[go: up one dir, main page]

ES2344675A1 - Tratamiento de atrofia vaginal en mujeres con riesgo de patologia cardiovascular. - Google Patents

Tratamiento de atrofia vaginal en mujeres con riesgo de patologia cardiovascular. Download PDF

Info

Publication number
ES2344675A1
ES2344675A1 ES200803623A ES200803623A ES2344675A1 ES 2344675 A1 ES2344675 A1 ES 2344675A1 ES 200803623 A ES200803623 A ES 200803623A ES 200803623 A ES200803623 A ES 200803623A ES 2344675 A1 ES2344675 A1 ES 2344675A1
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
estriol
day
women
pharmaceutical formulation
use according
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
ES200803623A
Other languages
English (en)
Other versions
ES2344675B1 (es
Inventor
Alvaro Acebron Fernandez
Dolores Blanco Lousame
Jaime Moscoso Del Prado
Concepcion Nieto Magro
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
ITF Research Pharma SL
Original Assignee
Italfarmaco SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=41050933&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2344675(A1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Italfarmaco SA filed Critical Italfarmaco SA
Priority to ES200803623A priority Critical patent/ES2344675B1/es
Priority to SI200931909T priority patent/SI2376086T1/sl
Priority to SM20180648T priority patent/SMT201800648T1/it
Priority to PE2011001250A priority patent/PE20120496A1/es
Priority to HRP20182022TT priority patent/HRP20182022T1/hr
Priority to CA2747314A priority patent/CA2747314C/en
Priority to PCT/EP2009/060304 priority patent/WO2010069621A1/en
Priority to KR1020117016748A priority patent/KR101734380B1/ko
Priority to MX2011006696A priority patent/MX2011006696A/es
Priority to EP09781638.3A priority patent/EP2376086B1/en
Priority to ES09781638T priority patent/ES2707873T3/es
Priority to LTEP09781638.3T priority patent/LT2376086T/lt
Priority to PT09781638T priority patent/PT2376086T/pt
Priority to US13/140,602 priority patent/US8835414B2/en
Priority to RU2011127702/15A priority patent/RU2555752C2/ru
Priority to DK09781638.3T priority patent/DK2376086T3/en
Priority to HUE09781638A priority patent/HUE040394T2/hu
Priority to CN2009801571799A priority patent/CN102325533A/zh
Priority to PL09781638T priority patent/PL2376086T3/pl
Priority to JP2011541240A priority patent/JP2012512818A/ja
Priority to MA34038A priority patent/MA32984B1/fr
Publication of ES2344675A1 publication Critical patent/ES2344675A1/es
Publication of ES2344675B1 publication Critical patent/ES2344675B1/es
Application granted granted Critical
Priority to CL2011001493A priority patent/CL2011001493A1/es
Priority to EC2011011211A priority patent/ECSP11011211A/es
Priority to CO11090537A priority patent/CO6382128A2/es
Priority to CY181101306T priority patent/CY1120971T1/el
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/566—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol having an oxo group in position 17, e.g. estrone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

Uso de estriol en la preparación de una formulación farmacéutica para el tratamiento de atrofia vaginal en mujeres con riesgo de patología cardiovascular. Uso de estriol en la preparación de una formulación farmacéutica de administración vaginal para la preparación o el tratamiento de atrofia urogenital por déficit estrogénico en mujeres con riesgo de padecer patología cardiovascular.

