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ES2346347T3 - Derivados de ((hetero)cicloalquiletinil-bencil)-benceno y su uso como inhibidores del cotransportador de glucosa dependiente de sodio (sglt). - Google Patents

Derivados de ((hetero)cicloalquiletinil-bencil)-benceno y su uso como inhibidores del cotransportador de glucosa dependiente de sodio (sglt). Download PDF

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ES2346347T3
ES2346347T3 ES06777999T ES06777999T ES2346347T3 ES 2346347 T3 ES2346347 T3 ES 2346347T3 ES 06777999 T ES06777999 T ES 06777999T ES 06777999 T ES06777999 T ES 06777999T ES 2346347 T3 ES2346347 T3 ES 2346347T3
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ES
Spain
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alkyl
groups
substituted
group
alkoxy
Prior art date
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ES06777999T
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English (en)
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Frank Himmelsbach
Matthias Eckhardt
Peter Eickelmann
Leo Thomas
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim International GmbH
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International GmbH
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Abstract

Derivados de ((hetero)cicloalquiletinil-bencil)-benceno sustituidos con glucopiranosilo de fórmula general I **(Ver fórmula)** en la que R1 indica hidrógeno, flúor, cloro, bromo yodo, alquilo C1-4, alquinilo C2-6, alcoxi C1-4, (alquenil C2-4)-(alcoxi C1-4), (alquinil C2-4)-(alcoxi C1-4), metilo sustituido con 1 a 3 átomos de flúor, etilo sustituido con 1 a 5 átomos de flúor, metoxi sustituido con 1 a 3 átomos de flúor, etoxi sustituido con 1 a 5 átomos de flúor, alquilo C1-4 sustituido con un grupo hidroxi o alcoxi C1-3, alcoxi C2-4 sustituido con un grupo hidroxi o alcoxi C1-3, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-7, (cicloalquil C3-7)-(alquilo C1-3), cicloalquiloxi C3-7, (cicloalquil C3-7)-(alcoxi C1-3), cicloalqueniloxi C5-7, hidroxi, amino, nitro o ciano, en los que en los grupos cicloalquilo C5-6 un grupo metileno puede estar sustituido por O; R2 indica hidrógeno, flúor, cloro, bromo, hidroxi, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, ciano o nitro, en los que el grupo alquilo o alcoxi puede estar mono- o polisustituido con flúor, y R3 indica cicloalquilo C3-7, que está sustituido con uno a cuatro sustituyentes L2, o tetrahidrofuranilo o tetrahidropiranilo, que pueden estar sustituidos con uno a cuatro sustituyentes L2, y R4, R5 independientemente entre sí, indican hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, nitro, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, o un grupo metilo o metoxi sustituido con 1 a 3 átomos de flúor, L1 independientemente en cada caso se selecciona de flúor, cloro, bromo, yodo, hidroxi, ciano, alquilo C1-3, difluorometilo, trifluorometilo, alcoxi C1-3, difluorometoxi, trifluorometoxi, amino, (alquil C1-3)-amino y di(alquil C1-3)-amino; y L2 independientemente en cada caso se seleccionan entre flúor, cloro, hidroxi, hidroxil-alquilo C1-4, alcoxi C1-4, trifluorometoxi, alcoxi C1-4-alquilo C1-4, ciano, alquilo C1-4, trifluorometilo, amino, alquil C1-4-carbonilamino, alquil C1-3-amino y di(alquil C1-3)-amino; y R6, R7a, R7b, R7c independientemente entre sí, tienen un significado seleccionado de hidrógeno, (alquil C1-18)carbonilo, (alquil C1-18)oxicarbonilo, arilcarbonilo y aril-(alquil C1-3)-carbonilo, en los que los grupos arilo pueden estar mono- o disustituidos independientemente entre sí con grupos L1 iguales o diferentes; en los que los grupos arilo mencionados en la definición de los anteriores grupos son grupos fenilo o naftilo que pueden estar sustituidos como se define; y en los que, a menos que se indique lo contrario, los grupos alquilo mencionados anteriormente pueden tener cadena lineal o ramificada, sus tautómeros, sus estereoisómeros, las mezclas de los mismos y sus sales.

Description

Derivados de ((hetero)cicloalquiletinil-bencil)-benceno y su uso como inhibidores del cotransportador de glucosa dependiente de sodio (SGLT).
La presente invención es refiere a derivados de ((hetero)cicloalquiletinil-bencil)-benceno sustituidos con glucopiranosilo de fórmula general I
1
en la que los grupos R^{1} a R^{6}, y R^{7a}, R^{7b}, R^{7c} son como se define en la presente a continuación, incluyendo sus tautómeros, sus estereoisómeros, las mezclas de los mismos y sus sales. La invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de fórmula I según la invención, así como al uso de un compuesto según la invención para preparar una composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos metabólicos. Además, la invención se refiere a procesos para preparar una composición farmacéutica, así como a un compuesto según la invención.
En la bibliografía, los compuestos que tienen un efecto inhibidor sobre el cotransportador de glucosa dependiente de sodio SGLT2 han sido propuestos para el tratamiento de enfermedades, en particular la diabetes.
Se conocen grupos aromáticos sustituidos con glucopiranosiloxi y glucopiranosilo y la preparación de los mismos y su posible actividad como inhibidores de SGLT2 a partir de las solicitudes Internacionales publicadas WO 98/31697, WO 01/27128, WO 02/083066, WO 03/099836, WO 2004/063209, WO 2004/080990, WO 2004/013118, WO 2004/052902, WO 2004/052903 y la solicitud de Estados Unidos US 2003/0114390.
Objetivo de la invención
El propósito de la presente invención es descubrir nuevos derivados de benceno sustituidos con piranosilo, particularmente aquellos que son activos con respecto al cotransportador de glucosa dependiente de sodio SGLT, particularmente SGLT2. Otro propósito adicional de la presente invención es descubrir derivados de benceno sustituidos con piranosilo que tienen un efecto inhibidor de bueno a muy bueno sobre el cotransportador de glucosa SGLT2 dependiente de sodio in vitro y/o in vivo y/o que tienen propiedades farmacológicas y/o farmacocinéticas y/o fisicoquímicas de buenas a muy buenas.
Otro objetivo de la presente invención es proporcionar nuevas composiciones farmacéuticas que sean adecuadas para la prevención y/o tratamiento de trastornos metabólicos, en particular la diabetes.
La invención también proporciona un proceso para preparar los compuestos según la invención.
Otros objetivos de la presente invención serán evidentes para los expertos en la técnica como resultado directo de los comentarios anteriores y siguientes.
Objeto de la invención
En un primer aspecto la presente invención se refiere a derivados de ((hetero)cicloalquiletinil-bencil)-benceno sustituidos con glucopiranosilo de fórmula general I
2
en la que
R^{1}
indica hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo, alquilo C_{1-4}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-4}, (alquenil C_{2-4})-(alcoxi C_{1-4}), (alquinil C_{2-4})-(alcoxi C_{1-4}), metilo sustituido con 1 a 3 átomos de flúor, etilo sustituido con 1 a 5 átomos de flúor, metoxi sustituido con 1 a 3 átomos de flúor, etoxi sustituido con 1 a 5 átomos de flúor, alquilo C_{1-4} sustituido con un grupo hidroxi o alcoxi C_{1-3}, alcoxi C_{2-4} sustituido con un grupo hidroxi o alcoxi C_{1-3}, alquenilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-7}, (cicloalquil C_{3-7})-(alquilo C_{1-3}), cicloalquiloxi C_{3-7}, (cicloalquil C_{3-7})-(alcoxi C_{1-3}), cicloalqueniloxi C_{5-7}, hidroxi, amino, nitro o ciano, mientras que en los que en los grupos cicloalquilo C_{5-6} un grupo metileno puede estar sustituido por O;
R^{2}
indica hidrógeno, flúor, cloro, bromo, hidroxi, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, ciano o nitro, en los que el grupo alquilo o alcoxi puede estar mono- o polisustituido con flúor, y
R^{3}
se refiere a cicloalquilo C_{3-7}, que está sustituido con uno a cuatro sustituyentes L2, o tetrahidrofuranilo o tetrahidropiranilo, que pueden estar sustituidos con uno a cuatro sustituyentes L2, y
R^{4}, R^{5} independientemente entre sí, indican hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, nitro, alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, o un grupo metilo o metoxi sustituido con 1 a 3 átomos de flúor,
L1
independientemente en cada caso se selecciona de flúor, cloro, bromo, yodo, hidroxi, ciano, alquilo C_{1-3}, difluorometilo, trifluorometilo, alcoxi C_{1-3}, difluorometoxi, trifluorometoxi, amino, (alquil C_{1-3})-amino y di(alquil C_{1-3})-amino; y
L2
independientemente en cada caso se selecciona entre flúor, cloro, hidroxi, hidroxilalquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, trifluorometoxi, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, ciano, alquilo C_{1-4}, trifluorometilo, amino, alquil C_{1-4}-carbonilamino, alquil C_{1-3}-amino y di(alquil C_{1-3})-amino; y
R^{6}, R^{7a}, R^{7b}, R^{7c} independientemente entre sí, tienen un significado seleccionado de hidrógeno, (alquil C_{1-18})carbonilo, (alquil C_{1-18})oxicarbonilo, arilcarbonilo y aril-(alquil C_{1-3})-carbonilo, en los que los grupos arilo pueden estar mono- o disustituidos independientemente entre sí con grupos L1 iguales o diferentes;
en los que los grupos arilo mencionados en la definición de los anteriores grupos son grupos fenilo o naftilo que pueden estar sustituidos como se define; y
en los que, a menos que se indique lo contrario, los grupos alquilo mencionados anteriormente pueden tener cadena lineal o ramificada,
sus tautómeros, sus estereoisómeros, las mezclas de los mismos y sus sales.
Los compuestos de fórmula general I según la invención y sus sales fisiológicamente aceptables tienen propiedades farmacológicas valiosas, en particular un efecto inhibidor del cotransportador de glucosa dependiente de sodio SGLT, en particular SGLT2. Además, los compuestos según la invención pueden tener un efecto inhibidor sobre el cotransportador de glucosa dependiente de sodio SGLT1. Comparado con un posible efecto inhibidor sobre SGLT1, los compuestos según la invención inhiben preferiblemente SGLT2 de forma selectiva.
La presente invención también se refiere a las sales fisiológicamente aceptables de los compuestos según la invención con ácidos inorgánicos u orgánicos.
Esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas, que contienen al menos un compuesto según la invención o una sal fisiológicamente aceptable según la invención, opcionalmente junto con uno o más vehículos y/o diluyentes inertes.
Esta invención también se refiere al uso de al menos un compuesto de acuerdo con la invención o una de las sales fisiológicamente aceptables del mismo para preparar una composición farmacéutica que es adecuada para el tratamiento o prevención de enfermedades o afecciones que pueden estar influenciadas por la inhibición del cotransportador de glucosa dependiente de sodio SGLT, particularmente SGLT2.
Esta invención también se refiere al uso de al menos un compuesto según la invención, o una de sus sales fisiológicamente aceptables, para preparar una composición farmacéutica que es adecuada para el tratamiento de trastornos metabólicos.
Esta invención también se refiere al uso de al menos un compuesto según la invención, o una de sus sales fisiológicamente aceptables, para preparar una composición farmacéutica para inhibir el cotransportador de glucosa dependiente de sodio SGLT, en particular SGLT2.
La invención se refiere también a un proceso para preparar una composición farmacéutica según la invención, que se caracteriza porque un compuesto de la presente invención, o una de sus sales fisiológicamente aceptables, se incorpora en uno o más vehículos y/o diluyentes inertes mediante un método no químico.
La presente invención también se refiere a un proceso para preparar los compuestos de fórmula general I según la invención, que se caracteriza porque
a) para preparar los compuestos de fórmula general I que se definen como se indicó anteriormente y a continuación,
un compuesto de fórmula general II
3
en la que
R'
indica H, alquilo C_{1-4}, (alquil C_{1-18})carbonilo, (alquil C_{1-18})oxicarbonilo, arilcarbonilo y aril-(alquil C_{1-3})-carbonilo, en los que los grupos alquilo o arilo pueden estar mono- o polisustituidos con halógeno;
R^{8a}, R^{8b}, R^{8c}, R^{8d} independientemente entre sí tienen uno de los significados dados anteriormente y en lo sucesivo para los grupos R^{6}, R^{7a}, R^{7b}, R^{7c}, o se refieren a un grupo alilo, un grupo bencilo o un grupo R^{a}R^{b}R^{c}Si o un grupo cetal o acetal, particularmente un grupo alquilideno o arilalquilideno cetal o acetal, mientras que en cada caso dos grupos R^{8a}, R^{8b}, R^{8c}, R^{8d} adyacentes pueden formar un grupo cetal o acetal cíclico o un enlace 1,2-di(alcoxi C_{1-3})-1,2-di(alquil C_{1-3})-etileno, mientras que las formas de enlace etileno mencionadas anteriormente, junto con dos átomos de oxígeno y los dos átomos de carbono asociados del anillo piranosa, un anillo dioxano sustituido, particularmente un anillo 2,3-dimetil-2,3-di(alcoxi C_{1-3})-1,4-dioxano, y mientras que los grupos alquilo, arilo y/o bencilo pueden estar mono- o polisustituidos con halógeno o alcoxi C_{1-3}, y mientras que los grupos bencilo también pueden estar sustituidos con un grupo di-(alquil C_{1-3}-)amino; y
R^{a}, R^{b}, R^{c} independientemente unos de otros, indican alquilo C_{1-4}, arilo o aril-(alquilo C_{1-3}), en los que los grupos arilo o alquilo pueden estar mono- o polisustituidos con halógeno;
en los que los grupos arilo mencionados en la definición de los anteriores grupos son grupos fenilo o naftilo, preferiblemente grupos fenilo;
y en los que los grupos R^{1} a R^{5}, y R^{6}, R^{7a}, R^{7b}, R^{7c} se definen como anteriormente y a continuación;
se hace reaccionar con un agente reductor en presencia de un ácido de Lewis o Bronsted, en los que cualquier grupo protector presente se escinde simultánea o posteriormente; o
\vskip1.000000\baselineskip
b) para preparar los compuestos de fórmula general I en la que R^{6}, R^{7a}, R^{7b} y R^{7c} indican hidrógeno,
en un compuesto de fórmula general III
4
en la que R^{8a}, R^{8b}, R^{8c}, R^{8d} y R^{1} a R^{5} se definen como antes en este documento y en lo sucesivo, pero al menos uno de los grupos R^{8a}, R^{8b}, R^{8c}, R^{8d} no se refiere a hidrógeno,
los grupos protectores seleccionados entre R^{8a}, R^{8b}, R^{8c}, R^{8d} (es decir, aquellos grupos seleccionados entre R^{8a}, R^{8b}, R^{8c}, R^{8d} que no se refieren a H) se retiran, en particular se hidrolizan, y
si se desea, un compuesto de fórmula general I obtenido de esta manera, en la que R^{6} indica un átomo de hidrógeno, se convierte mediante acilación en un correspondiente compuesto de acilo de fórmula general I, y/o
si es necesario, cualquier grupo protector utilizado en las reacciones descritas anteriormente se escinde y/o
si se desea, un compuesto de fórmula general I obtenido de esta manera se separa en sus estereoisómeros y/o
si se desea, un compuesto de fórmula general I obtenido de esta manera se convierte en sus sales, en particular, para un uso farmacéutico, en sus sales fisiológicamente aceptables.
