mg); Espectro de Masas: M+H^{+} 293.

Una mezcla de N-[5-(6-fluoro-5-nitropiridin-3-il)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida (443 mg), catalizador de paladio al 10% sobre carbono (220 mg), etanol (20 mL) y diclorometano (5 mL) se agitó a 1,5 atmósferas de presión de hidrógeno a temperatura ambiente durante 25 horas. Se separó el catalizador por filtración y se evaporó el filtrado. Se trituró el residuo en éter de petróleo para dar la N-[5-(5-amino-6-fluoropiridin-3-il)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida como un sólido blanco (330 mg); Espectro de Masas: M+H^{+} 267.

[42]: Se calentó la mezcla de reacción a 50ºC durante 30 minutos. Se purificó el producto de reacción por cromatografía en columna sobre sílice utilizando como eluyente mezclas cada vez más polares de diclorometano y metanol. El producto dio los siguientes datos de caracterización: Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{6}) 2,15 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 7,61 (d, 1H), 8,10 (s, 1H), 10,37 (s, 1H), 12,16 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 454.

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La N-[5-(5-amino-6-metoxipiridin-3-il)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida utilizada como material de partida se preparó como sigue:

Se añadió nitrito de terc-butilo (4,25 mL) gota a gota a lo largo de un periodo de 30 minutos a una suspensión en agitación de N-[5-(6-amino-5-nitropiridin-3-il)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida (7 g) y cloruro cuproso (3,2 g) en acetonitrilo (140 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. La suspensión resultante se calentó a reflujo durante 1 hora. Se añadieron dos porciones adicionales de nitrito de terc-butilo (cada una de 2,13 mL) y se continuó calentando durante 1 hora. La solución resultante se enfrió a 0ºC y se añadió cuidadosamente ácido clorhídrico acuoso 1 N (100 mL). Se filtró la suspensión resultante y el sólido aislado se lavó con acetato de etilo. Se extrajo el filtrado con acetato de etilo. Se reunieron las fases orgánicas y se lavaron con agua y salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio. Se evaporó la solución y se purificó el residuo por cromatografía en columna sobre sílice utilizando una mezcla 1:1 de diclorometano y acetato de etilo como eluyente. Se obtuvo de este modo la N-[5-(6-cloro-5-nitropiridin-3-il)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida como un sólido (0,95 g); Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{6}) 2,17 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 8,61 (s, 1H), 8,82 (s, 1H).

Se añadió metóxido de sodio anhidro (69 mg) en una porción a una solución en agitación de N-[5-(6-cloro-5-nitropiridin-3-il)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida (200 mg) en metanol (4 mL) a temperatura ambiente. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se evaporó la mezcla y el residuo se sometió a reparto entre una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y diclorometano (50 mL). Se lavó la fase orgánica con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Se evaporó el disolvente y se purificó el residuo por cromatografía en columna sobre sílice utilizando como eluyente mezclas cada vez más polares de diclorometano y acetato de etilo. Se obtuvo de este modo la N-[5-(5-nitro-6-metoxipiridin-3-il)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida como un sólido blanco (132 mg); Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{6}) 2,16 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 8,54 (s, 1H), 8,61 (s, 1H).

Una mezcla de N-[5-(5-nitro-6-metoxipiridin-3-il)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida (300 mg), níquel de Raney (50 mg) y etanol (20 mL) se calentó a 50ºC y se añadió gota a gota monohidrato de hidrazina (0,28 mL). Se filtró la mezcla resultante y se evaporó el filtrado. Se purificó el residuo por cromatografía en columna sobre sílice utilizando como eluyente un gradiente de disolvente desde diclorometano hasta metanol al 6% en diclorometano. Se obtuvo de este modo la N-[5-(5-amino-6-metoxipiridin-3-il)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida como un sólido blanco (235 mg); Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{6}) 2,17 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 7,7 (s, 1H), 8,15 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 279.

[43]: Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{6}) 12,27 (1H, s); 10,78 (1H, br s); 8,90 (1H, d); 8,86 (1H, dd); 8,37 (1H, d); 8,13 (1H, m); 7,75 (1H, d); 7,65 (1H, dd); 2,32 (3H, s); 2,16 (3H, s); Espectro de Masas: M+H^{+} 424 y 426.

[44]: Se usaron condiciones de reacción y procedimientos de purificación análogos a los de la Nota [42]. El producto dio los siguientes datos característicos: Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{6}) 2,10 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 7,28 (m, 1H), 7,38-7,45 (m, 2H), 8,03 (m, 1H), 8,56 (m, 1H), 8,84 (d, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 408.

[45]: Se usaron condiciones de reacción y procedimientos de purificación análogos a los de la Nota [42]. El producto dio los siguientes datos característicos: Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{6}) 2,14 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 7,59 (s, 1H), 7,62 (m, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,11 (d, 1H), 8,80 (d, 1H), 8,88 (d, 1H), 10,34 (br s, 1H), 12,15 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 420.

[46]: Las condiciones de reacción se variaron como sigue: se añadió cloruro de n-propilsulfonilo (0,238 mL) a una mezcla en agitación de N-[5-(5-amino-6-cloropiridin-3-il)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida (200 mg), trietilamina (0,295 mL) y THF (2 mL) que había sido enfriada a 0ºC bajo atmósfera de argón. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió una solución metanólica de amoniaco 7 M (2 mL) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 horas. Se evaporó la mezcla y se purificó el residuo por HPLC preparativa sobre sílice en fase inversa utilizando como eluyente un gradiente de disolvente de 10% a 100% de acetonitrilo en agua (que contiene 1% de ácido acético) a un caudal de aproximadamente 10 mL/minuto. El material así obtenido se trituró en éter dietílico para dar el producto requerido como un sólido blanco (138 mg); Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{6}) 0,98 (t, 3H), 1,72-1,83 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 3,17-3,24 (m, 2H), 7,89 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 9,89 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 389.

[47]: Se usaron condiciones de reacción análogas a las de la Nota [46]. El producto dio los siguientes datos característicos: Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{6}) 2,15 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 7,89 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 10,04(br s, 1H), 12,21 (br s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 345.

[48]: Se usaron condiciones de reacción análogas a las de la Nota [46]. El producto dio los siguientes datos característicos: Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{6}) 2,15 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 7,67 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 9,38 (br s, 1H), 12,14 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 357.

[49]: Se usaron condiciones de reacción análogas a las de la Nota [46]. El producto dio los siguientes datos característicos: Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{6}) 1,29 (t, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 3,23 (q, 2H), 7,89 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 9,88 (br s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 375.

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[50]: Se usaron condiciones de reacción análogas a las de la Nota [46]. El producto dio los siguientes datos característicos: Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{6}) 2,16 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 4,74 (q, 2H), 7,97 (d, 1H), 8,41 (d, 1H), 10,61 (br s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 429.

[51]: Se usaron condiciones de reacción análogas a las de la Nota [46]. El producto dio los siguientes datos característicos: Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{6}) 2,15 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 7,34 (d, 1H), 7,59 (m, 2H), 6,67 (m, 1H), 7,71 (d, 2H), 8,34 (d, 1H), 10,03 (br s, 1H), 12,18 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 403.

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La N-[5-(5-amino-6-metilpiridin-3-il)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida utilizada como material de partida se preparó como sigue:

Una mezcla de N-[5-(5-amino-6-cloropiridin-3-il)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida (178 mg), complejo 1:1 de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) con diclorometano (20 mg), trimetoxiboroxina (0,09 mL), carbonato de cesio (492 mg) y DME (2 mL) se calentó en un aparato de microondas a 180ºC durante 45 minutos. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. Se evaporó el filtrado y se purificó el residuo por cromatografía en columna sobre sílice utilizando como eluyente un gradiente de disolvente de 0% a 6% de amoniaco metanólico 7 M en diclorometano. Se obtuvo de este modo el material de partida requerido como un sólido (63 mg); Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{6}) 2,13 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 5,20 (s, 2H), 6,99 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 12,10 (s, 1H).

[52]: Se usaron condiciones de reacción análogas a las de la Nota [14]. El producto dio los siguientes datos característicos: Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{6}) 2,15 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 7,60 (m, 2H), 7,68 (d, 1H), 7,72 (m; 1H), 7,80 (d, 2H), 8,05 (s, 1H), 10,70 (br s, 1H), 12,23 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 407.

[53]: Se usaron condiciones de reacción análogas a las de la Nota [14]. El producto dio los siguientes datos característicos: Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{6}) 2,16 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 7,55-7,61 (m, 3H), 7,65 (m, 1H), 7,80 (d, 2H), 8,01 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 419.

[54]: Se usaron condiciones de reacción y procedimientos de purificación análogos a los de la Nota [42]. El producto dio los siguientes datos característicos: Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{6} + CD_{3}CO_{2}D) 2,16 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 7,61 (m, 2H), 7,68 (d, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,86 (d, 2H), 8,33 (d, 1H), 8,48 (d, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 389.

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La N-[5-(5-aminopiridin-3-il)-4-metliil-1,3-tiazol-2-il]acetamida utilizada como material de partida se preparó como sigue:

Una mezcla de N-[5-(5-amino-6-cloropiridin-3-il)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida (170 mg), monohidrato de hidrazina (0,73 mL), níquel de Raney (300 mg) y etanol (15 mL) se agitó y se calentó a 60ºC durante 6 horas. Se filtró la suspensión y se concentró el filtrado. Se purificó el residuo por cromatografía en columna sobre sílice utilizando como eluyente un gradiente de disolvente a partir de diclorometano hasta amoniaco metanólico 7 M al 6% en diclorometano. Se obtuvo de este modo el material de partida requerido como un sólido blanco (75 mg); Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{6}) 2,14 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 5,46 (s, 2H), 6,98 (t, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 12,13 (s, 1H).

[55]: Se usaron condiciones de reacción y procedimientos de purificación análogos a los de la Nota [42]. El producto dio los siguientes datos característicos: Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{6}) 2,15 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 7,43 (m, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,86 (m, 2H), 8,23 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 10,76 (br s, 1H), 12,23 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 407.

[56]: Espectro ^{1}H NMR: (acetona-d_{6}) 7,82-7,79 (2H); 7,58-7,51 (3H); 7,42 (1H, m); 4,64 (2H, s); 2,34 (3H, s); 2,24 (3H, s); Espectro de Masas: M+H^{+} 482 y 484.

[57]: Espectro ^{1}H NMR: (acetona-d_{6}) 8,62 (1H, s); 8,30 (1H, d); 8,10 (1H, d); 6,80 (4H, s); 4,08 (2H, m); 3,73 (3H, s); 3,51 (2H, t); 2,37 (3H, s); 2,32 (2H, m); 2,26 (3H, s); Espectro de Masas: M+H^{+} 511 y 513.