Description

Uso de estriol en la preparación de una formulación farmacéutica para el tratamiento de atrofia vaginal en mujeres con riesgo de patología cardiovascular.
Esta invención se refiere a un método para prevenir el riesgo de desarrollar una patología cardiovascular a nivel sistémico asociado a la terapia estrogénica que comprende administrar por vía vaginal una formulación de estriol caracterizada por constituir un sistema capaz de autolimitar la absorción de estriol.
Estado de la técnica
Los estrógenos y otras hormonas sexuales femeninas se producen principalmente en los ovarios y actúan a lo largo de la vida sobre distintos tejidos y órganos. Las células de estos órganos, entre los que destacan la mama y el útero, poseen receptores para los estrógenos y para otras hormonas. Las hormonas estrogénicas ejercen su acción uniéndose a dichos receptores y poniendo en marcha distintos procesos fisiológicos o patológicos. Entre otras funciones fisiológicas, son las responsables del desarrollo y las modificaciones que la mama y el útero sufren en los distintos periodos de la vida (pubertad, embarazo, lactancia, menopausia). Pero los estrógenos pueden intervenir también en procesos patológicos, induciendo, por ejemplo, enfermedades coronarias, accidentes cerebro- vasculares o enfermedades tromboembólicas.
Durante el climaterio femenino se da una disminución progresiva de la producción de estrógenos por los ovarios que suele ir acompañada de una serie de signos, síntomas y patologías. El signo principal es la desaparición de la menstruación (menopausia) y la aparición de múltiples síntomas de naturaleza hormonal y psíquica, siendo los trastornos vasomotores (sofocos y sudoración) y la atrofia genitourinaria los más comunes.
Al descender la producción de estrógenos ocurre una gradual disminución de la mucosa vaginal, uretral y vesical. Al hacerse mas marcada esta atrofia, pueden aumentar los síntomas genitales -prurito y ardor vaginal, vaginitis atrófica, dispareunia y sangrados traumáticos- y los urológicos -infecciones a repetición, disuria e incontinencia urinaria-. El déficit hormonal desencadena además una disminución del tejido de sostén que puede provocar prolapsos e incontinencia de orina al esfuerzo.
Aunque la atrofia urogenital es consecuencia natural del climaterio y la menopausia, los trastornos asociados frecuentemente repercuten en la calidad de vida de la mujer, por lo que es importante que los médicos detecten tempranamente su presencia e indiquen un tratamiento.
Se debe tener en cuenta que los síntomas de atrofia vaginal y la necesidad de tratamiento son mayores cuanto mayor es la edad de la mujer posmenopáusica. Sin embargo, a mayor edad las probabilidades de padecer una patología cardiovascular es mayor, ya que el riesgo de sufrir una enfermedad tromboembólica, coronaria o cerebrovascular aumenta con la edad.
A pesar de que la terapia estrogénica suele ser muy eficaz en la reversión de la atrofia urogenital por déficit hormonal, por los riesgos que conlleva no se recomienda su uso en mujeres con atrofia vaginal que tienen antecedentes de patología tromboembólica venosa (por ejemplo, trombosis venosa profunda o tromboembolismo pulmonar) o de enfermedad coronaria o cerebrovascular (tales como infarto de miocardio o ictus). Por el mismo motivo, tampoco se recomienda en mujeres que tienen probabilidad elevada de padecer una enfermedad cardiovascular, como es el caso de las mujeres posmenopáusicas de mayor edad.
Aunque la atrofia urogenital por déficit estrogénico no siempre requiere tratamiento sistémico mediante una terapia de reemplazo hormonal por vía oral sino que se prefiere la administración de estrógenos por vía vaginal, se debe tener en cuenta que esta vía no está exenta de riesgos. Las hormonas estrogénicas administradas localmente pueden absorberse y pasar a nivel sistémico aumentando el riesgo de causar enfermedades coronarias, accidentes cerebrovasculares (ictus) y/o enfermedades tromboembólicas.
El estriol es uno de los estrógenos utilizados en el tratamiento de la atrofia urogenital, en particular por vía vaginal. Las formulaciones vaginales de estriol actualmente comercializadas se suelen administrar en una dosis de 0,5 mg/día (500 \mug/día) durante las primeras 2-3 semanas de tratamiento, seguida de una dosis de 0,5 mg 2 o 3 veces/semana pero, por los riesgos que conllevaría, no se recomienda su administración en mujeres que han padecido o tienen elevada probabilidad de padecer una enfermedad cardiovascular.
En consecuencia, el alivio de la atrofia urogenital por déficit estrogénico en mujeres que han sufrido enfermedad coronaria, ictus o enfermedad tromboembólica venosa o que tienen probabilidad elevada de padecer una enfermedad cardiovascular es una cuestión aún sin resolver. En particular, es un problema no resuelto en aquellas mujeres posmenopáusicas más alejadas de la menopausia, es decir de mayor edad.
Resumen de la invención
Los inventores de la presente han encontrado que, sorprendentemente, ciertas formulaciones vaginales de estriol constituyen un sistema capaz de autolimitar la absorción de estriol.
Han visto que, al comenzar el tratamiento con las formulaciones de la presente invención, cuando el epitelio vaginal está atrófico, se produce una absorción baja de estriol que se manifiesta en un área bajo la curva (AUC) concentración plasmática de estriol versus tiempo menor de 1000 pg/mlxh, preferiblemente menor de 750 pg/mlxh. Una vez que la administración repetida de estas formulaciones ha conseguido revertir la atrofia vaginal, hecho que, sorprendentemente, ocurre a los pocos días (entre los 3 y 15 días, mayoritariamente entre los 7 y 10 días) de iniciado el tratamiento, la absorción de estriol es insignificante y el área bajo la curva ha descendido de forma significativa respecto a la inicial, pasando a ser menor de 500 pg/ml x h, preferiblemente menor de 250 pg/ml x h. Por lo tanto, las formulaciones de la presente invención pueden ser utilizadas sin riesgo o con riesgo significativamente reducido para el tratamiento o la prevención de la atrofia urogenital en mujeres con probabilidad elevada de padecer una enfermedad cardiovascular o en mujeres que han padecido una enfermedad cardiovascular.
Los inventores de la presente han visto también que, sorprendentemente, al hacer el tratamiento de la atrofia vaginal con las formulaciones comercialmente disponibles la exposición sistémica al estriol no muestra cambios significativos a lo largo del tratamiento (aunque al final el epitelio se ha vuelto eutrófico) mientras que, como ya se mencionó, con las formulaciones de la presente invención la exposición sistémica desciende notablemente durante el tratamiento.
En consecuencia, la administración por vía vaginal de las formulaciones de estriol de la presente invención permite prevenir y/o tratar la atrofia urogenital por déficit estrogénico al mismo tiempo que consigue evitar o disminuir muy significativamente el riesgo asociado a la terapia estrogénica de provocar una enfermedad cardiovascular.
Un primer aspecto de la presente invención se refiere por lo tanto al uso de estriol en la preparación de formulaciones farmacéuticas vaginales capaces de autolimitar la absorción de esta hormona, útiles en la prevención o el tratamiento de la atrofia urogenital por déficit estrogénico en mujeres que han padecido o tienen elevada probabilidad de padecer una enfermedad cardiovascular.
Un segundo aspecto de la presente invención se refiere a un método para prevenir el riesgo de padecer una enfermedad cardiovascular a nivel sistémico asociado a la terapia estrogénica que comprende administrar por vía vaginal una formulación de estriol caracterizada por capacidad de autolimitar la absorción de esta hormona.
Descripción detallada de la invención
En el contexto de la presente invención se considera que mujeres con elevada probabilidad de padecer una enfermedad cardiovascular son aquellas que tienen antecedentes de una enfermedad cardiovascular, o aquellas que tienen factores de riesgo establecidos: edad, susceptibilidad genética (por ejemplo antecedentes familiares), patologías concomitantes (hipertensión arterial, hipercolesterolemia, diabetes, etc.) y estilo de vida (tabaquismo, sedentarismo, obesidad, dieta rica en grasas, etc.)