Esta invención se refiere además a un proceso para preparar compuestos de fórmula general II
\vskip1.000000\baselineskip
5 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R'
indica H, alquilo C_{1-4}, (alquil C_{1-18})carbonilo, (alquil C_{1-18})oxicarbonilo, arilcarbonilo y aril-(alquil C_{1-3})-carbonilo, en los que los grupos alquilo o arilo pueden estar mono- o polisustituidos con halógeno;
R^{8a}, R^{8b}, R^{8c}, R^{8d} independientemente entre sí tienen uno de los significados dados para los grupos R^{6}, R^{7a}, R^{7b}, R^{7c}, o se refieren a un grupo alilo, un grupo bencilo o un grupo R^{a}R^{b}R^{c}Si o un grupo cetal o acetal, mientras que en cada caso dos grupos R^{8a}, R^{8b}, R^{8c}, R^{8d} adyacentes pueden formar un grupo cetal o acetal cíclico o pueden formar, con dos átomos de oxígeno del anillo piranosa, un anillo 2,3-oxidioxano sustituido, particularmente un anillo 2,3-dimetil-2,3-di(alcoxi C_{1-3})-1,4-dioxano, y mientras que los grupos alquilo, arilo y/o bencilo pueden estar mono- o polisustituidos con halógeno o alcoxi C_{1-3}, y mientras que los grupos bencilo también pueden estar sustituidos con un grupo di-(alquil C_{1-3})amino; y
R^{a}, R^{b}, R^{c} independientemente entre sí, indican alquilo C_{1-4}, arilo o aril-(alquilo C_{1-3}), en los que los grupos arilo o alquilo pueden estar mono- o polisustituidos con halógeno;
en los que los grupos arilo mencionados en la definición de los anteriores grupos son grupos fenilo o naftilo, preferiblemente grupos fenilo;
y R^{1} a R^{5}, R^{6}, R^{7a}, R^{7b}, R^{7c} son como se han definido aquí anteriormente y como se definen aquí más adelante,
en donde un compuesto organometálico (V) que se puede obtener por intercambio de halógeno-metanol o por inserción de un metal en el enlace carbono-halógeno de un compuesto de halógeno-bencilbenceno de fórmula general IV
\vskip1.000000\baselineskip
6 
\newpage
en la que Hal indica Cl, Br y I, y R^{1} a R^{5} se definen como anteriormente y a continuación, y opcionalmente después de una transmetalación, se añade a una gluconolactona de fórmula general VI
7
en la que R^{8a}, R^{8b}, R^{8c}, R^{8d} se definen como anteriormente y a continuación,
\global\parskip0.900000\baselineskip
y
después el aducto resultante se hace reaccionar, preferiblemente in situ, con agua o un alcohol R'-OH, en el que R' indica alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido, en presencia de un ácido, como por ejemplo ácido metanosulfónico, ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido acético o cloruro de amonio, y opcionalmente el producto obtenido en la reacción con agua, en el que R' indica H, se convierte, en una reacción posterior, con un agente acilante, como por ejemplo el correspondiente anhídrido o cloruro de ácido, en el producto de fórmula II, en la que R' indica (alquil C_{1-18})carbonilo, (alquil C_{1-18})oxicarbonilo, arilcarbonilo o aril-(alquil C_{1-3})-carbonilo, que puede estar sustituido según se especifique.
Los productos intermedios listados, en particular los de fórmula IV, fórmula II y fórmula III, también son objeto de esta invención.
Descripción detallada de la invención
A menos que se indique otra cosa, los grupos, residuos y sustituyentes, particularmente de R^{1} a R^{5}, L1, L2, R^{6}, R^{7a}, R^{7b}, R^{7c}, R^{8a}, R^{8b}, R^{8c}, R^{8d}, se definen como antes y en lo sucesivo en este documento.
Si los residuos, sustituyentes o grupos aparecen varias veces en un compuesto, como por ejemplo L1 y L2, pueden tener el mismo significado o significados diferentes.
Algunos significados preferidos de grupos y sustituyentes individuales de los compuestos según la invención se indican a continuación.
El grupo -C\equivC-R^{3} está preferiblemente en la posición meta o para del anillo fenilo con respecto al enlace -CH_{2}-, de tal forma que se prefieren los compuestos de acuerdo con las siguientes fórmulas I.1 y I.2, particularmente de fórmula I.2:
8
Preferiblemente, el grupo R^{1} se refiere a hidrógeno, flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, metilo sustituido con 1 a 3 átomos de flúor, metoxi sustituido con 1 a 3 átomos de flúor, ciano, cicloalquiloxi C_{3-7} o cicloalquil C_{3-7}-alcoxi C_{1-3}, mientras que en los grupos cicloalquilo C_{5-6} un grupo metileno puede reemplazarse con O.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Significados particularmente preferidos de R^{1} son hidrógeno, flúor, cloro, metilo, metoxi, etoxi, ciano, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, tetrahidrofuran-3-iloxi y tetrahidropiran-4-il-oxi; particularmente metilo, cloro y ciano.
Significados preferidos del grupo R^{2} son hidrógeno, flúor, cloro, metilo, metoxi, etoxi y metilo sustituido con 1 a 3 átomos de flúor.
Significados particularmente preferidos del grupo R^{2} son hidrógeno, flúor, metoxi, etoxi y metilo, en particular hidrógeno.
Significados preferidos del grupo R^{3} son cicloalquilo C_{3-7}, tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo, que están sustituidos con uno a cuatro sustituyentes L2.
Significados adicionalmente preferidos del grupo R^{3} son tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo; en particular, tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidropiran-3-ilo y tetrahidropiran-4-ilo.
Significados particularmente preferidos del grupo R^{3} son cicloalquilo C_{3-7}, tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo, en particular ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidropiran-3-ilo y tetrahidropiran-4-ilo, que están sustituidos con uno o dos sustituyentes L2; particularmente ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo sustituido con un sustituyente L2.
Ejemplos de significados particularmente preferidos de R^{3} son 1-hidroxi-ciclopropilo, 1-hidroxi-ciclobutilo, 1-hidroxi-ciclopentilo, 1-hidroxi-ciclohexilo, tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidropiran-4-ilo, 4-hidroxi-tetrahidropiran-4-ilo, 1-metoxi-ciclopropilo, 1-metoxi-ciclobutilo, 1-metoxi-ciclopentilo, 1-metoxi-ciclohexilo, 4-metoxi-tetrahidropiran-4-ilo, 1-hidroximetil-ciclopropilo, 1-hidroximetil-ciclobutilo, 1-hidroximetil-ciclopentilo, 1-hidroximetil-ciclohexilo, 4-hidroximetil-tetrahidropiran-4-ilo, que pueden estar sustituidos con un sustituyente L2 adicional.
Significados preferidos del grupo L1, independientemente entre sí, se seleccionan de flúor, cloro, bromo, ciano, hidroxi, alquilo C_{1-3}, difluorometilo, trifluorometilo, alcoxi C_{1-3}, difluorometoxi, trifluorometoxi y di(alquil C_{1-3})-amino.
Significados particularmente preferidos del grupo L1 se seleccionan entre flúor, cloro, hidroxi, trifluorometilo, etilo, metoxi, etoxi y dimetilamino, particularmente metilo, etilo, metoxi, etoxi y dimetilamino.
Significados preferidos del grupo L2 independientemente entre sí se seleccionan entre flúor, hidroxi, hidroxi-alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4}, trifluorometilo y alquil C1 _{-4}-carbonilamino;
Significados particularmente preferidos del grupo L2 se seleccionan entre flúor, hidroxi, hidroxi-alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4}, particularmente hidroxi, hidroximetilo, metoxi y metilo.
Significados preferidos del grupo R^{4} son hidrógeno y flúor, en particular hidrógeno.
Significados preferidos del grupo R^{5} son hidrógeno y flúor, en particular hidrógeno.
El grupo R^{6} preferiblemente indica según la invención hidrógeno, (alquil C_{1-8})-oxicarbonilo, (alquil C_{1-8})carbonilo o benzoílo, en particular hidrógeno o (alquil C_{1-6})-oxicarbonilo o (alquil C_{1-6})carbonilo, en particular preferiblemente hidrógeno, metilcarbonilo, metoxicarbonilo o etoxicarbonilo, más en particular preferiblemente hidrógeno.
Los sustituyentes R^{7a}, R^{7b}, R^{7c} representan preferiblemente, independientemente unos de otros, hidrógeno, (alquil C_{1-8})oxicarbonilo, (alquil C_{1-18})carbonilo o benzoílo, en particular hidrógeno, (alquil C_{1-6})oxicarbonilo o (alquil C_{1-8})carbonilo, en particular preferiblemente hidrógeno, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, metilcarbonilo o etilcarbonilo. Lo más particular, preferiblemente R^{7a}, R^{7b} y R^{7c} representan hidrógeno.
Los compuestos de fórmula I en la que R^{6}, R^{7a}, R^{7b} y R^{7c} según la invención tienen un significado diferente de hidrógeno, por ejemplo (alquil C_{1-8})carbonilo, son adecuados preferiblemente como productos intermedios para la síntesis de compuestos de fórmula I, en la que R^{6}, R^{7a}, R^{7b} y R^{7c} indican hidrógeno.
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Compuestos particularmente preferidos de fórmula general I se seleccionan de las fórmulas I.2a a I.2d, en particular I.2c:
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en las que los grupos R^{1} a R^{6}, y R^{7a}, R^{7b}, R^{7c} tienen uno de los significados indicados previamente, en particular tienen uno de los significados dados especificados como preferidos; y en particular
R^{1}
se refiere a hidrógeno, flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, metilo sustituido con 1 a 3 átomos de flúor, metoxi sustituido con 1 a 3 átomos de flúor, ciano, cicloalquiloxi C_{3-7} o cicloalquil C_{5-6}-alcoxi C_{1-3}, mientras que en los grupos cicloalquilo C_{5-6} un grupo metileno puede reemplazarse con O; R^{1} particular y preferiblemente se refiere a hidrógeno, flúor, cloro, metilo, ciano, metoxi, etoxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, tetrahidrofuran-3-iloxi o tetrahidropiran-4-il-oxi; y
R^{2}
indica hidrógeno, flúor, metoxi, etoxi o metilo, en particular hidrógeno; y
R^{3}
se refiere a cicloalquilo C_{3-7}, tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo, en particular ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidropiran-3-ilo y tetrahidropiran-4-ilo, que están sustituidos con uno a cuatro sustituyentes L2; o tetrahidrofuranilo o tetrahidropiranilo; en particular tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidropiran-3-ilo o tetrahidropiran-4-ilo; y
R^{4}
indica hidrógeno o flúor, en particular hidrógeno; y
R^{5}
indica hidrógeno o flúor, en particular hidrógeno; y
L1
independientemente entre sí, se selecciona de flúor, cloro, bromo, ciano, hidroxi, alquilo C_{1-3}, difluorometilo, trifluorometilo, alcoxi C_{1-3}, difluorometoxi, trifluorometoxi y di(alquil C_{1-3})-amino; en particular se selecciona de flúor, cloro, hidroxi, metilo, trifluorometilo, etilo, metoxi, etoxi y dimetilamino; lo más preferible, se selecciona de metilo, etilo, metoxi, etoxi y dimetilamino; y
L2
independientemente entre sí se seleccionan entre flúor, hidroxi, hidroxi-alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4}, trifluorometilo y alquil C_{1-4}-carbonilamino; particularmente hidroxi, hidroximetilo, metoxi y metilo; y
R^{6}
indica hidrógeno, (alquil C_{1-6})oxicarbonilo, (alquil C_{1-6})carbonilo o benzoílo, en particular hidrógeno, metilcarbonilo, metoxicarbonilo o etoxicarbonilo, lo más particular preferiblemente hidrógeno; y
R^{7a}, R^{7b}, R^{7c} independientemente unos de otros representan hidrógeno, (alquil C_{1-6})-oxicarbonilo, (alquil C_{1-8})carbonilo o benzoílo, en particular hidrógeno, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, metilcarbonilo o etilcarbonilo, en particular preferiblemente hidrógeno;
incluyendo sus tautómeros, sus estereoisómeros, las mezclas de los mismos y sus sales.
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Según una variante de las realizaciones indicadas anteriormente, otros compuestos preferidos son en los que el grupo fenilo que porta el sustituyente -C\equivC-R^{3} tiene al menos otro sustituyente R^{4} y/o R^{5} que es diferente del hidrógeno. Según esta variante, los compuestos particularmente preferidos son los que tienen un sustituyente R^{4} que representa flúor.
De acuerdo con otra variación de esta invención se prefieren los compuestos de fórmula general I especificada en la sección experimental que se muestra a continuación, y los derivados de los mismos, donde R^{6} tiene un significado de acuerdo con la invención distinto de hidrógeno, particularmente donde R^{6} se refiere a acetilo, etoxicarbonilo o metoxicarbonilo, incluyendo los tautómeros, estereoisómeros de los mismos y mezclas de los mismos.
En los procesos según la invención, los grupos R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} preferiblemente tienen los significados especificados anteriormente como preferidos. Además, R' indica preferiblemente H, alquilo C_{1-3} o bencilo, en particular H, etilo o metilo. Los grupos R^{8a}, R^{8b}, R^{8c} y R^{8d} independientemente unos de otros indican preferiblemente H, (alquil C_{1-4})carbonilo o bencilo, en particular H, metilcarbonilo, etilcarbonilo o bencilo.
La invención también se refiere a compuestos de fórmula general IV, en particular de fórmula general IV'
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en la que Hal indica cloro, bromo o yodo, y los grupos R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son como definió anteriormente en la presente, como productos intermedios o materiales de partida en la síntesis de los compuestos según la invención. En particular preferiblemente, los grupos R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} tienen los significados indicados tras las fórmulas I.2a a I.2d.
La invención también se refiere a compuestos de fórmula general II, en particular de fórmula general II'
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en la que R', R^{8a}, R^{8b}, R^{8c}, R^{8d}, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} se definen como anteriormente y a continuación; en particular, en la que R' indica H, alquilo C_{1-3} o bencilo, en particular H, etilo o metilo; y los grupos R^{8a}, R^{8b}, R^{8c} y R^{8d} independientemente entre sí representan H, (alquil C_{1-4})carbonilo o bencilo, en particular H, metilcarbonilo, etilcarbonilo o bencilo, y los grupos R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son como se definió anteriormente, como productos intermedios o materiales de partida en la síntesis de los compuestos según la invención. En particular preferiblemente, los grupos R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} tienen los significados indicados tras las fórmulas I.2a a I.2d.
Ahora se definirán más completamente algunas expresiones y términos que se usan anteriormente y más adelante para describir los compuestos según la invención.
El término halógeno indica un átomo seleccionado del grupo que consiste en F, Cl, Br y I, en particular F, Cl y Br.
La expresión alquilo C_{1-n}, en la que n puede tener un valor de 1 a 18, indica un grupo hidrocarburo saturado, ramificado o no ramificado con 1 a n átomos de C. Los ejemplos de estos grupos incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, terc-pentilo, n-hexilo, isohexilo, etc.
La expresión alquinilo C_{2-n}, en la que n puede tener un valor de 3 a 6, indica un grupo hidrocarburo ramificado o no ramificado con 2 a n átomos de C y un triple enlace C\equivC. Los ejemplos de estos grupos incluyen etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 1-hexinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo, 5-hexinilo, etc. A menos que se indique lo contrario, los grupos alquinilo están conectados al resto de la molécula a través del átomo de C en la posición 1. Por tanto, términos como 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, etc. son equivalentes a los términos 1-propin-1-ilo, 2-propin-1-ilo, 1-butin-1-ilo, etc.. Esto también se aplica, de forma análoga, a los grupos alquenilo C_{2-n}.
La expresión alcoxi C_{1-n} indica un grupo (alquil C_{1-n})-O, en el que alquilo C_{1-n} es como se definió anteriormente. Los ejemplos de estos grupos incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, n-pentoxi, isopentoxi, neopentoxi, terc-pentoxi, n-hexoxi, isohexoxi, etc.
La expresión (alquil C_{1-n})carbonilo indica un grupo (alquil C_{1-n})-C(=O), en el que alquilo C_{1-n} es como se definió anteriormente. Los ejemplos de estos grupos incluyen metilcarbonilo, etilcarbonilo, n-propilcarbonilo, isopropilcarbonilo, n-butilcarbonilo, isobutilcarbonilo, sec-butilcarbonilo, terc-butilcarbonilo, n-pentilcarbonilo, isopentilcarbonilo, neopentilcarbonilo, terc-pentilcarbonilo, n-hexilcarbonilo, isohexilcarbonilo, etc.
La expresión cicloalquilo C_{3-n} indica un grupo saturado mono-, bi-, tri- o espirocarbocíclico con 3 a n átomos de C. Los ejemplos de estos grupos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclododecilo, decalinilo, biciclo[3.2.1]octilo, espiro[4.5]decilo, norpinilo, norbonilo, norcarilo, adamantilo, etc. Preferiblemente, el término cicloalquilo C_{3-7} se refiere a grupos monocíclicos saturados.
La expresión cicloalquenilo C_{5-n} indica un grupo cicloalquilo C_{5-n} que es como se definió anteriormente y que tiene, además, al menos un doble enlace insaturado C=C.
La expresión (cicloalquil C_{3-n})carbonilo indica un grupo (cicloalquil C_{3-n})-C(=O), en el que cicloalquilo C_{3-n} es como se definió anteriormente.
La expresión tri-(alquil C_{1-4})sililo comprende grupos sililo que tienen dos o tres grupos alquilo diferentes o idénticos.
La expresión di-(alquil C_{1-3})amino comprende grupos amino que tienen dos grupos alquilo diferentes o idénticos.
El término arilo indica preferiblemente naftilo o fenilo, más preferiblemente fenilo.
La nomenclatura en las fórmulas estructurales utilizadas anteriormente y a continuación, en las que un enlace de un sustituyente de un grupo cíclico, como por ejemplo un anillo fenilo, se muestra hacia el centro del grupo cíclico, indica, a menos que se especifique lo contrario, que este sustituyente puede estar unido a cualquier posición libre del grupo cíclico que porta un átomo de H.
Los compuestos según la invención pueden obtenerse utilizando métodos de síntesis conocidos en principio. Preferiblemente, los compuestos se obtienen mediante los siguientes métodos según la invención que se describen con más detalle a continuación.
Los derivados de glucosa de fórmula II según la invención pueden sintetizarse a partir de D-gluconolactona o su derivado, añadiendo el compuesto de bencilbenceno deseado en forma de un compuesto organometálico (esquema 1).
