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ES2345286T5 - Uso de una combinación de morfina y al menos un antagonista opioideo para el tratamiento de la dependencia de opiáceos y para evitar el abuso de opiáceos no oral en adictos a opiáceos - Google Patents

Uso de una combinación de morfina y al menos un antagonista opioideo para el tratamiento de la dependencia de opiáceos y para evitar el abuso de opiáceos no oral en adictos a opiáceos Download PDF

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ES2345286T5
ES2345286T5 ES07704010.3T ES07704010T ES2345286T5 ES 2345286 T5 ES2345286 T5 ES 2345286T5 ES 07704010 T ES07704010 T ES 07704010T ES 2345286 T5 ES2345286 T5 ES 2345286T5
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Description

imagen1
DESCRIPCIÓN
Uso de una combinación de morfina y al menos un antagonista opioideo para el tratamiento de la dependencia de opiáceos y para evitar el abuso de opiáceos no oral en adictos a opiáceos
La presente invención se refiere al uso de una combinación de morfina y al menos un antagonista opioideo para el 5 tratamiento de la dependencia de opiáceos en seres humanos, siendo el antagonista opioideo naloxona.
La drogadicción sigue siendo un problema en nuestra sociedad. Se conoce suficientemente que la toma de determinadas sustancias como por ejemplo heroína lleva a una dependencia. A este respecto se hace la distinción entre una dependencia física y la drogodependencia psíquica (drogadicción). La drogodependencia física aparece en caso de un abandono repentino o de una reducción significativa de la cantidad de la sustancia tomada. Se producen fenómenos
10 de abstinencia tales como vómitos y espasmos del tracto gastrointestinal. A partir de esto se distingue la verdadera drogadicción, la dependencia psíquica, que se considera en sí una enfermedad neurológica. Síntomas de la drogadicción son la falta de control sobre el propio uso de la droga hasta la exposición voluntaria a riesgos así como la necesidad compulsiva de conseguir la droga.
Por drogadicción, en el sentido de la presente invención se entiende especialmente una dependencia de opiáceos
15 (trastornos del comportamiento y psíquicos por opiáceos; F11 de la CIE-10). Con el presente procedimiento puede tratarse de manera especialmente buena una dependencia de heroína o dependencia de opiáceos.
Actualmente, la drogadicción se trata, sustituyendo en los pacientes, es decir, cambiando una droga peligrosa por una menos peligrosa o reduciéndola en los pacientes mediante reducción de la dosis en condiciones controladas. A este respecto, por diferentes motivos, no todas las drogas encuentran aceptación por parte de los pacientes. Como agente
20 de sustitución se utilizan metadona, heroína, buprenorfina y morfina. La metadona es un opiáceo sintético de fórmula:
imagen2
La metadona se utiliza desde los años 60 del siglo 20 como agente de sustitución, y concretamente tanto en la forma L ópticamente activa como en forma del racemato. La metadona es adecuada para suavizar bastante los fenómenos de abstinencia sobre todo en pacientes heroinómanos. Tiene una duración del efecto más larga que la heroína, puede
25 tomarse por vía oral sin pérdida de efecto considerable y no provoca “subidón” (es decir la sensación especialmente eufórica que se desencadena, por ejemplo, por la heroína y lleva a la drogadicción). Para evitar una administración intravenosa abusiva se administra metadona en programas de lucha contra la adicción con frecuencia como jarabe, mezclada con azúcar o zumo de naranja.
No obstante, el efecto de la metadona es individualmente distinto y por tanto ésta no es fácil de administrar. Asimismo,
30 la metadona crea dependencia en alto grado. Los fenómenos de abstinencia en el caso de la metadona persisten aún más tiempo que en el caso de la heroína. La metadona lleva, como todos los opiáceos a estreñimiento, dado que actúa de manera paralizante sobre la musculatura gastrointestinal. Además, la metadona parece presentar efectos secundarios importantes.