En el contexto de la presente invención las patologías cardiovasculares incluyen cualquier enfermedad o trastorno del sistema cardiovascular relacionada con la acción de los estrógenos. Por ejemplo, enfermedad de arterias coronarias (o cardiopatía coronaria), accidente cerebrovascular (ECV o ictus) y enfermedad tromboembólica venosa (ETV, que comprende trombosis venosa profunda y embolismo pulmonar).
Una realización de la presente invención se refiere al uso de dichas formulaciones autolimitantes de la absorción de estriol en la prevención y/o el tratamiento de atrofia urogenital en mujeres con probabilidad elevada de padecer una patología cardiovascular.
Se refiere también al método de prevención y/o tratamiento de atrofia urogenital en mujeres con probabilidad elevada de padecer una enfermedad cardiovascular utilizando las formulaciones autolimitantes de la absorción de estriol de la presente invención.
Una realización preferida se refiere al uso de dichas formulaciones en mujeres posmenopausicas alejadas de la menopausia (de mayor edad).
Otra realización se refiere al uso de dichas formulaciones autolimitantes de la absorción de estriol en la prevención y/o el tratamiento de atrofia urogenital en mujeres que padecen o han padecido una patología cardiovascular.
Se refiere también al método de prevención y/o tratamiento de atrofia urogenital en mujeres que padecen o han padecido una enfermedad cardiovascular utilizando las formulaciones autolimitantes de la absorción de estriol de la presente invención.
Una realización preferida se refiere al uso de dichas formulaciones en mujeres posmenopausicas que sufren o han sufrido una enfermedad coronaria, ictus, trombosis venosa profunda o embolismo pulmonar.
Como ya se mencionó, las formulaciones farmacéuticas útiles en el método de tratamiento de la presente invención son aquellas que constituyen un sistema auto-limitante de la absorción de estriol, proporcionando absorción baja de hormona cuando la mucosa vaginal está atrófica y absorción insignificante (que se manifiesta en picos plasmáticos de estriol próximos a los valores fisiológicos basales) cuando la atrofia ha sido revertida por acción local de estriol.
En particular, la formulación farmacéutica puede ser cualquiera que al ser administrada por vía vaginal proporcione picos plasmáticos de estriol menores de 50 pg/ml, preferiblemente menores de 30 pg/ml, más preferiblemente menores o iguales de 20 pg/ml, después de la administración diaria repetida durante un tiempo entre 1 y 4 semanas, más particularmente entre 2 y 3 semanas.
De acuerdo con una realización preferida, la formulación farmacéutica de la presente invención puede ser cualquiera que haga posible un descenso significativo de la exposición sistémica al estriol (cuantificada utilizando el AUC de concentraciones plasmáticas de estriol en función del tiempo) después de su administración diaria repetida durante varios días, cuando se ha revertido la atrofia vaginal. En particular, es cualquiera que proporcione un AUC menor de 1000 pg/ml x h, preferiblemente menor de 750 pg/ml x h, más preferiblemente menor de 600 pg/ml x h, al comienzo del tratamiento y un AUC menor de 750 pg/ml x h, preferiblemente menor de 500 pg/ml x h, más preferiblemente menor de 300 pg/ml x h, después de la administración diaria repetida durante un tiempo entre 1 y 4 semanas, en particular entre 2 y 3 semanas.
En una realización especialmente preferida, la formulación farmacéutica de la presente invención puede ser cualquiera que haga posible una exposición sistémica casi insignificante una vez que se ha revertido la atrofia urogenital. Particularmente, es cualquiera que proporcione un AUC menor de 150 pg/mlxh después de la administración diaria repetida durante un tiempo entre 1 y 4 semanas, preferiblemente entre 2 y 3 semanas.
La formulación farmacéutica puede estar, por ejemplo, en forma sólida (óvulos, comprimidos, etc.), semisólida (geles, cremas, etc.), líquida o espuma. Y puede contener cualesquiera de los excipientes conocidos por un experto en la materia.
De acuerdo con una realización preferida, las composiciones farmacéuticas de la presente invención son formulaciones semisólidas, más preferiblemente son geles, cremigeles o cremas.
En una realización particularmente preferida, son geles, cremigeles o cremas mucoadhesivas que contienen al menos un polímero bioadhesivo (gelificante y/o espesante) y una cantidad de estriol tal que permite administrar menos de 0,5 mg/día.
En una realización particularmente muy preferida las formulaciones mucoadhesivas de la presente invención contienen al menos dos polímeros bioadhesivos y una cantidad de estriol tal que permite administrar menos de 0,3 mg/día, preferiblemente menos de 0,1 mg/día, más preferiblemente aún entre 0,07 y 0,002 mg/día.
Los polímeros bioadhesivos útiles para las formulaciones de la presente invención son elegidos entre polímeros celulósicos, gomas naturales, alginato sódico, polioxietilenos, polímeros acrílicos y sus mezclas.
Los polímeros celulósicos pueden ser seleccionados entre metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica (CMC), hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxipropilcelulosa (HPC) e hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC). Las gomas naturales pueden ser elegidas por ejemplo entre goma guar, goma karaya, goma xantano y veegum. Los polímeros acrílicos son preferiblemente seleccionados entre polímeros del tipo ácido acrílico entrecruzado con divinilglicol (comercializados bajo la marca Noveon® AA-1 Polycarbophil) y polímeros derivados del ácido acrílico entrecruzado con alilsacarosa o alilpentaeritritol (comercializados bajo la marca Carbopol®).
Cada uno de los polímeros es incorporado en la cantidad necesaria para proporcionar a la formulación las propiedades fisicoquímicas y organolépticas adecuadas para la administración vaginal. En el caso de los polímeros acrílicos la cantidad estará entre 0,05 y 5% en peso de la formulación, preferiblemente entre 0,1 y 2%, más preferiblemente entre 0,25 y 1,5%.
La formulación puede contener además otros excipientes farmacéuticamente aceptables como agentes hidratantes, humectantes, solubilizantes, emulsionantes, conservantes, sustancias grasas o lipófilas, etc. en cantidades conocidas por un experto en la materia.
Dichas formulaciones pueden ser preparadas por procedimientos conocidos por un experto en la materia.
Las formulaciones utilizadas en los métodos de la presente invención son preferiblemente administradas en una cantidad suficiente para formar una capa sobre toda la superficie vaginal y para obtener un régimen posológico eficaz y seguro, usualmente entre 1 a 5 gramos.
Los dispositivos que se pueden utilizar con este fin son cualquiera de aquellos aplicadores unidosis o monodosis conocidos en el estado de la técnica, por ejemplo un aplicador con émbolo o con fuelle.
La dosis de estriol a administrar a las pacientes tratadas con los métodos de la presente invención será menor de 0,5 mg/día, preferiblemente menor de 0,3 mg/día, más preferiblemente menor de 0,1 mg/día.
En una realización particular de la presente invención el estriol es administrado en dosis entre 0,002 y 0,07 mg/día (2 y 70 \mug/día), preferiblemente entre 0,002 y 0,05 mg/día (2 y 50 \mug/día), más preferiblemente entre 0,01 y 0,05 mg/día (10 y 50 \mug/día), de forma especialmente preferida entre 0,02 y 0,05 mg/día (20 y 50 \mug/día), para la prevención y/o el tratamiento de atrofia urogenital por déficit estrogénico en mujeres con elevada probabilidad de desarrollar un tumor estrógeno-dependiente, en particular un cáncer con receptores estrogénicos positivos.