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Esquema 1
Adición de un compuesto organometálico a una gluconolactona 
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La reacción según el esquema 1 se lleva a cabo, preferiblemente, comenzando a partir de un compuesto de bencilbenceno halogenado de fórmula general IV, en la que Hal indica cloro, bromo o yodo. Comenzando a partir del compuesto haloaromático IV puede prepararse el correspondiente compuesto organometálico (V) mediante una llamada reacción de intercambio de halógeno-metal, o insertando el metal en el enlace carbono-halógeno. El intercambio de halógeno-metal con grupos aromáticos sustituidos con bromo o yodo puede realizarse, por ejemplo, con un compuesto de organolitio, como por ejemplo n-, sec- o terc-butil-litio y, con ello, se consigue el correspondiente grupo aromático litiado. El compuesto de magnesio análogo también puede generarse mediante un intercambio de halógeno-metal con un reactivo de Grignard adecuado, como por ejemplo bromuro de isopropilmagnesio o diisopropilmagnesio. La reacción se llevan a cabo, preferiblemente, entre 0ºC y -100ºC, en particular preferiblemente entre -10ºC y -80ºC, en un disolvente inerte o sus mezclas, como por ejemplo éter dietílico, tetrahidrofurano, tolueno, hexano, o cloruro de metileno. Los compuestos de magnesio o litio obtenidos de esta manera pueden transmetalarse opcionalmente con sales metálicas, como por ejemplo tricloruro de cerio, para formar compuestos organometálicos alternativos (V) adecuados para la adición. Como alternativa, el compuesto organometálico (V) también puede prepararse insertando un metal en el enlace carbono-halógeno del compuesto haloaromático IV. Para este fin, los metales como por ejemplo litio o magnesio resultan adecuados. La adición del compuesto organometálico V a la gluconolactona o sus derivados de fórmula VI se realiza, preferiblemente, a una temperatura entre 0ºC y -100ºC, en particular preferiblemente de -30ºC a -80ºC, en un disolvente inerte o sus mezclas, para obtener el compuesto de fórmula II. La reacción de litiación y/o acoplamiento también puede realizarse en microrreactores y/o micromezcladores para evitar bajas temperaturas; por ejemplo, de forma análoga a los procesos descritos en el documento WO 2004/076470. Los disolventes adecuados para la adición del grupo fenilo metalado a la gluconolactona protegida de forma apropiada son, por ejemplo, éter dietílico, tolueno, cloruro de metileno, hexano, tetrahidrofurano o sus mezclas. Las reacciones de adición pueden realizarse sin más adyuvantes, o en el caso de compañeros de acoplamiento que reaccionan lentamente, en presencia de ácidos de Lewis como, por ejemplo BF_{3}*OEt_{2} o Me_{3}SiCl (véase M. Schlosser, Organometallics in Synthesis, John Wiley & Sons, Chichester/Nueva York/Brisbane/Toronto/Singapur, 1994). Las definiciones preferidas de los grupos R^{8a}, R^{8b}, R^{8c} y R^{8d} son bencilo, bencilo sustituido, trialquilsililo, en particular preferiblemente trimetilsililo, triisopropilsililo, 4-metoxibencilo y bencilo. Si dos grupos adyacentes del grupo que consiste en R^{8a}, R^{8b}, R^{8c} y R^{8d} están conectados, estos dos grupos son parte, preferiblemente, de un benciliden acetal, 4-metoxibenciliden acetal, isopropil cetal, o constituyen un grupo 2,3-dimetoxibutileno que está unido a través de las posiciones 2 y 3 del butano con los átomos de oxígeno adyacentes del anillo piranosa. El grupo R' indica preferiblemente hidrógeno o alquilo C_{1-4}, en particular preferiblemente hidrógeno, metilo o etilo. El grupo R' se inserta después de la adición del compuesto organometálico V o su derivado, a la gluconolactona VI. Para este fin, la disolución de reacción se trata con un alcohol, como por ejemplo metanol o etanol o agua en presencia de un ácido, como por ejemplo ácido metanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido sulfúrico o ácido clorhídrico.
La síntesis del compuesto haloaromático de fórmula IV puede realizarse utilizando transformaciones convencionales en la química orgánica, o al menos mediante métodos conocidos en la bibliografía especializada en síntesis orgánica (véase, entre otros, J. March, Advanced Organic Reactions, Reactions, Mechanisms, y Structure, 4ª edición, John Wiley & Sons, Chichester/Nueva York/Brisbane/Toronto/Singapur, 1992 y la bibliografía citada en esta publicación). De forma más específica, el uso de metales de transición y compuestos organometálicos para la síntesis de compuestos aromáticos se ha detallado en diferentes monografías (véase, por ejemplo, L. Brandsma, S.F. Vasilevsky, H.D. Verkruijsse, Application of Transition Metal Catalysts in Organic Synthesis, Springer-Verlag, Berlín/Heidelberg, 1998; M. Schlosser, Organometallics in Synthesis, John Wiley & Sons, Chichester/Nueva York/Brisbane/Toronto/Singapur, 1994; P.J. Stang, F. Diederich, Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions, Wiley-VCH, Weinheim, 1997 y referencias citadas en ese documento). Las estrategias de síntesis descritas a continuación proporcionan una demostración de esto, a título de ejemplo.
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Esquema 2
Síntesis de diarilcetonas 
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El esquema 2 muestra la preparación de un compuesto precursor que puede servir para la síntesis de los compuestos haloaromáticos de fórmula IV y IVa, respectivamente, comenzando a partir de un cloruro de benzoílo y un segundo grupo aromático, aplicando condiciones de acilación de Friedel-Crafts o sus variaciones. El segundo compuesto aromático porta un sustituyente U seleccionado de un halógeno, como cloro, bromo, yodo, o un grupo que puede convertirse posteriormente en un átomo de halógeno, o un grupo pseudohalógeno, por ejemplo trifluorometanosulfonato, o una unidad de alquino. Esta reacción clásica tiene un amplio campo de sustratos y se lleva a cabo habitualmente en presencia de un catalizador que se utiliza en cantidades catalíticas o estequiométricas, como por ejemplo AlCl_{3}, FeCl_{3}, yodo, hierro, ZnCl_{2}, ácido sulfúrico, o ácido trifluorometanosulfónico. En lugar del cloruro de benzoílo también se puede utilizar el correspondiente ácido carboxílico, anhídrido, éster o benzonitrilo. Las reacciones se realizan preferentemente en hidrocarburos clorados, como por ejemplo diclorometano y 1,2-dicloroetano a temperaturas de -30ºC a 120ºC, preferiblemente de 30ºC a 100ºC. Sin embargo, también son posibles reacciones exentas de disolvente o reacciones en un horno de microondas.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 3
Síntesis de diarilmetanos y sus posibles compuestos preccursores
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En el esquema 3, el término "Alk" indica alquilo C_{1-3}, y cada sustituyente R se selecciona independientemente entre sí del grupo que consiste en H, alquilo C_{1-3} y alcoxi C_{1-3}, mientras que el resto de los grupos R^{1} a R^{5} se definen como anteriormente. El Esquema 3 ilustra la síntesis de diarilmetanos y posibles compuestos precursores de los mismos partiendo de un grupo fenilo metalado que tiene un residuo U que se selecciona entre el grupo constituido por un residuo alquinilo, un átomo de halógeno tal como cloro, bromo, yodo, grupo pseudohalógeno tal como por ejemplo trifluorometanosulfonato, o un residuo tal como por ejemplo un grupo sililo o un grupo formilo enmascarado o protegido, que posteriormente puede convertirse en un átomo de halógeno, grupo pseudohalógeno o en una unidad alquino. Los compuestos aromáticos sustituidos con litio o magnesio pueden sintetizarse a partir de compuestos aromáticos clorados, bromados o yodados mediante una reacción de intercambio de halógeno-metal con, por ejemplo, butil-litio, halogenuro de isopropilmagnesio, o diisopropilmagnesio, o mediante la inserción del metal elemental en el enlace halógeno-carbono. El correspondiente compuesto sustituido con bromo, como por ejemplo ácido bórico, éster de ácido bórico o dialquilarilborano, es accesible a partir de estos grupos fenilo metalados mediante una reacción con un electrófilo de boro, como por ejemplo éster de ácido bórico o su derivado. Además, el compuesto aromático borado también puede prepararse a partir del precursor halogenado o pseudohalogenado correspondiente y de un compuesto diboro o borano a través de un metal de transición, por ejemplo, reacción catalizada con paladio (véase por ejemplo Tetrahedron Lett. 2003, pág. 4895-4898 y referencias citadas en ese documento). Los compuestos de fenilo sustituidos con litio o magnesio se añaden a los benzaldehídos (etapa 3) y ácidos benzoicos o sus derivados (etapa 4), como ésteres de ácido benzoico, benzamidas, como por ejemplo de tipo Weinreb, benzonitrilos, o cloruros de benzoílo. Estas reacciones pueden realizarse, principalmente, sin otro catalizador de metal de transición o la transmetalación de otro metal, como por ejemplo cerio o cinc; a veces, el uso de una de estas últimas alternativas resulta ventajoso. Pueden añadirse ácidos arilbóricos a benzaldehídos por medio de un catalizador de rodio formando el diarilmetanol Además, los ácido arilbóricos, sus ésteres, los dialquilarilboranos o los ariltrifluoroboratos pueden acoplarse respectivo (véase por ejemplo Adv. Synth. Catal. 2001, págs. 343-350 y referencias citadas en ese documento). con cloruros de benzoílo, mediando un metal de transición, como por ejemplo paladio, su complejo o su sal, produciendo diarilcetonas. Los grupos fenilo metalados pueden hacerse reaccionar con electrófilos de bencilo, como cloruros, bromuros o yoduros de bencilo, produciendo diarilmetanos. Los compuestos de fenilo derivatizados con litio o magnesio se hacen reaccionar de forma favorable, pero no siempre de modo necesario, en presencia de un metal de transición, como por ejemplo cobre, hierro o paladio (véase, por ejemplo, Org. Lett., 2001, 3, 2871-2874 y las referencias citadas en esta publicación). La transmetalación a partir de litio o magnesio a, por ejemplo, boro, estaño, silicio o cinc produce, por ejemplo, los correspondientes ácido bóricos aromáticos, estannanos, silanos o compuestos de cinc, respectivamente, que pueden someterse a un acoplamiento con electrófilos de bencilo, por ejemplo, halogenuros de bencilo, fosfatos, sulfonatos o ésteres carboxílicos. La reacción se realiza en presencia de un metal de transición, por ejemplo paladio, níquel, rodio, cobre o hierro (véase Tetrahedron Lett. 2004, págs. 8225-8228 y referencias citadas en ese documento).
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Esquema 4
Reducción de diarilcetonas y diarilmetanoles para producir diarilmetanos
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En el Esquema 4 el sustituyente R se refiere a alquilo C_{1-3} o arilo mientras que los sustituyentes R^{1} a R^{5} restantes se definen como antes en este documento. Comenzando a partir de la diarilcetona o diarilmetanol, el diarilmetano resulta accesible en una o dos etapas de reacción (U se selecciona de un grupo que comprende restos alquinilo, átomos de halógeno como cloro, bromo, yodo, grupos pseudohalógenos, como por ejemplo trifluorometanosulfonato, o restos como, por ejemplo, grupos sililo o grupos formilo enmascarados o protegidos, que posteriormente pueden convertirse en un átomo de halógeno, un grupo pseudohalógeno, o una unidad de alquino). La diarilcetona puede reducirse para producir el diarilmetano en dos etapas a través del correspondiente difenilmetanol, o en una etapa. En la variante de dos etapas, la cetona se reduce con un agente reductor como, por ejemplo, un hidruro metálico, como por ejemplo NaBH_{4}, LiAlH_{4} o iBu_{2}AlH para formar el alcohol. El alcohol resultante puede convertirse, en presencia de un ácido de Lewis, como por ejemplo BF_{3}*OEt_{2}, ácido trilfuoroacético, InCl_{3} o AlCl_{3} con un agente reductor, como por ejemplo Et_{3}SiH, NaBH_{4}, o Ph_{2}SiClH, para producir el difenilmetano deseado. El proceso en una etapa que comienza a partir de la cetona para obtener el difenilmetano puede realizarse, por ejemplo, con un silano como por ejemplo Et_{3}SiH, un borohidruro como por ejemplo NaBH_{4}, o un hidruro de aluminio como LiAlH_{4} en presencia de un ácido de Lewis, como por ejemplo BF_{3}*OEt_{2}, tris(pentafluorofenil)borano, ácido trifluoroacético, cloruro de aluminio o InCl_{3}. Las reacciones se realizan preferiblemente en disolventes como, por ejemplo, hidrocarburos halogenados, como diclorometano, tolueno, o acetonitrilo, a temperaturas de -30ºC a 150ºC, preferiblemente de 20ºC a 100ºC. Las reducciones con hidrógeno en presencia de un catalizador de metal de transición, como por ejemplo Pd sobre carbón, siendo posibles otros métodos de síntesis. También son posibles reducciones según Wolff-Kishner o sus variantes. La cetona se convierte, en primer lugar, con hidrazina o su derivado, como por ejemplo 1,2-bis(terc-butildimetilsilil)hidrazina, en la hidrazona que se degrada bajo condiciones de reacción muy básicas y calentamiento, para formar el difenilmetano y nitrógeno. La reacción puede realizarse en una etapa de reacción, o después del aislamiento de la hidrazona o su derivado en dos etapas de reacción separadas. Las bases adecuadas incluyen, por ejemplo, KOH, NaOH o KOtBu en disolventes como, por ejemplo, etilenglicol, tolueno, DMSO, 2-(2-butoxietoxi)etanol o t-butanol; también son posibles reacciones exentas de disolvente. Las reacciones pueden realizarse a temperaturas entre 20ºC y 250ºC, preferiblemente entre 80ºC a 200ºC. Una alternativa a las condiciones básicas de la reducción de Wolff-Kishner es la reducción de Clemmensen, que se realiza bajo condiciones ácidas, que también puede utilizarse en la presente. La función alcohol en el diarilmetanol también puede transformarse, en primer lugar, en un grupo saliente, como por ejemplo cloruro, bromuro, yoduro, acetato, fosfato o sulfato; la posterior etapa de reducción para formar el diarilmetano está ampliamente descrita en la bibliografía de química orgánica.
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Esquema 5
Introducción del resto alquino 
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El esquema 5 indica posibles vías para unir el resto alquino al grupo fenilo periférico en diversas etapas de la síntesis de las moléculas diana. El alquino se introduce, preferentemente, a través de una reacción de acoplamiento mediada por un metal de transición de un alquino terminal con un grupo fenilo halogenado o pseudohalogenado. Uno de los protocolos de acoplamiento más populares para realizar la transformación es la llamada reacción de acoplamiento de Sonogashira. La reacción comprende el uso de un catalizador de cobre y de paladio bajo condiciones de gas inertes. Se conocen muchos métodos alternativos que incluyen el empleo de acetiluros metálicos, por ejemplo, acetiluros de cinc, alquinilestannanos o alquilsilanos, que pueden prepararse a partir de los alquinos terminales antes de la adición de la molécula de acoplamiento (véase P. J. Stang, F. Diederich, Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions, Wiley-VCH, Weinheim, 1997; Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 1566-1568 y referencias citadas en ese documento). Los compuestos aromáticos halogenados o pseudohalogenados son accesibles mediante procedimientos conocidos. Una sustitución aromática electrofílica con un electrófilo de halógeno sustituye un átomo de hidrógeno o grupo sililo en el anillo de benceno por el halógeno. La sustitución de un grupo sililo por cloro, bromo o yodo puede realizarse bajo condiciones muy suaves, lo cual hace que este tipo de benceno derivatizado sea atractivo para la introducción, en una etapa tardía, del halógeno para la unión del alquino. Comenzando a partir de los fenoles, los correspondientes compuestos de benceno pseudohalogenados resultan accesibles mediante, por ejemplo, sulfonación con, por ejemplo anhídrido de ácido trifluorometanosulfónico. Todas estas síntesis se detallan ampliamente en la bibliografía de química orgánica.
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Esquema 6
Introducción del resto alquino a partir de un aldehído
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Una introducción alternativa del grupo alquino es la síntesis que comienza a partir de un aldehído (esquema 6). El aldehído en sí mismo puede introducirse como tal, o protegido o enmascarado. Los grupos protectores populares para la función de aldehído son cetales, pero pueden usarse también otros grupos protectores (véase T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1999). Las máscaras adecuadas para la función aldehído son, por ejemplo, olefinas y tiazoles. El aldehído puede convertirse en el alquino a través de un procedimiento en una o dos etapas. Los métodos usados más frecuentemente incluyen las reacciones de Corey-Fuchs, Wittig-Horner-Emmons y Gilbert-Seyferth y modificaciones de las mismas (véase J. Org. Chem. 2000, págs. 1889-1891; J. Am. Chem. Soc., 2002, págs. 11600-11601; Synlett 1996, págs. 521-522 y referencias citadas en ese documento). El grupo R^{3} se une finalmente al alquino extremo mediante adición del acetiluro que puede generarse a partir del alquino por desprotonación in situ o antes de la adición al compañero de acoplamiento que puede ser una cetona o un haluro de (hetero)cicloalquilo. La reacción de acoplamiento con el haluro puede catalizarse con sales de níquel, hierro o paladio o complejos de los mismos.