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Ejemplo 59 N-5-[6-Cloro-5-(N,N-dimetilsulfamoilamino)piridin-3-il]-4-metil-1,3-tiazol-2-il}acetamida

Se añadió cloruro de dimetilsulfamoilo (0,108 mL) a una mezcla en agitación de N-[5-(5-amino-6-cloropiridin-3-il)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida (142 mg), diisopropiletilamina (0,175 mL) y 1,4-dioxano (5 mL) y se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 18 horas. Se añadieron porciones adicionales de diisopropiletilamina (0,175 mL) y cloruro de dimetilsulfamoilo (0,081 mL) y se calentó la mezcla a reflujo durante 6 horas más. Se evaporó la mezcla de reacción y se disolvió el residuo en acetato de etilo. Se lavó la solución orgánica con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. Se purificó el residuo por HPLC preparativa. Se obtuvo de este modo el compuesto del título (37 mg); Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{6}) 2,16 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,77 (s, 6H), 7,92 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 9,85 (br s, 1H), 12,23 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 390.

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Ejemplo 60 N-[5-(5-Cloro-6-fenilsulfonilaminopiridin-3-il)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida

Se añadió cloruro de fenilsulfonilo (0,108 mL) a una solución en agitación de N-[5-(6-amino-5-cloropiridin-3-il)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida (80 mg) en piridina (1 mL) y la solución resultante se calentó a 50ºC durante 4 horas. Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y se concentró por evaporación. Se purificó el residuo por cromatografía en columna sobre sílice utilizando como eluyente mezclas cada vez más polares de diclorometano y metanol. El material así obtenido se trituró en éter dietílico. Se obtuvo de este modo el compuesto del título como un sólido blanco (38 mg); Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{6}) 2,13 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 7,60 (m, 2H), 7,75 (m, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,02 (d, 2H), 8,18 (br s, 1H), 10,95 (br s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 423.

La N-[5-(6-amino-5-cloropiridin-3-il)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida utilizada como material de partida se preparó como sigue:

Una mezcla de 2-acetamido-4-metiltiazol (300 mg), fluoruro de cesio (876 mg), 2-amino-5-bromo-3-cloropiridina (435 mg), acetato de paladio(II) (22 mg), tri-terc-butilfosfina (0,046 mL) y DMSO (3 mL) se agitó y se purgó con nitrógeno durante 15 minutos. La mezcla resultante se calentó a 130ºC durante 2 horas. Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y se añadió agua (10 mL). El sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con acetonitrilo y se secó. El sólido así obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre sílice utilizando como eluyente un gradiente de disolvente de 0% a 8% de metanol en diclorometano. Se obtuvo de este modo el material de partida requerido como un sólido (252 mg); Espectro ^{1}H NMR: ((DMSOd_{6}) 2,19 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 6,50 (s, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,97 (s, 1H).

La 2-amino-5-bromo-3-cloropiridina utilizada como material de partida se preparó como sigue:

Se añadió N-clorosuccinimda (508 mg) a una solución de 2-amino-5-bromopiridina (600 mg) en DMF (1,5 mL) que había sido enfriada a 0ºC. La mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 1 hora. Se diluyó la mezcla con agua, se neutralizó a pH 7 por la adición de solución acuosa diluida de hidróxido de sodio y se extrajo con éter dietílico. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio y se evaporó. Se purificó el residuo por cromatografía en columna sobre sílice utilizando como eluyente un gradiente de disolvente desde 0% hasta 15% de acetato de etilo en éter de petróleo. Se obtuvo de este modo la 2-amino-5-bromo-3-cloropiridina como un sólido (535 mg); Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{6}) 6,53 (s, 2H), 7,84 (s, 1H), 7,98(s, 1H).

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Ejemplo 61 N-[5-(2-Amino-4-metil-1,3-tiazol-5-il)-2-cloropiridin-3-il]-5-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfonamida

Una mezcla de N-{5-[6-cloro-5-(5-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-ilsulfonamido)piridin-3-il]-4-metil-1,3-tiazol-2-il}acetamida (300 mg), una solución acuosa de ácido clorhídrico 6 N (5 mL) y etanol (5 mL) se agitó y se calentó a 80ºC durante 5 horas. Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y se concentró por evaporación. Se purificó el residuo por HPLC preparativa. Se obtuvo de este modo el compuesto del título como un sólido blanco (100 mg); Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{6}) 2,19 (s, 6H), 3,73 (s, 3H), 7,39 (br s, 2H), 7,66 (s, 1H), 8,25 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 433.

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Ejemplo 62 N-[5-(2-Amino-4-metil-1,3-tiazol-5-il)-2-cloropiridin-3-il]metanosulfonamida

Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 61, se hidrolizó la N-[5-(6-cloro-5-metilsulfonilaminopiridin-3-il)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida con solución acuosa de ácido clorhídrico para dar el compuesto del título; Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{6}) 2,22 (s, 3H); 3,13 (s, 3H); 7,23 (s, 2H); 7,76 (d, 1H); 8,21 (d, 1H); 8,79 (s ancho, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 319.

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Ejemplo 63 N-[5-(2-Amino-4-metil-1,3-tiazol-5-il)-2-cloropiridin-3-il]bencenosulfonamida

Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 61, se hidrolizó la N-[5-(6-cloro-5-fenilsulfonilaminopiridin-3-il)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida con solución acuosa de ácido clorhídrico para dar el compuesto del título; Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{6}) 2,11 (s, 3H), 7,24 (s, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,68 (m, 1H), 7,77 (d, 2H), 8,14 (s, 1H), 10,42 (br s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 381.

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Ejemplo 64 N-[5-(2-Amino-4-metil-1,3-tiazol-5-il)-2-cloropiridin-3-il]-2,4-dhnetil-1,3-tiazol-5-sulfonamida

Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 61, se hidrolizó la N-{5-[6-cloro-5-(2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-ilsulfonamido)piridin-3-il]-4-metil-1,3-tiazol-2-il}acetamida con solución acuosa de ácido clorhídrico para dar el compuesto del título; Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{6}) 2,18 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 7,30 (s, 2H), 7,64 (d, 1H), 8,22 (s, 1H), 10,80 (br s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 416.

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Ejemplo 65 N-[2-Cloro-5-(2-metilamino-4-metil-1,3-tiazol-5-il)piridin-3-il]metanosulfonamida

Una mezcla de N-[2-cloro-5-(2-cloro-4-metil-1,3-tiazol-5-il)piridin-3-il]-N-(metilsulfonil)metanosulfonamida (94 mg) y una solución al 13% de metilamina en etanol (5,0 mL) se agitó y se calentó a 120ºC en un tubo de vidrio sellado en un reactor de microondas durante 2,5 horas. Se evaporó la mezcla resultante. Se añadió etanol y la mezcla se evaporó de nuevo. El material así obtenido se purificó por HPLC preparativa en fase inversa. Se obtuvo de este modo el compuesto del título (25 mg); Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{6}) 2,23 (s, 3H), 2,83 (d, 3H), 3,13 (s, 3H), 7,76 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 9,77 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 333.

La N-[2-cloro-5-(2-cloro-4-metil-1,3-tiazol-5-il)piridin-3-il]-N-(metilsulfonil)metanosulfonamida utilizada como material de partida se preparó como sigue:

Se añadió cloruro de metanosulfonilo (2,74 mL) a una mezcla en agitación de N-[5-(5-amino-6-cloropiridin-3-il)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida (2 g), trietilamina (9,8 mL) y THF seco (100 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se sometió a reparto entre acetato de etilo y agua. Se lavó la solución orgánica con agua y con solución saturada de cloruro de sodio, se secó con sulfato de sodio anhidro y se evaporó. Se obtuvo de este modo N-{5-[5-bis(metilsulfonil)amino-6-cloropiridin-3-il]-4-metil-1,3-tiazol-2-il}acetamida (2,48 g); Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{6}) 2,23 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,72 (s, 6H), 8,4 (s, 1H), 8,7 (s, 3H), 12,35 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 439.

Se agitó una mezcla del material así obtenido, ácido clorhídrico concentrado (31 mL), agua (31 mL) y etanol (125 mL) y se calentó a 90ºC durante 6 horas. Se separó el etanol por evaporación a 40ºC y se diluyó el residuo con agua. Se enfrió la solución en hielo y se redujo la acidez de la solución hasta pH 6 por la adición de solución acuosa de hidróxido de sodio al 40%. Se aisló el precipitado resultante, se lavó con agua y se secó. Se obtuvo de este modo la N-[5-(2-amino-4-metil-1,3-tiazol-5-il)-2-cloropiridin-3-il]-N-(metilsulfonil)metanosulfonamida (1,43 g); Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{6}) 2,3 (s, 3H), 3,65 (s, 6H), 8,3 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 9,13 (s, 2H); Espectro de Masas: M+H^{+} 397.

Se añadió nitrito de isoamilo (0,05 mL) a una suspensión en agitación de cloruro cuproso anhidro (40 mg) en acetonitrilo (2 mL). Se añadió N-[5-(2-amino-4-metil-1,3-tiazol-5-il)-2-cloropiridin-3-il]-N-(metilsulfonil)metanosulfonamida (100 mg) y la mezcla se agitó y se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se sometió a reparto entre acetato de etilo y una solución acuosa de ácido clorhídrico al 10%. Se lavó la solución orgánica con agua y con solución saturada de cloruro de sodio, se secó con sulfato de sodio anhidro y se evaporó. Se obtuvo de este modo el material de partida requerido (100 mg); Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{6}) 2,4 (s, 3H), 3,17 (s, 6H), 8,4 (s, 1H), 8,68 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 416.

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Ejemplo 66 N-[2-Cloro-5-(4-metil-2-pirimidin-2-ilamino-1,3-tiazol-5-il)-piridin-3-il]metanosulfonamida

Se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,063 mL) a una mezcla en agitación de 2-{N-[5-(5-amino-6-cloropiridin-3-il)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]amino}pirimidina (85 mg), trietilamina (0,226 mL) y THF (5 mL) y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadieron porciones adicionales de cloruro de metanosulfonilo (0,063 mL) y trietilamina (0,226 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas más. La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 4 horas. Se evaporó la mezcla y el residuo se trituró en agua. Se aisló el precipitado resultante, se lavó con agua y se secó. Se suspendió el sólido en una solución al 12% de metilamina en etanol (4 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se evaporó la mezcla resultante. Se añadió etanol y la mezcla se evaporó de nuevo. El material así obtenido se purificó por HPLC preparativa en fase inversa para dar un producto que se trituró en metanol. El sólido así obtenido se aisló, se lavó con metanol y se secó. Se obtuvo de este modo el compuesto del título (32 mg); Espectro ^{1}H NMR: 2,4 (s, 3H), 3,2 (s, 3H), 7,05 (t, 1H), 7,9 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,65 (d, 2H), 9,8 (s, 1H), 11,85 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 397.

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La 2-{N-[5-(5-amino-6-cloropiridin-3-il)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]amino}pirimidina utilizada como material de partida se preparó como sigue:

Una mezcla en agitación de 2-amino-4-metiltiazol (285 mg), 2-cloropirimidina (301 mg), fosfato de potasio anhidro pulverizado (742 mg) y 1,4-dioxano, se purgó con nitrógeno durante 15 minutos. Se añadieron tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (87 mg) y 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (46 mg) y la mezcla resultante se agitó y se calentó a 100ºC bajo nitrógeno durante 18 horas. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se sometió a reparto entre acetato de etilo y agua. Se lavó la solución orgánica con agua y con una solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó. El material así obtenido se trituró en metanol. El sólido resultante se aisló y se lavó por turnos con metanol, éter dietílico y diclorometano. Se obtuvo de este modo 2-[N-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)amino]pirimidina (311 mg); Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{6}) 2,26 (s, 3H), 6,65 (d, 1H), 7,00 (t, 1H), 8,61 (d, 2H), 11,54 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 193.