En otra realización particular el estriol es administrado en dosis entre 0,002 y 0,07 mg/día (2 y 70 \mug/día), preferiblemente entre 0,002 y 0,05 mg/día (2 y 50 \mug/día), más preferiblemente entre 0,01 y 0,05 mg/día (10 y 50 \mug/día), de forma especialmente preferida entre 0,02 y 0,05 mg/día (20 y 50 \mug/día), para el tratamiento de atrofia urogenital por déficit estrogénico en mujeres que han padecido o padecen un tumor estrógeno-dependiente en tratamiento con cualquier terapia que inhiba la producción de estrógenos o que interfiera con la acción de éstos sobre las células tumorales.
Dada la elevada seguridad de las formulaciones utilizadas en el método de la presente invención, el tratamiento o la prevención de la atrofia vaginal se puede hacer simultáneamente al tratamiento de la enfermedad cardiovascular.
La duración del tratamiento de la atrofia urogenital y el régimen de administración van a depender del estado de la paciente, la respuesta al tratamiento y la terapia concomitante. Por ejemplo, se administrará una dosis entre 0,002 y 0,07 mg, preferiblemente entre 0,01 y 0,05 mg al día durante 2 o 3 semanas, y se continuará con una dosis entre 0,002 y 0,07 mg, preferiblemente entre 0,01 y 0,05 mg dos veces a la semana durante el tiempo necesario para mantener el estado trófico de la mucosa vaginal, sin interrumpir el tratamiento. De forma alternativa, se administrará una dosis entre 0,002 y 0,07 mg, preferiblemente entre 0,01 y 0,05 mg, al día durante 2 o 3 semanas, y se continuará con una dosis entre 0,002 y 0,07 mg, preferiblemente entre 0,01 y 0,05 mg, dos veces a la semana durante algunas semanas, por ejemplo entre 6 y 10 semanas, interrumpiendo entonces el tratamiento hasta que vuelvan a aparecer los síntomas.
A continuación se describe un ejemplo ilustrativo de la invención. En ningún caso debe ser considerado como limitativo para la interpretación de las reivindicaciones.
Ensayo Farmacocinética y eficacia comparativas de dos formulaciones de estriol de la invención versus una formulación de estriol comercial (\underbar{Ovestinon® crema Organon}) en mujeres posmenopáusicas Descripción
Las formulaciones ensayadas fueron dos geles vaginales a base de estriol T1 (UFE 0.002%) y T2 (UFE 0.005%) con la siguiente composición:
1
Estas formulaciones fueron comparadas con una formulación placebo, sin estriol, y una formulación comercialmente disponible (Ovestinon® crema, con 0,1% de estriol).
En el ensayo participaron 70 mujeres posmenopáusicas con atrofia vaginal que se distribuyeron aleatoriamente en cuatro grupos, 3 con 20 pacientes cada uno y uno con 10 pacientes:
Las mujeres recibieron tratamiento diario durante 21 días consecutivos. Se administró a cada paciente de los grupos B, C y D 1 g de gel al día por vía vaginal y a cada paciente del grupo A 0,5 g de crema al día por vía vaginal.
Grupo A: tratado con Ovestinon (Referencia)
(n = 20)
Grupo B: tratado con UFE 0.005%
(n = 20)
Grupo C: tratado con UFE 0.002%
(n = 20)
Grupo D: tratado con UFE 0% (Placebo)
(n = 10)
El estudio farmacocinético se realizó en un subgrupo de 42 mujeres formado por 12 pacientes de cada uno de los grupos que están recibiendo tratamiento activo (n=12 Grupo A, n=12 B, n=12 C).
El día anterior a comenzar el tratamiento, las pacientes se sometieron a evaluación ginecológica y a una citología cérvico-vaginal.
El primer día de tratamiento se administró a todas las pacientes por vía vaginal la formulación correspondiente al grupo asignado y únicamente a las 42 voluntarias del estudio farmacocinético se les extrajeron muestras de sangre a tiempo 0 (pre-dosis), 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 y 24 h (post-dosis).
El segundo día las pacientes se repitió la administración a todas las pacientes y se extrajo sangre sólo a las 42 voluntarias.
Los días 3 a 20 del tratamiento se administró diariamente por vía vaginal a todas las pacientes la correspondiente formulación. Los días 7 y 14 se evaluaron eficacia y tolerabilidad subjetivas inmediatamente antes de la administración.
El día 21 todas las pacientes recibieron la última dosis del tratamiento y únicamente a las 42 voluntarias del estudio farmacocinético se les extrajeron muestras de sangre a tiempo 0 (pre-dosis), 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 y 24 h (post-dosis). La tolerabilidad local se evaluó 12 horas después de la administración.
El día 22 todas las pacientes se sometieron a evaluación ginecológica y a una citología cérvico-vaginal y sólo a las 42 voluntarias se les extrajeron muestras de sangre en los tiempos antes mencionados.
Valoración del efecto sobre la atrofia vaginal
Los frotis vaginales extraídos durante la evaluación ginecológica de los días 0 y 22 fueron fijados con solución hidrosoluble para citodiagnóstico (etanol/metanol EDTA) y teñidos según la técnica de Papanicolau para la evaluación cualitativa del estado citológico y el recuento de células superficiales (SC), intermedias (IC) y parabasales (PC), que se utilizarán en la posterior determinación del índice de maduración (IM) y del valor de maduración (VM).
El Valor de Maduración (VM) se calcula a partir del índice de Maduración (IM) de la siguiente forma = 0.2 x % células parabasales + 0.6 x % células intermedias + 1.0 x % células superficiales.
Los datos de las valoraciones cualitativas y cuantitativas (IM y VM) se muestran en las tablas I, II y III
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA I Frecuencia del patrón citológico en el día O (nivel basal) y en el día 22 (después de la administración de las formulaciones T1, T2, R o placebo)
2
TABLA II Índice de maduración (IM) basado en el recuento diferencial de células superficiales (SC), intermedias (IC) y parabasales (PC) en los días 0 y 22 y diferencia con los niveles basales (\DeltaSC, \DeltaIC y \DeltaPC) después de la administración de las formulaciones T1, T2, R y P
3 
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA III Valor de maduración (MV) en los días 0 y 22 y diferencia con el nivel basal (\DeltaMV) después de la administración de las formulaciones T1, T2, R y P
4 
\vskip1.000000\baselineskip
Por lo tanto, se puede concluir que el método de tratamiento de la presente invención es eficaz en revertir la atrofia vaginal.
\vskip1.000000\baselineskip
Valoración de los niveles plasmáticos de estriol
La concentración plasmática de estriol fue determinada por cromatografía líquida/espectrometría de masa (LC-MS/MS) en las muestras sanguíneas extraídas a tiempo 0 (pre-dosis), 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 y 24 h (post-dosis) los días 0,1, 21 y 22 a las 42 pacientes voluntarias.
Los niveles plasmáticos obtenidos en el primer día de tratamiento y en el día 21 se muestran en las tablas IV y VI y en la gráfica 1.
Los parámetros farmacocinéticos calculados a partir de estos valores se muestran en las tablas V y VII.
TABLA IV Niveles plasmáticos de estriol después de la administración de una única dosis de las formulaciones T1, T2 y R. Día 1
5 
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA V Parámetros farmacocinéticos (±SD) de estriol después de la administración de una única dosis diaria de las formulaciones T1, T2 y R. Día 1
6 
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA VI Niveles plasmáticos de estriol después de la administración de dosis diarias de las formulaciones T1, T2 y R. Día 21
7 
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA VII Parámetros farmacocinéticos (±SD) de estriol después de la administración de dosis diarias de las formulaciones T1, T2 y R. Día 21
8
Por lo tanto, se puede concluir que el perfil de seguridad de las formulaciones de la presente invención es altamente favorable puesto que la exposición sistémica al estriol luego de administración repetida es casi insignificante (extremadamente baja). Adicionalmente, la exposición sistémica es significativamente menor que la producida después de la administración del producto de referencia.
Por otra parte, aunque la exposición sistémica al estriol es significativamente menor, las formulaciones de la presente invención producen un aumento similar del valor de maduración en el día 22 respecto al día 0, indicando un efecto similar al del producto de referencia en la mucosa vaginal.