Para preparar los compuestos de fórmula general I, en el proceso a) según la invención, un compuesto de fórmula general II
18
en la que
R', R^{1} a R^{5} son como se definió anteriormente, y
R^{8a}, R^{8b}, R^{8c}, R^{8d} son como se definió anteriormente y representan, independientemente entre sí, por ejemplo, acetilo, pivaloílo, benzoílo, terc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, trialquilsililo, bencilo o bencilo sustituido, o en cada caso, dos grupos adyacentes R^{8a}, R^{8b}, R^{8c}, R^{8d} forman un bencilidenacetal o isopropilidenocetal o un grupo 2,3-dimetoxibutileno que está unido a través de la posición 2 y 3 del grupo butileno a los átomos de oxígeno del anillo piranosa, y forma con ellos un dioxano sustituido,
que puede obtenerse como se describió anteriormente, se hace reaccionar con un agente reductor en presencia de un ácido de Lewis o Bronsted.
Agentes reductores adecuados para la reacción incluyen por ejemplo silanos, tales como trietil-, tripropil-, triisopro-
pil- o difenilsilano, borohidruro sódico, cianoborohidruro sódico, borohidruro de cinc, boranos, hidruro de litio y aluminio, hidruro de diisobutilaluminio o yoduro de samario. Las reducciones se realizan sin o en presencia de un ácido de Bronsted adecuado, como por ejemplo ácido clorhídrico, ácido toluenosulfónico, ácido trifluoroacético o ácido acético, o un ácido de Lewis, como por ejemplo eterato de trifluoruro de boro, trimetilsililtriflato, tetracloruro de titanio, tetracloruro de estaño, triflato de escandio o yoduro de cinc. Dependiendo del agente reductor y del ácido, la reacción puede llevarse a cabo en un disolvente, como por ejemplo cloruro de metileno, cloroformo, acetonitrilo, tolueno, hexano, éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, etanol, agua o sus mezclas, a temperaturas entre -60ºC y 120ºC. Una combinación particularmente adecuada de reactivos consiste, por ejemplo, en trietilsilano y eterato de trifluoruro de boro, que se utiliza de forma conveniente en acetonitrilo o diclorometano a temperaturas entre -60ºC y 60ºC. Además, puede utilizarse hidrógeno en presencia de un catalizador de metal de transición, como por ejemplo paladio sobre carbón o níquel-Raney, en disolventes como tetrahidrofurano, acetato de etilo, metanol, etanol, agua o ácido acético, para la transformación descrita.
Como alternativa, para preparar los compuestos de fórmula general I, según el proceso b) según la invención, en un compuesto de fórmula general III
19
en la que
R^{1} a R^{5} son como se definió anteriormente, y
R^{8a} a R^{8d} indican uno de los grupos protectores definidos anteriormente, como por ejemplo un grupo acilo, arilmetilo, acetal, cetal o sililo, y que puede obtenerse, por ejemplo, mediante reducción del compuesto de fórmula II como se describió anteriormente, se escinden los grupos protectores.
Cualquier grupo protector de acilo utilizado se escinde, por ejemplo, de forma hidrolítica en un disolvente acuoso, por ejemplo en agua, isopropanol/agua, ácido acético/agua, tetrahidrofurano/agua o dioxano/agua, en presencia de un ácido, como ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, o en presencia de una base de metal alcalino, como hidróxido de litio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, o de forma aprótica, por ejemplo en presencia de yodotrimetilsilano, a temperaturas entre 0ºC y 120ºC, preferiblemente a temperaturas entre 10ºC y 100ºC. Un grupo trifluoroacetilo se escinde, preferiblemente, mediante un tratamiento con un ácido, como ácido clorhídrico, opcionalmente en presencia de un disolvente, como ácido acético, a temperaturas entre 50ºC y 120ºC, o mediante un tratamiento con una disolución de hidróxido de sodio, opcionalmente en presencia de un disolvente, como tetrahidrofurano o metanol, a temperaturas entre 0ºC y 50ºC.
Cualquier grupo protector de acetal o cetal utilizado se escinde, por ejemplo, de forma hidrolítica en un disolvente acuoso, por ejemplo en agua, isopropanol/agua, ácido acético/agua, tetrahidrofurano/agua o dioxano/agua, en presencia de un ácido, como ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, o de forma aprótica, por ejemplo en presencia de yodotrimetilsilano, a temperaturas entre 0ºC y 120ºC, preferiblemente a temperaturas entre 10ºC y 100ºC.
Un grupo trimetilsililo se escinde, por ejemplo, en agua, una mezcla de disolventes acuosa o un alcohol inferior, como metanol o etanol, en presencia de una base, como hidróxido de litio, hidróxido de sodio, carbonato de potasio o metóxido de sodio.
En disolventes acuosos o alcohólicos, también resultan adecuados ácidos como por ejemplo ácido clorhídrico, ácido trifluoroacético o ácido acético. Para la escisión en disolventes orgánicos tales como, por ejemplo, éter dietílico, tetrahidrofurano o diclorometano, también es adecuado utilizar reactivos de fluoruro tal como, por ejemplo, fluoruro de tetrabutilamonio.
Un grupo bencilo, metoxibencilo o benciloxicarbonilo se escinde, de modo ventajoso, de manera hidrogenolítica, por ejemplo con hidrógeno en presencia de un catalizador como paladio/carbón, en un disolvente adecuado como metanol, etanol, acetato de etilo o ácido acético glacial, opcionalmente con la adición de un ácido como ácido clorhídrico a temperaturas entre 0ºC y 100ºC, pero preferiblemente a temperatura ambiente entre 20ºC y 60ºC, y a una presión de hidrógeno de 1 a 7 bares, pero preferiblemente de 3 a 5 bares. Sin embargo, un grupo 2,4-dimetoxibencilo se escinde preferiblemente en ácido trifluoroacético en presencia de anisol.
Un grupo terc-butilo o terc-butiloxicarbonilo se escinde preferiblemente mediante un tratamiento con un ácido como ácido trilfuoroacético o ácido clorhídrico, o mediante un tratamiento con yodotrimetilsilano, opcionalmente utilizando un disolvente como cloruro de metileno, dioxano, metanol o éter dietílico.
En las reacciones descritas anteriormente, cualquier grupo reactivo presente, como los grupos etinilo, hidroxi, amino, alquilamino o imino puede protegerse durante la reacción mediante grupos protectores convencionales, que se escinden de nuevo después de la reacción.
Por ejemplo, un grupo protector de un grupo etinilo puede ser un grupo trimetilsililo o triisopropilo. El grupo 2-hidroxisoprop-2-ilo también puede utilizarse como grupo protector.
Por ejemplo, un grupo protector para un grupo hidroxi puede ser un grupo trimetilsililo, acetilo, tritilo, bencilo o tetrahidropiranilo.
Los grupos protectores para un grupo amino, alquilamino o imino pueden ser, por ejemplo, un grupo formilo, acetilo, trifluoroacetilo, etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, bencilo, metoxibencilo o 2,4-dimetoxibencilo.
Además, los compuestos de fórmula general I obtenidos pueden separarse en sus enantiómeros y/o diastereómeros como se mencionó anteriormente. Así, por ejemplo, las mezclas cis/trans pueden separarse en sus isómeros cis y trans, y los compuestos con al menos un átomo de carbono ópticamente activo pueden separarse en sus enantiómeros.
Así, por ejemplo, las mezclas cis/trans pueden separarse mediante cromatografía en sus isómeros cis y trans, los compuestos de fórmula general I obtenidos que aparecen como racematos pueden separarse mediante métodos conocidos per se (véase Allinger N. L. y Eliel E.L. en "Topics in Stereochemistry", vol. 6, Wiley Interscience, 1971) en sus antípodas ópticos, y los compuestos de fórmula general I con al menos 2 átomos de carbono asimétricos pueden separarse en sus diastereómeros basándose en sus diferencias fisicoquímicas utilizando método conocidos per se, por ejemplo mediante cromatografía y/o cristalización fraccional y, si estos compuestos se obtienen en forma racémica, pueden separarse posteriormente en los enantiómeros como se mencionó anteriormente.
Los enantiómeros se separan preferiblemente mediante separación en columna sobre fases quirales, o mediante recristalización en un disolvente ópticamente activo, o haciéndolos reaccionar con una sustancia ópticamente activa que forma sales o derivados, como por ejemplo ésteres o amidas con el compuesto racémico, en particular ácidos y sus alcoholes o derivados activados, y separando la mezcla diastereomérica de las sales o derivados obtenida de esta manera, por ejemplo basándose en sus diferencias en solubilidad, mientras que los antípodas libres pueden liberarse de las sales o derivados diastereoméricos puros mediante la acción de agentes adecuados. Los ácidos ópticamente activos de uso común son, por ejemplo, las formas D y L del ácido tartárico o ácido dibenzoiltartárico, ácido di-o-toliltartárico, ácido málico, ácido mandélico, ácido canforsulfónico, ácido glutámico, ácido aspártico o ácido químico. Un alcohol ópticamente activo puede ser, por ejemplo, (+)- o (-)-mentol, y un grupo acilo ópticamente activo en amidas puede ser, por ejemplo, (+)- o (-)-metiloxicarbonilo.
Además, los compuestos de fórmula I pueden convertirse en sus sales, en particular, para un uso farmacéutico, en las sales fisiológicamente aceptables, con ácidos inorgánicos u orgánicos. Los ácidos que pueden utilizarse para este fin incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido fosfórico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico o ácido maleico.
Además, los compuestos obtenidos pueden convertirse en mezclas, por ejemplo mezclas 1:1 o 1:2, con aminoácidos, en particular con alfa-aminoácidos, como prolina o fenilalanina, que pueden tener propiedades particularmente favorables, como una alta cristalinidad.
Los compuestos de acuerdo con la invención también pueden obtenerse ventajosamente usando los métodos descritos en los ejemplos que se muestran a continuación, que también pueden combinarse para este fin con métodos conocidos por el especialista a partir de la bibliografía, por ejemplo los métodos descritos en los documentos WO 98/31697, WO 01/27128, WO 02/083066, WO 03/099836 y WO 2004/063209.
Como ya se ha mencionado, los compuestos de fórmula general I según la invención y sus sales fisiológicamente aceptables tienen propiedades farmacológicas valiosas, en particular un efecto inhibidor del cotransportador de glucosa dependiente de sodio SGLT, preferiblemente SGLT2.
Las propiedades biológicas de los nuevos compuestos pueden investigarse como sigue.
La capacidad de las sustancias para inhibir la actividad SGLT-2 puede demostrarse en una estructura de ensayo en la que una línea celular CHO-K1 (ATCC nº CCL 61) o, como alternativa, una línea celular HEK293 (ATCC nº CRL-1573), que está transfectada de forma estable con un vector de expresión pZeoSV (Invitrogen, EMBL nº de registro L36849), que contiene el cDNA para la secuencia codificadora del cotransportador de glucosa de sodio humano 2 (Genbank nº de registro NM_003041) (CHO-hSGLT2 o HEK-hSGLT2). Estas líneas celulares transportan alfa-metil-glucopiranósido marcado con ^{14}C (^{14}C-AMG, Amersham) hacia el interior de la célula de una manera dependiente de sodio.
El ensayo de SGLT-2 se realiza como sigue.
Células CHO-hSGLT2 se cultivan en medio F12 de Ham (BioWhittaker) con suero de ternera fetal al 10% y zeocina 250 \mug/ml (Invitrogen), y células HEK293-hSGLT2 se cultivan en medio DMEM con suero de ternera fetal al 10% y zeocina 250 \mug/ml (Invitrogen). Las células se despegan de los matraces de cultivo lavando dos veces con PBS y posteriormente tratando con tripsina/EDTA. Después de la adición del medio de cultivo celular, las células se centrifugan, se resuspenden en medio de cultivo, y se cuentan en un contador de células Casy. Después se siembran 40.000 células por pocillo en una placa de 96 pocillos blanca revestida con poli-D-lisina y se incuban durante la noche a 37ºC, CO_{2} al 5%. Las células se lavan dos veces con 250 \mul de tampón de ensayo (disolución salina equilibrada de Hanks, NaCl 137 mM, KCl 5,4 mM, CaCl_{2} 2,8 mM, MgSO_{4} 1,2 mM y HEPES 10 mM (pH 7,4), 50 \mug/ml de gentamicina). Entonces se añadieron 250 \mul de tampón de ensayo y 5 \mul de compuesto de ensayo a cada pocillo y la placa se incubó durante 15 minutos más en el incubador. Se utilizaron 5 \mul de DMSO al 10% como control negativo. La reacción comienza añadiendo 5 \mul de ^{14}C-AMG (0,05 \muCi) a cada pocillo. Después de 2 horas de incubación a 37ºC, CO_{2} al 5%, las células se lavaron de nuevo con 250 \mul de PBS (20ºC) y después se lisaron mediante la adición de 25 \mul de NaOH 0,1 N (5 min a 37ºC). Se añadieron 200 \mul de MicroScint20 (Packard) a cada pocillo y la incubación continúa durante 20 min más a 37ºC. Después de esta incubación se mide la radiactividad del ^{14}C-AMG absorbida en un Topcount (Packard) utilizando un programa de centelleo de ^{14}C.
Para determinar la selectividad con respecto al SGLT1 humano se monta un ensayo análogo en el que se expresa el cDNA de hSGLT1 (Genbank nº de registro NM000343) en lugar del cDNA de hSGLT2 en las células CHO-K1 o HEK293.
Los compuestos de fórmula general I según la invención pueden tener, por ejemplo, unos valores de EC50 por debajo de 1000 nM, en particular por debajo de 200 nM, lo más preferible por debajo de 50 nM.
A la vista de su capacidad para inhibir la actividad SGLT, los compuestos de fórmula general I según la invención y sus correspondientes sales farmacéuticamente aceptables son adecuados, en teoría, para el tratamiento y/o tratamiento preventivo de todos aquellos trastornos o enfermedades que pueden verse afectados por la inhibición de la actividad SGLT, en particular la actividad SGLT-2. Por tanto, los compuestos según la invención son particularmente adecuados para la prevención o tratamiento de enfermedades, en particular trastornos metabólicos, o trastornos como la diabetes mellitus de tipo 1 y de tipo 2, complicaciones de la diabetes (como por ejemplo retinopatía, nefropatía o neuropatías, pie diabético, úlceras, macroangiopatías), acidosis o quetosis metabólica, hipoglucemia reactiva, hiperinsulinemia, trastorno metabólico de la glucosa, resistencia a la insulina, síndrome metabólico, dislipidemias de diferente origen, aterosclerosis y enfermedades relacionadas, obesidad, hipertensión arterial, insuficiencia cardíaca crónica, edema e hiperuricemia. Estas sustancias también son adecuadas para prevenir la degeneración de células beta, como por ejemplo apoptosis o necrosis de células beta pancreáticas. Las sustancias también son adecuadas para mejorar o restaurar la funcionalidad de las células pancreáticas, y también para aumentar el número y tamaño de células beta pancreáticas. Los compuestos según la invención también pueden utilizarse como diuréticos o antihipertensivos, y son adecuados para la prevención y tratamiento de la insuficiencia renal aguda.
En particular, los compuestos según la invención, incluyendo sus sales fisiológicamente aceptables, son adecuados para la prevención o el tratamiento de la diabetes, en particular la diabetes mellitus de tipo 1 y de tipo 2, y/o complicaciones diabéticas.
La dosificación requerida para lograr la correspondiente actividad para el tratamiento o prevención normalmente depende del compuesto que se va a administrar, el paciente, la naturaleza y gravedad de la enfermedad o trastorno, y el método y frecuencia de administración, y es el médico del paciente quien debe decidirla. De forma conveniente, la dosificación puede ser de 1 a 100 mg, preferiblemente de 1 a 30 mg, por vía intravenosa, y de 1 a 1000 mg, preferiblemente de 1 a 100 mg, por vía oral, que en cada caso se administran de 1 a 4 veces diarias. Para este fin, los compuestos de fórmula I preparados según la invención pueden formularse, opcionalmente junto con otras sustancias activas, junto con uno o más vehículos y/o diluyentes inertes convencionales, por ejemplo con almidón de maíz, lactosa, glucosa, celulosa microcristalina, estearato de magnesio, polivinilpirrolidona, ácido cítrico, ácido tartárico, agua, agua/etanol, agua/glicerol, agua/sorbitol, agua/polietilenglicol, propilenglicol, alcohol cetilestearílico, carboximetilcelulosa o sustancias grasas como grasa dura o sus mezclas adecuadas, para producir preparaciones galénicas convencionales, como comprimidos sencillos o revestidos, cápsulas, polvos, suspensiones o supositorios.