Utilizando un procedimiento análogo al descrito en la parte del Ejemplo 57 que se refiere a la preparación de materiales de partida, se hizo reaccionar 2-[N-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)amino]pirimidina (113 mg) con 3-amino-5-bromo-2-cloropiridina (122 mg). La mezcla de reacción enfriada se vertió sobre agua en agitación enfriada, y el precipitado resultante se aisló, se lavó con agua y se secó. El material así obtenido se trituró en una mezcla 4:1 de diclorometano y metanol. El sólido así obtenido se aisló, se lavó con la misma mezcla de disolventes y se secó. Se obtuvo de este modo la 2-{N-[5-(5-amino-6-cloropiridin-3-il)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]amino}pirimidina (105 mg); Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{6}) 2,4 (s. 3H), 5,68 (s, 2H), 7,05 (t, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 8,66 (d, 1H), 11,75 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 319.

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Ejemplo 67 Trifluoroacetato de N-(5-{6-cloro-5-[N-(4-fluorofenilsulfonil)-N-metilamino]piridin-3-il}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)acetamida

Utilizando un método análogo al descrito en el Ejemplo 7, se hizo reaccionar N-(5-yodo-4-metil-1,3-tiazol-2-il)acetamida con N-(5-bromo-2-cloropiridin-3-il)-N-metil-4-fluorobencenosulfonamida para dar el compuesto del título (Método A de HPLC: tiempo de retención 10,1 minutos) con 26% de rendimiento; Espectro ^{1}H NMR: 12,26 (1H, s); 8,52 (1H, d); 7,85 (2H, m); 7,65 (1H, d); 7,49 (2H, m); 3,22 (3H, s); 2,29 (3H, s); 2,16 (3H, s); Espectro de Masas: M+H^{+} 455.

La N-(5-bromo-2-cloropiridin-3-il)-N-metil-4-fluorobencenosulfonamida utilizada como material de partida se preparó como sigue:

Utilizando un método análogo al descrito en el Ejemplo 11, se hizo reaccionar 3-amino-5-bromo-2-cloropiridina con cloruro de 4-fluorobencenosulfonilo para dar N-(5-bromo-2-cloropiridin-3-il)-4-fluorobencenosulfonamida con 82% de rendimiento; Espectro de ^{1}H NMR: (CDCl_{3}) 8,21 (1H, d); 8,15 (1H, d); 7,84 (2H, m); 7,20 (2H, m); 6,97 (1H, br s); Espectro de Masas: M+H^{+} 365.

Una mezcla de N-(5-bromo-2-cloropiridin-3-il)-4-fluorobencenosulfonamida (0,366 g, 1 mmol), carbonato de cesio (0,366 g, 1,1 mmol) y 1,4-dioxano (5 mL) se agitó y se calentó a 50ºC durante 1 hora. Se añadió yoduro de metilo (0,375 mL, 6 mmol) y se continuó calentando durante dos horas. Se evaporó la mezcla resultante y se purificó el residuo por HPLC preparativa. Se obtuvo de este modo el material de partida requerido con 79% de rendimiento; Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{6}) 8,61 (1H, d); 7,97 (1H, d); 7,82 (2H, m); 7,50 (2H, m); 3,16 (3H, s); Espectro de Masas: M+H^{+} 379.

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Ejemplo 68 N-{2-Cloro-5-[2-(3-etilureido)-4-metil-1,3-tiazol-5-il]piridin-3-il}metanosulfonamida

Se añadió isocianato de etilo (0,036 mL) a una solución en agitación de N-[5-(2-amino-4-metil-1,3-tiazol-5-il)-2-cloropiridin-3-il]metanosulfonamida (48 mg) en THF (0,5 mL) y se puso la mezcla en un recipiente de reacción de vidrio sellado y se calentó a 125ºC en un reactor de microondas durante 1 hora. Se evaporó la mezcla resultante y se purificó el residuo por cromatografía en columna sobre sílice utilizando como eluyente un gradiente de disolvente de 0% a 6% de metanol en diclorometano. El material así obtenido se purificó además por HPLC preparativa sobre sílice en fase inversa utilizando como eluyente un gradiente de disolvente de 10% a 100% de acetonitrilo en agua (que contiene 1% de ácido acético). El material así obtenido se trituró en éter dietílico. Se obtuvo de este modo el compuesto del título como un sólido (16 mg); Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{6}) 1,07 (t, 3H), 2,31 (s, 3H), 3,11,(s, 3H), 3,10-3,20 (m, 2H), 6,54 (br s, 1H), 7,82 (d, 1H), 8,24 (s, 1H), 9,84 (s, 1H), 10,53 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 390.

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Ejemplo 69 N-[2-Cloro-5-(2-ureido-4-metil-1,3-tiazol-5-il)piridin-3-il]-2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-sulfonamida

Una mezcla de isocianato de trimetilsililo (0,032 mL), N-[5-(2-amino-4-metil-1,3-tiazol-5-il)-2-cloropiridin-3-il]-2,4-dimetiltiazol-5-sulfonamida (46 mg) y DME (1 mL) se puso en un recipiente de reacción de vidrio sellado y se calentó a 115ºC en un reactor de microondas durante 18 horas. Se evaporó la mezcla resultante y se purificó el residuo por HPLC preparativa sobre sílice en fase inversa utilizando como eluyente un gradiente de disolvente de 10% a 100% de acetonitrilo en agua (que contiene 1% de ácido acético). El material así obtenido se trituró en éter dietílico. Se obtuvo de este modo el compuesto del título como un sólido (16 mg); Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{6}) 2,28 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 6,47 (br s, 2H), 7,71 (s, 1H), 8,34 (br s, 1H), 10,55 (s, 1H), 10,85 (br s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 459.

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Ejemplo 70

Utilizando procedimientos análogos a los descritos en el Ejemplo 49, se hizo reaccionar el apropiado 2-amino-1,3-tiazol con cloroformiato de fenilo y el N-(1,3-tiazol-2-il)carbamato de fenilo así obtenido se hizo reaccionar con la alquilamina apropiada para dar los compuestos descritos en la Tabla II.

Alternativamente, utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 68, se hizo reaccionar el apropiado 2-amino-1,3-tiazol con el apropiado isocianato de alquilo para dar los compuestos descritos en la Tabla II.

A menos que se indique otra cosa, cada producto de reacción se purificó por HPLC preparativa sobre sílice en fase inversa, Kromasil C18, utilizando como eluyente un gradiente de disolvente de 10% a 100% de acetonitrilo en agua (que contiene 1% de ácido acético) a un caudal de aproximadamente 10 mL/minuto.

A menos que se indique otra cosa, cada alquilamina e isocianato de alquilo requeridos eran materiales comercialmente disponibles.

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TABLA II

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Ejemplo 71 N-[5-(6-Cloro-5-metilsulfonilaminopiidin-3-il)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]benzamida

Una mezcla de ácido benzoico (27 mg), diisopropiletilamina (0,053 mL), hexafluorofosfato(V) de 2-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (84 mg) y DMA (0,5 mL) se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno durante 5 minutos. Se añadió N-[5-(2-amino-4-metil-1,3-tiazol-5-il)-2-cloropiridin-3-il]metanosulfonamida (32 mg) y la mezcla se agitó y se calentó a 80ºC durante 30 minutos. Se evaporó el disolvente y se trituró el residuo en agua. La goma resultante se purificó por HPLC utilizando una columna Phenomenex "Luna" preparativa en fase inversa (sílice de 10 micras, 21 mm de diámetro, 150 mm de longitud) utilizando como eluyente mezclas cada vez menos polares de agua (que contiene 0,2% de ácido trifluoroacético) y acetonitrilo. Se obtuvo de este modo el compuesto del título como un sólido (17 mg); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 2,44 (s, 3H), 3,19 (s, 3H), 7,57 (t, 2H), 7,64-7,69 (m, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,12 (d, 2H), 8,42 (s, 1H), 9,91 (s, 1H), 12,87 (s, 1H): Espectro de Masas: M-H^{-} 421.

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Ejemplo 72 N-(5-{6-Cloro-5-[N-(4-clorobencil)sulfamoil]piridin-3-il}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)acetamida

Se añadieron 4-clorobencilamina (0,17 mL) y trietilamina (0,12 mL) por turnos a una suspensión en agitación de cloruro de 5-(2-acetamido-4-metil-1,3-tiazol-5-il)-2-cloropiridin-3-sulfonilo (250 mg) en THF (20 mL) que había sido enfriada a 0ºC. Se agitó la mezcla resultante a 0ºC durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante 1 hora. Se evaporó la mezcla y el residuo se sometió a reparto entre diclorometano y agua. Se lavó la solución orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se filtró, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El material así obtenido se purificó por "cromatografía básica en fase inversa" (Waters "Xterra" C18 sílice en fase inversa, 150 x 21 mm, gradiente de disolvente de 5-50% de acetonitrilo en agua (que contiene solución al 1% de hidróxido de amonio acuoso (d=0,88)). El material así obtenido se trituró en éter dietílico, se aisló y se secó a 55ºC a vacío. Se obtuvo de este modo el compuesto del título como un sólido blanco (155 mg); Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{6}) 2,22 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 4,24 (s, 2H), 7,25 (s, 4H), 8,06 (m, 1H), 8,63 (m, 1H), 9,06 (br s, 1H), 12,54 (br s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 471 y 473.

El cloruro de 5-(2-acetamido-4-metil-1,3-tiazol-5-il)-2-cloropiridin-3-sulfonilo utilizado como material de partida se preparó como sigue:

Mientras se utilizaba un baño de hielo para mantener la temperatura de la mezcla de reacción por debajo de 10ºC, se añadió ácido clorhídrico concentrado (32% p/p; 1,08 mL) a N-[5-(5-amino-6-cloropiridin-3-il)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida (283 mg). La suspensión resultante se calentó a 45ºC durante 10 minutos. Se enfrió la suspensión a -5ºC y, mientras se mantenía la temperatura de la mezcla de reacción entre -5 y 0ºC utilizando un baño de hielo/acetona, se añadió gota a gota una solución de nitrito de sodio (83 mg) en agua (0,5 mL). La solución anaranjada resultante se agitó a -3ºC durante 10 minutos.

En un recipiente de reacción separado, mientras se mantenía la temperatura de la mezcla entre 0 y 7ºC, se añadió cloruro de tionilo (0,33 mL) gota a gota a agua (2,8 mL). Se dejó que la solución resultante se calentara a 18ºC durante 5 horas. Se añadió cloruro cuproso (1,19 mg) y la solución resultante se enfrió a -3ºC utilizando un baño de hielo/acetona. La solución anaranjada de la etapa 1 anterior se enfrió a -5ºC y se añadió gota a gota mientras se mantenía la temperatura de la reacción entre -5 y 0ºC. Cuando se completó la adición, la mezcla de reacción se agitó a -3ºC durante 45 minutos. Se aisló el precipitado resultante y se secó a vacío a temperatura ambiente. Se obtuvo de este modo cloruro de 5-(2-acetamido-4-metil-1,3-tiazol-5-il)-2-cloropiridin-3-sulfonilo como un sólido amarillo pálido (271 mg) que se usó sin ninguna otra purificación; Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{6}) 2,12 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 7,20 (br s, 1H), 8,12 (m, 1H), 8,38 (m, 1H), 12,45 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 366 y 368.