Claims (14)

1. Uso de estriol en la preparación de una formulación farmacéutica de administración vaginal para la prevención o el tratamiento de la atrofia urogenital por déficit estrogénico en mujeres con probabilidad elevada de padecer una patología cardiovascular o que padecen o han padecido una patología cardiovascular, estando dicha formulación caracterizada por su capacidad de autolimitar la absorción de estriol.
2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 en el que la formulación farmacéutica proporciona un área bajo la curva de concentración plasmática de estriol en función del tiempo menor de 750 pg/ml x h después de la administración de dosis diarias repetidas durante un tiempo entre 1 y 4 semanas.
3. Uso de acuerdo con la reivindicación 2 en el que la formulación farmacéutica proporciona un área bajo la curva menor de 500 pg/ml x h.
4. Uso de acuerdo con la reivindicación 3 en el que la formulación farmacéutica proporciona un área bajo la curva menor de 300 pg/ml x h.
5. Uso de acuerdo con la reivindicación 4 en el que la formulación farmacéutica proporciona un área bajo la curva menor de 150 pg/ml x h después de la administración de dosis diarias repetidas durante un tiempo entre 2 y 3 semanas.
6. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 en el que la formulación farmacéutica proporciona niveles plasmáticos de estriol menores de 50 pg/ml después de la administración diaria repetida durante un tiempo entre 1 y 4 semanas.
7. Uso de acuerdo con la reivindicación 6 en el que la formulación farmacéutica proporciona niveles plasmáticos de estriol menores de 30 pg/ml después de la administración diaria repetida durante un tiempo entre 2 y 3 semanas.
8. Uso de estriol de acuerdo con la reivindicación 1 en el que las mujeres son mujeres posmenopáusicas.
9. Uso de estriol de acuerdo con la reivindicación 1 u 8 en el que las mujeres tienen probabilidad elevada de padecer o padecen o han padecido una enfermedad coronaria, ictus, trombosis venosa profunda o embolismo pulmonar.
10. Uso de acuerdo con las reivindicaciones anteriores en el que la formulación farmacéutica permite administrar una dosis de estriol menor o igual de 0,3 mg/día.
11. Uso de acuerdo con la reivindicación 15 en el que la dosis de estriol es menor o igual de 0,1 mg/día.
12. Uso de acuerdo con la reivindicación 16 en el que la dosis de estriol está entre 0,002 y 0,07 mg/día.
13. Uso de acuerdo con la reivindicación 17 en el que la dosis de estriol está entre 0,01 y 0,05 mg/día.
14. Uso de estriol en la preparación de una formulación farmacéutica de administración vaginal para la prevención del riesgo de desarrollar una enfermedad cardiovascular a nivel sistémico asociado a la terapia estrogénica, estando dicha formulación caracterizada por su capacidad de autolimitar la absorción de estriol.
ES200803623A 2008-12-19 2008-12-19 Uso de estriol en la preparacion de una formulacion farrmaceutica para el tratamiento de atrofia vaginal en mujeres con riesgo de patologiacardiovascular. Active ES2344675B1 (es)