Los compuestos según la invención también pueden utilizarse junto con otras sustancias activas, en particular para el tratamiento y/o la prevención de las enfermedades y trastornos mencionados anteriormente. Otras sustancias activas que son adecuadas para estas combinaciones incluyen, por ejemplo, las que potencian el efecto terapéutico sobre un antagonista de SGLT según la invención, con respecto a una de las indicaciones mencionadas y/o que permitan reducir la dosificación de un antagonista de SGLT según la invención. Los agentes terapéuticos que son adecuados para esta combinación incluyen, por ejemplo, agentes antidiabéticos como metformina, sulfonilureas (por ejemplo, glibenclamida, tolbutamida, glimepirida), nateglinida, repaglinida, tiazolidindionas (por ejemplo, rosiglitazona, pioglitazona), agonistas (por ejemplo, GI 262570) y antagonistas de gamma-PPAR, moduladores de gamma/alfa-PPAR (por ejemplo, KRP 297), inhibidores de alfa-glucosidasa (por ejemplo, acarbosa, voglibosa), inhibidores de DPPIV (por ejemplo, LAF237, MK-431), alfa2-antagonistas, insulina y análogos de la insulina, GLP-1 y análogos de GLP-1 (por ejemplo, exendina-4) o amilina. La lista también incluye inhibidores de la proteína tirosinafosfatasa 1, sustancias que afecta a la producción desregulada de glucosa en el hígado, como por ejemplo inhibidores de la glucosa-6-fosfatasa, o fructosa-1,6-bisfosfatasa, glucógeno fosforilasa, antagonistas del receptor de glucagón e inhibidores de la fosfoenol piruvato carboxiquinasa, glucógeno sintasa quinasa o piruvato deshidroquinasa, agentes para disminuir los lípidos, como por ejemplo inhibidores de la HMG-CoA-reductasa (por ejemplo, simvastatina, atorvastatina), fibratos (por ejemplo, benzafibrato, fenofibrato), ácido nicotínico y sus derivados, agonistas de alfa-PPAR, agonistas de delta-PPAR, inhibidores de ACAT (por ejemplo, avasimiba) o inhibidores de la absorción de colesterol, como por ejemplo ezetimiba, sustancias de unión al ácido biliar, como por ejemplo colestiramina, inhibidores del transporte de ácido biliar ilíacos, compuestos que aumentan el HDL, como inhibidores de CETP o reguladores de ABC1, o sustancias activas para tratar la obesidad, como sibutramina o tetrahidrolipostatina, dexfenfluramina, axoquina, antagonistas del receptor de cannabinoides 1, antagonistas del receptor MCH-1, agonistas del receptor MC4, antagonistas de NPY5 o NPY2 o \beta3-agonistas, como SB-418790 o AD-9677, y agonistas del receptor 5HT2c.
Además, las combinaciones con fármacos para influir en la hipertensión arterial, la insuficiencia cardíaca crónica o la aterosclerosis, como por ejemplo antagonistas de A-II o inhibidores de ACE, inhibidores de ECE, diuréticos, \beta-bloqueantes, antagonistas de Ca, antihipertensivos de acción central, antagonistas del receptor alfa-2-adrenérgico, inhibidores de endopeptidasa neutra, inhibidores de la agregación de trombocitos y otros, o sus combinaciones, son adecuados. Los ejemplos de antagonistas del receptor de angiotensina II son candesartano cilexetil, losartano de potasio, mesilato de eprosartano, valsartano, telmisartano, irbesartano, EXP-3174, L-158809, EXP-3312, olmesartano, medoxomilo, tasosartano, KT-3-671, GA-0113, RU-64276, EMD-90423, BR-9701, etc. Los antagonistas del receptor de angiotensina II se utilizan preferiblemente para el tratamiento o prevención de la hipertensión arterial y complicaciones de la diabetes, a menudo combinados con un diurético, como hidroclorotiazida.
Una combinación con inhibidores de la síntesis de ácido úrico o uricosúricos resulta adecuada para el tratamiento o prevención de la gota.
Una combinación con antagonistas del receptor GABA, bloqueantes del canal de Na, topiramato, inhibidores de la proteína-quinasa C, inhibidores del producto final de la glicación avanzada o inhibidores de la aldosa reductasa, puede utilizarse para el tratamiento o la prevención de las complicaciones de la diabetes.
La dosificación para los compañeros de combinación mencionados anteriormente es normalmente 1/5 de la dosis más baja normalmente recomendada, hasta 1/1 de la dosis normalmente recomendada.
Por tanto, en otro aspecto, esta invención se refiere al uso de un compuesto según la invención, o una sal fisiológicamente aceptable de este compuesto, combinado con al menos una de las sustancias activas descritas anteriormente como compañero de combinación, para preparar una composición farmacéutica que es adecuada para el tratamiento o la prevención de enfermedades o trastornos que pueden verse afectados por la inhibición del cotransportador de glucosa dependiente de sodio SGLT. Estos son, preferiblemente, enfermedades metabólicas, en particular una de las enfermedades o trastornos listados anteriormente, más en particular la diabetes o las complicaciones diabéticas.
El uso del compuesto según la invención, o su sal fisiológicamente aceptable, en combinación con otra sustancia activa puede tener lugar de forma simultánea o escalonada pero, en particular, dentro de un corto espacio de tiempo. Si se administran de forma simultánea, las dos sustancias activas se administran al paciente juntas; mientras que si se utilizan en momentos escalonados, las dos sustancias activas se administran al paciente dentro de un periodo menor o igual a 12 horas, pero en particular menor o igual a 6 horas.
Por consiguiente, en otro aspecto, esta invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la invención, o una sal fisiológicamente aceptable de este compuesto, y al menos una de las sustancias activas descritas anteriormente como compañeros de combinación, opcionalmente junto con uno o más vehículos y/o diluyentes inertes.
Así, por ejemplo, una composición farmacéutica según la invención comprende una combinación de un compuesto de fórmula I según la invención, o una sal fisiológicamente aceptable de este compuesto, y al menos un antagonista del receptor de angiotensina II, opcionalmente junto con uno o más vehículos y/o diluyentes inertes.
El compuesto según la invención, o su sal fisiológicamente aceptable, y la otra sustancia activa que se va a combinar con él pueden estar ambos presentes juntos en una formulación, por ejemplo un comprimido o cápsula, o estar separados en dos formulaciones idénticas o diferentes, por ejemplo en un llamado kit de partes.
En el texto anterior y siguiente, los átomos de H de los grupos hidroxilo no se muestran explícitamente en cada caso en las fórmulas estructurales. Los ejemplos que siguen pretenden ilustrar la presente invención sin restringirla.
Preparación de los compuestos de partida Ejemplo I 
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20 
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(5-bromo-2-clorofenil)-(4-metoxifenil)metanona
Se añaden 38,3 ml de cloruro de oxalilo y 0,8 ml de dimetilformamida a una mezcla de 100 g de ácido 5-bromo-2-clorobenzoico en 500 ml de diclorometano. La mezcla de reacción se agita durante 14 h, después se filtra y se separa de todos los constituyentes volátiles en un evaporador rotatorio. El residuo se disuelve en 150 ml de diclorometano, la disolución se enfría hasta -5ºC, y se añaden 46,5 g de anisol. Entonces se añaden 51,5 g de tricloruro de aluminio de forma discontinua de forma que la temperatura no sea mayor que 5ºC. La disolución se agita durante otra hora a 1-5ºC y después se vierte sobre hielo. La fase orgánica se separa y la fase acuosa se extrae otras tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se lavan con ácido clorhídrico acuoso 1 M, dos veces con una disolución de hidróxido de sodio 1 M y con una disolución saturada de cloruro de sodio. Después la fase orgánica se seca, se retira el disolvente y el residuo se recristaliza en etanol.
Rendimiento: 86,3 g (64% del valor teórico)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 325/327/329 (Br+Cl) [M+H]^{+}.
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Ejemplo II 
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4-bromo-1-cloro-2-(4-metoxibencil)benceno
Una solución de 86,2 g de (5-bromo-2-clorofenil)-(4-metoxifenil)metanona y 101,5 ml de trietilsilano en 75 ml de diclorometano y 150 ml de acetonitrilo se enfría hasta 10ºC. Después, con agitación, se añaden 50,8 ml de eterato de trifluoruro de boro de forma que la temperatura no supere 20ºC. La solución se agita durante 14 h a temperatura ambiente, antes de añadir 9 ml más de trietilsilano y 4,4 ml de eterato de trifluoruro de boro. La disolución se agita durante 3 h más a 45-50ºC y después se enfría hasta la temperatura ambiente. Se añade una disolución de 28 g de hidróxido de potasio en 70 ml de agua, y la mezcla se agita durante 2 h. Después la fase orgánica se separa y la fase acuosa se extrae otras tres veces con éter diisopropílico. Las fases orgánicas reunidas se lavan dos veces con una disolución de hidróxido de potasio 2 M y una vez con una disolución de cloruro de sodio acuosa, y después se secan sobre sulfato de sodio. Después de que se haya evaporado el disolvente, el residuo se lava con etanol y se seca a 60ºC.
Rendimiento: 50,0 g (61% del valor teórico)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 310/312/314 (Br+Cl) [M+H]^{+}.
Ejemplo III
22
4-(5-bromo-2-clorobencil)fenol
Una disolución de 14,8 g de 4-bromo-1-cloro-2-(4-metoxibencil)benceno en 150 ml de diclorometano se enfría en un baño de hielo. Después se añaden 50 ml de una solución 1 M de tribromuro de boro en diclorometano, y la solución se agita durante 2 h a temperatura ambiente. La disolución entonces se enfría en un baño de hielo de nuevo, y se añade gota a gota una disolución saturada de carbonato de potasio. A temperatura ambiente, la mezcla se ajusta con ácido clorhídrico acuoso 1 M hasta un pH de 1, la fase orgánica se separa y la fase acuosa se extrae otras tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato sódico, y el disolvente se retira completamente.
Rendimiento: 13,9 g (98% del valor teórico)
Espectro de masas (ESI^{-}): m/z = 295/297/299 (Br+Cl) [M-H]^{-}.
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Ejemplo IV
23
[4-(5-bromo-2-clorobencil)fenoxi]-terc-butildimetilsilano
Una solución de 13,9 g de 4-(5-bromo-2-clorobencil)fenol en 140 ml de diclorometano se enfría en un baño de hielo. Después, se añaden 7,54 g de cloruro de terc-butildimetilsilil en 20 ml de diclorometano seguido de 9,8 ml de trietilamina y 0,5 g de 4-dimetilaminopiridina. La solución se agita durante 16 h a temperatura ambiente y después se diluye con 100 ml de diclorometano. La fase orgánica se lava dos veces con ácido clorhídrico acuoso 1 M y una vez con una disolución de bicarbonato de sodio acuosa, y después se seca sobre sulfato de sodio. Después de eliminar el disolvente, el residuo se filtra a través de gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 100:1).
Rendimiento: 16,8 g (87% del valor teórico)
Espectro de masas (EI): m/z = 410/412/414 (Br+Cl) [M]^{+}.
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El siguiente compuesto puede obtenerse de manera análoga al Ejemplo IV:
(1) [4-(5-bromo-2-metilbencil)fenoxi]-terc-butildimetilsilano
24
Espectro de masas (EI): m/z = 390/392 (Br) [M]+.
Ejemplo V
25
1-bromo-4-triisopropilsililetinilbenceno
Bajo una atmósfera de argón se añaden 11,6 ml de triisopropilacetileno y 14,4 ml de trietilamina, seguidos de 0,2 g de yoduro de cobre y 0,73 g de dicloruro de bis-(trifenilfosfina)paladio a una disolución exenta de oxígeno de 15,0 g de 1-bromo-4-yodobenceno en 150 ml de tetrahidrofurano seco. La disolución se agita durante 16 h a temperatura ambiente y después se filtra a través de Celite y se evapora. El residuo se cromatografía a través de gel de sílice (ciclohexano).
Rendimiento: 17,4 g (100% del valor teórico)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 336/338 (Br) [M]^{+}.
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El siguiente compuesto puede obtenerse de forma análoga al ejemplo V:
(1) [4-(5-bromo-2-clorobencil)feniletinil]triisopropilsilano
Se utiliza 4-bromo-1-cloro-2-(4-yodobencil)benceno como material de partida.
26
Este compuesto también se puede obtener según el ejemplo X.
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Ejemplo VI
27
(5-bromo-2-fluorofenil)-{4-[(triisopropilsilil)etinil]fenil}metanol
Se añaden 33,8 ml de una disolución 1,6 M de n-butil-litio en hexano gota a gota bajo una atmósfera de argón, a una disolución de 17,4 g de 1-bromo-4-triisopropilsililetinilbenceno en 120 ml de tetrahidrofurano seco enfriado hasta -78ºC. La disolución se agita durante 1 h a -70ºC. Después se añaden gota a gota 10,8 g de 5-bromo-2-fluorobenzaldehído disueltos en 30 ml de tetrahidrofurano a lo largo de 15 min. La disolución resultante se deja en el baño de enfriamiento para que se caliente durante la noche hasta la temperatura ambiente. Entonces se añade agua y la mezcla se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de sodio, y el disolvente se retira. El residuo se purifica a través de gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 4:1).
Rendimiento: 14,3 g (60% del valor teórico)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 461/463 (Br) [M+H]^{+}.
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Los siguientes compuestos pueden obtenerse de forma análoga al ejemplo VI:
(1) (3-bromofenil)-{4-[(triisopropilsilil)etinil]fenil}metanol
28
Espectro de masas (ESI^{-}): m/z = 487/489 (Br) [M+HCOO]^{-}
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(2) (5-bromo-2-metoxifenil)-{4-[(triisopropilsilil)etinil]fenil}metanol
29
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 473/475 (Br) [M+H]^{+}
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(3) (5-bromo-2-clorofenil)-(4-trimetilsililfenil)metanol
30
(4) (3-bromo-4-metoxifenil)-{4-[(triisopropilsilil)etinil]fenil}metanol
31
Espectro de masas (ESI^{-}): m/z = 517/519 (Br) [M+HCOO]^{-}
Ejemplo VII 
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32 
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[4-(5-bromo-2-fluorobencil)feniletinil]triisopropilsilano
Una disolución de 5,6 g de (5-bromo-2-fluorofenil)-{4-[(triisopropilsilil)etinil]-fenil}metanol y 4,1 ml de trietilsilano en 50 ml de diclorometano se enfría en un baño de hielo. Después se añaden 4,7 ml de ácido trifluoroacético lentamente gota a gota, y la disolución se agita durante 4 h a temperatura ambiente. La disolución se diluye con diclorometano y se lava con una disolución de bicarbonato de sodio acuosa. Después de secar sobre sulfato de sodio, el disolvente se retira y el residuo se purifica utilizando gel de sílice (ciclohexano).
Rendimiento: 2,6 g (48% del valor teórico)
Espectro de masas (EI): m/z = 445/447 (Br) [M]^{+}.
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Los siguientes compuestos pueden obtenerse de forma análoga al ejemplo VII:
(1) [4-(3-bromobencil)feniletinil]triisopropilsilano
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33 
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Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 427/429 (Br) [M+H]^{+}.
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(2) [4-(5-bromo-2-metoxibencil)feniletinil]triisopropilsilano
En una variación del proceso descrito anteriormente en este documento la solución de reacción se agita en un baño de hielo en lugar de a temperatura ambiente hasta que se completa la reacción.
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34 
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Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 457/459 (Br) [M+H]^{+}
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(3) [4-(5-bromo-2-clorobencil)fenil]trimetilsilano
35 
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(4) [4-(3-bromo-4-metoxibencil)feniletinil]triisopropilsilano
En una variación del proceso descrito anteriormente en este documento la solución de reacción se agita en un baño de hielo en lugar de a temperatura ambiente hasta que se completa la reacción.
36
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 457/459 (Br) [M+H]^{+}.
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Ejemplo VIII
37
4-bromo-2-bromometil-1-clorobenceno
Se añaden 4,0 g de N-bromosuccinimida lentamente a una disolución de 5,0 g de 4-bromo-1-cloro-2-hidroximetilbenceno y 5,9 g de trifenilfosfina en 50 ml de tetrahidrofurano enfriado hasta 5ºC. Después de 1 h de agitación a temperatura ambiente el precipitado se retira mediante filtración y el disolvente se elimina al vacío. El residuo se purifica a través de gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 50:1).
Rendimiento: 4,9 g (76% del valor teórico)
Espectro de masas (EI): m/z = 282/284/286 (Br+Cl) [M]^{+}.
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Ejemplo IX
38
(4-yodofeniletinil)triisopropilsilano
Bajo una atmósfera de argón se añaden 18,0 g de yoduro de sodio (seco), 0,6 g de yoduro de cobre y 0,8 g de N,N'-dimetilciclohexan-1,2-diamina a una disolución de 20,0 g de (4-bromofeniletinil)triisopropilsilano. La disolución se somete a reflujo con agitación durante 24 h y después se enfría hasta la temperatura ambiente. Se añade una disolución de amoniaco al 1% (100 ml) y la mezcla se extrae con acetato de etilo. Después de secar sobre sulfato de sodio, el disolvente se retira y el residuo se purifica utilizando gel de sílice (ciclohexano).