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Ejemplo 73

Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 72 excepto que se omitió la trietilamina, se hizo reaccionar el apropiado cloruro de piridin-3-sulfonilo con la amina apropiada (5 equivalentes) para dar los compuestos descritos en la Tabla III.

A menos que se indique otra cosa, cada amina requerida era un material comercialmente disponible.

TABLA III

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Ejemplo 74

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N-[5-(2-Acetilamino-1,3-tiazol-5-il)-2-cloropiridin-3-il]-2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-carboxamida

Se añadió oxicloruro de fósforo (296 mg) a una mezcla en agitación de N-[5-(5-amino-6-cloropiridin-3-il)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida (180 mg), ácido 2,4-dimetiltiazol-5-carboxílico (J. Med. Chem., 1999, 42, 5064; 109 mg) y acetonitrilo (10 mL) que había sido calentada a reflujo. La mezcla resultante se agitó y se calentó a reflujo durante 1 hora. Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y se recogió el precipitado por filtración, se lavó con acetonitrilo y se secó a vacío. Se obtuvo de este modo el compuesto del título (172 mg); Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{6}) 2,16 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 2,68 (s, 3H), 8,21 (s, 1H), 8,40 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 422.

Ejemplo 75 N-(5-{6-Cloro-5-[3-(2,4-difluorofenil)ureido]piridin-3-il}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)acetamida

Se añadió isocianato de 2,4-difluorofenilo (0,022 mL) a una solución en agitación de N-[5-(5-amino-6-cloropiridin-3-il)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida (50 mg) en THF (1 mL) y la solución resultante se agitó y se calentó a 50ºC durante 1 hora. Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y se concentró por evaporación. Se purificó el residuo por HPLC preparativa. Se obtuvo de este modo el compuesto del título como un sólido blanco (20 mg); Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{6}) 2,16 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 7,05-7,08 (m, 1H), 7,33-7,37 (m, 1H), 8,09-8,14 (m, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,67 (m, 1H), 8,67 (s, 1H), 9,48 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 438.

Ejemplo 76 N-(5-{6-Cloro-5-(3-(2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-il)ureido]piridin-3-il}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)acetamida

Se añadió azida de difenilfosforilo (0,228 mL) a una mezcla en agitación de ácido 2,4-dimetiltiazol-5-carboxílico (137 mg), trietilamina (0,148 mL) y tolueno (3 mL) y la mezcla resultante se calentó a 100ºC durante 1 hora. Se añadió N-[5-(5-amino-6-cloropiridin-3-il)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida (100 mg) seguida por 1,4-dioxano (3 mL) y la solución resultante se agitó y se calentó a 100ºC durante 2 horas. Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y se concentró por evaporación. Se purificó el residuo por HPLC preparativa. Se obtuvo de este modo el compuesto del título como un sólido blanco (69 mg, 45%); Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{6}) 2,16 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 8,17 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 9,75 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 437.

Ejemplo 77 N-[4-Metil-5-(5-metilsulfoniloridin-3-il)-1,3-tiazol-2-il]acetamida

Una solución de N-[5-(5-bromopiridin-3-il)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida (312,2 mg), metanosulfinato de sodio (123 mg), yoduro cuproso (19 mg), hidróxido de sodio (8 mg), L-prolina (23 mg) y DMSO (2,5 mL) se purgó con nitrógeno durante 10 minutos. Se puso la mezcla de reacción en un tubo de vidrio que se selló y se calentó a 115ºC durante 24 horas. Se añadieron metanosulfinato de sodio (20,5 mg) y yoduro cuproso (19 mg) adicionales y la mezcla de reacción se calentó a 115ºC durante 3 días. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente y se disolvió el residuo en diclorometano y se lavó con agua y con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El material así obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre sílice con mezclas cada vez más polares de diclorometano, acetato de etilo y metanol (45:45:1 a 47:47:6) como eluyente. El material así obtenido se purificó además por "cromatografía básica en fase inversa" como se ha descrito anteriormente en esta memoria. El material así obtenido se secó a vacío a 50ºC durante 16 horas. Se obtuvo de este modo el compuesto del título como un sólido blanco (160 mg); Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{6}) 2,21 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 3,44 (s, 3H), 8,30 (m, 1H), 9,01 (m, 2H), 12,36 (s, 1H). Espectro de Masas: M+H^{+} 312.

La N-[5-(5-bromopiridin-3-il)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida utilizada como material de partida se preparó como sigue:

Se añadió n-butillitio (solución 2,5 M en hexano; 22 mL) gota a gota a una mezcla de 3,5-dibromopiridina (10 g), borato de triisopropilo (16 mL) y éter dietílico anhidro (150 mL) que había sido enfriada a -75ºC en atmósfera de nitrógeno. Se agitó la mezcla de reacción a esta temperatura durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante 1 hora. Se enfrió de nuevo la mezcla a -78ºC y se añadió otra porción más de borato de triisopropilo (16 mL), seguido por la adición gota a gota de n-butillitio (solución 2,5 M en hexano; 22 mL). Se agitó la mezcla resultante a esta temperatura durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió una solución de pinacol anhidro (7,5 g) en éter dietílico anhidro (50 mL) seguido, después de 10 minutos, por una solución de ácido acético glacial (2,6 mL) en éter dietílico anhidro (20 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio al 5% seguida por la adición gota a gota de ácido clorhídrico acuoso 2 N, mientras se mantenía la temperatura interna por debajo de 5ºC, para llevar la fase acuosa a pH 6,5. Se separó la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa con éter dietílico. Las soluciones orgánicas se reunieron y se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron. Se trituró el residuo en acetonitrilo y el sólido resultante se secó a vacío a 60ºC durante 16 horas. Se obtuvo de este modo 3-bromo-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina como un sólido blanco (8,2 g); Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{6}) 1,21 (s, 6H), 1,36 (s, 6H), 8,51 (m, 1H), 8,73 (m, 1H), 8,86 (m, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 283.

Una solución de N-(5-yodo-4-metil-1,3-tiazol-2-il)acetamida (7,9 g) en 1,4-dioxano (150 mL) se purgó con nitrógeno y se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (684 mg). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 35 minutos en atmósfera de nitrógeno. Se añadió 3-bromo-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (7,9 g) seguido por una solución de bicarbonato de sodio (5,9 g) en agua (33 mL). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno y se calentó a 80ºC durante 16 horas. Se evaporó la mezcla y el residuo se sometió a reparto entre diclorometano y agua. La solución orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. Se purificó el residuo por cromatografía en columna sobre sílice utilizando como eluyente mezclas cada vez más polares de diclorometano y acetato de etilo (9:1 a 10:0) y diclorometano, acetato de etilo y metanol (20:20:1). El sólido así obtenido se purificó además por cromatografía en columna sobre una columna de intercambio iónico "isolute SCX" (50 g). Se lavó la columna inicialmente con metanol para separar el óxido de trifenilfosfina y se eluyó después con solución metanólica de amoniaco 7 M. El sólido así obtenido se secó a vacío a 40ºC durante 16 horas. Se obtuvo de este modo el material de partida requerido como un sólido beige (3,64 g); Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{6}) 2,21 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 8,14 (m, 1H), 8,66 (m, 2H), 12,22 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 312.

Ejemplo 78 N-[4-Metil-5-(5-fenilsulfonilpiridin-3-il)-1,3-tiazol-2-il]acetamida

Una mezcla de N-[5-(5-bromopiridin-3-il)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida (26 mg), bencenosulfinato de sodio (17 mg), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (2,9 mg), carbonato de cesio (41 mg) y tolueno (3 mL) se purgó con nitrógeno. Se añadió tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (1,9 mg) y la mezcla de reacción se calentó a 110ºC durante 16 horas en atmósfera de nitrógeno. Se añadieron una porción más de bencenosulfinato de sodio (14 mg) y DMF (1 mL) y la mezcla de reacción se transfirió a un vial de microondas y se calentó en un aparato de microondas a 145ºC durante 4 horas. Se evaporó la mezcla resultante y el residuo se sometió a reparto entre diclorometano y agua: Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. Se purificó el residuo por "cromatografía básica en fase inversa" como se ha descrito anteriormente en esta memoria. Se obtuvo de este modo el compuesto del título como un sólido (7 mg); Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{6}) 2,24 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 7,72 (m, 2H), 7,81 (m, 1H), 8,17 (m, 2H), 8,37 (m, 1H), 9,01 (m, 1H), 9,12 (m, 1H), 12,32 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 374.

Ejemplo 79

Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 46, se hizo reaccionar la apropiada 3-aminopiridina con el aldehído apropiado para dar los compuestos descritos en la Tabla IV.

A menos que se indique otra cosa, cada aldehído requerido era un material comercialmente disponible.

TABLA IV

44

45

46

Ejemplo 80

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N-[4-Metil-5-(6-fenilsulfonilaminopiridin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]acetamida

Se añadió cloruro de bencenosulfonilo (0,77 mL) a una mezcla en agitación de N-[5-(6-aminopiridin-2-il)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida (249 mg) y piridina (10 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla resultante se vertió sobre isohexano (400 mL). El líquido sobrenadante se decantó de una goma residual. Se añadió una solución metanólica de amoniaco 7 M (20 mL) a la goma residual y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se evaporó la mezcla resultante y se purificó el residuo por HPLC preparativa. Se obtuvo de este modo el compuesto del título (296 mg); Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{6}) 2,18 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 6,83 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,62 (m, 3H), 7,70 (t, 1H), 8,03 (d, 2H), 11,17 (br s, 1H), 12,12 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 389.

La N-[5-(6-aminopiridin-2-il)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida utilizada como material de partida se preparó como sigue:

Una mezcla de 2-acetamido-4-metiltiazol (3,43 g), fluoruro de cesio (7,55 g) y DMSO (40 mL) en un primer matraz de reacción se calentó bajo una corriente de nitrógeno a 145ºC. En un segundo matraz de reacción, se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos una mezcla de 2-amino-6-bromopiridina (3,46 g), acetato de paladio(II) (360 mg), DMSO (30 mL) y di-(2-metoxietil)-éter (20 mL). Mientras se purgaba la mezcla con una corriente de nitrógeno, se añadió una solución al 10% de tri-terc-butilfosfina en hexano (9,4 mL). Utilizando una bomba de jeringa, se añadió esta solución a lo largo de 2 horas a la mezcla de reacción caliente del primer matraz. Se mantuvo la temperatura a 145ºC durante la adición y durante 130 minutos más después de completar la adición. Se enfrió la mezcla resultante y se evaporó y se agitó el residuo en agua (100 mL) durante 1 hora. Se decantó el agua y se disolvió el residuo en ácido acético (100 mL) y se filtró a través de un lecho de sílice, lavando el lecho con una mezcla 1:1 de ácido acético y metanol. Se evaporó el filtrado. Se añadió acetato de etilo al residuo y se filtró la mezcla. Se evaporó el filtrado y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre sílice utilizando como eluyente mezclas cada vez más polares de éter dietílico y THF. Se obtuvo de este modo el material de partida requerido (667 mg); Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{6}) 2,13 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 6,02 (br s, 1H), 6,32 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 7,41 (t, 1H), 12,00 (br s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 249.