Priority Applications (25)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES200803623A ES2344675B1 (es) 2008-12-19 2008-12-19 Uso de estriol en la preparacion de una formulacion farrmaceutica para el tratamiento de atrofia vaginal en mujeres con riesgo de patologiacardiovascular.
RU2011127702/15A RU2555752C2 (ru) 2008-12-19 2009-08-07 Лечение вагинальной атрофии у женщин с риском сердечно-сосудистой патологии
DK09781638.3T DK2376086T3 (en) 2008-12-19 2009-08-07 Treatment of vaginal atrophy in women at risk for cardiovascular pathology
PE2011001250A PE20120496A1 (es) 2008-12-19 2009-08-07 Formulacion farmaceutica de estriol de administracion vaginal
HRP20182022TT HRP20182022T1 (hr) 2008-12-19 2009-08-07 Liječenje atrofije vagine kod žena u opasnosti od kardiovaskularne patologije
CA2747314A CA2747314C (en) 2008-12-19 2009-08-07 Treatment of vaginal atrophy in women with cardiovascular pathology risk
PCT/EP2009/060304 WO2010069621A1 (en) 2008-12-19 2009-08-07 Treatment of vaginal atrophy in women with cardiovascular pathology risk
KR1020117016748A KR101734380B1 (ko) 2008-12-19 2009-08-07 심혈관 병태 발병 위험성이 있는 여성에 대한 질 위축증의 치료 방법
MX2011006696A MX2011006696A (es) 2008-12-19 2009-08-07 Tratamiento de atrofia vaginal en mujeres con riesgo de patologia cardiovascular.
EP09781638.3A EP2376086B1 (en) 2008-12-19 2009-08-07 Treatment of vaginal atrophy in women with cardiovascular pathology risk
ES09781638T ES2707873T3 (es) 2008-12-19 2009-08-07 Tratamiento de atrofia vaginal en mujeres con riesgo de patología cardiovascular
LTEP09781638.3T LT2376086T (lt) 2008-12-19 2009-08-07 Vaginalinės atrofijos gydymas moterims, patiriančioms širdies ir kraujagyslių patologijos riziką
PT09781638T PT2376086T (pt) 2008-12-19 2009-08-07 Tratamento da atrofia vaginal em mulheres com risco de patologia cardiovascular
US13/140,602 US8835414B2 (en) 2008-12-19 2009-08-07 Treatment of vaginal atrophy in women with cardiovascular pathology risk
SI200931909T SI2376086T1 (sl) 2008-12-19 2009-08-07 Zdravljenje vaginalne atrofije pri ženskah s tveganjem kardiovaskularne patologije
CN2009801571799A CN102325533A (zh) 2008-12-19 2009-08-07 伴有心血管病变风险的女性阴道萎缩的治疗
MA34038A MA32984B1 (fr) 2008-12-19 2009-08-07 Traitement de l'atrophie vaginale chez des femmes souffrant d'un risque de pathologie cardiovasculaire
HUE09781638A HUE040394T2 (hu) 2008-12-19 2009-08-07 Hüvelyi atrófia kezelése kardiovaszkuláris patológiás kockázatot hordozó nõkben
PL09781638T PL2376086T3 (pl) 2008-12-19 2009-08-07 Leczenie atrofii pochwy u kobiet z ryzykiem patologii sercowo-naczyniowej
JP2011541240A JP2012512818A (ja) 2008-12-19 2009-08-07 心血管病変の危険性を伴う女性における膣萎縮の治療
SM20180648T SMT201800648T1 (it) 2008-12-19 2009-08-07 Trattamento di atrofia vaginale in donne con rischio di patologia cardiovascolare
CL2011001493A CL2011001493A1 (es) 2008-12-19 2011-06-17 Uso local de estriol para un medicamento util en la prevencion y/o el tratamiento de atrofia urogenital en mujeres.
EC2011011211A ECSP11011211A (es) 2008-12-19 2011-07-15 Tratamiento de atrofia vaginal en mujeres con riesgo de patología cardiovascular
CO11090537A CO6382128A2 (es) 2008-12-19 2011-07-19 Tratamiento de atrofia vaginal en mujeres con riesgo de patologia cardiovascular
CY181101306T CY1120971T1 (el) 2008-12-19 2018-12-07 Θεραπεια της ατροφιας του κολπου σε γυναικες με κινδυνο εμφανισης καρδιαγγειακων παθησεων

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES200803623A ES2344675B1 (es) 2008-12-19 2008-12-19 Uso de estriol en la preparacion de una formulacion farrmaceutica para el tratamiento de atrofia vaginal en mujeres con riesgo de patologiacardiovascular.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
ES2344675A1 true ES2344675A1 (es) 2010-09-02
ES2344675B1 ES2344675B1 (es) 2011-04-28

Family

ID=41050933

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES200803623A Active ES2344675B1 (es) 2008-12-19 2008-12-19 Uso de estriol en la preparacion de una formulacion farrmaceutica para el tratamiento de atrofia vaginal en mujeres con riesgo de patologiacardiovascular.
ES09781638T Active ES2707873T3 (es) 2008-12-19 2009-08-07 Tratamiento de atrofia vaginal en mujeres con riesgo de patología cardiovascular

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES09781638T Active ES2707873T3 (es) 2008-12-19 2009-08-07 Tratamiento de atrofia vaginal en mujeres con riesgo de patología cardiovascular

Country Status (24)