Rendimiento: 21,0 g (92% del valor teórico)
Espectro de masas (EI): m/z = 384 [M]^{+}.
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Ejemplo X
39
[4-(5-bromo-2-clorobencil)feniletinil]triisopropilsilano
Bajo una atmósfera de argón se añaden 0,66 ml de una disolución 2 M de cloruro de isopropilmagnesio en tetrahidrofurano gota a gota a una disolución de 0,50 g de (4-yodofeniletinil)triisopropilsilano en 2,2 ml de tetrahidrofurano seco enfriado hasta -25ºC. La disolución se agita durante 30 min a -25ºC y después se reúne con 0,26 ml de una disolución 1 M de CuCN*2 LiCl en tetrahidrofurano (preparada disolviendo CuCN y LiCl en la proporción 1:2). Poco tiempo después se añaden 0,35 g de 4-bromo-2-bromometil-1-clorobenceno y la mezcla de reacción se lleva hasta -5ºC en el baño de enfriamiento. Después de agitar durante 6 h a -5ºC la disolución se calienta hasta la temperatura ambiente y se agita durante la noche. Después se añade una mezcla de una disolución de cloruro de amonio saturada y una disolución de amoniaco al 25% (9:1) y la mezcla resultante se añade a agua. La fase orgánica se separa y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo, las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de sodio, y se retira el disolvente. El residuo se purifica a través de gel de sílice (ciclohexano).
Rendimiento: 0,28 g (50% del valor teórico)
Espectro de masas (EI): m/z = 461/463/465 (Br+Cl) [M+H]^{+}.
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Ejemplo XI
40
2,3,4,6-tetraquis-O-(trimetilsilil)-D-glucopiranona
Una disolución de 20 g de D-glucono-1,5-lactona y 98,5 ml de N-metilmorfolina en 200 ml de tetrahidrofurano se enfría hasta -5ºC. Después se añaden gota a gota 85 ml de cloruro de trimetilsililo de forma que la temperatura no sea mayor que 5ºC. La solución se agita entonces durante 1 h a temperatura ambiente, durante 5 h a 35ºC y de nuevo durante 14 h a temperatura ambiente. Después de la adición de 300 ml de tolueno la solución se enfría en un baño de hielo y se añaden 500 ml de agua de forma que la temperatura no supere 10ºC. La fase orgánica entonces se separa y se lava en cada caso una vez con una disolución de dibifosfato de sodio acuosa, agua y una disolución saturada de cloruro de sodio acuosa. El disolvente se elimina y el residuo se evapora azeotrópicamente con tolueno.
Rendimiento: 52,5 g (con una pureza de aprox. 90%)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 467 [M+H]^{+}.
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Ejemplo XII 
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41 
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1-fluoro-4-(1-metoxi-D-glucopiranos-1-il)-2-(4-triisopropilsililetinilbencil)benceno
Una disolución de 4,46 g de [4-(5-bromo-2-fluorobencil)feniletinil]triisopropilsilano en 30 ml de éter dietílico seco se enfría hasta -80ºC bajo una atmósfera de argón. Se añaden 11,8 ml de una disolución 1,7 M de terc-butil-litio en pentano lentamente gota a gota a la disolución enfriada, y después la disolución se agita durante 45 min a -80ºC. Después se añade una disolución de 5,19 g de 2,3,4,6-tetraquis-O-(trimetilsilil)-D-glucopiranona en 50 ml de éter dietílico, enfriada hasta -80ºC, a esta disolución gota a gota a través de una aguja de transferencia. La disolución resultante se agita durante 3 h a -78ºC. Después, se añade una solución de 1,7 ml de ácido metanosulfónico en 50 ml de metanol, el baño de refrigeración se retira y la solución se agita durante 16 h a temperatura ambiente. La disolución entonces se neutraliza con etildiisopropilamina y se evapora hasta la sequedad. El residuo se purifica a través de gel de sílice (diclorometano/metanol 50:1->4:1).
Rendimiento: 2,8 g (50% del valor teórico)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 576 [M+NH^{+}.
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Los siguientes compuestos pueden obtenerse de forma análoga al ejemplo XII:
(1) 1-metoxi-4-(1-metoxi-D-glucopiranos-1-il)-2-(4-triisopropilsililetinilbencil)benceno
De forma ventajosa, la mezcla de reacción se extingue con ácido acético en lugar de ácido metanosulfónico.
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42 
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Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 588 [M+NH_{4}]^{+}.
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(2) 1-cloro-4-(1-metoxi-D-glucopiranos-1-il)-2-(4-triisopropilsililetinilbencil)benceno
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43 
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Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 592/594 (Cl) [M+NH_{4}^{]+}.
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(3) 1-metil-4-(1-metoxi-D-glucopiranos-1-il)-2-[4-(terc-butildimetilsililoxi)bencil]benceno
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44 
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Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 522 [M+NH_{4}]^{+}.
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(4) 1-metoxi-2-(1-metoxi-D-glucopiranos-1-il)-4-(4-triisopropilsililetinilbencil)benceno
De forma ventajosa, la mezcla de reacción se extingue con ácido acético en lugar de ácido metanosulfónico.
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45 
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Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 588 [M+NH_{4}]^{+}.
Ejemplo XIII 
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46 
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1-fluoro-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranos-1-il)-2-(4-triisopropilsililetinilbencil)-benceno
Una disolución de 0,8 g de 1-fluoro-4-(1-metoxi-D-glucopiranos-1-il)-2-(4-triisopropilsililetinilbencil)benceno y 0,5 ml de trietilsilano en 6 ml de diclorometano y 10 ml de acetonitrilo se enfrió hasta -10ºC. Se añadieron 0,27 ml de eterato de trifluoruro de boro gota a gota a la disolución enfriada. La disolución entonces se agitó durante 3 h en un baño de hielo. Se añadió una disolución acuosa de bicarbonato de sodio a la disolución y después la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, el disolvente se eliminó y el residuo se suspendió en 6 ml de diclorometano. Después se añaden 1,2 ml de piridina, 1,3 ml de anhídrido acético y 8 mg de 4-dimetilaminopiridina. La disolución se agita durante 1 h a temperatura ambiente y después se reúne con agua. La mezcla se extrae con diclorometano, la fase orgánica se lava con ácido clorhídrico 1 M y se seca sobre sulfato de sodio. Después de eliminar el disolvente, el residuo se cromatografía a través de gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 4:1->1:1).
Rendimiento: 0,23 g (23% del valor teórico)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 714 [M+NH_{4}]^{+}.
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Los siguientes compuestos pueden obtenerse de forma análoga al ejemplo XIII:
(1) 1-metoxi-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranos-1-il)-2-(4-triisopropilsililetinilbencil)-benceno
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47 
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Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 726 [M+NH_{4}]^{+}.
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(2) 1-cloro-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranos-1-il)-2-(4-triisopropilsililetinilbencil)-benceno
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48 
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Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 730/732 (Cl) [M+NH_{4}]^{+}.
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(3) 1-metil-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranos-1-il)-2-[4-(terc-butildimetilsililoxi)bencil]-benceno
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49 
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Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 660 [M+NH_{4}]^{+}.
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(4) 1-metoxi-2-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranos-1-il)-4-(4-triisopropilsililetinilbencil)-benceno
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50 
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Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 726 [M+NH_{4}]^{+}.
Ejemplo XIV
51
1-metil-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranos-1-il)-2-(4-hidroxibencil)benceno
Se añaden 2,02 ml de una disolución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano a una disolución de 1,3 g de 1-metil-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranos-1-il)-2-[4-(terc-butildimetilsililoxi)bencil]benceno y 0,12 ml de ácido acético en 10 ml de tetrahidrofurano. La disolución se agita durante 30 min a temperatura ambiente, y después se añaden 50 ml de acetato de etilo y 10 ml de agua. La capa orgánica se separa, se lava con una solución acuosa de NaHCO_{3} y se seca sobre MgSO_{4}. Después de la retirada del disolvente, el residuo se recristaliza en acetato de etilo y éter de petróleo.
Rendimiento: 0,90 g (84% del valor teórico)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 546 [M+NH_{4}]^{+}.
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Ejemplo XV
52
1-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-1-metoxi-D-glucopiranos-1-il)-3-(4-triisopropilsililetinilbencil)benceno
Una disolución de 2,6 g de [4-(3-bromobencil)feniletinil]triisopropilsilano en 20 ml de éter dietílico seco se enfría hasta -80ºC bajo una atmósfera de argón. Se añaden 7,9 ml de una disolución 1,7 M de terc-butil-litio en pentano lentamente gota a gota a la disolución enfriada, y después la disolución se agita durante 30 min a -80ºC. Después se añade una disolución de 3,2 g de 2,3,4,6-tetraquis-O-(trimetilsilil)-D-glucopiranona en 30 ml de éter dietílico, enfriada hasta -80ºC, a esta disolución gota a gota a través de una aguja de transferencia. La disolución resultante se agita durante 2 h a -78ºC y después se añade gota a gota otra disolución de 1,0 g de 2,3,4,6-tetraquis-O-(trimetilsilil)-D-glucopiranona en 10 ml de éter dietílico, enfriada hasta -80ºC. Después de otra hora de agitación a -78ºC se añade una disolución de 2 ml de ácido metanosulfónico en 20 ml de metanol, se retira el baño de enfriamiento y la disolución se agita durante 16 h a temperatura ambiente. La disolución entonces se neutraliza con etildiisopropilamina, el disolvente se retira completamente, y el residuo se suspende en 50 ml de tolueno. Se añaden 8,5 ml de etildiisopropilamina, y la disolución se enfría en un baño de hielo. Después se añaden 4,3 ml de anhídrido acético y 0,15 g de 4-dimetilaminopiridina. La disolución se agita durante 2 h a temperatura ambiente y después se reúne con una disolución acuosa de bicarbonato de sodio. Después de la extracción con acetato de etilo, las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato sódico y el disolvente se retira. El residuo se cromatografía a través de gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 4:1->1:3).
Rendimiento: 2,0 g (46% del valor teórico)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 726 [M+NH_{4}]^{+}.
Ejemplo XVI 
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53 
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1-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranos-1-il)-3-(4-triisopropilsililetinilbencil)benceno
Se añadieron 1,2 ml de trietilsilano y 0,36 ml de eterato de trifluoruro de boro gota a gota a una disolución enfriada en hielo de 1,0 g de 1-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-1-metoxi-D-glucopiranos-1-il)-3-(4-triisopropilsililetinilbencil)benceno y 25 \mul de agua en 10 ml de acetonitrilo. Después, la solución se agita durante 3 h en un baño de hielo y durante 1 h a temperatura ambiente. Después la disolución de nuevo se enfría en un baño de hielo, y se añaden otros 1,2 ml de trietilsilano y 0,36 ml de eterato de trifluoruro de boro. La solución se agita durante 0,5 h más en un baño de hielo y durante 2 h a temperatura ambiente. Después, a la solución de reacción se le añade una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico y la solución resultante se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, y el disolvente se retira.
Rendimiento: 0,78 g (81% del valor teórico)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 696 [M+NH_{4}]^{+}.
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Ejemplo XVII 
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54 
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1-fluoro-4-(\beta-D-glucopiranos-1-il)-2-(4-etinilbencil)benceno
Se añaden 0,33 ml de una solución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano a una solución de 0,23 g de 1-fluoro-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranos-1-il)-2-(triisopropilsililetinil-bencil)-benceno en 1,5 ml de tetrahidrofurano. La disolución se agita a temperatura ambiente durante 1 h. Después se añade 1 ml de metanol y 1,5 ml de una disolución 4 M de hidróxido de potasio, y la disolución se agita durante otra hora más a temperatura ambiente. La disolución se neutraliza con ácido clorhídrico 1 M y después el metanol se retira mediante evaporación. El residuo se reúne con una disolución acuosa de cloruro de sodio y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos recogidos se secan sobre sulfato de sodio, y el disolvente se retira. El residuo se cromatografía a través de gel de sílice (diclorometano/metanol 19:1->2:1).
Rendimiento: 0,060 g (49% del valor teórico)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 390 [M+NH_{4}]^{+}.
\newpage
Los siguientes compuestos pueden obtenerse de forma análoga al ejemplo XVII:
(1) 1-(\beta-D-glucopiranos-1-il)-3-(4-etinilbencil)benceno
55
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 372 [M+NH_{4}]^{+}.
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(2) 1-metoxi-4-(\beta-D-glucopiranos-1-il)-2-(4-etinilbencil)benceno
56
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 402 [M+NH_{4}]^{+}.
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(3) 1-cloro-4-(\beta-D-glucopiranos-1-il)-2-(4-etinil-bencil)-benceno
57
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 406/408 (Cl) [M+NH_{4}]^{+}.
Este compuesto también puede sintetizarse de manera análoga al Ejemplo XXI
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(4) 2-(\beta-D-glucopiranos-1-il)-1-metoxi-4-(4-etinilbencil)benceno
58
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 402 [M+NH_{4}]^{+}.
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(5) 1-(\beta-D-glucopiranos-1-il)-3-(4-etinilbencil)-4-metilbenceno
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59 
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Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 386 [M+NH_{4}]^{+}.
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Ejemplo XVIII 
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60 
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1-cloro-4-(\beta-D-glucopiranos-1-il)-2-(4-hidroxibencil)benceno
Una disolución de 4,0 g de [4-(5-bromo-2-clorobencil)fenoxi]-terc-butildimetilsilano en 42 ml de éter dietílico seco se enfría hasta -80ºC bajo una atmósfera de argón. Se añaden 11,6 ml de una disolución 1,7 M de terc-butil-litio en pentano lentamente gota a gota a la disolución enfriada, y después la disolución se agita durante 30 min a -80ºC. Después esta solución se añade gota a gota a través de una aguja de transferencia, que está enfriada con hielo seco, a una solución de 4,78 g de 2,3,4,6-tetraquis-O-(trimetilsilil)-D-glucopiranona en 38 ml de éter dietílico enfriado hasta -80ºC. La disolución resultante se agita durante 3 h a -78ºC. Después se añade una solución de 1,1 ml de ácido metanosulfónico en 35 ml de metanol y la solución se agita durante 16 h a temperatura ambiente. La solución entonces se neutraliza con bicarbonato sódico sólido, se añade acetato de etilo y el metanol se retira junto con el éter. A la solución restante se le añade una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico que se extrae cuatro veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se secan sobre sulfato sódico y se evaporan. El residuo se disuelve en 30 ml desacetonitrilo y 30 ml de diclorometano y la solución resultante se enfría a -10ºC. Después de la adición de 4,4 ml de trietilsilano, se añaden 2,6 ml de eterato de trifluoruro de boro gota a gota, de forma que la temperatura no supere -5ºC. Después de completar la adición, la disolución se agita durante 5 h más de -5ºC a -10ºC y después se extingue mediante la adición de una disolución acuosa de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se separa y la fase acuosa se extrae cuatro veces con acetato de etilo. La fase orgánica reunida se seca sobre sulfato de sodio, el disolvente se retira y el residuo se purifica utilizando gel de sílice. El producto que se obtiene es una mezcla aproximadamente 6:1 de \beta/\alpha que puede convertirse en el \beta-anómero puro mediante acetilación total de los grupos hidroxi con anhídrido acético y piridina en diclorometano y la recristalización del producto en etanol. El producto obtenido de esta manera se convierte en el producto del título mediante una reacción en metanol con una disolución de hidróxido de
potasio 4 M.
Rendimiento: 1,6 g (46% del valor teórico)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 398/400 (Cl) [M+H]^{+}
Ejemplo XIX 
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61 
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1-cloro-2-(4-acetoxi-bencil)-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranos-1-il)-benceno
A una solución de 14,6 g de 1-cloro-2-(4-hidroxi-bencil)-4-(\beta-D-glucopiranos-1-il)-benceno e 200 ml de diclorometano se le añaden en sucesión 36 ml de piridina, 40 ml de anhídrido acético y 400 mg de 4-dimetilaminopiridina. La solución de reacción se agita a temperatura ambiente durante 4 h. La solución se diluye con 100 ml de diclorometano, se lava dos veces con 300 ml de ácido clorhídrico 1 M y una vez con una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico. Después de secar sobre sulfato sódico, el disolvente se evapora y el residuo se recristaliza en etanol.
Rendimiento: 18,5 g (82% del valor teórico)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 608/610 (Cl) [M+NH_{4}]^{+}.
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Ejemplo XX 
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62 
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1-ciano-2-(4-hidroxi-bencil)-4-(\beta-D-glucopiranos-1-il)-benceno
Una mezcla de 200 mg de 1-cloro-2-(4-acetoxi-bencil)-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranos-1-il)-benceno, 35 mg de cianuro sódico y 75 mg de bromuro de níquel en 0,5 ml de N-metil-2-pirrolidinona se calienta en un horno microondas a 220ºC durante 15 min. Después de un periodo de refrigeración a temperatura ambiente, se añade agua y la mezcla resultante se extrae con acetato de etilo. Después del secado sobre sulfato sódico y la evaporación del disolvente, el residuo se disuelve en 3 ml de metanol. Se añaden 3 ml de hidróxido potásico acuoso 4 M y la solución de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 h. La solución se neutraliza con ácido clorhídrico 1 M y el metanol se evapora. El residuo se extrae con acetato de etilo, los extractos combinados se secan sobre sulfato sódico y el disolvente se retira a presión reducida. El residuo se purifica por HPLC sobre fase inversa (YMC C18; 95:5->1:99 de agua/acetonitrilo).