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Ejemplo 81 N-[4-Metil-5-(6-metilsulfonilaminopiridin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]acetamida

Una mezcla de N-[5-(6-aminopiridin-2-il)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida (249 mg), anhídrido metanosulfónico (1,74 g) y piridina (10 mL) se calentó a 80ºC durante 2 minutos. Se enfrió la mezcla y se vertió sobre isohexano (400 mL). El líquido sobrenadante se decantó del residuo oleoso. Se añadió al residuo una solución metanólica de amoniaco 7 M (20 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla resultante se evaporó y se purificó el residuo por cromatografía en columna sobre sílice utilizando como eluyente mezclas cada vez más polares de diclorometano y metanol. Se obtuvo de este modo el compuesto del título (133 mg); Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{6}) 2,15 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 6,78 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,76 (t, 1H), 10,67 (br s, 1H), 12,14 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 327.

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Ejemplo 82 N-[4-Metil-5-(4-fenilsulfonilaminopiridin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]acetamida

Una mezcla de N-(2-bromopiridin-4-il)bencenosulfonamida (700 mg), 2-acetamido-4-metiltiazol (384 mg), acetato de paladio(II) (41 mg), fluoruro de cesio (1,01 g), tri-terc-butilfosfina (solución 0,34 M en hexano, 1,06 mL) y DMSO (20 mL) se purgó con nitrógeno. Se calentó la mezcla resultante a 150ºC durante 5 horas en atmósfera de nitrógeno. Se evaporó el grueso del DMSO y se trató el residuo con agua (40 mL). Se decantó el agua de la goma resultante que se purificó por cromatografía en columna sobre sílice utilizando como eluyente un gradiente de disolvente de 2% a 5% de metanol en diclorometano. Se obtuvo de este modo el compuesto del título como un sólido (116 mg); Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{6}) 2,14 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 6,93 (d, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,60-7,70 (m, 3H), 7,91 (m, 2H), 8,29 (d, 1H), 11,25 (s, 1H), 12,13 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 389.

La N-(2-bromopiridin-4-il)bencenosulfonamida utilizada como material de partida se preparó como sigue:

Se añadió cloruro de bencenosulfonilo (0,443 mL) a una mezcla en agitación de 2-bromo-4-aminopiridina (498 mg) y piridina (10 mL) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se evaporó la piridina y se sometió a reparto el residuo entre diclorometano y una solución acuosa de ácido cítrico. Se lavó la fase orgánica con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El sólido residual se purificó por cromatografía en columna sobre sílice utilizando como eluyente un gradiente de disolvente de 2% a 4% de metanol en diclorometano. Se obtuvo de este modo el material de partida requerido como un sólido (705 mg); Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{6}) 7,12 (m, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,62-7,73 (m, 3H), 7,90 (m, 2H), 8,14 (d, 1H), 11,45 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 313.

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Ejemplo 83 N-[4-Metil-5-(5-fenilsulfonilaminopiridin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]acetamida

Se añadió cloruro de bencenosulfonilo (0,062 mL) a una mezcla en agitación de N-[5-(5-aminopiridin-2-il)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida (100 mg) y piridina (1 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se evaporó la mezcla de reacción y el residuo se trituró en metanol. Se separó por filtración el precipitado resultante, se lavó por turnos con metanol y éter dietílico y se secó. Se obtuvo de este modo el compuesto del título (85 mg); Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{6}) 2,13 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 7,55-7,65 (m, 5H), 7,80 (m, 2H), 8,26 (m, 1H), 10,58 (s, 1H), 12,05 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 389.

La N-[5-(5-aminopiridin-2-il)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida utilizada como material de partida se preparó como sigue:

Se disolvió 5-terc-butoxicarbonilaminopiridin-2-carboxilato de metilo (J. Med. Chem., 1991, 34, 1594; 5 g) en THF (75 mL) y la mezcla se enfrió a 0ºC. Se añadió gota a gota hidruro de litio y aluminio (1 M en THF, 19,8 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se volvió a enfriar la mezcla a 0ºC y se añadió cuidadosamente agua (0,75 mL) seguida por turnos de solución acuosa 2 N de hidróxido de sodio (0,75 mL) y agua (2,25 mL). La mezcla resultante se agitó durante 30 minutos y se filtró. Se secó el filtrado sobre sulfato de magnesio y se evaporó. Se obtuvo de este modo 5-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroximetilpiridina como un sólido (2,8 g); Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{6}) 1,47 (s, 9H), 4,46 (d, 2H), 5,24 (t, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,84 (m, 1H), 8,49 (d, 1H), 9,44 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 225.

Una mezcla de tetrabromuro de carbono (3,19 g) y diclorometano (15 mL) se añadió lentamente a una mezcla en agitación de 5-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroximetilpiridina (1,8 g), trifenilfosfina (2,53 g) y diclorometano (80 mL) que había sido enfriada a 0ºC. La mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 30 minutos. Se evaporó la mezcla y se purificó el residuo por cromatografía en columna sobre sílice utilizando como eluyente una mezcla 200:1 de diclorometano y metanol. Se obtuvo de este modo 2-bromometil-5-terc-butoxicarbonilaminopiridina.

Una mezcla del material así obtenido, tiourea (0,61 g) y etanol (100 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se evaporó la mezcla. Se obtuvo de este modo bromuro de S-(5-terc-butoxicarbonilaminopiridin-2-ilmetil)isotiouronio como un aceite (2,88 g que contiene aproximadamente 20% de óxido de trifenilfosfina); Espectro
^{1}H NMR: (DMSOd_{6}) 1,47 (s, 9H), 4,49 (s, 2H), 7,4 (d, 1H), 7,90 (m, 1H), 8,59 (d, 1H), 8,93 (br s, 2H), 9,51 (br s, 2H), 9,68 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 283.

Una mezcla del material así obtenido, acetato de sodio (0,5 g) y anhídrido acético (22 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió agua (22 mL) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. Se lavó el extracto orgánico con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. Se purificó el residuo por cromatografía en columna utilizando como eluyente mezclas cada vez más polares de isohexano y acetato de etilo. Se obtuvo de este modo N,N'-diacetil-S-(5-terc-butoxicarbonilaminopiridin-2-ilmetil)isotiourea (1,7 g que contiene aproximadamente 10% de óxido de trifenilfosfina); Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{6}) 1,47 (s, 9H), 2,03 (br s, 6H), 4,15 (s, 2H), 7,31 (d, 1H), 7,8 (m, 1H), 9,53 (d, 1H), 9,53 (s, 1H), 11,02 (br s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 366.

Una mezcla del material así obtenido, acetato de sodio (31 mg) y etanol (15 mL) se calentó a reflujo durante 2 horas. Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y se separó por filtración el precipitado, se lavó con éter dietílico y se secó. Se obtuvo de este modo la N-[5-(5-terc-butoxicarbonilaminopiridin-2-il)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida como un sólido (0,7 g); Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{6}) 1,5 (s, 9H), 2,14 (s, 3H), 2,5 (s, 3H), 7,56 (d, 1H), 7,95 (m, 1H), 8,59 (d, 1H), 9,61 (s, 1H), 12,02 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 349.

Una mezcla del material así obtenido y una solución 4 M de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (15 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se evaporó la mezcla y el residuo se alcalinizó por la adición de una solución metanólica de amoniaco 5 M. Se evaporó la mezcla resultante, se disolvió en metanol acuoso y se cargó sobre una columna de intercambio iónico Waters "Isolute SCX". La columna se eluyó inicialmente con metanol. Se eluyó el producto utilizando una solución metanólica de amoniaco 5 M. Se obtuvo de este modo N-[5-(5-aminopiridin-2-il)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida como un sólido (0,5 g); Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{6}) 2,10 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 5,41 (s, 2H), 6,96 (m, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 11,87 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 249.

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Ejemplo 84 N-{5-[5-(4-Cianofenilsulfonilamino)piridin-2-il]-4-metil-1,3-tiazol-2-il}acetamida

Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 83, se hizo reaccionar N-[5-(5-aminopiridin-2-il)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida con cloruro de 4-cianofenilsulfonilo para dar el compuesto del título; Espectro
^{1}H NMR: (DMSOd_{6}) 2,14 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 7,57 (m, 2H), 7,94 (d, 2H), 8,07 (d, 2H), 8,26 (m, 1H), 10,86 (br s, 1H), 12,06 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 414.

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Ejemplo 85 N-{5-[5-(4-Metoxifenilsulfonilamino)piridin-2-il]-4-metil-1,3-tiazol-2-il}acetamida

Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 83, se hizo reaccionar N-[5-(5-aminopiridin-2-il)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida con cloruro de 4-metoxifenilsulfonilo para dar el compuesto del título; Espectro
^{1}H NMR: (DMSOd_{6}) 2,13 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 7,09 (d, 2H), 7,55 (m, 2H), 7,73 (d, 2H), 8,26 (m, 1H), 10,42 (s, 1H), 12,05 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 419.

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Ejemplo 86 N-[4-Metil-5-(2-fenilsulfonilaminopirimidin-5-il)-1,3-tiazol-2-il]acetamida

Se añadió cloruro de bencenosulfonilo (0,192 mL) a una mezcla en agitación de N-[5-(2-aminopirimidin-5-il)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida (195 mg) y piridina (10 mL) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 18 horas. Se añadió cloruro de bencenosulfonilo adicional (0,384 mL) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. Se evaporó la mezcla de reacción. Se añadió al residuo una solución metanólica de amoniaco 7 M (10 mL) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se evaporó la mezcla resultante y se purificó el residuo por HPLC preparativa. Se obtuvo de este modo el compuesto del título (55 mg); Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{6}) 2,13 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 7,61 (m, 3H), 8,02 (m, 2H), 8,60 (s, 2H), 12,00 (br s, 1H), 12,20 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 390.

La N-[5-(2-aminopirimidin-5-il)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida utilizada como material de partida se preparó como sigue:

Una mezcla de 2-amino-5-bromopirimidina (1,74 g), 2-acetamido-4-metiltiazol (1,72 g), fluoruro de cesio (3,77 g), acetato de paladio(II) (180 mg) y DMSO (50 mL) se purgó con nitrógeno. Bajo una corriente de nitrógeno, se añadió una solución al 10% de tri-terc-butilfosfina en hexano (4,71 mL) y la mezcla resultante se calentó a 145ºC durante 3 horas. Se evaporó la mezcla y se agitó el residuo en agua durante 15 minutos. El sólido resultante se separó por filtración, se lavó con agua, se secó y se purificó por cromatografía en columna sobre sílice utilizando como eluyente mezclas cada vez más polares de diclorometano y ácido acético. Se obtuvo de este modo el material de partida requerido (1,25 g); Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{6}) 2,13 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 6,87 (s, 1H), 8,31(s, 2H), 12,1 (br s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 250.