Country Link
US (1) US8835414B2 (es)
EP (1) EP2376086B1 (es)
JP (1) JP2012512818A (es)
KR (1) KR101734380B1 (es)
CN (1) CN102325533A (es)
CA (1) CA2747314C (es)
CL (1) CL2011001493A1 (es)
CO (1) CO6382128A2 (es)
CY (1) CY1120971T1 (es)
DK (1) DK2376086T3 (es)
EC (1) ECSP11011211A (es)
ES (2) ES2344675B1 (es)
HR (1) HRP20182022T1 (es)
HU (1) HUE040394T2 (es)
LT (1) LT2376086T (es)
MA (1) MA32984B1 (es)
MX (1) MX2011006696A (es)
PE (1) PE20120496A1 (es)
PL (1) PL2376086T3 (es)
PT (1) PT2376086T (es)
RU (1) RU2555752C2 (es)
SI (1) SI2376086T1 (es)
SM (1) SMT201800648T1 (es)
WO (1) WO2010069621A1 (es)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3242687B1 (en) * 2015-01-05 2020-12-30 B.G. Negev Technologies and Applications Ltd., at Ben-Gurion University Nanoparticles and methods for preparation thereof

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1652535A1 (en) * 2003-07-16 2006-05-03 Italfarmaco, S.A. Semi-solid mucoadhesive formulations
WO2007085020A2 (en) * 2006-01-20 2007-07-26 Pear Tree Pharmaceuticals, Inc. Method of treating atrophic vaginitis
WO2009000954A2 (es) * 2007-06-25 2008-12-31 Italfarmaco, S.A. Uso de estriol en bajas dosis

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1866M (fr) 1961-04-07 1963-06-17 Vismara Francesco Spa Nouveaux éthers des hormones oestrogenes.
EP0501523B1 (en) 1983-11-14 1997-04-09 Columbia Laboratories, Inc. Bioadhesive compositions
US5719197A (en) 1988-03-04 1998-02-17 Noven Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for topical administration of pharmaceutically active agents
DK0431719T3 (da) 1989-10-31 1995-02-27 Columbia Lab Inc Vaginalt vævsbefugtende præparat
FI913127A7 (fi) 1989-10-31 1991-06-27 Watson Laboratories Limakalvoon tarttuva tukisysteemi terapeuttisen aineen vapauttamista v arten
US5340586A (en) * 1991-04-12 1994-08-23 University Of Southern California Methods and formulations for use in treating oophorectomized women
US5543150A (en) 1993-09-15 1996-08-06 Columbia Laboratories, Inc. Method of progesterone delivery and affect thereof
US5667492A (en) 1994-10-07 1997-09-16 Columbia Laboratories, Inc. Use and composition of an anti-sexually transmitted diseases formulation
AT408067B (de) 1995-03-17 2001-08-27 Gebro Pharma Gmbh Pharmazeutische zusammensetzung zur topischen applizierung und verfahren zu ihrer herstellung
US5741525A (en) 1995-10-24 1998-04-21 Marshall University Research Corporation Vaginal pharmaceutical hydrogen peroxide composition
IT1275816B1 (it) 1995-10-27 1997-10-17 Montefarmaco Spa Composizioni farmaceutiche solide per uso vaginale
AU714797B2 (en) 1996-06-14 2000-01-13 Mcneil-Ppc, Inc. Moisture containing compositions that are spreadable onto and adherable to biomembranes, methods of making and use thereof
IT1284874B1 (it) 1996-08-02 1998-05-22 Farmigea Spa Complessi bioadesivi di polycarbophil e farmaci antifungini o antiprotozoari azolici
US5942243A (en) 1996-11-12 1999-08-24 Polytherapeutics, Inc. Mucoadhesive compositions for administration of biologically active agents to animal tissue
ATE442844T1 (de) 1996-11-14 2009-10-15 Lipomedica Ehf Topische zusammensetzungen enthaltend als therapeutisch aktiven wirkstoff ein monoglycerid zur behandlung von schleimhautinfektionen
DE69819748T2 (de) 1997-09-12 2004-09-30 Columbia Laboratories (Bermuda) Ltd. Arzneimittel zur behandlung von dysmenorrhöe und verfrühten wehen
US6159491A (en) 1999-02-12 2000-12-12 Biovector Technologies, Inc. Prolonged release bioadhesive vaginal gel dosage form
AU4673099A (en) 1999-02-26 2000-09-14 Chiron Corporation Use of bioadhesives and adjuvants for the mucosal delivery of antigens
UA74168C2 (uk) 1999-10-05 2005-11-15 Коламбіа Леборетеріс (Бермуда) Лімітед Лікування ендометріозу або безпліддя, або покращення плідності та застосування бета-адренергічного агоніста для виробництва лікарського засобу
EP1267826B1 (en) 1999-10-22 2007-01-03 Lif-Hlaup Ehf. Bio-Gels Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical composition for treatment of mucosal epithelial ulceration and/or erosion
KR100913910B1 (ko) * 2000-01-18 2009-08-26 바이엘 쉐링 파마 악티엔게젤샤프트 호르몬 보충 요법용 드로스피렌온
CA2418135C (en) 2000-08-03 2011-09-20 Antares Pharma Ipl Ag Novel composition for transdermal and/or transmucosal administration of active compounds that ensures adequate therapeutic levels
US20040092494A9 (en) 2000-08-30 2004-05-13 Dudley Robert E. Method of increasing testosterone and related steroid concentrations in women
JP3655846B2 (ja) 2001-06-27 2005-06-02 埼玉日本電気株式会社 Ｃｄｍａ移動通信システム、及びその呼切断防止方法
KR20080033400A (ko) 2005-08-12 2008-04-16 드러그테크 코포레이션 에스트로겐 조성물 및 그것의 치료에의 사용방법
CA2578790A1 (en) 2005-12-16 2007-06-16 Lyle Corporate Development, Inc. Regeneration of vaginal tissue with non-systemic vaginal administration of estrogen
EP1872775A1 (en) * 2006-06-29 2008-01-02 Polichem S.A. Use of a hydrophilic matrix comprising a polyacrylic acid derivative, a cellulose ether and a disintegrant for the manufacture of a medicament for treating female genital disorders
WO2008089405A1 (en) 2007-01-19 2008-07-24 Neurosci, Inc. Composition of multiple hormones delivered vaginally in a single cream