A partir del documento WO 97/33566 A2 se conoce una forma farmacéutica con morfina retardada y naloxona
35 retardada. Esta forma farmacéutica contiene una pared semipermeable, que presenta un núcleo de dos capas de un opiáceo (capa externa) y, separado del mismo, un antagonista (capa interna). Mediante la separación física del opiáceo y del antagonista es sencillo para el drogodependiente obtener el opiáceo mediante medidas de separación, raspando por ejemplo en primer lugar la pared externa de la forma farmacéutica y desgastando luego la envoltura externa del núcleo descubierto.
40 A partir del documento WO 01/58447 A1 se conocen preparaciones con liberación controlada a base de morfina retardada y antagonistas retardados. No obstante, no se encuentra ninguna indicación de que el antagonista deba presentar una biodisponibilidad reducida.
A partir del documento WO 99/32119 A1 y el documento DE 43 25 465 A1 se conocen preparaciones para el tratamiento del dolor a base de morfina retardada y naloxona no retardada, sin afectar al campo de aplicación de la
45 presente invención.
imagen3
A partir del estado de la técnica se conocen también preparaciones de combinación a partir de determinados analgésicos opiáceos y naloxona. El producto comercial Talwin®Nx contiene pentazocina y naloxona. El producto Valoron®N contiene tilidina y naloxona. A este respecto se trata en cambio de preparaciones contra el dolor en las que la naloxona añadida evitará un uso abusivo como droga. Hasta la fecha no se ha considerado utilizar estos productos
5 comerciales como agentes de sustitución de drogas. En el estado de la técnica se intentó más bien imposibilitar el uso de la preparación correspondiente como droga.
Además ya se conoce una combinación de buprenorfina y naloxona como agente de sustitución de drogas. Debido a la débil actividad intrínseca del material, la sustancia buprenorfina es adecuada sólo para una parte de los dependientes de opiáceos como agente de sustitución.
10 Por tanto, existe una necesidad de un tratamiento distinto y mejorado de la drogadicción.
Según la presente invención se encontró sorprendentemente que una combinación de morfina y al menos un antagonista opioideo con una biodisponibilidad inferior al 5% en caso de administración oral representa un agente de sustitución adecuado para el tratamiento de la drogadicción, siendo el antagonista opioideo naloxona. Simultáneamente se evita de manera eficaz el abuso no oral.
15 La presente invención se refiere por tanto al uso de una combinación no separable de morfina y al menos un antagonista opioideo con una biodisponibilidad inferior al 5% en caso de administración oral para la producción de un fármaco que ha de administrarse sólo por vía oral para el tratamiento de drogadicción en seres humanos, especialmente para terapia de sustitución en drogadictos, siendo el antagonista opioideo naloxona.
La combinación de sustancias según la invención representa sorprendentemente un agente de sustitución ideal. Se ha
20 demostrado en el transcurso de ensayos que su perfil de receptor y su ruta de degradación fisiológica son especialmente ventajosos en el contexto de una terapia de sustitución.
Abuso:
Mediante las combinaciones de sustancias según la invención se evita abuso no oral de las mismas.
Por abuso no oral ha de entenderse abuso intravenoso, pulmonar (fumando), nasal, sublingual o rectal. A este respecto
25 el drogadicto intenta obtener el efecto embriagador mediante vías de aplicación no previstas por el fabricante de una preparación correspondiente. Por ejemplo se funde o se disuelve una preparación y se inyecta por vía intravenosa, o se quema una preparación sobre papel de aluminio y se inhala el humo (abuso pulmonar; fumar en papel de plata).
Mediante la elección según la invención de antagonistas con biodisponibilidad reducida en caso de aplicación oral, es decir una biodisponibilidad de menos del 5% en caso de administración oral, y un agonista con biodisponibilidad
30 suficiente para los niveles sanguíneos fisiológicos en caso de administración oral, se garantiza que sólo la toma oral de la preparación de combinación según la invención lleva a un buen resultado de sustitución. Otros tipos de toma, por ejemplo por vía intravenosa, por vía pulmonar, por vía nasal o por vía rectal, llevan directamente, evitando el metabolismo de primer paso por el hígado y/o el metabolismo en la pared intestinal y la actividad de ruptura de las enzimas digestivas, a fenómenos de abstinencia, dado que tiene lugar completamente el efecto del antagonista.