Rendimiento: 35 mg (27% del valor teórico).
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 389 [M+NH_{4}]^{+}.
Ejemplo XXI
63
1-cloro-4-(\beta-D-glucopiranos-1-il)-2-[4-(trifluorometilsulfoniloxi)bencil]benceno
Se añaden 10 mg de 4-dimetilaminopiridina a una disolución de 0,38 g de 1-cloro-4-(\beta-D-glucopiranos-1-il)-2-(4-hidroxibencil)benceno, 0,21 ml de trietilamina y 0,39 g de N,N-bis-(trifluorometansulfonil)anilina en 10 ml de diclorometano seco. La disolución se agita durante 4 h a temperatura ambiente y después se reúne con una disolución acuosa de cloruro de sodio. Se extrae con acetato de etilo, los extractos orgánicos se secan sobre sulfato de sodio, y el disolvente se retira. El residuo se cromatografía a través de gel de sílice (diclorometano/metanol 1:0->4:1).
Rendimiento: 0,33 g (64% del valor teórico)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 530/532 (Cl) [M+NH_{4}]^{+}.
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El siguiente compuesto puede obtenerse de manera análoga al Ejemplo XXI:
(1) 1-ciano-4-(\beta-D-glucopiranos-1-il)-2-[4-(trifluorometilsulfoniloxi)bencil]benceno
64
Ejemplo XXII
65
1-cloro-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranos-1-il)-2-[4-(trifluorometilsulfoniloxi)-bencil]-benceno
A una solución de 5,6 g de 1-cloro-4-(\beta-D-glucopiranos-1-il)-2-[4-(trifluorometilsulfoniloxi)-bencil]-benceno en 75 ml de diclorometano se le añaden consecutivamente 7 ml de piridina, 7,8 ml de anhídrido acético y 0,12 g de 4-dimetilaminopiridina. La solución se agita a temperatura ambiente durante 1 h. Después de la adición de 50 ml de agua, la mezcla resultante se agita durante 5 min más. La fase orgánica se separa y se lava con ácido clorhídrico acuoso 1 M y una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico. Después del secado sobre sulfato de magnesio y de la evaporación del disolvente orgánico, se produce el producto en forma de un sólido blanco.
Rendimiento: 7,0 g (94% del valor teórico)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 698/700 (Cl) [M+NH_{4}]^{+}.
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El siguiente compuesto puede obtenerse de manera análoga al Ejemplo XXII:
(1) 1-ciano-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranos-1-il)-2-[4-(trifluorometilsulfoniloxi)-bencil]-benceno
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66 
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Ejemplo XXIII 
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67 
\vskip1.000000\baselineskip
1-cloro-4-(\beta-D-glucopiranos-1-il)-2-(4-etinilbencil)benceno
Se añaden 25 mg de yoduro de cobre, 44 mg de dicloruro de bis-(trifenilfosfina)paladio, 0,30 ml de trietilamina y, por último, 0,14 ml de trimetilsililacetileno bajo una atmósfera de argón a una disolución de 0,32 g de 1-cloro-4-(\beta-D-glucopiranos-1-il)-2-[4-(trifluorometilsulfoniloxi)bencil]benceno en 3 ml de dimetilformamida. El matraz se sella herméticamente y se agita durante 8 h a 90ºC. Después se añaden otros 25 mg de dicloruro de bis-(trifenilfosfina)paladio y 0,1 ml de trimetilsililacetileno, y la disolución se agita durante 10 h más a 90ºC. Después se añade una disolución acuosa de bicarbonato de sodio, la mezcla se extrae tres veces con acetato de etilo, y las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de sodio. Después de eliminar el disolvente, el residuo se disuelve en 5 ml de metanol y se reúne con 0,12 g de carbonato de potasio. La mezcla se agita durante 1 h a temperatura ambiente y después se neutraliza con ácido clorhídrico 1 M. Después el metanol se retira mediante evaporación, el residuo se reúne con una disolución acuosa de cloruro de sodio y se extrae con acetato de etilo. Los extractos orgánicos recogidos se secan sobre sulfato de sodio, y el disolvente se retira. El residuo se cromatografía a través de gel de sílice (diclorometano/metanol 1:0->5:1).
Rendimiento: 0,095 g (40% del valor teórico)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 406/408 (Cl) [M+NH_{4}]^{+}.
Este compuesto también se puede obtener según el ejemplo XVII.
Ejemplo XXIV
68
2,3,4,6-tetra-O-bencil-D-glucopiranona
Se añaden 4 g de tamiz molecular 4Á recién activado y 3,3 g de N-metilmorfolin-N-óxido a una disolución de 10,0 g de 2,3,4,6-tetra-O-bencil-\alpha-D-glucopiranosa en 140 ml de diclorometano. La disolución se agita durante 20 min a temperatura ambiente, antes de añadir 0,3 g de perrutenato de tetrapropilamonio. Después de agitar durante 2 h a temperatura ambiente, la disolución se diluye con diclorometano y se filtra a través de Celite. El filtrado se lava con una disolución acuosa de tiosulfato de sodio y agua, y después se seca sobre sulfato de sodio. Después de eliminar el disolvente, el residuo se cromatografía a través de gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 4:1).
Rendimiento: 8,2 g (82% del valor teórico)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 539 [M+H]^{+}.
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Ejemplo XXV
69
1-(2,3,4,6-tetra-O-bencil-1-hidroxi-D-glucopiranos-1-il)-3-[4-(terc-butildimetilsililoxi)bencil]-4-metilbenceno
Una disolución de 0,34 g de [4-(5-bromo-2-metilbencil)fenoxi]-terc-butildimetilsilano en 3 ml de tetrahidrofurano seco se enfría hasta -80ºC bajo una atmósfera de argón. Se añaden 0,54 ml de una disolución 1,6 M de n-butil-litio en heptano gota a gota a la disolución enfriada, y la disolución se agita durante 1,5 h a -78ºC. Una disolución de 0,43 g de 2,3,4,6-tetra-O-bencil-D-glucopiranona en 2,5 ml de tetrahidrofurano enfriada hasta -80ºC se añade gota a gota a esta disolución mediante una aguja de transferencia. La disolución resultante se agita durante 5 h a -78ºC. La reacción se extingue con una disolución de 0,1 ml de ácido acético en 1 ml de tetrahidrofurano y se calienta hasta la temperatura ambiente. Después se añade una disolución acuosa de bicarbonato de sodio y la mezcla se extrae cuatro veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se secan sobre sulfato sódico y se evaporan. El residuo se purifica mediante una cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 15:1->4:1).
Rendimiento: 0,48 g (aprox. 88% puro)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 868 [M+H]^{+}.
Ejemplo XXVI 
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70 
\vskip1.000000\baselineskip
1-(2,3,4,6-tetra-O-bencil-\beta-D-glucopiranos-1-il)-3-(4-hidroxibencil)-4-metilbenceno
Una disolución de 0,48 g (aprox. 88% puro) de 1-(2,3,4,6-tetra-O-bencil-1-hidroxi-D-glucopiranosil)-3-[4-(terc-butildimetilsililoxi)bencil]-4-metilbenceno en 3,5 ml de acetonitrilo seco se enfría hasta -40ºC bajo una atmósfera de argón. Se añaden 0,13 ml de triisopropilsilano y 0,08 ml de eterato de trifluoruro de boro gota a gota a la disolución enfriada. La disolución se agita durante 3 h a -35ºC, antes de añadir otros 0,02 ml de triisopropilsilano y 0,01 ml de eterato de trifluoruro de boro. Después de 2 h más a -40ºC se añade carbonato de potasio acuoso y la disolución se agita durante 1 h a temperatura ambiente. Después se diluye con agua y se extrae cuatro veces con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se concentra y se cromatografía a través de gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 10:1->4:1).
Rendimiento: 0,24 g (68% del valor teórico).
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 738 [M+NH_{4}]^{+}.
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Ejemplo XXVII 
\vskip1.000000\baselineskip
71 
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1-(2,3,4,6-tetra-O-bencil-\beta-D-glucopiranos-1-il)-3-[4-(trifluorometilsulfoniloxi)bencil]-4-metilbenceno
Una disolución de 0,62 g de 1-(2,3,4,6-tetra-O-bencil-\beta-D-glucopiranos-1-il)-3-(4-hidroxibencil)-4-metilbenceno en 4,5 ml de diclorometano seco se enfría hasta -10ºC bajo una atmósfera de argón. Se añaden 0,14 ml de piridina y una disolución de 0,3 g de anhídrido trifluorometanosulfónico en 0,5 ml de diclorometano a la disolución enfriada. La disolución se agita durante 0,5 h de -5ºC a -10ºC, antes de añadir una disolución de bicarbonato de sodio acuosa. La mezcla se extrae tres veces con diclorometano, las fases orgánicas reunidas se lavaron con ácido clorhídrico acuoso 1 M y se secaron sobre sulfato de sodio. Después de eliminar el disolvente, el residuo se cromatografía a través de gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 15:1->7:1).
Rendimiento: 0,62 g (84% del valor teórico)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 853 [M+H]^{+}.
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El siguiente compuesto puede obtenerse de manera análoga al Ejemplo XXVII:
(1) 1-metil-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranos-1-il)-2-[4-(trifluorometilsulfoniloxi)-bencil]benceno
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72 
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Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 678 [M+NH_{4}]^{+}.
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Ejemplo XXVIII 
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73 
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1-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranos-1-il)-3-[4-(trimetilsililetinil)bencil]-4-metilbenceno
Bajo una atmósfera de argón se añaden 17,3 mg de yoduro de cobre, 31,9 mg de dicloruro de bis-(trifenilfosfina)paladio, 0,22 ml de trietilamina y, por último, 0,19 ml de trimetilsililacetileno a una disolución de 0,30 g de 1-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranos-1-il)-3-[4-(trifluorometilsulfoniloxi)bencil]-4-metilbenceno en 1,5 ml de dimetilformamida. El matraz se sella herméticamente y se agita a 90ºC durante la noche. Después de 4 h se añaden otros 20 mg de dicloruro de bis-(trifenilfosfina)paladio y 0,2 ml de trimetilsililacetileno, y la mezcla se vuelve a agitar a 90ºC durante 4 h. Después de enfriar la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente, el disolvente se retira y el residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 4:1->1:2).
Rendimiento: 200 mg (72% del valor teórico).
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 626 [M+H]^{+}.
\newpage
Los siguientes compuestos pueden obtenerse de manera análoga al Ejemplo XXVIII:
(1) 1-cloro-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranos-1-il)-2-{4-[(1-hidroxi-ciclopentil)-etil]-bencil}-benceno
74
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 658/660 (Cl) [M+NH_{4}]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) 1-cloro-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranos-1-il)-2-{4-[(1-hidroxi-ciclobutil)-etil]-bencil}-benceno
75
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 644/646 (Cl) [M+NH_{4}]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de los compuestos finales Ejemplo 1
76
1-cloro-4-(\beta-D-glucopiranos-1-il)-2-{4-[(1-hidroxi-ciclopentil)-etil]-bencil}-benceno
A una solución de 0,73 g de 1-cloro-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranos-1-il)-2-[4-(1-hidroxi-ciclopentil-etil)-bencil]-benceno en 4 ml de metanol y 2 ml de tetrahidrofurano se le añaden 5,1 ml de una solución 1 M de hidróxido sódico in agua. La solución de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 h y después se neutraliza con ácido clorhídrico 1 M. El disolvente se retira y al residuo se le añade salmuera. La mezcla resultante se extrae con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se lavan con agua y salmuera y se secan sobre sulfato sódico. Después de la retirada del disolvente al vacío, se obtiene el producto.
Rendimiento: 540 mg (100% del valor teórico).
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 490/492 (Cl) [M+NH_{4}]^{+}.
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El siguiente compuesto puede obtenerse de forma análoga al ejemplo 1:
(1) 1-cloro-4-(\beta-D-glucopiranos-1-il)-2-{4-[(1-hidroxi-ciclobutil)-etil]-bencil}-benceno
77
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 476/478 (Cl) [M+NH_{4}]^{+}.
Los siguientes compuestos también se preparan de forma análoga a los ejemplos mencionados anteriormente y otros métodos conocidos de la bibliografía:
78
79
80
81 
\vskip1.000000\baselineskip
A continuación se describen algunos ejemplos de formulaciones en los cuales la expresión "sustancia activa" indica uno o más compuestos según la invención, incluyendo sus sales. En el caso de una de las combinaciones con una o más sustancias activas como se describió previamente, la expresión "sustancia activa" también incluye las otras sustancias activas.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo A Comprimidos que contienen 100 mg de sustancia activa Composición
1 comprimido contiene:
82 
\newpage
Método de preparación 
\global\parskip0.950000\baselineskip
La sustancia activa, la lactosa y el almidón se mezclan juntos y se humedecen uniformemente con una disolución acuosa de la polivinilpirrolidona. Después de haber tamizado la composición húmeda (tamaño de malla 2,0 mm) y de haber secado en un secador de tipo cremallera a 50ºC, se tamiza de nuevo (tamaño de malla 1,5 mm) y se añade el lubricante. La mezcla terminada se comprime formando comprimidos.
Peso del comprimido:
220 mg
Diámetro:
10 mm, biplano, con facetas en ambos lados y una incisión en un lado.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo B Comprimidos que contienen 150 mg de sustancia activa Composición
1 comprimido contiene:
83
Preparación
La sustancia activa mezclada con la lactosa, el almidón de maíz y el sílice se humedece con una disolución acuosa de polivinilpirrolidona al 20% y se hace pasar a través de tamiz con tamaño de malla de 1,5 mm. Los gránulos, secados a 45ºC, se hacen pasar a través del mismo tamiz de nuevo y se mezclan con la cantidad especificada de estearato de magnesio. A partir de la mezcla se comprimen comprimidos.
Peso del comprimido:
300 mg
troquel:
10 mm, plano
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo C Cápsulas de gelatina dura que contienen 150 mg de sustancia activa Composición
1 cápsula contiene:
84
Preparación
La sustancia activa se mezcla con los excipientes, se hace pasar a través de un tamiz con un tamaño de malla de 0,75 mm y se mezcla de forma homogénea utilizando un aparato adecuado. La mezcla terminada se envasa en cápsulas de gelatina dura de tamaño 1.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Relleno de la cápsula: aprox. 320 mg
Valvas de la cápsula: cápsula de gelatina dura de tamaño 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo D Supositorios que contienen 150 mg de sustancia activa Composición
1 supositorio contiene:
86
Preparación
Después de que se ha derretido la masa de supositorio, se distribuye la sustancia activa de forma homogénea en ella y la masa fundida se vierte en moldes enfriados.
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Ejemplo E Ampollas que contienen 10 mg de sustancia activa Composición
87 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
La sustancia activa se disuelve en la cantidad necesaria de HCl 0,01 N, se hace isotónica con sal común, se esteriliza mediante filtración y se transfiere a ampollas de 2 ml.
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Ejemplo F Ampollas que contienen 50 mg de sustancia activa Composición
88
Preparación
La sustancia activa se disuelve en la cantidad necesaria de HCl 0,01 N, se hace isotónica con sal común, se esteriliza mediante filtración y se transfiere a ampollas de 10 ml.