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1652535A1 (en) * 2003-07-16 2006-05-03 Italfarmaco, S.A. Semi-solid mucoadhesive formulations
WO2007085020A2 (en) * 2006-01-20 2007-07-26 Pear Tree Pharmaceuticals, Inc. Method of treating atrophic vaginitis
WO2009000954A2 (es) * 2007-06-25 2008-12-31 Italfarmaco, S.A. Uso de estriol en bajas dosis

Non-Patent Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BOTTIGLIONE, F. et al.: "{}Transvaginal estriol administration in postmenopausal women: a double blind comparative study of two differente doses."{} Maturitas, 1995, vol. 22, páginas 227-232, todo el documento. *
BOTTIGLIONE, F. et al.: "Transvaginal estriol administration in postmenopausal women: a double blind comparative study of two differente doses." Maturitas, 1995, vol. 22, páginas 227-232, todo el documento. *
DESSOLE, S. et al.: "{}Efficacy of low-dose intravaginal estriol on urogenital aging in postmenopausal women"{}. Menopause: The journal of the north american menopause society, 2004, vol. 11, páginas 49-56, todo el documento. *
DESSOLE, S. et al.: "Efficacy of low-dose intravaginal estriol on urogenital aging in postmenopausal women". Menopause: The journal of the north american menopause society, 2004, vol. 11, páginas 49-56, todo el documento. *
FOIDART, J.M. et al.: "{}Efficacy of sustained-release vaginal oestriol in alleviating urogenital and systemic climacteric complaints"{}, Maturitas, 1991, vol. 13, páginas 99-107, todo el documento. *
FOIDART, J.M. et al.: "Efficacy of sustained-release vaginal oestriol in alleviating urogenital and systemic climacteric complaints", Maturitas, 1991, vol. 13, páginas 99-107, todo el documento. *
GERBALDO, D, et al.: "{}Endometrial morphology alfter 12 months of vaginal oestriol therapy in post-menopausal women"{}. Maturitas, 1991, vol. 13, páginas 269-274, todo el documento. *
GERBALDO, D, et al.: "Endometrial morphology alfter 12 months of vaginal oestriol therapy in post-menopausal women". Maturitas, 1991, vol. 13, páginas 269-274, todo el documento. *
IOSIF, C.S.: "{}Effects of protracted administration of estriol on the lower genito urinary tract in postmenopausal women"{}. Arch. Gynecol. Obstet, 1992, vol. 251, páginas 115-120, todo el documento. *
IOSIF, C.S.: "Effects of protracted administration of estriol on the lower genito urinary tract in postmenopausal women". Arch. Gynecol. Obstet, 1992, vol. 251, páginas 115-120, todo el documento. *
SAMSIOE, G.: "{}Cardioprotection by estrogens: mechanisms of action- the lipids"{}. Int. J. Fertil, 1994, vol. 39, suppl. 1, páginas 43-49, todo el documento. *
SAMSIOE, G.: "Cardioprotection by estrogens: mechanisms of action- the lipids". Int. J. Fertil, 1994, vol. 39, suppl. 1, páginas 43-49, todo el documento. *

Also Published As

Publication number Publication date
PT2376086T (pt) 2018-12-18
HRP20182022T1 (hr) 2019-01-25
LT2376086T (lt) 2019-01-10
KR101734380B1 (ko) 2017-05-11
CO6382128A2 (es) 2012-02-15
EP2376086B1 (en) 2018-09-19
CA2747314C (en) 2017-04-18
SMT201800648T1 (it) 2019-01-11
WO2010069621A8 (en) 2011-07-21
CY1120971T1 (el) 2019-12-11
CN102325533A (zh) 2012-01-18
MX2011006696A (es) 2011-07-28
RU2011127702A (ru) 2013-01-27
HUE040394T2 (hu) 2019-03-28
EP2376086A1 (en) 2011-10-19
MA32984B1 (fr) 2012-01-02
CL2011001493A1 (es) 2012-01-13
PL2376086T3 (pl) 2019-05-31
PE20120496A1 (es) 2012-05-04
ES2707873T3 (es) 2019-04-05
JP2012512818A (ja) 2012-06-07
CA2747314A1 (en) 2010-06-24
WO2010069621A1 (en) 2010-06-24
DK2376086T3 (en) 2018-12-10
SI2376086T1 (sl) 2019-02-28
US8835414B2 (en) 2014-09-16
KR20110108358A (ko) 2011-10-05
ES2344675B1 (es) 2011-04-28
RU2555752C2 (ru) 2015-07-10
ECSP11011211A (es) 2011-08-31
US20110312929A1 (en) 2011-12-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2310968B1 (es) Uso de estriol en bajas dosis.
US6565850B2 (en) Hemorrhoidal compositions and method of use
RU2613891C2 (ru) Композиции тестостерона
ES2344675B1 (es) Uso de estriol en la preparacion de una formulacion farrmaceutica para el tratamiento de atrofia vaginal en mujeres con riesgo de patologiacardiovascular.
ES2344673B1 (es) Uso de estriol en la preparacion de una formulacion farmaceutica parael tratamiento de atrofia vaginal en mujeres con riesgo de potologiatumoral.
JP4851057B2 (ja) 萎縮性膣炎の治療のためのエストロゲンを含有する組成物の製造におけるエストロゲンの使用
CN112439071A (zh) 透皮促渗组合物及其在噻吗洛尔制剂中的应用
JP7409939B2 (ja) 月経前の体重増加抑制剤

Legal Events

Date Code Title Description
EC2A Search report published

Date of ref document: 20100902

Kind code of ref document: A1

FG2A Definitive protection

Ref document number: 2344675

Country of ref document: ES

Kind code of ref document: B1

Effective date: 20110428

PC2A Transfer of patent

Owner name: ITF RESEARCH PHARMA, S.L.U.

Effective date: 20150506