35 No separabilidad:
Muchos drogodependientes separan las preparaciones de combinación que se les ofrecen en el contexto de una terapia de sustitución, para alcanzar el respectivo contenido adictivo. Para ello, en el caso de preparación de varias capas, disuelven las capas individuales en disolvente, por ejemplo etanol y obtienen mediante evaporación de la disolución así obtenida el agente de adicción puro. También tiene lugar una separación manual, por ejemplo raspando o rompiendo la
40 envoltura externa de una preparación y liberando el agente de adicción que se encuentra en su interior. El contenido de preparaciones que consisten en unidades reconocibles individuales, por ejemplo por un lado comprimidos con el agonista y por otro lado comprimidos con el antagonista, pueden separarse de todos modos fácilmente entre sí.
En consecuencia, una ventaja especial de la presente invención radica en que el paciente, o sea, el drogadicto no puede separar la morfina o, en general, el opiáceo, del antagonista.
45 Para ello son adecuadas por ejemplo presentaciones farmacéuticas en las que el agonista y el antagonista se encuentran como una mezcla de polvo o granulado. Los polvos adecuados pueden presentar tamaños de grano de desde 25 ~m hasta 0,1 mm, los granulados adecuados pueden presentar tamaños de grano de desde 0,1 mm hasta 2 mm (en cada caso el tamaño máximo de todas las partículas presentes en la mezcla). La determinación del tamaño de partícula puede realizarse mediante procedimientos de separación, siendo especialmente adecuada la separación por
50 cribado. En esta forma de realización, debido al mezclado y a la no diferenciación visual de las distintas partículas no es posible para el drogadicto separar las partículas individuales de la mezcla de manera segura en agonistas y antagonistas.
También son adecuadas presentaciones farmacéuticas en las que el agonista y el antagonista se encuentran embebidos juntos en una matriz y, por ejemplo, se comprimen para dar un comprimido. También en este caso ya no es posible para el drogadicto separar los componentes eficaces de la matriz. Una disolución en disolvente conduce a que todo el contenido se disuelve en la misma medida y ya no es posible una separación con los medios que tiene a su disposición el drogadicto. Asimismo, un fraccionamiento mecánico de la matriz que contiene el contenido activo tampoco lleva a que pueda obtenerse por separado el agonista del antagonista.
imagen4
5 En principio, en la presente invención se selecciona una presentación farmacéutica no separable de agonistas y antagonistas que no posibilita una separación de la mezcla en agonistas y antagonistas con medios de separación mecánicos y/o visuales, o sea, por ejemplo mediante inspección y posterior separación manual de los distintos componentes de la mezcla, o mediante disolución de la mezcla y posterior evaporación y/o precipitación de los componentes individuales de la mezcla.
10 Se impide así una fácil capacidad de separación o disolución con procedimientos físicos y/o químicos, especialmente procedimientos de separación domésticos sencillos tales como filtración mediante filtros de café, disolución en disolventes fácilmente accesibles, filtración mediante filtros de cigarrillo, separación con colador, separación debido al distinto peso molecular y/o a las distintas propiedades de flotación (decantación).
En el contexto del uso según la invención se usa morfina en la terapia de sustitución.
15 La morfina es un opiáceo de fórmula:
imagen5
La morfina, también denominada coloquialmente como morfio (Morphium), es un analgésico muy eficaz, que puede obtenerse de las cápsulas de la adormidera. Crea adicción igual que la heroína pero es menos eficaz.
Según la presente invención la morfina se administra en forma retardada o no retardada.
20 Por una forma retardada (o forma retard) de un fármaco se entiende una presentación farmacéutica en la que el principio activo se libera de manera retardada. Con ayuda de formas retardadas puede liberarse el principio activo de manera controlada en el organismo y, por consiguiente, evitar posiblemente picos de concentración peligrosos del principio activo en la sangre. Mediante la administración controlada del principio activo se consigue una duración del efecto prolongada del fármaco en el paciente. Por tanto, el principio activo debe tomarse menos a menudo.