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Ejemplo 87 N-[4-Metil-5-(2-metilsulfonilaminopirimidin-5-il)-1,3-tiazol-2-il]acetamida

Una mezcla de N-[5-(2-aminopirimidin-5-il)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida (195 mg), anhídrido metanosulfónico (0,65 g) y piridina (20 mL) se calentó a 100ºC durante 10 minutos. Se añadió anhídrido metanosulfónico adicional (0,65 g) y se continuó agitando a 100ºC durante otros 10 minutos. Se enfrió la mezcla y se vertió sobre isohexano (400 mL). Se decantó el líquido sobrenadante del residuo oleoso que se purificó por HPLC preparativa. Se obtuvo de este modo el compuesto del título (37 mg); Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{6}) 2,15 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 8,68 (s, 2H), 11,53 (br s, 1H), 12,20 (br s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 328.

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Ejemplo 88 N-[4-Metil-5-(2-fenilsulfonilaminopirazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]acetamida

Se añadió cloruro de bencenosulfonilo (0,115 mL) a una mezcla en agitación de N-[5-(5-aminopirazin-2-il)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida (75 mg) y piridina (5 mL) y la mezcla de reacción se calentó a 85ºC durante 2 horas. Se añadió cloruro de bencenosulfonilo adicional (0,115 mL) y se calentó la mezcla a reflujo durante 10 minutos. Se evaporó la mezcla de reacción. Se añadió al residuo una solución metanólica de amoniaco 7 M (10 mL) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se evaporó la mezcla resultante y se purificó el residuo por HPLC preparativa. Se obtuvo de este modo el compuesto del título (22 mg); Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{6}) 2,12 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 7,58 (m, 3H), 7,92 (m, 2H), 8,31 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 11,56, (br s, 1H), 12,11 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 390.

La N-[5-(5-aminopirazin-2-il)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida utilizada como material de partida se preparó como sigue:

Utilizando un procedimiento análogo al descrito en la parte del Ejemplo 86 que se refiere a la preparación de materiales de partida, se hizo reaccionar 2-acetamido-4-metiltiazol con 5-amino-2-bromopirazina. Se obtuvo de este modo el material de partida requerido; Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{6}) 2,13 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 6,58 (s, 2H), 7,90 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 12,05 (br s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 250.

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Ejemplo 89 N-[4-Metil-5-(6-fenilsulfonilaminopirazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]acetamida

Se purgó con nitrógeno una mezcla de 2-acetamido-4-metiltiazol (891 mg), N-(6-cloropirazin-2-il)bencenosulfonamida (1,4 g), acetato de paladio (94 mg), fluoruro de cesio (2,35 g), tri-terc-butilfosfina (0,34 M en hexano, 2,4 mL) y DMSO (45 mL). Se agitó la mezcla resultante y se calentó a 160ºC durante 3,5 horas. Se evaporó el grueso del DMSO y se añadió agua (50 mL). El sólido resultante se separó por filtración, se lavó con agua y se secó a vacío. Se añadió una mezcla 19:1 de diclorometano y metanol y se filtró la mezcla. Se evaporó el filtrado y se purificó el residuo por cromatografía en columna sobre sílice utilizando como eluyente un gradiente de disolvente de 3% a 5% de metanol en diclorometano. Se obtuvo de este modo el compuesto del título como un sólido (95 mg); Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{6}) 2,20 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 7,60-7,70 (m, 3H), 8,06 (m, 2H), 8,11 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 11,68 (s, 1H), 12,27 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 390.

La N-(6-cloropirazin-2-il)bencenosulfonamida utilizada como material de partida se preparó como sigue:

Una mezcla de 2,6-dicloropirazina (2 g), bencenosulfonamida (2,11 g), carbonato de cesio (4,6 g) y DMA (30 mL) se agitó y se calentó a 100ºC durante 4 horas. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se vertió en agua (125 mL) y se acidificó con solución acuosa de ácido cítrico. El sólido resultante se separó por filtración, se lavó con agua y se secó. Se obtuvo de este modo el material de partida requerido (2,84 g); Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{6}) 7,61-7,71 (m, 3H), 7,98 (m, 2H), 8,31 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 11,99 (br s, 1H); Espectro de Masas: M-H^{-} 268.

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Ejemplo 90 N-[4-Metil-5-(6-fenilsulfonilaminopiridazin-3-il)-1,3-tiazol-2-il]acetamida

Se purgó con nitrógeno una mezcla de 2-acetamido-4-metiltiazol (78 mg), N-(6-cloropiridazin-3-il)bencenosulfonamida (80 mg), carbonato de potasio (374 mg), dímero de bromuro de paladio (I) y tri-terc-butilfosfina (comercialmente disponible de Alfa Aesar (Johnson-Matthey company); 241 mg) y DMSO (5 mL). La mezcla resultante se calentó a 150ºC durante 30 minutos. Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente, se filtró y se purificó directamente por HPLC preparativa. Se obtuvo de este modo el compuesto del título como un sólido (23 mg); Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{6}) 2,15 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 7,53-7,60 (m, 3H), 7,78 (m, 1H), 7,86-7,88 (m, 2H), 7,95-7,97 (br d, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 390.

La N-(6-cloropiridazin-3-il)bencenosulfonamida utilizada como material de partida se preparó como sigue:

Se añadió cloruro de bencenosulfonilo (1,67 g) a una solución en agitación de 6-amino-3-cloropiridazina (400 mg) en piridina (5 mL). Se agitó la solución resultante y se calentó a 50ºC durante 16 horas. Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y se evaporó. Se purificó el residuo por cromatografía en columna sobre sílice utilizando diclorometano como eluyente. Se obtuvo de este modo el material de partida requerido como un sólido blanco (250 mg); Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{6}) 7,57-7,66 (m, 4H), 7,77-7,79 (d, 1H), 7,90-7,92 (d, 2H); Espectro de Masas: M+H^{+} 270.

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Ejemplo 91 N-[4-Metil-5-(6-cloro-5-fenilsulfonilaminopiridazin-3-il)-1,3-tiazol-2-il]acetamida

Se añadió hexametildisilazano de litio (solución 1 M en THF; 0,81 mL) a una mezcla de N-[5-(5-amino-6-cloropiridazin-3-il)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida (77 mg) y THF (1,3 mL) que había sido enfriada a 0ºC. Se dejó que la mezcla de reacción se calentara y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió cloruro de bencenosulfonilo (0,069 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió agua (2 gotas) a la mezcla de reacción. Se evaporó la mezcla y el sólido residual se purificó por HPLC preparativa. El material así obtenido se purificó además por cromatografía en columna sobre sílice utilizando un gradiente de disolvente de 0% a 20% de metanol en diclorometano como eluyente. Se obtuvo de este modo el compuesto del título como un sólido (2,5 mg); Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{6}) 2,15 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 7,05 (s, 1H), 7,45 (m, 3H), 7,80 (m, 2H); Espectro de Masas: M+H^{+} 424.

La N-[5-(5-amino-6-cloropiridazin-3-il)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida utilizada como material de partida se preparó como sigue:

Se añadieron terc-butanol (6 mL), azida de difenilfosforilo (2,4 mL) y trietilamina (1,6 mL) por turnos a una mezcla en agitación de ácido 3,6-dicloropiridazin-4-carboxílico (2 g) y 1,4-dioxano (30 mL). Se calentó la mezcla resultante a 110ºC durante 4 horas. Se enfrió la mezcla y se evaporó el disolvente. Se sometió el residuo a reparto entre acetato de etilo y una solución acuosa diluida de ácido cítrico. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. Se purificó el residuo por cromatografía en columna sobre sílice utilizando como eluyente un gradiente de disolvente de 0% a 30% de acetato de etilo en éter de petróleo. Se obtuvo de este modo el N-(3,6-dicloropiridazin-4-il)carbamato de terc-butilo como un sólido blanco (4,55 g); Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{6}) 1,50 (s, 9H), 8,20 (s, 1H),
9,65 (br s, 1H).

Se añadió una solución 4 M de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (60 mL) a una solución de N-(3,6-dicloropiridazin-4-il)carbamato de terc-butilo (4,55 g) en diclorometano (30 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se aisló el precipitado resultante y se suspendió en diclorometano (20 mL). Se alcalinizó la mezcla por la adición de una solución metanólica de amoniaco 7 M. Se filtró la mezcla resultante y se evaporó el filtrado para dar 3,6-dicloropiridazin-4-amina como un sólido blanco (1,3 g); Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{6}) 6,85 (s, 1H), 7,15 (br s, 2H).

Se añadió 3,6-dicloropiridazin-4-amina (683 mg) en porciones a una suspensión de hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral; 230 mg) en THF (15 mL) que había sido enfriada a 0ºC. Se dejó que la mezcla de reacción se calentara a temperatura ambiente a lo largo de 45 minutos. Se volvió a enfriar la mezcla a 0ºC y se añadió cloruro de tritilo (1,25 equivalentes). Se calentó la mezcla resultante a 60ºC durante 1 hora. Se añadió agua (5 mL) y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se evaporó la capa orgánica y se purificó el residuo por cromatografía en columna sobre sílice utilizando un gradiente de disolvente de 0% a 15% de éter dietílico en diclorometano como eluyente. Se obtuvo de este modo 3,6-dicloro-N-tritilpiridazin-4-amina como un sólido (150 mg); Espectro de Masas: M+H^{+} 404.

Se purgó con nitrógeno una mezcla de 2-acetamido-4-metiltiazol (139 mg), 3,6-dicloro-N-tritilpiridazin-4-amina (300 mg), dímero de bromuro paladio (I) y tri-terc-butilfosfina (172 mg), carbonato de potasio (407 mg) y DMSO (3 mL). Se agitó la mezcla resultante y se calentó a 140ºC durante 1 hora. Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente, se añadió agua (3 mL) y la mezcla heterogénea se agitó durante 30 minutos. Se aisló el precipitado, se lavó con agua y se purificó por cromatografía en columna sobre sílice utilizando un gradiente de disolvente de 0% a 100% de acetato de etilo en isohexano como eluyente. Se obtuvo de este modo N-[5-(6-cloro-5-tritilaminopiridazin-3-il)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida como un sólido (295 mg); Espectro de Masas: M+H^{+} 524.

Se añadió ácido trifluoroacético (1,5 mL) a una mezcla en agitación de N-[5-(6-cloro-5-tritilaminopiridazin-3-il)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida (300 mg), metanol (0,5 mL) y diclorometano (4 mL) que había sido enfriada a 0ºC. Se calentó la mezcla resultante a 55ºC durante 5 horas. Se evaporó la mezcla y el residuo se alcalinizó a pH 8 por la adición de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. El sólido resultante se aisló y se lavó con éter dietílico. Se disolvió el sólido en diclorometano y se añadió una solución metanólica de amoniaco 7 M. Se evaporó la mezcla para dar N-[5-(5-amino-6-cloropiridazin-3-il)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida como un sólido; Espectro de Masas: M+H^{+} 282.