Claims (25)

1. Derivados de ((hetero)cicloalquiletinil-bencil)-benceno sustituidos con glucopiranosilo de fórmula general I
\vskip1.000000\baselineskip
89 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R^{1}
indica hidrógeno, flúor, cloro, bromo yodo, alquilo C_{1-4}, alquinilo C_{2-}6, alcoxi C_{1-4}, (alquenil C_{2-4})-(alcoxi C_{1-4}), (alquinil C_{2-4})-(alcoxi C_{1-4}), metilo sustituido con 1 a 3 átomos de flúor, etilo sustituido con 1 a 5 átomos de flúor, metoxi sustituido con 1 a 3 átomos de flúor, etoxi sustituido con 1 a 5 átomos de flúor, alquilo C_{1-4} sustituido con un grupo hidroxi o alcoxi C_{1-3}, alcoxi C_{2-4} sustituido con un grupo hidroxi o alcoxi C_{1-3}, alquenilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-7}, (cicloalquil C_{3-7})-(alquilo C_{1-3}), cicloalquiloxi C_{3-7}, (cicloalquil C_{3-7})-(alcoxi C_{1-3}), cicloalqueniloxi C_{5-7}, hidroxi, amino, nitro o ciano, en los que en los grupos cicloalquilo C_{5-6} un grupo metileno puede estar sustituido por O;
R^{2}
indica hidrógeno, flúor, cloro, bromo, hidroxi, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, ciano o nitro, en los que el grupo alquilo o alcoxi puede estar mono- o polisustituido con flúor, y
R^{3}
indica cicloalquilo C_{3-7}, que está sustituido con uno a cuatro sustituyentes L2, o tetrahidrofuranilo o tetrahidropiranilo, que pueden estar sustituidos con uno a cuatro sustituyentes L2, y
R^{4}, R^{5} independientemente entre sí, indican hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, nitro, alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, o un grupo metilo o metoxi sustituido con 1 a 3 átomos de flúor,
L1
independientemente en cada caso se selecciona de flúor, cloro, bromo, yodo, hidroxi, ciano, alquilo C_{1-3}, difluorometilo, trifluorometilo, alcoxi C_{1-3}, difluorometoxi, trifluorometoxi, amino, (alquil C_{1-3})-amino y di(alquil C_{1-3})-amino; y
L2
independientemente en cada caso se seleccionan entre flúor, cloro, hidroxi, hidroxil-alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, trifluorometoxi, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, ciano, alquilo C_{1-4}, trifluorometilo, amino, alquil C_{1-4}-carbonilamino, alquil C_{1-3}-amino y di(alquil C_{1-3})-amino; y
R^{6}, R^{7a}, R^{7b}, R^{7c} independientemente entre sí, tienen un significado seleccionado de hidrógeno, (alquil C_{1-18})carbonilo, (alquil C_{1-18})oxicarbonilo, arilcarbonilo y aril-(alquil C_{1-3})-carbonilo, en los que los grupos arilo pueden estar mono- o disustituidos independientemente entre sí con grupos L1 iguales o diferentes;
en los que los grupos arilo mencionados en la definición de los anteriores grupos son grupos fenilo o naftilo que pueden estar sustituidos como se define; y
en los que, a menos que se indique lo contrario, los grupos alquilo mencionados anteriormente pueden tener cadena lineal o ramificada,
sus tautómeros, sus estereoisómeros, las mezclas de los mismos y sus sales.
\newpage
2. Derivados de ((hetero)cicloalquiletinil-bencil)-benceno sustituidos con glucopiranosilo de fórmula general I.2
90
en la que los grupos R^{1} a R^{6} y R^{7a}, R^{7b} y R^{7c} se definen como en la reivindicación 1.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Derivados de ((hetero)cicloalquiletinil-bencil)-benceno sustituidos con glucopiranosilo de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, caracterizados porque el grupo R^{3} indica ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidropiran-3-ilo o tetrahidropiran-4-ilo, que están sustituidos con uno o dos sustituyentes L2, que se definen como en la reivindicación 1; o R^{3} se refiere a tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidropiran-3-ilo o tetrahidropiran-4-ilo.
4. Derivados de ((hetero)cicloalquiletinil-bencil)-benceno sustituidos con glucopiranosilo de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque el grupo R^{1} se refiere a hidrógeno, flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, metilo sustituido con 1 a 3 átomos de flúor, metoxi sustituido con 1 a 3 átomos de flúor, ciano, cicloalquiloxi C_{3-7} o cicloalquil C_{3-7}-alcoxi C_{1-3}, mientras que en los grupos cicloalquilo C_{5-6} un grupo metileno puede reemplazarse con O.
5. Derivados de ((hetero)cicloalquiletinil-bencil)-benceno sustituidos con glucopiranosilo de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizados porque el grupo R^{2} se refiere a hidrógeno, flúor, cloro, metilo, metoxi, etoxi y metilo sustituido con 1 a 3 átomos de flúor.
6. Derivados de ((hetero)cicloalquiletinil-bencil)-benceno sustituidos con glucopiranosilo de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizados porque los grupos R^{4} y/o R^{5} independientemente entre sí representan hidrógeno o flúor.
7. Derivados de ((hetero)cicloalquiletinil-bencil)-benceno sustituidos con glucopiranosilo de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizados porque el grupo R^{6} se refiere a hidrógeno, (alquil C_{1-8})oxicarbonilo, alquilcarbonilo C_{1-8} o benzoílo, preferiblemente hidrógeno.
8. Derivados de ((hetero)cicloalquiletinil-bencil)-benceno sustituidos con glucopiranosilo de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizados porque los grupos R^{7a}, R^{7b}, R^{7c} representan hidrógeno.
9. Sales fisiológicamente aceptables de los compuestos según al menos una de las reivindicaciones 1 a 8, con ácidos inorgánicos u orgánicos.
10. Composición farmacéutica, que contiene un compuesto según una o más de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal fisiológicamente aceptable según la reivindicación 9, opcionalmente junto con uno o más vehículos y/o diluyentes inertes.
11. Uso de al menos un compuesto según una o más de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal fisiológicamente aceptable según la reivindicación 9, para preparar una composición farmacéutica que es adecuada para el tratamiento o prevención de enfermedades o trastornos que pueden verse influidos por la inhibición del cotransportador de glucosa dependiente de sodio SGLT.
12. Uso de al menos un compuesto según una o más de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal fisiológicamente aceptable según la reivindicación 9, para preparar una composición farmacéutica que es adecuada para el tratamiento o prevención de trastornos metabólicos.
13. Uso según la reivindicación 12, caracterizado porque el trastorno metabólico se selecciona del grupo que consiste en diabetes mellitus de tipo 1 y de tipo 2, complicaciones de la diabetes, acidosis o cetosis metabólica, hipoglucemia reactiva, hiperinsulinemia, trastorno metabólico de la glucosa, resistencia a la insulina, síndrome metabólico, dislipidemias de diferente origen, aterosclerosis y enfermedades relacionadas, obesidad, hipertensión arterial, insuficiencia cardíaca crónica, edema e hiperuricemia.
14. Uso de al menos un compuesto según al menos una de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal fisiológicamente aceptable según la reivindicación 9, para preparar una composición farmacéutica para inhibir el cotransportador de glucosa dependiente de sodio SGLT2.
15. Uso de al menos un compuesto según al menos una de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal fisiológicamente aceptable según la reivindicación 9, para preparar una composición farmacéutica para prevenir la degeneración de las células beta pancreáticas y/o para mejorar y/o restaurar la funcionalidad de células beta pancreáticas.
16. Uso de al menos un compuesto según al menos una de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal fisiológicamente aceptable según la reivindicación 9, para preparar diuréticos y/o antihipertensivos.
17. Proceso para preparar una composición farmacéutica según la reivindicación 10, caracterizado porque un compuesto según al menos una de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal fisiológicamente aceptable según la reivindicación 9, se incorpora en uno o más vehículos y/o diluyentes inertes mediante un método no químico.
18. Proceso para preparar un compuesto de fórmula general I según las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque un compuesto de fórmula general II
91
en la que
R'
indica H, alquilo C_{1-4}, (alquil C_{1-18})carbonilo, (alquil C_{1-18})oxicarbonilo, arilcarbonilo y aril-(alquil C_{1-3})-carbonilo, en los que los grupos alquilo o arilo pueden estar mono- o polisustituidos con halógeno;
R^{8a}, R^{8b}, R^{8c}, R^{8d} independientemente entre sí tienen uno de los significados dados para los grupos R^{6}, R^{7a}, R^{7b}, R^{7c}, o se refieren a un grupo alilo, un grupo bencilo o un grupo R^{a}R^{b}R^{c}Si o un grupo cetal o acetal, mientras que en cada caso dos grupos R^{8a}, R^{8b}, R^{8c}, R^{8d} adyacentes pueden formar un grupo cetal o acetal cíclico o un enlace 1,2-di(alcoxi C_{1-3})-1,2-di(alquil C_{1-3})-etileno, mientras que el enlace etileno mencionado anteriormente forma, junto con dos átomos de oxígeno y los dos átomos de carbono asociados del anillo piranosa, un anillo dioxano sustituido, y mientras que los grupos alquilo, arilo y/o bencilo pueden estar mono- o polisustituidos con halógeno o alcoxi C_{1-3}, y mientras que los grupos bencilo también pueden estar sustituidos con un grupo di-(alquil C_{1-3}-)amino; y
R^{a}, R^{b}, R^{c} independientemente entre sí, indican alquilo C_{1-4}, arilo o aril-(alquilo C_{1-3}), en los que los grupos arilo o alquilo pueden estar mono- o polisustituidos con halógeno;
en los que los grupos arilo mencionados en la definición de los anteriores grupos son grupos fenilo o naftilo, preferiblemente grupos fenilo;
y R^{1} a R^{5}, y R^{6}, R^{7a}, R^{7b}, R^{7c} tienen los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 8, se hace reaccionar con un agente reductor en presencia de un ácido de Lewis o Bronsted, en los que cualquier grupo protector presente se escinde simultánea o posteriormente;
si se desea, un compuesto de fórmula general I obtenido de esta manera, en la que R^{6} indica un átomo de hidrógeno, se convierte mediante acilación en el correspondiente compuesto de acilo de fórmula general I, y/o
si es necesario, cualquier grupo protector utilizado en las reacciones descritas anteriormente se escinde y/o
si se desea, un compuesto de fórmula general I obtenido de esta manera se separa en sus estereoisómeros y/o
si se desea, un compuesto de fórmula general I obtenido de esta manera se convierte en sus sales, en particular, para un uso farmacéutico, en sus sales fisiológicamente aceptables.
19. Proceso según la reivindicación 18, caracterizado porque el compuesto de fórmula general II se obtiene mediante el proceso descrito en la reivindicación 20 ó 21.
20. Proceso para preparar compuestos de fórmula general II
\vskip1.000000\baselineskip
92 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R'
indica H, alquilo C_{1-4}, (alquil C_{1-18})carbonilo, (alquil C_{1-18})oxicarbonilo, arilcarbonilo y aril-(alquil C_{1-3})-carbonilo, en los que los grupos alquilo o arilo pueden estar mono- o polisustituidos con halógeno;
R^{8a}, R^{8b}, R^{8c}, R^{8d} independientemente entre sí tienen uno de los significados dados para los grupos R^{6}, R^{7a}, R^{7b}, R^{7c}, o se refieren a un grupo alilo, un grupo bencilo o un grupo R^{a}R^{b}R^{c}Si o un grupo cetal o acetal, mientras que en cada caso dos grupos R^{8a}, R^{8b}, R^{8c}, R^{8d} adyacentes pueden formar un grupo cetal o acetal cíclico o un enlace 1,2-di(alcoxi C_{1-3})-1,2-di(alquil C_{1-3})-etileno, mientras que el enlace etileno mencionado anteriormente forma, junto con dos átomos de oxígeno y los dos átomos de carbono asociados del anillo piranosa, un anillo dioxano sustituido, y mientras que los grupos alquilo, arilo y/o bencilo pueden estar mono- o polisustituidos con halógeno o alcoxi C_{1-3}, y mientras que los grupos bencilo también pueden estar sustituidos con un grupo di-(alquil C_{1-3})-amino; y
R^{a}, R^{b}, R^{c} independientemente entre sí, indican alquilo C1-4, arilo o aril-(alquilo C_{1-3}), en los que los grupos arilo o alquilo pueden estar mono- o polisustituidos con halógeno;
en los que los grupos arilo mencionados en la definición de los anteriores grupos son grupos fenilo o naftilo, preferiblemente grupos fenilo;
y R^{1} a R^{5}, y R^{6}, R^{7a}, R^{7b}, R^{7c} tienen los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 8,
en el que un compuesto organometálico (V), que puede obtenerse mediante intercambio de halógeno-metal o insertando un metal en el enlace carbono-halógeno de un compuesto de halógeno-bencilbenceno de fórmula general IV
93
en la que Hal indica Cl, Br e I, y R^{1} a R^{5} son como se definieron anteriormente, y opcionalmente después de una transmetalación, se añade a una gluconolactona de fórmula general VI
94
en donde R^{8a}, R^{8b}, R^{8c}, R^{8d} son como se han definido anteriormente,
y
después el aducto resultante se hace reaccionar con agua o un alcohol R'-OH, en el que R' indica alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido, en presencia de un ácido y, opcionalmente, el producto obtenido en la reacción con agua, en el que R' indica H, se convierte en una posterior reacción con un agente acilante en el producto de fórmula II, en la que R' indica (alquil C_{1-18})carbonilo, (alquil C_{1-18})oxicarbonilo, arilcarbonilo o aril-(alquil C_{1-3})carbonilo, que puede estar sustituido como se especifica.
21. Proceso según la reivindicación 20, caracterizado porque el compuesto organometálico (V) es un compuesto de litio o magnesio.
22. Proceso para preparar los compuestos de fórmula general I de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 8, donde R^{6}, R^{7a}, R^{7b} y R^{7c} representan hidrógeno, caracterizados porque en un compuesto de fórmula general III
\vskip1.000000\baselineskip
95 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R^{8a}, R^{8b}, R^{8c}, R^{8d} independientemente entre sí tienen uno de los significados dados para los grupos R^{6}, R^{7a}, R^{7b}, R^{7c}, pero al menos uno de los grupos R^{8a}, R^{8b}, R^{8c}, R^{8d} no se refiere a hidrógeno, o se refieren a un grupo alilo, un grupo bencilo o un grupo R^{a}R^{b}R^{c}Si o un grupo cetal o acetal, mientras que en cada caso dos grupos adyacentes R^{8a}, R^{8b}, R^{8c}, R^{8d} pueden formar un grupo cetal o acetal cíclico o un enlace 1,2-di(alcoxi C_{1-3})-1,2-di(alquil C_{1-3})-etileno, mientras que el enlace etileno mencionado anteriormente forma un anillo dioxano sustituido junto con dos átomos de oxígeno y los dos átomos de carbono asociados del anillo piranosa, y mientras que los grupos alquilo, arilo y/o bencilo pueden estar mono- o polisustituidos con halógeno o alcoxi C_{1-3}, y mientras que los grupos bencilo también pueden estar sustituidos con un grupo di-(alquil C_{1-3})amino; y
R^{a}, R^{b}, R^{c} independientemente entre sí, representan alquilo C_{1-4}, arilo o aril-(alquilo C_{1-3}), en los que los grupos alquilo o arilo pueden estar mono- o polisustituidos con halógeno;
en los que los grupos arilo mencionados en la definición de los anteriores grupos son grupos fenilo o naftilo, preferiblemente grupos fenilo;
y R^{1} a R^{5}, y R^{6}, R^{7a}, R^{7b}, R^{7c} tienen los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 8,
los grupos protectores seleccionados entre R^{8a}, R^{8b}, R^{8c}, R^{8d} se retiran, y
si se desea, un compuesto de fórmula general I obtenido de esta manera, en la que R^{6} indica un átomo de hidrógeno, se convierte mediante acilación en un correspondiente compuesto de acilo de fórmula general I, y/o
si es necesario, cualquier grupo protector utilizado en las reacciones descritas anteriormente se escinde y/o
si se desea, un compuesto de fórmula general I obtenido de esta manera se separa en sus estereoisómeros y/o
si se desea, un compuesto de fórmula general I obtenido de esta manera se convierte en sus sales, en particular, para un uso farmacéutico, en sus sales fisiológicamente aceptables.
23. Proceso según la reivindicación 22, caracterizado porque el compuesto de fórmula III se obtiene mediante un proceso descrito en la reivindicación 18 ó 19.
\newpage
24. Compuesto de fórmula general IV
96
en la que Hal indica cloro, bromo o yodo, y los grupos R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} se definen según una o más de las reivindicaciones 1 a 6.
25. Compuesto de fórmula general II
97
en la que
R'
indica H, alquilo C_{1-4}, (alquil C_{1-18})carbonilo, (alquil C_{1-18})oxicarbonilo, arilcarbonilo y aril-(alquil C_{1-3})-carbonilo, en los que los grupos alquilo o arilo pueden estar mono- o polisustituidos con halógeno;
R^{8a}, R^{8b}, R^{8c}, R^{8d} independientemente entre sí tienen uno de los significados dados para los grupos R^{6}, R^{7a}, R^{7b}, R^{7c}, o se refieren a un grupo alilo, un grupo bencilo o un grupo R^{a}R^{b}R^{c}Si o un grupo cetal o acetal, mientras que en cada caso dos grupos R^{8a}, R^{8b}, R^{8c}, R^{8d} adyacentes pueden formar un grupo cetal o acetal cíclico o un enlace 1,2-di(alcoxi C_{1-3})-1,2-di(alquil C_{1-3})-etileno, mientras que el enlace etileno mencionado anteriormente forma, junto con dos átomos de oxígeno y los dos átomos de carbono asociados del anillo piranosa, un anillo dioxano sustituido, y mientras que los grupos alquilo, arilo y/o bencilo pueden estar mono- o polisustituidos con halógeno o alcoxi C_{1-3}, y mientras que los grupos bencilo también pueden estar sustituidos con un grupo di-(alquil C1-3)amino; y
R^{a}, R^{b}, R^{c} independientemente entre sí, indican alquilo C_{1-4}, arilo o aril-(alquilo C_{1-3}), en los que los grupos arilo o alquilo pueden estar mono- o polisustituidos con halógeno;
en los que los grupos arilo mencionados en la definición de los anteriores grupos son grupos fenilo o naftilo, preferiblemente grupos fenilo;
y R^{1} a R^{5} se definen según al menos una de las reivindicaciones 1 a 6.
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