25 Según la presente invención se prefiere una forma retardada de morfina.
Ésta puede posibilitar una toma de sólo una o dos veces diarias del opiáceo.
En el sentido de la presente invención, las expresiones “forma retardada”, “forma retard” y “forma de liberación sostenida” se usan como sinónimos.
Mediante el uso de morfina en forma retardada debe tomarse con menor frecuencia el agente de sustitución. Debido al
30 efecto de la morfina que se mantiene durante más tiempo se calma la necesidad en los drogadictos de deber conseguir lo antes posible un nuevo estupefaciente. Además, mediante la forma retard se mitigan los riesgos de una sobredosis, dado que el principio activo se administra de manera controlada evitando picos de concentración en la sangre.
El experto conoce suficientemente formas retardadas de opiáceos y especialmente de morfina. Según la presente invención pueden utilizarse todas las formas retardadas de morfina. Según la presente invención se prefiere una 35 formulación en la que la morfina esté adsorbida sobre un polímero, por ejemplo un polímero hidrófilo, y esté embebida en una matriz, por ejemplo una matriz hidrófoba. Asimismo el antagonista se encuentra preferiblemente en la matriz para garantizar la característica de no separación según la invención. Preferiblemente, en el caso del polímero se trata de un polímero de celulosa, y en el caso de la matriz de una cera. Al entrar en contacto con el jugo gástrico el polímero forma un gel, del que el principio activo sólo puede salir con retraso. Otra formulación retard preferida se caracteriza
40 porque en una presentación farmacéutica líquida la morfina se suspende en un polímero de etilcelulosa y sólo se libera con retraso. Una forma retard común adicional es un comprimido recubierto con una capa protectora. La capa protectora se disuelve en el jugo gástrico sólo lentamente y, de manera correspondiente, el principio activo se libera con retraso.
La morfina puede administrarse según la presente invención en todas las presentaciones farmacéuticas habituales. Se prefieren sales fisiológicamente aceptables tales como clorhidratos, hidratos, sulfatos, cloratos y sales cuaternarias.
45 Sales especialmente preferidas de la morfina son clorhidrato de morfina, sulfato de morfina pentahidrato, clorato de morfina, metobromuro de morfina y otras sales cuaternarias de la morfina así como morfina-N-óxido.
imagen6
El riesgo de una toma intravenosa abusiva de la preparación según la invención puede reducirse también adicionalmente porque la morfina se encuentra en forma retardada.
En la preparación según la invención están contenidos de 1 a 2000 mg, preferiblemente de 100 mg a 1500 mg de morfina. La cantidad puede adaptarse de manera correspondiente a las necesidades del paciente.
Antagonista:
Según la presente invención la morfina se administra junto con al menos un antagonista. El antagonista opioideo es naloxona o uno de sus derivados o sales. La naloxona presenta la siguiente fórmula estructural:
imagen7
La naloxona puede administrarse según la presente invención en todas las presentaciones farmacéuticas habituales. Se
10 prefieren sales solubles en agua fisiológicamente aceptables tales como clorhidrato o clorhidrato dihidrato. La naloxona, en la preparación según la invención, se encuentra en forma retardada o en forma no retardada. Se prefiere la forma no retardada.
La naloxona actúa como antagonista opioideo justo de manera contraria a los agonistas opioideos tales como morfina:
La naloxona bloquea los receptores opioideos y reduce el efecto de la morfina. En caso de una dosificación elevada de
15 manera correspondiente, la naloxona elimina completamente el efecto de la morfina, y se producen fenómenos de abstinencia. Este efecto se conoce y se utiliza por ejemplo para el tratamiento de intoxicación por opiáceos mediante la administración de naloxona.