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Ejemplo 92 N-[4-Metil-5-(6-fenilsulfonilaminopiridazin-4-il)-1,3-tiazol-2-il]acetamida

Una mezcla de N-[5-(6-cloropiridazin-4-il)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida (55 mg), bencenosulfonamida (49 mg), carbonato de cesio (101 mg), yoduro cuproso (30 mg) y DMA (1,5 mL) se calentó en un reactor de microondas a 200ºC en atmósfera de argón durante 3 horas. Se evaporó la mezcla resultante y se purificó el residuo por HPLC preparativa sobre sílice en fase inversa utilizando como eluyente un gradiente de disolvente de 10% a 100% de acetonitrilo en agua (que contiene 1% de ácido acético). El material así obtenido se trituró en éter dietílico. Se obtuvo de este modo el compuesto del título como un sólido (7,3 mg); Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{6} + CD_{3}CO_{2}D) 2,20 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 7,51-7,64 (m, 3H), 7,75 (s, 1H), 7,89 (d, 2H), 8,51 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 390.

La N-[5-(6-cloropiridazin-4-il)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]acetamida utilizada como material de partida se preparó como sigue:

Se purgó con nitrógeno una mezcla de 2-acetamido-4-metiltiazol (625 mg), 5-yodo-2,3-dihidropiridazin-3-ona (1,6 g), acetato de paladio(II) (117 mg), tri-terc-butilfosfina (0,155 mL), fluoruro de cesio (1,82 g) y DMSO (10 mL). Se calentó la mezcla resultante a 120ºC durante 23 horas. Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y se evaporó. Se trituró el residuo en agua (10 mL). El sólido resultante se recogió por filtración, y se secó a vacío. Se obtuvo de este modo N-[4-metil-5-(6-oxo-1,6-dihidropiridazin-4-il)-1,3-tiazol-2-il]acetamida que se usó sin más purificación; Espectro de Masas: M+H^{+} 251.

Una mezcla del material así obtenido (500 mg) y cloruro de fosforilo (0,91 mL) se calentó a 60ºC durante 20 minutos. Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y se añadió diclorometano. Se añadió una solución acuosa saturada enfriada de bicarbonato de sodio para neutralizar la mezcla (pH 7,5). El sólido resultante se aisló, se lavó con etanol y se secó a vacío a 50ºC. Se purificó el sólido por cromatografía en columna sobre sílice utilizando un gradiente de disolvente de 0% a 5% de metanol en diclorometano como eluyente. Se obtuvo de este modo el material de partida requerido (127 mg); Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{6}) 2,18 (s, 6H), 7,94 (s, 1H), 9,37 (s, 1H).

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Análisis farmacológico adicional Tecnología del ensayo de PI3K

Con el fin de evaluar la capacidad de los compuestos para inhibir las enzimas PI3K, especialmente la PI3K\gamma, se estableció una nueva tecnología del ensayo de PI3K. El producto de reacción de la enzima PI3K fosfatidilinositol 3,4,5-trisfosfato (PtdIns(3,4,5)P_{3}) se detecta utilizando el dominio de homología con pleckstrina (PH) del receptor general para los fosfoinosítidos (GRP1) como sonda. Así, se forman complejos entre GRP1 PH y PtdIns(3,4,5)P_{3}, y si el lípido es biotinilado y el dominio PH está marcado con glutatión-transferasa (GST), los complejos se pueden detectar utilizando la tecnología de AlphaScreen® (PerkinElmer). La señal generada por el complejo entre GRP1 PH-GST y PtdIns(3,4,5)P_{3}-biotina se puede sofocar por introducción de PtdIns(3,4,5)P_{3} no biotinilada, formando la base para un ensayo de medida de la producción de PtdIns(3,4,5)P_{3} por la actividad de la enzima PI3K.

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Detección de complejos de fosfoinosítido biotinilado/dominio PH

Se detectó la PtdIns(3,4,5)P_{3} biotinilada utilizando la tecnología de AlphaScreen®. La detección se realizó en microplacas de 384 pocillos en Hepes 50 mM, pH 7,4, NaCl 50 mM y BSA al 0,1%. Se añadieron el fosfoinosítido (diC8) de cadena corta, biotinilado, y GRP1 PH-GST a concentraciones 15 nM y 3,75 nM, respectivamente. Se añadieron perlas AlphaScreen® donadoras y aceptoras (Perkin Elmer) a 5 \mug/ml hasta un volumen final de 50 \mul. Se incubaron las placas en la oscuridad durante 5 horas para asegurar que la unión es completa y después leer en un instrumento AlphaQuest AD (Perkin Elmer) utilizando posiciones estándar.

El dominio GRP1 PH (aminoácidos 263 a 380) fue clonado mediante la PCR a partir de una genoteca de cDNA de cerebro de ratón (Stratagene), se expresó en E. coli y se purificó utilizando protocolos estándar. Los lípidos se obtuvieron de Echelon Research Laboratories, Salt Lake City, Utah, o Cell Signals Inc., Lexington, KY, USA.

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Ensayo de PI 3-quinasa

El ensayo utilizó la detección basada en AlphaScreen® de PI(3,4,5)P_{3} (Gray et al., Anal. Biochem., 2003, 313, 234-245) para determinar la capacidad de los compuestos de ensayo para inhibir la fosforilación de los PI3K recombinantes de PI(4,5)P_{2}.

Los fragmentos de DNA que codifican las subunidades catalíticas y reguladoras de la PI3K humana se aislaron de las genotecas de cDNA utilizando técnicas convencionales de biología molecular y técnicas de clonación por la PCR. Los fragmentos de DNA seleccionados se utilizaron para generar vectores de expresión de baculovirus. En particular, se subclonaron los DNA de longitud completa de cada una de las isoformas p110\alpha, p110\beta y p110\delta de la PI3K p110 humana de Tipo Ia (Números de acceso de EMBL HSU79143, S67334, Y10055 para p110\alpha, p110\beta y p110\delta respectivamente) en un vector pDEST10 (Invitrogen Limited, Fountain Drive, Paisley, UK). El vector es una versión de Fastbac1 adaptada por Gateway que contiene una cola de epítopo 6-His. La subunidad reguladora p85\alpha humana de longitud completa (Número de acceso de EMBL HSP13KIN) fue subclonada también en el vector pFastBac1 que contiene una cola de epítopo 6-His. Las construcciones p110 de Tipo Ia fueron co-expresadas con la subunidad reguladora p85\alpha. Se insertaron los residuos 2-1102 de PI3K\gamma humana entre los sitios de clonación BamH1 y Not1 del vector pFastBAC HTb para la expresión de PI3K\gamma de longitud completa marcada con His(6) (N-terminal), en baculovirus que infectan células de insectos Sf9. Después de la expresión en el sistema de baculovirus utilizando técnicas convencionales de expresión en baculovirus, las proteínas expresadas se purificaron utilizando técnicas convencionales de purificación con la marca del epítopo His.

Las reacciones enzimáticas convencionales se realizaron en Hepes 50 mM, pH 7,4, NaCl 50 mM, MgCl_{2} 5 mM, DTT 5 mM y CHAPS al 0,05% que contiene ATP 40 \muM, diC8 PtdIns(4,5)P_{2} 40 \muM y 2-20 ng de PI3K de Tipo 1 en un volumen total de 20 \mul. Se paró la reacción por la adición de 10 \mul de EDTA/diC6 PtdIns(3,4,5)P_{3}-biotina seguida por 20 \mul de perlas de GRP1 PH-GST/AlphaScreen ambas en Hepes 50 mM, pH 7,4, NaCl 50 mM y BSA al 0,1%. Las concentraciones finales fueron EDTA 50 mM, diC6PtdIns(3,4,5)P_{3} biotinilada 15 nM, GRP1 PH-GST 3,75 nM y 5 \mug/ml de perlas AlphaScreen. Se añadieron los inhibidores a pocillos secos en 0,5 \mul de DMSO al 100% dando una concentración final de DMSO de 2,5% en el ensayo. Los pocillos control contenían DMSO al 2,5% en ausencia de compuesto de ensayo. La inhibición de PI3K por los compuestos de ensayo se expresó como un valor IC_{50}.

En general, los compuestos de la invención tenían actividad como inhibidores de la enzima PI3K tanto de Tipo Ia como de Tipo Ib. Por ejemplo, los compuestos de la invención tenían una IC_{50} frente a p110\gamma en el intervalo de < 0,1 \muM - 40 \muM. Además, los compuestos de la invención tenían una IC_{50} frente a PI3K humana p110\alpha de Tipo Ia en el intervalo de < 0,1 \muM - 4,5 \muM. Se observaron también efectos inhibidores para la PI3K humana p110\beta de Tipo Ia y para la PI3K humana p110\delta de Tipo Ia.

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La siguiente tabla muestra las cifras de IC_{50} para la PI3K humana p110\gamma de Tipo Ib y para las PI3K humanas p110\alpha, p110\beta y p110\delta de Tipo Ia para una selección de compuestos:

47

Claims

1. Un derivado de tiazol de la fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,

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en la que,

R^{1} es hidrógeno, halo, alquilo C_{1}-C_{6} o alcoxi C_{1}-C_{6};

R^{2} es -R^{6}-R^{7};

R^{7} es R^{14} o alquilo C_{1}-C_{6} o alcoxialquilo C_{2}-C_{8};

o R^{7} es alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con R^{14},

o R^{7} es alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con NR^{15}R^{16},

o R^{7} es -R^{17}-X-R^{18};

R^{14} es cicloalquilo C_{3}-C_{7}, fenilo, bencilo, fenoxi, un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S o N, un anillo heteroaromático bicíclico de 9 o 10 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S o N, o un anillo cicloheteroalquílico de 5 o 6 miembros, condensado con fenilo, que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S o N, estando cada uno de ellos opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, ciano, -C(=O)-NH_{2}, -NO_{2}, halógeno, -OCF_{3}, -C(=O)-CF_{3}, alquil C_{1}-C_{6}carbonilo, alcanoil C_{2}-C_{6}-amino, -O-CH_{2}-CH_{2}-CN, alquil C_{1}-C_{6}-sulfonilo, o -NR^{19}R^{20};

R^{16} es independientemente H, o alquilo C_{1}-C_{6}; o

X es un enlace, -CH_{2}-NH-C(=O)-, u O;

R^{19} y R^{20} son independientemente H o alquilo C_{1}-C_{6},

p y q son cada uno independientemente 0 o 1;

o R^{3} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};

R^{21} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};

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2. Un derivado de tiazol de la fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, según la reivindicación 1, en el que:

R^{2} es -R^{6}-R^{7} y R^{6} es -NH-SO_{2}- y R^{7} tiene cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1.

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3. Un derivado de tiazol de la fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, según la reivindicación 1, en el que:

R^{1} es halógeno.

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4. Un derivado de tiazol de la fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, según la reivindicación 1, en el que:

R^{3} es -(C=O)-(NH)_{p}-R^{23} o -(C=O)-(NH)_{q}-CH_{2}-R^{24}, o -(C=O)-NH_{2} donde p y q son independientemente 0 o 1 y cada uno de R^{23} y R^{24} tiene cualquiera de las significados definidos en la reivindicación 1.

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5. Un derivado de tiazol de la fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, según la reivindicación 1, en el que:

R^{3} es -(C=O)-(NH)_{p}-R^{23} donde p es igual a cero y R^{23} es alquilo C_{1}-C_{6}.