De manera notable el efecto antagonista de la naloxona aparece en caso de administración intravenosa en grado significativo, sin embargo escasamente en caso de administración oral. El motivo para ello radica en que la naloxona en 20 caso de administración oral está sujeta a un metabolismo de primer paso marcado y por tanto se degrada rápidamente. En otras palabras, la biodisponibilidad de la naloxona administrada por vía oral es muy escasa, en ocasiones inferior al 5%, y el efecto opioide de la morfina se ve escasamente influido por la naloxona. Sin embargo en caso de toma intravenosa u otra toma abusiva, la naloxona influiría considerablemente en el efecto opioide de la morfina. En otras palabras, en el caso de la preparación según la invención, el paciente está obligado a tomar el agente por vía oral. La
25 toma intravenosa, nasal o pulmonar, en el caso de drogadictos, debido a la rápida aparición del efecto (“subidón”) es indudablemente la vía de administración de elección. Sin embargo, con la preparación según la invención la toma intravenosa llevaría sólo a frustración, dado que el efecto de la morfina se reduce considerablemente mediante la naloxona eficaz por vía intravenosa, en caso extremo incluso lo impediría, lo que llevaría a la aparición directa de fenómenos de abstinencia.
30 Los antagonistas que pueden usarse en el contexto de la presente invención presentan una biodisponibilidad inferior al 5%, preferiblemente inferior al 3%, de manera especialmente preferida inferior al 1%. Por biodisponibilidad ha de entenderse a este respecto la parte en porcentaje del principio activo que aparece en la sangre inalterado en caso de administración oral de la mezcla según la invención. (La biodisponibilidad de un fármaco inyectado por vía intravenosa es por definición del 100%. Para la definición extensa se remite a Rainer K. Liedtke, Wörterbuch der Klinischen
35 Pharmakologie, Gustav Fischer Verlag, Stuttgart, Nueva York, 1980. La biodisponibilidad se define también en el anexo 9 de la OMS, 1996). Mediante la escasa biodisponibilidad se garantiza que el drogodependiente al tomar la preparación según la invención no siente ningún “subidón”, sino que se obtiene un nivel relativamente reducido de antagonistas en la sangre del paciente. En relación a esto, es sorprendente que a pesar de la escasa biodisponibilidad se posibilite una terapia de sustitución con las ventajas mencionadas más adelante.
40 Según la invención se usa al menos un antagonista. Se prefiere el uso de uno, dos o tres antagonistas en combinación con morfina. Se prefiere especialmente la combinación de morfina y naloxona.
Las combinaciones posibles de principios activos retardados y no retardados comprenden morfina retardada y antagonistas no retardados, morfina retardada y antagonistas retardados, morfina no retardada y antagonistas no retardados así como morfina no retardada y antagonistas retardados. En cualquier caso la naloxona es el antagonista.
45 Según la invención la cantidad de naloxona en la preparación es tan alta que se reducen los efectos secundarios no deseados provocados por la morfina, por ejemplo estreñimiento.
imagen8
Además se ha demostrado que mediante la presencia de naloxona se reduce la tolerancia del paciente frente a la morfina que aparece en otros casos.
Por consiguiente, la preparación según la invención presenta el siguiente perfil sorprendente:
• reducción o prevención del estreñimiento provocado por la morfina; 5 • reducción o prevención del desarrollo de tolerancia frente a la morfina;
•
impedimento de una toma intravenosa, por inhalación o nasal abusiva (abuso);
•
excelente aptitud como agente de sustitución;
•
reducción o prevención del mal olor producido por el estreñimiento provocado por la morfina, que desprenden los pacientes con agente de sustitución;
10 • reducción o prevención de la disfunción sexual producida por el agente de sustitución.
A parte de eso, el uso según la invención contribuye a una reducción o prevención de la modificación del índice de masa corporal (IMC) así como a una disminución o prevención de la destrucción de los dientes, que se observa en los pacientes con agente de sustitución.
Por cada 100 mg de morfina retardada están contenidos según la invención de 0,1 a 10 mg de naloxona, 15 preferiblemente de 1 a 5 mg de naloxona o de 1 a 5 mg por comprimido.
Una forma de realización especialmente preferida de la presente invención es una preparación con de 100 mg a 1500 mg de morfina retardada en combinación con de 1 mg a 5 mg de naloxona.
Si bien según la presente invención se utiliza preferiblemente naloxona como principio activo adicional, sin embargo pueden utilizarse principalmente todos los antagonistas opioideos con la correspondiente escasa biodisponibilidad en 20 caso de administración oral. El experto conoce compuestos de este tipo. En cuanto a las cantidades y el tipo de administración, para estas sustancias sirve de manera análoga lo explicado anteriormente para naloxona.
La preparación según la invención se caracteriza porque, por los motivos anteriores, no puede tomarse por vía intravenosa. La preparación según la invención puede tomarse por vía oral (por ejemplo como disolución o comprimido). El experto conoce las correspondientes presentaciones farmacéuticas. La preparación según la invención contiene
25 según la presentación farmacéutica específica los aditivos habituales para ella, que asimismo el experto conoce suficientemente y no deben explicarse adicionalmente en el presente documento.
La invención se explica en más detalle mediante los siguientes ejemplos, sin que se limite la misma mediante los mismos.
Ejemplos
30 La morfina usada en los siguientes ejemplos es un polvo con un tamaño de grano < 400 µm; fabricante: McFarland. La naloxona usada procede de Sanofi-Aventis. El Eudragit de Röhm GmbH, Darmstadt, Alemania.
Ejemplo 1: Cápsula retard de morfina/naloxona
A continuación se describe la producción de microgránulos retard de naloxona y microgránulos retard de morfina que se cargan en una cápsula de gelatina dura. 35 Ejemplo 1A: Microgránulos retard de naloxona-HCl Formulación:
Contenido
Cantidad/unidad (mg) Cantidad/carga (g)
Naloxona HCl
2,0 33,3
Eudragit RSPO
70,0 1166,7
Eudragit RLPO
8,0 133,3
Ácido esteárico
40,0 666,7
Total
120,0 2000,0
imagen9
Procedimiento:
Se mezclan naloxona HCl, Eudragit RSPO, Eudragit RLPO y ácido esteárico en un mezclador de tambores gemelos. Se añade el material mezclado de manera consecutiva a un extrusor de doble husillo y se reúnen los cordones resultantes sobre una cinta transportadora. Se enfrían los cordones sobre la cinta transportadora. Se cortan los cordones enfriadas en una granuladora para dar microgránulos. Se criban los microgránulos y se reúne la parte cribada deseada.
Ejemplo 1B: Microgránulos retard de morfina-HCl
Formulación:
Contenido
Cantidad/unidad (mg) Cantidad/carga (g)
Morfina HCl
12,0 3,2
Eudragit RSPO
76,5 20,4
Etilcelulosa
4,5 1,2
Alcohol estearílico
27,0 7,2
Total
120,0 32,0
Procedimiento:
10 Se hacen pasar copos de alcohol estearílico por un molino de martillos fijos. Se mezclan morfina HCl, Eudragit RSPO, etilcelulosa y alcohol estearílico en un mezclador de tambores gemelos. Se añade el material mezclado de manera consecutiva a un extrusor de doble husillo y se reúnen los cordones resultantes sobre una cinta transportadora. Se enfrían los cordones sobre la cinta transportadora. Se cortan los cordones enfriadas en una granuladora para dar microgránulos. Se criban los microgránulos y se reúne la parte cribada deseada.
15 Los microgránulos producidos en los ejemplos 1A y 1B se cargan en una cápsula de gelatina dura a una razón de 1:1 y se cierran las mismas.
Ejemplo 2: Granulado retard de agonista/antagonista opioideos (prensado como comprimido)
A continuación se describe la producción de comprimidos retard, que contienen morfina HCl y naloxona HCl, encontrándose ambos principios activos como granulado. Se dispersan los granulados que contienen la morfina y la
20 naloxona en una matriz con liberación controlada. Se combinan los granulados con cera fundida (alcohol estearílico), para obtener granulados encerados, que entonces se muelen, se mezclan con otros adyuvantes y se comprimen para dar comprimidos.
Formulación:
Contenido
Cantidad/unidad (mg) Cantidad/carga (g)
Morfina HCl
10,0 11,00
Naloxona HCl
0,50 0,55
Lactosa secada por atomización
68,75 75,62
Povidona
5,00 5,50
Eudragit RS 30D (peso seco)
10,00 11,00
Triacetina
2,00 2,20
Alcohol estearílico
25,00 27,50
Estearato de magnesio
1,25 1,38
Opadry-blanco
5,00 5,50
Agua purificada
31,16*
Total
127,5 140,25
* Permanece únicamente como humedad residual en el producto. Procedimiento: Molienda: Se ablanda Eudragit con triacetina mediante mezclado y se disuelve naloxona HCl en esta disolución.