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6. Un derivado de tiazol de la fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,

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en la que:

R^{1} es hidrógeno, halo, alquilo C_{1}-C_{6} o alcoxi C_{1}-C_{6};

R^{2} es -R^{6}-R^{7};

R^{6} es -N(R^{9})-SO_{2}-;

R^{7} es R^{14} o alquilo C_{1}-C_{6} o alcoxialquilo C_{2}-C_{8};

o R^{7} es alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con NR^{15}R^{16},

o R^{7} es -R^{17}-X-R^{18};

R^{16} es independientemente H, o alquilo C_{1}-C_{6}; o

X es un enlace, -CH_{2}-NH-C(=O)-, u O;

R^{19} y R^{20} son independientemente H o alquilo C_{1}-C_{6},

p y q son cada uno independientemente 0 o 1;

R^{21} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};

R^{9} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, o alquil C_{1}-C_{6}-carbonilo.

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7. Un derivado de tiazol, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, según la reivindicación 1, en el que la fórmula (I) es reemplazada por la fórmula (Ia)

50

en la que,

R^{1} es hidrógeno, halo, alquilo C_{1}-C_{6} o alcoxi C_{1}-C_{6};

R^{2} es -R^{6}-R^{7};

R^{7} es R^{14} o alquilo C_{1}-C_{6} o alcoxialquilo C_{2}-C_{8};

o R^{7} es alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con NR^{15}R^{16},

o R^{7} es -R^{17}-X-R^{18};

R^{16} es independientemente H, o alquilo C_{1}-C_{6}; o

X es un enlace, -CH_{2}-NH-C(=O)-, u O;

R^{19} y R^{20} son independientemente H o alquilo C_{1}-C_{6},

p y q son cada uno independientemente 0 o 1;

R^{21} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};

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8. Un derivado de tiazol de la fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, según la reivindicación 1, en el que la fórmula (I) es reemplazada por la fórmula (Ia):

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51

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en la que

R^{1} es hidrógeno o halo;

R^{2} es -R^{6}-R^{7};

R^{6} es -N(R^{9})-SO_{2}-;

R^{7} es R^{14} o alquilo C_{1}-C_{6} o alcoxialquilo C_{2}-C_{8};

o R^{7} es alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con NR^{15}R^{16},

o R^{7} es -R^{17}-X-R^{18};

R^{15} es independientemente H, cicloalquilo C_{3}-C_{6} o alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con cicloalquilo C_{3}-C_{6}; o R^{15} es fenilo, un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N, o bencilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} o hidroxi;

R^{16} es independientemente H, o alquilo C_{1}-C_{6}; o

X es un enlace, -CH_{2}-NH-C(=O)-, u O;

R^{19} y R^{20} son independientemente H o alquilo C_{1}-C_{6},

R^{3} es -(C=O)-NH_{2}, -(C=O)-R^{23} o -(C=O)-(NH)_{q}-CH_{2}-R^{24};

q es 0 ó 1;

R^{23} es alquilo C_{1}-C_{6} o alcoxi-alquilo C_{2}-C_{6},

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9. Un derivado de tiazol de la fórmula (I) según la reivindicación 1, en el que la fórmula (I) es reemplazada por la fórmula (Ib):

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52

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en la que

R^{1} es H, fluoro, cloro, metilo, etilo o metoxi;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

\newpage

10. Un derivado de tiazol de la fórmula (I) según la reivindicación 1, en el que la fórmula (I) es reemplazada por la fórmula (Ib):

53

en la que

R^{1} es fluoro, cloro, metilo o metoxi;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

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11. Un derivado de tiazol de la fórmula (I) según la reivindicación 1, en el que la fórmula (I) es reemplazada por la fórmula (Ia):

54

en la que

R^{1} es H, fluoro, cloro, bromo, metilo, etilo, metoxi o etoxi;

R^{2} es -R^{6}-R^{7};

R^{6} es -SO_{2}-N(R^{10})- y R^{10} es H, metilo, etilo o acetilo;

R^{7} es R^{14} o metilo, etilo o propilo,

o R^{7} es metilo sustituido con R^{14},

o R^{7} es metilo, etilo o propilo sustituido con NR^{15}R^{16},

o R^{7} es -R^{17}-X-R^{18};

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

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12. Un derivado de tiazol de la fórmula (I) según la reivindicación 1, que se selecciona de:

N-(5-{6-cloro-5-[(l-metil-1H-imidazol-4-il)sulfonilamino]piridin-3-il}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)acetamida,

N-{5-[6-cloro-5-(1,2-dimetilimidazol-5-ilsulfonilamino)pirdin-3-il]-4-metil-1,3-tiazol-2-il}acetamida,

y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

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13. Un derivado de tiazol de la fórmula (I) según la reivindicación 1, que se selecciona de:

N-(5-{6-cloro-5-[N-(4-fluorofenil)sulfamoil]piridin-3-il}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)acetamida and

y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

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14. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) como se ha definido aquí anteriormente, que comprende:

(A) la reacción de un compuesto de la fórmula (II)

55

en la que R^{3} es como se ha definido en la reivindicación 1 y L representa un grupo saliente adecuado, con un compuesto organoboro de la fórmula (III)

56

en la que cada uno de L^{1} y L^{2}, que pueden ser idénticos o diferentes, es un ligando adecuado y el anillo A, R^{1} y R^{2} son como se han definido en la reivindicación 1;

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(B) para la producción de aquellos compuestos de la fórmula (I) en los que R^{2} es R^{6}-R^{7}, y R^{6} es -SO_{2}N(R^{10})-, la reacción de un compuesto de la fórmula (IV)

57

en la que el anillo A, R^{1} y R^{3} son como se han definido en la reivindicación 1 y L es un grupo saliente, con un compuesto de la fórmula R^{7}-NH-R^{10}, en la que R^{7} y R^{10} son como se han definido en la reivindicación 1;

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(C) para la producción de aquellos compuestos de la fórmula (I) en los que R^{2} es R^{6}-R^{7}, y R^{6} es -N(R^{9})SO_{2}-, la reacción de un compuesto de la fórmula (V)

58

en la que el anillo A, R^{1}, R^{3} y R^{9} son como se han definido en la reivindicación 1, con un derivado reactivo de un ácido sulfónico de la fórmula R^{7}SO_{2}L, en la que R^{7} es como se ha definido en la reivindicación 1 y L es un grupo saliente;

\newpage

(D) para la producción de aquellos compuestos de la fórmula (I) en los que R^{2} es R^{6}-R^{7}, y R^{7} es alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con NR^{15}R^{16}, la reacción de un compuesto de la fórmula (VI)

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59

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en la que el anillo A, R^{1}, R^{3} y R^{6} son como se han definido en la reivindicación 1 y R^{7a} es C_{1}-C_{6} sustituido con un grupo saliente, con una amina de la fórmula HNR^{15}R^{16}, en la que R^{15} y R^{16} son como se han definido en la reivindicación 1;

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(E) para la producción de aquellos compuestos de la fórmula (I) en los que R^{2} es R^{6}-R^{7}, y R^{6} es -N(R^{11})-C(=O)-, la reacción de un compuesto de la fórmula (VII)

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60

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en la que el anillo A, R^{1}, R^{3} y R^{11} son como se han definido en la reivindicación 1, con un derivado reactivo de un ácido carboxílico de la fórmula R^{7}CO_{2}H, en la que R^{7} es como se ha definido en la reivindicación 1;

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(F) la reacción de un compuesto de la fórmula (VIII)

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61

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en la que el anillo A, R^{1}, y R^{2} son como se han definido en la reivindicación 1 y L es un grupo saliente, con un compuesto de tiourea de la fórmula (IX)

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62

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en la que R^{3} es como se ha definido en la reivindicación 1;

\newpage

(G) para la producción de aquellos compuestos de la fórmula (I) en los que R^{3} es -(C=O)-(NH)-R^{23} el acoplamiento de fosgeno, o un equivalente químico del mismo, con un 2-aminotiazol de la fórmula (X)

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63

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en la que el anillo A, R^{1}, y R^{2} son como se han definido en la reivindicación 1, y con una amina de la fórmula HNR^{23}, en la que R^{23} es como se ha definido en la reivindicación 1;

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(H) para la producción de aquellos compuestos de la fórmula (I) en los que R^{3} es -(C=O)R^{23}, la acilación de un 2-aminotiazol de la fórmula (X)

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64

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en la que el anillo A, R^{1}, y R^{2} son como se han definido en la reivindicación 1, con un derivado reactivo de un ácido carboxílico de la fórmula R^{23}CO_{2}H, en la que R^{23} es como se ha definido en la reivindicación 1;

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(I) para la producción de aquellos compuestos de la fórmula (I) en los que R^{2} es R^{6}-R^{7}, y R^{6} es -N(R^{12})-C(=O)-NH-, la reacción de un compuesto de la fórmula (XII),

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65

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en la que el anillo A, R^{1}, R^{3} y R^{12} son como se han definido en la reivindicación 1, con un isocianato de la fórmula R^{7}NCO, en la que R^{7} es como se ha definido en la reivindicación 1;

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(J) la reacción de un compuesto de la fórmula (XIII)

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66

\newpage

en la que R^{3} es como se ha definido en la reivindicación 1, con un compuesto heteroarilo de la fórmula (XIV)

67

en la que L es un grupo saliente adecuado y el anillo A, R^{1} y R^{2} son como se han definido en la reivindicación 1;

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(K) para la producción de aquellos compuestos de la fórmula (I) en los que R^{3} es -(C=O)-NH_{2} o -(C=O)-(NH)-R^{23}, la reacción de un 2-aminotiazol de la fórmula (X)

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68

en la que el anillo A, R^{1}, y R^{2} son como se han definido en la reivindicación 1, con un isocianato de la fórmula PG-NCO, en la que PG es un grupo protector, o con un isocianato de la fórmula R^{23}NCO; en la que R^{23} es como se ha definido en la reivindicación 1;

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(L) para la producción de aquellos compuestos de la fórmula (I) en los que R^{2} es R^{6}-R^{7}, y R^{6} es -SO_{2}-, la reacción de un compuesto de la fórmula (XV),

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69

en la que el anillo A, R^{1} y R^{3} son como se han definido en la reivindicación 1 y L es un grupo saliente adecuado, con un ácido sulfínico de la fórmula R^{7}-SO_{2}H, en la que R^{7} es como se ha definido en la reivindicación 1; o

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(M) para la producción de aquellos compuestos de la fórmula (I) en los que R^{2} es R^{6}-R^{7}, y R^{6} es -N(R^{9})-SO_{2}-, la reacción de un compuesto de la fórmula (XV)

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70

en la que el anillo A, R^{1} y R^{3} son como se han definido en la reivindicación 1 y L es un grupo saliente adecuado, con una sulfonamida de la fórmula R^{7}SO_{2}NH(R^{9}), en la que R^{7} y R^{9} son como se han definido en la reivindicación 1;

y, después de una cualquiera de las etapas de procedimiento (A) a (M), opcionalmente la realización de las siguientes etapas adicionales:

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15. Una composición farmacéutica que comprende un derivado de tiazol de la fórmula (I), o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, según la reivindicación 1, en asociación con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

16. El uso de un compuesto de la fórmula (I), o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, según la reivindicación 1, en la fabricación de un medicamento para uso en la provisión de un efecto inhibidor de la enzima PI3K y/o de un efecto inhibidor de la quinasa mTOR.