5 Granulación: Se añaden morfina HCl, lactosa secada por atomización y povidona a una granuladora de lecho fluidizado y se añade la disolución preparada en la etapa anterior. Molienda: Se hace pasar el granulado por un molino de aire forzado giratorio. Secado: En caso de que el contenido en humedad del granulado sea demasiado alto, se seca. Encerado: Se encera el granulado mediante la adición de alcohol estearílico fundido durante el mezclado. 10 Enfriamiento: Se enfría el granulado encerado en una secadora de lecho fluidizado. Molienda: Se hace pasar el granulado enfriado y encerado por un molino de aire forzado giratorio. Mezclado: Se mezcla el granulado molido y encerado con estearato de magnesio. Prensado: Se prensa el granulado resultante mediante el uso de una prensa para comprimidos. Recubrimiento: Se dispersa el Opadry-blanco en agua purificada para obtener una disolución de recubrimiento que se 15 añade sobre los núcleos de los comprimidos.
Ejemplo 3: Cápsulas de gelatina dura en comprimidos con productos de extrusión de agonista/antagonista opioideos
Formulación:
Contenido
Cantidad/unidad (mg) Cantidad/carga (g)
Morfina HCl
12,0 120,0
Eudragit NE 30 D
76,0 760,0
Etilcelulosa
4,5 45,0
Alcohol estearílico
27,0 270,0
Naloxona HCl
0,5 5,0
Cápsula de gelatina dura
√ √
Total
120,0 1200,0

Claims (9)

  1. imagen1
    REIVINDICACIONES
    1. Uso de una combinación no separable de morfina o sus sales fisiológicamente aceptables y al menos un antagonista opioideo o sus sales fisiológicamente aceptables con una biodisponibilidad inferior al 5% en caso de administración oral para la preparación de un fármaco que ha de administrarse sólo por vía oral para terapia
    5 de sustitución en dependientes de opiáceos o dependientes de heroína, siendo el antagonista opioideo naloxona.
  2. 2.
    Uso según la reivindicación 1, caracterizado porque mediante el fármaco se evitan o alivian también los efectos secundarios específicos de los opiáceos.
  3. 3.
    Uso según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque se retarda la morfina y se retarda el al
    10 menos un antagonista opioideo, se retarda la morfina y no se retarda el al menos un antagonista opioideo, no se retarda la morfina y se retarda el al menos un antagonista opioideo, no se retarda la morfina y no se retarda el al menos un antagonista opioideo.
  4. 4. Uso según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la morfina está adsorbida sobre un polímero y está embebida en una matriz o porque la morfina está suspendida en un polímero de etilcelulosa.
    15 5. Uso según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la terapia de sustitución se aplica a dependientes de heroína.
  5. 6. Uso según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque se trata de una preparación que ha de aplicarse o tomarse una o dos veces al día.
  6. 7. Uso según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la morfina se utiliza en forma del 20 clorhidrato de morfina o del sulfato de morfina pentahidrato.
  7. 8.
    Uso según una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque la naloxona se utiliza en forma del clorhidrato de naloxona o del clorhidrato de naloxona dihidrato.
  8. 9.
    Uso según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el fármaco contiene de 100 mg a 2000 mg de morfina retardada.
    25 10. Uso según una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque el fármaco contiene de 0,1 a 10 mg de naloxona por 100 mg de morfina retardada.
  9. 11. Uso según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque se encuentran morfina retardada y naloxona no retardada como mezcla granulada, presentando los granulados preferiblemente tamaños de grano de desde 0,1 mm hasta 2 mm.
    30 12. Uso según la reivindicación anterior, caracterizado porque la morfina es sulfato de morfina pentahidrato y la naloxona es clorhidrato de naloxona o clorhidrato de naloxona dihidrato.
    9
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